FR2573652A1 - Composition aqueuse de cromoglycate de sodium - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ELLA A POUR OBJET UNE COMPOSITION AQUEUSE DE CROMOGLYCATE DE SODIUM AYANT UNE VISCOSITE DE 2 A 300 MPA.S QUI CONTIENT DE PREFERENCE DE L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE. DANS UNE FORME DE REALISATION PREFEREE, L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE CONTIENT 20 A 30 DE RADICAUX METHOXY ET 4 A 12 DE RADICAUX HYDROXYPROPOXY ET A UNE TEMPERATURE DE GELIFICATION EN MILIEU AQUEUX ENTRE 45 ET 90C. LA COMPOSITION EST PREFEREE POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS ALLERGIQUES DE L'OEIL ET DU NEZ.
Description
1i 2573652 La présente invention concerne une nouvelle
composition et un procédé pour la préparer.
Le brevet E.U.A. n 4 053 628 décrit plusieurs compositions aqueuses de cromoglycate de sodium. Une de ces compositions de cromoglycate de sodium (qui est appelé aussi cromolyn sodique) est une solution aqueuse stérile limpide commercialisée depuis de nombreuses
années qui est utilisée, entre autres, dans le traite-
ment des affections allergiques des yeux et du nez.
Cette solution a pour inconvénient qu'elle doit être appliquée fréquemment, par exemple toutes les quatre
heures, pour un effet maximal.
A première vue, une augmentation de la durée d'action d'un médicament pour le traitement des yeux ou du nez peut être atteinte en présentant le médicament à l'état d'onguent ou de crème ou en rendant la solution visqueuse. La demande de brevet européen n0 0 100 592 décrit une composition de cromoglycate de sodium sous
forme d'onguent pour les yeux qui requiert une appli-
cation moins fréquente que la solution aqueuse. Toute-
fois, cette composition a pour inconvénient que l'onguent peut troubler la vue et ne se prête pas à
l'application pendant la journée.
D'autres compositions de cromoglycate de sodium, par exemple celles contenant du poly(acétate de vinyle) et une base oléagineuse, sont décrites dans
Int. J. Pharmaceutics, 16, 163-170 (1983). La composi-
tion de cromoglycate de sodium au poly(acétate de
vinyle) décrite est rapidement éliminée hors de l'oeil.
La base oléagineuse a l'inconvénient de former des croûtes sur le contour de l'oeil et de brouiller la vue
du patient.
Le brevet E.U.A. n0 4 053 628 décrit aussi une
composition visqueuse de cromoglycate de sodium conte-
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nant de la carboxyméthylcellulose sodique. Toutefois,
ce brevet n'indique pas quelle qualité de carboxymé-
thylcellulose sodique est utilisée, ni qu'elle est la
viscosité finale de la solution.
Le cromoglycate- de sodium est une molécule hautement polaire et il est généralement admis qu'il agit topiquement et ne pénètre pas aisément dans les tissus. Il est dès lors à prévoir qu'une augmentation satisfaisante de la durée d'action du médicament nécessite la rétention du médicament au contact de l'oeil pendant une plus longue durée, par exemple au
moyen d'une base hautement visqueuse ayant une visco-
sité de plus de 5.000 mPa.s.
La Demanderesse a découvert avec surprise qu'une solution relativement peu visqueuse peut offrir
une augmentation appropriée de la durée d'action.
L'invention a pour objet une composition aqueuse de cromoglycate de sodium qui a une viscosité
de 2 à 300 mPa.s.
La composition est de préférence une solution isotonique. La solution a de préférence une viscosité d'au moins 25 mPa.s, plus avantageusement de 50 mPa.s et en particulier de 75 mPa.s, et spécialement lorsque la composition est une composition ophtalmique, de plus de
mPa.s et plus spécialement de plus de 175 mPa.s.
La viscosité de la solution est de préférence inférieure à 275 mPa.s, plus avantageusement inférieure à 250 mPa.s, en particulier inférieure à 225 mPa.s, et spécialement lorsque la composition est une composition nasale, inférieure à 150 mPa.s et plus spécialement
inférieure à 125 mPa.s.
La solution a de préférence une viscosité de à 275 mPa.s et plus avantageusement de 50 à 250 mPa.s. La viscosité particulière de la solution
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dépend dans une certaine mesure de la nature: de l'affection à traiter et du tissu visé. En général, les compositions ophtalmiques tendent à être plus visqueuses que les compositions nasales. Ainsi, une composition ophtalmique a de préférence une viscosité de 150 à 300 mPa.s, plus avantageusement de 175 à
275 mPa.s et spécialement de 180 à 250 mPa.s.
