LU85690A1 - Nouveaux derives de a pyrazolo (1,5-a) pyridine,leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent - Google Patents

Description

¥

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolopyridine thérapeutiquement actifs, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les dérivés de la pyrazolopyridine selon l'invention sont 05 les composés de formule générale : a <Vs— I il (i)

" I N—N

V

dans laquelle R^ représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, R£ représente un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, ou un 10 radical alcoyle, cyano, alcoyloxycarbonyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, nitro, hydroxy, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyle, trifluorométhyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle, arylsulfonyle, alcanoyle, aroyle ou aryle, ou un radical amino qui peut être substitué par un 15 ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle et aryle et n représente le nombre 0, 1, 2, 3 ou 4, de préférence 1 ou 2, et, le cas échéant leurs sels pharmatiquement acceptables, par exemple lorsque R^ et/ou R£ représentent un radical carboxy, leurs sels, plus spécialement les sels alcalins comme le sel de sodium, sous 20 réserve que : i) R^ soit un radical alcoylcarbamoyle lorsque n est égal à zéro, - ii) R^ soit différent d'un radical dialcoylcarbamoyle lorsque n est égal à 1 et R^ est un radical méthyle, 25 iii) R^ soit différent d'un radical carboxy ou * éthoxycarbonyle lorsque n est égal à 1 et représente un radical méthyle en position 7.

= Lorsque n représente 2, 3 ou 4, les substituants R2 peuvent être les mêmes ou être différents.

30 Les radicaux aryle et portions aryle entrant dans la // * * 2 définition de sont de préférence les radicaux phënyle qui peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi, par exemple, les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro et trifluorométhyle.

05 Les radicaux alcoyle et portions alcoyle entrant dans les définitions de Rj et R£ peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Lorsque le contexte le permet, il est bien entendu que, lorsque dans la présente description on se réfère aux composés de formule générale (I), on se réfère également i 10 aux sels sus-mentionnés.

Les produits ont des propriétés pharmacologiques remarquables, en particulier des propriétés qui permettent d'envisager une utilité dans le traitement des maladies arthritiques et maladies antoimmunes apparentées telles que arthrite rhumatoïde, ortéoarthri-15 tes, maladies du type arthrites séronégatives telles que la spondylarthrite ankilosante, l'arthrite psoriatique et 1'arthropathie entéropathique, les affections du tissu conjonctif telles que lupus érythémateux et polymyosite, et la tendance aux rejets de transplants. En particulier, dans les essais de laboratoire, les produits 20 de formule générale (I) se sont montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des articulations des membres chez les rongeurs. Ces résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et qu'ils ne 25 possèdent pas la capacité d'inhiber la détérioration des articula-• tions. De plus, les produits de formule générale (I) présentent de façon surprenante des propriétés pharmacologiques supérieures à celles des produits de structure proche auxquels on les compare.

Les propriétés bénéfiques des produits de formule générale 30 (I) sont renforcées par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxicité chez les mammifères.

Les classes préférées de composés de formule (I) comprennent celles dans lesquelles R^ représente un radical dialcoylcarba-moyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (tel que dimithylcarba- » 3 moyle) et celles dans lesquelles R2 représente un radical alcoyle (tel que méthyle, éthyle ou tert-butyle), alcoyloxy (tel que métho-xy), phényle, cyano, ou alcoyloxycarbonyle (tel que éthoxycarbony-le) .

Q5 Les composés de formule générale (I) qui sont particu lièrement importants sont les suivants :

- Ethoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazoloE1,5-a] pyridine AA

- Acide phênyl-5 pyrazolo[1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AB

» - ( N, N-dimêthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo-

10 E1,5-a] pyridine AC

- Acide diméthyl-5,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AD

- Diméthyl-5,7 ( N, îi-diméthylcarbamoyl)-3

pyrazolo[1,5-a] pyridine AE

- Acide méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine-

15 carboxylique-3 AF

- ( N, N-dimëthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5-mëthyl-7

pyrazolo[1,5-a]pyridine AG

- ( N-propylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a]

pyridine AH

20 - ( ïî, N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5 pyrazolo[l,5-a]

pyridine AI

- Cyano-5 méthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a] pyridine AJ

