FR2634124A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF LYSINE (ALPHA) -METHYL-4- (2 (PRIME) THIENYLCARBONYL) -PHENYLACETATE AQUEOUS SOLUTION FOR LOCAL USE IN EYE TREATMENT - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF LYSINE (ALPHA) -METHYL-4- (2 (PRIME) THIENYLCARBONYL) -PHENYLACETATE AQUEOUS SOLUTION FOR LOCAL USE IN EYE TREATMENT Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une solution aqueuse d'alpha-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine pour une utilisation locale dans le traitement des yeux. Ce procédé consiste essentiellement en ce que A) l'on dissout l'alpha-méthyl-4-(2'thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine dans de l'eau pure, l'on règle le pH entre 6 et 8, l'on stérilise la solution par filtration, B) l'on dissout un ou plusieurs antiseptiques dans de l'eau pure, l'on ajuste le volume avec de l'eau pure, l'on stérilise par filtration, C) l'on mélange les solutions selon A) et B) et on les conditionne dans des conditions stériles, ou D) l'on conditionne la solution selon B) dans des conditions stériles et on lyophilise la solution selon A) dans des conditions stériles pour obtenir une solution prête à l'emploi. Les solutions ainsi préparées sont appropriées pour le traitement local des inflammations des yeux.The present invention relates to a process for preparing an aqueous solution of lysine alpha-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate for topical use in the treatment of the eyes. This process consists essentially in that A) lysine alpha-methyl-4- (2'thienylcarbonyl) phenylacetate is dissolved in pure water, the pH is adjusted between 6 and 8, sterilize the solution by filtration, B) dissolve one or more antiseptics in pure water, adjust the volume with pure water, sterilize by filtration, C) mix the solutions according to A) and B) and they are conditioned under sterile conditions, or D) the solution according to B) is conditioned under sterile conditions and the solution according to A) is lyophilized under sterile conditions to obtain a ready-to-use solution. employment. The solutions thus prepared are suitable for the local treatment of inflammations of the eyes.
Description
La présente invention concerne des substances anti-The present invention relates to anti-
inflammatoires non stéroidiques pour Le traitement de maladies inflammatoires des yeux, qui sont solubles dans tes véhicules liquides aqueux ophtalmologiques habituels, et concerne en non-steroidal inflammatory drugs for the treatment of inflammatory eye diseases, which are soluble in the usual ophthalmic aqueous liquid vehicles, and
particulier l'améthyl-4-(2-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine. especially lysine amethyl-4- (2-thienylcarbonyl) phenylacetate.
Jusqu'à présent, les procédés de préparation d'agents anti-inflammatoires aqueux non stéroidiques pour une utilisation locale dans le traitement des yeux se sont orientés essentiellement vers l'optimisation des suspensions préparées à partir de telles Heretofore, the processes for the preparation of non-steroidal anti-inflammatory agents for local use in the treatment of eyes have focused essentially on the optimization of suspensions prepared from such
substances, étant donné que, jusqu'à présent, il n'a pas été pos- substances, since until now it has not been possible
sible de préparer des solutions aqueuses stables avec une substance active pour une utilisation locale dans le traitement des yeux, comme cela est décrit par exemple dans le document US-A 4 087 538, able to prepare stable aqueous solutions with an active substance for local use in the treatment of the eyes, as described for example in US-A-4,087,538,
qui concerne la préparation d'une suspension de l'agent anti- relating to the preparation of a suspension of the anti-
inflammatoire non stéroidique suivant: 1-(p-chlorobenzoyl)-2- Nonsteroidal inflammatory drug: 1- (p-chlorobenzoyl) -2-
méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate (INDOMETACINA). methyl-5-methoxy-3-indolylacetate (INDOMETACINA).
Une suspension utilisable pour le traitement des yeux doit présenter des propriétés essentielles déterminées: la substance active non soluble ne doit pas tendre à se séparer trop vite pour pouvoir permettre un dosage régulier au cours du traitement. Dans le cas d'une sédimentation entre les utilisations, celle-ci doit être redispersable aisément par secouage ou agitation. La suspension ne doit pas présenter une A suspension which can be used for the treatment of the eyes must have certain essential properties: the insoluble active substance must not tend to separate too quickly in order to allow a regular dosage during the treatment. In the case of sedimentation between uses, it must be redispersible easily by shaking or stirring. The suspension must not present a
viscosité trop élevée afin qu'elle puisse couler de façon satis- viscosity too high so that it can flow satisfactorily
faisante.tory.
