FR2590484A1 - Sels complexes metalliques physiologiquement acceptables utilisables pour diagnostic par rmn - Google Patents

Sels complexes metalliques physiologiquement acceptables utilisables pour diagnostic par rmn Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un agent de diagnostic renfermant un sel complexe. Ce sel comporte un anion provenant d'un acide complexant, tel que l'acide éthylène-diamine-tétracétique, l'acide diéthylène-triamine-pentacétique ou l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracétique trans, et un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83, et éventuellement un ou plusieurs cations de bases minérales ou organiques ou d'aminoacides. Cet agent de diagnostic contient éventuellement des additifs usuels et il est présenté sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse. Il peut être utilisé par exemple pour la radiographie aux rayons X, pour l'échographie ultrasonore ou pour la zeugmatographie.

Description

L'invention concerne un agent de diagnostic
renfermant au moins un sel complexe physiologiquement accep-
table.
En médecine en se sert depuis déjà longtemps de complexes ou de sels complexes, notamment comme adju-
vants pour l'administration d'ions peu solubles (par exem-
ple d'ions de fer) et comme antidotes (on s'adresse alors de préférence à des complexes de calcium ou de zinc) pour détoxiquer des métaux lourds ou leurs isotopes radio-actifs
en cas d'administration accidentelle de ceux-ci.
Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé
que certains sels complexes, acceptables du point de vue phy-
siologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et
d'un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomi-
ques 21 à 29, 43, 44 ou 57 à 83 et éventuellement d'un ou plusieurs cations, physiologiquement inoffensifs, provenant
de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides, con-
viennent remarquablement bien pour la préparation d'agents de diagnostic utilisables dans les méthodes reposant surl'emploi de la RMN(zeugmatographie), des rayons X (radiographie) ou
des ultrasons (échographie ou ultrasonographie).
La présente invention a donc pour objet un agent
de diagnostic renfermant au moins un sel complexe, accepta-
ble du point de vue physiologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et d'un ion central (il peut également y en avoir plusieurs) provenant d'un élément dont le numéro atomique est l'un des nombres suivants: 21 à 29, 42, 44 et 57 à 83, et éventuellement d'un cation physiologiquement
inoffensif (il peut. également y en avoir plusieurs) prove-
nant d'une base minérale et/ou d'une base organique ou d'un
amino-acide, éventuellement avec les additifs habituelle-
ment utilisés en pharmacie, sous la forme d'une solution ou
d'une suspension dans un milieu aqueux.
Pour les applications auxquelles on destine l'agent de diagnostic conforme à l'invention l'élément qui est défini ci-dessus par son numéro atomique et qui forme l'ion central ou l'un des ions centraux du sel complexe physiologiquement acceptable n'a évidemment pas besoin
d'être radio-actif.
Lorsque l'agent conforme à l'invention est destiné à être utilisé pour le diagnostic par RMN il faut que l'ion central du sel complexe soit paramagnétique. C'est le cas en particulier des ions divalents et trivalents des éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 et 58 et 70. Comme ions appropriés on citera par exemple les ions de chrome(III), de manganèse(II), de fer(III), de fer(II). de cobalt(II),
de nickel(II), de cuivre(II), de praséodyme(III), de néo-
dyme(III), de samarium(III) et d'ytterbium(III). On appré-
cie tout particulièrement, parcequ'ils ont un moment magnéti-
que très intense, les ions de gadolinium(III), de terbium(III),
de dysprosium(III), d'holmium(III) et d'erbium(III).
Lorsque le produit conforme à l'invention doit être utilisé pour le diagnostic par rayons X il faut que l'ion central dérive d'un élément de numéro atomique assez élevé si l'on veut atteindre une absorption suffisante des rayons X. Pour cela on pourra utiliser, ainsi que les présents
inventeurs l'ont trouvé, des agents de diagnostic qui con-
tiennent un sel complexe, acceptable du point de vue physio-
logique, dont l'ion central est celui d'un des éléments de numéros atomiques compris entre 57 et 83; il s'agira par exemple de l'ion de lanthane(III), des ions de la série des lanthanides qui ont été mentionnés ci-dessus, de l'ion d'or(III),de l'ion de plomb(II) ou, surtout, de l'ion de bismuth(III).
Pour l'application en échographie (ultrasonogra-
phie) conviennent aussi bien les agents conformes à l'inven-
tion qui sont destinés au diagnostic par RMN que ceux qui sont destinés au diagnostic par rayons X.
Les acides complexants qui conviennent sont notam-
ment ceux qui sont ordinairement utilisés pour le complexa-
ge des ions centraux mentionnés ci-dessus. Parmi les acides complexants appropriés on trouve par exemple les composés de ce genre qui contiennent de 3 à 12, de préférence de 3 à 8, radicaux d'acide méthylènephosphonique, d'acide méthylène-carbohydroxamique, carboxyéthylidènes ou, surtout,
carboxyméthylènes,un, deux ou trois de ces différents ra-
dicaux étant fixes à un atome d'azote étayant la formation du complexe. Lorsque trois des radicaux acides sont fixes sur un atome d'azote on a affaire aux acides complexants qui sont à la base des sels complexes répondant à la for- mule générale II:
N(CH2X)3 I)
dans laquelle les X représentent des radicaux -COOY, -PO3HY ou -CONHOY dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, un équivalent ionique de métal et/ou un cation, dépourvu d'inconvénientsphysiologiques, provenant d'une base minérale ou organique ou d'un amino-acide, avec la condition
supplémentaire qu'au moins deux des substituants Y représen-
tent des équivalents ioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83. S'il n'y a qu'un ou deux de ces
radicaux acides sur un atome d'azote alors celui-ci est re-
lié à un autre atome d'azote par l'intermédiaire d'un radi-
cal éthylène éventuellement substitué-ou par l'intermédiaire de 1 à 4 motifs éthylènes, chacun étant relié au suivant par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre étayant la formation du complexe. Comme acides complexants de ce dernier type on apprécie beaucoup ceux qui répondent à la formule générale I:
X-CH2 N CH2-X (I)
2N-A-N 2
V-CHR = CHR -V
dans laquelle X a la signification qui vient d'être donnée,
A représente un radical répondant à l'une des for-
mules:
-CHR zCHR3- ' -CH2 2-H'(ZCH2 CH2)m-
N(CH2X)2 CH2-CH2-N(CH2X)2
-CH22 -CH -CH 2- et _ CH2-CH -CH 2 2
et -CH2- CH2- N-CH2- CH2-
CH2-CH-CH2- -H-H-
dans lesquelles X a la signification précédemment donnée,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal méthyle, R2 et R3 forment ensemble un radical triméthylène ou un radical tétraméthylène ou représentent
chacun un atome d'hydrogène, un radical al-
kyle inférieur, un radical phényle ou un radi-
cal benzyle, R2 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène et R3 un radical: -(CH2) p- C6H4-W-protéine
dans lequel p est égal à O ou à 1, W repré-
sente un radical -NN-, -NHCOCH2- ou -NHCS-, et ".-protéine" désigne un radical de protéine, m désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3, Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou l'un des radicaux:
-_ NCH 2X
et _ NCH2CH20R4 dans lesquels X a la signification qui a été donnée plus haut et-R4 représente un radical alkyle inférieur, et V a l'une des significations qui ont été données
ci-dessus pour X ou représente l'un des radi-
caux: -CH2OH, -CONH(CH2)nX et -COB dans lesquels
X a la signification précédemment donnée, B repré-
sente un radical de protéine ou de lipide et n désigne un nombre de 1 à 12, ou encore, dans le cas o R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, les deux symboles V forment ensemble un radical:
CH2X CH2X
2 (CH2)w-N-CH-CH2-N-(CH2)
-(CH 2)w- N-C CH22-N-(CH 2)w-
dans lequel X a la signification précédemment donnée et w désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3,
avec la condition qu'au moins deux des substituants Y repré-
sentent des équivalentsioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83. Les acides complexants peuventêtre reliés,sous la forme de conjugués, avec des biomolécules dont on sait qu'elles se concentrent tout particulièrement dans l'organe ou la partie d'organe à étudier. De telles biomolécules sont par exemple des hormones, telles que l'insuline, des prostaglandines, des hormones stéroIdiques, des sucres aminés, des peptides, des protéines ou des lipides. Il convient de faire une mention spéciale pour les conjugués formés avec des albumines, telles que l'albumine sérique humaine, des anticorps, par exemple des anticorps monoclonaux spécifiques d'antigènes associés à des
tumeurs, ou l'antimyosine. Les agents de diagnostic qui con-
tiennent de tels conjugués conviennent par exemple pour le diagnostic de tumeur et d'infarctus. Pour les examens portant
sur le foie on se servira par exemple de conjugués ou de compo-
sés d'inclusion formés avec des liposomes, qui sont mis en jeu par exemple sous la forme de vésicules unilamellaires
ou multilamellaires de phosphatidylcholine ou de cholestérol.
