EP2819679B1 - Formulations liquides de sulfamides hypoglycémiants - Google Patents

Formulations liquides de sulfamides hypoglycémiants Download PDF

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EP2819679B1
EP2819679B1 EP13712305.5A EP13712305A EP2819679B1 EP 2819679 B1 EP2819679 B1 EP 2819679B1 EP 13712305 A EP13712305 A EP 13712305A EP 2819679 B1 EP2819679 B1 EP 2819679B1
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diabetes
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neonatal
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical formulations, and more particularly to that of formulations adapted for pediatric, geriatric or veterinary use.
  • Glibenclamide or 5-chloro-N- [2- [4- (cyclohexylcarbamoylsulfamoyl) phenyl] ethyl] -2-methoxybenzamide is an inhibitor of ATP-dependent potassium channels (K ATP ) present on the surface of pancreatic cells. . Like glucose, it works by stimulating the secretion of insulin by the pancreatic beta cells.
  • K ATP ATP-dependent potassium channels
  • This compound also known as glyburide (USAN) belongs to the family of sulfonylureas and is commonly used in the treatment of type 2 diabetes.
  • hypoglycaemic sulfonamides can cause hypoglycaemia that can lead to seizures, coma or even death.
  • a precise dosage of this compound in relation to the weight of the patient and / or the glycemic balance is therefore essential to prevent such side effects.
  • glibenclamide is available only in the form of tablets. This dosage form is totally unsuitable for oral administration to young children or infants, or to elderly people for whom taking tablets may be difficult.
  • one or more glibenclamide tablets can be reduced to powder and the necessary dose of powder is dissolved in a liquid, for example in water.
  • these practices lead to substantial variations in the amount of active substance administered and can also induce variable rates of release of the active ingredient as a function of the degree of crushing of the tablet. These variations are mainly due to the uncertainties of the suspension and the particle size of the ground material as well as the very low solubility of glibenclamide (solubility in water at 27 ° C: 4 mg / L) which increases the risk of decanting.
  • hypoglycemic sulfonamides especially glibenclamide
  • glibenclamide have recently been shown to be particularly useful in the treatment of ocular conditions ( WO 2011/036202 and WO 2008/015226 ).
  • WO 2011/036202 and WO 2008/015226 .
  • the inventors have developed a sulfonamide hypoglycemic pharmaceutical formulation whose properties are compatible with oral administration, particularly to infants, especially premature infants, young children or persons for whom taking tablets may be difficult, or with ophthalmic administration.
  • the present invention relates to a liquid pharmaceutical formulation
  • a liquid pharmaceutical formulation comprising micronized particles of a hypoglycemic sulfonamide, preferably 90% of the particles having a size less than 30 microns, at least one thickening agent and a buffer system for maintaining the pH of said formulation between 4 and 8.
  • the formulation may comprise at least one thickening agent selected from the group consisting of polysaccharides, cellulose derivatives and gelling carbomers, and combinations thereof, preferably from the group consisting of polysaccharides and cellulose derivatives.
  • the formulation comprises at least one thickening agent which is a cellulose derivative, preferably selected from the group consisting of hydroxyalkyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and a combination of those -this.
  • the hydroxyalkylcellulose may be selected from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and a combination thereof.
  • the formulation comprises hydroxyethylcellulose as a thickening agent.
  • the formulation comprises at least one thickening agent which is a polysaccharide, preferably selected from the group consisting of xanthan gum, gum tragacanth, carrageenan, galactomannan, gellan gum, gum arabic, karaya gum, pectin, starch and its derivatives obtained by esterification or etherification, and tamarind, and a combination thereof.
  • the formulation comprises xanthan gum as a thickening agent.
  • the formulation may comprise at least one thickening agent which is a gelling carbomer, preferably selected from the group consisting of Carbopol® 934P, Carbopol® 71G, Carbopol® 971P and Carbopol® 974P, and a combination thereof.
  • a thickening agent which is a gelling carbomer, preferably selected from the group consisting of Carbopol® 934P, Carbopol® 71G, Carbopol® 971P and Carbopol® 974P, and a combination thereof.