- Bis(méthoxycarbonyl)-3,5 pyrazoloE1,5-a] pyridine AK

- Acide méthoxy-5 pyrazoloEl,5-a]pyridinecarboxylique-3 AL

25 - tert-Butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a] pyridine AM

* - Acide tert-butyl-5 pyrazoloE1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AN

- Acide diméthyl-6,7 pyrazoloE1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AO

- Diméthyl-5,7 mëthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a]-pyridine AP

- Ethoxycarbonyl-3 mëthoxy-5-mêthyl-7 pyrazolo-

30 [1,5-a] pyridine AQ

- Méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo[1,5-a] pyridine AR

- Méthoxy-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a] pyridine AS

- Diméthyl-6,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a] pyridine AT

- Diméthyl-6,7 éthoxycarbonyl-3 pyrazoloE1,5-a] pyridine AU

Ù % 4 - (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 mêthoxy-5 pyrazolo [1,5-a]

pyridine AV

- tert-butyl-5 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a]

05 pyridine AW

- Diméthyl-6,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a]

pyridine AX

Les composés AA, AB, AC, AE, AG, AV, AW et AX sont d'une « importance particulière.

10 Les lettres AA à AX sont attribuées aux composés pour « faciliter les références ultérieures dans la description.

Dans les tests, les composés de formule générale (I) lorsqu'ils sont administrés deux fois par voie orale à des souris, à chaque fois à la dose indiquée dans le tableau I, réduisent d'envi-15 ron 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris inhibées. Ceci représente une mesure de l'antagonisme ou de la réduction des niveaux de lymphokines et sont une indication de l'utilité des produits dans le traitement des patients arthritiques.

... ......— . ----- — - - - - ------- —

U

» 5

TABLEAU I

! • · : COMPOSE : DOSE ORALE : : TESTE : (mg/kg de POIDS CORPOREL d'ANIMAL) ; • · · : AA : 10 : 05 : AB : 15 : * : AC : 10 : : AE : 10 : • · · : AG : 18 : v · · • · · : AV : 2,5 : 10 : AW : 3 : : AX : 2 :

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues, par exemple, à titre de caractéristique de la présente invention, les méthodes 15 décrites dans les exemples et exemples de référence ci-après.

Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont 20 définis comme précédemment sont préparés par action d'une solution d'un composé de formule générale : Ü

•V

6 ; Λ <yn— Il . a« L N-NH„

Vf 2 (Xj)- dans laquelle et n sont définis comme précédemment et représente un anion tel que l'ion iodure ou mésitylènesulfonate, dans un solvant organique convenable tel que la Ν,Ν-diméthylformamide, en 05 présence d'une base telle que le carbonate de potassium anhydre, suivie de l'action d'un composé de formule générale : H-C 3 C-COOR3 (III) dans laquelle représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

10 Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un ~ radical carboxy et R3 et n sont définis comme précédemment, sont préparés par hydrolyse des composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie 15 alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R£ et n sont définis comme précédemment, par exemple par traitement avec un alcali aqueux, comme une solution aqueuse de soude ou de potasse, suivi d'un traitement avec un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué.

20 Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dans ’ lesquels les parties alcoyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précédem-25 ment, sont préparés à partir des composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical carboxy ou un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée par application ou adaptation des méthodes connues.

50 Selon un aspect de l'invention, un composé de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical carboxy et R3 et

U

Λ 7 η sont définis comme précédemment est converti par application ou adaptation de méthodes connues en halogènure d'acide correspondant ou en anhydride d'acide correspondant, de formules respectives (IV) et (V) : p cox2 CO--0 <aâ

05 (Vn I f] (Vn— I II

v-N V“N

L J 2 (IV) (V) dans lesquelles X2 représente un atome d'halogène tel que le chlore et R2 et n sont définis comme précédemment, lequel composé est ensuite mis à réagir avec un composé de formule générale : : R.

/ 4 HN (VI)

X

10 dans laquelle et R,. représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. De préférence, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol, de préférence en dessous de la température ambiante, par exemple entre 0 et 10°C.

15 Selon un autre aspect de l'invention, un composé de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoylo-xycarbonyle dont la partie alcoyle contient 116 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précédemment est mis à réagir directement avec un composé de formule 20 générale (VI) dans laquelle R^ et R,. sont définis comme précédemment, éventuellement dans un solvant tel que l'éthanol, de préférence en appareillage scellé.

, Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un 25 radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont /7 r n r 8 définis comme précédemment sont préparés par estérification de composés de formule générale (I) dans laquelle représente un radical carboxy et R2 et n sont définis comme précédemment, par application ou adaptation de méthodes connues pour estérifier un 05 acide carboxylique, par exemple par action d'un dérivé de formule générale (IV) ou (V) dans lesquels X2, R2 et n sont définis comme précédemment, avec un alcool de formule générale :

RgOH (VII) dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés par conversion d'autres composés de formule générale (I), par modification de la ou des entités Par exemple comme suit : 15 1) Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente au moins un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R^, n et tout autre substituant R2 étant définis comme précédemment, et les 20 composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical carboxy, R^, n et tout autre substituant R2 étant définis comme précédemment, peuvent être interconvertis par application ou adaptation de méthodes décrites précédemment pour l'interconversion de composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un 25 radical alcoyloxycarbonyle et de composés de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical carboxy, R2 et n étant définis comme précédemment.

2) Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 repré-30 sente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R^, n et tout autre substituant R2 étant définis comme précédemment, peuvent être - préparés par hydrolyse de composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical cyano, R^, n et tout autre substi-

Si 9

V

tuant R2 étant définis comme précédemment, par exemple par action d'un alcali aqueux tel qu'une solution aqueuse de soude ou de potasse, en présence d'un alcool approprié de formule générale (VII) dans laquelle Rg est défini comme précédemment, de préférence Rg 05 étant un radical méthyle ou éthyle.

Les sels mentionnés précédemment pour certains composés de formule générale (I) sont préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple par réaction du composé parent de formule générale (I) avec un hydroxyde, un carbonate ou de 10 préférence un bicarbonate de métal alcalin, en milieu aqueux ou hydro-organique, suivie de l'isolement du sel par les méthodes connues en soi.

Par "méthodes connues" telles qu'utilisées dans la présente description, on entend les méthodes déjà utilisées ou décrites ^ 15 dans la littérature.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale (I) et les exemples de référence illustrent la préparation des intermédiaires.

EXEMPLE 1

20 Composé AA

une solution agitée de 2 g d'iodure d'amino-1 phényl-4 pyridinium dans 20 cm3 de Ν,Ν-dimêthylformamide est traitée avec 1,01 g de carbonate de potassium anhydre à température ambiante puis, après 30 minutes, avec 1,31 g de propiolate d'éthyle que l'on 25 ajoute goutte à goutte. Le mélange est agité pendant encore une heure puis est jeté dans 75 cm3 d'un mélange de glace et d'eau et extrait à l'éther diëthylique. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. On obtient ainsi un résidu rouge sombre. Une partie de ce résidu est triturée avec de s 30 l'éther de pétrole (P. E. : 40-60°C) puis est soumis à une chromato graphie sur gel de silice, en éluant avec du chloroforme. Le produit est ensuite recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi l'ëthoxycarbonyle-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, sous forme d'aiguilles blanches fondant à 96-97°C.

k % 10 EXEMPLE 2

Composés AB, AC, AD, AE, AF, AH et AI

t

Une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparée comme décrit à l'exemple 1) dans 5 cm3 05 d'éthanol est traitée avec une solution de 0,4 g de potasse dans 2 cm3 d'eau puis est chauffée à reflux pendant 45 minutes. La solution limpide est jetée dans 50 cm3 d'eau et lavée avec 3 fois 15 cm3 d'éther diéthylique. La solution aqueuse est ensuite acidifiée a pH 1 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concen-10 trée. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange de Ν,Ν-dimêthylformamide et d'eau. On obtient ainsi 0,45 g d'acide phênyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, sous forme d'un solide blanc fondant à 252-254eC (avec décomposition).

15 Une suspension de 1,54 g d'acide phênyl-5 pyrazolo [1,5-a] v pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit ci-dessus) dans 40 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,36 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol anhydre. La solution limpide obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le 20 solide obtenu est mis en suspension dans 50 cm3 de toluène anhydre. La suspension agitée est traitée avec 1,43 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante et, après 30 minutes, le mélange est traité avec 4 gouttes de pyridine anhydre puis agité la nuit. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On 25 obtient ainsi 0,9 g de chlorure de l'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 qui est utilisé sans autre purification dans les synthèses ultérieures.

