RU2582278C2 - Transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases, method for production thereof and combined transdermal preparation for treating and preventing joint and soft tissue diseases - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine and provides transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases. Agent contains glucosamine cartilage protector; non-steroid anti-inflammatory drug ketoprofen; pharmaceutically acceptable base containing a mixture of solvent N-methylpyrrolidone and propylene glycol; antioxidant for cartilage protector, specifically lidocaine and citric acid; gelling agent, capable of forming gels in an acidic medium, and an emulsifier in form of a nonionic surfactant. Acidity varies from pH 2.9 to 2.2. Invention also relates to a method of producing a transdermal agent.

EFFECT: technical result consists is a wider range of products, high stability, high degree of transdermal penetration of active component and minimal side effects.

12 cl, 1 dwg, 6 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для профилактики и лечения болезней суставов и мягких тканей, использующих в качестве активных компонентов хондропротекторы и нестероидные противовоспалительные средства.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, in particular to transdermal preparations for the prevention and treatment of diseases of joints and soft tissues, using chondroprotectors and non-steroidal anti-inflammatory drugs as active components.

Остеоартроз (артроз, остеоартрит, деформирующий остеоартроз) (далее - OA) - хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов, этиология которого неизвестна. Остеоартрозы относят к тяжелым недугам человечества, а проблема их лечения является одной из ключевых в терапии, ортопедии, ревматологии и клинической фармации. Они широко распространены среди людей пожилого и зрелого возраста, характеризуются дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости, умеренно или выражено протекающими синовитами, хроническим течением и тенденцией к прогрессированию. Все это обуславливает снижение трудоспособности (в среднем в 60% случаев) и приводит в 11,5% случаев к инвалидности больных наиболее трудоспособного возраста.Osteoarthrosis (arthrosis, osteoarthritis, deforming osteoarthrosis) (hereinafter - OA) is a chronic progressive disease of the synovial joints, the etiology of which is unknown. Osteoarthritis is considered a serious illness of mankind, and the problem of their treatment is one of the key in therapy, orthopedics, rheumatology and clinical pharmacy. They are widespread among the elderly and adulthood, characterized by degeneration of the articular cartilage, structural changes in the subchondral bone, moderate or severe leaking synovitis, chronic course and a tendency to progression. All this causes a decrease in disability (on average in 60% of cases) and leads to disability in patients of the most working age in 11.5% of cases.

Особую значимость приобретает данная проблема в связи с ростом продолжительности жизни человека. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, дистрофические изменения в суставах обнаруживаются в 50% случаев у людей старше 40 лет, а в возрасте 70 лет это заболевание отмечено у 90% населения. В целом, удельный вес OA в общей структуре заболеваемости населения составляет 12% и занимает первое место среди патологий суставов.This problem is of particular importance in connection with the increase in human life expectancy. According to epidemiological studies, dystrophic changes in the joints are found in 50% of cases in people over 40 years old, and at the age of 70 years, this disease is noted in 90% of the population. In general, the proportion of OA in the overall structure of the morbidity of the population is 12% and takes first place among joint pathologies.

При OA нарушения определяются во всех структурных компонентах сустава, но наиболее выраженные изменения прослеживаются в суставном хряще, в соответствии с чем выделяют 4 стадии OA. Имеются разные точки зрения на гистохимические и метаболические нарушения в суставном хряще при OA, в частности, снижение содержания глюкозаминогликанов (ГАГ), связанное с угасанием биохимических процессов в хондроцитах. С другой стороны, отмечается понижение способности хряща удерживать вновь синтезированные хондроцитами макромолекулы ГАГ в матриксе за счет превращения их в форму, не способную вступать в связь с гиалуроновой кислотой. С развитием дистрофических и деструктивных нарушений в суставном хряще снижается плотность хондроцитов за счет их гибели.In OA, disorders are determined in all structural components of the joint, but the most pronounced changes are observed in the articular cartilage, according to which 4 stages of OA are distinguished. There are different points of view on histochemical and metabolic disorders in the articular cartilage with OA, in particular, a decrease in the content of glucosaminoglycans (GAG) associated with the extinction of biochemical processes in chondrocytes. On the other hand, there is a decrease in the ability of cartilage to retain GAG macromolecules newly synthesized by chondrocytes in the matrix due to their transformation into a form that is not capable of binding to hyaluronic acid. With the development of dystrophic and destructive disorders in the articular cartilage, the density of chondrocytes decreases due to their death.

Разрушение суставного хряща возможно из-за воздействия ферментов, которые возникают при воспалении. Существенным звеном в патогенезе заболевания может быть повышение биосинтеза простагландинов и накопление их в синовиальной жидкости, что способствует повреждению хрящевой ткани и индукции синовита (воспаления синовиальной оболочки). Воспалительный процесс в условиях OA приводит к деструкции суставного хряща.The destruction of articular cartilage is possible due to the action of enzymes that occur during inflammation. An essential link in the pathogenesis of the disease can be an increase in the biosynthesis of prostaglandins and their accumulation in the synovial fluid, which contributes to damage to cartilage and induction of synovitis (inflammation of the synovial membrane). The inflammatory process in OA conditions leads to the destruction of articular cartilage.

OA сопровождается болью, которая усиливается при прогрессировании заболевания.OA is accompanied by pain, which increases with the progression of the disease.

Медикаментозная терапия больных OA должна проводиться комплексно, повторяющимися курсами с учетом особенностей протекания заболевания (стадии и фазы процесса), соматического и психоэмоционального состояния больного. К числу основных задач проводимого лечения OA можно отнести:Drug therapy for patients with OA should be carried out in a comprehensive, repeatable manner, taking into account the characteristics of the course of the disease (stage and phase of the process), somatic and psychoemotional state of the patient. The main objectives of the treatment of OA include:

- уменьшение выраженности болевого синдрома;- a decrease in the severity of pain;

- улучшение функции пораженного сустава и снижение нетрудоспособности;- Improving the function of the affected joint and reducing disability;

- предотвращение или замедление прогрессирования заболевания и его осложнений.- preventing or slowing the progression of the disease and its complications.

OA требует всестороннего лечения, включающего симптоматическую терапию, связанную с подавлением воспаления и уменьшением боли, и базисную терапию, предполагающую применение хондропротекторов. Для фармакологической коррекции внутрисуставных нарушений при OA наиболее часто используют три группы препаратов:OA requires comprehensive treatment, including symptomatic therapy associated with suppressing inflammation and reducing pain, and basic therapy involving chondroprotectors. For pharmacological correction of intraarticular disorders in OA, three groups of drugs are most often used:

- стероидные противовоспалительные препараты (СПВП);- steroidal anti-inflammatory drugs (SPVP);

- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);- non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs);

- хондропротекторы.- chondroprotectors.

Кроме того, широко назначают медикаментозные препараты, подавляющие активность лизосомальных ферментов, улучшающие внутрикостное и регионарное кровообращение, нормализующие тонус околосуставных мышц, стимулирующие метаболические процессы в организме.In addition, medications are widely prescribed that suppress the activity of lysosomal enzymes, improve intraosseous and regional blood circulation, normalize the tone of periarticular muscles, stimulate metabolic processes in the body.

СПВП, как правило, применяют для внутрисуставных инъекций для купирования воспалительного процесса. В целом, действие глюкокортикостероидов (ГКС) на суставной хрящ и синовиальную мембрану носит ингибирующий характер и может вызывать дегенеративные изменения в суставе.SPVP, as a rule, is used for intraarticular injections to stop the inflammatory process. In general, the effect of glucocorticosteroids (GCS) on the articular cartilage and synovial membrane is inhibitory and can cause degenerative changes in the joint.

НПВС используют для системного и местного лечения остеоартроза при острой и хронической боли. Основной механизм действия НПВС - угнетение биосинтеза простагландинов, образующихся из арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) являются медиаторами воспаления. Основные виды действия НПВС: противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.NSAIDs are used for systemic and local treatment of osteoarthrosis in acute and chronic pain. The main mechanism of action of NSAIDs is the inhibition of the biosynthesis of prostaglandins formed from arachidonic acid by inhibiting cyclooxygenase. Arachidonic acid metabolism products (prostaglandins and leukotrienes) are mediators of inflammation. The main types of NSAIDs action: anti-inflammatory, analgesic, antipyretic.

Выбор НПВС базируется не только на эффективности основных видов действия, но и на отсутствии или степени выраженности присущих им побочных эффектов, например, ульцерогенного действия. В случае остеоартроза очень важным становится действие НПВС на метаболизм суставного хряща. Так, известно, что при системном воздействии ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, фенопрофен, фенилбутазон ингибируют синтез ГАГ; мелоксикам, пироксикам, диклофенак, сулиндак, целекоксиб не оказывают влияния на биосинтез ГАГ, а беноксапрофен, тиапрофеновая кислота, парацетамол и рофекоксиб стимулируют синтез ГАГ. Хондропротекторное действие на суставной хрящ оказывает нифлуминовая кислота. Кетопрофен не оказывает катаболического действия на хрящевую ткань, а в концентрациях 10^-4 моль/л способен стимулировать синтез протеогликана в клетках незрелого хряща человека.The choice of NSAIDs is based not only on the effectiveness of the main types of action, but also on the absence or severity of their side effects, for example, ulcerogenic action. In the case of osteoarthritis, the effect of NSAIDs on the metabolism of articular cartilage becomes very important. So, it is known that with systemic exposure, acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen, phenoprofen, phenylbutazone inhibit GAG synthesis; meloxicam, piroxicam, diclofenac, sulindac, celecoxib do not affect the GAG biosynthesis, and benoxaprofen, thiaprofenic acid, paracetamol and rofecoxib stimulate the synthesis of GAG. Chondroprotective effect on articular cartilage has nifluminic acid. Ketoprofen does not have a catabolic effect on cartilage, and at concentrations of 10 ^-4 mol / l it is able to stimulate the synthesis of proteoglycan in immature human cartilage cells.

При острой боли для терапии остеоартроза назначают препараты, устраняющие симптоматические нарушения, обусловленные венозной недостаточностью, в частности, для местного применения назначают Троксевазин гель.In acute pain, osteoarthritis therapy is prescribed drugs that eliminate symptomatic disorders caused by venous insufficiency, in particular, Troxevasin gel is prescribed for topical use.

При хронической боли и стадии ремиссии для терапии остеоартроза назначают препараты с хондромодулирующим (хондропротекторным) действием на суставной хрящ. В настоящее время широко используются препараты, содержащие низкомолекулярные сахара (глюкозамин) и полисахариды (хондроитин сульфат натрия), а также их комбинации. В основном эти препараты предназначены для системного воздействия после орального применения в форме твердых капсул. Однако в последнее время на рынке государств СНГ появились мягкие лекарственные средства, содержащие хондроитин сульфат натрия: Хондроксид мазь 5% (ОАО «Нижфарм), Хондроксид гель 5% (ОАО «Нижфарм) и Хондроитин-Фитофарм эмульгель 5% (ОАО «Фитофарм»). ОАО «Нижфарм» запатентованы составы мягких лекарственных средств, содержащих хондроитин, глюкозамин и диметилсульфоксид, который выступает в роли пенетратора и противовоспалительного вещества [патент РФ №2271812 и патент ЕА №007809]. На рынке РФ находится препарат Терафлекс М крем (Сагмел Инк., США), содержащий комбинацию 0,8% хондроитин сульфата натрия и 0,3% глюкозамина гидрохлорида, а также 3,2% камфоры и 0,9% масла мяты перечной (около 0,5% ментола). В РФ зарегистрированы также препараты: Кондронова мазь для наружного применения, в состав которой входит 5% хондроитин сульфата натрия и 2,5% глюкозамин сульфата натрия, и Фармаскин ТГК крем для наружного применения 8%, содержащий 8% глюкозамина сульфата калия хлорида и 1% диметилсульфоксида.In chronic pain and remission, drugs with chondromodulating (chondroprotective) action on articular cartilage are prescribed for the treatment of osteoarthritis. Currently, preparations are widely used that contain low molecular weight sugars (glucosamine) and polysaccharides (chondroitin sodium sulfate), as well as combinations thereof. Basically, these drugs are intended for systemic exposure after oral administration in the form of hard capsules. Recently, however, soft medicines containing chondroitin sodium sulfate have appeared on the market of the CIS countries: Chondroxide ointment 5% (Nizhpharm OJSC), Chondroxid gel 5% (Nizhpharm OJSC) and Chondroitin-Fitofarm emulgel 5% (Fitofarm OJSC) . Nizhpharm OJSC patented formulations of soft medicines containing chondroitin, glucosamine and dimethyl sulfoxide, which acts as a penetrator and anti-inflammatory substance [RF patent No. 2271812 and EA patent No. 007809]. The Teraflex M cream (Sagmel Inc., USA) is on the Russian market, containing a combination of 0.8% chondroitin sodium sulfate and 0.3% glucosamine hydrochloride, as well as 3.2% camphor and 0.9% peppermint oil (about 0.5% menthol). The following drugs are also registered in the Russian Federation: Kondronova ointment for external use, which includes 5% chondroitin sodium sulfate and 2.5% glucosamine sodium sulfate, and Pharmaskin THC cream for external use 8% containing 8% glucosamine potassium sulfate and 1% dimethyl sulfoxide.