Le document US-A cité décrit l'utilisation d'agents floculants déterminés et d'agents antifloculants ou d'agents de mise en suspension déterminés ainsi que de proportions de mélange critiques déterminées des différents constituants du mélange dans le but d'obtenir des suspensions utilisables pour le traitement des yeux. D'autre part, le document ES-A 460 926 du déposant US-A cited discloses the use of specific flocculating agents and anti-flocculating agents or suspending agents as well as determined critical mixing proportions of the various constituents of the mixture in order to obtain suspensions usable for the treatment of the eyes. On the other hand, the applicant's document ES-A 460 926
décrit la préparation de l'o-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phényl- describes the preparation of o-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenyl
acetate de lysine qui trouve une application comme substance active dans des solutions utilisables pour le traitement des yeux selon la lysine acetate which finds application as an active substance in solutions suitable for the treatment of the eyes according to the
présente invention.present invention.
Les substances actives solides non solubles dans les véhicules liquides aqueux pour une utilisation locale dans le traitement des yeux présentent l'inconvénient que la préparation de suspensions stables ou au moins aisément redispersables est difficile, ce qui présente le danger d'un dosage irrégulier, sans parler des problèmes de tolérance qui surgissent du fait que de telles substances non solubles sont ressenties dans l'oeil plus ou moins fortement comme des corps étrangers selon la taille de leurs particules. Un moyen d'écarter ces inconvénients serait de préparer une solution aqueuse qui réunit en elle les propriétés qui doivent être exigées d'une préparation pour une utilisation locale dans le The solid active substances which are not soluble in aqueous liquid vehicles for local use in the treatment of the eyes have the disadvantage that the preparation of stable or at least easily redispersible suspensions is difficult, which presents the danger of an irregular dosage, without talk about the problems of tolerance that arise from the fact that such insoluble substances are felt in the eye more or less strongly as foreign bodies depending on the size of their particles. One way to overcome these drawbacks would be to prepare an aqueous solution that combines in it the properties that must be required of a preparation for local use in the field.
traitement des yeux.eye treatment.
Des solutions de substances solides insolubles dans l'eau peuvent être préparées par l'utilisation de solvants organiques qui sont cependant fréquemment incompatibles, par l'utilisation d'huiles qui conduisent cependant à des gênes après l'utilisation étant donné qu'elles ne sont pas miscibles avec le liquide lacrymal, ou par L'addition d'agents à activité superficielle qui conduisent cependant à des modifications du liquide lacrymal et de Solutions of water-insoluble solids can be prepared by the use of organic solvents which are, however, frequently incompatible by the use of oils which, however, lead to discomfort after use since they are not readily available. immiscible with the lacrimal fluid, or by the addition of superficial agents which, however, lead to changes in the tear fluid and
la cornée et qui peuvent gêner l'absorption de la substance active. the cornea and may interfere with the absorption of the active substance.
Ces inconvénients peuvent être évités par l'utilisation de subs- These disadvantages can be avoided by the use of
tances actives solubles.soluble active substances.
L'oc-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyL)phénylacétate de lysine est un agent anti-inflammatoire non stéroidique qui est approprié pour le traitement des maladies inflammatoires des yeux et qui est Lysine α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate is a nonsteroidal anti-inflammatory agent which is suitable for the treatment of inflammatory eye diseases and is
en outre soluble dans les véhicules liquides aqueux ophtalmolo- additionally soluble in aqueous ophthalmic fluid vehicles
giques habituels, de sorte qu'il est extrêmement approprié pour usual, so that it is extremely suitable for
une utilisation locale dans le traitement des yeux. local use in the treatment of the eyes.