La formation du conjugué fait intervenir soit un radical car-
boxy de l'acide complexant, soit, dans le cas des protéines ou des peptides, également un radical-(CH2) -C6H4-W- tel que défini ci-dessus à propos de la formule I. Ru cours de la
formation d'un conjugué entre, d'une part, un acide com-
plexant et, d'autre part, une protéine, un peptide ou un li-
pide il peut parfois arriver que plusieurs des radicaux acides se fixent sur la biomolécule macromoléculaire. Dans ce cas chacun des radicaux acides complexants peut porter un ion central. Lorsque les acides complexants ne sont pas liés à
des biomolécules ils portent éventuellement deux ions cen-
traux, mais plus particulièrement un ion central.
Parmi les sels complexes de formule générale I on apprécie beaucoup, par exemple, ceux qui répondent à la formule générale Ia:
X-CH2 CH 2 X
N-CHR_2-CHR3-N
V-CHR1 lR (Ia) 1 CHRi.V'V dans laquelle X, V, R1, R2 et R3 oht les significations qui
ont été données plus haut à propos des formulesI et II.
Pour préparer les sels complexes de formule
générale Ia on peut envisager, entre autres, les acides com-
plexants suivants: l'acide éthylêne-diamine-tétracétique, l'acide éthylêne-diamine-tétracéhydroxamique, l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 têtracêtique trans, l'acide butylène-diamine-2,3 têtracétique DL, l'acide butylène-diamine-1,2 tétracëtique DL, l'acide propylêne-diamine-1,2 tétracétique DL, l'acide diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique, l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique) et
l'acide N-(hydroxy-2 éthyl) éthylène-diamine-triacétique.
D'autres sels complexants de formule géné-
rale I sont également d'un grand intérêt, par exemple ceux qui répondent à la formule générale Ib: X-CH2 \CH 2-x N-CH2-CH2-(Z-CHZ-CHz)m \ (Ib) vCHR1/ dans laquelle X, V, Z, R1 et m ont les significations qui ont été données ci-dessus. Lorsque Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre il est préférable que m soit
égal à 1 ou à 2.
Pour préparer les sels complexes de formule générale Ib on pourra utiliser, entre autres, les acides complexants suivants: l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, l'acide triéthylène-tétraminehexacétique, l'acide tétraéthylène-pentamine-heptacétique,
l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-
aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-dioîque, l'acide bis-(carboxy-1 éthyl3,9 triaza-3,6,9 undécane-diolque,
l'acide diéthylène-triamine-pentakis-(méthylène-phospho-
nique), -
l'acide diaza-1,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10 et
l'acide diaza-l1,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10.
On compte également parmi les sels complexes de formule générale I qui conviennent particulièrement bien ceux qui répondent à la formule générale Ic:
X-CH2. CH2-X
N-CH2-CH2 N
CH CH
2 '2 (Ic),
(CH 2) (CH2)
N-CH2-CH2-N\
X-CH2 CH2 X
dans laquelle X et w ont les significations qui ont été don-
nées ci-dessus à propos de la formule I. Pour préparer les sels complexes de formule générale Ic on peut utiliser comme acides complexants, entre
autres, l'acide tétra-aza-1,4,8,11 cyclotêtradécane-tétracé-
tique et, surtout, l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-
tétracétique. Comme autres acides complexants convenant pour la préparation de sels complexes de formule générale I
on citera par exemple le tris-Lbis-(carboxyméthyl)-amino/-
1,2,3 propane et l'acide nitrilo-tris-(éthylène-nitrilo)-
hexacétique. Comme exemple d'acide complexant pour la pré-
paration de sels complexes de formule générale II on citera
l'acide nitrilotriacétique.
Lorsque les atomes d'hydrogène acides de
l'acide complexant ne sont pas tous remplacés par l'ion cen-
tral ou les ions centraux il est bon, pour augmenter la
solubilité du sel complexe, de remplacer les atomes d'hydro-
gène restants par des cations, inoffensifs du point de vue physiologique, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides. Citons par exemple, comme cations minéraux, ceux du lithium, du potassium et, surtout, du sodium, comme
cations de bases organiques ceux d'amines primaires, secon-
daires ou tertiaires telles que l'éthanolamine, la diéthanol- amine, la morpholine, la glucamine, la N,N-diméthylglucamine
et, surtout, la N-méthylglucamine, et, comme cations d'amino-
acides, ceux de la lysine, de l'arginine ou de l'ornithine.
Les acides complexants dont on a besoin pour le produit (agent de contraste) conforme à l'invention sont
connus ou peuvent être préparés de manière connue.
C'est ainsi que l'acide dioxo-13,23 tris-
(carboxyméthyl)-15,18, 21 penta-aza-12,15,18, 21,24 penta-
triacontane-dioique est préparé par la méthode suivante, qui constitue une amélioration de celleque proposent R. A. Bulman et al. dans Naturwissenschaften 68, (1981) 483:
on met 17,85 g (soit 50 millimoles) d'acide bis-(dioxo-
2,6 morpholino)-1,5 aza-3 pentane-acétique-3 en suspension dans 400 ml de diméthylformamide anhydre et,après avoir ajouté
20,13 g (soit 100 millimoles) d'acide amino-11 undécanol-
que, on chauffe pendant 6 heures à 700C. On concentre la solution limpide sous pression réduite. On agite le résidu
jaune huileux, à la température ambiante,avec 500 ml d'eau.
Un corps solide volumineux, presque blanc précipite alors; on le sépare par essorage et on le lave plusieurs fois à l'eau. Pour le purifier davantage on introduit le produit
obtenu dans 200 ml d'acétone et on agite pendant 30 mi-
nutes à la température ambiante. Apres essorage et sécha-
ge à 50 C sous pression réduite on obtient 36,9 g (soit
97 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche fon-
dant à 134 -138 C.
La conjugaison des acides complexants avec desbiomolécules est effectuée également par des méthodes connues, par exemple par réaction de radicaux nucléophiles de la biomolécule (tels que radicaux amino, hydroxy, thio ou
imidazolyle) avec un dérivé activé de l'acide complexant.
Les dérivés activés des acides complexants seront par exemple des chlorures d'acides, des anhydrides
d'acides, des esters activés, des nitrènes ou des isothio-
cyanates. Inversement, il est possible également de faire
réagir une biomolécule activée avec l'acide complexant.
Des substituants de structure -C6H4N2+ ou -C6H4NHCOCH2Halogène se prêtent également à la conjugaison
avec des protéines.
La préparation des sels complexes est, elle aussi, en partie connue ou peut être exécutée de manière connue. Par exemple on dissout ou met en suspension dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur (tel aue le méthanol,
l'éthanol ou l'isopropanol) l'oxyde de métal ou un sel mé-
tallique (par exemple le nitrate, le chlorure ou le sulfate) de l'élément de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou
57 à 83, on ajoute une solution ou suspension de la quanti-
té équivalente de l'acide complexant dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur, et on agite, au besoin en faisant monter légèrement la température ou en chauffant jusqu'au
point d'ébullition, cela jusqu'à ce que la réaction soit ter-
minée. Lorsque le sel complexe formé est insoluble dans le solvant utilisé on l'isole par filtration. S'il est soluble on peut l'isoler en évaporant la solution à siccité, par
exemple par un séchage par pulvérisation.
Lorsqu'il y a encore des radicaux acides dans
le sel complexe obtenu il est souvent avantageux de transfor-
mer ce sel complexe acide, au moyen de bases minérales et/ou
organiques ou d'aminoacides qui forment des cations physio-
logiquement inoffensifs,en sels complexes neutres et d'iso-
ler ceux-ci. Dans bien des cas on ne peut faire autrement
car la dissociation du sel complexe est réduite par le dé-
placement du pH vers la neutralité à un point tel que cela permet généralement d'isoler des produits bien définis ou du
moins de les purifier.
Il est bon d'utiliser des bases organiques ou des amino-acides basiques pour cette neutralisation, mais celle-ci peut également être effectuée avec avantage au moyen de bases minérales dérivant du sodium, du potassium
ou du lithium (hydroxydes, carbonates ou hydrogénocarbonates).