  • the formulation comprises hydroxyethylcellulose and xanthan gum as thickeners.
  • the formulation according to the invention may comprise at least one preservative, preferably selected from the group consisting of benzoic acid and its sodium or potassium salts, parabens, sorbic acid and its sodium or potassium salts, ammoniums quaternaries, mercurial derivatives, and a combination thereof.
  • the preservative is sodium benzoate.
  • the formulation according to the invention comprises a buffer system maintaining the formulation at a pH of between 4 and 6, composed of sodium citrate and lactic acid.
  • the sulphonylurea is glibenclamide.
  • the formulation may comprise between 0.01 and 100 mg / ml of sulphonylurea, preferably between 0.1 and 10 mg / ml.
  • At least 90% of the micronized particles have a size of less than 30 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m.
  • the formulation according to the invention may comprise a mixture of thickening agents consisting of about 50% hydroxyethylcellulose and about 50% xanthan gum.
  • the formulation has a viscosity of between 350 and 450 mPa.s.
  • the formulation may have an osmolality of less than 400 mOsm / L, preferably less than 250 mOsm / L.
  • the formulation comprises between 0.1 and 10 mg / ml of hypoglycemic sulphonamide, between 8 and 15 mg / ml of thickening agent (s), and between 0.5 and 10 mg / ml of agent (s) conservative (s).
  • the formulation may comprise between 0.1 and 10 mg / ml of glibenclamide, approximately 5 mg / ml of hydroxyethylcellulose, approximately 5 mg / ml of xanthan gum, approximately 5 mg / ml of sodium benzoate, and a system buffer composed of sodium citrate and lactic acid maintaining a pH of about 4.8.
  • It can be packaged in a container comprising, or associated with, a volumetric dispensing system. It can also be packaged in a single-dose container.
  • the formulation may be for oral, rectal, vaginal or ophthalmic administration, particularly topical application in the eye.
  • the formulation is for oral or ophthalmic administration.
  • the formulation is for oral administration.
  • the formulation according to the invention can be used in the treatment of pathologies in humans or animals.
  • the formulation can be used in infants, especially premature infants, young children, people, especially the elderly, for whom taking tablets is difficult, for example, persons suffering from swallowing disorders.
  • the pathology to be treated may be selected from the group consisting of type 2 diabetes, monogenic diabetes mellitus such as neonatal diabetes, adolescent diabetes under the same molecular mechanisms as neonatal diabetes, associated mitochondrial diabetes to deafness (MIDD, Maternally Inherited Diabetes and Deafhess) or Diabetes of the Young (MODY) type diabetes, hyperglycaemia transient neonatal, neuropsychological, muscular or neurological disorders and conditions associated with retinal ischemia and / or retinal excitotoxicity.
  • the pathology to be treated is type 2 diabetes, transient neonatal hyperglycemia or neonatal diabetes.
  • the pathology to be treated is type 2 diabetes or neonatal diabetes.
  • the Figure 1 represents the profiles of the average plasma concentrations obtained with two formulations of glibenclamide according to the invention (at 0.6 mg / ml and 6 mg / ml) and a tablet of Daonil® crushed in water.
  • the inventors have developed a liquid sulfonamide hypoglycemic formulation suitable for oral or ophthalmic administration.
  • the inventors have in particular developed a formulation which is particularly suitable for oral administration in pediatric use.
  • Pharmaceutical formulations adapted to pediatric needs meet specific criteria that are not necessarily taken into account for formulations intended for adults.
  • pediatric formulations are preferably liquid formulations, with acceptable taste, little or no odor, and allowing the administration of precise and variable doses according to the age, weight and needs of young patients.
  • the development of a liquid formulation for oral administration of sulphonamides hypoglycemic is all the more complex that they are most often used in the treatment of disorders of blood glucose, and that their formulation therefore preferably comprises no sugar or sweetening agent sweetening.