Une solution agitée de 0,9 g de chlorure de l'acide phënyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 dans 25 cm3 de 30 dichlorométhane est traitée à 0°C par 12 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de dimëthylamine dans l'éthanol. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à température ambiante et maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate λ 11 de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec de l’éther de pétrole (P. E. : 40-60°C) puis recristallisê dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'hexa-ne. On obtient ainsi 0,3 g de (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 05 pyrazolo [1,5-a] pyridine, sous forme d’un solide blanc fondant à 88-90°C.

En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'étho-xycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, utilisée comme matière première, par les quantités appropriées de diméthyl-5,7 10 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine et d'êthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine, préparés comme décrits à l'exemple 9, ont été préparés respectivement : - l’acide diméthyl-5,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxy-lique-3 fondant à 167-170°C (avec décomposition), 15 - l'acide méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine, 'v la diméthyl-5,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant a 124-127°C (sous réserve d’avoir été chromatographié sur gel de silice en êluant avec de l’acétate d’éthyle et d’avoir été recristallisé dans le cyclohexane), et 20 - la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 126-129°C (après recristallisation dans l’hexane).

En opérant à nouveau de manière analogue mais en remplaçant la diméthylamine, utilisée comme matière première, par les 25 quantités appropriées de propylamine et de diéthylamine, ont été préparées respectivement : - la (N-propylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 132-133°C (après chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle).

30 - la (N,N-diéthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 102-103°C (après chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle).

♦ 12 λ EXEMPLE 3

Composé_AJ

/

Une solution refroidie à 0°C de 0,64 g de mësitylènesulfo-nate d'amino-1 cyano-4 pyridinium (préparé comme décrit à l'exemple 05 de référence 1) dans 5 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre est traitée avec 0,41 g de carbonate de potassium anhydre et 0,34 g de propiolate de méthyle puis agitée à 0°C pendant 30 minutes à température ambiante pendant 5 heures et laissée au repos pendant une nuit a température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide et le 10 résidu est trituré avec 25 cm3 de chloroforme. L'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 80 mg de cyano-5 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 184-186°C.

h 15 EXEMPLE 4

Composé_AK

Une solution de 25 mg de cyano-5 méthoxycarbonyl-3 pyrazo-lo[1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 3) dans 3 cm3 de méthanol contenant 5 gouttes d'une solution aqueuse 2 N de soude 20 est chauffée ä reflux pendant 3 heures puis est évaporé â sec sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 3 cm3 d'eau et la solution est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée. Le précipité formé est séparé par filtration et soumis à une chromatographie sous pression moyenne, en éluant avec du chlorofor-- 25 me. On obtient ainsi le bis-(méthoxycarbonyl)-3,5 pyrazolo [1,5-a] pyridine :

Spectre de masse : 234

Spectre de R.M.N. (Diméthylsulfoxyde deutérë) : δ = 3,90 ; 3,98 ; 7,52 ; 8,62 ; 8,66 et 9,04 p.p.m.

-T* û(

i K I

X

Λ 13 EXEMPLE 5

Composé AL

Une suspension de 1,89 g de méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 9) dans 05 21 cm3 de mëthanol est traitée avec une solution de 1,56 g de potasse dans 2,2 cm3 d'eau et le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris avec 10 cm3 d'eau ; la solution est lavée à l'éther diéthylique puis . 10 acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 1,5 g d'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, fondant à 228-229°C.

EXEMPLE 6

15 Composé AM

Une solution agitée de 10 g d'iodure d'amino-1 tert-butyl-4 pyridinium [préparée par application de méthodes décrites dans J.

Org. Chem. (1968), 33^ (5), 2062-2064] dans 70 cm3 de N,N-diméthyl-formamide est traitée avec 5 g de carbonate de potassium anhydre à 20 température ambiante. Après 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de propiolate d'éthyle dans 20 cm3 de diméthyl-formamide. Le mélange est laissé au repos pendant une nuit puis est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec 250 cm3 d'eau et extrait à l'éther diéthylique. L'extrait éthërê est lavé à l'eau, 25 séché sur sulfate de magnésium et l'éther est évaporé. On obtient un résidu sombre. Ce résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice en êluant avec du chloroforme. On obtient ainsi 2,1 g de tert-butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine sous forme d'un solide orange pâle.

