FR2616431A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF (TRANS) -4-PHENYL-L-PROLINE DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation de dérivés de la (trans)-4-phényl-L-proline, mettant en jeu l'alkylation de Friedel-Crafts du benzène par un dérivé de proline, consistant à faire réagir un dérivé de proline, de formule (CF DESSIN DANS BOPI) ou une lactone de proline, de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquelles R est un groupement protecteur de l'azote, R1 est l'hydrogène ou un radical aryle, arylalkyle ou alkyle inférieur, et X est un groupement labile tel que le fluor ou le radical mésyle, avec du benzène, en présence d'un acide deLewis tel que le trichlorure d'aluminium, pour former le dérivé de (trans)-4-phényl-L-proline de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 doit être l'hydrogène lorsque c'est la proline que l'on utilise comme produit de départ. Ces dérivés sont utilisables dans la préparation de certains inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.Process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives, involving the Friedel-Crafts alkylation of benzene by a proline derivative, consisting in reacting a proline derivative, of formula (CF DRAWING IN BOPI) or a proline lactone, of formula (CF DRAWING IN BOPI) in which R is a protective group for nitrogen, R1 is hydrogen or an aryl, arylalkyl or lower alkyl radical, and X is a group labile such as fluorine or the mesyl radical, with benzene, in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride, to form the derivative of (trans) -4-phenyl-L-proline of formula (CF DRAWING IN BOPI) in which R1 must be hydrogen when proline is used as the starting material. These derivatives can be used in the preparation of certain inhibitors of the angiotensin converting enzyme.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVESPROCESS FOR PREPARING DERIVATIVES

DE LA (TRANS)-4-PHENYL-L-PROLINE(TRANS) -4-PHENYL-L-PROLINE

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la trans-4-phényl-L-proline, qui sont des intermédiaires pour la préparation de certains inhi-  The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of trans-4-phenyl-L-proline, which are intermediates for the preparation of certain inhibitors.

biteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.  angiotensin converting enzyme biters.

Conformément à la présente invention, il est  In accordance with the present invention, it is

fourni un procédé de préparation de dérivés de la (trans)-4-  provided a process for the preparation of (trans) -4- derivatives

phényl-L-proline, de formule I R2phenyl-L-proline, of formula I R2

* /", H* / ", H

II

N H HN H H

/ RCo2Rl dans laquelle R est un groupement protecteur de l'azote  / RCo2R1 wherein R is a nitrogen protecting group

(tel que le radical acétyle, benzoyle, p-anisoyle, p-nitro-  (such as the acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitro-

benzoyle, trifluoracétyle, o-toluoyle, p-toluoyle, p-tosyle, pchlorobenzoyle, o-chlorobenzoyle ou similaire), R1 est l'hydrogène ou un radical aryle ou alkyle inférieur, et R2 est l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome en position ortho ou para ou en mélanges des deux, procédé qui comprend les étapes de réaction d'un dérivé de proline de formule II  benzoyl, trifluoroacetyl, o-toluoyl, p-toluoyl, p-tosyl, p-chlorobenzoyl, o-chlorobenzoyl or the like), R1 is hydrogen or aryl or lower alkyl, and R2 is hydrogen, fluorine, chlorine or ortho or para bromine or mixtures thereof, which process comprises the reaction steps of a proline derivative of formula II

X XEX XE

IIlIll

R CO2RR CO2R

2 1 ou d'une lactone de formule III2 1 or a lactone of formula III

III \III \

R dans lesquelles R et R1 sont tels que définis ci-dessus, et  R in which R and R1 are as defined above, and

2 6 1 6 4 3 12 6 1 6 4 3 1

X est un groupement labile (tel qu'un halogène comme le  X is a leaving group (such as a halogen such as

fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupement mésy-  fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a mesogenic group

late, tosylate ou triflate), avec un nucléophile aromatique tel que le benzene, un benzène halo-substitué (par exemple un benzène substitué par du fluor, du chlore ou du brome) ou le phényltriméthyl silane, en présence d'un acide de Lewis  late, tosylate or triflate), with an aromatic nucleophile such as benzene, a halo-substituted benzene (for example a benzene substituted with fluorine, chlorine or bromine) or phenyltrimethyl silane, in the presence of a Lewis acid

et, le cas échéant, la récupération du dérivé de trans-4-  and, where appropriate, the recovery of the trans-4- derivative

phényl-L-proline à partir du mélange réactionnel. Cependant, quand c'est la lactone de formule III que l'on utilise, il  phenyl-L-proline from the reaction mixture. However, when it is the lactone of formula III that is used, it

est préférable de faire réagir III avec du benzène.  It is preferable to react III with benzene.

Quand c'est la lactone de formule III que l'on  When it is the lactone of formula III that one

utilise comme produit réagissant, le dérivé de trans-4-phényl-  As a reaction product, the trans-4-phenyl derivative

L-proline a pour formuleL-proline has the formula

RR

IV N ""'aIV N "" a

R COHR COH

Les produits de réaction résultant de l'utili-  The reaction products resulting from the use

sation de la lactone de départ III comprendront le dérivé de trans-4phényl-L-proline de formule I, ainsi que les produits secondaires suivants Cl H  of the starting lactone III will comprise the trans-4-phenyl-L-proline derivative of formula I, as well as the following secondary products Cl H

VV

f"R CO2H et H" Cl VICO2H and HCl Cl VI

N IE"'HN IE "'H

R C 2ÉR C 2E

Quand c'est le dérivé de praline de formule II que l'on utilise comme produit de départ, les produits de  When it is the derivative of praline of formula II which one uses as starting product, the products of

réaction obtenus comprendront le dérivé de trans-4-phényl-L-  reaction will include the trans-4-phenyl-L-

proline de formule I ainsi que le produit secondaire de for-  proline of formula I as well as the secondary product of

mule V, dans lequel le groupement labile X, dans la formule II, est un groupement mésylate ou le fluor. De plus, lorsque X, dans le dérivé de praline de formule II, est le chlore ou le groupement tosylate, on peut également obtenir comme  mule V, wherein the leaving group X, in formula II, is a mesylate group or fluorine. Moreover, when X in the praline derivative of formula II is chlorine or tosylate group, it can also be obtained as

sous-produit la cis-4-phényl-L-proline.  by-product cis-4-phenyl-L-proline.

Le produit secondaire V peut être transformé en la lactone neutre de formule III par traitement du mélange de IV et V par une base telle que le bicarbonate de sodium en présence d'un solvant organique inerte tel que le  The secondary product V can be converted into the neutral lactone of formula III by treatment of the mixture of IV and V with a base such as sodium bicarbonate in the presence of an inert organic solvent such as

diméthylformamide, à une température située dans l'inter-  dimethylformamide at a temperature in the

valle d'environ 0 à environ 100 C, et de préférence d'environ  from about 0 to about 100 C, and preferably about

à environ 80 C.at about 80 C.

Dans la mise en oeuvre du procédé de l'inven-  In carrying out the process of the invention

tion, on utilisera le dérivé de praline II ou la lactone III dans un rapport molaire au nucléophile aromatique situé dans  the praline derivative II or lactone III in a molar ratio to the aromatic nucleophile

l'intervalle d'environ 1:5 à environ 1:100 et de préfé-  the range from about 1: 5 to about 1: 100 and preferably

rence d'environ 1:10 à environ 1:40, tandis que l'acide de Lewis sera utilisé dans un rapport molaire à II ou III situé  from about 1:10 to about 1:40, while Lewis acid will be used in a molar ratio to II or III located

dans l'intervalle d'environ 2:1 à environ 10:1 et de préfé-  in the range of about 2: 1 to about 10: 1 and preferably

rence d'environ 3,6:1 à environ 4,0:1. On mènera la réaction à une température réduite située dans l'intervalle d'environ à environ 80 C et de préférence d'environ 7 à environ 40 C, sous une atmosphère inerte telle que l'argon ou l'azote, suivant le'dérivé de proline II ou la lactone III que l'on utilise. On peut préparer la lactone de départ III en partant de la (trans)-4-hydroxy-L-proline de formule OH A  from about 3.6: 1 to about 4.0: 1. The reaction will be carried out at a reduced temperature in the range of about 80 C and preferably about 7 to about 40 C, under an inert atmosphere such as argon or nitrogen, according to the invention. proline II or lactone III that is used. The starting lactone III can be prepared starting from the (trans) -4-hydroxy-L-proline of formula OH A

E[N EE [N E

Co2E C02H que l'on traite par un composé protecteur de formule  Co2E C02H which is treated with a protective compound of formula

B RC1B RC1

dans laquelle "R" représente un groupement protecteur de l'azote tel que le radical acétyle, benzoyle, p-anisoyle, p-nitrobenzoyle, trifluoracétyle, o- ou p-toluoyle, p-tosyle, ou p- ou o-chlorobenzoyle, pour former le dérivé de proline protégé de formule C OH C N  wherein "R" represents a nitrogen protecting group such as acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, trifluoroacetyl, o- or p-toluoyl, p-tosyl, or p- or o-chlorobenzoyl, to form the protected proline derivative of formula C OH CN

R CO 2HR CO 2H

On traite ensuite la proline C par de l'acide p-toluène-  Proline C is then treated with p-toluene acid.

sulfonique monohydraté (p-TsOH) en présence de méthanol,  sulfonic acid monohydrate (p-TsOH) in the presence of methanol,

puis par du p-TsCl et par une base telle que la triéthyl-  then with p-TsCl and a base such as triethyl

amine ou la pyridine, pour former le tosylate de formule D OTs D  amine or pyridine, to form the tosylate of formula D OTs D

R C02CH3R C02CH3

que l'on traite par une base forte telle que la soude pour former l'acide de formule E  that it is treated with a strong base such as sodium hydroxide to form the acid of formula E

26 1643126 16431

R COER COE

On traite ensuite l'acide E par une base faible telle que le carbonate de potassium en présence de méthyléthylcétone  E acid is then treated with a weak base such as potassium carbonate in the presence of methyl ethyl ketone.

pour former la lactone III.to form lactone III.