En conséquence, le premier objet de l'invention consiste à proposer une composition de la substance active citée sous forme d'une solution prête à l'emploi ou qui peut être préparée selon les besoins, et qui contient de 0,05 à 10 X (en poids/volume) de Accordingly, the first object of the invention is to provide a composition of the active substance cited in the form of a solution ready for use or which can be prepared according to need, and which contains from 0.05 to 10 X (in weight / volume)
substance active ainsi qu'au moins l'un des antiseptiques sui- active substance and at least one of the following antiseptics
vants: le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle ou le thiomersal, et qui contient en outre éventuellement une substance tampon, par exemple à base de phosphates ou d'acide solvents: methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate or thiomersal, and which optionally additionally contains a buffer substance, for example based on phosphates or acid
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borique/borate de sodium; et dont la viscosité est réglée éventuel- boric acid / sodium borate; and whose viscosity is eventually adjusted
lement au moyen de polymères hydrophiles, comme par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, et qui en outre peut contenir d'autres substances, comme par exemple le mannitol ou la polyvinylpyrrolidone, qui peuvent provenir éventuellement d'un véhicule liquide de la substance active, lequel a pu être lyophilisé au préalable, ainsi qu'en outre un agent producteur d'isotonicité, comme' par exemple le chlorure de sodium. Le pH de hydrophilic polymers, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, and which may also contain other substances, such as for example mannitol or polyvinylpyrrolidone, which may possibly come from a liquid carrier of the active substance, which has It has been possible to lyophilize it beforehand, as well as an isotonicity producing agent, for example sodium chloride. The pH of
la solution peut se situer entre 6 et 8. the solution can be between 6 and 8.
Un second objet de l'invention consiste dans A second object of the invention consists in
l'utilisation locale de l'ac-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)- the local use of ac-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) -
phénylacétate de lysine pour le traitement des inflammations des yeux. Enfin, un troisième objet de l'invention consiste à Lysine phenylacetate for the treatment of inflammation of the eyes. Finally, a third object of the invention consists in
proposer un procédé de préparation de solutions aqueuses de l'o- propose a process for the preparation of aqueous solutions of
méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine pour une uti- methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate of lysine for a
lisation locale dans le traitement des yeux. Ce procédé est carac- localization in the treatment of the eyes. This process is
térise en ce qu'il comporte les étapes suivantes: A) dissolution de l'cxméthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine dans de l'eau pure et froide, si nécessaire, addition d'un agent pour rendre isotonique la solution terminée, réglage du pH entre 6 et 8, réglage du volume par de l'eau pure, réalisation d'une filtration stérile, characterized in that it comprises the following steps: A) dissolving the lysine cxmethyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate in pure and cold water, if necessary, adding an agent to render isotonic the solution is finished, adjusting the pH between 6 and 8, adjusting the volume with pure water, performing a sterile filtration,
éventuellement addition d'une substance tampon à base de phos- optionally addition of a phosphorus-based buffer substance
phates ou d'acide borique/borate de sodium à un instant quelconque au cours de la préparation de la solution, pour régler le pH, B) dissolution d'un ou de plusieurs antiseptiques dans de l'eau pure, à froid, par exemple dans le cas du Thiomersal, ou après chauffage préalable de l'eau pure à environ 90-95 C, par exemple dans le cas du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, si nécessaire, refroidissement de la solution sous agitation jusqu'à la température ambiante, réglage du volume par de l'eau pure, phates or boric acid / sodium borate at any time during the preparation of the solution, to adjust the pH, B) dissolution of one or more antiseptics in pure water, cold, for example in the case of Thiomersal, or after preheating the pure water to about 90-95 ° C, for example in the case of methyl or propyl p-hydroxybenzoate, if necessary, cooling the stirred solution to the room temperature, volume control with pure water,
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réalisation d'une filtration stérile, éventuellement dissolution d'un polymère hydrophile, par exemple performing a sterile filtration, optionally dissolution of a hydrophilic polymer, for example
l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'une substance produc- hydroxypropyl methylcellulose and / or a
trice de l'isotonicité à un instant quelconque au cours de la trice of isotonicity at any time during the
préparation, pour augmenter la viscosité ou pour rendre isoto- preparation, to increase the viscosity or to make it iso-
nique la solution terminée, C) mélange des solutions selon A) et B) et conditionnement dans des conditions stériles, ou D) conditionnement de la solution selon B) et lyophilisation de la the finished solution, C) mixing of the solutions according to A) and B) and conditioning under sterile conditions, or D) conditioning of the solution according to B) and lyophilization of the solution.
solution selon A) dans des conditions stériles pour la prépara- solution according to A) under sterile conditions for the preparation
tion d'une solution prête à l'emploi en cas de besoin. a ready-to-use solution if needed.
