EP2595977A1 - Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5 - Google Patents

Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5

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Publication number
EP2595977A1
EP2595977A1 EP11754896.6A EP11754896A EP2595977A1 EP 2595977 A1 EP2595977 A1 EP 2595977A1 EP 11754896 A EP11754896 A EP 11754896A EP 2595977 A1 EP2595977 A1 EP 2595977A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
group
compound
alkyl group
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11754896.6A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Fréderic BAILLY
Xavier Bon
Philippe Vayron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates, in general, to the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives of the general formula:
  • R represents a nitro group or ester - COOR '
  • R' represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R1 represents hydrogen or an alkyl group
  • R 2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, haloalkyl, alkyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a nitro group, these compounds of formula (I) are called 5-nitro-benzofuran derivatives of general formula I ':
  • R is nitro
  • R 1 is hydrogen or alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or dialkylaminoalkoxy.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a -COOR 'ester group, these compounds of formula (I) are called 5-substituted benzofuran derivatives of general formula I '':
  • R represents an ester -COOR ' wherein R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, R1 represents an alkyl group and R 2 represents hydrogen, a hydroxyl, haloalkyl, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group.
  • R 1 represents in particular a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl or a substituted or unsubstituted phenyl group,
  • R 2 is in particular chlorine, bromine or iodine or an alkyl group, linear or branched, in Ci-Os in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group, especially a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-hydroxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; a dialkylaminoalkyl group or else a dialkylaminoalkoxy group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 8 and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such
  • R ' is a linear or branched C1-C4 alkyl group such as iso-propyl.
  • R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
  • R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propyl.
  • Compound A 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-nitro-benzofuran (hereinafter referred to as Compound A), a particularly interesting intermediate for preparing dronedarone. According to this method, the following series of reactions can be envisaged:
  • Compound A can be synthesized with overall yields of at least 56% starting from 4-hydroxyacetophenone by a combination of steps using 1- [4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl ⁇ -1,3-heptanedione rather than 1- (4-hydroxyphenyl) -1,3-heptanedione.
  • carboxylate commonly known as celivarone
  • its pharmaceutically acceptable salts has been particularly useful especially as antiarrhythmic agent.
  • this synthesis route is convergent and it makes it possible to reduce the number of steps. This path is therefore an economically viable alternative.
  • This route makes it possible in particular to avoid an organometallic coupling step of the type Sonogashira which uses costly reagents and a Friedel-Craft stage which generates large amounts of aluminum salts.
  • the 5-substituted benzofuran derivatives of formula I can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the hydroxylamine of formula II:
  • R represents a nitro group or ester COOR '
  • R' have the same meaning as above with a diketone of general formula III:
  • the 5-nitro-benzofuran derivatives of formula I ' can be prepared by coupling in the presence of an acid, O- (4-nitrophenyl) -hydroxylamine of formula II', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents - O2:
  • the benzofuran derivatives of formula I '' can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the compound of formula II '', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents COOR ', R' being as previously defined:
  • the oxime is reacted to form a salt such as hydrochloride.
  • the coupling is carried out in the presence of an acid, preferably a weak acid, optionally combined with a strong acid, in general an organic or inorganic acid such as a hydric acid, for example hydrochloric acid.
  • an organic or inorganic acid such as a hydric acid, for example hydrochloric acid.
  • This acid or mixture of acids may be combined, if appropriate, with an organic or inorganic solvent, for example N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, or an alcohol such as than methanol or ethanol.
  • the coupling takes place only in an acidic medium that serves both as a reagent and a solvent.
  • the weak acid in question is generally chosen from acids whose boiling point is less than 150 ° C., for example formic acid or, preferably, acetic acid.
  • this weak acid can be used in solution, for example in water or in an organic or inorganic solvent or preferably alone.
  • this weak acid is acetic acid, it preferably corresponds to glacial acetic acid.
  • the coupling reaction is usually carried out at room temperature to form the oxime of formula IV.
  • This oxime is then cyclized by heating in situ that is, in the very midst of his training.
  • the cyclization of this oxime can be carried out ex situ, that is to say separately from its formation medium, and in a solvent such as for example the solvent used during this formation.
  • the process of the invention proceeds at a temperature from room temperature to about 150 ° C.
  • this process is carried out at room temperature when the acid corresponds to a mixture of strong acid and weak acid but at a higher temperature when the acid corresponds only to a weak acid.
  • the reaction temperature will be of the order of 117 ° C-118 ° C.
  • the starting compound of formula II can be obtained according to the following reaction scheme:
  • Hal represents a halogen, for example chlorine or fluorine, which is reacted in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butylate or tert-butoxide.
  • potassium butylate in particular potassium tert-butoxide
  • an imidate of formula VI in which R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example ethyl, and R 4 represents an alkyl group, linear or branched, C 1 -C 4 such as for example methyl, the reaction taking place at room temperature and, preferably, in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide to form an oxime of formula VII in which R 3 and R 4 have the same meaning as before.
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that Sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such that Sodium hydroxide
  • the starting compound of formula II ' can be obtained according to the following reaction scheme:
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II 'in the acid addition salt form which is subjected to then to the action of a strong base such as sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II 'in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such as sodium hydroxide
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II '' in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such that sodium hydroxide
  • the compounds of formula III 'in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter referred to as compounds of formula XII. They can be obtained according to the following reaction scheme:
  • R 2 ' represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, and is dry.
  • each linear or branched alkyl group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the compound of formula X is then coupled with an ester of formula XI in which R 1 and R 3 have the same meaning as above, the coupling taking place in the presence of a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar, for example N-methyl-2-pyrrolidinone to form a diketone of formula XII.
  • a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar, for example N-methyl-2-pyrrolidinone to form a diketone of formula XII.
  • the diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • a basic agent for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • the compounds of formula III '' in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter called compounds of formula XII '. They can be obtained according to the following reaction scheme:
  • the compounds of formula XV are then coupled to an amine of formula XVI in which R5 is an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group such as the n-butyl group in the presence of an iodide such as potassium iodide or potassium iodide.
  • an iodide such as potassium iodide or potassium iodide.
  • sodium iodide in solution in an aprotic polar solvent such as methyl isobutyl ketone (MIBK) to give a compound of formula XVII in which R '2 represents a dialkylaminoalkyl group in which the alkyl group represents a C 1 -C 4 alkyl group such as the n-butyl group.
  • the diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • a basic agent for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • Another subject of the invention relates to derivatives of general formula:
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 1 ' has the same meaning as before and R represents a nitro group or -COOR'
  • R ' has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX, in the form of the isomer E, d Z isomer or mixtures of these isomers.
  • Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as benzoyloxy derivatives of general formula XVIII ':
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as derivatives of general formula XVIII '':
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group, or b) a group of the general formula
  • R 1 ', R' has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX '', in the form of an E isomer, a Z isomer or mixtures of these isomers, this compound corresponding to a compound of formula XX in which R represents a group -COOR ', R' being as defined above.
  • compounds of formula XVIII in which L represents an oxygen atom also form preferred compounds.
  • particularly preferred compounds of the invention are represented by benzoyloxy derivatives of formula XVIII wherein: a) R 2 'is 3- (di-n-butylamino) -propyl, L is a bond and Y is the group of formula XIX wherein R 1 'is n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents a bond
  • Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of isomer E, d Z isomer or mixture of these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents an oxygen atom
  • Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents an oxygen atom
  • Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of an isomer E, isomer Z or a mixture of these isomers.
  • Ri represents n-butyl
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
  • particularly preferred compounds of the invention are represented by the compounds of formula XVIII wherein a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which
  • R 1 ' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or a mixture of these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, of Z isomer or mixing these isomers.
  • the organic phases are combined and washed with a mixture of 200 ml of water, 2.24 ml of 90% acetic acid and 3.75 g of sodium chloride and then twice with an aqueous solution of sodium chloride. . We wear then the organic phase to dry to obtain the desired compound X.
  • the organic phase is successively washed with water, a solution of hydrochloric acid, water, an aqueous solution of potassium carbonate and an aqueous solution of sodium chloride.
  • the aqueous phases are treated with sodium hydroxide and counter-extracted with dichloromethane.