  • the present invention relates to a liquid pharmaceutical formulation
  • a liquid pharmaceutical formulation comprising micronized particles of a sulphonamide, in particular a hypoglycemic sulphonamide, 90%, or at least 90%, particles having a size of less than 30 ⁇ m, less a thickening agent, and a buffer system.
  • Sulfonamides are substituted derivatives of the sulfonamide. These compounds may in particular have an antimicrobial, diuretic or hypoglycemic activity.
  • Hypoglycemic sulfonamides are a class of compounds comprising a sulfonyl group bonded to a urea group. They act primarily by stimulating insulin secretion by binding to the Kir6.2 / SUR1 channel subunit. These channels are also present in the brain (Liss et al., 2001) where they contribute to the protection of the central nervous system (CNS) against ischemia. The inhibitors of these channels also have a retinal neuroprotective effect and can therefore be used in the treatment of retinal pathologies, in particular pathologies associated with ischemia or with retinal excitotoxicity phenomena ( WO 2011/036202 ).
  • the hypoglycemic sulfonamide is glibenclamide.
  • the hypoglycemic sulphonamide has a solubility in water at 27 ° C. of less than 100 mg / l, preferably less than 50 mg / l and very particularly preferably less than 25 mg / l.
  • the sulphonylurea is glibenclamide (solubility in water at 27 ° C: 16 mg / L).
  • the formulation according to the invention is a suspension comprising micronized particles of a hypoglycemic sulfonamide. In order to obtain a satisfactory pharmacokinetics, 90% of the particles have a size of less than 30 ⁇ m. According to one particular embodiment, 75% of the particles have a size of less than 10 ⁇ m. According to a preferred embodiment, 90% of the particles have a size of less than 10 ⁇ m.
  • micronization can be obtained by causing high-speed collisions between the particles that induce their bursting into smaller particles.
  • Techniques for measuring the size, or diameter, of the micronized particles are also well known to those skilled in the art.
  • At least 90% of the micronized particles have a size of less than 30 ⁇ m, preferably at least 95% or 99%. Most preferably, 100% of the micronized particles are less than 30 ⁇ m in size.
  • At least 75%, preferably at least 90, 95 or 99%, of the particles have a size less than 10 microns. Most preferably, 100% of the micronized particles are less than 10 ⁇ m in size.
  • micronized particles have a size less than 30 microns and at least 75%, preferably at least 90, 95 or 99%, particles micronized are less than 10 ⁇ m in size.
  • At least 50% of the particles have a size of less than 5 ⁇ m. Most preferably, 25%, or at least 25%, of the particles are less than 1 ⁇ m in size.
  • concentration of sulfonylurea hypoglycemic is easily adjustable by those skilled in the art depending on the nature of the compound and the patient population targeted.
  • the formulation comprises between 0.01 and 100 mg / ml of hypoglycemic sulfonamide, preferably between 0.05 and 20 mg / ml, more preferably between 0.1 and 10 mg / ml. According to one particular embodiment, the formulation comprises between 0.1 and 7 mg / ml of hypoglycemic sulfonamide.
  • the thickening agent (s) of the present formulation make it possible to obtain an adequate viscosity in order to keep the micronised particles of the active principle in suspension and to allow a precise dosage adjustment by volumetric measurement, for example by means of a metering pipette.
  • the formulation comprises one or more thickening agents selected from cellulose derivatives.
  • Cellulose derivatives useful as thickeners include, but are not limited to, methylcellulose, ethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • hydroxyalkylcelluloses such as hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and a combination thereof.
  • the formulation comprises hydroxyethylcellulose as a thickening agent.
  • the formulation comprises one or more thickeners selected from polysaccharides.
  • the polysaccharides which may be used as thickening agents include, but are not limited to, xanthan gum, gum tragacanth, carrageenans such as ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan or t-carrageenan, galactomannans such as carob seeds, guar seed meal or tara seed meal, gellan gum, gum arabic, karaya gum, pectins, starch and its derivatives obtained by esterification or etherification, and tamarind, and a combination of these.
  • the formulation comprises xanthan gum as a thickening agent.