On peut préparer le dérivé de départ II, quand X est le rédical mésyioxy, en traitant la lactone III par du méthanol en présence d'un catalyseur acide pour obten:r l'hydroxy ester F OH F R Co2CE3 Le traitement de F par du chlorure de méthanesulfonyle et une base telle que la tiréthylamine donne l'ester mésylique de formule G M&syl G R' Co2CE Le traitement de G par de l'hydroxyde de lithium donne le  The starting derivative II, when X is the mesyloxy group, can be prepared by treating the lactone III with methanol in the presence of an acidic catalyst to obtain the hydroxy ester F OH FR Co2CE3 The treatment of F with chloride of methanesulfonyl and a base such as tirethylamine gives the mesyl ester of formula G M & syl GR 'Co2CE The treatment of G with lithium hydroxide gives the

composé de formule II dans lequel X est le radical mésy.loxy.  compound of formula II wherein X is the mesyloxy radical.

26164-3126164-31

On peut préparer le dérivé de proline de départ II dans lequel X est le fluor en traitant un dérivé de proline de formule OH  The starting proline derivative II in which X is fluorine can be prepared by treating a proline derivative of formula OH

C' OC 'O

NNOT

R COCER COCE

2 3 par du trifluorure de diéthylaminosoufre et de la pyridine à une température située dans l'intervalle d'environ - 35 C à environ 250C, en utilisant un rapport molaire du trifluorure à C' situé dans l'intervalle d'environ 3:1 à environ 1:1,  23 with diethylaminosulfur trifluoride and pyridine at a temperature in the range of about -35 ° C to about 250 ° C, using a molar ratio of trifluoride to C 'in the range of about 3: 1 at about 1: 1,

en présence d'un solvant organique inerte tel que le dichloro-  in the presence of an inert organic solvent such as dichloromethane

méthane, pour former l'analogue fluoré de formule G F G N  methane, to form the fluorinated analogue of formula G F G N

R C02CE3R C02CE3

auquel on fait subir une réaction de saponification en le traitant par de l'hydroxyde de lithium pour former la proline  to which a saponification reaction is carried out by treating it with lithium hydroxide to form proline

II dans laquelle X est le fluor.II in which X is fluorine.

Des exemples des lactones de départ III et des prolines de départ II utilisables dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention comprennent, mais ne se limitent pas,  Examples of starting lactones III and starting prolines II that can be used in carrying out the process of the invention include, but are not limited to,

aux suivants.to the following ones.

N O R RN O R R

C6 5 C-C6 5 C-

Ilhe

C6H5 CC6H5 C

C6H50C 0C6H50C 0

Ilhe

p-CH30C6H4 -C-p-CH30C6H4 -C-

CH3 O2 -CH3 O2 -

p-N02C6H4 -p-N02C6H4 -

O Il CH3C-O It CH3C-

CF3-C-CF3-C-

Ilhe

p-CH -C.H.C-p-CH -C.H.C-

o-CH3-C6H4C-o-CH3-C6H4C-

p-Cl-C6H4C-p-Cl-C6H4C-

o-Cl1-C 6H4 C-lo-Cl1-C6H4C-1

O-Cl-C6 H4C-O-Cl-C6 H4C-

X OH NX OH N

R C02R1R C02R1

X R R1X R R1

O F C6H5C- H et CH3 O o liO F C6H5C- H and CH3 O o li

C1 C6H5C- HC1 C6H5C- H

o O i, mésy1ate C6H C- C6E5 triflate CHO - H et CH3 Il trif late C H CCH3 et H  C6H C-C6E5 triflate CHO-H and CH3 II trifate C H CCH3 and H

Br CH3C- C6H5 -Br CH3C-C6H5 -

O il Isylate C6H5FC- H triflate CH325C- H et CH3 O msytriflate -C-C6HH5C CH3 et H  O isylate C6H5FC-H triflate CH325C-H and CH3 O msytriflate -C-C6HH5C CH3 and H

Cl p-NO2-C6H4 - C6H5 -Cl p-NO2-C6H4-C6H5

Br 3HBr 3H

I C HI C H

msylate C6H5C- H et CH3 msylate oC-HC CH3 et H  msylate C6H5C-H and CH3 msylate oC-HC CH3 and H

X R RX R R

o Il tosylate C6H5CH et CH3 Ci p-tosyle n-C3H7 Il Br o-Cl-C6H4C n-C4H lI F o-Cl-C6H4C H et CH3  o It tosylate C6H5CH and CH3 Ci p-tosyl n-C3H7 It Br o-Cl-C6H4C n-C4H lI F o-Cl-C6H4C H and CH3

On peut utiliser les dérivés de trans-4-phényl-  Trans-4-phenyl derivatives may be used.

L-proline de formule I pour former des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme décrit dans le brevet EUA N 4 337 201, qui couvre le fosinopril, lequel a pour formule:  L-proline of formula I to form angiotensin converting enzyme inhibitors as described in US Pat. No. 4,337,201, which covers fosinopril, which has the formula:

CC

o Ce'-.. (Cî2)4-P-C2Co- N ULCo2eNae  o Ce'- .. (C12) 4-P-C2CO-N ULCo2eNae

O /OCOCE2CE3O / OCOCE2CE3

2o -- c 2-- î CH CH2o - c 2-- CH CH

CH 'CH3CH 'CH3

OE3 C3OE3 C3

On trouvera ci-dessous les définitions des ter-  The following are the definitions of

mes utilisés dans cette description. Ces défitnitions s'appli-  my used in this description. These conditions apply

quent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de  terms as they are used throughout

la description (à moins d'être plus limités dans des cas pré-  description (unless more limited in pre-existing cases)

cis), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement  cis), either singly or as part of a group

plus important.most important.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux  The terms "alkyl" and "alkoxy" denote straight or branched chain radicals. We prefer the radicals

ayant de 1 à 10 atomes de carbone.having 1 to 10 carbon atoms.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle"  The terms "cycloalkyl" and "cycloalkenyl"

désignent des radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone.  denote radicals having 3 to 7 carbon atoms.

Le terme "aryle" désigne un radical phényle  The term "aryl" refers to a phenyl radical

éventuellement substitué par halogène, alkyle, alcoxy, alkyl-  optionally substituted with halogen, alkyl, alkoxy, alkyl

thio, hydroxy, alcanoyle, nitro, amine, dialkylamine, ou  thio, hydroxy, alkanoyl, nitro, amine, dialkylamine, or

trifluorométhyle. -trifluoromethyl. -

Le terme "alcanoyle" désigne des radicaux ayant de 2 à 9 atomes de carbone. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore,  The term "alkanoyl" refers to radicals having from 2 to 9 carbon atoms. The term "halogen" refers to fluorine, chlorine,

le brome ou l'iode.bromine or iodine.

Les exemples d'application suivants représentent  The following application examples represent

des formes de réalisation préférées de la présente invention.  preferred embodiments of the present invention.

Sauf indication contraire, toutes les températures sont expri-  Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in

mées en degrés Celsius.in degrees Celsius.

Exemple 1Example 1

(trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline A. l-Benzoyl-allo-hydroxy-L-proline lactone  (trans) -1 Benzoyl-4-phenyl-L-proline A. 1-Benzoyl-allo-hydroxy-L-proline lactone

A(1)(trans)-l-Benzoyl-4-hydroxy-L-A (1) (trans) -l-Benzoyl-4-hydroxy-L-

proline On a installé dans un bain de glace un bêcher de 12 litres équipé d'un agitateur efficace, d'une électrode indicatrice de pH et d'une ampoule à robinet de 1 litre. On a chargé dans le bécher 4 litres d'eau, et on a ajouté 1,31 kg (10,0 mole) de trans-4-hydroxy-L-proline, en agitant pour la dissoudre. On a ensuite chargé dans l'ampoule à robinet une solution aqueuse de soude O10N. On a élevé le pH du mélange à 8,0 avec un peu de solution de soude (25 ml environ). On a ensuite ajouté 300 ml de chlorure de benzoyle et on a augmenté  proline A 12-liter beaker equipped with an effective stirrer, a pH indicator electrode and a 1-liter separatory funnel were installed in a bath of ice. The beaker was charged with 4 liters of water, and 1.31 Kg (10.0 moles) of trans-4-hydroxy-L-proline was added, with stirring to dissolve it. An aqueous solution of O10N sodium hydroxide was then charged to the addition funnel. The pH of the mixture was raised to 8.0 with a little sodium hydroxide solution (about 25 ml). 300 ml of benzoyl chloride were then added and increased

la vitesse d'agitation pour assurer une dispersion efficace.  stirring speed to ensure effective dispersion.

On a ajouté une solution de soude en quantité suffisante pour  A soda solution was added in sufficient quantity to

maintenir le pH à 8, et on a assuré un refroidissement suffi-  maintain the pH at 8, and sufficient cooling has been

sant pour maintenir le mélange aux alentours de 25 C. Dès que la plus grande partie du chlorure de benzoyle a été consommée, on a encore ajouté 300 ml de chlorure de benzoyle et on a poursuivi la benzoylation. On a ajouté successivement deux nouvelles portions de 300 ml de chlorure de benzoyle. On a laissé la benzoylation se faire complètement à pH 8 et on a  In order to maintain the mixture at around 25 ° C. As soon as most of the benzoyl chloride was consumed, 300 ml of benzoyl chloride was further added and benzoylation continued. Two new 300 ml portions of benzoyl chloride were added successively. The benzoylation was allowed to proceed completely at pH 8 and

agité le mélange pendant encore une demi-heure, tout en refroi-  stirred the mixture for another half an hour, while cooling

tltl

dissant à 20 C environ.at about 20 ° C.

On a chargé l litre d'acétate d'isobutyle (IBA) dans une ampoule à décanter de 4 litres. On a ajouté une partie du mélange réactionnel et on l'a équilibré. On a laissé la phase inférieure décanter et passer à travers un filtre. On a ajouté une nouvelle quantité du mélange réactionnel dans l'ampoule jusqu'à ce que la totalité ait été extraite. On a jeté l'extrait IBA. On a remis le filtrat dans le bêcher de 12 litres et on a chargé de l'acide chlorhydrique concentré dans l'ampoule à robinet. On a ajouté environ 0,25 litres  One liter of isobutyl acetate (IBA) was charged to a 4 liter separatory funnel. A portion of the reaction mixture was added and equilibrated. The lower phase was allowed to settle and pass through a filter. A new amount of the reaction mixture was added to the ampoule until all was extracted. The IBA extract was discarded. The filtrate was returned to the 12 liter beaker and concentrated hydrochloric acid was charged to the separatory funnel. We added about 0.25 liters

d'acide, en agitant efficacement, pour atteindre un pH de 4.  of acid, by stirring effectively, to reach a pH of 4.