30 Spectre de R.M.N. (dans D2O) : 8,35 ppm (1H, doublet, J = 7 Hz) 8,28 ppm (1H, singulet), 8,0 ppm (1H, doublet J = 2Hz), 7,9 ppm (1H, doublet de doublets, J = 7Hz et 2Hz), 4,3 ppm (2H, quartet, J = 7 Hz), 1,4 ppm (12 H, multiplet) .

il 14 „ EXEMPLE 7

Composé AN

Une suspension de 2 g de tert-butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 6) dans 05 25 cm3 de mëthanol est traitée avec une solution de 1,5 g de potasse dans 5 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris avec 25 cm3 d'eau. La solution est lavée à l'éther diéthylique puis est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le s 10 précipité blanc obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau. On obtient ainsi 1,6 g d'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine-carboxylique-3, fondant à 189-190°C (avec décomposition).

EXEMPLE 8

Composé AO

15 Une suspension de 4,05 g de diméthyl-6,7 mëthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 9) dans 45 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 3,38 g de potasse dans 5 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et 20 évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau ; la solution est lavée à l'éther diéthylique puis acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 2,29 g d'acide diméthyl-6,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, fondant à 229-232°C (avec dëcompo 25 sition).

* EXEMPLE 9

Composés AP, AQ, AR, AS, AT et AU

En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment et à celle décrite dans J. Org. Chem., (1968), 33_ (5), 2062-30 2064 et en utilisant les matières premières correspondantes, ont été préparées : - la diméthyl-5,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, bouillant à 116-146°C sous 0,2 mmHg, s 15 » - 1'éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] v pyridine.

- Spectre de R. Μ. N. (dans CDCÎ^) : 8,25 ppm (1H, singulet), 7,3 ppm (1H, doublet, J = 2Hz) 05 6,4 ppm (1H, doublet, J = 2Hz), 4,35 ppm (2H, quartet, J = 7Hz), 3,9 ppm (3Hz singulet), 2,7 ppm (3H, singulet), 1,4 ppm (3H, triplet, J = 7Hz), - la méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 98-100°C (recristallisé dans le cyclohexane), 10 - la méthoxy-5 ëthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 109-110°C, - la diméthyl-6,7 mëthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, bouillant à 110-134°C sous 0,5 mmHg et - la diméthyl-6,7 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] 15 pyridine, bouillant à 140-145°C sous 0,5 mmHg.

* EXEMPLE 10

Composé AV

Une solution agitée de 0,92 g de chlorure de l'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme 20 décrit dans l'exemple de référence 2) dans 14 cm3 de dichlorométhane est traitée à 2°C avec 11 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à la température ambiante puis est maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est 25 ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisê dans le cyclohexane. On obtient ainsi 0,81 g de (N,N-dimêthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, sous forme de cristaux jaune fondant à 127-129°C.

30 EXEMPLE 11

' Composé AW

Une solution agitée de chlorure de l'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé à partir de 1,6 g a /

X

16 d'acide correspondant comme décrit à l'exemple de référence 5) dans r 20 cm3 de dichlorométhane est traitée à 0°C avec 15 cm3 d'une solution a 33 % (poids/volume) de diméthylamine dans l’éthanol, diluée avec 20 cm3 de dichlorométhane. Lorsque l'addition est 05 terminée, le mélange est laissé revenir à la température ambiante puis est maintenue à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite, dissous dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.

10 Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi 0,7 g de tert-butyl-5 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 126-129°C.

EXEMPLE 12

Composé AX

£ 15 Une solution agitée de 2,2 g de chlorure de l'acide diméthyl-6,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 7) dans 35 cm3 de dichlorométhane anhydre est traitée à 0°C avec 26 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de dimathylamine dans l'éthanol diluée avec 35 cm3 de 20 dichlorométhane. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à la température ambiante puis est maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristal-» 25 lisë deux fois dans le cyclohexane. On obtient ainsi 0,6 g de diméthyl-6,7 (N,N-dimêthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 153-156°C.