  • the formulation may also comprise, as thickeners, a mixture of one or more cellulose derivatives and one or more polysaccharides.
  • the mixture comprises about 50% cellulose derivative (s) and about 50% polysaccharide (s).
  • the term “approximately” refers to a range of values of ⁇ 10% of the specified value.
  • “about 50” includes values of ⁇ 10% of 50, i.e., values in the range 45 to 55.
  • the term “about” refers to a range of values of ⁇ 5% of the specified value.
  • the formulation comprises hydroxyethylcellulose and xanthan gum as thickeners, preferably about 50% hydroxyethylcellulose and about 50% xanthan gum.
  • the formulation does not include other thickeners.
  • concentration of thickening agent (s) in the formulation according to the invention may vary according to the nature of said agent (s) and according to the intended mode of administration.
  • the concentration is preferably selected so as to obtain a viscosity of between 350 and 450 mPa.s, more preferably about 400 mPa.s.
  • the formulation according to the invention may comprise between 1 and 50 mg / ml of thickening agent (s), preferably between 5 and 20 mg / ml, and particularly preferably between 8 and 15 mg / ml. According to a particular embodiment, the formulation comprises about 5 mg / ml of hydroxyethylcellulose and about 5 mg / ml of xanthan gum.
  • the formulation according to the invention preferably comprises at least one preservative agent.
  • the preserving agents that can be used in the formulation according to the invention include, but are not limited to, benzoic acid and its sodium or potassium salts such as sodium benzoate; parabens such as methylparaben, propylparaben or butylparaben; sorbic acid and its sodium or potassium salts such as potassium sorbate; quaternary ammoniums such as benzalkonium chloride; mercurial derivatives such as phenylmercury salts (acetate, borate or nitrate) or thiomersal; and a combination thereof.
  • benzoic acid and its sodium or potassium salts such as sodium benzoate
  • parabens such as methylparaben, propylparaben or butylparaben
  • sorbic acid and its sodium or potassium salts such as potassium sorbate
  • quaternary ammoniums such as benzalkonium chloride
  • mercurial derivatives such as phenylmercury salts (acetate, borate
  • the preservative is preferably selected from the group consisting of benzoic acid and its sodium or potassium salts such as sodium benzoate; parabens such as methylparaben, propylparaben or butylparaben; sorbic acid and its sodium or potassium salts such as potassium sorbate; and a combination thereof.
  • the preservative is suitable for pediatric use. Because of potential risks to fertility and their metallic taste, parabens are preferably excluded from the present formulation when it is intended for pediatric use, or are used at very low concentrations.
  • the formulation is for oral administration and comprises, as a preservative, benzoic acid or a sodium or potassium salt thereof, preferably sodium benzoate, or sorbic acid or a sodium or potassium salt thereof, preferably potassium sorbate, or a combination thereof.
  • the formulation comprises benzoic acid or one of its sodium or potassium salts, preferably sodium benzoate, as a preserving agent.
  • the formulation does not include any other preservative.
  • the preservative is preferably selected from the group consisting of quaternary ammoniums such as benzalkonium chloride; mercurial derivatives such as phenylmercury salts (acetate, borate or nitrate) or thiomersal; and a combination thereof.
  • the concentration of preservative can be easily adjusted by those skilled in the art, for example on the basis of the regulatory concentrations indicated in the pharmacopoeia. This concentration may especially vary depending on the tightness of the container used, its closing mode or the mode of storage (cold or at room temperature).
  • the formulation may comprise between 0.5 to 10 mg / ml of preservative agent (s), preferably about 5 mg / ml.
  • the formulation according to the invention also comprises a buffer agent for maintaining the suspension at a predetermined pH of between 4 and 6.
  • the pH of the formulation according to the invention may also be chosen so as to optimize the effects of the preserving agents.
  • the buffer system is chosen so as to preserve a neutral taste.
  • the buffer system consists of sodium citrate and lactic acid.
  • the formulation comprises between 5 and 10 mg / ml of sodium citrate, and more preferably about 7.5 mg / ml.