L'efficacité thérapeutique de l'a-méthyl-4-(2'-thiényl- The therapeutic efficacy of α-methyl-4- (2'-thienyl)
carbonyl)phénylacétate de lysine et des agents ainsi préparés a été carbonyl) phenylacetate of lysine and agents thus prepared has been
mise en évidence dans différents essais et différentes études pha- highlighted in different trials and different phased studies.
macologiques. Dans la suite sont résumées de telles études ainsi que leurs résultats: macologiques. In the following are summaries of such studies as well as their results:
Etudes concernant l'efficacité de l'a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbo- Studies concerning the efficacy of α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl)
nyl)phénylacétate de lysine en solution aqueuse: 1) Etudes concernant la profondeur de pénétration "in vivo" chez les lapins: les résultats sont représentés graphiquement dans nyl) lysine phenylacetate in aqueous solution: 1) Studies on the depth of penetration "in vivo" in rabbits: the results are graphically represented in
la figure 1.Figure 1.
2) Etudes concernant la profondeur de pénétration "in vitro" dans une enceinte développée dans ce but par utilisation de la cornée d'un lapin: les résultats sont représentés graphiquement dans 2) Studies concerning the depth of penetration "in vitro" in a chamber developed for this purpose by using the cornea of a rabbit: the results are graphically represented in
la figure 2.Figure 2.
3) Etude de l'effet anti-inflammatoire et de guérison des inflam- 3) Study of the anti-inflammatory and healing effect of inflammatory
mations pour différents dosages par utilisation de L'oeil d'un for different dosages by use of the eye of a
lapin dont l'inflammation a été provoquée par paracentèse. rabbit whose inflammation was caused by paracentesis.
L'effet anti-inflammatoire et de guérison des inflammations est présenté dans le tableau I suivant: The anti-inflammatory and healing effect of inflammation is presented in the following Table I:
TABLEAU ITABLE I
Influence des différents produits de l'étude sur la teneur en protéines dans l'humeur aqueuse après paracentèse sur des lapins Influence of the different products of the study on the protein content in the aqueous humor after paracentesis on rabbits
Produit Concentration HA Protéines Effet pro- Product Concentration HA Protein Protein effect
mg/ml mg/ml (x+s) n tecteur % Témoin -------- HAP 0,54+0,03 91 mg / ml mg / ml (x + s) n test% Control -------- PAH 0.54 + 0.03 91
-------- HAS 27,28+1,67 23-------- HAS 27,28 + 1,67 23
c-méthyl-4-(2'- 10 HAS 12,46+1,47 12 54,33 thiénylcarbonyl)- 5 HAS 11,66+ 2,11 12 57,26 phénylacétate de lysine 1 HAS 8,21+1,17 9 69,90 c-methyl-4- (2'-10 HAS 12.46 + 1.47 12 54.33 thienylcarbonyl) -5 HAS 11.66+ 2.11 12 57.26 lysine phenylacetate 1 HAS 8.21 + 1, 17 9 69.90
0,5 HAS 11,85+1,23 6 56,560.5 HAS 11.85 + 1.23 6 56.56
0,1 HAS 13,19+1,28 6 51,650.1 HAS 13.19 + 1.28 6 51.65
INDOMETACINA 5 HAS 10,25+1,54 17 62,43 INDOMETACINA 5 HAS 10.25 + 1.54 17 62.43
(*) Concentrations par rapport à la forme acide de la substance active. (*) Concentrations in relation to the acid form of the active substance.
HAP = Humeur aqueuse primaire.PAH = Primary aqueous humor.
HAS = Humeur aqueuse secondaire.HAS = Secondary aqueous humor.
Mise en évidence de l'absence d'effets toxiques sur l'oeil Demonstration of the absence of toxic effects on the eye
L'absence d'effets toxiques sur l'oeil a été mise en évi- The absence of toxic effects on the eye has been highlighted.
dence par les études suivantes:by the following studies:
1) Etude de la tolérence de l'"-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phé- 1) Tolerance study of "-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenol
nylaécétate de lysine selon le procédé de Draize: Lysine nylaecetate according to the Draize method:
il en est résulté un indice d'irritation de O pour une valeur maxi- this resulted in an irritation index of O for a maximum value of
male possible de 110.possible male of 110.