Une composition nasale de cromoglycate de sodium a de préférence une viscosité de 50 à 150 mPa.s, plus avantageusement de 75 à 125 mPa.s et spécialement
de 80 à 120 mPa.s.
Les viscosités des solutions peuvent être déterminées à la température ambiante au moyen d'un
viscosimètre à niveau suspendu, par exemple un viscosi-
mètre de Ubbelhode. Néanmoins, les viscosités sont de préférence déterminées au moyen d'un viscosimètre rotatif, de préférence un appareil Rheomat 30 (Rheomat est une marque déposée), à une température de 20 à
"C, par exemple de 23"C, à une vitesse de cisail-
lement de 40 à 65 s-l, par exemple de 56,7 s-1.
Une viscosité appropriée peut être atteinte en incorporant à la solution un agent augmentant la viscosité, par exemple un dérivé cellulosique et, en
particulier, de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC).
La quantité de l'agent augmentant la viscosité néces-
saire pour atteindre la viscosité souhaitée dépend de la nature de l'agent particulier utilisé et aussi de son poids moléculaire. La Demanderesse préfère utiliser de la HPMC comprenant 20 à 30% de radicaux méthoxy et 4
à 12% de radicaux hydroxypropoxy et ayant une tempé-
rature de gélification en milieu aqueux entre 45 et 900C, par exemple entre 50 et 80"C et spécialement
d'environ 56"C. La Demanderesse préfère particuliè-
rement utiliser de la HPMC contenant 27 à 30% de
radicaux méthoxy et 4 à 7,5% de radicaux hydroxy-
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propoxy. Elle préfère aussi utiliser de la HPMC ayant un poids moléculaire moyen en nombre Mn de 80.000 à 90.000, par exemple de 86.000. La Demanderesse préfère en outre que la HPMC soit telle que sa solution aqueuse à 2% ait une viscosité de 3.500 à 4.500 mPa.s, par exemple d'environ 4.000 mPa.s, la mesure étant faite à une température de 20 C. La HPMC est de préférence à faible teneur en ions métalliques, en particulier Mg++ et Ca++. La Demanderesse préfère particulièrement que lO la HPMC soit de l'hydroxypropylméthylcellulose 2906 (Pharmacopée E.U.A.), en vente sous le nom de Premium
Methocel F4M ou Shinetsy 65SH.
La Demanderesse préfère utiliser jusqu'à 1,5%, par exemple 0,5 à 1,2% et spécialement environ 1% p/p
de HPMC dans la solution.
La solution peut être rendue isotonique au
moyen de chlorure de sodium.
La solution est de préférence limpide et, lorsqu'elle est utilisée comme gouttes ophtalmiques,
elle doit être stérile.
La solution peut être présentée sous forme dosée unitaire, auquel cas des conservateurs peuvent être incorporés, mais ils ne sont en général pas nécessaires. En variante et de préférence, la solution peut être présentée sous forme multidose. En général,
il est nécessaire d'incorporer un ou plusieurs conser-
vateurs aux compositions sous forme multidose pour assurer que les compositions restent stériles après la
première utilisation.
La solution peut contenir jusqu'à 10%, de
préférence 0,25 à 7,5%, par exemple 1 à 5% et spécia-
lement 2 à 4% p/p de cromoglycate de sodium.
Des conservateurs appropriés sont notamment
des composés mercuriels, par exemple le 2-(éthylmercu-
riothio)benzoate de sodium (par exemple 0,001 à 0,05%
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p/p), ou un composé d'ammonium quaternaire tel que le
chlorure de benzalkonium, par exemple en une concen-
tration s'élevant jusqu'à 0,015% p/p et de préférence de 0,005 à 0,0135% p/p et spécialement de 0,01% p/p. En variante ou en outre, la composition peut contenir de l'acide éthylènediaminetétraacétique ou de ses sels, par exemple son sel disodique, en une concentration, par exemple, de 0,01 à 0, 5% p/p et spécialement de 0,05
à 0,1% p/p.
Lorsqu'un conservateur est utilisé, la stéri-
lisation de la solution par autoclavage est généra-
lement impossible parce que le conservateur réagit avec
l'agent augmentant la viscosité et perd son activité.