  • the formulation according to the invention preferably has an osmolality of less than 400 mOsm / L. According to one embodiment, the formulation according to the invention has an osmolality less than 350 mOsm / L, preferably less than 300 mOsm / L. According to one particular embodiment, the formulation is particularly suitable for use in premature infants and has an osmolality of less than 250 mOsm / L in order to prevent the appearance of digestive disorders.
  • the formulation according to the invention may therefore also comprise an aroma such as, for example, a strawberry, raspberry, banana, lemon or caramel flavor.
  • the formulation may also further comprise a dye, in particular to increase its acceptability vis-à-vis children.
  • a dye in particular to increase its acceptability vis-à-vis children.
  • the colorant is used to enhance the credibility of the flavor (eg a pink dye for a strawberry aroma).
  • the formulation comprises neither aroma nor dye.
  • the diluent used for the formulation according to the invention is preferably chosen to have a neutral taste.
  • the diluent is water.
  • the formulation according to the invention is a liquid pharmaceutical formulation comprising micronized particles of hypoglycemic sulfonamide, preferably glibenclamide, 90%, or at least 90%, particles having a size of less than 30 ⁇ m, hydroxyethylcellulose and xanthan gum as thickeners, sodium benzoate as a preservative, and a buffer system composed of sodium citrate and lactic acid.
  • the formulation according to the invention is a liquid pharmaceutical formulation comprising between 0.1 and 10 mg / ml, preferably between 0.5 and 7 mg / ml, of micronized particles of hypoglycemic sulfonamide, preferably glibenclamide, 90%, or at least 90%, particles having a size of less than 30 ⁇ m, approximately 5 mg / ml of hydroxyethylcellulose, approximately 5 mg / ml of xanthan gum, approximately 5 mg / ml of sodium benzoate, and a buffer system composed of sodium citrate and lactic acid maintaining a pH of about 4.8.
  • the formulation comprises about 7.5 mg / mL of sodium citrate.
  • the formulation according to the invention can be packaged in a multi-dose or uni-dose container.
  • the formulation according to the invention is preferably packaged in a container comprising, or being associated with, a volumetric dispensing system such as a dosing pipette, a dosing syringe, a dropper or a system delivering single-dose drops.
  • the formulation is intended to be administered orally.
  • the formulation is intended to be administered ophthalmically, preferably by topical application in the eye.
  • the formulation according to the invention may also be administered rectally or vaginally.
  • the formulation comprises a preservative
  • it is dissolved in the diluent before addition of the buffer system.
  • the present invention also relates to a formulation according to the invention for use in the treatment of pathologies in humans or animals.
  • the formulation according to the invention is suitable for use in the treatment of pathologies in infants, particularly premature infants, young children and persons, in particular the elderly, for whom taking tablets may be difficult. . Taking tablets can be made difficult, especially by swallowing disorders that are common in the elderly and can lead to choking (false roads).
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for use in the treatment of pathologies in infants, particularly premature infants, young children, persons suffering from swallowing disorders and the elderly.
  • the formulation according to the invention is used to treat infants and / or young children.
  • the young children are under 12, preferably under 8 years old.
  • the infants have less than 2 years and may be full-term or premature babies.
  • the infants are less than one year, and most preferably less than 8, 6, 4, 2 or 1 month.
  • the infants are premature babies born at less than 32 weeks of pregnancy, preferably at less than 28 weeks of pregnancy.
  • the formulation according to the invention can also be used in the treatment of pathologies in animals, preferably mammals.
  • the animals may be especially domestic animals or livestock, especially dogs, cats, horses, cows, sheep, goats, rabbits or rodents.
  • the pathology treated may be selected from the group consisting of type 2 diabetes; monogenic diabetes mellitus such as neonatal diabetes, adolescent diabetes with the same molecular mechanisms as neonatal diabetes (Sagen et al., 2004, Zung et al., 2004, Codner et al.