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Abstract

The invention relates to a process for preparing benzofuran derivatives of general formula I, in which R represents a nitro or ester-COOR' group, where R' represents an alkyl group, R1 represents hydrogen or an alkyl group and R2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl, haloalkyl, alkyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group: by coupling the hydroxylamine with a diketone of general formula III: in order to form an oxime that is then cyclized by heating in order to form the desired compound.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE BENZOFURANE SUBSTITUES EN POSITION 5 PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED BENZOFURAN DERIVATIVES IN POSITION 5
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5. The present invention relates, in general, to the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives.
L' invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale : The invention relates to a process for the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives of the general formula:
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester - COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle. in which R represents a nitro group or ester - COOR 'where R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, R1 represents hydrogen or an alkyl group and R 2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, haloalkyl, alkyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule générale I' : More specifically, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a nitro group, these compounds of formula (I) are called 5-nitro-benzofuran derivatives of general formula I ':
r dans laquelle R représente un groupe nitro, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy. r wherein R is nitro, R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or dialkylaminoalkoxy.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester -COOR' , ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale I ' ' : More specifically, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a -COOR 'ester group, these compounds of formula (I) are called 5-substituted benzofuran derivatives of general formula I '':
I" I "
dans laquelle R représente un ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ri représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle. wherein R represents an ester -COOR 'where R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, R1 represents an alkyl group and R 2 represents hydrogen, a hydroxyl, haloalkyl, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group.
Dans les formule I, I', I'' ci-dessus : In formulas I, I ', I' 'above:
Ri représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, R 1 represents in particular a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl or a substituted or unsubstituted phenyl group,
R2 représente en particulier chlore, brome ou iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Os notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ; un groupe dialkylaminoalkyle ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Os et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec- butoxy ou tert-butoxy, R 2 is in particular chlorine, bromine or iodine or an alkyl group, linear or branched, in Ci-Os in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group, especially a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-hydroxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; a dialkylaminoalkyl group or else a dialkylaminoalkoxy group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 8 and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 4 such as methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy,
• R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 tel que iso-propyle.  R 'is a linear or branched C1-C4 alkyl group such as iso-propyl.
Selon un mode de réalisation, Ri représente n- butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy .  In one embodiment, R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
Selon un mode de réalisation, Ri représente n- butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propyle .  In one embodiment, R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propyl.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .  The compounds of formula I above and more specifically those of formula I 'are, for the most part, compounds described in patent EP 0 471 609 where they are presented as intermediates for the final preparation of useful aminoalkoxybenzoyl-benzofuran derivatives for their therapeutic applications in the cardiovascular field.
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique. Among these aminoalkoxybenzoyl-benzofuran derivatives, 2-n-butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl} -5-methanesulphonamido-benzofuran, commonly known as dronedarone, as well as its pharmaceutically acceptable salts has been particularly useful especially as an antiarrhythmic agent.
On a rapporté dans la demande de brevet WO 2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes étapes de procédé qui, combinées entre elles, permettent  The patent application WO 2009/044143 and the patent EP 0 471 609 have been reported in various process steps which, combined with each other, make it possible to
au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n- butyl-3-{4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}-5- nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A) , intermédiaire particulièrement intéressant pour préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de réactions ci-dessous peut être envisagée: starting from 4-hydroxyacetophenone to afford 2-n-butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl} -5-nitro-benzofuran (hereinafter referred to as Compound A), a particularly interesting intermediate for preparing dronedarone. According to this method, the following series of reactions can be envisaged:
a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin (rendement: 65%),  a) coupling of 4-hydroxyacetophenone with ethyl valerate in the presence of an alkali metal alkoxide (yield: 65%),
b) cyclisation de la 1- (4-hydroxyphényl) -1, 3- heptanedione ainsi obtenue, avec la 0- (4-nitrophényl) - hydroxylamine pour former le 2-n-butyl-3- (4- hydroxybenzoyl ) -5-nitro-benzofurane (rendement: 69%).  b) Cyclization of the 1- (4-hydroxyphenyl) -1,3-heptanedione thus obtained with 0- (4-nitrophenyl) -hydroxylamine to form 2-n-butyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -5 -Nitro-benzofuran (yield: 69%).
Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet WO 2009/044143.  These steps are described in the patent application WO 2009/044143.
c) éthérification du dérivé 5-nitro-benzofurane ainsi formé, avec le l-chloro-3- (di-n-butylamino) - propane pour former le Composé A (rendement: 88,76%) .  c) etherification of the 5-nitro-benzofuran derivative thus formed, with 1-chloro-3- (di-n-butylamino) -propane to form Compound A (yield: 88.76%).
Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471 This step is described in patent EP 0 471
609. 609.
Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être obtenu, avec un rendement global supérieur à 39% , au départ de la 4-hydroxy-acétophénone et selon la combinaison d'étapes rapportée ci-dessus. La recherche d'un procédé de préparation capable de fournir ce Composé A au départ de la 4- hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux significativement supérieurs à ceux fournis par l'état de la technique reste par conséquent d'un intérêt incontestable . Therefore, Compound A could not be obtained, with an overall yield greater than 39%, from 4-hydroxyacetophenone and according to the combination of steps reported above. The search for a preparation process capable of supplying this Compound A starting from 4-hydroxyacetophenone and in overall yields significantly higher than those provided by the state of the art remains therefore of undeniable interest.
Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins 56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant une combinaison d'étapes mettant en œuvre la l-{4-[3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione plutôt que la 1- (4-hydroxyphényl) -1, 3-heptanedione .  Now, it has now been found that Compound A can be synthesized with overall yields of at least 56% starting from 4-hydroxyacetophenone by a combination of steps using 1- [4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl} -1,3-heptanedione rather than 1- (4-hydroxyphenyl) -1,3-heptanedione.
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I'' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 1 315 709 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire . The compounds of formula I above and more specifically those of formula I '' are, for the most part, compounds described in patent EP 1 315 709 where they are presented as intermediates for the final preparation of aminoalkybenzoyl-benzofuran derivatives useful for their therapeutic applications in the cardiovascular field.
Parmi ces dérivés aminoalkylbenzoyl-benzofurane, le isopropyl 2-butyl-3- { 4- [3- Among these aminoalkylbenzoyl-benzofuran derivatives, isopropyl 2-butyl-3- {4- [3-
(dibutylamino) propyl ] benzoyl } -1-benzofuran-5 (dibutylamino) propyl] benzoyl} -1-benzofuran-5
carboxylate, communément dénommé celivarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique . carboxylate, commonly known as celivarone, and its pharmaceutically acceptable salts has been particularly useful especially as antiarrhythmic agent.
Contrairement à la voie de synthèse décrite dans le brevet EP 1 315 709, cette voie de synthèse est convergente et elle permet de diminuer le nombre d'étapes. Cette voie constitue donc une alternative économiquement viable. Cette voie permet notamment d'éviter une étape de couplage organométallique de type Sonogashira qui met en œuvre des réactifs coûteux et une étape de Friedel-Craft qui génère d' importantes quantités de sels d'aluminium. In contrast to the synthetic route described in patent EP 1 315 709, this synthesis route is convergent and it makes it possible to reduce the number of steps. This path is therefore an economically viable alternative. This route makes it possible in particular to avoid an organometallic coupling step of the type Sonogashira which uses costly reagents and a Friedel-Craft stage which generates large amounts of aluminum salts.
Selon l'invention, les dérivés de benzofurane substitué en position 5 de formule I peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, 1 ' hydroxylamine de formule II: According to the invention, the 5-substituted benzofuran derivatives of formula I can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the hydroxylamine of formula II:
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester COOR' , R' ont la même signification que précédemment avec une dicétone de formule générale III: in which R represents a nitro group or ester COOR ', R' have the same meaning as above with a diketone of general formula III:
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale : in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, to form an oxime of general formula:
IV  IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré. in the form of a mixture of E and Z isomers, in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, oxime which is cyclized by heating to form the desired compound.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, la 0- (4-nitrophényl) -hydroxylamine de formule II', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente - O2 : According to one embodiment of the invention, the 5-nitro-benzofuran derivatives of formula I 'can be prepared by coupling in the presence of an acid, O- (4-nitrophenyl) -hydroxylamine of formula II', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents - O2:
avec une dicétone de formule générale III: with a diketone of general formula III:
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale : in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, to form an oxime of general formula:
IV  IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ; le composé de formule IV correspondant au composé de formule IV dans laquelle R représente -N02. in the form of a mixture of E and Z isomers, in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, oxime which is cyclized by heating to form the desired compound; the compound of formula IV corresponding to the compound of formula IV wherein R is -NO 2 .