Чтобы эти препараты оказали на хрящ терапевтическое действие, должно быть обеспечено трансдермальное всасывание действующих веществ. Однако каждый из этих препаратов имеет определенные недостатки. Так, препараты Хондроксид мазь 5% и Кондронова мазь для наружного применения приготовлены на гидрофобных основах, которые не позволяют всасываться действующим веществам и оказывать эффективное хондропротекторное действие. Препараты Хондроксид гель и Хондроитин-Фитофарм эмульгель 5% являются монопрепаратами и не содержат глюкозамина - действующего вещества, служащего субстратом для биосинтеза ГАГ. Кроме того, не доказано, может ли хондроитин сульфат натрия, который является высокомолекулярным соединением, высвобождаться из основ и пенетрировать через кожу с оказанием терапевтического действия. Терафлекс М крем содержит очень низкие концентрации хондроитина и глюкозамина, кроме того, он не содержит пенетратора, необходимого для трансдермального проникновения хондропротекторов, однако он содержит камфору и ментол, которые оказывают противовоспалительное и анальгезирующее действие. Фармаскин ТГК крем содержит большую концентрацию глюкозамина, однако содержание диметилсульфоксида явно недостаточно для оказания противовоспалительного действия и усиления пенетрации.In order for these drugs to have a therapeutic effect on cartilage, transdermal absorption of the active substances must be ensured. However, each of these drugs has certain disadvantages. So, the preparations Chondroxide Ointment 5% and Kondronova Ointment for external use are prepared on hydrophobic bases, which do not allow the active substances to be absorbed and have an effective chondroprotective effect. Preparations Chondroxid gel and Chondroitin-Fitofarm emulsifier 5% are single preparations and do not contain glucosamine - the active substance that serves as a substrate for GAG biosynthesis. In addition, it has not been proved whether chondroitin sodium sulfate, which is a high molecular weight compound, can be released from the bases and penetrate through the skin with a therapeutic effect. Teraflex M cream contains very low concentrations of chondroitin and glucosamine, in addition, it does not contain the penetrator necessary for transdermal penetration of chondroprotectors, however, it contains camphor and menthol, which have anti-inflammatory and analgesic effects. Farmaskin THC cream contains a high concentration of glucosamine, however, the content of dimethyl sulfoxide is clearly insufficient to provide anti-inflammatory effects and enhance penetration.

Для создания номенклатуры мягких лекарственных средств (МЛС) для лечения остеоартроза, находящихся на новом уровне техники, необходимы новые научные подходы, поскольку доказательно не установлено (ни экспериментально, ни клинически), оказывают ли препараты для накожного применения хондропротекторное действие.To create a nomenclature of soft drugs (MLS) for the treatment of osteoarthritis, which are at a new level of technology, new scientific approaches are needed, since it has not been conclusively established (either experimentally or clinically) whether the preparations for cutaneous use have a chondroprotective effect.

Учитывая вышеизложенное, представляет интерес фармацевтическая разработка нового эффективного отечественного препарата для местного лечения OA, который бы оказывал хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие.Given the above, it is of interest to develop a new effective domestic drug for local treatment of OA, which would have a chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является расширение арсенала используемых средств и получение трансдермального средства для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, обладающего высокой стабильностью, обеспечивающего высокую степень трансдермального проникновения активного компонента и обладающего минимальными побочными эффектами.The problem to which the invention is directed, is to expand the arsenal of means used and obtain a transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, which is highly stable, provides a high degree of transdermal penetration of the active component and has minimal side effects.

Поставленная задача решается за счет того, что трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей содержащее фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемой основы, согласно изобретению в качестве хондропротектора используется глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства используется кетопрофен, а фармацевтически приемлемая основа содержит смесь гелеобразователя-растворителя, антиоксидантов для хондропротектора и эмульгаторов, при этом pH препарата находится в пределах от 2,0 до 3,0.The problem is solved due to the fact that the transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues containing the pharmaceutically necessary amount of chondroprotector, non-steroidal anti-inflammatory agent and pharmaceutically acceptable base, according to the invention, glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt is used as a non-steroidal anti-inflammatory Ketoprofen is used, and the pharmaceutically acceptable base contains a mixture of gellant-solvent for chondroprotector antioxidants and emulsifiers, wherein the pH of the preparation is in the range from 2.0 to 3.0.

При этом трансдермальное средство в качестве гелеобразователя-растворителя содержит смесь N-метилпирролидона, пропиленгликоля и воды, в качестве антиоксидантов для хондропротектора используется смесь лидокаина, бутилгидроксианизола и кислоты лимонной, а в качестве эмульгатора используется смесь цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира. Причем массовое соотношение цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира равно 5:1. Также препарат дополнительно содержит гелеобразователь - поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер (Stabilese QM).In this case, as a gelling solvent, the transdermal agent contains a mixture of N-methylpyrrolidone, propylene glycol and water, a mixture of lidocaine, butyl hydroxyanisole and citric acid is used as antioxidants, and a mixture of cetostearyl alcohol and cetostearyl macrogol is used as an emulsifier. Moreover, the mass ratio of cetostearyl alcohol and macrogol of cetostearyl ether is 5: 1. Also, the preparation additionally contains a gelling agent - poly (methyl vinyl ether maleic anhydride) decadiene crosspolymer (Stabilese QM).

Основа дополнительно содержит изопропилмиристат и полидиметилсилоксан, а глюкозамин, кетопрофен, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, лидокаин и кислота лимонная находятся в виде истинного раствора.The base additionally contains isopropyl myristate and polydimethylsiloxane, and glucosamine, ketoprofen, N-methylpyrrolidone, propylene glycol, lidocaine and citric acid are in the form of a true solution.

Трансдермального средства может быть получено путем предварительного растворения в воде глюкозамина или его фармацевтически приемлемой соли, кислоты лимонной и лидокаина; растворения кетопрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и N-метилпирролидона; приготовления основы путем плавления макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера; а затем осуществления последовательного смешивания основы с растворами.A transdermal agent can be obtained by pre-dissolving in water glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt, citric acid and lidocaine; dissolving ketoprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and N-methylpyrrolidone; preparation of the base by melting the macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol by heating in a dispersion of poly (methyl vinyl ether maleic anhydride) decadiene cross-polymer; and then performing sequential mixing of the base with solutions.

При приготовлении основы поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиен кроссполимер предварительно может быть суспендирован в пропиленгликоле.When preparing the base, the poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer can be previously suspended in propylene glycol.

При приготовлении основы также осуществляется эмульгирование полидиметилсилоксана и расплавленного цетостеарилового спирта с помощью растворенного макрогола цетостеарилового эфира.In the preparation of the base, polydimethylsiloxane and molten cetostearyl alcohol are also emulsified using the dissolved macrogol of cetostearyl ether.

При последовательном смешивание основы с растворами может быть осуществлено эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате до получения эмульсии с мелким размером частиц дисперсной фазы.By sequentially mixing the base with solutions, emulsification of a solution of butyl hydroxyanisole in isopropyl myristate in the base can be carried out to obtain an emulsion with a fine particle size of the dispersed phase.

Поставленная задача решается также за счет того, что в комбинированном трансдермальном препарате для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащем хондропротектор, нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, согласно изобретению в качестве хондропротектора используется глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства используется кетопрофен, а в качестве вспомогательных компонентов используются лидокаин или его фармацевтически приемлемая соль, бутил гидрокси анизол, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, макрогола цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиен кроссполимер, кислота лимонная и вода.The problem is also solved due to the fact that in a combined transdermal preparation for the treatment and prevention of diseases of joints and soft tissues containing a chondroprotector, a non-steroidal anti-inflammatory agent and pharmaceutically acceptable auxiliary components, according to the invention, glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt is used as Ketoprofen is used as a non-steroidal anti-inflammatory drug, and is used as auxiliary components. form a lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt, butyl hydroxy anisole, N-methylpyrrolidone, propylene glycol, macrogol cetostearyl ether, cetostearyl alcohol, poly (methyl vinyl ether-maleic anhydride) decadiene crosspolymer, citric acid and water.

При этом вспомогательные компоненты могут дополнительно содержать изопропилмиристат и/или полидиметилсилоксан.The auxiliary components may further comprise isopropyl myristate and / or polydimethylsiloxane.

Комбинированный трансдермальный препарат может иметь следующий состав, масс.%:The combined transdermal preparation may have the following composition, wt.%:

глюкозамин или его фармацевтически приемлемая сольglucosamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2,0-7,02.0-7.0 кетопрофенketoprofen 0,5-3,00.5-3.0 лидокаин или его фармацевтически приемлемая сольlidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0,5-2,00.5-2.0 бутилгидроксианизолbutylhydroxyanisole 0,1-0,40.1-0.4 N-метилпирролидонN-methylpyrrolidone 10,0-25,010.0-25.0 ПропиленгликольPropylene glycol 25,0-40,025.0-40.0 макрогола цетостеариловый эфирmacrogol cetostearyl ether 0,5-3,00.5-3.0 цетостеариловый спиртcetostearyl alcohol 2,0-7,02.0-7.0 поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида)poly (methyl vinyl maleic anhydride)   декадиена кроссполимерdecadiene crosspolymer 0,5-3,00.5-3.0 изопропилмиристатisopropyl myristate 2,0-7,02.0-7.0 полидиметилсилоксанpolydimethylsiloxane 0,5-3,00.5-3.0 кислота лимоннаяcitric acid 0,2-0,70.2-0.7 водаwater до 100,0up to 100.0

Далее по тексту предложенный комбинированный трансдермальный препарат будет условно называться «Фламакс Плюс гель».Further on, the proposed combined transdermal preparation will be conditionally called “Flamax Plus Gel”.

При исследовании водных растворов глюкозамина, в частности в виде гидрохлорида, было установлено, что глюкозамин подвержен окислению, вследствие чего его растворы приобретают желтую окраску, интенсивность которой увеличивается в процессе хранения и с ростом температуры, переходя в дальнейшем в коричневую окраску. Поэтому были проведены скрининговые исследования по влиянию на окраску растворов величины pH, которую создавали трометамолом и лимонной кислотой, а также антиоксиданта лидокаина гидрохлорида.In the study of aqueous glucosamine solutions, in particular in the form of hydrochloride, it was found that glucosamine is susceptible to oxidation, as a result of which its solutions acquire a yellow color, the intensity of which increases during storage and with increasing temperature, turning further into a brown color. Therefore, screening studies were conducted on the effect on the color of solutions of the pH value, which was created by trometamol and citric acid, as well as the antioxidant lidocaine hydrochloride.

Было установлено, что без дополнительного введения стабилизаторов глюкозамина гидрохлорид в водном растворе не стабилен.It was found that without additional administration of glucosamine stabilizers, the hydrochloride in an aqueous solution is not stable.

Если в раствор глюкозамина гидрохлорида дополнительно ввести лидокаина гидрохлорид, то pH уменьшается незначительно с 4,20 до 4,13, однако после 6 месяцев хранения при температуре 30°C содержание суммы примесей уменьшается в 8,6 раза до 0,255%, а степень окрашивания раствора практически не изменяется. Таким образом, лидокаина гидрохлорид является антиоксидантом по отношению к глюкозамина гидрохлориду. Однако раствор, содержащий лидокаина гидрохлорид, остается нестабильным и его pH понижается при хранении в течение 6 месяцев на 1,5 ед. pH.If lidocaine hydrochloride is additionally added to the glucosamine hydrochloride solution, the pH decreases slightly from 4.20 to 4.13, however, after 6 months of storage at a temperature of 30 ° C, the content of the amount of impurities decreases by 8.6 times to 0.255%, and the degree of staining of the solution practically unchanged. Thus, lidocaine hydrochloride is an antioxidant with respect to glucosamine hydrochloride. However, the solution containing lidocaine hydrochloride remains unstable and its pH decreases during storage for 6 months by 1.5 units. pH

Эффективная стабилизация растворов глюкозамина гидрохлорида наблюдается, если в них наряду с лидокаина гидрохлоридом дополнительно ввести кислоты лимонной (моногидрат), смещающей pH в кислую область. При этом суммарное содержание примесей в пределах pH от 3,00 до 2,00 снижается в 10,5-12,1 раз, а pH растворов уменьшается при хранении всего на 0,1-0,3 ед. pH. Таким образом, комбинация лидокаина гидрохлорида и лимонной кислоты является эффективным антиоксидантом глюкозамина гидрохлорида, а для его стабилизации необходима кислая среда, pH которой находится в пределах от 2,0 до 3,0.Effective stabilization of glucosamine hydrochloride solutions is observed if, in addition to lidocaine hydrochloride, citric acid (monohydrate) is added to them, shifting the pH to the acidic region. In this case, the total content of impurities within the pH range from 3.00 to 2.00 decreases by 10.5-12.1 times, and the pH of the solutions decreases during storage by only 0.1-0.3 units. pH Thus, the combination of lidocaine hydrochloride and citric acid is an effective antioxidant of glucosamine hydrochloride, and its stabilization requires an acidic medium, the pH of which is in the range from 2.0 to 3.0.

Кетопрофен вносит свой вклад в кислую среду препарата; без лимонной кислоты в присутствии 2,0% кетопрофена pH разных образцов находился в пределах от 2,54 до 2,61. Несмотря на то, что pH находится в оптимальных пределах, присутствие кислоты лимонной моногидрата является необходимым условием по следующим причинам. Без кислоты лимонной накопление примесей в процессе хранения препарата в течение 1 года при температуре 25°C не превышает установленные в ФСП пределы, а при экстраполяции также не выходит за верхние пределы содержания. Однако после выдавливания препарата из тубы при воздействии света и воздуха без лимонной кислоты крем-гель быстро желтеет и через 24 часа приобретает темно-желтый цвет. В присутствии кислоты лимонной препарат на воздухе остается белым. Кроме того, в течение около месяца после первого вскрытия упаковки в случае отсутствия в составе препарата лимонной кислоты после нарушения целости мембраны желтеет та часть крем-геля, которая контактирует с воздухом. В присутствии кислоты лимонной пожелтения не происходит.Ketoprofen contributes to the acidic environment of the drug; without citric acid in the presence of 2.0% ketoprofen, the pH of different samples ranged from 2.54 to 2.61. Despite the fact that the pH is in the optimal range, the presence of citric acid monohydrate is a prerequisite for the following reasons. Without citric acid, the accumulation of impurities during storage of the drug for 1 year at a temperature of 25 ° C does not exceed the limits established in the FSP, and during extrapolation it also does not go beyond the upper limits of the content. However, after squeezing the drug out of the tube when exposed to light and air without citric acid, the cream gel quickly turns yellow and after 24 hours becomes dark yellow. In the presence of acid, citric acid remains white in air. In addition, within about a month after the first opening of the package, in the absence of citric acid in the preparation after a violation of the integrity of the membrane, the part of the cream gel that comes in contact with air turns yellow. In the presence of citric acid, yellowing does not occur.