2) Etude de l'influence d'une solution à 5 % d'ac-méthyl-4-(2'-thié- 2) Study of the influence of a 5% solution of ac-methyl-4- (2'-thi
nylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur la pression oculaire lors d'une utilisation aiguë et chronique: l'infuence s'est nylcarbonyl) lysine phenylacetate on ocular pressure during acute and chronic use: the infuence
révélée insignifiante.revealed insignificant.
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3) Etude de l'influence d'une solution à 5 % d'x-méthyl-4-(2'-thié- 3) Study of the influence of a 5% solution of x-methyl-4- (2'-thia-
nylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur le processus de guérison de La cornée de Lapins après une blessure habituelle: il s'est Nylcarbonyl) lysine phenylacetate on the healing process of the rabbit's cornea after a usual injury: it was
avéré que la substance active ne gêne pas le processus de guéri- proved that the active substance does not interfere with the healing process.
son normal.its normal.
4) Etude de L'effet toxique subaigu (22 jours) de solutions à 1 % et à 5 Z d'm-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur l'oeil de Lapins albinos: on n'a observé aucun indice d'effet toxique local (selon Draize), qui serait à mettre sur le compte du traitement. L'étude histopathologique du globe 4) Study of the subacute toxic effect (22 days) of 1% and 5% solutions of lysine m-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate on the eye of albino rabbits: observed no local toxic effect level (according to Draize), which would be due to treatment. The histopathological study of the globe
oculaire ne met en évidence aucun indice de modifications signi- eyeliner shows no sign of significant changes.
ficatives de l'épithélium ou du niveau trabéculaire. fictitious epithelium or trabecular level.
En outre, le composé selon l'invention a été évalué dans In addition, the compound according to the invention has been evaluated in
différentes études galéniques, telles que l'examen de la lyophili- different galenic studies, such as the examination of lyophili-
sation, de la compatibilité avec les antiseptiques,-de l'influence des additifs de viscosité, du pH et des substances tampons, ainsi que dans des études concernant la stabilité à différentes températures et les différentes profondeurs de pénétration ou l'absorption par l'oeil. Parmi les différentes études, il importe de faire ressortir en particulier: compatibility with antiseptics, the influence of viscosity additives, pH and buffer substances, as well as studies of stability at different temperatures and different depths of penetration or absorption by eye. Among the various studies, it is important to highlight in particular:
1) la lyophilisation de l'c-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacé- 1) lyophilization of c-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate
tate de lysine seul ou avec un additif comme la mannitol ou la polyvinylpyrrolidone. Il est apparu que la substance active n'a pas été du tout dégradée par suite du processus de lyophilisation. L'étude des propriétés physiques et physico-chimiques du composé lyophilisé et de la solution préparée de nouveau a mis en évidence l'aptitude du lysine alone or with an additive such as mannitol or polyvinylpyrrolidone. It appeared that the active substance was not degraded at all as a result of the lyophilization process. The study of the physical and physico-chemical properties of the freeze-dried compound and the solution prepared again revealed the ability of the
procédé à être mis en oeuvre.process to be implemented.
2) Détermination de la stabilité par l'étude de l'influence d'anti- 2) Determination of stability by studying the influence of anti-
septiques, d'additifs de viscosité, du pH et de substances tampons: les résultats de ces études ont montré que la substance active n'a été dégradée dans aucun des cas étudiés septic additives, viscosity additives, pH and buffer substances: the results of these studies showed that the active substance was not degraded in any of the cases studied.
après un stockage d'un mois à 55 C. after a storage of one month at 55 C.