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés benzofurane de formule I'' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, le composé de formule II'', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente COOR' , R' étant tel que défini précédemment: ' According to one embodiment of the invention, the benzofuran derivatives of formula I '' can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the compound of formula II '', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents COOR ', R' being as previously defined:
avec une dicétone de formule générale III with a diketone of general formula III
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale : in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, to form an oxime of general formula:
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ; le composé de formule IV correspondant au composé de formule IV dans laquelle R représente -COOR' , R' ' étant tel que défini précédemment. in the form of a mixture of E and Z isomers, in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, oxime which is cyclized by heating to form the desired compound; the compound of formula IV corresponding to the compound of formula IV in which R represents -COOR ', R''being as defined above.
Selon un mode de réalisation, l' oxime est mis en réaction pour former un sel tel que le chlorhydrate. In one embodiment, the oxime is reacted to form a salt such as hydrochloride.
Habituellement, le couplage est effectué en présence d'un acide de préférence un acide faible, éventuellement associé à un acide fort en général un acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique . Cet acide ou ce mélange d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant organique ou inorganique par exemple le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. Toutefois, selon une mise en œuvre préférée, le couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui sert à la fois de réactif et de solvant.  Usually, the coupling is carried out in the presence of an acid, preferably a weak acid, optionally combined with a strong acid, in general an organic or inorganic acid such as a hydric acid, for example hydrochloric acid. This acid or mixture of acids may be combined, if appropriate, with an organic or inorganic solvent, for example N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, or an alcohol such as than methanol or ethanol. However, according to a preferred embodiment, the coupling takes place only in an acidic medium that serves both as a reagent and a solvent.
L'acide faible en question est généralement choisi parmi des acides dont le point d'ébullition est inférieur à 150 °C, par exemple l'acide formique ou de préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique ou inorganique ou de préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide faible est l'acide acétique, il correspond de préférence à l'acide acétique glacial.  The weak acid in question is generally chosen from acids whose boiling point is less than 150 ° C., for example formic acid or, preferably, acetic acid. In addition, this weak acid can be used in solution, for example in water or in an organic or inorganic solvent or preferably alone. By way of example, when this weak acid is acetic acid, it preferably corresponds to glacial acetic acid.
La réaction de couplage se déroule habituellement à température ambiante pour former 1 ' oxime de formule IV. Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu de formation, et dans un solvant tel que par exemple le solvant utilisé lors de cette formation. The coupling reaction is usually carried out at room temperature to form the oxime of formula IV. This oxime is then cyclized by heating in situ that is, in the very midst of his training. In another way, the cyclization of this oxime can be carried out ex situ, that is to say separately from its formation medium, and in a solvent such as for example the solvent used during this formation.
Habituellement, le procédé de l'invention se déroule à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150°C. En général, ce procédé est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible mais à température plus élevée lorsque l'acide correspond uniquement à un acide faible. A titre d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique la température réactionnelle sera de l'ordre de 117°C- 118°C.  Usually, the process of the invention proceeds at a temperature from room temperature to about 150 ° C. In general, this process is carried out at room temperature when the acid corresponds to a mixture of strong acid and weak acid but at a higher temperature when the acid corresponds only to a weak acid. By way of example, when the weak acid is acetic acid the reaction temperature will be of the order of 117 ° C-118 ° C.
Le composé de départ de formule II peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant: The starting compound of formula II can be obtained according to the following reaction scheme:
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V dans laquelle R représente un groupe nitro ou -COOR' et Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N- diméthylformamide pour former une oxime de formule VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite optionnellement à l'action d'une base forte telle que 1 'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre. that is to say starting from a halobenzene of formula V in which R represents a nitro group or -COOR 'and Hal represents a halogen, for example chlorine or fluorine, which is reacted in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butylate or tert-butoxide. potassium butylate, in particular potassium tert-butoxide, with an imidate of formula VI in which R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example ethyl, and R 4 represents an alkyl group, linear or branched, C 1 -C 4 such as for example methyl, the reaction taking place at room temperature and, preferably, in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide to form an oxime of formula VII in which R 3 and R 4 have the same meaning as before. This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that Sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II in free base form.
Selon un mode de réalisation, le composé de départ de formule II' peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant: According to one embodiment, the starting compound of formula II 'can be obtained according to the following reaction scheme:
c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule V dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore, ce composé de formule V correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente - NO2, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe nitro. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II' sous forme de base libre. Le composé de départ de formule II'' peut être that is to say, starting from a halonitrobenzene of formula V in which Hal represents a halogen, for example chlorine, this compound of formula V corresponding to a compound of formula V in which R represents - NO 2 , that in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide, it is reacted with an imidate of formula VI in which R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example ethyl, and R 4 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as for example methyl, the reaction being carried out at ambient temperature and, preferably, in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide to form an oxime of formula VII 'wherein R 3 and R 4 have the same meaning as above, this compound of formula VII' corresponding to a compound of formula VII wherein R is a nitro group. This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II 'in the acid addition salt form which is subjected to then to the action of a strong base such as sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II 'in free base form. The starting compound of formula II '' can be
II" c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V ' dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, ce composé de formule V ' correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N, -diméthylformamide pour former une oxime de formule VII'' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII'' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet optionnellement ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II'' sous forme de base libre. II "that is to say starting from a halobenzene of formula V 'in which Hal represents a halogen, for example chlorine or fluorine, this compound of formula V' corresponding to a compound of formula V in which R represents a -COOR 'group, R' being as defined above, which is reacted in the presence of a basic agent such as an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butylate or potassium tert-butoxide, in particular potassium tert-butoxide, with an imidate of formula VI in which R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example ethyl, and R 4 represents a linear or branched C 1 - alkyl group; C4 such as methyl example, the reaction being carried out at room temperature and, preferably, in a polar solvent such as N, -dimethylformamide to form an oxime of formula VII '' in which R3 and R4 have the same meaning as above, this compound of formula VII '' corresponding to a compound of formula VII in which R represents a group -COOR ', R' being as defined above. This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II '' in free base form.
Quant aux dicétones de départ de formule III, celles-ci peuvent être préparées de diverses manières selon leur structure chimique. As for the starting diketones of formula III, these may be prepared in various ways depending on their chemical structure.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les composés de formule III' dans laquelle Ri a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci- après composés de formule XII. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : Thus, according to one embodiment, the compounds of formula III 'in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter referred to as compounds of formula XII. They can be obtained according to the following reaction scheme:
O O
II II
c—  vs-
XII XII
c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy- acétophénone de formule VIII avec un halogénure de formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et habituellement par chauffage dans un solvant polaire tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés d' acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même signification que précédemment. that is, by reacting the 4-hydroxyacetophenone of formula VIII with a halide of formula IX wherein R 2 'represents an alkyl or dialkylaminoalkyl group and X represents a halogen such as chlorine or the sulfonate group and this in the presence of a basic agent generally a weak base such as an alkali metal carbonate and usually by heating in a polar solvent such as methyl ethyl ketone to give the acetophenone derivatives of formula X wherein R 2 'a the same meaning as before.