EXEMPLE de REFERENCE 1

Une solution de 1,82 g cyano-4 pyridine dans 20 cm3 de 30 dichlorométhane est traitée en 15 minutes à 0°C avec une solution de 3,7 g de mésitylènesulfonylhydroxylamine dans 40 cm3 de dichloromë-thane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis est dilué avec 30 cm3 d'éther diéthylique.

ή * 17

Le solide blanc qui se forme est séparé par filtration et lavé «a 1 soigneusement à l'éther diêthylique. On obtient ainsi 3,6 g de ^ mésitylènesulfonate d'amino-l cyano-4 pyridinium, fondant à 136- 138°C.

05 EXEMPLE de REFERENCE 2

Une suspension de 1,50 g d'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple 5) dans 29 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,49 g de potasse dans 6 cm3 de méthanol anhydre. La 10 solution orange obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le résidu solide est mis en suspension dans 39 cm3 de toluène anhydre. La suspension est agitée et traitée par 1,33 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante. Après 30 minutes, le mélange est traité avec 6 gouttes de pyridine anhydre et agité la nuit. Le 15 mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,92 g de chlorure de l'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, que l'on utilise directement dans la synthèse ultérieure sans autre purification.

EXEMPLE de REFERENCE 3 20 Une suspension de 1,6 g d'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple 7) dans 40 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,47 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol anhydre. La solution limpide obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et * 25 le solide résiduel est mis en suspension dans 25 cm3 de toluène. La suspension est agitée et traitée avec 2 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante. Après 15 minutes, on ajoute 5 gouttes de pyridine anhydre au mélange réactionnel et laisse agiter pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pres-30 sion réduite. On obtient ainsi le chlorure de l'acide tert-butyl-5 ^ pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, sous forme d'une huile qui cristallise rapidement.

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» 18 EXEMPLE de REFERENCE 4 : Une suspension de 2g d'acide diméthyl-6,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple 8) dans 40 cm3 de mëthanol anhydre bouillant est traitée avec une 05 solution de 0,65 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol anhydre. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le résidu solide est mis en suspension dans 53 cm3 de toluène anhydre.

La suspension est agitée et traitée par 1,79 cm3 de chlorure d'oxa-lyle à température ambiante, puis après 30 minutes, le mélange est 10 traité avec 8 gouttes de pyridine et agité la nuit. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.

On obtient ainsi 2,2 g de chlorure de l'acide diméthyl-6,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, sous forme d'un solide cristallin jaune, que l'on utilise directement dans la synthèse ultérieure sans 15 autre purification.

' La présente invention englobe dans son domaine les compo sitions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables) , en association avec un support ou un enrobage pharmaceuti-20 quement acceptable. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie intraveineuse, ou plus particulièrement par voie topique ou intraarticulaire.

Les solutions aqueuses et les compositions qui les 25 contiennent, conviennent particulièrement bien comme moyen d'admi-* nistration, a quelques uns des composés de formule générale (I).

Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules les poudres et les granulés.

Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés 30 avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.

Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le 35 stéarate de magnésium.

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/ I i » 19

Les compositions liquides pour l’administration orale 'm Ί comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs t t pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l’huile de 05 paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de mise en suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les 10 capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.

Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et 15 contenant le ou les produit(s) actif(s).

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Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, 20 les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par 25 filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorpo-* ration d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans un milieu injectable stérile. Ces compositions peuvent être administrées aussi bien 30 par voie intraarticulaire que par les voies intraveineuses et t intramusculaire habituelles.

£ Font également partie de la présente invention les compo- ^ sitions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éven tuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans des 35 graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques » 20 ou crèmes destinées à être appliquées localement, par exemple sur la le? X surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthri- te.

Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions 05 selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en meme temps. Généralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en poids d'ingré-10 dient actif, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.

La dose à employer dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg et plus spécialement entre 1 et 10 mg) de 15 composé de formule générale (I) par kilo de poids corporel et par .î* ^ jour.

Par exemple, les doses journalières convenables pour un adulte pesant environ 80 kg peuvent être comprises entre 8 et 50 mg par voie intraveineuse, 50 et 200 mg par voie intramusculaire, 20 et 20 100 mg par voie intraarticulaire et 250 et 800 mg par voie orale ou topique.

Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdomadaire, selon les souhaits du médecin traitant.

25 Les exemples de composition suivants illustrent les * compositions pharmaceutiques selon la présente invention.

EXEMPLE de COMPOSITION 1

On prépare de la manière habituelle des capsules pour administration orale en remplissant des capsules en gélatine N° 2 v 30 contenant chacune 155 mg de la composition suivante : ç - (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine ........................................... 50 mg (kl 21 - fécule de pomme de terre ........................... 100 mg § - stéarate de magnésium.............................. 2,5 mg " - aérosil ............................................ 2,5 mg des compositions analogues peuvent être préparées en 05 utilisant d'autres composés de formule générale (I) EXEMPLE de COMPOSITION 2

On prépare de la manière habituelle une solution aqueuse ä partir de : - (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 méthyl-7 10 pyrazolo [1,5-a] pyridine .......................... 2 g - eau distillée ......................................q.s.p.100 cm3

Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I).

ia » V\l if 1 /

Claims (14)

1. 22
2. 1. Nouveau dérivé de la pyrazolo [1,5-a] pyridine, / " caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : M (RJ--- (I) x 5—* 05 dans laquelle représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, R£ représente un atome d'halogène, ou un radical alcoyle, cyano, alcoyloxycarbonyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, nitro, hydroxy, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyle, trifluorométhyle, alcoythio, 10 alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle, arylsul-^ fonyle, alcanoyle, aroyle ou aryle, ou un radical amino qui peut ' être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle et aryle et n représente le nombre 0, 1, 2, 3 ou 4, et le cas échéant leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve 15 que : i) R^ soit un radical alcoylcarbamoyle lorsque n est égal à zéro, ii) R^ soit différent d'un radical dialcoylcarbamoyle lorsque n est égal à 1 et R^ est un radical méthyle, 20 iii) Rj soit différent d'un radical carboxy ou éthoxycarbo- nyle lorsque n est égal à 1 et R^ représente un radical méthyle en position 7, et
3. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de 1'éthoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyri- 25 dîne.
4. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 qu'il s'agit de l'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxy- x. lique-3.
5. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce 30 qu’il s'agit de la (N,N-dimêthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine. /kA ψ 23
6. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il s'agit de la dimêthyl-5,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine.
7. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce 05 qu'il s'agit de la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 mëthoxy-5 mëthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine.
8. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine. 10 8 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la tert-butyl-5 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine.
9. 9. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la diméthyl-6,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo 15 [ 1. ,5-a].
10. 10. Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel représente un radical alcoyloxy-carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on fait réagir 20 une solution d'un composé de formule générale : <Vir-{0U2 v (n) dans laquelle R^ et n sont définis comme à la revendication 1 et * représente un anion, dans un solvant organique avec une base, suivi de la réaction d'un composé de formule générale :
11. 25 H - C = C - C00R3 - (III) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, puis isole le " produit obtenu.
12. 11. Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendi- » 30 cation 1 dans la formule duquel R^ représente un radical carboxy, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé selon la revendica- fJ * 24 tion 1 dans la formule duquel R^ représente un radical alcoyloxycar-^ bonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en j· chaîne droite ou ramifiée, puis isole le produit obtenu.
13. 12. Procédé de préparation d'un dérivé selon la 05 revendication 1 dans la formule duquel représente un radical carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les portions alcoyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que : A) L'on fait réagir un halogènure d'acide ou un anhydride 10 d'acide de formule (IV) ou (V) » C0X2 CO-- AA AÂ 0 (Vn I (Vn-- I ; V~N V-· 2 v — -* (IV) (V) dans lesquelles R2 et n sont définis comme à la revendication 1 et X2 représente un atome d'halogène, avec un composé de formule générale : R/ / 4
14. 15 HN^ (VI) R5 dans laquelle R^ et Rj. représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et isole le produit obtenu, ou bien B) L'on fait réagir un dérivé selon la revendication 1 20 dans la formule duquel R^ représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée avec un composé de formule générale (VI), dans 3 laquelle R^ et R,. sont définis comme précédemment, éventuellement dans un solvant. 25 13 - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendi cation 1 dans la formule duquel R^ représente au moins un radical f/U V ., » # Ί» i t r f % l I» 9l' \ a*