En outre, le chauffage de solutions froides d'agents cellulosiques augmentant la viscosité, par exemple de HPMC, tend à faire précipiter l'agent hors de la
solution (lorsque les régions extérieures de la solu-
tion montent en température) et à former un écran thermiquement isolant sur le contour intérieur du récipient. Cet écran rend l'autoclavage difficile et lent et peut induire aussi une certaine dégradation du produit, par exemple se traduisant par une modification
de la viscosité au refroidissement. La variante habi-
tuelle à l'autoclavage, à savoir la stérilisation par filtration du produit fini, n'est pas raisonnablement
possible parce que la viscosité est trop élevée.
La Demanderesse a découvert à présent un procédé pour produire des solutions aqueuses stériles
contenant du cromoglycate de sodium, un dérivé cellu-
losique augmentant la viscosité, par exemple de la HPMC, et un conservateur, par exemple du chlorure de
benzalkonium, qui comprend le mélange, dans des condi-
tions de stérilité, d'une solution stérilisée du dérivé cellulosique, contenant éventuellement du chlorure de
sodium, avec une solution stérile, par exemple stéri-
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lisée par filtration, contenant un ou des conservateurs
et le cromoglycate de sodium.
De préférence, les solutions sont de poids égal et la concentration des différents composants dans chacune est suffisante pour établir les concentrations
souhaitées dans le produit final.
La solution du ou des conservateurs et du cromoglycate de sodium peut être obtenue par simple dissolution de ces constituants dans de l'eau qui est
pauvre en ions métalliques.
La solution stérilisée du dérivé cellulosique peut être obtenue par dispersion de la HPMC, par exemple sous forme de poudre, dans une solution aqueuse chaude du chlorure de sodium, puis par autoclavage, par
exemple à environ 120 C pendant 15 minutes. Les solu-
tions conformes à l'invention peuvent être condi-
tionnées dans des récipients classiques monodoses ou multidoses. La dose à administrer dépend évidemment de
l'affection à traiter, de sa gravité et de sa locali-
sation. Toutefois, pour l'usage ophtalmique général, une dose d'environ une ou deux gouttes (par exemple 0,66 à 1,32 mg de constituant actif) dans l'oeil
atteint une à trois fois par jour s'est révélée satis-
faisante. L'administration peut évidemment être plus
fréquente si la chose est souhaitée. Pour l'adminis-
tration dans le nez, une dose d'environ 0,26 ml (par exemple environ 5,2 mg de constituant actif) est
indiquée (0,13 ml par narine).
Les affections de la région extérieure de l'oeil dans lesquelles les compositions peuvent être
utilisées sont notamment le catarrhe vernal (kérato-
cojonctivite vernale) et l'ulcération marginale de la cornée ou infiltration. D'autres affections qui peuvent être traitées suivant le procédé de l'invention sont
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notamment les effets sur l'oeil du rhume des foins, "l'oeil allergique" dont l'allergène est connu ou non et les conjonctivites de printemps/été. Ce terme désigne les troubles allergiques des yeux qui se manifestent au printemps et en été lorsqu'un allergène extérieur participe au trouble. D'autres affections de l'oeil qui peuvent être citées sont "l'oeil irritable" ou la "conjonctivite non spécifique", le syndrome de l'oeil sec, la kératite et conjonctivite avec herpes simplex, la kératite et conjonctivite avec herpès zoster, les infections par adénovirus, la conjonctivite phlycténulaire, la réjection de l'homogreffe de cornée, le trachome, l'uvéite antérieure, les troubles de la chambre antérieure de l'oeil et la sensibilité aux
médicaments.
Des affections du nez qui peuvent être men-
tionnées sont notamment la rhinite saisonnière, par exemple le rhume des foins, la rhinite permanente, les polypes du nez et les manifestations allergiques du
nasopharynx.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement des affections allergiques de l'oeil ou du nez, qui comprend l'administration d'une dose efficace d'une composition telle que décrite ci-dessus dans
l'oeil ou le nez, respectivement, d'un patient souf-
frant d'une telle affection.
Les compositions conformes à la présente invention offrent l'avantage qu'elles ont une plus longue durée d'action, sont plus acceptables pour le patient, donnent lieu à des concentrations plus élevées en cromoglycate de sodium dans les tissus visés,
établissent des concentrations efficaces en cromo-
glycate de sodium dans les tissus visés pendant une
plus longue durée ou sont plus stables que les compo-
sitions semblables connues de cromoglycate de sodium.