  • ophthalmologic pathologies including pathologies associated with retinal ischemia and / or retinal excitotoxicity, such as glaucoma, glaucomatous optic neuropathies without hypertonia, age-related macular degeneration, acute or chronic intraocular inflammation ( uveitis, uveo-retinitis, choroiditis), ischemic or toxic optic neuropathies, endophthalmitis, infectious retinitis, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, proliferative ischemic retinopathy, retinitis pigmentosa, retinopathies associated with hemoglobinopathy, photo degeneration, retinal detachment, retinal and choroidal vascular diseases (stenosis, thrombosis and vascular occlusions), retinal and / or choroidal hemorrhages, myopia and retinal degeneration hereditary or acquired (
  • the pathology treated is selected from the group consisting of type 2 diabetes, neonatal diabetes, adolescent diabetes under the same molecular mechanisms as those of neonatal diabetes, mitochondrial diabetes associated with deafness (MIDD), MODY-type diabetes, transient neonatal hyperglycemia, and a neuropsychological, muscular or neurological disorder.
  • the treated pathology is selected from the group consisting of type 2 diabetes, neonatal diabetes, adolescent diabetes under the same molecular mechanisms as neonatal diabetes, transient neonatal hyperglycemia, and a neuropsychological disorder
  • the treated condition is selected from the group consisting of type 2 diabetes, neonatal diabetes, and transient neonatal hyperglycemia.
  • the treated condition is selected from the group consisting of type 2 diabetes and neonatal diabetes.
  • the formulation is preferably administered orally.
  • the pathology treated is an ophthalmological pathology, preferably a pathology associated with retinal ischemia and / or retinal excitotoxicity.
  • the formulation is preferably administered ophthalmically, in particular by topical application, that is to say on the surface of the eye.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical formulation claimed for use in a method of treating a pathology as defined above, comprising administering a therapeutically effective dose of the formulation according to the invention to a patient suffering from said pathology, preferably the patient being an infant, a young child, a person suffering from swallowing disorders or an elderly person.
  • the inventors have developed a formulation of glibenclamide in the form of a white suspension, odorless and whose taste is neutral and without any bitterness. This formulation makes it possible to envisage its use in infants and young children without having to add aroma or dye.
  • This formulation is particularly suitable for use in infants.
  • This formulation is particularly suitable for use in young children.
  • the combination xanthan gum / hydroxyethylcellulose allows both a good suspension of the active ingredient by xanthan gum which has a high thixotropic power and by hydroxyethylcellulose which maintains a viscosity level suitable for pipette delivery operations dosing.
  • the microbiological protection of the suspension is carried out with sodium benzoate.
  • a pH buffer system was introduced into the formulation to give the solution a very slightly acidic pH of 4.8.
  • the pH buffer is made by a lactic acid / sodium citrate mixture. This pair of buffers was chosen to give the most neutral taste possible to the preparation.
  • Examples 1 and 2 have been subjected to stability tests and meet the criteria of European Pharmacopoeia (7th edition on) with a stability period of at least 18 months.
  • glibenclamide Three different formulations of glibenclamide were administered orally to 18 healthy adult volunteers after fasting for 10 hours overnight. Each volunteer received a single dose of 5 mg glibenclamide and mean plasma concentrations were monitored for 36 hours. To prevent any risk of hypoglycaemia, the volunteers received a 10% glucose infusion 30 minutes before taking glibenclamide and 3.5 hours later, at 100mL / h.
  • the first formulation was obtained by crushing a tablet of Daonil® comprising 5 mg of glibenclamide in water.
  • the second formulation corresponds to the formulation according to Example 1 above (3 mg / 5mL of glibenclamide, or 8.33 mL per 5 mg of glibenclamide).
  • the third formulation corresponds to the formulation according to Example 2 above (30 mg / 5mL glibenclamide, or 0.83 mL for 5 mg of glibenclamide).
  • the formulations according to the invention make it possible to obtain a maximum plasma concentration 2.5 hours after administration whereas for the formulation obtained with the crushed tablet, the peak is reached only 4 hours after administration.

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Description

  • La présente invention relève du domaine des formulations pharmaceutiques, et plus particulièrement de celui des formulations adaptées à un usage pédiatrique, gériatrique ou vétérinaire.