De préférence, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore R2' représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, sec-butyle ou tert-butyle. Preferably, R 2 'represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, and is dry. -butyl or tert-butyl or R 2 'represents a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
Le composé de formule X est alors couplé avec un ester de formule XI dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire, par exemple la N-méthyl-2-pyrrolidinone pour former une dicétone de formule XII.  The compound of formula X is then coupled with an ester of formula XI in which R 1 and R 3 have the same meaning as above, the coupling taking place in the presence of a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar, for example N-methyl-2-pyrrolidinone to form a diketone of formula XII.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.  The diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule III'' dans lesquels Ri a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII'. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : According to another embodiment, the compounds of formula III '' in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter called compounds of formula XII '. They can be obtained according to the following reaction scheme:
+  +
HN(R5)2 XVI  HN (R5) 2 XVI
XII' XII '
C'est à dire en faisant réagir un composé de formule XIII dans laquelle X' représente un halogène tel que le chlore avec un halogénure de formule XIV dans laquelle R4 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel qu'un groupe méthyle et X'' représente un halogène tel que le chlore et ce en présence d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le trichlorure de fer à température ambiante dans un solvant organique tel que le dichlorométhane pour donner les composés de formule XV dans laquelle R4 à la même signification que précédemment. Les composés de formule XV est alors couplé à une aminé de formule XVI dans laquelle R5 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel que le groupe n-butyle en présence d'un iodure tel que le iodure de potassium ou le iodure de sodium en solution dans un solvant polaire aprotique tel que la méthyl isobutyl cétone (MIBK) pour donner un composé de formule XVII dans laquelle R' 2 représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel le groupe alkyle représente un groupe alkyle en C1-C4 tel que le groupe n-butyle . That is, by reacting a compound of formula XIII wherein X 'is a halogen such as chlorine with a halide of formula XIV wherein R4 is an alkyl group especially a C1-C4 alkyl group such as a group methyl and X '' represents a halogen such as chlorine and this in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride or iron trichloride at room temperature in an organic solvent such as dichloromethane to give the compounds of formula XV in which R4 has the same meaning as before. The compounds of formula XV are then coupled to an amine of formula XVI in which R5 is an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group such as the n-butyl group in the presence of an iodide such as potassium iodide or potassium iodide. sodium iodide in solution in an aprotic polar solvent such as methyl isobutyl ketone (MIBK) to give a compound of formula XVII in which R '2 represents a dialkylaminoalkyl group in which the alkyl group represents a C 1 -C 4 alkyl group such as the n-butyl group.
Les composés de formule XVII est alors couplé à un ester de formule XI dans laquelle RI et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire tel que la N-méthyle-2-pyrrolidinone pour former une cétone de formule XII' .  The compounds of formula XVII are then coupled to an ester of formula XI in which R1 and R3 have the same meaning as above, the coupling taking place in the presence of a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar such as N-methyl-2-pyrrolidinone to form a ketone of formula XII '.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.  The diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
Un autre objet de l'invention se rapporte aux dérivés de formule générale: Another subject of the invention relates to derivatives of general formula:
XVIII  XVIII
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, L représente une liaison ou un atome d'oxygène et Y représente : as well as their acid addition salts, wherein R 2 'has the same meaning as above, L represents a bond or an oxygen atom and Y represents:
a) un groupe de formule générale : a) a group of general formula:
O  O
Ri" - C  Ri "- C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4, In which R 1 'represents a C 1 -C 4 alkyl group,
ou b) un groupe de formule générale :  or b) a group of general formula:
XX dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment et R représente un groupe nitro ou -COOR' , R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères . Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés benzoyloxy de formule générale XVIII' : In which R 1 'has the same meaning as before and R represents a nitro group or -COOR', R 'has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX, in the form of the isomer E, d Z isomer or mixtures of these isomers. Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as benzoyloxy derivatives of general formula XVIII ':
XVIII' eighteenth
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y représente : as well as their acid addition salts, wherein R 2 'has the same meaning as above and Y represents:
a) un groupe de formule générale : a) a group of general formula:
O  O
Ri" - C  Ri "- C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4, In which R 1 'represents a C 1 -C 4 alkyl group,
ou b) un groupe de formule générale :  or b) a group of general formula:
XX' dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y représente le groupe XX', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce groupe de formule XX' correspondant à un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe nitro. XX 'in which R 1' has the same meaning as above, these benzoyloxy derivatives being, when Y represents the group XX ', in the form of E isomer, Z isomer or mixtures of these isomers, this group of formula XX 'corresponding to a compound of formula XX in which R represents a nitro group.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés de formule générale XVIII'' : Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as derivatives of general formula XVIII '':
XVI I I"  XVI I I "
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y représente : as well as their acid addition salts, wherein R 2 'has the same meaning as above and Y represents:
a) un groupe de formule générale : a) a group of general formula:
O  O
Ri " - C Ri "- C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4, ou b) un groupe de formule générale Wherein R 1 'represents a C 1 -C 4 alkyl group, or b) a group of the general formula
V V
XX" XX "
dans laquelle Ri' , R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX'', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce composé correspondant à un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment. in which R 1 ', R' has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX '', in the form of an E isomer, a Z isomer or mixtures of these isomers, this compound corresponding to a compound of formula XX in which R represents a group -COOR ', R' being as defined above.
Parmi les composés de formule XVIII, ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles Ri' représente n- butyle constituent des composés préférés. Among the compounds of formula XVIII, those in which Y represents the group of formula XIX or the group of formula XX in which R 1 'represents n-butyl constitute preferred compounds.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés. On the other hand compounds of formula XVIII wherein R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) propyl also form preferred compounds.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente une liaison forment également des composés préférés.  On the other hand compounds of formula XVIII wherein L represents a bond also form preferred compounds.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente un atome d'oxygène forment également des composés préférés. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle, On the other hand compounds of formula XVIII in which L represents an oxygen atom also form preferred compounds. Accordingly, particularly preferred compounds of the invention are represented by benzoyloxy derivatives of formula XVIII wherein: a) R 2 'is 3- (di-n-butylamino) -propyl, L is a bond and Y is the group of formula XIX wherein R 1 'is n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n- butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. b) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, L represents a bond and Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of isomer E, d Z isomer or mixture of these isomers.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :  Consequently, particularly preferred compounds of the invention are represented by the benzoyloxy derivatives of formula XVIII in which:
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente un atome d' oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle, a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, L represents an oxygen atom and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente un atome d' oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. b) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, L represents an oxygen atom and Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of an isomer E, isomer Z or a mixture of these isomers.
Parmi les composés de formule XVIII', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' dans lesquelles Ri' représente n- butyle constituent des composés préférés. Among the compounds of formula XVIII ', those in which Y represents the group of formula XIX or the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl constitute preferred compounds.
D'autre part les composés de formule XVIII' dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelleOn the other hand compounds of formula XVIII 'in which R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl also form preferred compounds. Accordingly, particularly preferred compounds of the invention are represented by the benzoyloxy derivatives of formula XVIII 'wherein: a) R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which
Ri' représente n-butyle, Ri 'represents n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. b) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :  Consequently, particularly preferred compounds of the invention are represented by the benzoyloxy derivatives of formula XVIII 'in which:
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle, a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. b) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
Parmi les composés de formule XVIII'', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' ' dans lesquelles Ri' représente n-butyle constituent des composés préférés. Among the compounds of formula XVIII ', those in which Y represents the group of formula XIX or the group of formula XX' 'in which R 1' represents n-butyl constitute preferred compounds.