Было обнаружено, что для создания pH крем-гелей в пределах от 2,5 до 2,3 необходимо от 0,2% до 0,7% кислоты лимонной моногидрата. Кислоты лимонной моногидрат был включен в состав препарата в концентрации ~0,5%, что обеспечивает pH препарата около 2,5. Изменение содержания кислоты лимонной моногидрата за пределы от 0,2 г до 0,7 г на 100 г в данном препарате недопустимо, поскольку кислота лимонная при анализе препарата методом жидкостной хроматографии по разделу ФСП «Посторонние примеси» дает на хроматограмме пик плацебо, учитывающийся при анализе.It was found that to create a pH of cream gels in the range from 2.5 to 2.3, 0.2% to 0.7% of citric acid monohydrate acid is needed. Citric acid monohydrate was included in the composition at a concentration of ~ 0.5%, which provides a pH of about 2.5. Changing the content of citric acid monohydrate acid from 0.2 g to 0.7 g per 100 g in this preparation is unacceptable, since citric acid, when analyzing the preparation by liquid chromatography in the FSP section “Impurities”, gives a placebo peak in the chromatogram taken into account in the analysis .

В экспериментах на животных (кроликах, морских свинках и крысах) было установлено, что крем-гель с такой величиной pH не оказывал местнораздражающего действия на кожу при однократном и многократном применении.In experiments on animals (rabbits, guinea pigs and rats), it was found that a cream gel with such a pH did not exert a locally irritating effect on the skin with single and multiple use.

У препарата-аналога Фармаскин ТГК крем pH водного извлечения установлен в пределах от 2,8 до 5,3, а у препарата Терафлекс М крем - в пределах от 3,0 до 5,0. Оба эти препарата при хранении приобретают коричневый цвет, который в препарате Фармаскин ТГК крем пытаются замаскировать желтым красителем куркумином, а в препарате Терафлекс М крем - зеленым экстрактом алоэ.For the analogue drug Pharmaskin THC cream, the pH of the aqueous extract is set in the range from 2.8 to 5.3, and for the Teraflex M cream the drug is in the range from 3.0 to 5.0. During storage, both of these drugs acquire a brown color, which they try to mask with yellow curcumin in the drug Pharmaskin THC cream, and with green aloe extract in the Teraflex M cream.

Дополнительно было проведено исследование по влиянию на содержание в крем-гелях, имеющих pH (2,5±0,1), продуктов разложения глюкозамина гидрохлорида в зависимости от состава антиоксидантов: лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола. Образцы крем-гелей хранили при температуре (30±1)°C в течение 3 месяцев, после чего количественно определяли посторонние примеси.Additionally, a study was conducted on the effect on the content in cream-gels having a pH (2.5 ± 0.1) of the decomposition products of glucosamine hydrochloride depending on the composition of antioxidants: lidocaine hydrochloride and butyl hydroxyanisole. Cream gel samples were stored at a temperature of (30 ± 1) ° C for 3 months, after which impurities were quantified.

Как показали исследования, при отсутствии лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола содержание посторонних примесей максимально. Включение в состав крем-геля 0,5% лидокаина гидрохлорида уменьшает образование 5-гидроксиметилфурфурола (5-ГМФ) в 5,9 раза, а неидентифицированных примесей (НИП) - в 6,4 раза. С увеличением концентрации лидокаина гидрохлорида в 2 раза до 1,0% образование 5-ГМФ уменьшается в 7,6 раза, а НИП - в 9,4 раза. Дальнейшее увеличение концентрации лидокаина гидрохлорида оказывается мало эффективно.Studies have shown that in the absence of lidocaine hydrochloride and butylhydroxyanisole, the content of impurities is maximum. The inclusion of 0.5% lidocaine hydrochloride in the cream gel reduces the formation of 5-hydroxymethylfurfural (5-GMF) by 5.9 times, and unidentified impurities (NIP) by 6.4 times. With a 2-fold increase in the concentration of lidocaine hydrochloride to 1.0%, the formation of 5-GMF decreases by 7.6 times, and NIP - by 9.4 times. A further increase in the concentration of lidocaine hydrochloride is not very effective.

Что касается бутилгидроксианизола, то он также способствует уменьшению образования примесей, но менее эффективно, чем лидокаин. Комбинация лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола имеет определенный синергизм антиоксидантного действия и уменьшает образование 5-ГМФ в 8,2 раза, а НИП - в 11,1 раза.As for butylhydroxyanisole, it also helps to reduce the formation of impurities, but less effective than lidocaine. The combination of lidocaine hydrochloride and butylhydroxyanisole has a certain synergism of antioxidant effect and reduces the formation of 5-GMF by 8.2 times, and NIP - by 11.1 times.

Таким образом, было выявлена необходимость включить в состав препарата для стабилизации глюкозамина гидрохлорида лимонную кислоту моногидрат в концентрации ~0,5% (от 0,2% до 0,7%) (в пересчете на 100% безводное вещество), лидокаина гидрохлорид в концентрации ~1,0% (от 0,5% до 2,0%) и бутилгидроксианизол в концентрации ~0,2% (от 0,1% до 0,4%)Thus, the need was identified to include citric acid monohydrate in a concentration of ~ 0.5% (from 0.2% to 0.7%) (in terms of 100% anhydrous substance) and lidocaine hydrochloride in a concentration of glucosamine hydrochloride in the preparation ~ 1.0% (from 0.5% to 2.0%) and butylhydroxyanisole at a concentration of ~ 0.2% (from 0.1% to 0.4%)

Для трансдермальных препаратов рациональной лекарственной формой является гель на гидрофильной основе. Гели легко впитываются в кожу, а в их составы можно включать большие концентрации гидрофильных растворителей, которые выполняют роль усилителей проникновения. С другой стороны, препараты, содержащие гидрофильные растворители в высоких концентрациях и имеющие экстремальные значения pH, при длительном применении потенциально могут оказывать пересушивающее, обезжиривающее и местнораздражающее действие на кожу, что требует включения в состав таких препаратов эмольентов - гидрофобных неводных растворителей, оказывающих смягчающее действие на кожу. Поскольку гидрофобные растворители не смешиваются с дисперсионной средой геля, речь может идти о крем-геле, то есть эмульсии 1 рода, в которой дисперсионная среда имеет гелеобразную консистенцию. Наличие липофильной дисперсной фазы позволяет включать в составы крем-гелей гидрофобные вещества, которые не растворимы в водной дисперсионной среде. В случае предлагаемого препарата таким веществом является антиоксидант бутилгидроксианизол.For transdermal preparations, the hydrophilic gel is the rational dosage form. Gels are easily absorbed into the skin, and their composition can include large concentrations of hydrophilic solvents, which act as penetration enhancers. On the other hand, preparations containing hydrophilic solvents in high concentrations and having extreme pH values, with prolonged use, can potentially have a drying, degreasing and local irritating effect on the skin, which requires the inclusion of emollients in their composition - hydrophobic non-aqueous solvents that have a softening effect on skin. Since hydrophobic solvents do not mix with the dispersion medium of the gel, we can talk about a cream gel, that is, an emulsion of the first kind in which the dispersion medium has a gel-like consistency. The presence of a lipophilic dispersed phase makes it possible to include hydrophobic substances that are insoluble in an aqueous dispersion medium in the composition of cream gels. In the case of the proposed drug, such a substance is the antioxidant butylhydroxyanisole.

Мазеобразная консистенция крем-гелей может быть достигнута за счет сочетания двух факторов: во-первых, наличия гелеобразователя и, во-вторых, включения в их состав двух эмульгаторов 1 и 2 рода; при этом эмульгатор 2 рода обычно должен быть высшим жирным спиртом.The ointment-like consistency of cream-gels can be achieved by combining two factors: firstly, the presence of a gelling agent and, secondly, the inclusion of two emulsifiers of the 1st and 2nd kind; however, an emulsifier of the 2nd kind should usually be a higher fatty alcohol.

Были испытаны карбомеры и производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Однако положительных результатов не было получено; с ГПМЦ не образовывались однородные гели в концентрациях, при которых происходило гелеобразование.Carbomers and cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), were tested. However, no positive results were obtained; homogeneous gels did not form with HPMC at concentrations at which gelation occurred.

Карбомеры неприемлемы в этом препарате из-за химической несовместимости с глюкозамина гидрохлоридом. Кроме того, гелеобразование в растворах карбомеров происходит при pH выше 4, а препарат должен иметь pH ~2,5 (от 2,0 до 3,0).Carbomers are unacceptable in this preparation because of chemical incompatibility with glucosamine hydrochloride. In addition, gelation in carbomer solutions occurs at a pH above 4, and the preparation should have a pH of ~ 2.5 (from 2.0 to 3.0).

Рационально было выбрать гелеобразователь, который мог образовывать гели в кислой среде. В качестве вспомогательного гелеобразователя было предложено использовать поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер, (например, выпускаемый под торговым наименованием «Stabilese QM» / Poly (methyl vinyl ether/maleic anhydride) decadiene crosspolymer), компанией «Ashland» (США)).It was rational to choose a gelling agent that could form gels in an acidic environment. As an auxiliary gelling agent, it was proposed to use poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer (for example, sold under the trade name "Stabilese QM" / Poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride) decadiene crosspolymer), Ashland (USA)) .

Co Stabilese QM образуются гели, имеющие кислую реакцию среды. С увеличением концентрации Stabilese QM pH гелей понижаетсяCo Stabilese QM gels are formed that have an acidic reaction. As the concentration of Stabilese QM increases, the pH of the gels decreases

Были приготовлены гели, содержащие разные концентрации Stabilese QM; дисперсионная среда гелей была представлена смешанным растворителем, содержащим 15% масс. N-метилпирролидона, 10% масс, пропиленгликоля и 75% масс, воды очищенной.Gels were prepared containing different concentrations of Stabilese QM; the dispersion medium of the gels was represented by a mixed solvent containing 15% of the mass. N-methylpyrrolidone, 10% of the mass, propylene glycol and 75% of the mass, purified water.

Как выяснилось, тип течения геля, содержащего 0,5% Stabilese QM, близок к ньтоновскому. С увеличением концентрации Stabilese QM реологические параметры (пределы текучести, структурная вязкость) гелей увеличиваются. Гели приобретают пластический тип течения и очевидные тиксотропные свойства при концентрации Stabilese QM 4%. Структурная вязкость гелей значимо возрастает, начиная с концентрации Stabilese QM 1,5%.As it turned out, the type of flow of the gel containing 0.5% Stabilese QM is close to Newtonian. With an increase in the concentration of Stabilese QM, the rheological parameters (yield strength, structural viscosity) of the gels increase. The gels acquire a plastic type of flow and obvious thixotropic properties at a Stabilese QM concentration of 4%. The structural viscosity of the gels increases significantly, starting with a concentration of Stabilese QM of 1.5%.

Результаты реологических исследований свидетельствуют, что поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер (Stabilese QM) может быть использован в качестве вспомогательного гелеобразователя (фактора консистенции) в кислых средах.The results of rheological studies indicate that poly (methyl vinyl maleic anhydride) decadiene crosspolymer (Stabilese QM) can be used as an auxiliary gelling agent (consistency factor) in acidic media.

Далее необходимо было выбрать состав эмульгаторов 1 и 2 рода. Анионные ПАВ (например, натрия лаурилсульфат) химически несовместимы с глюкозамина гидрохлоридом. Катионные ПАВ мало приемлемы для использования в качестве эмульгаторов 1 рода, поскольку в больших концентрациях могут оказывать на кожу местнораздражающее действие. Поэтому для исследований выбрали неионогенное ПАВ - макрогола цетостеариловый эфир (в частности - «макрогола 20 цетостеариловый эфир», который, в частности, производится фирмой BASF под торговым названием «Kolliphor CS 20». В качестве эмульгатора 2 рода и второго фактора консистенции использовали цетостеариловый спирт, который в частности, производится фирмой BASF под торговым названием «Kolliwax CSA 50».Next, it was necessary to choose the composition of emulsifiers of the 1st and 2nd kind. Anionic surfactants (e.g. sodium lauryl sulfate) are chemically incompatible with glucosamine hydrochloride. Cationic surfactants are not very suitable for use as emulsifiers of the first kind, since in high concentrations they can have a locally irritating effect on the skin. Therefore, for research we chose a nonionic surfactant - macrogol cetostearyl ether (in particular, “macrogol 20 cetostearyl ether”, which, in particular, is produced by BASF under the trade name “Kolliphor CS 20.” Cetostearyl alcohol was used as an emulsifier of the second kind and second consistency factor which, in particular, is manufactured by BASF under the trade name Kolliwax CSA 50.

Макрогола цетостеариловый эфир является простым эфиром, который химически совместим с действующими веществами, а также устойчив к гидролизу в щелочных и кислых средах.Macrogol cetostearyl ether is an ether that is chemically compatible with active substances, and is also resistant to hydrolysis in alkaline and acidic environments.