Pour préparer les sels neutres on peut par exemple ajouter aux sels complexes acides, en solution ou suspension aqueuse, une quantité de la base voulue suffisante pour que le point de neutralité soit atteint. La solution obtenue peut ensuite être concentrée à siccité sous pression réduite. Il est souvent avantageux de faire précipiter les sels neutres formés en ajoutant des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools inférieurs (méthanol, éthanol, isopropanol etc...), des cétones inférieures (acétone etc...), des éthers polaires (tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxy-i,2
éthane etc...), ce qui permet d'obtenir des produits cristal-
lisés qui sont faciles à isoler et qui se purifient bien. On a constaté qu'il est particulièrement avantageux d'ajouter la base voulue au mélange réactionnel déjà au cours de la
formation du complexe et d'économiser ainsi une étape opéra-
toire.
Lorsque les sels complexes acides contien-
nent plusieurs radicaux acides libres il est souvent recommandé
de préparer des sels mixtes neutres qui renferment, comme con-
tre-ions, aussi bien des cations minéraux que des cations
organiques, dépourvus d'inconvénients physiologiques. Pour ce-
la on peut par exemple faire réagir l'acide complexant, en suspension ou solution aqueuse, avec l'oxyde ou un sel de l'élément fournissant l'ion central et avec la moitié de la
quantité, nécessaire pour la neutralisation, d'une base orga-
nique, isoler le sel complexe formé, puis, si on le désire, le purifier et ensuite, pour le neutraliser complètement, y ajouter la quantité requise d'une base minérale. Les bases
peuvent également être ajoutées dans l'ordre inverse.
La préparation des agents de diagnostic conformes à l'invention est également effectuée de manière connue. Par exemple on met en suspension ou on dissout les
sels complexes dans un milieu aqueux, éventuellement en ajou-
tant des substances prises parmi celles que l'on utilise ordi-
nairement en pharmacie, puis on stérilise la solution ou la
suspension. Les substances qui peuvent être ajoutées (addi-
tifs) sont par exemple des tampons inoffensifs du point de vue physiologique (tel que le chlorhydrate de trométhamine), de petites quantités supplémentaires de complexants (tels que l'acide diéthylènetriamine-pentacétique) ou, si cela est nécessairedes électrolytes (tes que le chlorure de sodium). Les agents de diagnostic conformes à l'invention peuvent même être préparés, en principe, sans que les sels complexes aient été isolés. En tout cas il faut veiller avec un soin particulier à ce que la formation du chélate ait lieu de telle façon que les sels et les solutions salines conformes à l'invention soient pratiquement dépourvus d'ions métalliques toxiques non complexés. Cela peut se faire par exemple au moyen d'indicateurs colorés, tels que l'orange
de xylénol, par des titrages de contrôle au cours de la fabri-
cation. L'invention a donc également pour objet des procédés permettant de préparer le composé complexe et ses sels. Une
purification du sel complexe isolé pourra constituer une me-
sure de sécurité ultime.
Si l'on souhaite avoir, pour l'adminis-
tration par la voie orale ou pour d'autres applications, des
suspensions des sels complexes dans de l'eau ou dans une solu-
tion saline physiologique on mélange un sel complexe peu soluble avec un ou plusieurs des adjuvants et/ou surfactifs et/ou saporifiques(correcteurs de goût) couramment utilisés
en pharmacie.
Les agents de diagnostic conformes à l'invention contiennent de préférence de 1 micromoles à 1 mole du sel complexe par litre et ils sont généralement administrés en des quantités correspondant à des doses de
0,001 à 5 millimoles par kg de poids corporel. Ils sont des-
tinés à la voie orale et, surtout, à la voie parentérale.
tLes produits (onformes à l'inventionl satisfont aux multiples
conditions qui sont imposées à un agent de contraste desti-
né à la tomographie par RMN. C'est ainsi qu'ils conviennent remarquablement bien après avoir été administrés par la voie orale ou parentérale, du fait qu'ils augmentent l'intensité du signal, pour améliorer la richesse des renseignements fournis par l'image zeugmatographique. En outre ils ont une
efficacité si grande qu'ils peuvent être employés à des do-
ses extrêmement faibles, la quantité de corps étrangers intro-
duits dans l'organisme étant ainsi réduite au maximum, et ils ont la bonne tolérance qui est nécessaire pour maintenir le caractère non aqressif de l'examen Lpar exemple les composés mentionnés dans J. Comput. Tomography 5,6:543-46(1981), dans Radiology 144, 343 (1982) et dans le brevet spécial de médicament N 484 M(1960) sont trop toxiquei. Les produits conformes à l'invention ayant une bonne solubilité dans l'eau on peut les mettre sous la forme de solutions très concentrées, ce qui permet de maintenir la volhémie dans des limites acceptables et de compenser la dilution causée par le liquide corporel, les agents de diagnostics pour RMN devant avoir une solubilité dans l'eau de 100 à 1000 fois supérieure à celle qui est nécessaire pour la spectroscopie de RMN. En outre les produits conformes à l'invention ont non seulement une grande stabilité in vitro mais encore une excellente stabilité in vivo, de sorte qu'une libération ou un échange des ions, toxiques par eux-mêmes, non liés par covalence dans les complexes n'a lieu qu'avec une extrême lenteur au cours de la période de 24 heures que dure -.comme des recherches pharmacologiques l'ont montré l'excretion complète des nouveaux agents de contraste. Les conjugués avec des protéines ou des anticorps dont on se sert par
exemple pour le diagnostic des tumeurs provoquent un puis-
sant renforcement du signal à une dose si faible que l'on peut alors appliquer des solutions dont la concentration
est abaissée en conséquence.
Les produits conformes à l'invention conviennent remarquablement bien comme agents de contraste pour radiographie aux rayons X. A ce sujet il convient de signaler que lorsqu'on utilise ces produits on n'observe, dans des recherches biochimiques et pharmacologiques aucun signe des réactions de type anaphylactique qui sont connues pour les agents de contraste renfermant de l'iode. Ils sont
particulièrement intéressants, en raison de leurs bonnE pro-
priét& absorbantes dans les régions des hautes tensions de
tubes,pour des techniques de soustractior numériques.
Les produits conformes à l'invention, du fait qu'ils exercent une influence favorable sur la vitesse
des ultrasons, conviennent également comme agents de diagnos-
tic pour l'échographie ultrasonore.
Contrairement à ce qu'on observe dans l'examen radiographique classique effectué au moyen d'agents opacifiants pour rayons X, le signal, dans l'examen par RMN effectué au moyen d'agents de contraste paramagnétiques, ne
croit pas linéairement en fonction de la concentration appli-
quée. Ainsi que des recherches de vérification I'ont montré,
une augmentation de la dose administrée ne conduit pas obligatoi-
rement à un renforcement du signal et il peut même arriver,
lorsque la dose d'agent de contraste paramagnétique est éle-
vée.que le signal s'annule. C'est pourquoi on peut considérer
comme surprenant que certains processus pathologiques ne de-
viennent visibles qu'après application de doses d'un agent de contraste très paramagnétique conforme à l'invention plus
élevées que celles qui sont indiquées dans le brevet euro-
péen 71 564 (elles peuvent aller de 0,001 millimole/kg à
5 millimoles/kg). C'est ainsi qu'on ne peut par exemple dé-
celer un défaut de fonctionnement de la barrière hémato-
encéphalique dans la région d'un abcès intracrânien qu'après avoir administré de 0,05 à 2,5 millimoles/kg, de préférence de 0,1 à 0,5 millimole/kg,de sels complexes paramagnétiqẻs,
tels que le complexe gadolinium/acide diéthylène-triamine-
* pentacétique ou le complexe manganèse/acide cyclohexylène-
diamino-1,2 tétracétique sous la forme de leurs sels très
solubles dans l'eau. Pour ure dose supérieure à 0,1 milli-
mole/kg il faut des solutions très concentrées dont la concentration peut aller jusqu'à l mole/litre et est de préférence comprise entre 0,25 et 0, 75 mole/litre, car ce
n'est qu'ainsi qu'on peut diminuer la contrainte due au vo-
lume et rendre plus aisée la manipulation de la solution à injecter.
Des doses particulièrement faibles (infé-
rieures à 1 mg/kg) et, ainsi, des solutions moins concentrées (de 1 micromole/litre à 5 millimoles/litre) que celles qui sont indiquées dans le brevet européen 71564 sont nécessaires pour le diagnostic par RMN organospécifique, par exemple
pour déceler des tumeurs et des infartus du myocarde.
Les exemples suivants illustrent la pré-
sente invention.