On a ajouté des germes de produit et on a continué l'agita-  Product sprouts were added and stirring continued.

tion jusqu'à ce qu'il se forme une fine bouillie de cristaux et que le pH ne s'élève plus. On a repris l'addition d'acide goutte à goutte jusqu'à ce que le pH du mélange reste stable à 2,0. La consommation totale d'acide était de 0,85 litre environ. On a refroidi à 150C environ la bouillie de  until a fine slurry of crystals forms and the pH no longer rises. The acid addition was resumed dropwise until the pH of the mixture remained stable at 2.0. The total consumption of acid was about 0.85 liter. The porridge was cooled to about 150 ° C.

cristaux et on l'a agitée encore pendant une demi-heure.  crystals and stirred for another half hour.

On a recueilli les cristaux sableux sur un filtre  The sandy crystals were collected on a filter

de Buchner, la plus grande partie de la liqueur mère étant éli-  Buchner, the greater part of the mother liquor being

minée par aspiration. On a ensuite lavé les cristaux à l'eau  mined by aspiration. The crystals were then washed with water

froide jusqu'à ce que le filtrat soit débarrassé d'ions chlo-  until the filtrate is free of chlo-

rure. On a continué l'aspiration jusqu'à ce qu'il ne sorte  rure. We continued the aspiration until it came out

plus de liquide. On a ensuite séché le produit à poids constant.  no more liquid. The product was then dried to constant weight.

A(2) Ester méthylique de la (trans)-l-benzoyl-4-  A (2) Methyl ester of (trans) -1-benzoyl-4-

hydroxy-L-proline On a installé un ballon de 5 litres dans un bain  hydroxy-L-proline We installed a 5 liter flask in a bath

d'huile sur un agitateur mécanique, on l'a muni d'un réfrigé-  of oil on a mechanical stirrer, it was equipped with a

rant à reflux et on l'a chargé avec 3,0 litres de méthanol et  refluxed and charged with 3.0 liters of methanol and

750 g (3,2 moles) de (trans)-l-benzoyl-4-hydroxy-L-proline.  750 g (3.2 moles) of (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-proline.

On a ajouté 19 grammes (0,1 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On a chauffé le mélange au reflux et on a suivi l'estérification à la CCM. On a continué le reflux jusqu'à ne plus pouvoir détecter de produit de départ. On a ajouté 8  19 grams (0.1 mole) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added. The mixture was heated to reflux and the TLC esterification was followed. Reflux was continued until no longer able to detect starting material. We added 8

grammes (0,1 mole) d'acétate de sodium pour neutraliser l'aci-  grams (0.1 mole) of sodium acetate to neutralize the

de catalyseur. On a réglé le réfrigérant pour la distillation  of catalyst. Refrigerant was adjusted for distillation

et on a concentré le mélange à la pression atmosphérique jus-  and the mixture was concentrated at atmospheric pressure

qu'à ce que la température du culot atteigne 80 C. On a ensuite jeté le distillat. On a dilué rapidement le résidu limpide avec 2 litres d'eau tiède. On a agité le ballon pour mélanger rapidement son contenu et pour permettre à l'ester de cristalliser. On a refroidi la bouillie à la température ambiante, en agitant de temps en temps, et on l'a maintenue à  that the temperature of the pellet reaches 80 C. Then the distillate was discarded. The clear residue was diluted rapidly with 2 liters of warm water. The flask was stirred to rapidly mix its contents and to allow the ester to crystallize. The slurry was cooled to room temperature, stirring occasionally, and maintained at room temperature.

la température ambiante pendant au moins encore une heure.  room temperature for at least another hour.

On a recueilli les cristaux sur un filtre et on a recyclé le filtrat pour faciliter le transfert. On a comprimé le gâteau de filtration et on l'a lavé avec un litre d'eau froide. On a aspiré le gàteau pour le sécher le plus possible et on a  The crystals were collected on a filter and the filtrate was recycled to facilitate the transfer. The filter cake was compressed and washed with one liter of cold water. We sucked the cake to dry it as much as possible and we

séché le produit, à l'aide d'un séchoir à lit fluide de labo-  dried the product, using a fluid bed dryer from the laboratory.

ratoire, à poids constant. On a concentré sous vide à un petit volume l'ensemble du filtrat provenant de la première récolte et on a refroidi à la température ambiante la suspension résultante. On a recueilli sur un filtre une seconde récolte de cristaux et on l'a lavée avec un minimum d'eau froide. On a comprimé le gâteau et on lui a appliqué un vide jusqu'à ce qu'il ne sorte plus de liquide. On a séché la seconde récolte  ratory, at constant weight. The entire filtrate from the first crop was concentrated under vacuum to a small volume and the resulting slurry was cooled to room temperature. A second crop of crystals was collected on a filter and washed with a minimum of cold water. The cake was compressed and vacuum applied until no more liquid came out. The second crop was dried

à poids constant.at constant weight.

A(3) Ester méthylique de la (trans)-l-benzoyl -4-  A (3) Methyl ester of (trans) -1-benzoyl -4-

tosyloxy-L-proline On a chargé dans un ballon de 5 litres 540 grammes (2, 84 moles) de chlorure de p-toluènesulfonyle technique. On a ajouté 1,5 litre de pyridine active et on a agité le ballon pour dissoudre le mélange. On a ajouté progressivement 600  tosyloxy-L-proline 540 grams (2.84 moles) of p-toluenesulfonyl chloride were charged to a 5 liter flask. 1.5 liters of active pyridine was added and the flask was stirred to dissolve the mixture. We gradually added 600

grammes (2,40 moles) d'ester méthylique de (trans)-l-benzoyl-  grams (2.40 moles) of (trans) -1-benzoyl methyl ester

4-hydroxy-L-proline et on a dissous par agitation. On a main-  4-hydroxy-L-proline and dissolved by stirring. We have

tenu la solution limpide à la température ambiante et on a suivi la transformation à la CCM. Apres disparition complète du produit de départ, on a transféré le mélange réactionnel dans un b9cher de 12 litres avec un agitateur efficace. On a  kept the solution clear at room temperature and the TLC transformation followed. After complete disappearance of the starting material, the reaction mixture was transferred to a 12 liter beaker with an efficient stirrer. We have

ajouté 0,8 litre d'eau glacée et quelques germes de tosylate.  added 0.8 liters of ice water and some tosylate germs.

Il s'est formé une épaisse bouillie de cristaux en 10 minutes environ. On a continué à agiter énergiquement et on a encore ajouté 7 litres d'un mélange de glace et d'eau, en un laps de temps d'une heure. On a recueilli les cristaux sur un filtre, on a comprimé le gateau et on l'a lavé à l'eau froide jusqu'à ce que l'effluent soit débarrassé d'ions chlorure, et on a appliqué un vide au gateau jusqu'à ce qu'il ne sorte plus de liquide. On a jeté le filtrat et on a séché le produit à poids  A thick slurry of crystals formed in about 10 minutes. Stirring was continued vigorously and 7 liters of a mixture of ice and water were added over a period of one hour. The crystals were collected on a filter, the cake was compressed and washed with cold water until the effluent was freed of chloride ions, and a vacuum was applied to the cake until that no more liquid. The filtrate was discarded and the product was dried by weight

constant.constant.

A(4) Tosylate de (trans)-l-benzoyl-4-hydroxy-  A (4) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-4-hydroxy Tosylate

proline A un mélange de 6 litres de soude aqueuse (81,6 g, 4,15 moles de NaOH) et de 1,6 litre de méthanol, on a ajouté le tosylate de la partie A(3) (806,9 grammes, 2 moles) tout en maintenant la température entre 25 et 30 C. On a agité le mélange pendant 24 heures, tout en maintenant le pH du mélange entre 11,0 et 11,5. On a filtré le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il soit limpide, on a ajusté le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique à 37 % (175 ml environ) et on a continué l'agitation pendant 1 heure à 20 C. On a recueilli le produit par filtration et on a lavé le gateau avec de l'eau jusqu'à ce que le test des ions chlorure soit pratiquement négatif. Poids humide: 2400 g. On a séché le produit à 40 C jusqu'à ce que sa teneur en eau soit inférieure à 5 % d'après  To a mixture of 6 liters of aqueous sodium hydroxide (81.6 g, 4.15 moles of NaOH) and 1.6 liters of methanol was added the tosylate of Part A (3) (806.9 grams). 2 moles) while maintaining the temperature between 25 and 30 C. The mixture was stirred for 24 hours, while maintaining the pH of the mixture between 11.0 and 11.5. The reaction mixture was filtered until clear, the pH was adjusted to 2.0 by addition of 37% hydrochloric acid (about 175 ml) and stirring continued for 1 hour at room temperature. C. The product was collected by filtration and the cake was washed with water until the chloride ion test was substantially negative. Wet weight: 2400 g. The product was dried at 40 C until its water content was less than 5%

la K.F.K.F.

Rendement: 762,6 g = 97,9 % "tel quel" = 93,4 % après correction pour tenir compte  Yield: 762.6 g = 97.9% "as is" = 93.4% after correction to account

de l'eau.some water.

A(5) - Lactone de la l-benzoyl-allo-hydroxy-L-  A (5) - L-benzoyl-allo-hydroxy-L-lactone

proline On a ajouté 15 litres de méthyl éthyl cétone à un réacteur de 50 litres, puis 731,6 g du tosylate de la partie A(4). On a ajouté 573,2 g de carbonate de potassium, en  proline 15 liters of methyl ethyl ketone were added to a 50 liter reactor and then 731.6 g of the tosylate of part A (4). 573.2 g of potassium carbonate, in

agitant bien. On a chauffé le mélange au reflux et on l'y a main-  waving well. The mixture was heated to reflux and it was then

tenu jusqu'à ce que le contrôle continu par CCM montre que  held until continuous control by CCM shows that

la réaction était terminée. On a refroidi le mélange réaction-  the reaction was over. The reaction mixture was cooled

nel à 15-20 C et on a recueilli par filtration le carbonate de potassium non dissous et on l'a lavé avec 15 litres de méthyl éthyl cétone. On a concentré le filtrat riche en produit à 1200-1300 g environ sous pression réduite. On a ajouté en 1 heure 2,3 litres de n-hexane et on a agité le mélange pendant 1 heure à 20 C. On a recueilli par filtration la lactone du  at 15-20 ° C and the undissolved potassium carbonate was collected by filtration and washed with 15 liters of methyl ethyl ketone. The rich product filtrate was concentrated at about 1200-1300 g under reduced pressure. 2.3 liters of n-hexane were added over 1 hour and the mixture was stirred for 1 hour at 20 ° C.

titre qui avait précipité et on l'a lavée avec 700 ml de n-  title that had precipitated and washed with 700 ml of n-

hexane. Poids humide: 532 g. On a séché la substance sous vide  hexane. Wet weight: 532 g. The substance was dried under vacuum

à un poids constant de 332,7 g, rendement 79,4 %.  at a constant weight of 332.7 g, 79.4% yield.