Известно, что при использовании в определенных соотношениях эмульгатора 1 рода (в частности, макрогола 20 цетостеарилового эфира) и цетостеарилового спирта при достаточной суммарной концентрации обоих эмульгаторов образуются вязко-пластичные консистентные эмульсии. В связи с этим были проведены соответствующие реологические исследования для выбора оптимального состава эмульгаторов 1 и 2 рода и гелеобразователя.It is known that when certain emulsifiers of the first kind (in particular, macrogol 20 of cetostearyl ether) and cetostearyl alcohol are used with viscous total concentration of both emulsifiers, visco-plastic consistent emulsions are formed. In this regard, corresponding rheological studies were carried out to select the optimal composition of emulsifiers of the 1st and 2nd kind and gel-forming agent.

Для выбора концентрации эмульгаторов был приготовлен ряд крем-гелей, в которых варьировали соотношение между эмульгаторами 1 и 2 рода, то есть между Kolliphor CS 20 и Kolliwax CSA 50. Гелеобразователь Stabilese QM вводили в составы крем-гелей в концентрации 2,0%, при которой этот гелеобразователь оказывает маленькое влияние на структурную вязкость водных дисперсий.To select the concentration of emulsifiers, a number of cream-gels were prepared in which the ratio between emulsifiers of the 1st and 2nd kind, that is, between Kolliphor CS 20 and Kolliwax CSA 50, was varied. Stabilese QM gelling agent was introduced into the cream-gel compositions at a concentration of 2.0%, which this gelling agent has a small effect on the structural viscosity of aqueous dispersions.

Как было обнаружено, выбранные эмульгаторы при определенных соотношениях совместно с гелеобразователем обеспечивают консистенцию крем-гелей, для которых характерны высокий нижний предел текучести, тиксотропные свойства и достаточно большие значения структурной вязкости при низких градиентах скорости сдвига.It was found that the selected emulsifiers, with certain ratios, together with the gelling agent provide the consistency of cream gels, which are characterized by a high lower yield strength, thixotropic properties and sufficiently large values of structural viscosity at low shear rate gradients.

Также было обнаружено, что структурная вязкость образцов крем-гелей зависит от массового соотношения между цетостеариловым спиртом и неионогенным эмульгатором 1 рода и проходит через максимум при массовом соотношении между Kolliwax CSA 50 и Kolliphor CS 20 5,0:1,0.It was also found that the structural viscosity of the cream gel samples depends on the mass ratio between cetostearyl alcohol and non-ionic emulsifier of the first kind and passes through a maximum at a mass ratio between Kolliwax CSA 50 and Kolliphor CS 20 5.0: 1.0.

Таблица 0.1Table 0.1 Структурная вязкость (η) крем-гелей при разных массовых соотношениях эмульгаторов 2 и 1 рода и при разных значениях D_r Structural viscosity (η) of cream gels for different mass ratios of emulsifiers of the 2nd and 1st kind and for different values of D _r Dr, с^-1 Dr, s ^-1 η (Па·с) при массовых соотношениях Kolliwax CSA 50: Kolliphor CS 20:η (Pa · s) at mass ratios of Kolliwax CSA 50: Kolliphor CS 20: 1:51: 5 2:42: 4 3:33: 3 4:24: 2 4,5:1,54,5: 1,5 5:15: 1 5,5:0,55.5: 0.5 6:06: 0 14,514.5 1,911.91 2,532,53 4,694.69 6,996.99 12,2712.27 24,1624.16 18,5918.59 2,282.28 2828 1,241.24 1,761.76 3,163.16 4,414.41 6,866.86 14,5114.51 11,3811.38 1,721.72 41,641.6 1,001.00 1,391.39 2,532,53 3,513,51 5,255.25 10,8810.88 8,708.70 1,501,50 8282 0,660.66 0,950.95 1,761.76 2,372,37 3,583,58 6,536.53 5,275.27 1Д91D9 123123 0,510.51 0,800.80 1,491.49 1,981.98 2,632.63 4,794.79 3,993.99 1,031,03 150150 0,450.45 0,760.76 1,371.37 1,821.82 2,252.25 4,094.09 3,483.48 0,940.94

С увеличением концентрации Stabileze QM от 0,5% до 3,0% (в присутствии эмульгаторов 1 и 2 рода) структурная вязкость и другие реопараметры крем-гелей увеличиваются. При концентрациях Stabileze QM 3,0-5,0% образуются, видимо, вторичные коагуляционные структуры, вследствие чего резко увеличивается площадь петли гистерезиса, а при высоких градиентах скоростей сдвига происходит интенсивное разрушение коагуляционной структуры с уменьшением структурной вязкости при увеличении концентрации гелеобразователя. Эти концентрации следует считать избыточными. Исходя из результатов исследований, была выбрана концентрация поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера (Stabileze QM) от 0,5% до 3,0% (оптимально 2,0%).With an increase in the concentration of Stabileze QM from 0.5% to 3.0% (in the presence of emulsifiers of the 1st and 2nd kind), the structural viscosity and other re-parameters of cream-gels increase. At Stabileze QM concentrations of 3.0-5.0%, apparently, secondary coagulation structures are formed, as a result of which the area of the hysteresis loop increases sharply, and at high shear rate gradients, the coagulation structure is intensively destroyed with a decrease in structural viscosity with increasing gel concentration. These concentrations should be considered excessive. Based on the results of the studies, a concentration of poly (methyl vinyl maleate anhydride) decadiene cross-polymer (Stabileze QM) from 0.5% to 3.0% (optimally 2.0%) was selected.

Таблица 0.2Table 0.2 Структурная вязкость (η) крем-гелей, содержащих 2,0% Stabilese QM, при разных концентрациях комплексного эмульгатора и разных значениях D_r Structural viscosity (η) of cream-gels containing 2.0% Stabilese QM at different concentrations of complex emulsifier and different values of D _r Dr, с^-1 Dr, s ^-1 η (Па·с) при концентрациях комплексного эмульгатора:η (Pa · s) at concentrations of a complex emulsifier: 1%one% 2%2% 3%3% 4%four% 5%5% 6%6% 7%7% 8%8% 14,514.5 0,190.19 1,261.26 5,945.94 14,3314.33 24,0924.09 24,1624.16 28,2428.24 37,5737.57 2828 0,180.18 0,820.82 3,673.67 8,178.17 14,2414.24 14,5114.51 16,9916,99 22,1522.15 41,641.6 0,170.17 0,660.66 2,602.60 5,935.93 10,1810.18 10,8810.88 12,6912.69 15,5115,51 8282 0,140.14 0,470.47 1,471.47 3,363.36 5,775.77 6,536.53 7,277.27 8,258.25 123123 0,130.13 0,400.40 1,091.09 2,502,50 4,204.20 4,794.79 5,305.30 5,825.82 150150 0,120.12 0,360.36 0,950.95 2,182.18 3,603.60 4,094.09 4,524,52 4,944.94

Как видно из данных, представленных в таблице 0.2, с увеличением концентрации комплексного эмульгатора от 1% до 5% структурная вязкость и другие реопараметры крем-гелей увеличиваются. При концентрациях комплексного эмульгатора 7-8% структурная вязкость крем-гелей существенно увеличивается. Оптимальной является концентрация эмульгаторов 6% (от 1% до 7%).As can be seen from the data presented in table 0.2, with an increase in the concentration of the complex emulsifier from 1% to 5%, the structural viscosity and other reoparameters of cream gels increase. At concentrations of a complex emulsifier of 7-8%, the structural viscosity of cream-gels increases significantly. The optimal concentration of emulsifiers is 6% (from 1% to 7%).

Было установлено, что сочетание гелеобразователя Stabilese QM и эмульгаторов (Kolliwax CSA 50 и Kolliphor CS 20) позволяет добиться синергизма структурной вязкости крем-гелей, что наглядно демонстрируют данные, представленные в табл.0.3.It was found that the combination of the Stabilese QM gelling agent and emulsifiers (Kolliwax CSA 50 and Kolliphor CS 20) allows synergism of the structural viscosity of cream gels to be achieved, which is clearly demonstrated by the data presented in Table 0.3.

Таблица 0.3Table 0.3 Структурная вязкость (η) при разных значениях градиентов скорости сдвига (D_r) крем-гелей в зависимости от наличия в составе эмульгаторов и Stabilese QMStructural viscosity (η) at different shear rate gradients (D _r ) of cream gels depending on the presence of emulsifiers and Stabilese QM in the composition Dr, с^-1 Dr, s ^-1 η, Па·сη, Pa s Крем-гель №1Cream gel number 1 Крем-гель №2 (без Stabileze QM)Cream-gel No. 2 (without Stabileze QM) Крем-гель №3 (без эмульгаторов)Cream-gel No. 3 (without emulsifiers) Аддитивные значенияAdditive values 14,514.5 24,1624.16 0,480.48 0,300.30 0,78 (×31)0.78 (× 31) 2828 14,5114.51 0,310.31 0,160.16 0,47 (×31)0.47 (× 31) 41,641.6 10,8810.88 0,260.26 0,130.13 0,39 (×28)0.39 (× 28) 8282 6,536.53 0,210.21 0,100.10 0,31 (×21)0.31 (× 21) 123123 4,794.79 0,190.19 0,090.09 0,28 (×17)0.28 (× 17) 150150 4,094.09 0,170.17 0,080.08 0,25 (×16)0.25 (× 16)

Как видно из представленных в таблице 0.3 данных, сумма структурных вязкостей (при разных градиентах скорости сдвига) крем-геля без эмульгаторов и крем-геля без Stabilese QM оказывается в 16-31 раз меньше, чем структурная вязкость крем-геля, содержащего одновременно и эмульгаторы и Stabilese QM. Сочетание этих вспомогательных веществ в относительно небольших концентрациях, при которых в отдельности они не могут обеспечить надлежащую консистенцию крем-геля, и наличия двух факторов консистенции позволило добиться синергизма относительно реопараметров.As can be seen from the data presented in table 0.3, the sum of the structural viscosities (for different shear rate gradients) of a cream gel without emulsifiers and a cream gel without Stabilese QM is 16-31 times lower than the structural viscosity of a cream gel containing both emulsifiers and Stabilese QM. The combination of these auxiliary substances in relatively low concentrations, at which they alone cannot provide the proper consistency of the cream gel, and the presence of two consistency factors made it possible to achieve synergism with respect to reoparameters.

На основании результатов реологических исследований в состав препарата были включены Stabilese QM в концентрации от 0,5% до 3,0% (оптимально 2,0%), а также эмульгаторы Kolliphor CS 20 и Kolliwax CSA 50 в концентрациях соответственно от 0,5% до 3,0% (оптимально 1,0%) и от 2,0% до 7,0% (оптимально 5,0%).Based on the results of rheological studies, the preparation included Stabilese QM in a concentration of from 0.5% to 3.0% (optimally 2.0%), as well as emulsifiers Kolliphor CS 20 and Kolliwax CSA 50 in concentrations from 0.5%, respectively up to 3.0% (optimally 1.0%) and from 2.0% to 7.0% (optimally 5.0%).

Выбор состава дисперсной фазы и дисперсионной среды.The choice of the composition of the dispersed phase and the dispersion medium.

Дисперсная масляная фаза в препарате Фламакс Плюс гель необходима по двум причинам:The dispersed oil phase in the Flamax Plus gel preparation is necessary for two reasons:

во-первых, необходим гидрофобный растворитель для растворения 0,2% бутилгидроксианизола, в качестве которого был выбран изопропилмиристат в концентрации 5%;firstly, a hydrophobic solvent is required to dissolve 0.2% butylhydroxyanisole, for which 5% isopropyl myristate was chosen;

во-вторых, в составе препарата необходим эмольент для смягчения кожи, поскольку препарат Фламакс Плюс гель предполагается применять длительное время.secondly, as part of the preparation, an emollient is needed to soften the skin, since the drug Flamax Plus gel is supposed to be used for a long time.

Существуют 2 клинически доказанных способа борьбы с сухой кожей:There are 2 clinically proven ways to deal with dry skin:

- применение в составе мягких лекарственных средств (МЛС) веществ, которые при впитывании в кожу связывают и удерживают в ней влагу; к таким веществам относятся гликоли, например, пропиленгликоль;- the use in the composition of soft medicines (MLS) of substances that, when absorbed into the skin, bind and retain moisture in it; such substances include glycols, for example propylene glycol;

- смягчение и увлажнение кожи за счет гидрофобных растворителей (эмольентов), создающих на коже окклюзионную пленку и препятствующих испарению влаги. Эмольенты придают крем-гелям также другие важные функциональные характеристики, связанные с распределяемостью, скольжением, сенсорными ощущениями на коже и т.д.- softening and moisturizing the skin due to hydrophobic solvents (emollients), creating an occlusive film on the skin and preventing the evaporation of moisture. Emollients give cream gels also other important functional characteristics associated with distributability, gliding, sensory sensations on the skin, etc.

Такие природные эмольенты, как жирные масла и триглицериды при хранении в составе препарата могут прогоркать и обычно требуют применению антиоксидантов, а также стандартизации перекисного и кислотного чисел. Поэтому был использован гидрофобный растворитель - изопропилмиристат, имеющий аналогичное функциональное назначение. Изопропилмиристат - химически стабильное вещество, устойчивое к окислению. Изопропилмиристат - эмольент с быстрой степенью растекания 1200 мм²/10 мин, что будет способствовать легкому нанесению препарата на кожу. Кроме того, изопропилмиристат - безвредное вещество, не оказывающее на кожу раздражающего действия.Natural emollients such as fatty oils and triglycerides can be rancid when stored as part of the preparation and usually require the use of antioxidants, as well as standardization of peroxide and acid numbers. Therefore, a hydrophobic solvent, isopropyl myristate, which has a similar functional purpose, was used. Isopropyl myristate is a chemically stable oxidation resistant substance. Isopropyl myristate - emolent quick spreading degree of 1200 mm ^2/10 min, which will facilitate easy application of the drug to the skin. In addition, isopropyl myristate is a harmless substance that does not irritate the skin.