3) Etude de la stabilité des solutions prêtes à l'emploi ayant la composition indiquée aux exemples 1 à 6: une stabilité élevée des différentes solutions s'est manifestée au cours de ces 3) Study of the stability of the ready-to-use solutions having the composition indicated in Examples 1 to 6: a high stability of the different solutions appeared during these
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études. Les propriétés physico-chimiques sont demeurées inchangées et l'étude chromatographjque (CLHP) n'a donné aucun studies. The physicochemical properties remained unchanged and the chromatographic study (HPLC) gave no
indice de présence de produits de décomposition de l'acide a- presence index of decomposition products of the acid a-
méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétique. 4) Etudes pharmaceutiques de type cinétique-ophtalmologique avec 13 échantillons de solutions dans lesquelles l'influence du pH (3 valeurs), de la viscosité (3 concentrations d'additifs augmentant la viscosité) et de la présence ou de l'absence de methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetic acid. 4) Pharmaceutical kinetic-ophthalmological studies with 13 samples of solutions in which the influence of pH (3 values), viscosity (3 concentrations of additives increasing the viscosity) and the presence or absence of
substances tampons sur la profondeur de pénétration du médica- buffer substances on the penetration depth of the drug
ment chez les lapins a été étudiée. Comme résultat de ces études, on a pu conclure qu'une simple solution aqueuse présente un bon pouvoir de pénétration et que l'acidification au moyen in rabbits has been studied. As a result of these studies, it has been concluded that a simple aqueous solution has good penetrating power and that acidification by means of
d'une substance tampon de mime que l'addition d'un agent augmen- mime buffer that the addition of an agent increases the
tant la viscosité favorisent le pouvoir de pénétration du médi- both the viscosity and the penetration power of the medi-
cament.CAMENT.
Mais d'autres avantages et caractéristiques de l'invention But other advantages and characteristics of the invention
apparaîtront mieux dans la description détaillée qui suit et se will appear better in the detailed description which follows and will be
réfère aux dessins annexes, donnés uniquement à titre d'exemples, et dans lesquels: la figure 1 montre les résultats des études du pouvoir de pénétration "in vivo". Les valeurs sont données en pg de la forme refers to the accompanying drawings, given by way of example only, and in which: FIG. 1 shows the results of the "in vivo" penetration power studies. The values are given in pg of the form
acide de la substance active par ml de l'humeur aqueuse. La solu- acid of the active substance per ml of the aqueous humor. The solution
tion utilisée contenait 10 Z (poids/volume) de substance active. used contained 10% (w / v) of active substance.
La figure 2 montre les résultats de l'étude du pouvoir de pénétration "in vitro". Les valeurs sont données en pg de la forme Figure 2 shows the results of the study of penetration power "in vitro". The values are given in pg of the form
acide de la substance active par ml d'une humeur aqueuse artifi- acid of the active substance per ml of artificial aqueous humor
cielle. La solution étudiée contenait 10 Z (en poids/volume) de cial. The solution studied contained 10% (w / v) of
substance active.active substance.
Dans la suite, sont décrits différents exemples d'obten- In the following, are described various examples of obtaining
tion de la préparation selon l'invention. Ces exemples ne doivent tion of the preparation according to the invention. These examples should
pas être considérés comme limitant le cadre de l'invention. not be considered as limiting the scope of the invention.
Exemple 1Example 1
c-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)-phénylacétate de lysine 0,156 g phydroxybenzoate de méthyle 0,030 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,020 g hydroxypropylméthylcellulose 0,500 g chlorure de sodium 0,940 g eau pure pour 100,000 mI Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 Z du volume lysine c-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) -phenylacetate 0.156 g methylhydroxybenzoate 0.030 g propyl p-hydroxybenzoate 0.020 g hydroxypropylmethylcellulose 0.500 g sodium chloride 0.940 g pure water per 100,000 mI Preparation method A) In a amount of pure water corresponding to 15% of the volume
total de la solution, on dissout à froid l'c-méthyl-4-(2'-thié- of the solution, c-methyl-4- (2'-thienes) was
nylcarbonyl)phénylacétate de lysine puis le chlorure de sodium. nylcarbonyl) phenylacetate lysine followed by sodium chloride.
Après réglage du pH à 7,3, on complète le volume à 20 Z du After adjusting the pH to 7.3, the volume is adjusted to 20%
volume total et on filtre la solution. total volume and the solution is filtered.