B. Ester méthylique de la (cis)-l-benzoyl-4-  B. Methyl ester of (cis) -1-benzoyl-4-

hydroxy-L-proline On a traité une suspension de la lactone de la partie A (100 g, 460,8 mmoles) dans 2 litres de méthanol par de l'acide ptoluènesulfonique monohydraté (1,28 g). On a agité le  hydroxy-L-Proline A suspension of the lactone from Part A (100 g, 460.8 mmol) in 2 liters of methanol was treated with Ptoluenesulphonic acid monohydrate (1.28 g). We stirred

mélange réactionnel pendant deux jours à la température am-  reaction mixture for two days at room temperature

biante sous argon. On a chassé le méthanol sous vide de la solution résultante. On a repris le résidu dans 1,4 litre d'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec trois fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec 100 ml d'eau,  biante under argon. The methanol was removed in vacuo from the resulting solution. The residue was taken up in 1.4 liters of ethyl acetate, washed with three times 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, with 100 ml of water,

et avec 100 ml de saumure, on l'a séché sur sulfate de magné-  and with 100 ml of brine, it was dried over magnesium sulphate

sium, on l'a filtré, et on l'a concentré sous vide. On a recristallisé le solide blanc résultant dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle froid et on l'a séché sous vide pour obtenir 81,25 g (71 %) du  sium, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting white solid was recrystallized from 100 ml ethyl acetate, filtered, washed with cold ethyl acetate and dried under vacuum to give 81.25. g (71%) of the

composé du titre.composed of the title.

P.F. 102,5-104 CM.p. 102.5-104 ° C

Analyse - Calculé pour C13H15NO4: C, 62,64; H, 6,07;  Analysis - Calculated for C13H15NO4: C, 62.64; H, 6.07;

N, 5,62N, 5.62

Trouvé: C, 62,87; H, 6,03; N, 5,57.  Found: C, 62.87; H, 6.03; N, 5.57.

C. (cis)-l-benzoyle-4-[(4-méthylsulfonyl)-oxy -L-  C. (cis) -1-benzoyl-4 - [(4-methylsulfonyl) oxy] -L-

proline On a traité une solution du dérivé de proline de  proline A solution of the proline derivative of

la Partie B (80 g, 321,3 mmoles) dans 1,6 litre de dichloro-  Part B (80 g, 321.3 mmol) in 1.6 liter of dichloromethane

méthane, par de l'Et3N (67,17 ml, 482 mmoles). On a refroidi la solution à -15 C dans un bain d'acétone et de glace sèche, et on a ajouté du chlorure de méthanesulfonyle (28,3 ml, 353  methane, with Et3N (67.17 ml, 482 mmol). The solution was cooled to -15 ° C. in a bath of acetone and dry ice, and methanesulfonyl chloride (28.3 ml, 353 ml) was added.

mmoles) par une ampoule à robinet. La réaction était très exo-  mmoles) by a dropping funnel. The reaction was very

thermique et on a pris soin de maintenir la température au-  temperature, and care was taken to maintain the temperature above

dessous de - 5 '. Apres 30 minutes d'agitation entre - 5 C et - 10 C, la CCM (mélange 9:1 de chlorure de méthylène et  below - 5 '. After stirring for 30 minutes at -5 ° C. to -10 ° C., the TLC (9: 1 mixture of methylene chloride and

d'acide acétique) indiquait que la réaction s'était faite com-  acetic acid) indicated that the reaction was

plètement. On a chassé le dichlorométhane sous vide. On a repris le résidu dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec 2 x 400 ml d'eau, 2 x 400 ml d'acide chlorhydrique 1N, 400 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 400 ml de saumure, on l'a séché sur du sulfate de magnésium,  pletely. Dichloromethane was removed in vacuo. The residue was taken up in 1.5 liters of ethyl acetate, washed with 2 x 400 ml of water, 2 x 400 ml of 1N hydrochloric acid, 400 ml of a saturated solution of bicarbonate of sodium, and 400 ml of brine, dried over magnesium sulphate,

on l'a filtré et on l'a concentré sous vide en une huile vis-  it was filtered and concentrated in vacuo to a viscous oil.

queuse. On a traité cette huile par 1 litre de THF (d'une bouteille neuve) et 200 ml d'eau. On a ajouté de l'hydroxyde de lithium monohydraté (28, 31 g, 674,7 mmoles) et on a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure. On a chassé le THF  queuse. This oil was treated with 1 liter of THF (from a new bottle) and 200 ml of water. Lithium hydroxide monohydrate (28.31 g, 674.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. We chased THF

sous vide et on a abaissé le pH à 1 avec de l'acide chlor-  under vacuum and the pH was lowered to 1 with chlorinated

hydrique concentré. On a extrait le mélange aqueux avec 2 x 400 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits avec 250 ml d'eau, puis avec une saumure. Les extraits ont alors commencé à cristalliser, aussi les at-on transférés dans un erlenmeyer et les a-t-on recristallisés après avoir chassé 250 ml d'acétate d'éthyle par ébullition. On a recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane froids, et on les a séchés sous vide pour obtenir 69,18 g du composé du titre sous la forme de  concentrated water. The aqueous mixture was extracted with 2x400 ml of ethyl acetate and the extracts were washed with 250 ml of water and brine. The extracts then began to crystallize, so they were transferred to an Erlenmeyer flask and recrystallized after 250 ml of ethyl acetate was boiled off. The crystals were collected by filtration, washed with cold ethyl acetate and hexane, and dried in vacuo to give 69.18 g of the title compound as the title compound.

prismes blancs (69 %).white prisms (69%).

P.F. 172-173 C (avec décomposition) Analyse - Calculé pour C13H15N06S.O, 05 H20  172-173 C (with decomposition) Analysis - Calculated for C13H15NO6S.O, 05 H20

C, 49,69; H, 4,84; N, 4,46C, 49.69; H, 4.84; N, 4.46

Trouvé: C, 49,48; H, 4,79; N, 4,42.  Found: C, 49.48; H, 4.79; N, 4.42.

D. (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline Dans un ballon Morton 21 à 3 cols, sec (éruiDé  D. (trans) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline In a Morton 21 balloon with 3 collars, dry (dried)

d'un agitateur, d'une admission d'azote etd'une sonde de tempé-  agitator, nitrogen inlet and temperature probe

rature), on a chargé du chlorure d'aluminium anhydre (124,23  cation), anhydrous aluminum chloride (124.23

- g, 0,93 mole), puis du benzene exempt de thiophène (810 ml).  g, 0.93 moles), followed by benzene free of thiophene (810 ml).

Tout en agitant, on a refroidi le ballon dans de l'acétone et de la glace sèche à une température interne de 6 C. On a ajouté petit à petit 81 g (0, 26 mole) du composé de la partie C (en poudre). On a noté une élévation à 7 C de la température interne après l'addition d'environ la moitié du solide. On a brièvement interrompu l'addition jusqu'à ce que la température  While stirring, the flask was cooled in acetone and dry ice to an internal temperature of 6 ° C. 81 g (0.26 mol) of the Part C compound (powdered) were slowly added. ). An elevation at 7 ° C. of the internal temperature was noted after the addition of about half of the solid. The addition was briefly interrupted until the temperature

interne revienne à 6 C, puis on l'a reprise. On a agité éner-  internal return to 6 C, then it was taken again. We waved

aiquement le mélange hétérogène résultant, pendant 4 heures à 7-8 C et pendant 1,5 heure à 8-10 C.Pendant ce temps, le mélange réactionnel est devenu presque totalement homogène et la CCM a indiqué la transformation du composé de la partie C  the resulting heterogeneous mixture, for 4 hours at 7-8 ° C. and for 1.5 hours at 8-10 ° C. During this time, the reaction mixture became almost completely homogeneous and the TLC indicated the transformation of the compound of the part C

en un mélange du composé du titre et de trans-l-benzoyl-4-  a mixture of the title compound and trans-1-benzoyl-4-

chloro-L-proline. On a refroidi le mélange réactionnel à 7 C, et on a hydrolysé le mélange en ajoutant lentement 990 ml d'acide chlorhydrique 3N de telle sorte que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 30 C. On a traité le mélange hydrolysé par 180 ml de saumure, on l'a ensemencé à l'aide des cristaux des composés du titre, on l'a agité à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on l'a maintenu à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a filtré le mélange sur une fritte à gros grain et on a transféré dans l'ampoule le solide restant dans le récipient de réaction, en utilisant 390 ml d'acide chlorhydrique 1N. On a lavé le produit brut avec 4 x 500 ml d'eau. Le dernier filtrat a donné un test faiblement positif pour les ions chlorure (nitrate d'argent éthanolique). Après séchage sur le filtre pendant 20 minutes environ, le produit pesait 122 g (159 moles %). On a séché le produit sous vide à un poids de 98 g. On a mis le produit brut en suspension dans 240 ml d'acétate de n-butyle et on l'a porté  chloro-L-proline. The reaction mixture was cooled to 7 ° C., and the mixture was hydrolysed by slowly adding 990 ml of 3N hydrochloric acid so that the internal temperature did not rise above 30 ° C. The mixture was treated hydrolyzed with 180 ml of brine, seeded with crystals of the title compounds, stirred at room temperature for 45 minutes, then maintained at room temperature overnight. . The mixture was filtered through a coarse frit and the remaining solid was transferred to the reaction vessel using 390 ml of 1N hydrochloric acid. The crude product was washed with 4 x 500 ml of water. The last filtrate gave a weakly positive test for chloride ions (ethanolic silver nitrate). After drying on the filter for about 20 minutes, the product weighed 122 g (159 mol%). The product was dried under vacuum at a weight of 98 g. The crude product was suspended in 240 ml of n-butyl acetate and heated.