    • Arrière-plan technologique de l'invention
  • Le glibenclamide ou 5-chloro-N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phényl]éthyl]-2-méthoxybenzamide (nomenclature UIPAC) est un inhibiteur des canaux potassiques ATP-dépendants (KATP) présents à la surface des cellules pancréatiques. Tout comme le glucose, il agit en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules β du pancréas. Ce composé, également connu sous le nom de glyburide (USAN), appartient à la famille des sulfonylurées et est couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2.
  • Comme tous les sulfamides hypoglycémiants, le glibenclamide est susceptible de provoquer des hypoglycémies pouvant entraîner des convulsions, un coma ou même la mort. Un dosage précis de ce composé en relation avec le poids du patient et/ou l'équilibre glycémique est donc indispensable pour prévenir de tels effets secondaires.
  • A l'heure actuelle, le glibenclamide n'est disponible que sous la forme de comprimés. Cette forme galénique est totalement inadaptée à l'administration par voie orale à de jeunes enfants ou à des nourrissons, ou encore à des personnes âgées pour lesquelles la prise de comprimés peut être difficile. Pour ces patients, un ou plusieurs comprimés de glibenclamide peuvent être réduits en poudre et la dose nécessaire de poudre est mise en solution dans un liquide, par exemple dans de l'eau. Cependant, ces pratiques conduisent à des variations conséquentes de la quantité de substance active administrée et peuvent également induire des vitesses variables de libération du principe actif en fonction du degré de broyage du comprimé. Ces variations sont essentiellement dues aux incertitudes de la mise en suspension et de la taille particulaire du broyat ainsi qu'à la très faible solubilité du glibenclamide (solubilité dans l'eau à 27°C : 4 mg/L) qui accentue le risque de décantation.
  • Or, les nourrissons, en particulier les nourrissons prématurés, les jeunes enfants et les personnes âgées sont les populations les plus exposées aux accidents hypoglycémiques. Il est donc capital que la dose administrée à ces patients soit la plus exacte possible.
  • De plus, les sulfamides hypoglycémiants, notamment le glibenclamide, se sont récemment révélés particulièrement utiles dans le traitement de pathologies oculaires ( WO 2011/036202 et WO 2008/015226 ). Or, il n'existe à ce jour aucune formulation de ces composés adaptée pour une administration par voie ophtalmique, en particulier par application topique.
  • Par conséquent, il existe un réel besoin pour une formulation liquide de sulfamide hypoglycémiant, et plus particulièrement de glibenclamide, qui soit adaptée à l'administration par voie ophtalmique ou à l'administration par voie orale à des patients pour lesquelles l'utilisation de comprimés n'est pas indiquée, ladite formulation présentant, de préférence, des propriétés organoleptiques acceptables.
    • Résumé de l'invention
  • Les inventeurs ont mis au point une formulation pharmaceutique de sulfamide hypoglycémiant dont les propriétés sont compatibles avec l'administration par voie orale, en particulier à des nourrissons, notamment des nourrissons prématurés, de jeunes enfants ou des personnes pour lesquelles la prise de comprimés peut être difficile, ou avec l'administration par voie ophtalmique.
  • Ainsi, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées d'un sulfamide hypoglycémiant, de préférence 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 µm, au moins un agent épaississant et un système tampon permettant de maintenir le pH de ladite formulation entre 4 et 8.
  • La formulation peut comprendre au moins un agent épaississant sélectionné dans le groupe constitué des polysaccharides, des dérivés de cellulose et des carbomères gélifiants, et combinaisons de ceux-ci, de préférence dans le groupe constitué des polysaccharides et des dérivés de cellulose.
  • La formulation comprend au moins un agent épaississant qui est un dérivé de cellulose, de préférence sélectionné dans le groupe constitué d'un hydroxyalkylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, et une combinaison de ceux-ci. En particulier, l'hydroxyalkylcellulose peut être sélectionné dans le groupe constitué de l'hydroxyéthylcellulose l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci. De manière tout particulièrement préférée, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose en tant qu'agent épaississant.