B) Après chauffage entre 90 et 95 C d'une quantité d'eau pure correspondant à 80 Z du volume total de la solution, on y B) After heating between 90 and 95 ° C of a quantity of pure water corresponding to 80% of the total volume of the solution,
dissout sous agitation le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p- dissolve with stirring the methyl p-hydroxybenzoate and the p-hydroxybenzoate
hydroxybenzoate de propyle. Apres refroidissement de la solution à la température ambiante sous agitation, on complète le volume à 80 Z du volume total et on filtre la solution. On ajoute sous agitation l'hydroxypropylméthylcellulose jusqu'à ce que l'on obtienne une solution transparente et homogène que l'on décante propyl hydroxybenzoate. After cooling the solution to room temperature with stirring, the volume is made up to 80% of the total volume and the solution is filtered. Hydroxypropyl methylcellulose is added with stirring until a transparent and homogeneous solution is obtained which is decanted.
pour séparer les amas éventuels.to separate any clumps.
C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B), ou D) on complète à 100 ml la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. La solution selon A) est dosée et lyophilisée dans des flacons. Le produit est prévu sous C) The solutions according to A) and B) are mixed and conditioned, or the solution according to B) is made up to 100 ml with pure water, homogenized and conditioned. The solution according to A) is assayed and lyophilized in flasks. The product is expected under
cette forme pour une préparation en cas de besoin. this form for a preparation when needed.
Exemple 2Example 2
a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 0,78 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g hydroxypropylméthylcellulose 0,50 g chlorure de sodium 0,92 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation lysine α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate 0.78 g methylhydroxybenzoate 0.03 g propyl p-hydroxybenzoate 0.02 g hydroxypropylmethylcellulose 0.50 g sodium chloride 0.92 g pure water 100,00 ml Preparation method
Comme dans l'exempte 1.As in the exemption 1.
Exemple 3Example 3
m-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 1,56 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g acide borique 1,25 g hydroxypropylméthylcellulose 0,50 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Apres chauffage à 55 C d'une quantité d'eau pure correspondant à 40 % du volume total de la solution, on y dissout l'acide borique sous agitation. Apres refroidissement de la solution lysine m-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate 1.56 g methylhydroxybenzoate 0.03 g propyl p-hydroxybenzoate 0.02 g boric acid 1.25 g hydroxypropylmethylcellulose 0.50 g pure water per 100 Preparation of the mixture A) After heating to 55 ° C. of a quantity of pure water corresponding to 40% of the total volume of the solution, the boric acid is dissolved therein with stirring. After cooling the solution
jusqu'à la température ambiante, on y dissout l'oc-méthyl-4-(2'- to room temperature, the α-methyl-4- (2'-
thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine. Après réglage du pH à 6,6, on complète à 40 % du volume total de la solution et on thienylcarbonyl) phenylacetate of lysine. After adjusting the pH to 6.6, it is made up to 40% of the total volume of the solution and
filtre la solution.filter the solution.
B) On prépare la solution de la même façon que dans l'exemple 1, en utilisant une quantité d'eau correspondant à 60 Z du volume B) The solution is prepared in the same way as in Example 1, using a quantity of water corresponding to 60% of the volume
total de la solution.total of the solution.
C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) dans C) The solutions according to A) and B) are mixed and conditioned in
des conditions stériles.sterile conditions.
Exemple 4Example 4
a-méthyL-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 1,56 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 Z du volume Lysine α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate 1.56 g Methylhydroxybenzoate 0.03 g Propyl p-hydroxybenzoate 0.02 g Pure water per 100.00 ml Preparation method A) In an amount of pure water corresponding to 15% of the volume
total de la solution, on dissout à froid l'a-méthyl-4-(2'-thié- of the solution, the α-methyl-4- (2'-thiened)
2634 1 242634 1 24
nylcarbonyl)phénylacétate de Lysine. Apres régLage du pH à 6,6, on complète le volume à 20 % du volume total et on filtre la solution. Nylcarbonyl) Lysine phenylacetate. After adjusting the pH to 6.6, the volume is made up to 20% of the total volume and the solution is filtered.
B) Apres chauffage à 90 - 95 C d'une quantité d'eau pure correspon- B) After heating to 90 - 95 C of a quantity of pure water correspon-
dant à 80 X du volume total de la solution, on y dissout sous 80% of the total volume of the solution, it is dissolved under
agitation le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxyben- methyl p-hydroxybenzoate and p-hydroxybenzoate are
zoate de propyle. On refroidit la solution jusqu'à la tempéra- propyl zoate. The solution is cooled to room temperature
ture ambiante sous agitation, on la complète à 80 % du volume stirring, it is made up to 80% of the volume
total et on la filtre.total and filtered.