Дополнительно в состав препарата Фламакс Плюс гель, как компонент масляной фазы, был включен полидиметилсилоксан (диметикон 100) в концентрации от 0,5% до 3,0% (оптимально 1,0%), который также является гидрофобным неводным растворителем и выполняет функцию эмольента. Кроме того, полидиметилсилоксан способствует легкой впитываемости крем-геля при втирании в кожу и отсутствию белесых следов и жирного блеска после аппликации препарата.Additionally, the composition of Flamax Plus gel, as a component of the oil phase, included polydimethylsiloxane (dimethicone 100) in a concentration of 0.5% to 3.0% (optimally 1.0%), which is also a hydrophobic non-aqueous solvent and acts as an emollient . In addition, polydimethylsiloxane promotes easy absorption of the cream gel when rubbed into the skin and the absence of whitish traces and oily sheen after application of the drug.

Фламакс Плюс гель должен оказывать также увлажняющее действие на кожу. Это реализуется за счет неводного растворителя пропиленгликоля, который был включен в состав препарата. Кроме того, пропиленгликоль используется как сорастворитель кетопрофена.Flamax Plus gel should also have a moisturizing effect on the skin. This is realized due to the non-aqueous propylene glycol solvent, which was included in the preparation. In addition, propylene glycol is used as a co-solvent of ketoprofen.

Действующие вещества препарата Фламакс Плюс крем-гель должны пенетрировать через кожу, для чего они должны находиться в препарате в растворенном состоянии. Для этого также следует использовать вспомогательные вещества, которые являются усилителями проникновения. В качестве пенетратора часто используют диметилсульфоксид (ДМСО), который вызывает неприятный вкус во рту после нанесения на кожу. Стратегии для химического усиления или модификации высвобождения in vivo заключаются в нарушении структуры рогового слоя кожи (влияние на диффузию), в изменении растворимости действующего вещества в роговом слое кожи (влияние на распределение) или в воздействии на осмотическую активность препарата - движущую силу для процесса пассивной диффузии действующего вещества - в составе (основе-носителе). Химические усилители проникновения могут изменять барьерную функцию.The active ingredients of the drug Flamax Plus cream gel must penetrate through the skin, for which they must be in the drug in a dissolved state. For this, you should also use excipients, which are penetration enhancers. Dimethyl sulfoxide (DMSO) is often used as a penetrator, which causes an unpleasant taste in the mouth after application to the skin. Strategies for chemically enhancing or modifying in vivo release are to disrupt the structure of the stratum corneum (effect on diffusion), to alter the solubility of the active substance in the stratum corneum (effect on distribution), or to influence the osmotic activity of the drug - the driving force for passive diffusion active substance - in the composition (carrier base). Chemical penetration enhancers can alter barrier function.

Известны различные виды веществ, которые могут усиливать проникновение через кожу и широко используются в трансдермальных препаратах. Хотя механизмы действия, с помощью которых они изменяют роговой слой кожи в некоторой степени, различаются (например, удаление липидов из липидного бислоя, внедрение в бислой и нарушение его порядка или разжижение липидной структуры), такие вещества обладают в общем одним свойством: они повышают способность действующего вещества проникать через кожу.Various types of substances are known that can enhance penetration through the skin and are widely used in transdermal preparations. Although the mechanisms of action by which they alter the stratum corneum of the skin to a certain extent differ (for example, removal of lipids from a lipid bilayer, insertion into a bilayer and disruption of its order, or thinning of the lipid structure), such substances have one common property: they increase the ability active substance penetrate through the skin.

Группами веществ, полученных химическим синтезом, для которых известна их способность действовать как усилители проникновения или солюбилизаторы в трансдермальных препаратах, являются, например, (данный перечень не является исчерпывающим) поверхностно-активные вещества (ПАВ), жирные кислоты и их соли, эфиры жирных кислот, алкиламины, спирты, подобные азолу молекулы, пирролидоны, сульфоксиды и терпены.Groups of substances obtained by chemical synthesis for which their ability to act as penetration enhancers or solubilizers in transdermal preparations is known are, for example, (this list is not exhaustive) surfactants, fatty acids and their salts, fatty acid esters , alkylamines, alcohols, azole-like molecules, pyrrolidones, sulfoxides and terpenes.

В препарате Фламакс Плюс гель для усиления пенетрации действующих веществ через кожу дополнительно использован гидрофильный неводный растворитель N-метилпирролидон, который хорошо зарекомендовал себя в качестве усилителя проникновения при экспериментальном исследовании хондропротекторного действия. Включение ~18% N-метилпирролидона в состав крем-геля, содержащего 5% глюкозамина гидрохлорида и 2% кетопрофена, обеспечило эффективное хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие.In the preparation Flamax Plus gel, to enhance penetration of active substances through the skin, an additional hydrophilic non-aqueous solvent N-methylpyrrolidone was used, which has proven itself as a penetration enhancer in an experimental study of chondroprotective action. The inclusion of ~ 18% N-methylpyrrolidone in the composition of the cream gel containing 5% glucosamine hydrochloride and 2% ketoprofen provided an effective chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect.

N-Метилпирролидон стандартизован в Европейской фармакопее и производится фирмой «Ashland Speciality Ingredients* (США) под торговым названием Pharmasolve^® (CAS №872-50-4). Структурная и эмпирическая формулы NMP, а также его молекулярная масса представлены ниже.N-methylpyrrolidone is standardized in the European Pharmacopoeia and manufactured by Ashland Specialty Ingredients * (USA) under the trade name Pharmasolve ^® (CAS No. 872-50-4). The structural and empirical formulas of NMP, as well as its molecular weight, are presented below.

В документе «Safety data Sheet Pharmasolve^®» фирмы ISP это вспомогательное вещество декларируется как безопасное вещество при накожном применении, не оказывающее сенсибилизирующего, мутагенного и канцерогенного действия, а также раздражающего действия на кожу человека, не влияющее на эмбриотоксичность и гонадотоксичность. В фармацевтической и ветеринарной практике применяется в качестве растворителя, пенетратора в препаратах для местного применения.In the ISP Safety Data Sheet Pharmasolve ^® document, this excipient is declared to be a safe substance for skin application, which does not have a sensitizing, mutagenic and carcinogenic effect, as well as irritating effects on human skin, and does not affect embryotoxicity and gonadotoxicity. In pharmaceutical and veterinary practice it is used as a solvent, penetrator in topical preparations.

Степень проникновения через кожу с помощью усилителя проникновения зависит от его концентрации, в связи с чем пенетраторы рационально использовать в достаточно высоких концентрациях. Примером может служить препарат Долобене гель, в котором ДМСО используется в концентрации 15%. Безопасность N-метилпирролидона при накожном применении позволяет использовать его в достаточно высоких концентрациях. Так, например, в препарате Найз гель для наружного применения, для растворения 1% нимесулида использован N-метилпирролидон в концентрации 25% совместно с 10% пропиленгликоля, 31,55% полиэтиленоксида 400 и 10% изопропилового спирта.The degree of penetration through the skin using a penetration enhancer depends on its concentration, and therefore penetrators are rational to use in sufficiently high concentrations. An example is the drug Dolobene gel, in which DMSO is used at a concentration of 15%. The safety of N-methylpyrrolidone during cutaneous use allows its use in sufficiently high concentrations. So, for example, in the Nise gel preparation for external use, N-methylpyrrolidone at a concentration of 25% together with 10% propylene glycol, 31.55% polyethylene oxide 400 and 10% isopropyl alcohol was used to dissolve 1% nimesulide.

Представляет интерес исследование смешанного растворителя пропиленгликоль - N-метилпирролидон, а также тройного растворителя пропиленгликоль - N-метилпирролидон - вода, чтобы выявить составы и структурные области, которые позволят эффективно растворять кетопрофен. С этой целью было проведено политермическое определение плотности и кинематической вязкости указанных смешанных растворителей в широкой области составов.Of interest is the study of a mixed solvent propylene glycol - N-methylpyrrolidone, as well as a triple solvent propylene glycol - N-methylpyrrolidone - water, to identify compositions and structural regions that will allow efficient dissolution of ketoprofen. For this purpose, a polythermal determination of the density and kinematic viscosity of these mixed solvents was carried out in a wide range of compositions.

Таблица 0.4Table 0.4 Плотность смешанных растворителей N-метилпирролидон (N-МП) - пропиленгликольDensity of Mixed Solvents N-Methylpyrrolidone (N-MP) - Propylene Glycol Содержание N-МП в смеси, %The content of N-MP in the mixture,% Плотность (г/см³) при температурах:Density (g / cm ³ ) at temperatures: Массовые %Bulk% Мольные %Molar% 15°C15 ° C 20°C20 ° C 25°C25 ° C 30°C30 ° C 35°C35 ° C 40°C40 ° C 00 0,000.00 1,04141,0414 1,03781,0378 1,03421,0342 1,03051,0305 1,02671,0267 1,02281,0228 1010 7,867.86 1,04201,0420 1,03821,0382 1,03441,0344 1,03061,0306 1,02671,0267 1,02281,0228 20twenty 16,1116.11 1,04241,0424 1,03861,0386 1,03471,0347 1,03081,0308 1,02671,0267 1,02271,0227 30thirty 24,7624.76 1,04261,0426 1,03861,0386 1,03461,0346 1,03051,0305 1,02631,0263 1,02231,0223 3535 29,2529.25 1,04271,0427 1,03871,0387 1,03471,0347 1,03061,0306 1,02641,0264 1,02221,0222 4040 33,8633.86 1,04301,0430 1,03901,0390 1,03501,0350 1,03071,0307 1,02651,0265 1,02211,0221 50fifty 43,4443,44 1,04351,0435 1,03931,0393 1,03511,0351 1,03091,0309 1,02671,0267 1,02251,0225 6060 53,5353.53 1,04401,0440 1,03981,0398 1,03561,0356 1,03131,0313 1,02701,0270 1,02271,0227 7070 64,1864.18 1,04561,0456 1,04131,0413 1,03691,0369 1,03271,0327 1,02831,0283 1,02401,0240 8080 75,4475.44 1,04591,0459 1,04151,0415 1,03711,0371 1,03281,0328 1,02851,0285 1,02411,0241 9090 87,3687.36 1,04561,0456 1,04211,0421 1,03771,0377 1,03351,0335 1,02891,0289 1,02451,0245 100one hundred 100,00100.00 1,04691,0469 1,04251,0425 1,03811,0381 1,03371,0337 1,02921,0292 1,02471,0247

Избыточная плотность при температурах 15-40°C уменьшается с ростом концентрации N-метилпирролидона примерно до 29-34% мол., что соответствует 35-40% масс.The excess density at temperatures of 15-40 ° C decreases with increasing concentration of N-methylpyrrolidone to about 29-34 mol%, which corresponds to 35-40 mass%.

Избыточная кинематическая вязкость также уменьшается с ростом концентрации N-метилпирролидона до 30% мол., что соответствует 35% масс. В связи с этим был приготовлен неводный растворитель, содержащий 35% масс. N-метилпирролидона и 65% масс, пропиленгликоля.Excess kinematic viscosity also decreases with increasing concentration of N-methylpyrrolidone to 30 mol%, which corresponds to 35% of the mass. In this regard, a non-aqueous solvent was prepared containing 35% of the mass. N-methylpyrrolidone and 65% of the mass of propylene glycol.

Был приготовлен неводный растворитель, содержащий 65% масс, пропиленгликоля и 35% масс. N-метилпирролидона. Проведено политермическое определение плотности и кинематической вязкости смесей полученного неводного растворителя и воды в широкой области составов.A non-aqueous solvent was prepared containing 65% by weight of propylene glycol and 35% by weight. N-methylpyrrolidone. A polythermal determination of the density and kinematic viscosity of mixtures of the obtained non-aqueous solvent and water was carried out in a wide range of compositions.