D'autre part les composés de formule XVIII'' dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés. On the other hand compounds of formula XVIII '' in which R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl also form preferred compounds.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés de formule XVIII'' dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle, Accordingly, particularly preferred compounds of the invention are represented by the compounds of formula XVIII wherein a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' ' dans laquelleb) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which
Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or a mixture of these isomers.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII'' dans laquelle :  Accordingly, particularly preferred compounds of the invention are represented by benzoyloxy derivatives of formula XVIII wherein:
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle, a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' ' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. b) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, of Z isomer or mixing these isomers.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci- dessous comportent les significations indiquées: The following nonlimiting examples illustrate the invention. In these examples, the following abbreviations have the indicated meanings:
CCM: chromatographie sur couche mince TLC: Thin layer chromatography
HPLC: chromatographie en phase liquide à haute performance  HPLC: high performance liquid chromatography
Méthode CPL mise en œuvre pour l'analyse des préparations 2 :  CPL method implemented for the analysis of preparations 2:
Colonne : Symetry C18 (3.9 x 150 - 5ym)  Column: Symetry C18 (3.9 x 150 - 5ym)
Eluants : Eluants:
- Voie A : Eau + TFA 0.1%  - Route A: Water + TFA 0.1%
- Voie B : Acétonitrile Débit : 0.9 niL/min - Route B: Acetonitrile Flow rate: 0.9 niL / min
Gradient : Gradient:
Voie A (%) Voie  Track A (%) Track
0 80 20  0 80 20
20 60 40  20 60 40
35 40 60  35 40 60
37 80 20  37 80 20
47 80 20  47 80 20
Détection UV à : λ = 230 nm / 260 nm UV detection at: λ = 230 nm / 260 nm
Température : 40°C Temperature: 40 ° C
PREPARATIONS 1 I. O- (4-Nitrophényl) -hydroxylamine (composé II) PREPARATIONS 1 I. O- (4-Nitrophenyl) -hydroxylamine (Compound II)
A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d ' éthyle (composé VII : R3= C2H5 ; R4= CH3) A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N- diméthylformamide à 10°C, on ajoute 40,0 g de N- hydroxyéthaneimidoate d' éthyle (0,39 mole) (composé VI : R3= C2H5 ; R4= C¾) . On coule ensuite, lentement et à 10°C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène (0,35 mole) (composé V : Hal= Cl) (55,6 g) dans du N,N- diméthylformamide . On maintient sous agitation pendant 24H à 20°C puis on ajoute IL d'eau. On filtre le précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche à l'étuve à 30°C et sous vide jusqu'à poids constant . A. ethyl 4-nitrophenoxyethaneimidoate (compound VII: R 3 = C 2 H 5 ; R 4 = CH 3 ) to a suspension of 23.8 g of potassium hydroxide (0.42 moles) in 220 ml of N, N-dimethylformamide at 10 ° C, 40.0 g of ethyl N-hydroxyethaneidoate (0.39 mole) (compound VI: R 3 = C 2 H 5 ; R 4 = C¾) are added. A solution of 55.6 g of 4-chloro-nitrobenzene (0.35 mole) (compound V: Hal = Cl) (55.6 g) in N, N- is then run slowly and at 10 ° C. dimethylformamide. The mixture is stirred for 24 hours at 20 ° C. and then water is added. The precipitate is filtered, the solid is washed with water and dried in an oven at 30 ° C and under vacuum to constant weight.
Masse obtenue: 72 g  Resulting mass: 72 g
Rendement: 91% p/p B. 0- (4-Nitrophényl) -hydroxylamine (composé II) Yield: 91% w / w B. O- (4-Nitrophenyl) -hydroxylamine (Compound II)
A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy- éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans 925 ml d' acétonitrile, on ajoute lentement à 20°C, 35 ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole) . On agite à 20°C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on sèche, à 30°C en étuve sous vide, le chlorhydrate de 0- (4-nitrophényl) -hydroxylamine ainsi formé. Sous agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml) puis on décante. On soutire la phase organique et on la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on sèche le solide obtenu en étuve sous vide. To a solution of 71.2 g of ethyl 4-nitrophenoxyethaneimidoate (0.32 mol) (Compound VII) in 925 ml of acetonitrile, 35 ml of 37% hydrochloric acid are slowly added at 20 ° C. (0.38 moles) Stirred at 20 ° C for 2H, the reaction medium is filtered and the 0- (4-nitrophenyl) -hydroxylamine hydrochloride thus formed is dried at 30 ° C in a vacuum oven. With stirring, this hydrochloride is solubilized in a mixture of 800 ml of dichloromethane and a solution of sodium hydroxide (16.8 g in 500 ml) and then decanted. The organic phase is withdrawn and washed with 500 ml of water. This organic phase is evaporated by means of a rotary evaporator and then the solid obtained is dried in a vacuum oven.
Masse obtenue: 45,5 g  Resulting mass: 45.5 g
Rendement: 93% p/p  Yield: 93% w / w
II .1- { 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl} -1 , 3- heptanedione (composé III: Ri= n-C4H9 ; R2= 3- (di- n-butylamino) -propoxy) l-Chloro-3- (di-n-butylamino) -propane (composé R2'= 3- (di-n-butylamino) -propyle ; X= Cl) II. 1- {4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl} -1,3-heptanedione (Compound III: R 1 = nC 4 H 9 ; R 2 = 3- (di- butylamino) -propoxy) 1-chloro-3- (di-n-butylamino) -propane (compound R 2 '= 3- (di-n-butylamino) -propyl; X = Cl)
Dans un réacteur, on charge, à température ambiante (20-25°C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de chlorhydrate de l-chloro-3- (di-n-butylamino) -propane (403,9 mmoles) . On rince à l'eau puis on agite durant 15 minutes à 20-25°C avant de laisser décanter. On soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui est conservé à 5°C sous azote. In a reactor, 70.8 ml of a 20% aqueous ammonia solution are charged at ambient temperature (20-25 ° C.) and then 138.8 ml of a 68.4% solution of hydrochloride are introduced. 1-chloro-3- (di-n-butylamino) propane (403.9 mmol). Rinsed with water and stirred for 15 minutes at 20-25 ° C before decanting. We The aqueous phase is withdrawn and the organic phase is washed with water. Stirred for 15 minutes, decanted and withdrawn the aqueous phase. The organic phase thus obtained contains, in crude form, the desired compound IX which is stored at 5 ° C. under nitrogen.
B . 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -acétophénone B. 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -acetophenone
(composé X : ]¾'= 3- (di-n-butylamino) -propyle) . Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4- hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes) . On agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on introduit lentement le l-chloro-3- (di-n-butylamino) - propane (composé IX) sous forme de base libre et on rince l'ampoule d'introduction avec la méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à température ambiante et on distille la méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel revenir à 25°C puis on ajoute 200 ml d'eau. On ajoute 200 ml de méthyl tert-butyléther, on laisse décanter et on soutire pour donner une première phase aqueuse et une première phase organique. On extrait cette phase aqueuse et une première phase organique. On extrait ensuite cette phase aqueuse avec du méthyl tert-butyl éther, ce qui donne une deuxième phase organique. On réunit les phases organiques et on les lave avec un mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique 90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte alors la phase organique à sec pour obtenir le composé X désiré. (compound X:] ¾ '= 3- (di-n-butylamino) -propyl). 47.9 g of 4-hydroxycetophenone (compound VIII) (351.8 mmol) are charged to a reactor and 220 ml of methyl ethyl ketone (4.61 volumes) are added. It is stirred until complete dissolution, 53.5 g of potassium carbonate (387 mmol) are added and the suspension is stirred again. Refluxed, 1-chloro-3- (di-n-butylamino) propane (compound IX) is slowly introduced in free base form and the introduction funnel is rinsed with methyl ethyl ketone. The reflux is maintained overnight. When the reaction is complete, it is cooled to room temperature and the methyl ethyl ketone is distilled off. The reaction medium is allowed to return to 25 ° C. and then 200 ml of water are added. Methyl tert-butyl ether (200 ml) is added, decanted and stripped to give a first aqueous phase and a first organic phase. This aqueous phase is extracted and a first organic phase. This aqueous phase is then extracted with methyl tert-butyl ether, which gives a second organic phase. The organic phases are combined and washed with a mixture of 200 ml of water, 2.24 ml of 90% acetic acid and 3.75 g of sodium chloride and then twice with an aqueous solution of sodium chloride. . We wear then the organic phase to dry to obtain the desired compound X.
Masse obtenue : 108,4 g  Mass obtained: 108.4 g
Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse.  Appearance: yellow oil very slightly viscous.
a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10 a) eluent: dichloromethane / methanol 90/10
Rf = 0,48  Rf = 0.48
b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5 b) eluent: dichloromethane / methanol 95 / 0.5
Rf = 0,34  Rf = 0.34
Rendement : 100,8% p/p Yield: 100.8% w / w
C . Chlorhydrate de l-{4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione (chlorhydrate du composé XII : Ri= n-C^g ; R2, = 3- (di-n- butylamino) -propyle) VS . 1- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl} -1,3-heptanedione hydrochloride (hydrochloride of compound XII: R1 = nC2g; R2 = 3-di-n; - butylamino) -propyl)
Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4- (di-n- butylaminopropoxy) -acétophénone (composé X) (355 mmoles) , 58,1 ml de pentanoate d' éthyle (39 mmoles) et 325 ml de N-méthyl-2-pyrrolidinone . On agite, refroidit à 5° C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de méthanolate sodique (1, 064 mmoles ; 3 équivalents) . On laisse alors revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui fournit le composé XII sous forme de base libre. In a reactor, 108.4 g of 4- (di-n-butylaminopropoxy) -acetophenone (compound X) (355 mmol), 58.1 ml of ethyl pentanoate (39 mmol) and 325 ml of N- methyl-2-pyrrolidinone. It is stirred, cooled to 5.degree. C. and 57.5 g of sodium methanolate (1.064 mmol, 3 equivalents) are then added in portions. The reaction medium is then allowed to return to ambient temperature while maintaining stirring, which provides compound XII in free base form.