à ébullition. Quand le produit s'est dissous, une seconde cou-  to boiling. When the product has dissolved, a second

che inférieure (supposée être de l'eau résiduelle) est devenue  lower che (supposed to be residual water) has become

visible. On a continué l'ébullition jusqu'à ce que cette cou-  visible. The boiling was continued until this

che disparaisse. On a ajouté du sulfate de sodium, on a con-  it disappears. Sodium sulfate was added,

tinué l'ébullitiorn pendant encore 5 minutes, et on a filtré le  continued boiling for a further 5 minutes, and the

mélange sur de la Celite (pré-lavée avec de l'acétate de n-  mixture on celite (pre-washed with n

butyle). On a lavé la Celite avec de l'acétate de n-butyle chaud (2 x 50 ml environ). On a réduit le volume du filtrat à 240 ml, on l'a refroidi, on l'a ensemencé avec des cristaux  butyl). Celite was washed with hot n-butyl acetate (about 2 x 50 ml). The volume of the filtrate was reduced to 240 ml, cooled, seeded with crystals

* des composés du titre et on l'a agité doucement à la tempéra-* title compounds and stirred gently at room temperature

ture ambiante jusqu'au lendemain. On a filtré les cristaux et on les a lavés avec 1 x 50 ml d'acétate de n-butyle et 1 x 50ml  room temperature overnight. The crystals were filtered and washed with 1 x 50 ml of n-butyl acetate and 1 x 50ml.

d'hexane. On a séché le produit sous vide poussé à 40 C jus-  hexane. The product was dried under high vacuum at 40.degree.

qu'à un poids constant de 57,37 g (75,1 moles %; corrigé pour  at a constant weight of 57.37 g (75.1 mole%), corrected for

tenir compte du HI du produit de départ et du produit final).  take into account the HI of the starting material and the final product).

Chromatographie liquide à haute performance de HI (X218) = 99,03.  HI high performance liquid chromatography (X218) = 99.03.

P.F.-137-138 C.M.p. 137-138 ° C.

{a}D = 62,3 (c=1,0, MeGH) Analyse - Calculé pour C18H17N03: C, 73,20; H, 5,80;N, 4,74  {a} D = 62.3 (c = 1.0, MeGH) Analysis - Calculated for C18H17NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74

Trouvé: C, 73,10; H, 5,81; N, 4,72.  Found: C, 73.10; H, 5.81; N, 4.72.

Exemple 1A (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline  Example 1A (trans) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline

On a agité sous argon une suspension de tri-  An argon suspension was stirred under argon.

chlorure d'aluminium (7,456 g, 55,91 mmoles) dans 150 m' de  aluminum chloride (7.456 g, 55.91 mmol) in 150 m of

benzène, et on l'a traitée par de la cis-l- benzoyl-4-mésyloxy-  benzene, and treated with cis-1-benzoyl-4-mesyloxy-

L-proline en poudre (5 g, 15,93 mmoles). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 7 heures, on l'a  L-proline powder (5 g, 15.93 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours,

refroidi et on l'a traité lentement par 55 ml d'acide chlor-  cooled and slowly treated with 55 ml of chlorinated

hydrique 1N. Après avoir agité pendant 15 minutes, on a trans-  water 1N. After shaking for 15 minutes,

féré le mélange dans une ampoule à décanter et un l'a traité par 55 ml supplémentaires d'acide chlorhydrique 1N, puis par mwil d'acide chlorhydrique concentré et 250 ml d'acétate  The mixture was transferred to a separating funnel and treated with an additional 55 ml of 1N hydrochloric acid, then with mwl of concentrated hydrochloric acid and 250 ml of acetate.

d'éthyle. On a séparé les couches et on a lavé la couche aqueu-  ethyl. The layers were separated and the water layer was washed.

se avec encore 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'en-  with 2 x 100 ml of ethyl acetate. We washed the

semble des extraits organiques avec de l'eau et de la saumure et on les a séchés. Par filtration et concentration sous vide,  organic extracts appear with water and brine and dried. By filtration and concentration under vacuum,

on a obtenu 4,74 g d'une mousse blanche qu.e l'on a recristal-  4.74 g of a white foam were obtained which was recrystallized.

lisée dans de l'acétate de n-butyle (amorçage et sonication pour déclencher la cristallisation). On a filtré le produit, on l'a lavé avec de l'acétate de n-bntyle et de l'hexane, et  in n-butyl acetate (priming and sonication to initiate crystallization). The product was filtered, washed with n-butyl acetate and hexane, and

on l'e séché sous vide pour obtenir 2,168 g de trans-l-benzoyl-  it was dried under vacuum to give 2.168 g of trans-1-benzoyl-

4-phényl-L-proiine. On a fait évaporer la liqueur-mère et on l'a  4-phenyl-L-proline. The mother liquor was evaporated and it was

traitée par 50 ml de DMF et 868 mg de bicarbonate de potas-  treated with 50 ml of DMF and 868 mg of potassium bicarbonate

sium. On a agité la solution résultante à 60-65 C sous argon pendant 5 heures, on l'a traitée par 100 mg supplémentaires de bicarbonate de potassium et on l'a agitée pendant encore 2 heures. On a chassé la majeure partie du DMF sous vide a C et on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a lavé la couche acétate d'éthyle (A) à deux reprises avec une solution de bicarbonate de potassium. On a acidifié l'ensemble des extraits aqueux à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique, on les a extraits à l'acétate d'éthyle et on les a lavés avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau  sium. The resulting solution was stirred at 60-65 ° C under argon for 5 hours, treated with an additional 100 mg of potassium bicarbonate and stirred for a further 2 hours. Most of the DMF was removed under vacuum at C and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer (A) was washed twice with potassium bicarbonate solution. All the aqueous extracts were acidified to pH 1.5 with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid, water.

et de la saumure, puis on les a séchés. Par filtration et con-  and brine, and then dried. By filtration and

centration sous vide, on a obtenu 1,683 g (après correction  vacuum concentration, 1.683 g were obtained (after correction

pour tenir compte du solvant résiduel) de trans-l-benzoyl-4-  to account for the residual solvent) of trans-1-benzoyl-4-

phényl-L-proline. Le rendement total de l'expérience était de  phenyl-L-proline. The total return of the experiment was

81 % (2,168 g + 1,683 g).81% (2.168 g + 1.683 g).

On a lavé avec de la saumure la couche d'acétate d'éthyle (A) provenant de l'expérience précédente, on l'a séchée, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide pour  The ethyl acetate layer (A) from the preceding experiment was washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to give

obtenir 312 mg de lactone de l-benzoyl-allo-hydroxy-L-proline.  obtain 312 mg of 1-benzoyl-allo-hydroxy-L-proline lactone.

Exemple 2Example 2

(trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline  (Trans) -l-Benzoyl-4-phenyl-L-proline

On a traité une suspension de trichlorure d'alu-  A suspension of aluminum trichloride was treated

minium (736 mg, 4,8 mmole) dans 5 ml de benzène par de la lac-  (736 mg, 4.8 mmol) in 5 ml of benzene with lac-

tone de N-benzoyl-allo-hydroxy-L-proline (préparée comme dans la Partie A de l'Exemple 1)(217 mg, 1 mmole), et on a agité  N-benzoyl-allo-hydroxy-L-proline (prepared as in Part A of Example 1) (217 mg, 1 mmol), and stirred

sous argon à 45 C pendant 2 heures. Apres élimination de la cha-  under argon at 45 C for 2 hours. After elimination of the

leur, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la tempéra-  the reaction mixture was allowed to stand at room temperature

ture ambiante jusqu'au lendemain. On a effectué une hydrolyse en versant le mélange dans de l'acide chlorhydrique aqueux froid, puis on a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on l'a séchée,  room temperature overnight. Hydrolysis was performed by pouring the mixture into cold aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried,

on l'a filtrée, et on l'a concentrée sous vide. On a chromato-  it was filtered and concentrated in vacuo. We have

graphié le résidu sur gel de silice avec un mélange de 4 % d'acide acétique et de dichlorométhane pour obtenir: (a) de la (trans)-l-benzoyl4-phényl-L-proline (119 mg, 40 %) (b) de la (trans)-l-benzoyl-4-chloro-Lproline ( 70 mg, 28 %) (c) de la (cis)-1-benzoyl-4-chloro-L-proline: présente,  graphed the residue on silica gel with a mixture of 4% acetic acid and dichloromethane to obtain: (a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline (119 mg, 40%) (b) ) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-Lproline (70 mg, 28%) (c) (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline: present,

d'après la CCM, dans plusieurs fractions mixtes avec (b).  according to TLC, in several mixed fractions with (b).

Exemple 3 (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline  Example 3 (trans) -1 Benzoyl-4-phenyl-L-proline

A. Ester méthylique de la (cis)-l-benzoyl-4-  A. Methyl ester of (cis) -1-benzoyl-4-

fluoro-L-prolinefluoro-L-proline

On a dissous dans du dichlorométhane une solu-  A solution was dissolved in dichloromethane

- tion d'ester méthylique de (trans)-l-benzoyl-4-hydroxy-L-  - (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-methyl ester

proline préparé comme décrit dans la partie A(2) de l'exemple 1  proline prepared as described in Part A (2) of Example 1

(6 g, 24.1 mmole), et on l'a refroidie à - 45 C sous atmo-  (6 g, 24.1 mmol), and was cooled to -45 ° C under

sphère d'argon. A la solution précédente, on a ajouté goutte à  argon sphere. To the previous solution, we added drop to

goutte du trifluorure de diéthylaminosoufre (5,2 ml, 42 mmoles).  diethylaminosulfur trifluoride drop (5.2 ml, 42 mmol).

On a agité la solution résultante et on l'a réchauffée à -  The resulting solution was stirred and warmed to -

C. A la solution précédente, on a ajouté goutte à goutte   C. To the previous solution, was added dropwise

9 ml (116 mmoles) de pyridine. On a agité le mélange réaction- nel jusqu'au lendemain tout en le réchauffant à la température ambiante.  9 ml (116 mmol) of pyridine. The reaction mixture was stirred overnight and warmed to room temperature.