EXEMPLE 1
Préparation du complexe gadolinoim-III/acide nitrilo-N,N,N-triacétique, C6H6GdNO6 On chauffe à 90 - 1000 C, tout en agitant,
une suspension de 36,2 g (soit 100 mmol) d'oxyde de gado-
linium (Gd203) et 38,2 g (300 mmol) d'acide nitrilotriacé-
tique dans 1,2 litre d'eau et on agite à cette température
pendant 48 heures. Ensuite on élimine les matières non dis-
soutes par filtration sur charbon actif et on évapore le fil-
trat à siccité. On pulvérise le résidu amorphe.On recueille 60 g de produit, soit 87 % de la quantité théorique. Point de fusion: 3000 C. Teneur en gadolinium: calculée: 45,5 %;
trouvée: 44,9 %.
Le complexe de fer-IIi de l'acide nitrilo-N,N,N-
triacétique s'obtient au moyen du chlorure ferrique FeCl3.
EXEMPLE 2:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-
(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,15,18,21, 24 pentatriacontanedioque, C36H60 GdN5012. 2 Na On met en suspension dans 400 ml d'eau
,2 g (20 mmol) d'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-
,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque et on chauffe à 95 C. On ajoute lentement goutte à goutte 7,43 g (20 mmol) de chlorure de gadolinium-III hexahydraté dissous dans 60 ml d'eau. On maintient lemélange à cette température pendant 2 heures, puis, pour neutraliser le
chlorure d'hydrogène formé, on y ajoute 60 ml d'une solu-
tion 1N d'hydroxyde de sodium.
Lorsque la réaction est complète (essai au moyen d'orange de xylénol) on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit dépourvu de chlore. On recueille 17,60 g (96 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche, insoluble
dans l'eau, qui fond à 290 - 292 C.
Complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23
tris<carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatria-
contane-diolque. Analyse: (Calculé) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20
(Trouvé) c 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06.
On met en suspension dans 200 ml d'eau 14,6 g (16 mmol) du complexe de gadolinium-III ainsi obtenu et on ajoute goutte à goutte 31,4 ml d'une solution 1N d'hydroxyde
de sodium. Au bout d'une heure on obtient une solution lim-
pide que l'on filtre, puis qu'on concentre sous pression ré-
duite. Apres séchage à 80 C sous pression réduite on obtient 13,2 g (87 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche,
très soluble dans l'eau, qui fond à 279 - 285"C.
Analyse: (Calculé) C 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd 16,41 Na 4,80
(Trouvé) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75.
En opérant de manière analogue mais en utili-
sant la N-méthylglucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient le:
]i-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-
,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-
diolque, C5 H 96GdN 02
96 7 22V
EXEMPLE 3:
Préparation du seldi-sodique du complexe de
gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1 éthyl)-
3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undécane-diolque, C16H22GdN301.2 Na. On met en suspension dans 250 ml d'eau 36,2g
(0,1 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 84,2 g (0,2 mol) d'a-
cide bis-(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undécanedioique et on chauffe à reflux pendant une heure. On élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre la solution à siccité sous pression réduite. On pulvérise le résidu et on le sèche à 60 C sous
pression réduite. On recueille 112,8 g (soit 98 % de la quan-
tité théorique) du chélate sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse: C16H24GdN3010 (Calculé): C 33, 39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30
(Trouvé): C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21.
On introduit 57,6 g (0,1 mol) du chélate dans une solution de 0,1 mol d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On porte le pH de la solution à 7,5 en y ajoutant 0,1 mol supplémentaire d'hydroxyde de sodium en poudre, on chauffe la solution à l'ébullition et on y ajoute de l'éthanol goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu. Apres avoir agité pendant plusieurs heures sur le
bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristal-
lisé, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche sous pres-
sion réduite. On obtient, avec un rendement quantitatif, le
sel di-sodique sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse: (Calculé) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78
(Trouvé) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61.
EXEMPLE 4:
Préparation du di-sel de morpholine du complexe de gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1
éthyl)-3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undé-
cane-dioique, C24H42GdN5012. On dissout 17,4 g (0,2 mol) de morpholine
dans 50 ml d'eau. On ajoute 42,1 g (0,1 mol) d'acide bis-
(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxy-méthyl-6 triaza-3,6,9 undécane-
dio!que, puis 18,2 g (0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et on maintient le tout à reflux jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide. On y ajoute ensuite de l'acétone goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu. Après avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare
par essorage le produit cristallisé, on le lave avec de l'a-
cétone et on le sèche sous pression réduite. On obtient, avec
un rendement quantitatif, le di-sel de morpholine sous la for-
me d'une poudre blanche.
Analyse: (Calculé) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34
(Trouvé) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32.
EXEMPLE 5:
Préparation du di-sel de N-méthylglucamine du
complexe di gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C28H54GdN5020.
On met en suspension dans 200 ml d'eau 39,3 g
(100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-penta-
cétique et on ajoute 19,5 g (100 mmol) de N-méthyl-glucamine.
On introduit ensuite par portions 18,12 g (50 mmol) d'oxyde de gadoliniumIII Gd203 et on chauffe la suspension obtenue
à 95 C. Au bout d'environ 1 heure on ajoute 19,5 g supplémen-
taires(100 mmol) de N-méthylglucamine et, après avoir chauffé
pendant encore 2 heures, on obtient une solution limpide.
Lorsque la réaction est complète (vérification au moyen d'orange de xylénol) on élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout à nouveau le résidu dans 100 ml d'ea et on introduit la solution, tout en agitant, dans 250 ml d'éthanol. Après avoir refroidi pendant plusieurs heures on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol froid et on le sèche à 60 C sous pression réduite. On obtient 92,7 g (99 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche qui n'a
pas un point de fusion caractéristique.
Analyse: (Calculé) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77
(Trouvé) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54.
Pour purifier le sel complexe on peut, au lieu
d'éthanol, utiliser de l'acétone, du propanol ou de l'iso-
propanol. En opérant de manière analogue on obtient:
avec l'oxyde de dysprosium-III Dy203.
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de dyspro-
sium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
pentacétique, C28H54DyN5020; avec l'oxyde de lanthane-III La203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de lantha-
ne-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
pentacétique, C28H54LaN5020; avec l'oxyde d'ytterbium-III Yb203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe d'ytter-
bium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
pentacétique, C28H54YbN5020; avec l'oxyde de Samarium-IIr Sm203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de sama-
rium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,NN',N",N"-
pentacétique, C28H54SmN5020; avec l'oxyde d'holmium-III Ho203: le di-sel de N-méthylglucamide du complexe d'holmium-III
de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacé-
tique, C28H54HON5020; avec l'oxyde de bismuth-III Bi203: le di-sel de Nméthylglucamine du complexe de bismuth-III
de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacé-
tique, C28H54BiN5020; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd203:
le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide triéthylène-tétramine-N,N,N',N'N..',N"'-
hexacétique, C39H78GdN7027.
On obtient également: avec l'oxyde d'holmium-III Ho203 et l'éthanolamine au lieu de la N-méthyl-glucamine: le di-sel d'éthanolamine du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C18H34HoN5012; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd203 et la lysine au lieu de la N-méthylglucamine: le di-sel de lysine du complexe de gadoliniumIII de l'acide diêthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C26H48GdN7014. En utilisant la diéthanolamine on obtient le di-sel de diéthanolamine du complexe d'holmium-III de
l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, C22H42HoN5014.
Les sels sont obtenus sous la forme de poudres
blanchE ne présentant pas de point de fusion caractéristique.
Ils sont très solubles dans l'eau.
EXEMPLE 6:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
gadoliniumqII de l'acide diéthylène-triamine-
N,N,N',N",N"-pentacétique, C14H18GdN3010.2 Na On met en suspension dans 110 ml d'eau 18,2 g (0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 39,3 g (0,1 mol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et on chauffe à reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution limpide et
on porte son pH à 7,5 par addition d'environ 80 ml d'une solu-
tion pentanormale d'hydroxyde de sodium. On chauffe à nouveau
à l'ébullition et on ajoute goutte à goutte 250 ml d'éthanol.
Après avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol refroidi par de la glace et on le sèche à 60-C sous pression réduite. On obtient, avec un rendement quantitatif, une poudre blanche qui n'a toujours
pas fondu lorsqu'on a porté sa température à 300C.
Analyse: (Calculé) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58
(Trouvé) C 28,35 N 2,95 N 7,05 Gd 26,37.