Таблица 0.5Table 0.5 Плотность смешанных растворителей N-метилпирролидон (N-МП) - пропиленгликоль (ПГ) - водаDensity of mixed solvents N-methylpyrrolidone (N-MP) - propylene glycol (PG) - water Содержание неводного растворителя (N-МП+ПГ), % масс.The content of non-aqueous solvent (N-MP + PG),% mass. Плотность (г/см³) при температурах:Density (g / cm ³ ) at temperatures: ΣΣ N-МПN-MP ПГPG 15°C15 ° C 20°C20 ° C 25°C25 ° C 30°C30 ° C 35°C35 ° C 40°C40 ° C 00 0,000.00 0,000.00 0,99900,9990 0,99810,9981 0,99700.9970 0,99570.9957 0,99400,9940 0,99210,9921 10,0010.00 3,503,50 6,506.50 1,00631,0063 1,00521,0052 1,00381,0038 1,00231,0023 1,00031,0003 0,99840.9984 20,0020.00 7,007.00 13,0013.00 1,01521,0152 1,01361,0136 1,01181,0118 1,00981,0098 1,00751,0075 1,00501,0050 30,0030.00 10,5010.50 19,5019.50 1,02451,0245 1,02231,0223 1,01981,0198 1,01741,0174 1,01481,0148 1,01191,0119 40,0040.00 14,0014.00 26,0026.00 1,03341,0334 1,03041,0304 1,02791,0279 1,02501,0250 1,02191,0219 1,01861,0186 50,0050.00 17,5017.50 32,5032,50 1,04081,0408 1,03761,0376 1,03441,0344 1,03101,0310 1,02741,0274 1,02381,0238 60,0060.00 21,0021.00 39,0039.00 1,04641,0464 1,04281,0428 1,03901,0390 1,03501,0350 1,03081,0308 1,02801,0280 70,0070.00 24,5024.50 45,5045.50 1,04991,0499 1,04611,0461 1,04221,0422 1,03821,0382 1,03421,0342 1,03011,0301 80,0080.00 28,0028.00 52,0052.00 1,05031,0503 1,04671,0467 1,04271,0427 1,03861,0386 1,03461,0346 1,03051,0305 85,0085.00 29,7529.75 55,2555.25 1,04961,0496 1,04561,0456 1,04161,0416 1,03751,0375 1,03341,0334 1,02931,0293 90,0090.00 31,5031,50 58,5058.50 1,04841,0484 1,04441,0444 1,04031,0403 1,03621,0362 1,03211,0321 1,02791,0279 95,0095.00 33,2533.25 61,7561.75 1,04631,0463 1,04231,0423 1,03821,0382 1,03421,0342 1,03001,0300 1,02581,0258 100,00100.00 35,0035.00 65,0065.00 1,04271,0427 1,03871,0387 1,03471,0347 1,03061,0306 1,02641,0264 1,002221.00222

Таблица 0.6Table 0.6 Кинематическая вязкость смешанных растворителей N-метилпирролидон (N-МП) - пропиленгликоль (ПГ) - водаKinematic viscosity of mixed solvents N-methylpyrrolidone (N-MP) - propylene glycol (PG) - water Неводный растворительNon-aqueous solvent Кинематическая вязкость (сСт) при температурах:Kinematic viscosity (cSt) at temperatures: ΣΣ N-МПN-MP ПГPG масс.mass мол.pier масс.mass 20°C20 ° C 25°C25 ° C 30°C30 ° C 35°C35 ° C 40°C40 ° C 45°C45 ° C 50°C50 ° C 55°C55 ° C 00 0,000.00 0,000.00 0,000.00 1,01081,0108 0,90970.9097 0,82590.8259 0,76100.7610 0,69980.6998 0,64190.6419 0,59780.5978 0,56060.5606 10,0010.00 2,362,36 3,503,50 6,506.50 1,39921,3992 1,22831,2283 1,09181,0918 0,97470.9747 0,88950.8895 0,80830.8083 0,74080.7408 0,68200.6820 20,0020.00 5,165.16 7,007.00 13,0013.00 1,95111.9511 1,69031,6903 1,47821.4782 1,33641.3364 1,15351,1535 1,02761,0276 0,94120.9412 0,85320.8532 30,0030.00 8,538.53 10,5010.50 19,5019.50 2,72572.7257 2,31132,3113 1,99211,9921 1,72811,7281 1,51321.5132 1,33121.3312 1,19951,1995 1,07271,0727 40,0040.00 12,6712.67 14,0014.00 26,0026.00 3,89943,8994 3,25263.2526 2,69912,6991 2,30662,3066 1,98221.9822 1,73741,7374 1,53091,5309 1,36671,3667 50,0050.00 17,8717.87 17,5017.50 32,5032,50 5,37835.3783 4,41244,4124 3,68973,6897 3,12923,1292 2,60792.6079 2,25792.2579 1,96771.9677 1,72841,7284 60,0060.00 24,6024.60 21,0021.00 39,0039.00 7,25557.2555 5,9145,914 4,84644.8464 4,06204.0620 3,41993.4199 2,88772.8877 2,50142,5014 2,17102.1710 70,0070.00 33,6733.67 24,5024.50 45,5045.50 9,49369.4936 7,76417,7641 6,29836.2983 5,17655.1765 4,33654,3365 3,69953,6995 3,17143.1714 2,70492.7049 80,0080.00 46,5346.53 28,0028.00 52,0052.00 12,983712.9837 10,363210.3632 8,32218.3221 6,81906.8190 5,61685,6168 4,76454.7645 4,03924,0392 3,45343.4534 85,0085.00 55,2155.21 29,7529.75 55,2555.25 14,607414.6074 11,458511.4585 9,19919.1991 7,51017.5101 6,22066,2206 5,20715,2071 4,40994.4099 3,79603.7960 90,0090.00 66,1966.19 31,5031,50 58,5058.50 15,603315.6033 12,407312,4073 9,84629.8462 8,09828.0982 6,75606.7560 5,64445,6444 4,75254.7525 4,09044,0904 95,0095.00 80,5280.52 33,2533.25 61,7561.75 16,062616.0626 12,673912.6739 10,267310,2673 8,37288.3728 6,94866,9486 5,84885.8488 4,98274.9827 4,27534.2753 100,00100.00 100,00100.00 35,0035.00 65,0065.00 14,747014.7470 11,886611.8866 9,70749.7074 8,05738.0573 6,75826.7582 5,72625,7262 4,94084,9408 4,26064,2606

Значения избыточных плотностей и избыточных кинематических вязкостей смешанных растворителей во всей области составов положительны. Максимум избыточных плотностей приходится на 25-30% мол. неводного растворителя, что соответствует примерно 50-60% масс. Можно прогнозировать в данной области высокую растворимость кетопрофена, которая будет резко увеличиваться с ростом концентрации смешанного неводного растворителя.The values of excess densities and excess kinematic viscosities of mixed solvents are positive in the entire composition range. The maximum excess density is 25-30 mol%. non-aqueous solvent, which corresponds to about 50-60% of the mass. It is possible to predict in this area the high solubility of ketoprofen, which will increase sharply with increasing concentration of a mixed non-aqueous solvent.

Максимум избыточных вязкостей приходится на 55% мол. неводного растворителя, что соответствует 85% масс, смешанного неводного растворителя. При более высоких его концентрациях будут превалировать смешанные структуры с преобладанием структуры неводного растворителя, что может привести к местнораздражающему действию на кожу. В области концентраций до 8,5% мол. (30% масс), видимо, преобладает структура воды, вследствие чего растворимость кетопрофена будет незначительной. В области концентраций около 12-35% мол. (40-70% масс), видимо, имеют место смешанные структуры, которые должны сочетать достаточную растворяющую способность при отсутствии местнораздражающего действия.Maximum excess viscosities account for 55 mol%. non-aqueous solvent, which corresponds to 85% of the mass of a mixed non-aqueous solvent. At higher concentrations, mixed structures will prevail with a predominance of the structure of a non-aqueous solvent, which can lead to a locally irritating effect on the skin. In the field of concentrations up to 8.5 mol%. (30% of the mass), apparently, the water structure predominates, as a result of which the solubility of ketoprofen will be insignificant. In the range of concentrations of about 12-35 mol%. (40-70% of the mass), apparently, there are mixed structures that should combine sufficient dissolving power in the absence of locally irritating effect.

Для обоснования состава дисперсионной среды крем-геля была изучена растворимость кетопрофена в смешанных растворителях вода - неводный растворитель, содержащий смесь N-метилпирролидона и пропиленгликоля (35:65).To substantiate the composition of the dispersion medium of the cream gel, the solubility of ketoprofen in mixed solvents of water - non-aqueous solvent containing a mixture of N-methylpyrrolidone and propylene glycol (35:65) was studied.

Растворимость кетопрофена изучали изотермическим методом, а концентрацию насыщенного раствора определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях по разработанной методике.The solubility of ketoprofen was studied by the isothermal method, and the concentration of the saturated solution was determined by absorption spectrophotometry in the ultraviolet and visible regions according to the developed method.

Пропиленгликоль - не достаточно эффективный сорастворитель кетопрофена, поскольку при его концентрации 60% растворяется всего 1% кетопрофена. Как и прогнозировалось по результатам исследования плотности, эффективность сорастворения резко увеличивается при сочетании пропиленгликоля с N-метилпирролидономPropylene glycol is not a sufficiently effective co-solvent of ketoprofen, since at its concentration of 60% only 1% of ketoprofen dissolves. As predicted by the results of the density study, the efficiency of co-dissolution sharply increases with the combination of propylene glycol with N-methylpyrrolidone

Кетопрофена растворяется при концентрации смешанного неводного растворителя 40%; при содержании неводного растворителя 50% растворяется 3,1% кетопрофена, а при 60% - 16,3% кетопрофена.Ketoprofen dissolves at a concentration of a mixed non-aqueous solvent of 40%; at a non-aqueous solvent content of 50%, 3.1% of ketoprofen is dissolved, and at 60% - 16.3% of ketoprofen.

В препарате Фламакс Плюс гель кетопрофен должен находиться в виде истинного раствора, что необходимо для его трансдермального проникновения. Необходимо также, чтобы кетопрофен из 2%-ного раствора не выпадал в осадок при пониженной температуре 2-8°C (возможные условия хранения). Было установлено, что 2% кетопрофена не выпадают в осадок при температуре 2-8°C в трехкомпонентном смешанном растворителе, содержащем 18 г N-метилпирролидона, 32 г пропиленгликоля и 27,3 г воды очищенной. В этих количествах указанные растворители и были включены в состав препарата.In the Flamax Plus preparation, the ketoprofen gel should be in the form of a true solution, which is necessary for its transdermal penetration. It is also necessary that ketoprofen from a 2% solution does not precipitate at a low temperature of 2-8 ° C (possible storage conditions). It was found that 2% of ketoprofen does not precipitate at a temperature of 2-8 ° C in a three-component mixed solvent containing 18 g of N-methylpyrrolidone, 32 g of propylene glycol and 27.3 g of purified water. In these quantities, these solvents were included in the composition of the drug.

Пропиленгликоль, входящий в состав препарата, обладает определенной антимикробной активностью, однако, эта активность недостаточна для эффективного антимикробного консервирующего действия.Propylene glycol, which is part of the drug, has a certain antimicrobial activity, however, this activity is insufficient for an effective antimicrobial preservative effect.

При этом было установлено, что в препарате Фламакс Плюс гель для наружного применения антимикробное консервирующее действие оказывает N-метилпирролидон. Это действие, видимо, потенцируется пропиленгликолем.It was found that in the drug Flamax Plus gel for external use, N-methylpyrrolidone has an antimicrobial preservative effect. This action is apparently potentiated by propylene glycol.

Поэтому применение дополнительного антимикробного консерванта нецелесообразно.Therefore, the use of an additional antimicrobial preservative is impractical.

В качестве примера может быть приведен следующий состав препарата:As an example, the following composition of the drug can be given:

КомпонентыComponents масс.% mass% оптимальный состав масс.% optimal composition wt.% глюкозамин или его фармацевтически приемлемая сольglucosamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2,0-7,02.0-7.0 5,05,0 кетопрофенketoprofen 0,5-3,00.5-3.0 2,02.0 лидокаин или его фармацевтически приемлемая сольlidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0,5-2,00.5-2.0 1,01,0 бутилгидроксианизолbutylhydroxyanisole 0,1-0,40.1-0.4 0,20.2 N-метилпирролидонN-methylpyrrolidone 10,0-25,010.0-25.0 18,018.0 пропиленгликольpropylene glycol 25,0-40,025.0-40.0 32,032,0 макрогола цетостеариловый эфирmacrogol cetostearyl ether 0,5-3,00.5-3.0 1,01,0 цетостеариловый спиртcetostearyl alcohol 2,0-7,02.0-7.0 5,05,0 поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимерpoly (methyl vinyl ether maleic anhydride) decadiene crosspolymer 0,5-3,00.5-3.0 2,02.0 изопропилмиристатisopropyl myristate 2,0-7,02.0-7.0 5,05,0 полидиметилсилоксанpolydimethylsiloxane 0,5-3,00.5-3.0 1,01,0 кислота лимоннаяcitric acid 0,2-0,70.2-0.7 0,50.5 водаwater до 100,0up to 100.0 до 100,0up to 100.0

Физико-химические свойства препарата:Physico-chemical properties of the drug:

Плотность препарата Фламакс Плюс гель составляет: при 15°C - 1,0043 г/см³, при 20°C - 1,0017 г/см³, при 25°C - 0,9983 г/см³, при 30°C - 0,9951 г/см³.The density of the drug Flamax Plus gel is: at 15 ° C - 1.0043 g / cm ³ , at 20 ° C - 1.0017 g / cm ³ , at 25 ° C - 0.9983 g / cm ³ , at 30 ° C - 0.9951 g / cm ³ .

На рис.1 представлена микрофотография препарата Фламакс Плюс гель, изготовленного в реакторе-гомогенизаторе. Препарат представляет собой эмульсию 1 рода (типа масло/вода). На микрофотографии видны частицы масляной фазы и кольцевые структуры с ободками, которые являются частицами набухшего полимера Stabilese QM. При хранении препарата размеры частиц не изменяются.Figure 1 shows a micrograph of the Flamax Plus gel preparation made in a homogenizing reactor. The drug is an emulsion of the first kind (type oil / water). The micrograph shows oil phase particles and ring structures with rims, which are particles of the swollen Stabilese QM polymer. When storing the drug, the particle size does not change.

Препарат представляет собой эмульсию с мелким размером частиц дисперсной фазы (размер отдельных частиц не более 50 мкм)The preparation is an emulsion with a fine particle size of the dispersed phase (the size of individual particles is not more than 50 microns)

Технология препарата разработана с учетом свойств компонентов, входящих в его состав, и свойств крем-геля, как дисперсной системы. При выборе способа приготовления и параметров технологического процесса основывались также на данных о влиянии температуры и условий перемешивания на реологические свойства лекарственной формы.The technology of the drug is developed taking into account the properties of the components that make up its composition, and the properties of cream gel, as a dispersed system. When choosing a preparation method and process parameters, they were also based on data on the influence of temperature and mixing conditions on the rheological properties of the dosage form.