Dans un flacon Keller de IL, on introduit 105 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On refroidit à 5°C et on verse lentement le mélange réactionnel précédent sur la solution d' acide chlorhydrique tout en contrôlant 1 ' exothermicité . A la fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel dans deux flacons erlenmeyer de IL. On extrait avec de l'eau et de l'acétate d' éthyle, deux fois supplémentaires à l'acétate d' éthyle puis encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 40°C pour obtenir le chlorydrate du composé XII désiré. In a Keller flask of IL, 105 g of a 37% hydrochloric acid solution are introduced. It is cooled to 5 ° C. and the above reaction mixture is poured slowly onto the hydrochloric acid solution while controlling the exothermicity. At the end of the addition, the reaction medium is transferred into two Erlenmeyer flasks of IL. Extracted with water and ethyl acetate twice added to ethyl acetate and then twice more to ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 150 ml of water. The organic phase is dried to dryness, 300 ml of methylcyclohexane are added and the mixture is stirred until a suspension is obtained. It is filtered, rinsed with methylcyclohexane and dried under vacuum at 40 ° C to give the desired hydrochloride of the compound XII.
Masse obtenue : 121,8 g Mass obtained: 121.8 g
Aspect : solide crème Appearance: creamy solid
a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10)  a) TLC (eluent: 90/10 dichloromethane / methanol)
Rf : 0,52  Rf: 0.52
b) HPLC  b) HPLC
Tr : 16,0 min  Tr: 16.0 min
Rendement : 80,6 % p/p. Yield: 80.6% w / w.
D . 1- { 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3- heptanedione (composé XII : Ri= n-C^g ; R2, = 3- (di-n-butylamino) -propyle) D. 1- {4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl} -1,3-heptanedione (compound XII: R1 = nC2g; R2 = 3- (di-n-butylamino)) propyl)
A 19,6 g de chlorhydrate de 1- { 4- [ 3- (di-n- butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione obtenu après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml d'eau) . On extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques avec 60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour récupérer 16,7 g d'une huile orange. To 19.6 g of 1- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl} -1,3-heptanedione hydrochloride obtained after the extraction described in the preceding paragraph, 40 ml of sodium bicarbonate (10% w / w and 20 ml water). The mixture is extracted twice with 30 ml of dichloromethane and the organic phases are washed with 60 ml of water. It is dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum using a rotary evaporator to recover 16.7 g of an orange oil.
EXEMPLE 1 2-n-Butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}- 5-nitro-benzofurane (composé I : Ri = n-C^g ; R2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11 g de 1- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3- heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique: 95% ; 17 mmoles) , 2,81 g de 0- (4-nitrophényl) - hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule IV : Ri = n-C^Hg ; R2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) puis on chauffe à reflux (117°C) pendant 6 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un évaporateur rotatif et on dilue le produit brut réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de carbonate sodique (20% p/p) , décante et lave la phase organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à sec au moyen d'un évaporateur rotatif. EXAMPLE 1 2-n-Butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl} -5-nitro-benzofuran (Compound I: R1 = nC2g; R2 = 3- (di- n-butylamino) -propoxy) In a 100 ml Keller flask was charged 7,11 g of 1- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl} -1,3-heptanedione. (Compound XII or III) (Optical purity: 95%, 17 mmol), 2.81 g of O- (4-nitrophenyl) hydroxylamine (Compound II) (18 mmol) and 34 ml of acetic acid. The mixture is left stirring at room temperature for 12 hours (formation of the oxime of formula IV: R 1 = nC 2 H 2, R 2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) and is then heated under reflux (117 ° C.). for 6 hours. The reaction medium is evaporated to dryness by means of a rotary evaporator and the reaction crude product is diluted with 60 ml of ethyl acetate. It is then hydrolyzed by adding 100 ml of a basic solution of sodium carbonate (20% w / w), decanted and the organic phase is washed with three times 100 ml of water until neutral pH. The organic phase is dried with sodium sulfate, the suspension is filtered and the solvent is evaporated to dryness by means of a rotary evaporator.
Masse obtenue : 9,01 g Mass obtained: 9.01 g
Aspect : huile colorée Appearance: colored oil
Titre du produit brut par CCM : 67 % Gross product title by CCM: 67%
Rendement chimique : 69 % Chemical yield: 69%
PREPARATIONS 2 PREPARATIONS 2
I. 4- (aminooxy) benzoate de propan-2-yle iPr H2 I. Propan-2-yl 4- (aminooxy) benzoate iPr H 2
A. 4-fluorobenzoate de propan-2-yleA. propan-2-yl 4-fluorobenzoate
iPr iPr
Dans un réacteur, on charge 25g d'acide 4-fluoro benzoique dans 150mL d'AiP puis on chauffe la suspension à 75°C et on charge 691 yL de DMF. On additionne 14.9 mL (24.4 g) de chlorure de thionyle SOCL2. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 nuit puis on concentre le mélange avant d'ajouter lOOmL d'une solution ammoniaque à 5% et lOOmL de DCM. La phase organique DCM est lavée à nouveau avec de l'eau et le pH est ajusté à 7 par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. On obtient 31 g d'un liquide jaune or. 25 g of 4-fluoro benzoic acid are charged in 150 ml of AlP in a reactor, and the suspension is then heated to 75 ° C. and 691 μl of DMF are charged. 14.9 ml (24.4 g) of thionyl chloride SOCL 2 are added . The reaction mixture is heated at reflux for 1 night and then the mixture is concentrated before adding 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution and 100 ml of DCM. The organic DCM phase is washed again with water and the pH is adjusted to 7 by addition of a dilute hydrochloric acid solution. 31 g of a yellow-gold liquid are obtained.
Rendement massique = 95% Mass yield = 95%
CPL : Tr = 19.9 min B. 4- ( { [ ( 1Z ) -1-éthoxyéthylidène ] amino } oxy) benzoate de propan-2-yle LC: Tr = 19.9 min B. Propan-2-yl 4- ({[(1Z) -1-ethoxyethylidene] amino} oxy) benzoate
Dans un réacteur, on charge 6.1 g de N- hydroxyéthaneimidoate dans 50 mL de DMF, puis on refroidit à 0°C avant d'ajouter 6.7g de t-BuOK. On revient à température ambiante et on agite 30 mn avant ajouter 10 g du produit obtenu à l'étape précédente. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante avant d'ajouter 100 mL d'eau et 50 mL de DCM. On lave la phase organique avec de l'eau saline puis concentre pour obtenir 22,2 g d'un liquide jaune or. 6.1 g of N-hydroxyetimidoate (6.1 g) in 50 ml of DMF are charged to a reactor and then cooled to 0 ° C. before adding 6.7 g of t-BuOK. It returns to room temperature and stirred for 30 minutes before adding 10 g of the product obtained in the previous step. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature before adding 100 mL of water and 50 mL of DCM. The organic phase is washed with saline water and concentrated to give 22.2 g of a yellow-gold liquid.