En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III Dy203: le sel di-sodique du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C14H18DyN3010.2 Na; avec l'oxyde de lanthane-III La203: le sel di-sodique du complexe de lanthaneIII de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N#-pentacétique, C14H18LaN3010.2 Na; avec l'oxyde d'holmium-III Ho203 le sel di-sodique du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"pentacétique, C14H18HoN3010.2 Na; avec l'oxyde d'ytterbium-III Yb203: le sel di-sodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylêne-triamineN,N,N',N",N"-pentacétique, C14H18YbN3010.2 Na; avec l'oxyde de samariumIII Sm203: le sel di-sodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C14H 18SmN3010.2 Na; avec l'oxyde d'erbium-III Eb203: le sel di-sodique du complexe d'erbium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C14H18EbN30102 Na;
1418 3 10'
avec l'oxyde de gadolinium-III Gd203: le sel sodique du di-complexe de gadolinium-III de
l'acide tétraéthylène-pentamine-N,N,N',N"',N"',N'v,N'v -
heptacétique, C22H30Gd2N5014 Na.
Ces sels sont obtenus sous la forme de poudres blanchesne présentant pas de point de fusion caractéristique
et ils sont très solubles dans l'eau.
EXEMPLE 7:
Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe
de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-penta-
cétique, C21H37FeN4015.
On met 35,40 g (90 mmol) d'acide diéthylène-
triamine-pentacétique en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 24,3 g (90 mmol) de chlorure ferrique hexahydraté (FeC13.6 H20) dissous dans lOOml d'eau. On chauffe à 95 C
la suspension qui est tout d'abord brun foncé. Au bout d'en-
viron] heure sa couleur vire au jaune clair. On ajoute 270 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium pour neutraliser le chlorure d'hydrogène formé et on chauffe à 95 C pendant encore 3 heures. On sépare par essorage le précipité jaune clair qui s'est formé, on le lave à l'eau pour en éliminer l'ion chlorure et on le sèche à 60 C sous pression réduite. On obtient 17,85 g (45 % de la quantité théorique) d'une poudre jaune clair dont
le point de fusion est supérieur à 300 C.
On met 17,85 g (40 mmol) du complexe de fer-III ainsi obtenu dans 200 ml d'eau et on ajoute, par portions, 7,8 g (40 mmol) de N-méthyl-glucamine à l'état solide. On chauffe à 50 C pendant environ 3 heures. On obtient alors une solution limpide, brun rouge, qu'on filtre, puis qu'on concentre à siccité sous pression réduite. On sèche le résidu à 50 C sous pression réduite. On obtient 24,3 g (95 % de la
quantité théorique) d'une poudre brun rouge qui fond à 131-133 C.
Analyse: (Calculé) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81
(Trouvé) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01.
Si l'on utilise une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la base organique on obtient: le sel Éodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, ClOH 2FeN208.Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylêne-diamine-1,2 tétracêtique trans, C14H18FeN208.Na, le sel di-sodique du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique), C9H23FeN3015P5.2 Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide diaza-l,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-l,l,10,10, C14H20FeN2010.Na et le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide
éthylène-diamine-tétra-acéthydroxamique, C10H16 FeN608.Na.
Avec la N-méthyl-glucamine on obtient de même: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N", N"-pentacétique, C28H54FeN5020, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'tétracétiquetrans, C21H36FeN3013, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide éthylêne-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C17H30FeN3013, le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide triéthylène-tétramine-N,N,N',N",N"',N"'- hexacétique, C39H78FeN7027À Si l'on utilise la diéthanolamine au lieu de la N-méthylglucamine on obtient: le di-sel de diéthanolamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C H FeN O 22H42FeN5014
EXEMPLE 8:
Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe
de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-
1,2 N,N,N',N'-tétracétique trans, C21H36GdN3013.
Dans 150 ml d'eau on met en suspension 20,78 g
(60 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracé-
tique trans. Après avoir ajouté 11,7 g (60 mmol) de N-méthyl-
glucamine on obtient une solution presque limpide, à laquelle on ajoute 10,88 g (30 mmol) d'oxyde de gadolinium (Gd203). On obtient à nouveau une suspension, que l'on chauffe à 95 C pendant 6 heures. on élimine par filtration une petite quantité de
matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité.
On sèche le résidu à 60 C sous pression réduite et on le pul-
vérise. On obtient 38,6 g (92 % de la quantité thêorique)
d'une poudre blanche qui fond à 258-261 C.
Analyse: (Calculé) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60
(Trouvé) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52.
En opérant de la même manière mais en utilisant
une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthyl-
glucamine on obtient: le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique trans,
C14H18GdN208.Na.
Avec de l'hydroxyde de chrome-III Cr(OH)3 frai-
chement précipité on obtient: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide
éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétractique, Co10H12CrN208.Na.
EXEMPLE 9:
Préparation du seldi-sodique du complexe de manganèse-
II de l'acide cyclohexylêne-diamine-1,2 N,N,N',N'-
tétracétique trans, C14H18MnN208.2 Na.
On met en suspension dans 100 ml d'eau, sous azote, 34,6 g (100 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique trans et on ajoute 11,5 g (100 mmol) de carbonate de manganèse-II MnCO3. On chauffe à 95 C et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On concentre la solution limpide sous pression:
réduite et on sèche le résidu à 60 C sous pression réduite.
On obtient 40,8 g (92 % de la quantité théorique) d'une poudre rose. Analyse: (Calculé) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40
(Trouvé) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31.
On obtient de manière analogue: à partir du carbonate de cuivre-II: le sel di-sodique du complexe de cuivre-II de l'acide cyclohexylène-diamine- 1,2 tétracétique trans, C14H18CuN208.2 Na; à partir du carbonate de cobalt-II: le sel di-sodique du complexe de cobalt-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C14H18CoN208.2 Na; à partir du carbonate de nickel-II: le sel di-sodique du complexe de nickel-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C H NiN a 14H18NiN208ONa. En utilisant la N-méthyl-glucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient: le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-diamine-l,2 tétracétique trans, C28H54MnN4018; le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide butylène-diamine-2,3 tétracétique DL, C26H52MnN4018; le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèseII de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C H MnNO0 24H48MnN4 18; le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide butylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique DL, C26H52MnN4018; le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide propylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique DL, C25H50MnN4018; le trisel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèe-II de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, C35H72MnN6025; avec le carbonate de nickel-II NiCO3: le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de nickel-II de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C24H48NiN4018; avec le carbonate de cobalt-II CoCO3 et l'éthanolamine: le di-sel d'éthanolamine du complexe de cobalt-II de l'acide éthylène-diamine-N,N, N',N'-tétracétique, C14H28CoN4010; avec le carbonate de cuivre-II CuCO3 et l'éthanolamine: le di-sel d'éthanolamine du complexe de cuivre-II de l'acide éthylène-diamnine-N,N,N',N'-tétracétique, C14H28CuN4010; avec le carbonate de manganèse-II MnCO3 et la diéthanolamine: le tri-sel de diéthanolamine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-triamineN,N,N',N',N"-pentacétique, C26H54MnN6016; avec le carbonate de manganèseII MnCO3 et la morpholine: le di-sel de morpholine du complexe de manganèse-II
de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique,-
C18H32MnN4010O
EXEMPLE 10:
Sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-
tétracétique, C17H30GdN3013.
On met en suspension dans 100 ml d'eau 29,2 g (100 mmol) d'acide éthylènediamine-N,N,N',N'-tétracétique et
on chauffe à 95 C avec 18,1 g (50 mmol) d'oxyde de gadoli-
nium-III Gd203. Au cours du chauffage on ajoute par portions 19,5 g (100 mmol) de N-méthyl-glucamine. Au bout d'environ 3 heures on obtient une solution limpide, qu'on filtre et qu'on concentre à siccité sous pression réduite. On sèche le résidu à 60 C sous pression réduite. On recueille 61, 3 g (95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche sans point de
fusion caractéristique.
Analyse: (Calculé) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51
Prouvé) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56.
En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III Dy203: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de dysprosiunrIII de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C17H30DyN3013; On prépare de la même façon: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III
de l'acide diaza-1,10O dioxa-4,7 décane-tétracétique-
1,1,10,10, C21H38GdN3015; le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique, C29H38N3013Gd; avec l'oxyde de plomb-II PbO et l'hydroxyde de sodium: le sel di-sodique du complexe de plomb-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique, CloH12N208Pb.2 Na; avec de l'hydroxye de chrome-III Cr(OH)3 fraichement précipité: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, ClOH12CrN208.Na, et de même: le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracéthydroxamique, ClOH16GdN608.Na et le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide
éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, Co10H12GdN208.Na.
EXEMPLE 11:
Préparation du sel sodique du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide tétra-aza-l,4,7,10 cyclododécane-
N,N',N",N"'- tétracétique, C16H24GdN4O8.Na On met en suspension dans 20 ml d'eau 4,0 g
(10 mmol) d'acide tétra-aza-1,4,7,10O cyclododécane-N,N',N",N"'-
tétracétique et on ajoute 10 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium. On ajoute 1,8 g (5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III
Gd203 et on chauffe la suspension pendant 2 heures à 50 C.