Пример способа приготовления включает следующие технологические процессы:An example of a cooking method includes the following processes:

- растворение в воде очищенной глюкозамина гидрохлорида, кислоты лимонной моногидрата, лидокаина гидрохлорида. При растворении глюкозамина гидрохлорида одновременно с ним должны быть растворены кислота лимонная моногидрат для создания кислой среды (рН в пределах от 2,0 до 3,0) и лидокаина гидрохлорид;- dissolution in water of purified glucosamine hydrochloride, citric acid monohydrate, lidocaine hydrochloride. When glucosamine hydrochloride is dissolved, citric acid monohydrate must be dissolved at the same time to create an acidic environment (pH in the range from 2.0 to 3.0) and lidocaine hydrochloride;

- растворение кетопрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и N-метилпирролидона; растворение необходимо осуществлять при перемешивании и, при необходимости, нагревании до температуры 25-35°C, чтобы сократить время растворения;- dissolution of ketoprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and N-methylpyrrolidone; dissolution must be carried out with stirring and, if necessary, heating to a temperature of 25-35 ° C in order to reduce the dissolution time;

- суспендирование поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера (Stabilese QM) в пропиленгликоле;- suspension of poly (methyl vinyl maleic anhydride ester) decadiene crosspolymer (Stabilese QM) in propylene glycol;

- плавление макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии Stabilese QM с последующим эмульгированием расплавленного цетостеарилового спирта и полидиметилсилоксана (диметикона DM 100) {приготовление основы);- melting the macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol when heated in a Stabilese QM dispersion, followed by emulsification of the molten cetostearyl alcohol and polydimethylsiloxane (dimethicone DM 100) {preparation of the base);

- последовательное смешивание основы с растворами и эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате. При этом получается эмульсия с мелким размером частиц (не более 50 мкм.) дисперсной фазы (см. выше микрофотографию на рис.0.1), что в целом свидетельствует о склонности дисперсной системы к самоэмульгированию;- sequential mixing of the base with solutions and emulsification in the base of a solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate. This results in an emulsion with a small particle size (not more than 50 μm.) Of the dispersed phase (see microphotograph in Fig. 0.1 above), which generally indicates the tendency of the dispersed system to self-emulsification;

- раствор глюкозамина гидрохлорида следует вводить при достаточно низкой температуре 35-37°C, чтобы предотвратить его разложение;- glucosamine hydrochloride solution should be administered at a sufficiently low temperature of 35-37 ° C to prevent its decomposition;

- охлаждение коллоидной дисперсии эмульгаторов, основы и препарата до комнатной температуры при перемешивании (в процессе охлаждения крем-геля происходит гелеобразование).- cooling the colloidal dispersion of emulsifiers, base and preparation to room temperature with stirring (gel formation occurs during the cooling of the cream gel).

Перемешивать крем-гель при температурах ниже 35°C рационально при низких частотах в течение ограниченных отрезков времени, так как коагуляционная структура крем-гелевой основы разрушается при перемешивании.Stirring the cream gel at temperatures below 35 ° C is rational at low frequencies for limited periods of time, since the coagulation structure of the cream gel base is destroyed by stirring.

На этапе доклинических исследований было исследовано специфическое хондропротекторное, противовоспалительное и анальгетическое действие препарата Фламакс Плюс гель, а также проведено исследование общетоксического и местнораздражающего действия.At the stage of preclinical studies, the specific chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect of the drug Flamax Plus gel was studied, as well as a study of the general toxic and local irritating effect.

Специфическая хондропротекторная активность препарата Фламакс Плюс гель установлена на модели системного стероидного артроза у крыс. В ходе исследования была проведена оценка уровня хондропротекторной активности данного препарата на основании клинических наблюдений, динамики биохимических показателей сыворотки крови и тканей суставного хряща, а также состояния морфо- и ультраструктуры суставных тканей крыс с системным стероидным артрозом.The specific chondroprotective activity of the drug Flamax Plus gel was established on a model of systemic steroid arthrosis in rats. The study assessed the level of chondroprotective activity of this drug based on clinical observations, the dynamics of biochemical parameters of blood serum and articular cartilage, as well as the state of morpho- and ultrastructure of articular tissues of rats with systemic steroid arthrosis.

Результаты клинических наблюдений и биохимических исследований свидетельствуют, что препарат Фламакс Плюс гель не только способствует нормализации клинико-биохимических показателей крыс на фоне развития экспериментального артроза, а и оказывает позитивное влияние на морфоструктуру тканей суставов лабораторных животных, с формированием слабо выраженных нарушений в структурах хряща и капсуле сустава. Кроме того, при изучении влияния данного препарата на состояние ультраструктуры суставного хряща было обнаружено, что Фламакс Плюс гель способствует усилению метаболической активности хондроцитов и сохранению структуры хрящевого матрикса.The results of clinical observations and biochemical studies indicate that the drug Flamax Plus gel not only contributes to the normalization of the clinical and biochemical parameters of rats against the background of the development of experimental arthrosis, but also has a positive effect on the morphostructure of the tissues of the joints of laboratory animals, with the formation of mild disorders in the structures of the cartilage and capsule the joint. In addition, when studying the effect of this drug on the state of articular cartilage ultrastructure, it was found that Flamax Plus gel enhances the metabolic activity of chondrocytes and preserves the structure of the cartilage matrix.

Результаты исследования свидетельствуют, что препарат Фламакс Плюс гель проявляет высокую хондропротекторную активность, по степени которой не уступает препарату сравнения Глюкозамин крем-гель, содержащему 5% глюкозамина гидрохлорида, и превосходит препарат Фастум гель, содержащий 2,5% кетопрофена. Кроме того, результаты этого исследования подтверждают целесообразность включения в состав препарата Фламакс Плюс гель 5% глюкозамина гидрохлорида, 2,0% кетопрофена, поскольку препарат предотвращает развитие вторичных воспалительно-пролиферативных процессов мягких тканей суставов на фоне экспериментального артроза, что выгодно отличает его от обоих монопрепаратов сравнения.The results of the study indicate that the drug Flamax Plus gel exhibits high chondroprotective activity, the degree of which is not inferior to the comparison drug Glucosamine cream-gel, containing 5% glucosamine hydrochloride, and superior to Fastum gel, containing 2.5% ketoprofen. In addition, the results of this study confirm the advisability of including 5% glucosamine hydrochloride, 2.0% ketoprofen in the Flamax Plus gel, since the drug prevents the development of secondary inflammatory proliferative processes of the soft tissues of the joints against experimental arthrosis, which distinguishes it from both single drugs comparisons.

Изучена специфическая фармакологическая (противовоспалительная и анальгетическая) активность препарата Фламакс Плюс гель для наружного применения, действующими веществами которого являются нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен (2,0%) и хондропротектор глюкозамина гидрохлорид (5,0%). В качестве препарата сравнения использовали препарат Фастум гель для наружного применения 2,5% («А. Менарини Индустриэ Фармачеутикэ Риунитэ С.р.Л.», Италия), содержащий 2,5% кетопрофена.We studied the specific pharmacological (anti-inflammatory and analgesic) activity of the drug Flamax Plus gel for external use, the active ingredients of which are the non-steroidal anti-inflammatory drug ketoprofen (2.0%) and the chondroprotector glucosamine hydrochloride (5.0%). As a comparison drug, the preparation Fastum gel for external use of 2.5% was used ("A. Menarini Industrial Pharmaceutical Riunite S.R.L.", Italy) containing 2.5% ketoprofen.

Двукратное накожное нанесение сравниваемых препаратов в суммарной дозе 5 мг кетопрофена/стопу крысам с каррагениновым воспалением стопы достоверно ингибирует прирост экссудативного отека. Противовоспалительный эффект препарата Фламакс Плюс гель составил к 1 часу - 26,0%, 3 часу - 51,0%, 5 часу - 48,4%.Twice cutaneous application of the compared drugs in a total dose of 5 mg ketoprofen / foot in rats with carrageenan inflammation of the foot significantly inhibits the growth of exudative edema. The anti-inflammatory effect of the drug Flamax Plus gel was 1 hour - 26.0%, 3 hours - 51.0%, 5 hours - 48.4%.

Противовоспалительный эффект препарата Фастум гель недостоверно уступал активности разработанного препарата, составив: к 1 часу - 16,3%, 3 часу - 44,4%, к 5 часу - 35,5%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Фламакс Плюс гель (189,4) в 1,3 раза превосходит эффект препарата Фастум гель (148,8).The anti-inflammatory effect of the Fastum gel preparation was not significantly inferior to the activity of the developed drug, amounting to: 16.3% by 1 hour, 44.4% by 3 hours, and 35.5% by 5 hours. The total anti-inflammatory effect of Flamax Plus Gel (189.4) is 1.3 times greater than the effect of Fastum Gel (148.8).

Сравниваемые препараты при 8-дневном нанесении крысам с травматическим воспалением стопы в дозе 5 мг кетопрофена/стопу/сутки оказывают противовоспалительное действие, достоверно снижая прирост отека стопы уже на 2 сутки лечения. Противовоспалительные эффекты препарата Фламакс Плюс гель и препарата Фастум гель на 2 сутки составили соответственно 29,1% и 23,9%, 3 сутки - 45,9% и 36,8%, 4 сутки - 61,2% и 51,6%, 5 сутки - 70,8% и 67,1%, 7 сутки - 81,1% и 69,2%, 8 сутки - 84,1% и 62,3%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Фламакс Плюс гель (416,0) в 1,15 раза превышает эффект препарата Фастум гель (360,2). У тех же крыс сравниваемые препараты оказывают анальгетический эффект, составляющий, соответственно: на 1 сутки - 30,0% и 31,7%, 3 сутки - 46,6% и 45,2%, 5 сутки - 68,2% и 64,8%. Суммарный анальгетический эффект препарата Фламакс Плюс гель (206,4) полностью соответствует эффекту препарата Фастум гель (202,8).Compared drugs with 8-day application to rats with traumatic inflammation of the foot at a dose of 5 mg ketoprofen / foot / day have an anti-inflammatory effect, significantly reducing the growth of foot edema by 2 days of treatment. The anti-inflammatory effects of Flamax Plus gel and Fastum gel on day 2 were 29.1% and 23.9%, respectively, day 3 - 45.9% and 36.8%, day 4 - 61.2% and 51.6% 5 days - 70.8% and 67.1%, 7 days - 81.1% and 69.2%, 8 days - 84.1% and 62.3%. The total anti-inflammatory effect of Flamax Plus Gel (416.0) is 1.15 times higher than the effect of Fastum Gel (360.2). In the same rats, the compared preparations have an analgesic effect, which is, respectively: on day 1 - 30.0% and 31.7%, day 3 - 46.6% and 45.2%, day 5 - 68.2% and 64 ,8%. The total analgesic effect of Flamax Plus Gel (206.4) is fully consistent with the effect of Fastum Gel (202.8).

Полученные результаты свидетельствуют, что противовоспалительная и анальгетическая активность препарата Фламакс Плюс гель для наружного применения в целом соответствует активности препарата Фастум гель для наружного применения 2,5% при тенденции к более выраженной противовоспалительной активности разработанного препарата.The results obtained indicate that the anti-inflammatory and analgesic activity of the drug Flamax Plus gel for external use generally corresponds to the activity of Fastum gel for external use of 2.5% with a tendency to a more pronounced anti-inflammatory activity of the developed drug.

Исследованы фармакокинетические свойства, включая биодоступность, препарата Фламакс Плюс гель для наружного применения при накожном нанесении. В качестве препарата сравнения исследовали препарат Фастум гель для наружного применения 2,5% («А. Менарини Индустриэ Фармачеутикэ Риунитэ С.р.Л., Италия). Фармакокинетические исследования проведены в экспериментах на кроликах при однократном накожном нанесении сравниваемых препаратов в равной дозе - 15 мг/кг в расчете по кетопрофену.The pharmacokinetic properties, including bioavailability, of the drug Flamax Plus gel for external use in skin application were studied. As a comparison drug, the preparation Fastum gel for external use was studied 2.5% (“A. Menarini Industrial Pharmaceuticals Riunite S.R.L., Italy). Pharmacokinetic studies were carried out in experiments on rabbits with a single cutaneous application of the compared preparations in an equal dose of 15 mg / kg, based on ketoprofen.

Для определения кетопрофена в плазме крови кроликов использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с предварительной твердофазной экстракцией кетопрофена из плазмы животных и концентрированием пробы под вакуумом. Показано, что по валидационным параметрам «селективность», «нижний предел количественного определения», «прецизионность», «правильность», «линейность» и «степень экстракции» использованный метод соответствует установленным критериям.High-performance liquid chromatography with preliminary solid-phase extraction of ketoprofen from animal plasma and concentration of the sample in vacuo was used to determine ketoprofen in the blood plasma of rabbits. It is shown that according to validation parameters “selectivity”, “lower limit of quantitative determination”, “precision”, “correctness”, “linearity” and “degree of extraction” the method used meets the established criteria.

Рассчитаны основные фармакокинетические константы кетопрофена при однократном накожном нанесении кроликам.The basic pharmacokinetic constants of ketoprofen were calculated with a single cutaneous application to rabbits.

Установлено, что при накожном нанесении кроликам препарата Фламакс Плюс гель кетопрофен характеризуется полным трансдермальным всасыванием, продолжительной циркуляцией в крови и постепенной элиминацией. Основные фармакокинетические константы кетопрофена для препаратов Глюкокет и Фастум составляют, соответственно: C_max - 8319,23 и 3138,95 нг/мл, T_max - 4 ч и 5 ч, MRT - 8,68 ч и 14,19 ч, Т_1/2 - 5,73 ч и 8,9 ч, K_el - 0,1209 ч^-1 и 0,0779 ч^-1.It has been established that when the rabbit skin is treated with Flamax Plus, the ketoprofen gel is characterized by complete transdermal absorption, prolonged circulation in the blood, and gradual elimination. The main pharmacokinetic constants of ketoprofen for Glucoket and Fastum preparations are, respectively: C _max - 8319.23 and 3138.95 ng / ml, T _max - 4 hours and 5 hours, MRT - 8.68 hours and 14.19 hours, T _{1 / 2} - 5.73 h and 8.9 h, K _el - 0.1209 h ^-1 and 0.0779 h ^-1 .