C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B), ou D) on complète à 100 mL la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. On dose et on lyophilise la solution selon A) dans des flacons. Le produit est prévu sous C) The solutions according to A) and B) are mixed and conditioned, or the solution according to B) is diluted to 100 ml with pure water, homogenized and conditioned. The solution according to A) is dosed and lyophilized in flasks. The product is expected under
cette forme pour une préparation en cas de besoin. this form for a preparation when needed.
Exemple 5Example 5
a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 0,156 g thiomersal - 0,010 g mannitol 5,777 g hydroxypropylméthylcellulose 0,250 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 % du volume lysine α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate 0.156 g thiomersal - 0.010 g mannitol 5.777 g hydroxypropyl methylcellulose 0.250 g pure water per 100.00 ml Preparation method A) In a quantity of 15% pure water volume
total de la solution, on dissout à froid l'a-méthyl-4-(2'-thié- of the solution, the α-methyl-4- (2'-thiened)
nylcarbonyl)phénylacétate de lysine puis 1 g de mannitol. Apres réglage du pH à 7,3, on complète si nécessaire à 20 Z du volume nylcarbonyl) lysine phenylacetate followed by 1 g of mannitol. After adjusting the pH to 7.3, if necessary complete 20% of the volume
total et on filtre la solution.total and filter the solution.
B) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 70 % du volume total de la solution, on dissout à froid le thiomersal et 4,777 g de mannitol. Après avoir complété à 80 % du volume B) In a quantity of pure water corresponding to 70% of the total volume of the solution, the thiomersal and 4,777 g of mannitol are cold-dissolved. After completing 80% of the volume
total, on filtre la solution. On ajoute l'hydroxypropylméthyl- total, the solution is filtered. Hydroxypropylmethyl
cellulose sous agitation jusqu'à ce que l'on obtienne une solution transparente et homogène qui est décantée pour séparer cellulose with stirring until a transparent and homogeneous solution is obtained which is decanted to separate
les amas éventuellement présents.clusters possibly present.
C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) ou D) on complète à 100 ml la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. On dose et on lyophilise La solution selon A) dans des flacons. Le produit est prévu sous cette forme pour une préparation en cas de besoin, C) The solutions according to A) and B) are mixed and conditioned. The solution according to B) is diluted with 100 ml of pure water, homogenized and conditioned. The solution according to A) is dosed and freeze-dried in flasks. The product is provided in this form for preparation in case of need,
Exemple 6Example 6
a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 7,80 g thiomersal 0,01 g mannitol 1,50 g hydroxypropylméthylcellulose 0,25 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 40 % du volume lysine α-methyl-4- (2'-thienylcarbonyl) phenylacetate 7.80 g thiomersal 0.01 g mannitol 1.50 g hydroxypropyl methylcellulose 0.25 g pure water per 100.00 ml Preparation method A) In an amount of pure water corresponding to 40% of the volume
total de la solution, on dissout à froid l'c-méthyl-4-(2'-thié- of the solution, c-methyl-4- (2'-thienes) was
nylcarbonyl)phénylacétate de lysine et le mannitol. Apres réglage du pH à 7,3, on complète si nécessaire à 50 % du volume nylcarbonyl) lysine phenylacetate and mannitol. After adjusting the pH to 7.3, if necessary, complete to 50% of the volume
total et on filtre la solution.total and filter the solution.
B) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 50 % du volume total de la solution, on dissout à froid le thiomersal et on filtre la solution. On ajoute l'hydroxypropylméthylcellulose B) In a quantity of pure water corresponding to 50% of the total volume of the solution, the thiomersal is dissolved cold and the solution is filtered. Hydroxypropyl methylcellulose is added
sous agitation jusqu'à ce que l'on obtienne une solution trans- with agitation until a trans-solution is obtained
parente et homogène qui est décantée pour séparer les amas éven- parent and homogeneous which is decanted to separate clusters
tuellement présents.presently present.
C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) dans C) The solutions according to A) and B) are mixed and conditioned in
des conditions stériles.sterile conditions.
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