On filtre la solution limpide et on la concentre sous pression réduite. On sèche le résidu et on le pulvérise. On recueille ,5 g (95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche. Analyse: (Calculé) C 33,10 H 4, 17 N 9,65 Gd 27,08
ITrouvé) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16.
On obtient de manière analogue: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III
de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-N,N',N",N"'-
tétracétique, C23H42GdN5013/et le sel sodique du complexe de gadoliniumIII de l'acide
tétra-aza-1,4,8,11 cyclotétradécane-N,N',N",N"'-tétracé-
tique, C18H28GdN408 Na.
EXEMPLE 12:
Préparation du tétra-sel de N-méthyl-glucamine du
complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-
dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique), C35H85GdN6032P4. On met en suspension dans 150 ml d'eau 9,11 g
(20 mmol) d'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane-
phosphonique) et on règle le pH à 5 avec la quantité corres-
pondante de N-méthyl-glucamine. On ajoute 3,6 g (10 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd203 et on chauffe à 70 C. Au bout d'environ 1 heure on obtient une solution limpide, à laquelle on ajoute la quantité restante de N-méthyl-glucamine, base
qui est consommée en une quantité-totale de 15,6 g (80 mmol).
On concentre la solution à siccité sous pression réduite et on in-
troduit dans 200 ml d'acétonitrile le produit gélatineux qui reste.
On agite à 30"C pendant environ 20 heures et on sépare par essorage le fin précipité obtenu. Apres séchage à 40"C sous
pression réduite on obtient 23,4 g (85 % de la quantité théo-
rique) d'une poudre blanche qui fond à 115-1180C.
Analyse: (Calculé) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47
(Trouvé) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26.
On obtient de la môme façon:
l'hepta-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gado-
linium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
penta-(m6thane-phosphonique), C58H144G LGdN10050P6; et, en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthyl-glucamine: le sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-trinitrilopenta-(méthane-phosphonique),
C9H23GdN3016P5.2 Na.
EXEMPLE 13:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
manganèse-II de l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-
(acéthydroxamique), C10H16MnN608.2 Na.
On chauffe à reflux pendant 3 heures 2,30 g
* de carbonate de manganèse-II et 7,05 g d'acide éthylène-
dinitrilo-tétra-(acéthydroxamique) dans 18 ml d'eau. On règle ensuite le pH à 7 par addition d'une solution diludd'hydroxyde de sodium et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'acétone. Après avoir agité pendant plusieurs heures sur bain de glace on sépare par essorage le produit cristallisé qui s'est formé, on le lave avec de l'acétone et on le sèche à 50 C sous pression réduite. On obtient, avec un rendement quantitatif,
un dihydrate sous la forme d'une poudre blanche qui fond au-
dessus de 300 C.
Mn: (Calculé) 11,30
(Trouvé) 11,12.
EXEMPLE 14:
Préparation d'une solution du sel mixte de sodium
et de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-
III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique.
a) Préparation du mono-sel de N-méthyl-glucamine
du complexe, C21H37GdN4015.
On dissout 195,2 g (1 mol) de N-méthyl-glucamine dans 7 litres d'eau. On ajoute ensuite 393,3 g -(l mole) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 181,3 g (0,5 mol) d'oxyde
de gadolinium Gd203 et on chauffe à reflux pendant 2 heures.
Après avoir filtré la solution limpide on la sèche par pul-
vérisation. On obtient une poudre blanche cristallisée qui a une teneur en eau de 2,6 %. Cette poudre se fritte à 133 C
et fond à 190 C en moussant.
Gd: (Calculé) 21,17
(Trouvé) 21,34.
b) Préparation de la solution neutre du sel mixte.
Dans 630 ml d'eau p.i. (c'est-à-dire pour injection) on met en suspension 730,8 g ({oit 1 mol) du sel obtenu sous a) et on ajoute, par portions, 40 g (1 mol) d'hydroxyde de sodium en poudre. On étend la solution neutre à 1000 ml avec de l'eau p.i., on l'introduit dans des flacons en la faisant passerpar un filtre pyrogéné et on la stérilise à chaud. Cette solution monomolaire renferme 753,8 g du sel
mixte par litre.
EXEMPLE 15:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 535,0 g (730 mmol) du sel décrit à l'exemple 5 et on provoque le passage en solution, à pH 7,2, par addition de 142,4 g (730 mmol) de N-méthyl-glucamine. On étend ensuite à 1000 ml
avec de l'eau p.-i., on met la solution en ampoules et on sté-
rilise à chaud.
EXEMPLE 16:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension
485,1 g (820 mmol) du sel di-sodique obtenu à l'exemple 6.
On étend ensuite â 1000 ml avec de l'eau p.i., on met la
solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 17:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de gadoliniumIII de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,151; 18,21,24 pentatriacontane-dioique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 392,0 g (soit 400 mmol) du sel décrit à l'exemple 2 et, en étendant la suspension à 1000 ml avec de l'eau p.i., on la
transforme en solution tout en chauffant légèrement.
On met la solution en flacons et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 18:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-tétracétique.
Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 370,9 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 11 et on provoque
le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i.
On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 19:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide
cyclohexylène-diamine-l,2 tétracétique trans.
Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 395,9 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9. On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution en étendant à 1000- ml avec de l'eau p.i. On filtre la solution dans des conditions de stérilité et on la met en
ampoules.
EXEMPLE 20:
Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 600 ml d'eau p.i. on met en suspension 514,4 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9. On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution
en étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i. On filtre la solu-
tion dans des conditions de stérilité et on la met en
ampoules.
EXEMPLE 21:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
gludamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 40 ml d'eau p.i. on met en suspension 44,6 g (O,l1 mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique qui a été obtenu à l'exemple 7. Apres avoir ajouté 0,18 g de chlorhydrate de trométhamine et 39,1 g (0,2 mol) de N-méthylglucamine on obtient une solution neutre, que l'on étend à 100 ml avec de l'eau p.i. On introduit cette
solution dans des ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 22:
Préparation d'une solution du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide nitrilo-triacétique.
On dissout 1,9 g (10 mmol) d'acide nitrilo-
triacétique et 1,8 g (5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III dans ml d'eau p.i. tout en chauffant. (n met la solution en
ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 23:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracétique. On dissout dans 70 ml d'eau pour injection 38,52 g (60 mmol) du composé décrit à l'exemple 10. Apres avoir ajouté 0,12 g de trométhamine on étend à 100 mi avec de l'eau p.i., on introduit la solution dans des ampoules et
stérilise à chaud.
EXEMPLE 24:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de dysprosium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique.
Dans 70 ml d'eau p.i. on met en suspension ,7 g (60 mmol) du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) et on transforme la suspension en solution en portant son pH
O a 7,5 par addition de 21,2 g (120 mmol) de N-méthyl-glucamine.
On étend ensuite a LOO ml avec de l'eau p.i., on met la
solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 25:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans.
On dissout 555,8 g (soit 0,8 mol) du sel décrit à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p.i. telle que evolume total atteigne 1000 ml. Apres filtration sur un filtre pyrogéné on met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 26:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de ruthénium-III de l'acide
diaza-1,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-l,1,10,10.
Dans 50 ml d'eau p.i. on met en suspension ,6 g (0,03 mol) du complexe de ruthénium-III de l'acide diaza-l,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10, 10 et on transforme la suspension en solution à pH 7,5 par addition de 5, 9 g (0,03 mol) de N-méthyl-glucamine. On étend à 1000 ml avec de l'eau p. i., on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 27:
Préparation d'une solution du di-sel de lysine du
complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 273,8 g
(0,5 mol) du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. On ajoute 292,4 g (1 mol) de lysine,
on agite pendant plusieurs heures tout en chauffant légère-
ment, puis on étend à 1000 ml avec de l'eau p.i. On introduit
la solution dans des flacons et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 28:
Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de molybdène-VI de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 50 ml d'eau p.i. on met en suspension 18,8 g (0,28 mol) du complexe H3/-rMo202(OH)4.C14H23N3010_7 et on dissout à neutralité par addition de 16,4 g (0,84 mol) de N-méthyl-glucamine. On ajoute 0,15 g de trométhamine, on étend à 100 ml avec de l'eau p.i., on soumet la solution à
une filtration stérile et on la met en ampoules.
EXEMPLE 29:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-
diamine-tétracétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension
343,2 g (1 mol) du complexe de manganèse-II de l'acide éthy-
lène-diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajou-
tant, par portions, 80 g (2 mol) d'hydroxyde de sodium. Apres avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p.i., on la met en flacons et on la
stérilise à chaud.
io90484
EXEMPLE 30:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-
tétracétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension
345,7 g (1 mol) du complexe de fer-III de l'acide éthylène-
diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 40 g (1 mol) d'hydroxyde de sodium. Après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p.i., on la met en flacons et on la stérilise
à chaud.