Относительная биодоступность кетопрофена при накожном нанесении кроликам препарата Фламакс Плюс гель относительно Фастум геля в равной по кетопрофену дозе составляет 168,91%.The relative bioavailability of ketoprofen when applied to rabbits with Flamax Plus gel relative to Fastum gel in a dose equal to ketoprofen is 168.91%.

Результаты сравнительного исследования фармакокинетики препаратов Фламакс Плюс гель для наружного применения и Фастум гель для наружного применения 2,5% свидетельствуют о целесообразности снижения концентрации кетопрофена в разрабатываемом комбинированном препарате до 2,0%. Это может способствовать уменьшению побочных эффектов кетопрофена с одновременным сохранением фармакологической активности фиксированной комбинации кетопрофена с глюкозамином.The results of a comparative study of the pharmacokinetics of Flamax Plus gel for external use and Fastum gel for external use of 2.5% indicate the advisability of reducing the concentration of ketoprofen in the developed combination drug to 2.0%. This can help reduce the side effects of ketoprofen while preserving the pharmacological activity of a fixed combination of ketoprofen with glucosamine.

На основании результатов изучения острой токсичности на крысах была установлена ЛД₅₀, которая составляет для препарата Фламакс Плюс гель (по лекарственной форме) 2,50 (2,18÷2,82) г/кг при накожном нанесении. Согласно общепринятой классификации препарат относится к малотоксичным веществам.Based on the results of a study of acute toxicity in rats, an LD ₅₀ was established, which is for the Flamax Plus gel (in dosage form) 2.50 (2.18 ÷ 2.82) g / kg for skin application. According to the generally accepted classification, the drug belongs to low-toxic substances.

При изучении острой токсичности установлено, что препарат Фламакс Плюс гель при накожном нанесении мышам в дозе 3,0 г/кг (по лекарственной форме), морским свинкам в дозе 2,5 г/кг (по лекарственной форме) и при внутрижелудочном введении мышам в дозе 5,0 г/кг (по лекарственной форме) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных.In the study of acute toxicity, it was found that the drug Flamax Plus gel for cutaneous application to mice at a dose of 3.0 g / kg (dosage form), guinea pigs at a dose of 2.5 g / kg (dosage form) and when administered intragastrically to mice in a dose of 5.0 g / kg (in dosage form) does not cause death and does not affect the general condition and behavior of experimental animals.

Препарат Фламакс Плюс гель при длительном ежедневном накожном нанесении крысам в течение 1 месяца в дозах 0,1 г/кг и 0,3 г/кг (по лекарственной форме) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь.The drug Flamax Plus gel with prolonged daily cutaneous application to rats for 1 month at doses of 0.1 g / kg and 0.3 g / kg (in dosage form) does not affect the general condition and behavior of animals, food and water consumption, weight dynamics body, functional state of the central nervous system and electrophysiological activity of the myocardium, on biochemical parameters and on indicators characterizing peripheral blood.

Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки кардиотоксического и нефротоксического действия на организм животных. Препарат не вызывает видимых сдвигов в морфофункциональном состоянии центрального (тимус) и периферического (селезенка) звена иммуногенеза. Препарат Фламакс Плюс гель не вызывает перестройки в различных участках коры надпочечников и связанных с этим изменений характера минералокортикоидного синтеза. После воздействия препарата в дозе 0,3 г/кг у трети животных отмечена мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Процесс не носит распространенного характера. Выявлены изменения слизистой фундальной части желудка у животных после применения препарата в обеих дозах: гибель покровного эпителия, образование эрозий. Указанные изменения носят дозозависимый характер.Pathomorphologically, it was found that the drug, when subchronic, does not change the relative mass of the internal organs of animals. After exposure to the drug, there are no macroscopic and morphological signs of cardiotoxic and nephrotoxic effects on the animal organism. The drug does not cause visible shifts in the morphofunctional state of the central (thymus) and peripheral (spleen) immunogenesis units. The drug Flamax Plus gel does not cause rearrangement in various parts of the adrenal cortex and the associated changes in the nature of mineralocorticoid synthesis. After exposure to the drug at a dose of 0.3 g / kg in a third of the animals, small-drop fatty degeneration of hepatocytes was noted. The process is not widespread. Identified changes in the mucosa of the fundus of the stomach in animals after using the drug in both doses: death of the integumentary epithelium, the formation of erosion. These changes are dose-dependent.

Препарат Фламакс Плюс гель при однократном накожном нанесении кроликам в дозе 0,5 г на животное не обладает местнораздражающим эффектом. Препарат Фламакс Плюс гель при многократном накожном нанесении крысам в дозах 0,1 г/кг и 0,3 г/кг не обладает местнораздражающим эффектом.The drug Flamax Plus gel with a single cutaneous application to rabbits at a dose of 0.5 g per animal does not have a locally irritating effect. The drug Flamax Plus gel with multiple cutaneous application to rats in doses of 0.1 g / kg and 0.3 g / kg does not have a locally irritating effect.

Препарат не проявляет сенсибилизирующей активности, не обладает аллергизирующим действием.The drug does not exhibit sensitizing activity, does not have an allergenic effect.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о перспективности применения препарата Фламакс Плюс гель в качестве хондропротекторного средства у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов и целесообразности его дальнейшего клинического изучения.Thus, the results obtained allow us to conclude that the use of the drug Flamax Plus gel as a chondroprotective agent in patients with degenerative-dystrophic diseases of the joints and the feasibility of its further clinical study are promising.

Препарат представляет собой сложную дисперсную систему, являющуюся одновременно эмульсией 1 рода (по отношению к раствору бутилгидроксианизола в изопропилмиристате и диметикону 100), истинным раствором по отношению к глюкозамина гидрохлориду, кетопрофену, N-метилпирролидону, пропиленгликолю, лидокаина гидрохлориду и кислоте лимонной, коллоидным раствором по отношению к ассоциатам эмульгаторов 1 и 2 рода, представляющим собой лиотропные жидкие кристаллы, дисперсией полимера по отношению к Stabilese QM. Кроме того, бутилгидроксианизол растворен в изопропилмиристате.The drug is a complex dispersed system, which is simultaneously an emulsion of the first kind (with respect to a solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate and dimethicone 100), a true solution with respect to glucosamine hydrochloride, ketoprofen, N-methylpyrrolidone, propylene glycol, lidocaine hydrochloride relative to the associates of emulsifiers of the 1st and 2nd kind, which are lyotropic liquid crystals, the dispersion of the polymer in relation to Stabilese QM. In addition, butylhydroxyanisole is dissolved in isopropyl myristate.

Claims (12)

1. Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемой основы, отличающееся тем, что в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, а фармацевтически приемлемая основа содержит смесь растворителя, включающего N-метилпирролидон и пропиленгликоль, антиоксиданта для хондропротектора, включающего лидокаин и лимонную кислоту, а также гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, и эмульгатора в виде неионогенного ПАВ, при этом кислотность находится в пределах от 2,9 до 2,2 рН.1. A transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, containing a pharmaceutically necessary amount of a chondroprotector, a non-steroidal anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable base, characterized in that it contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt as a chondroprotector, as a non-steroidal anti-inflammatory agent - ketoprofen, and the pharmaceutically acceptable base contains a solvent mixture comprising N-methylpyrrolidone and propylene ikol, antioxidant for chondroprotector comprising lidocaine and citric acid, and a gelling agent capable of forming gels in acidic medium, and an emulsifier in the form of a nonionic surfactant, wherein the acidity is in the range of from 2.9 to 2.2 pH. 2. Трансдермальное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя оно содержит смесь N-метилпирролидона, пропиленгликоля и воды.2. The transdermal product according to claim 1, characterized in that as a solvent it contains a mixture of N-methylpyrrolidone, propylene glycol and water. 3. Трансдермальное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве антиоксиданта для хондропротектора оно содержит смесь лидокаина, бутилгидроксианизола и кислоты лимонной.3. A transdermal product according to claim 1, characterized in that it contains a mixture of lidocaine, butylhydroxyanisole and citric acid as an antioxidant for a chondroprotector. 4. Трансдермальное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора в виде неионогенного ПАВ оно содержит смесь цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира.4. Transdermal product according to paragraphs. 1-3, characterized in that as an emulsifier in the form of a nonionic surfactant, it contains a mixture of cetostearyl alcohol and macrogol cetostearyl ether. 5. Трансдермальное средство по п. 4, отличающееся тем, что массовое соотношение цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира равно 5:1.5. Transdermal product according to claim 4, characterized in that the mass ratio of cetostearyl alcohol and macrogol of cetostearyl ether is 5: 1. 6. Трансдермальное средство по пп. 1-4, отличающееся тем, что в качестве гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, оно содержит поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер.6. Transdermal product according to paragraphs. 1-4, characterized in that as a gelling agent capable of forming gels in an acidic medium, it contains poly (methyl vinyl ether maleic anhydride) decadiene cross-polymer. 7. Трансдермальное средство по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит эмольент в виде изопропилмиристата и полидиметилсилоксана или в виде жирного масла.7. The transdermal product according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable base further comprises an emollient in the form of isopropyl myristate and polydimethylsiloxane or in the form of a fatty oil. 8. Трансдермальное средство по пп. 1-7, отличающееся тем, что глюкозамин, и/или кетопрофен, и/или N-метилпирролидон, и/или пропиленгликоль, и/или лидокаин, и/или кислота лимонная находятся в виде истинного раствора.8. Transdermal product according to paragraphs. 1-7, characterized in that glucosamine and / or ketoprofen and / or N-methylpyrrolidone and / or propylene glycol and / or lidocaine and / or citric acid are in the form of a true solution. 9. Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее хондропротектор, нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемую основу, отличающееся тем, что в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, а в качестве фармацевтически приемлемой основы оно содержит смесь веществ, включающую лидокаин или его фармацевтически приемлемую соль, бутилгидроксианизол, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, макрогола цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, кислоту лимонную и воду, при этом кислотность находится в пределах от 2,9 до 2,2 рН.9. A transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of joints and soft tissues, containing a chondroprotector, a non-steroidal anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable base, characterized in that it contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt as a chondroprotector, and ketoprofen as a non-steroidal anti-inflammatory agent, and as a pharmaceutically acceptable base, it contains a mixture of substances, including lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, butyl hydroxy nisol, N-methylpyrrolidone, propylene glycol, macrogol cetostearyl ether, cetostearyl alcohol, citric acid and water, while the acidity is in the range from 2.9 to 2.2 pH. 10. Трансдермальное средство по п. 9, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер, изопропилмиристат, полидиметилсилоксан.10. The transdermal product according to claim 9, characterized in that the pharmaceutically acceptable base further comprises a poly (methyl vinyl ester of maleic anhydride) decadiene crosspolymer, isopropyl myristate, polydimethylsiloxane. 11. Трансдермальное средство по п. 10 следующего состава, масс. %:
глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль 2,0 - 7,0
кетопрофен 0,5 - 4,0
лидокаин или его фармацевтически приемлемая соль 0,5 - 2,0
бутилгидроксианизол 0,1 - 0,4
N-метилпирролидон 10,0 - 25,0
пропиленгликоль 25,0 - 40,0
макрогола цетостеариловый эфир 0,5 - 3,0
цетостеариловый спирт 2,0 - 7,0
поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида)
декадиена кроссполимер 0,5 - 3,0
изопропилмиристат 2,0 - 7,0
полидиметилсилоксан 0,5 - 3,0
кислота лимонная 0,2 - 0,7
вода до 100,011. Transdermal product under item 10 of the following composition, mass. %:
glucosamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2.0 to 7.0
ketoprofen 0.5 - 4.0
lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.5 to 2.0
butylhydroxyanisole 0.1 - 0.4
N-methylpyrrolidone 10.0 - 25.0
propylene glycol 25.0 - 40.0
macrogol cetostearyl ether 0.5 - 3.0
cetostearyl alcohol 2.0 - 7.0
poly (methyl vinyl maleic anhydride)
decadiene crosspolymer 0.5 - 3.0
isopropyl myristate 2.0 - 7.0
polydimethylsiloxane 0.5 - 3.0
citric acid 0.2 - 0.7
water up to 100.0 12. Способ получения трансдермального средства по пп. 10, 11 заключающийся в том, что предварительно осуществляют растворение в воде глюкозамина или его фармацевтически приемлемой соли, кислоты лимонной и лидокаина, а затем проводят последовательно следующие этапы: растворение кетопрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и N-метилпирролидона; суспендирование поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиента кроссполимера в пропиленгликоле; приготовление основы путем плавления макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера с последующим эмульгированием расплавленного цетостеарилового спирта и полидиметилсилоксана; последовательное смешивание основы с растворами и эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате; охлаждение коллоидной дисперсии эмульгаторов, основы и препарата до комнатной температуры при перемешивании. 12. A method of obtaining a transdermal product according to paragraphs. 10, 11, which consists in preliminarily dissolving glucosamine or a pharmaceutically acceptable salt, citric acid and lidocaine in water, and then the following steps are carried out sequentially: dissolving ketoprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and N-methylpyrrolidone; suspending the poly (methyl vinyl maleic anhydride ester) cross-polymer decadient in propylene glycol; preparation of the base by melting the macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol by heating in a dispersion of poly (methyl vinyl ether maleic anhydride) decadienne cross-polymer, followed by emulsification of molten cetostearyl alcohol and polydimethylsiloxane; sequential mixing of the base with solutions and emulsification in the base of a solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate; cooling the colloidal dispersion of emulsifiers, base and preparation to room temperature with stirring.

Images