On a chassé le solvant sous vide et on a traité le  The solvent was removed in vacuo and treated

résidu huileux par de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlor-  oily residue with ethyl acetate and chlorinated

hydrique 1N. On a transféré le mélange dans une ampoule à  water 1N. The mixture was transferred to a light bulb

décanter, on a éliminé la couche aqueuse, et on a lavé la cou-  decant, the aqueous layer was removed, and the wash was washed

che organique avec un supplément d'acide chlorhydrique lN, puis avec de l'eau et une solution saturée de bicarbonate. On a séché la solution organique sur du sulfate de sodium, on l'a  che organic with a supplement of hydrochloric acid lN, then with water and a saturated solution of bicarbonate. The organic solution was dried over sodium sulfate,

filtrée et on l'a concentrée en une huile jaune. On a chroma-  filtered and concentrated to a yellow oil. We have chroma-

tographié le produit brut sur gel de silice en utilisant comme  tographed the raw product on silica gel using as

éluant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. Par réu-  eluting a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane. By meeting

nion et concentration des fractions contenant le produit, on a obtenu 3,9 g (64 %) du composé du titre sous la forme d'une huile. B. (cis)-lBenzoyl-4-fluoro-L-proline  Concentration and concentration of the product-containing fractions afforded 3.9 g (64%) of the title compound as an oil. B. (cis) -1-Benzoyl-4-fluoro-L-proline

A une solution de l'ester méthylique de (cis)-l-  To a solution of the (cis) -l methyl ester

benzoyl-4-fluoro-L-proline de la Partie A (3,7 g, 14,74 mmoles) dans un mélange de 37 ml de tétrahydrofuranne et de 7 ml d'eau, on a ajouté 31 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de lithium  benzoyl-4-fluoro-L-proline of Part A (3.7 g, 14.74 mmol) in a mixture of 37 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of water was added 31 ml of a 1N solution. lithium hydroxide

dans de l'eau. On a agité le mélange réactionnel à la tempera-  in water. The reaction mixture was stirred at room temperature.

ture ambiante pendant 2 heures. On a fait évaporer le tétra-  room temperature for 2 hours. The tetra-

hydrofuranne, on a ajusté à 8 le pH de la solution aqueuse résiduelle et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a jeté les extraits organiques. On a acidifié la base aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite au dichlorométhane. On a lavé les extraits organiques avec de la saumure et on les a séchés sur sulfate de sodium. On a filtré la solution organique et on l'a concentrée pour obtenir 2,9 g  hydrofuran, the pH of the residual aqueous solution was adjusted to 8 and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were discarded. The aqueous base was acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with brine and dried over sodium sulfate. The organic solution was filtered and concentrated to give 2.9 g

de solide.of solid.

On a recristallisé le produit brut en le dissolvant dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle bouillant. On a réduit  The crude product was recrystallized by dissolving it in about 100 ml of boiling ethyl acetate. We have reduced

le volume à 75 ml environ, on a refroidi, et on a laissé la cristalli-  the volume to about 75 ml, cooled, and allowed to crystallize.

sation se faire à la température ambiante jusqu'au lendemain.  sation at room temperature overnight.

On a filtré le produit, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle  The product was filtered, washed with ethyl acetate

et de l'hexane et on l'a séché sous vide à 2,32 g (66 %).  and hexane and dried under vacuum at 2.32 g (66%).

P.F. 195-197 C.Mp 195-197 C.

Analyse - Calculé pour C12H12NO3F: C, 60,76; H, 5,10; N, 5,91;  Analysis - Calculated for C12H12NO3F: C, 60.76; H, 5.10; N, 5.91;

F, 8,01.F, 8.01.

Trouvé: C, 60,62; H, 5,09; N, 5,88; F. 8,23.  Found: C, 60.62; H, 5.09; N, 5.88; F. 8.23.

C. (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline  C. (trans) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline

On a agité sous argon une suspension de tri-  An argon suspension was stirred under argon.

chlorure d'aluminium (191 mg, 1,43 mmole) dans 5 ml de benzène, et on l'a traitée par la (cis)-N-benzoyl-4-fluoro-L-proline de  aluminum chloride (191 mg, 1.43 mmol) in 5 ml of benzene, and was treated with (cis) -N-benzoyl-4-fluoro-L-proline

la partie B (100 mg, 0,42 mmole). On a agité le mélange réac-  Part B (100 mg, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred

tionnel à la température ambiante pendant 20 heures, on l'a  at room temperature for 20 hours, it was

refroidi à 0 C et on l'a hydrolysé avec de l'acide chlorhydri-  cooled to 0 ° C and hydrolysed with hydrochloric acid.

que 1N. On a séparé les couches et on a extrait la couche  than 1N. The layers were separated and the layer was extracted

aqueuse à l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organi-  aqueous ethyl acetate. The organizational extracts were

ques, on les a lavés avec de la saumure, on les a séchés et concentrés. Le résidu se composait de (a) (trans)-l-benzoyl-4-phényl-L-proline (70 %) et de (b) (trans)-l-benzoyl-4-chloro-L-proline (30 %) Les rapports ont été déterminés par spectrodensitométrie à  they were washed with brine, dried and concentrated. The residue consisted of (a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline (70%) and (b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline (30%). ) The ratios were determined by spectrodensitometry at

X 260.X 260.

Exemple 4Example 4

(trans)-l-o-Chlorobenzoyl-4-phényl-L-proline A. (cis)-l-o-chlorobenzoyl-4fluoro-L-proline On a préparé une solution de bromhydrate de (cis)-4fluoro-L-proline (Biochemistry, 4(11), 2507 (1965); 250 mg, 1,17 mmole) dans 4 ml d'eau. On a ajusté le pH à 7,8 avec du bicarbonate de potassium aqueux. On a ajouté en trois fois du chlorure de o-chlorobenzoyle (155 pli, 1,23 mmole) tout en maintenant le pH à 7,5-8,0. Après stabilisation du pH, on a transféré le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et on l'a lavé avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle. On  (trans) -1-chlorobenzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -lo-chlorobenzoyl-4-fluoro-L-proline A solution of (cis) -4-fluoro-L-proline hydrobromide (Biochemistry, 4 (11), 2507 (1965), 250 mg, 1.17 mmol) in 4 ml of water. The pH was adjusted to 7.8 with aqueous potassium bicarbonate. O-Chlorobenzoyl chloride (155 pl, 1.23 mmol) was added in three portions while maintaining the pH at 7.5-8.0. After pH stabilization, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed with several portions of ethyl acetate. We

a acidifié la couche aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlor-  acidified the aqueous layer to pH 2 with chlorinated

hydrique concentré, on l'a saturée de chlorure de sodium et on l'a extraite à l'acétate d'êthyle. On a lavé les extraits organiques avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de sodium, on les a filtrés et on les a concentrés en un solide. On a recristallisé le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, on a filtré, on a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane froids et on a séché sous vide pour obtenir  concentrated water, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a solid. The crude product was recrystallized from ethyl acetate, filtered, washed with cold ethyl acetate and hexane and dried under vacuum to obtain

204 mg (64 %) de produit. P.F. 158-160 C.  204 mg (64%) of product. M.p. 158-160 ° C.

Analyse - Calculé pour C12HllClFNO3: C, 53,05; H, 5,16;  Analysis - Calculated for C12H11ClFNO3: C, 53.05; H, 5.16;

N, 5,16; C1,13,05;N, 5.16; C1,13,05;

F, 6,99.F, 6.99.

Trouvé: C, 53,25; H, 4,12; N, 5,17; Cl, 12,86;F,7,35.  Found: C, 53.25; H, 4.12; N, 5.17; Cl, 12.86, F, 7.35.

B. (trans)-l-o-chlorobenzoyl-4-phényl-L-proline  B. (trans) -1-o-chlorobenzoyl-4-phenyl-L-proline

On a agité sous argon une suspension de trichlo-  A suspension of trichloride was stirred under argon.

rure d'aluminium (100 mg, 0,75 mmole) dans 3,7 ml de benzene,  aluminum chloride (100 mg, 0.75 mmol) in 3.7 ml of benzene,

et on l'a traitée par 60 mg (0,22 mmole) de (cis)-l-o-chloro-  and treated with 60 mg (0.22 mmol) of (cis) -1-chloro

benzoyl-4-fluoro-L-proline. Après avoir agité jusqu'au lende-  benzoyl-4-fluoro-L-proline. After waving until the next

main, on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a stabilisé avec de l'acide chlorhydrique 1N et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits organiques, puis on les a séchés et concentres sous vide. Le résidu se composait de: Rendements  The reaction mixture was cooled, stabilized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine and then dried and concentrated under vacuum. The residue consisted of: Yields

X260 RMNX260 NMR

(a) trans-l-o-chlorobenzoyl-4-phényl-  (a) trans-1-o-chlorobenzoyl-4-phenyl-

L-proline 83 % 85 %L-proline 83% 85%

(b) trans-l-o-chlorobenzoyl-4-chloro-  (b) trans-1-o-chlorobenzoyl-4-chloro

L-proline 17 % 15 %L-proline 17% 15%

La spectroscopie de masse a confirmé la présence des deux pro-  Mass spectroscopy confirmed the presence of both

duits.ucts.

D'après les résultats de l'Exemple 3, on suppo-  From the results of Example 3, it is assumed

sait que la stéréochimie des produits de cet exemple était  know that the stereochemistry of the products in this example was

trans.trans.

Exemple 5Example 5

(trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline A. (cis)-l-benzoyl-4-chloro-Lproline  (trans) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -1-benzoyl-4-chloro-Lproline

On a ajouté en plusieurs fois de l'ester méthy-  Methyl ester was added several times.

lique de trans-N-benzoyl-4-hydroxy-L-proline (préparé comme décrit dans la Partie A(2) de l'Exemple 1) (4,0 g, 16,19 mmoles), pur, à une solution agitée de 25 ml de benzène, 2,9 ml (22,67 mmoles) de tétrachlorure de carbone et 5,95 g (22,67 mmoles) de triphénylphosphine à la température ambiante. On a ajouté 15 ml d'acétonitrile et on a agité le mélange réactionnel pendant 16 heures. On a chassé les solvants sous vide et on a traité le résidu par 50 ml de THF et 32,4 ml d'une solution de soude iN. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On a chassé le solvant organique sous vide et on a extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle. On a acidifié la solution aqueuse refroidie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits organiques, on les a séchés et concentrés sous vide en un solide blanc. On a recristallisé ce solide dans de l'acétate  trans-N-benzoyl-4-hydroxy-L-proline library (prepared as described in Part A (2) of Example 1) (4.0 g, 16.19 mmol), pure, to a stirred solution 25 ml of benzene, 2.9 ml (22.67 mmol) of carbon tetrachloride and 5.95 g (22.67 mmol) of triphenylphosphine at room temperature. 15 ml of acetonitrile were added and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was treated with 50 ml THF and 32.4 ml of 1N sodium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The organic solvent was removed in vacuo and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The cooled aqueous solution was acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo to a white solid. This solid was recrystallized from acetate

d'éthyle pour obtenir 2,5 g (61 %) de cis-l- benzoyl-4-chloro-  of ethyl to give 2.5 g (61%) of cis-1-benzoyl-4-chloro

L-proline.L-proline.