EXEMPLE 31:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-
pentacétique.
Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension
334,6 g (0,75 Mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 60 g (1,5 mol) d'hydroxyde de sodium. On étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p.i., on la met en flacons
et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 32:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide cyclo-
hexylène-diamine-1,2 tétracétique trans.
On dissout 558,6 g (1 mol) du sel mentionné à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p.i. telle que le volume total atteigne 1000 ml. On met la solution en flacons et on
la stérilise à chaud.
EXEMPLE 33:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique.
Dans 600 ml d'eau p.i. on met en suspension
396,9 g (500 mmol) du sel décrit à l'exemple 10 et on trans-
forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml.
On introduit la solution dans des ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 34:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-
tétracétique Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 183,5 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 7. On ajoute 1,0 g de trométhamine, on étend à 1000 ml avec de l'eau p.i.,
on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 35:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 650 ml d'eau p.i. on met en suspension 459,8 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et on le fait passer en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau
p.i. On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 36:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de bismuth-III de l'acide
diéthylêne-triamine-pentacétique.
Dans 600 ml d'eau p.i. on met en suspension 692,8 g (700 mmQl) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après
avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on convertit la sus-
pension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i.
et en chauffant-légèrement. On met la solution en ampoules
et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 37:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe d'holmium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique.
Dans 600 ml d'eau p.i. on met en suspension 662,0 g (700 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après
avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on transforme la suspen-
sion en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i.
et en chauffant légèrement. On met la solution en ampoules
et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 38:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 650 ml d'eau p.i. on met en suspension 476,9 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine, on provoque le
passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i.
On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 39:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique.-
Dans 650 ml d'eau p.i. on met en suspension 573,2 g (1000 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et, en étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i., on fait passer en
solution ce qui n'a pas encore été dissous. On met la solu-
tion en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 40:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans'600 ml d'eau p.i. on met en suspension 477,4 g (800 mmolY du sel mentionné à l'exemple 6 et on transforme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml
avec de l'eau p.i. On met la solution en ampoules et on sté-
rilise à chaud.
EXEMPLE 41:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension
299,6 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans-
forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i. On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 42:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 303,5 g (500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans- forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i. On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 43:
Préparation d'une solution du tétra-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-dinitrilotétrakis-(méthane-phosphonique). Dans 500 ml d'eau p.i. on met en suspension 137,1 g (100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 12 et, après avoir ajouté 0,8 g de trométhamine, on convertit la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p.i. On
metla solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 44:
Préparation d'une solution du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène-
diamine-N,N,N'-triacétique. On dissout dans 6 ml d'eau p.i., tout enchauffant,
1,9 g (6,7 mmol) d'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène-
diamine-N,N,N'-triacétique et 1,2 g (3,35 mol) d'oxyde de gadolinium-III. On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 45:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-
diamine-1,2 tétracétique trans.
En opérant sous azote on met en suspension dans
ml d'eau p.i. 44,3 g (100 mmol) du sel mentionné à l'exem-
ple 9 et on dissout totalement en étendant à 100 ml avec de l'eau p.i. On met la solution en ampoules et on stérilise à
chaud.
EXEMPLE 46:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide tétra-aza-
1,4,8,11 cyclotétra-décane-N,N',N",N"'-tétracétique.
On dissout 552,6 g (1 mol) du sel mentionné à l'exemple 11 dans une quantité d'eau p.i. telle que le volume total atteigne 1000 ml. On met la solution en flacons et on
stérilise à chaud.
EXEMPLE 47:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de bismuth-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. On met 23,4 g (50 mmol) d'oxyde de bismuth-III en suspension dans 50 ml d'eau p.i. Apres avoir ajouté 39,3 g (100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 4,0 g (50 mmol) d'hydroxyde de sodium on chauffe à reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. Après avoir
refroidi la solution à la température ambiante on la neutra-
lise en y ajoutant 4,0 g d'hydroxyde de sodium et l'étend à 100 ml avec de-l'eau p.i. On met la solution en ampoules
et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 48:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique.
On dissout dans 65 ml d'eau p.i., touten chauf-
fant, 58,5 g (100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6. On étend avec de l'eau-p.i. jusqu'à un volume total de 100 ml,
on met en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 49:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
dioxo-12,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-
aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque.
Dans 250 ml d'eau p.i. on met en suspension ,4 g (100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 2 et on dissout tout en chauffant. On étend à 500 ml avec de l'eau p.i.,
on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 50:
* Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique. Dans 70 ml d'eau p.i. on dissout 3,68 g (soit 5 mmol) du composé décrit à l'exemple 9 et on ajoute à la solution 0,4 g de chlorure de sodium. On étend ensuite à 100 ml avec de l'eau p.i. et on introduit la solution dans des ampoules en la faisant passer par un filtre stérile. La solution,qui a une concentration de 280 milli-osmoles, est
isotonique au sang.
EXEMPLE 51:
Préparation d'une solution du sel di-sodique
du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthy-
lène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique).
Dans 50 ml d'eau p.i. on met en suspension 38,57 g (50 mmol) du composé décrit à l'exemple 12. On ajuste
le pH dela suspension à 7,2 par addition d'hydroxyde de so-
dium en poudre et on étend à 100 ml avec de l'eau p.i.
On met la solution en ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 52:
Préparation d'une solution du sel tri-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Tout en opérant sous azote on met en suspension
dans 100 ml d'eau p.i. 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène-
triamine-pentacétique et on ajoute 11,5 g de carbonate de manganèse-II. On chauffe à 95 C et on ajoute goutte à goutte 300 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution neutre dans des conditions de stérilité et on
la met en ampoules.
EXEMPLE 53:
Composition d'une poudre pour la préparation d'une suspension.
4,000 g du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) 3,895 g de saccharose
0,100 g d'un polymère qui est un poly-oxyéthylène-poly-
oxypropylène et 0,005 g de substance aromatisantes 8,000 g
EXEMPLE 54:
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylêne-triamine-pentacétique avec l'albumine
sérique humaine.
A 20 ml d'une solution de 3 mg de la protéine dans un tampon O,05 molaire d'hydrogéno-carbonate de sodium
(pH: 7-8) on ajoute 10 mg d'acide bis-(dioxo-2,6 morpholino)-
1,5 aza-3 pentane-acétique-3. On agite penidant 30 minutes à la température ambiante, puis on dialyse contre un tampon 0,3 molaire de phosphate de sodium. Apres cela on ajoute
mg d'acétate de gadolinium-III et on purifie par chroma-
tographie sur gel à l'aide d'une colonne de Sephadex G25.
La fraction obtenue est filtrée dans des conditions de stéri-
lité et est introduite dans des flacons multi-doses. Par lyophilisation on obtient une composition sèche qui se conserve bien. En opérant de manière analogue mais en utilisant l'immunoglobuline on obtient une solution du conjugué-complexe correspondant.
EXEMPLE 55:
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (DTPA) avec un anticorps monoclonal.
A 20 pl d'une solution de 0,3 mg d'un anti-
corps monoclonal dans un tampon 0,05 molaire d'hydrogéno-
carbonate de sodium (pH:7-8) on ajoute 1 mg d'un anhydride mixte
de DTPA (obtenu par exemple à partir de DTPA et de chloro-
formiate d'isobutyle) et on agite pendant 30 minutes à la
température ambiante. On dialyse contre un tampon 0,3 mo-
laire de phosphate de sodium et, à la fraction d'anti-
corps obtenue, on ajoute 2 mg du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-têtracétique (EDTA). Apres purification par chromatographie sur gel avec Sephadex G25 on introduit dans des flacons multidoses la solution
que l'on a préalablement filtrée et on la lyophilise.
En utilisant l'anhydride mixte de l'acide diamino-1,2 cyclohexanetétracétique trans (CDTA) on obtient de manière analogue une solution du complexe correspondant
de gadolinium-III du conjugué CDTA-anticorps.
En utilisant le complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique on obtient de même les complexes de manganèse-II des conjugués DTPA-anticorps
et CDTA-anticorps.