Rendement = 84% Yield = 84%
CPL : Tr = 24.9 min CPL: Tr = 24.9 min
C. 4- (aminooxy) benzoate de propan-2-yle Propan-2-yl 4- (aminooxy) benzoate
Dans un ballon, on charge 17 g du produit concentré obtenu à l'étape précédente (soit env. 14 g de produit estimé pur), 30 mL de dioxane et 11.7 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 36%. L'évolution de la réaction est contrôlé par chromatographie en phase liquide. En fin de réaction, on filtre le mélange réactionnel sur Buchner puis on lave 5 mL de dioxane. Le filtrat est concentré sous vide au rotavapor ; le précipité jaune est repris dans 20 mL d'AiP et solubilisé à chaud. Après retour à température ambiante, additionner de l'ether isopropylique puis filtrer les cristaux apparus : on isole 0.4 g de produit attendu. Un second jet de cristallisation dans le MethylCycloHexane (MCH) permet de récupérer 11.5 g supplémentaires . Rendement = 95% 17 g of the concentrated product obtained in the preceding step (ie approximately 14 g of pure estimated product), 30 ml of dioxane and 11.7 g of a 36% hydrochloric acid solution are charged into a flask. The evolution of the reaction is monitored by liquid chromatography. At the end of the reaction, the reaction mixture is filtered through Buchner and then 5 ml of dioxane are washed. The filtrate is concentrated under vacuum in a rotavapor; the yellow precipitate is taken up in 20 ml of AiP and solubilized while hot. After returning to ambient temperature, add isopropyl ether and filter the resulting crystals: 0.4 g of expected product is isolated. A second crystallization jet in MethylCycloHexane (MCH) makes it possible to recover an additional 11.5 g. Yield = 95%
CPL :Tr = 14.8 min.  CPL: Tr = 14.8 min.
II . 1- { 4- [3- (dibutylamino) ropy1] hényl}he tane-1 , 3- dione II. 1- {4- [3- (dibutylamino) ropy1] henyl} hexane-1,3-dione
A. 1- [4- (3-chloropropyl) phényl] éthanone A. 1- [4- (3-chloropropyl) phenyl] ethanone
Dans un réacteur, on introduit à 20°C sous agitation 84mL de CH2C12 et 14.4g (1.1 éq.) de trichlorure d'aluminium (AICI3) . On refroidit le milieu réactionnel à -7°C puis on coule 8.5 g (1.1 éq.) de chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 mn puis on coule 15 g de l-chloro-3-phenylpropane à 0°C. En fin de réaction, le mélange réactionnel est coulé en environ 30 minutes sous forte agitation sur 75 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%. On agite le mélange 1 heure à 10 °C, on décante puis on extrait la phase aqueuse avec du CH2C12. On regroupe les phases organiques, on les lave successivement avec une solution d' HC1 2N, une solution de soude IN et de l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SÛ4 puis on la filtre. Après évaporation à sec, on obtient 19,9 g d'une huile jaune Rendement quantitatif 84mL of CH 2 Cl 2 and 14.4 g (1.1 eq) of aluminum trichloride (AlCl 3) are introduced into a reactor at 20 ° C. with stirring. The reaction medium is cooled to -7 ° C. and 8.5 g (1.1 eq) of acetyl chloride are then poured. The mixture is stirred for 30 minutes and then 15 g of 1-chloro-3-phenylpropane are poured at 0 ° C. At the end of the reaction, the reaction mixture is poured in approximately 30 minutes with vigorous stirring onto 75 ml of a 5% hydrochloric acid solution. The mixture is stirred for 1 hour at 10 ° C., decanted and the aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2. The organic phases are combined and washed successively with a solution of 2N HCl, 1N sodium hydroxide solution and water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then filtered. After evaporation to dryness, 19.9 g of a yellow oil are obtained. Quantitative yield
CPL :Tr = 18 min. CPL: Tr = 18 min.
B . 1- { 4- [ 3- (dibutylamino) propyl ] phényl } éthanone B. 1- {4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl} ethanone
Dans un réacteur, on charge 20.5 g du produit obtenu à l'étape précédente et 100 mL de MIBK. Cette solution est strippée avec environ 50 ml de MIBK sous vide (60°C / 100 mbar) . On ajuste ensuite la solution à 130 g par un ajout de MIBK. A cette solution, on ajoute 2,7 g de iodure de sodium et sous fortement agitation, on coule ensuite en 10 min à environ 20°C, 31 g (2.5 eq) de dibutylamine . Le milieu réactionnel est chauffé à reflux sous forte agitation pendant 14 heures. On ramène le mélange réactionnel à 20 °C et on hydrolyse avec de l'eau. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de potassium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont traitées avec de la soude et contre-extraite au dichlorométhane . Les phases organiques sont rassemblées, et après concentration à sec, on obtient 20.6 g d'huile brune. Rendement = 74% In a reactor, 20.5 g of the product obtained in the preceding step and 100 ml of MIBK are charged. This solution is stripped with about 50 ml of MIBK under vacuum (60 ° C / 100 mbar). The solution is then adjusted to 130 g by addition of MIBK. To this solution, 2.7 g of sodium iodide are added and with vigorous stirring, 31 g (2.5 eq) of dibutylamine are then poured in at about 20 ° C. for 10 minutes. The reaction medium is refluxed with vigorous stirring for 14 hours. The reaction mixture is cooled to 20 ° C and hydrolyzed with water. The organic phase is successively washed with water, a solution of hydrochloric acid, water, an aqueous solution of potassium carbonate and an aqueous solution of sodium chloride. The aqueous phases are treated with sodium hydroxide and counter-extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, and after concentration to dryness, 20.6 g of brown oil are obtained. Yield = 74%
CPL :Tr = 10.5 min. CPL: Tr = 10.5 min.
C . 1- { 4- [3- (dibutylamino) propyl] phényl }heptane-l, 3- dione VS . 1- {4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl} heptane-1,3-dione
Dans un réacteur, on charge 10 g du produit obtenu à l'étape précédente, 5 g d'ethyl pentanoate et 30 mL de NMP . A 5°C, on ajoute 5,6 g de méthylate de sodium. On remonte à température ambiante, et l'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. En fin de réaction, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 10,1 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, de 45 g d'eau et 45 g de glace. Le produit est ensuite extrait avec deux fois 50 mL d'heptane et les phases organiques regroupées sont lavées avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont lavées avec un solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique pour obtenir 10,6 g d'un liquide de couleur rouge carmin. In a reactor, 10 g of the product obtained in the preceding step, 5 g of ethyl pentanoate and 30 ml of NMP are charged. At 5 ° C., 5.6 g of sodium methoxide are added. It goes back to room temperature, and the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography. At the end of the reaction, the reaction medium is poured onto a mixture of 10.1 g of a solution of 37% hydrochloric acid, 45 g of water and 45 g of ice. The product is then extracted with twice 50 ml of heptane and the combined organic phases are washed with 100 ml of water. The organic phases are washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is concentrated to give 10.6 g of a carmine red liquid.
Rendement = 82% Yield = 82%
CPL : Tr = 14.3 et 17 min. CPL: Tr = 14.3 and 17 min.
2 pics principaux en CPL à Tr = 14.3 min et Tr = 17 min correspondent au produit attendu sous forme cétone et ènol. 2 main peaks in LC at Tr = 14.3 min and Tr = 17 min correspond to the expected product in ketone and enol form.
Exact Mass =373 Exact Mass =373 Structure confirmée par analyse en spéctrométrie masse (M+H = 374 soit PM = 373) . Exact Mass = 373 Exact Mass = 373 Structure confirmed by mass spectrometry analysis (M + H = 374 = PM = 373).
EXEMPLE 2 EXAMPLE 2
Synthèse de la Célivarone Synthesis of Celivarone
Dans un réacteur, charger 2.16 g de 4-({[(lZ)-l- éthoxyéthylidène ] amino } oxy) benzoate de propan-2-yle, 6 ml d'acide formique et 2 g de l-{4-[3- (dibutylamino) propyl] phényl }heptane-l, 3-dione . Charge 2.16 g of propan-2-yl 4 - ({(1Z) -1-ethoxyethylidene] amino} oxy) benzoate, 6 ml of formic acid and 2 g of 1- {4- [3] in a reactor. - (dibutylamino) propyl] phenyl} heptane-1,3-dione.
Additionner 890 pL HC1 (37%) et chauffer le milieu réactionnel à 50°C pendant 2 heures (contrôle de fin de réaction par CPL) . Le milieu est hydrolysé par addition de 20 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 25 mL de DCM, puis la phase DCM est lavée avec 15mL d'eau. Après concentration sous vide, on isole 3.1 g de produit brut sous forme d'une huile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec une élution par un mélange DCM/AiP et on récupère 1.1 g de Célivarone base sous forme d'huile dans la fraction principale. Add 890 μl HCl (37%) and heat the reaction medium to 50 ° C. for 2 hours (control end of reaction by CPL). The medium is hydrolysed by adding 20 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture is extracted with 25 ml of DCM, then the DCM phase is washed with 15 ml of water. After concentration under vacuum, 3.1 g of crude product are isolated in the form of an oil. The product is purified by chromatography on silica gel with elution with a DCM / AlP mixture and 1.1 g of Celivarone base is recovered in the form of an oil in the main fraction.