P.F. 167,5 C.M.p. 167.5 C.

Analyse - Calculé pour C12H12NO3Cl: C, 56,81; H, 4,77; N, 5,52; Cl, 13,97  Analysis - Calculated for C12H12NO3Cl: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52; Cl, 13.97

Trouvé: C, 56,97; H, 4,82; N, 5,57; Cl, 13,70.  Found: C, 56.97; H, 4.82; N, 5.57; Cl, 13.70.

B. (trans-l-benzoyl-4-phényl-L-proline  B. (trans-1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

On a agité sous argon une suspension de tri-  An argon suspension was stirred under argon.

chlorure d'aluminium (452 mg, 3,4 mmoles) dans 5 ml de benzène,  aluminum chloride (452 mg, 3.4 mmol) in 5 ml of benzene,

et on l'a traitée par 253 mg (1 mmole) de (cis)-l-benzoyl-4-  and treated with 253 mg (1 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-

chloro-L-proline. On a agité le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit, on l'a refroidi et on l'a hydrolysé avec de l'acide chlorhydrique iN. On a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On a lav é-les extraits organiques avec de l'eau, on  chloro-L-proline. The reaction mixture was stirred under reflux overnight, cooled and hydrolyzed with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water,

les a séchés et concentrés sous vide. Par filtration et con-  dried and concentrated under vacuum. By filtration and

centration sous vide, on a obtenu un mélange composé de: (a) (trans)-lbenzoyl-4-phényl-L-proline (75 %) (b) (cis)-l-benzoyl-4-phényl-L-proline (16,5 %) (c) (cis)-l-benzoyl-4-chloro-L-proline (2 %) (d) (trans)-lbenzoyl-4-chloro-L-proline (6,4 %) Les rendements ont été déterminés par spectrodensitométrie à 1260.  Under vacuum concentration, a mixture of: (a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline (75%) (b) (cis) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline was obtained (16.5%) (c) (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline (2%) (d) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline (6.4%) Yields were determined by spectrodensitometry at 1260.

Exemple 6Example 6

(trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline  (Trans) -l-Benzoyl-4-phenyl-L-proline

A. Ester méthylique de la (cis)-l-benzoyl-4-  A. Methyl ester of (cis) -1-benzoyl-4-

tosyoxy-L-proline On a agité sous argon une solution de 1,9 g  tosyoxy-L-proline A solution of 1.9 g was stirred under argon

(7,63 mmole) d'ester méthylique de(cis)-l-benzoyl-4-hydroxy-L-  (7.63 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-methyl ester

proline dans 6 ml de pyridine, et on l'a traitée par 1,75 g (9,16 mmoles) de chlorure de p-toluênesulfonyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit, on l'a traité par une  proline in 6 ml of pyridine, and treated with 1.75 g (9.16 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred overnight, treated with a

nouvelle quantité de 0,145 g (0,76 mmole) de chlorure de p-  a new quantity of 0.145 g (0.76 mmol) of

toluènesulfonyle, et on l'a agité pendant 24 heures. On a ajouté  toluenesulfonyl, and stirred for 24 hours. We added

de l'eau glacée, puis de l'acétate d'éthyle. On a lavé la cou-  ice water, then ethyl acetate. We washed the

che organique avec de l'acide chlorhydrique 1N et de la saumure, et on l'a séchée. Par filtration et concentration sous vide,on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une mousse que l'on  organic layer with 1N hydrochloric acid and brine, and dried. Filtration and concentration in vacuo gave the title compound as a foam which was

a utilisée sans purification dans l'étape suivante.  used without purification in the next step.

B. (cis)-l-Benzoyl-4-tosyloxy-L-proline  B. (cis) -1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-proline

On a agité sous argon une solution d'ester méthy-  A solution of methyl ester was stirred under argon.

lique de (cis)-l-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline (de l'étape pré-  (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline (from the previous step).

cédente) dans un mélange de 25 ml de THF et de 5 ml d'eau, et on l'a traitée par 672 mg (16 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté. On a agité le mélange réactionnel pendant 3 heures, on l'a concentré sous vide, on l'a acidifié à pH 1,5 avec de  cedente) in a mixture of 25 ml of THF and 5 ml of water, and treated with 672 mg (16 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. The reaction mixture was stirred for 3 hours, concentrated in vacuo, acidified to pH 1.5 with stirring.

l'acide chlorhydrique, et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle.  hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.

On a séché les extraits organiques, on les a filtrés et on les  The organic extracts were dried, filtered and

a concentrés sous vide en un solide blanc que l'on a recrrstal-  concentrated under vacuum to a white solid which was recrystallized

lisé deux fois dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le com-  read twice in ethyl acetate to obtain the

posé du titre.posed of the title.

C. (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline Dans un ballon sec, on a placé 58 mg (0,435 mmole) de trichlorure d'aluminium et 3 ml de benzene.Tout en  C. (trans) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline In a dry flask, 58 mg (0.435 mmol) of aluminum trichloride and 3 ml of benzene were placed.

agitant sous argon on a ajouté 50 mg (0,128 mmole) de (cis)-l-  stirring under argon was added 50 mg (0.128 mmol) of (cis) -1

benzoyl-4-tosyloxy-L-proline. Apres avoir encore agité jusqu'au lendemain, on a refroidi le mélange réactionnel à 0 C et on l'a stabilisé avec de l'acide chlorhydrique 1N. On a extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits organiques avec de la saumure, on les a séchés et on les a concentrés sous vide. Le résidu se composait de: % (densitométrie,X260) (a) (trans)-l-benzoyl-4-phényl-Lproline 66 % (b) (trans)-l-benzoyl-4-chloro-L-proline 17 % (c) (cis)-lbenzoyl-4-phényl-L-proline ou 17 % (d) (cis)-l-benzoyl-4-tosyloxy-Lproline  benzoyl-4-tosyloxy-L-proline. After further stirring overnight, the reaction mixture was cooled to 0.degree. C. and stabilized with 1N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the organic extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue consisted of:% (densitometry, X260) (a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-Lproline 66% (b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline 17% (c) (cis) -1-Benzoyl-4-phenyl-L-proline or 17% (d) (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline

ou un mélange de (c) et (d) qui n'était pas séparable par CCM.  or a mixture of (c) and (d) which was not separable by TLC.

Exemple 7Example 7

- (trans)-l-Benzoyl-4-phényl-L-proline On a agité sous argon une suspension de 250 mg (0,8 mmole) de (cis)-l-benzoyl-4-mésyloxy-L-proline dans 3 ml de 1,2-dichlorobenzène, et on l'a traitée par 1 ml (5,8mmoles) de phényltriméthylsilane, puis par 383 mg (2,87 mmoles) de trichlorure d'aluminium. On a agité le mélange réactionnel jusqu'au lendemain et on en a prélevé une fraction, que l'on a stabilisée avec de l'acide chlorhydrique 1N et que l'on a extraite à l'acétate d'éthyle. L'analyse de la couche organique par CCM a révélé la présence de: (a) (trans)-lbenzoyl-4-phényl-L-proline (41 %) (b) (trans)-l-benzoyl-4-chloro-Lproline (59 %) Les rendements par densitométrie à X260 sont donnés entre parenthèses.  - (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline A suspension of 250 mg (0.8 mmol) of (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline was stirred under argon in 3 ml of 1,2-dichlorobenzene, and treated with 1 ml (5.8 mmol) of phenyltrimethylsilane, followed by 383 mg (2.87 mmol) of aluminum trichloride. The reaction mixture was stirred overnight and a portion removed, stabilized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. TLC analysis of the organic layer revealed the presence of: (a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline (41%) (b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro Lproline (59%) The densitometric yields at X260 are given in parentheses.

Exemple 8Example 8

(cis)-l-Benzoyl-4-chlorophényl-L-proline On a ajouté à 0 C sous argon une suspension de 364 mg (2,72 mmoles) de trichlorure d'aluminium dans 10 ml de  (cis) -1-benzoyl-4-chlorophenyl-L-proline A suspension of 364 mg (2.72 mmol) of aluminum trichloride in 10 ml of sodium trichloride was added at 0 ° C. under argon.

chlorobenzène, et on l'a traitée par de la (cis)-l-benzoyl-4-  chlorobenzene, and treated with (cis) -1-benzoyl-4-

mésyloxy-L-proline en poudre. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 3 heures et à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a stabilisé le mélange réactionnel à 0 C en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 1N. On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium. On a acidifié la couche aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques avec de la saumure, on les a séchés, on les a filtrés et concentrés sous vide. La spectroscopie de masse indiquait la présence de (a) (trans)-l-benzoyl-4chlorophényl-L-proline et de  mesyloxy-L-proline powder. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature overnight. The reaction mixture was stabilized at 0 ° C. by addition of 1N hydrochloric acid. The mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was acidified to pH 2 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo. Mass spectroscopy indicated the presence of (a) (trans) -1-benzoyl-4chlorophenyl-L-proline and

(b) (trans)-l-benzoyl-4-chloro-L-proline.  (b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.

La spectrodensitométrie d'une plaque HC a révélé que le rapport  Spectrodensitometry of an HC plate revealed that the ratio

a:b était égal à 32:68 (X260).a: b was 32:68 (X260).