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L'invention est illustrée sans être aucunement
limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
Ablution ophtalmique Cm{omglycate de sodium 2 % p/p HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0,975 % p/p Chlorure de benzalkonium 0,01 % p/p
Sel disodiqued'acide éthylènediamine-
tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6,8 Chlorure de sodium 0,749 % p/p Eau purifiée Pharmacopée Britannique pauvre en métaux pour faire 100 %
On prépare la solution en ajoutant une solu-
tion stérile froide de cromoglycate de sodium contenant le chlorure de benzalkonium, 1'EDTA et l'hydroxyde de sodium dans des conditions d'aseptie à un poids égal de HPMC en solution physiologique stérile chaude contenant du chlorure de sodium sous agitation continue jusqu'à
limpidité et homogénéité du mélange.
On introduit la solution ensuite aseptiquement dans un flacon comptegouttes en matière plastique de
capacité appropriée.
La solution se révèle avoir une viscosité de mPa&.s à 230C à une vitesse de cisaillement de
56,7 s-tl dans un viscosimêtre rotatif Rheomat 30*.
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EXEMPLE 2.-
Solution ophtalmique Cromoglycate de sodium 2 % p/p HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0,95 % p/p Chlorure de benzalkonium 0,01 % p/p
Sel disodique d'acide éthylènediamine-
tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6,8 Eau purifiée Pharmacopée Britannique pauvre en métaux pour faire 100 % On prépare la solution suivant le procédé de l'exemple 1 et on l'introduit ensuite aseptiquement dans un flacon compte-gouttes en matière plastique de
capacité appropriée.
La solution se révèle avoir une viscosité de mPa.s à 23"C à une vitesse de cisaillement de
56,7 s-1 dans un viscosimètre rotatif Rheomat 30*.
EXEMPLE 3.-
Solution nasale Cromoglycate de sodium 2 % p/p HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0,85 % p/p
Sel disodique d'acide éthylènediamine-
tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6,8 Chlorure de sodium 0,749 % p/p Eau purifiée Pharmacopée Britannique pauvre en métaux pour faire 100 % On prépare la solution suivant un procédé
analogue à celui de l'exemple 1.
La solution se révèle avoir une viscosité de 150 mPa.s à 23 C à une vitesse de cisaillement de
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56,7 s-1 dans un viscosimètre rotatif Rheomat 3'*.
* Rheomat 30 est une marque déposée.
il 25 73652
Claims (15)
1.- Composition aqueuse de cromoglycate de
sodium qui a une viscosité de 2 à 300 mPa.s.
2.- Composition suivant la revendication 1,
qui a une viscosité d'au moins 25 mPa.s.
3.- Composition suivant la revendication 1 ou
2, qui a une viscosité d'au moins 50 mPa.s.
4.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui a une viscosité de
moins de 275 mPa.s.
5.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui a une viscosité de
moins de 250 mPa.s.
6.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui comprend de l'hydroxy-
propylméthylcellulose.
7.- Composition suivant la revendication 6, dans laquelle 1'hydroxypropylméthylcellulose contient 20 à 30% de radicaux méthoxy et 4 à 12% de radicaux hydroxypropoxy et a une température de gélification en
milieu aqueux entre 45 et 90C.
8.- Composition suivant la revendication 6 ou 7, dans laquelle l'hydroxypropylméthylcellulose a un
poids moléculaire moyen en nombre de 80.000 à 90.000.
9.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications 6, 7 et 8, dans laquelle l'hydroxypro-
pylméthylcellulose est telle que sa solution aqueuse à
2% ait une viscosité de 3.500 à 4.500 mPa.s.
10.- Composition suivant la revendication 6,
qui comprend 0,5 à 1,2% p/p d'hydroxypropylméthylcel-
lulose.
11.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui comprend 0,25 à 7,5%
p/p de cromoglycate de sodium.
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12.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui comprend jusqu'a 0,015%
p/p de chlorure de benzalkonium.
13.- Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui comprend 0,01 à 0,5%
p/p d'acide éthylènediaminetétraacétique ou d'un sel de celui-ci.
14.Composition suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, qui est isotonique.
15.- Procédé pour préparer une solution aqueuse ophtalmique stérile contenant du cromoglycate
de sodium, un dérivé cellulosique augmentant la visco-
sité et un conservateur, qui comprend le mélange, dans des conditions de stérilité, d'une solution stérilisée du dérivé cellulosique avec une solution stérile
contenant le conservateur et le cromoglycate de sodium.
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