Rendement = 38 % Yield = 38%
CPL :Tr = 20 min. CPL: Tr = 20 min.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés de 1. Process for the preparation of derivatives of
substitués en position 5 de formule générale  substituted in position 5 of the general formula
I  I
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester- COOR' , où R' représente un groupe alkyle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle , caractérisé en ce que l'on couple, en présence d'un acide, l' hydroxylamine de formule : wherein R is nitro or ester-COOR ', wherein R' is alkyl, R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is hydrogen, halogen, hydroxyl, haloalkyl, alkyl, alkoxy dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl, characterized in that, in the presence of an acid, the hydroxylamine of formula:
R R
ONH. avec une dicétone de formule générale ONH. with a diketone of the general formula
III dans laquelle Ri et ί½ ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale : III in which R 1 and ί 1 have the same meaning as above, to form an oxime of the general formula:
sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré. in the form of a mixture of E or Z isomers, in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, oxime which is cyclized by heating to form the desired compound.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un ester -COOR' où R' représente un groupe alkyle, Ri représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle. 2. Process according to claim 1, characterized in that R represents an ester -COOR 'where R' represents an alkyl group, R 1 represents an alkyl group and R 2 represents hydrogen, a hydroxyl, haloalkyl, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide est un acide faible éventuellement associé à un acide fort.  3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that the acid is a weak acid optionally associated with a strong acid.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide faible est l'acide acétique.  4. Method according to claim 3, characterized in that the weak acid is acetic acid.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l' oxime est cyclisée dans son milieu de formation.  5. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the oxime is cyclized in its formation medium.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : • Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C8, 6. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that: R 1 represents a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel chaque groupe alkyle est en Ci-Cs et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs. R 2 represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group or a dialkylaminoakoxy group in which each alkyl group is C 1 -C 5 and the linear or alkoxy group; branched, is in Ci-Cs.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que :  7. Method according to claim 6, characterized in that:
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4. R 2 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy group or a dialkylaminoalkoxy group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4; 1 -C 4 and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 4 .
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que Ri représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n- butylamino) -propoxy. 8. Process according to claim 6 or 7, characterized in that R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
9. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que Ri représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n- butylamino) -propoxy. 9. Process according to claim 6 or 7, characterized in that R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale : V dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale : 10. Process according to one of claims 1 to 9, characterized in that the compound of formula II is obtained by reacting a halobenzene of general formula: In which Hal represents a halogen, with an imidate of general formula:
HO - N = C - OR3 HO - N = C - OR3
R'4  R'4
VI VI
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale : in which R3 and R4 each represents a linear or branched C1-C4 alkyl group, the reaction being carried out at ambient temperature and in a polar solvent, to form an oxime of general formula:
R4 vil dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre. R4 vil wherein R3 and R4 have the same meaning as above, oxime which is treated with a strong acid to form the desired compound of formula II as an acid addition salt, which salt is then subjected to action of a strong base to obtain the compound of formula II in free base form.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues : 11. Process according to one of Claims 1 to 9, characterized in that the diketones of formula III in which R 1 represents hydrogen or an alkyl group and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group can be obtained:
a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule  a) by reacting the 4-hydroxy-acetophenone of formula
VIII  VIII
avec un halogénure de formule générale with a halide of general formula
X-R2' X-R2 '
IX dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour donner les dérivés d' acétophénone de formu! générale : IX in which R 2 'represents an alkyl or dialkylaminoalkyl group and X represents a halogen or sulphonate group and this, in the presence of a basic agent and by heating in a polar solvent to give acetophenone derivatives of formula! general:
X X
dans laquelle ]¾' a la même signification que précédemment, en couplant le composé de formule X avec un ester de formule générale : in which] ¾ 'has the same meaning as above, coupling the compound of formula X with an ester of general formula:
dans laquelle Ri a la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte et dans un solvant polaire pour former une dicétone de formule générale : in which R 1 has the same meaning as above and R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, the coupling occurring in the presence of a strong base and in a polar solvent to form a diketone of general formula:
XII dans laquelle ί½ et ί½' ont la même signification que précédemment, dicétone que l'on isole directement de son milieu de formation ou après traitement avec un acide fort pour en former un sel d'addition d'acide. XII in which ί½ and ί½ 'have the same meaning as above, diketone which is isolated directly from its formation medium or after treatment with a strong acid to form an acid addition salt.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II'', c'est à dire un composé de formule II dans laquelle est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :12. Method according to one of claims 1 to 9, characterized in that the compound of formula II '', ie a compound of formula II in which is obtained by reacting a halobenzene of general formula:
R'  R '
V" dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale : V "in which Hal represents a halogen, with an imidate of general formula:
HO - N = Ç - OR3 R'4 HO - N = Ç - OR3 R'4
VI  VI
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale : in which R3 and R4 each represent a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, the reaction being carried out at ambient temperature and in a polar solvent, to form an oxime of general formula:
R'4 VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.  Wherein R 3 and R 4 have the same meaning as above, oxime which is treated with a strong acid to form the desired compound of formula II 'as an acid addition salt, which salt it is then subjected to the action of a strong base to obtain the compound of formula II in free base form.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III'' dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues de la façon suivante : 13. Process according to one of Claims 1 to 9, characterized in that the diketones of formula III '' in which R 1 represents hydrogen or an alkyl group and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group can be obtained in the manner next :
a) un composé de formule XIII est mis en réaction a) a compound of formula XIII is reacted
XIII  XIII
avec un composé de formule XIV with a compound of formula XIV
XIV XIV
pour obtenir un composé de formule XV to obtain a compound of formula XV
b) ledit composé de formule XV est mis en réaction avec un composé de formule XIV HN(R5)2 pour obtenir un composé de form le XVII : b) said compound of formula XV is reacted with a compound of formula XIV HN (R5) 2 to obtain a compound of form XVII:
XVII  XVII
c) ledit composé de formule XVII est mis en réaction avec un composé de formule XI c) said compound of formula XVII is reacted with a compound of formula XI
pour obtenir le composé de formule III'' to obtain the compound of formula III ''
Dérivés benzoyloxy de formule générale XVIII Benzoyloxy derivatives of the general formula XVIII
ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle L représente une liaison ou un atome d'oxygène, ]¾' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et Y représente : as well as its acid addition salts wherein L represents a bond or an oxygen atom, ¾ 'represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group or a dialkylaminoalkyl group in which each alkyl group, linear or branched, is C 1 -C 4 and Y represents:
a) un groupe de formule générale : O a) a group of general formula: O
RV - C -RV - C -
XIX XIX
dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en Cr C4 ' ,  in which R 1 'represents a C 4' 4 alkyl group,
ou  or
b) un groupe de formule générale :  b) a group of general formula:
XX dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.  In which R 1 has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX, in the form of E isomer, Z isomer or a mixture of these isomers.
15. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles Ri' représente n- butyle .  15. Benzoyloxy derivatives according to claim 12, wherein Y represents the group of formula XIX or the group of formula XX in which R 1 'represents n-butyl.
16. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle . 16. Benzoyloxy derivatives according to claim 12, wherein R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle. 13. Benzoyloxy derivative according to claim 12, wherein R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, L represents an oxygen atom and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl .
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. The benzoyloxy derivative according to claim 12, wherein R2 'represents 3- (di-n-butylamino) propyl, L represents an oxygen atom and Y represents the group of formula XX wherein R 1 'is n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixture of these isomers.
15. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle ]¾' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle.  15. The benzoyloxy derivative according to claim 12, wherein ¾ 'is 3- (di-n-butylamino) -propyl, L is a bond and Y is the group of formula XIX wherein R1' is n-butyl.
16. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères. 16. The benzoyloxy derivative according to claim 12, wherein R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, L represents a bond and Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixture of these isomers.
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