Exemple 9 Autre préparation de la (cis)-l-benzoyl-4-mésyloxy-L-proline On a refroidi à - 10 C sous azote une solution  EXAMPLE 9 Other preparation of (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline A solution was cooled to -10 ° C. under nitrogen

de 169,2 g (0,679 mole) d'ester méthylique de (cis)-l-benzoyl-  169.2 g (0.679 mole) of (cis) -1-benzoyl methyl ester

4-hydroxy-L-proline et de 104,2 ml (0,747 mole) de triéthyl-  4-hydroxy-L-proline and 104.2 ml (0.747 mole) of triethyl

amine dans 3,3 litres de dichlorométhane, et on l'a traitée  amine in 3.3 liters of dichloromethane, and treated

goutte à goutte par 59,85 ml (0,74 mole) de chlorure de méthane-  dropwise with 59.85 ml (0.74 mole) of methane chloride.

sulfonyle. On a agité le mélange réactionnel pendant encore minutes entre - 5 C et - 10 C, et on a chassé les matières volatiles sous vide. On a traité le résidu par de l'acétate  sulfonyl. The reaction mixture was stirred for a further minute at -5 ° C to -10 ° C and the volatiles were removed in vacuo. The residue was treated with acetate

d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydri-  of ethyl and washed with water, hydrochloric acid

que lN, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. On a séché la solution organique, on l'a filtrée, et on l'a concentrée sous vide. On a dissous le résidu dans 2,1 litres de THF et on l'a traité par 423 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 3,36 N, et on l'a agité à la température ambiante pendant 1 heure. On a chassé le THF sous vide et on a acidifié la solution aqueuse à pH 4. On a filtré le solide  than 1N, a saturated solution of sodium bicarbonate and brine. The organic solution was dried, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 2.1 liters of THF and treated with 423 ml of 3.36 N lithium hydroxide solution and stirred at room temperature for 1 hour. The THF was removed under vacuum and the aqueous solution was acidified to pH 4. The solid was filtered off

résultant, on l'a lavé avec de l'eau glacée, et on l'a recris-  resulting, washed with ice water, and recreated

tallisé dans un mélange de 95 % d'éthanol et d'acétate d'éthyle  in a mixture of 95% ethanol and ethyl acetate

pour obtenir 130 g du composé du titre.  to obtain 130 g of the title compound.

Exemples 10 à 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3,  Examples 10 to 20 Following the procedure of Example 3,

mais en remplaçant la (cis)-l-benzoyl-4-fluoro-L-proline uti-  but substituting (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L-proline for

lisée dans l'Exemple 3 par la (cis)-l-R-4-fluoro-L-proline indiquée dans la colonne I ci-dessous, on a obtenu les produits  in Example 3 with (cis) -1-R-4-fluoro-L-proline indicated in column I below, the products were obtained.

IIx et IIIx suivants.IIx and IIIx following.

Colonne I Colonne II Colonne IIIe F c  Column I Column II Column IIIe F c

OH HOH H

ORGOLD

I II I

R R RR R R

Ix IIx IIIx Ex. CCM (>260) N R IIx IIIx % de IIx (RMP) 10. p-anisoyle 34 32 et 2 produits déméthylés (15%,  Ix IIx IIIx Ex. TLC (> 260) N R IIx IIIx% IIx (RMP) 10. p-anisoyl 34 32 and 2 demethylated products (15%,

19%).19%).

Il fallait 4,4 équivalents de A1C13 11. p-nitrobenzoyle 40 46 et 13,6 % de Ix.On a utilisé équivalents de AlC13 12, phénoxycarbonyle 40 50 13. acétyle 53 14. trifluoracétyle 63 15. o-toluoyle 64 36 16. p-toluoyle 65 35 62 17. p-tosyle 66 34 69 18. benzoyle 70 30 19. p-chlorobenzoyle 74 26 73 20. o-chlorobenzoyle 83 17 84  4.4 equivalents of AlCl 3, p-nitrobenzoyl 40 46 and 13.6% Ix were used. Equivalents of AlCl 3 12, phenoxycarbonyl 40 50 13. acetyl 53 14. trifluoroacetyl 63 15. o-toluoyl 64 36 16 p-toluoyl 65 35 62 17. p-tosyl 66 34 69 18. benzoyl 70 30 19. p-chlorobenzoyl 74 26 73 20. o-chlorobenzoyl 83 17 84

Stéréochimie trans confirmée pour l'exemple 14 par comparai-   Trans confirmed stereochemistry for Example 14 by comparison

son avec des échantillons authentiques.  sound with authentic samples.

Pour les exemples 12-13 et 16-20, la spectroscopie de masse a  For Examples 12-13 and 16-20, mass spectroscopy was

confirmé la présence de IIx et de IIIx.  confirmed the presence of IIx and IIIx.

Claims (20)

R E V E N D I C A T I ON SR E V E N D I C A T I ON 1. Procédé de préparation de dérivés de la (trans)-4-phényl-L-proline, qui consiste à faire réagir un dérivé de proline de formule N,IBH  A process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives, which comprises reacting a proline derivative of formula N, IBH - R C02R1- R C02R1 ou une lactone de proline de formule O  or a proline lactone of formula O N 0N 0 RR dans lesquelles R est un groupement protecteur de l'azote; R1 est l'hydrogène, ou un radical aryle ou alkyle inférieur; et X est un groupement labile, avec un nucléophile aromatique, en présence d'un acide de Lewis servant de catalyseur, pour former un produit de réaction contenant le dérivé de (trans)-4-phényl-L-proline de formule R  wherein R is a nitrogen protecting group; R1 is hydrogen, or an aryl or lower alkyl radical; and X is a leaving group, with an aromatic nucleophile, in the presence of a Lewis acid catalyst, to form a reaction product containing the (trans) -4-phenyl-L-proline derivative of formula R < R<R ---i. E--- i. E N ""EHN "" EH R C02RR C02R dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, et R2  wherein R and R1 are as defined above, and R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, à condition que, lors-  is a hydrogen or halogen atom, provided that, que c'est la lactone que l'on utilise comme produit de départ,  that it is the lactone that is used as the starting product, R soit l'hydrogène.R is hydrogen. i  i 2. Procédé selon la revendication 1, comportant l'étape de récupération du dérivé de (trans)-4-phényl-L-proline2. Process according to claim 1, comprising the step of recovering the (trans) -4-phenyl-L-proline derivative. à partir du mélange réactionnel.from the reaction mixture. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le nucléophile aromatique est le benzène, un benzène  The process according to claim 1, wherein the aromatic nucleophile is benzene, a benzene halosubstitué ou le phényltriméthylsilane.  halosubstituted or phenyltrimethylsilane. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel  4. The process according to claim 1, wherein le nucléophile aromatique est le benzène ou le phényltriméthyl-  the aromatic nucleophile is benzene or phenyltrimethyl- silane.  silane. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le rapport molaire du dérivé de proline utilisé comme produit réagissant au nucléophile aromatique se situe dansThe process according to claim 1, wherein the molar ratio of the proline derivative used as the aromatic nucleophile reactant is within l'intervalle d'environ 1,5:1 à environ 1:100.  the range from about 1.5: 1 to about 1: 100. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel  The method of claim 1, wherein l'acide de Lewis est le chlorure d'aluminium.  the Lewis acid is aluminum chloride. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupement protecteur de l'azote est le radical benzoyle, mésyle, p-anisoyle, p-nitrobenzoyle, acétyle, trifluoracétyle,  The process according to claim 1, wherein the nitrogen protecting group is benzoyl, mesyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, o-toluoyle, p-toluoyle, p-tosyle, p-chlorobenzoyle ou o-chloro-  o-toluoyl, p-toluoyl, p-tosyl, p-chlorobenzoyl or o-chloro benzoyle.benzoyl. 8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on utilise l'acide de Lewis dans un rapport molaire au dérivé  The process according to claim 1, wherein the Lewis acid is used in a molar ratio to the derivative de proline ou à la lactone réagissante qui se situe dans l'in-  of proline or the lactone reactant which is tervalle de 2:1 à environ 10:1.from 2: 1 to about 10: 1. 9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupement labile X est un atome d'halogène ou un groupement  9. The process as claimed in claim 1, in which the leaving group X is a halogen atom or a grouping. mésylate, tosylate ou triflate.mesylate, tosylate or triflate. 10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir la lactone de proline, de formule R0  10. Process according to claim 1, wherein the proline lactone of formula R0 is reacted. avec du benzène.with benzene. 11. Procédé selon la revendication 10, dans  11. The method of claim 10, wherein lequel R est le radical benzoyle.which R is the benzoyl radical. 12. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le dérivé de proline, de formule  The process according to claim 1, wherein the proline derivative of formula X EX E N iç"iHN iç "iH R 2CORR 2COR avec du benzène.with benzene. 13. Procédé selon la revendication 12, dans  13. The method of claim 12, wherein lequel R est le radical benzoyle ou 2-chlorobenzoyle.  wherein R is benzoyl or 2-chlorobenzoyl radical. 14. Procédé selon la revendication 12, dans lequel X est le fluor ou le groupement CH3S020- et R1 est l'hydrogène.  14. The process according to claim 12, wherein X is fluorine or the group CH3SO20- and R1 is hydrogen. 15. Procédé selon la revendication 1, dans lequel les produits de la réaction comprennentThe process of claim 1, wherein the reaction products comprise R2R2 H JH J N "EHN "EH R C02R1R C02R1 et ci Hand ci H R C02R1R C02R1 et lorsque c'est la lactone de proline que l'on utilise comme produit de départ, les produits de la réaction comprennent également ci N @.t  and when the proline lactone is used as the starting material, the reaction products also comprise N 2. R RR R R sC2R1  R sC2R1 16. Procédé selon la revendication 12, dans16. The method of claim 12, wherein lequel X est le fluor ou le groupement mésyloxy, et les pro-  which X is fluorine or mesyloxy group, and the duits de la réaction comprennent R2 , /N c H  Reaction products include R 2, / N c H R C02R1R C02R1 et Cl EH A,'and Cl EH A, N '"'HN '"' H R CO2R1R CO2R1 17. Procédé selon la revendication 10, compor-  17. A process according to claim 10 comprising tant en outre l'étape de traitement du produit de la réaction par une base pour transformer C1i H N,,,  in addition, the step of treating the product of the reaction with a base to convert C1i H N ,,, R C02R1R C02R1 en la lactone de proline oin proline lactone o N 9 5N 9 5 RR et l'extraction de la lactone à partir du mélange réactionnel.  and extracting the lactone from the reaction mixture. 18. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé de proline ou la lactone de proline utilisée comme produit réagissant a pour formule /O\ 0 o  18. The process according to claim 1, wherein the proline derivative or proline lactone as a reactant has the formula @ C-N ' O@ C-N 'O F s, C02E Ci C02E ouF s, C02E Ci C02E or OSO CEOSO CE CO ECO E et l'acide de Lewis est le trichlorure d'aluminium.  and the Lewis acid is aluminum trichloride. 19. Procédé selon la revendication 1, dans  19. The method of claim 1, wherein lequel on mène la réaction à une température située dans l'in-  which the reaction is conducted at a temperature in the tervalle d'environ 5 à environ 80 C.  from about 5 to about 80 C. 20. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on mène la réaction en présence d'un solvant organique  20. Process according to claim 1, in which the reaction is carried out in the presence of an organic solvent. inerte et sous atmosphère inerte.inert and under an inert atmosphere.