EXEMPLE 56:
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide phényl-1 éthylène-diamine-tétracétique avec 1' immunoglobuline. En suivant le mode opératoire décrit dans J. Med. Chem. 1974, tome 17, page 1307, on refroidit à +4 C
une solution à 2 % de la protéine dans une solution 0,12 mo-
laire d'hydrogénocarbonate de sodium qui contient 0,01 mol d'acide éthylène-diamine-tétracétique, et on ajoute goutte à
goutte une proportion, équivalente celle de la protéine, d'une solu-
tion, fraîchement préparée et refroidie par de la glace,
d'un sel de diazonium de l'acide (amino-4 phényl)-1 éthylène-
diamine-tétracétique. On agite pendant la nuit à +4 C (pH 8,1), puis on dialyse contre une solution 0,1 molaire de citrate de sodium. Lorsque la dialyse est terminée on ajoute a la solution du conjugué un excès de chlorure de gadolinium-III
et on effectue une ultrafiltration pour éliminer les ions.
Enfin on introduit la solution dans des flacons multidoses après l'avoir filtrée dans des conditions de stérilité et
on la lyophilise.
EXEMPLE 57:
Préparation d'une dispersion colloïdale d'un
conjugué Mn-CDTA-lipide.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures 0,1 mmol de distéaroyl-phosphatidyl-éthanolamine
et 0,1 mmol du bis-anhydride de l'acide diamino-1,2 cyclo-
hexane-tétracétique trans dans 50 ml d'eau. On ajoute 0,1 mmol de carbonate de manganèse-II et on agite à nouveau
pendant 6 heures à la température ambiante. Apres purifica-
tion sur une solonne de Sephadex G50 on introduit la solu-
tion dans des flacons multidoses en la filtrant dans des
conditions de stérilité, et on la lyophilise.
En opérant de manière analogue on obtient, avec l'oxyde de gadolinium-III, une dispersion colloïdale du
conjugué gadolinium-DTPA-lipide.
EXEMPLE 58:
Préparation de liposomes charqés de gadolinium-
DTPA. Par le mode opératoire décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194, on prépare, sous la forme d'un pro- duit sec, un mélange lipidique constitué de 75 % en moles de
phosphatidyl-choline d'oeuf et de 25 % enmolesde cholestérol.
On dissout 500 mg de ce mélange dans 30 ml d'oxyde de diéthyle et, dans un bain d'ultrasons, on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue 3 ml d'une solution 0,1 molaire du di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique dans de l'eau pour injection.
Apres la fin de l'addition de la solution on continue le trai-
tement par ultrasons pendant encore 10 minutes, puis on concentre
à l'évaporateur rotatif. On met le résidu gélatineux en sus-
pension dans une solution 0,125 molaire de chlorure de sodium et on élimine les fraction de l'agent de contraste qui n'ont pas été encapsulées en effectuant plusieurs centrifugations successives à 0 C (20 000 g/20 minutes).* Les liposomes ainsi
obtenus sont ensuite lyophilisés dans des flacons multidoses.
Pour l'application on met le produit sous la forme d'une dispersion colloidale dans une solution de chlorure de sodium
à 0,9 % en poids.

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Agent de diagnostic utilisable pour le diagnos-
tic par RNM, caractérisé en ce qu'il comprend: (i) un sel complexe non radioactif, acceptable du point de vue physiologique répondant à la formule générale I
X-CH CH -X
2\ / 2
(I)
N-A-N
/ \
V-CHR1 CHR V
dans laquelle X représente les radicaux -COOY, -PO3HY ou -CONHOY dans
l esquels Y représente un atome d'hydrogène, un équiva-
lent ionique de métal, ce métal étant choisi parmi les éléments ayant les numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 et '*58 à 70, ou un cation acceptable. du point de vue physiologique d'une base minérale ou organique ou d'un amino-acide, R1 représente dans chaque cas un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et dans laquelle soit a) A représente le groupe -CHR2CHR3-, -CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m -,
N(CH2X)2 CH2-CH2-N(CH2X)2
ou
-CH2-CH-CH2- -CH2CH2-N-CH2-CH2-
dans lequel X a les significations données ci-dessus, R et R représentent ensemble un groupe triméthylène 2ou un groupe ttramthylne, ou un groupe tétraméthylène,
ou chac(in représente un atome d'hydrogène, un radi-
cal alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, m représente un nombre égal à 1 à 2 ou à 3 et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NCH2X ou NCH2CH 20R4
2 2 2 4
dans lequel X a les significations données ci-dessus et R4 représente un radical alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, et chaque V a la même signification que X ou représente le groupe-CH20H ou -COB, dans lequel B représente un radical de protéine ou de lipide ou un radical NH(CH2)nX, dans lequel X a les significations données ci-dessus et n représente un entier de 1 à 12, avec la condition qu'au moins l'un des symboles V représente un groupe -COB tel que défini ci-dessus,
et au moins deux des substituants Y sont des équi-
valents ioniques de métaux choisis parmi les éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44, et 58 à 70, ou
h) A représente le groupe -CHR2-CHR3-
dans lequel R2représente un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe (CH2)p -C6H4-W-protéine dans lequel p est égal à O ou 1,
W représente -NN-, -NHCOCH2-
ou -NHCS-
et - protéine représente un radical de protéine, et chdque V a la même signification que X ou represente le groupe -CH20H, avec la condition qu'au moins deux des substituants Y sont des équivalents ioniques des métaux choisis parmi les éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 et 58 à 70, et
(ii) un véhicule aqueux acceptable au plan physio-
logique. 2. Agent de diagnostic selon la revendication 1 caractérisé en ce que le sel complexe est present à une
concentration de 1 umole à 1 mole par litre.
3. Agent de diagnostic selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel complexe est dérivé
de l'acide diéthylènetriaminepentacétique.
4. Agent de diagnostic selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que le sel complexe est dérivé de
l'acide éthylènediamine-tétracétique.
5. Agent de diagnostic selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le sel complexe est dérivé de l'acide cyclohexylène-l,2 diaminetétracétique-trans, ou du diacide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)15,18,21
pentaaza-12,15,18,21,24 pentatriacontanoique.
6. Agent de diagnostic selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le sel complexe
est dérivé d'un agent complexant lié en tant que conjugué
avec une biomolécule.
7. Agent de diagnostic selon la revendication 6, caractérisé en ce que la biomolécule est un lipide ou
une protéine.
8. Agent de diagnostic selon la revendication 7, caractérisé en ce que la protéine est l'insuline, une
albumine ou un anticorps monoclonal.
9. Aqcnt de diagnostic selon Id revendication 8
caractérisé en ce que l'anticorps monoclonal est spécifi-
que des antigènes associés à des tumeurs.
10. Agent d(le diagnostic selon l'une quelconque des
revendications I à 5 caractérisé en ce que le sel complexe
est dérivé d'un acide complexant formant un conjugué
ou un composé d'inclusion avec un liposome.
11. Agent de diagnostic selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le sel complexe est choisi dans 1O l'ensemble constitué par:le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13, 23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12, 15, 18,21,24 pentatriacontanediolque, le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par
l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'immuno-
globuline, le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'cide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'albumine sérique humaine, le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique avec un anticorps mono-
clonal, le complexe de manganèse-II du conjugué formé par l'acide
cyelohexylène-l,2 diamine-tétracétique-trans avec un anti-
corps monoclonal, le complexe de manganèse-II d'un conjugué lipidique de l'acide cyclohexylène-l1,2 diamine-tétracétique-trans, le complexe de gadolinium-III d'un composé d'inclusion de l'acide diéthylène-triaminepentacétique avec un liposome, le sel disodique du complexe de gadoliniumIII de l'acide dioxo-]3,?3 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12, 15,
Li. ?l. 24 pentatridaontadne-dioique.
12. Agent de diagnostic selon l'une quelconque des
revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est sous une
forme de dosage appropriée à l'administration par voie orale
ou intravasculaire.
i0484 4 o8 I 3. I)rmes d ' c i(lm i ri s, rt l1 ion i jectah) es d i n Agen t
de diagnostic selon l'unie quelconque des revendications I à 11.
14. Procédé de préparation d'un agent de diagnostic
sel on I'unc quel conque des revendications I à 11, procédé
cdractérisé en ce que le sel complexe, dissous ou mis en suspension dans de l'eau ou dans du soluté physiologique, est mis, avec des additifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie, sous une forme qui se prête à
l'application intravasculaire ou orale.
15. Sel complexe non radio-actif, acceptable du point de vue physiologique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I
X -CH2
CH2 -X
N-A-N
V-CHR1
(I)
CHR1-V
dans laquelle les différents substituants ont les significations données
dans la revendication 1.
16. Sel complexe selon la revendication 15, carac-
térisé en ce qu'il contient plus de deux des radicaux
représentés par X et dans lequel au moins un des substi-
tuants Y est un cation acceptable du point de vue physio-
logique d'une base organique ou d'un amino acide.
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