  • La formulation comprend au moins un agent épaississant qui est un polysaccharide, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de la gomme xanthane, la gomme adragante, un carraghénane, un galactomannane, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, une pectine, de l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci. De manière tout particulièrement préférée, la formulation comprend de la gomme xanthane en tant qu'agent épaississant.
  • La formulation peut comprendre au moins un agent épaississant qui est un carbomère gélifiant, de préférence sélectionné dans le groupe constitué du Carbopol® 934P, du Carbopol® 71G, du Carbopol® 971P et du Carbopol® 974P, et une combinaison de ceux-ci.
  • De préférence, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants.
  • La formulation selon l'invention peut comprendre au moins un agent conservateur, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique, des parabènes, de l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassiques, des ammoniums quaternaires, des dérivés mercuriels, et une combinaison de ceux-ci. De manière tout particulièrement préférée, l'agent conservateur est du benzoate de sodium.
  • La formulation selon l'invention comprend un système tampon maintenant la formulation à un pH compris entre 4 et 6, composé de citrate de sodium et d'acide lactique.
  • Le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide.
  • La formulation peut comprendre entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant, de préférence entre 0,1 et 10 mg/mL.
  • Selon un mode préféré, au moins 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 30 µm, de préférence inférieure à 10 µm.
  • La formulation selon l'invention peut comprendre un mélange d'agents épaississants constitué d'environ 50% d'hydroxyéthylcellulose et d'environ 50% de gomme xanthane.
  • De préférence, la formulation présente une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s.
  • La formulation peut présenter une osmolalité inférieure à 400 mOsm/L, de préférence inférieure à 250 mOsm/L.
  • Selon un mode préféré, la formulation comprend entre 0,1 et 10 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant, entre 8 et 15 mg/mL d'agent(s) épaississant(s), et entre 0,5 et 10 mg/mL d'agent(s) conservateur(s).
  • En particulier, la formulation peut comprendre entre 0,1 et 10 mg/mL de glibenclamide, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8.
  • Elle peut être conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique. Elle peut également être conditionnée dans un récipient unidose.
  • La formulation peut être destinée à une administration par voie orale, rectale, vaginale ou ophtalmique, en particulier par application topique dans l'oeil. De préférence, la formulation est destinée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique. De manière tout particulièrement préférée, la formulation est destinée à une administration par voie orale.
  • La formulation selon l'invention peut être utilisée dans le traitement de pathologies chez l'humain ou l'animal. En particulier, la formulation peut être utilisée chez des nourrissons, notamment des nourrissons prématurés, des jeunes enfants, des personnes, en particulier des personnes âgées, pour lesquelles la prise de comprimés est difficile, par exemple des personnes souffrant de troubles de la déglutition.
  • La pathologie à traiter peut être sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2, d'un diabète sucré monogénique tel que le diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, un diabète mitochondrial associé à une surdité (MIDD, Maternally Inherited Diabetes and Deafhess) ou un diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), l'hyperglycémie néonatale transitoire, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique et des pathologies associées à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne. De préférence, la pathologie à traiter est un diabète de type 2, l'hyperglycémie néonatale transitoire ou un diabète néonatal. De manière tout particulièrement préférée, la pathologie à traiter est un diabète de type 2 ou un diabète néonatal.
    • Brève description des dessins
  • La Figure 1 représente les profils des concentrations moyennes plasmatiques obtenus avec deux formulations de glibenclamide selon l'invention (à 0,6 mg/mL et 6 mg/mL) et un comprimé de Daonil® écrasé dans de l'eau.
    • Description détaillée de l'invention
  • Les inventeurs ont mis au point une formulation liquide de sulfamide hypoglycémiant adaptée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique. Les inventeurs ont notamment développé une formulation qui convient particulièrement à une administration orale dans un usage pédiatrique. Les formulations pharmaceutiques adaptées aux besoins pédiatriques répondent à des critères spécifiques qui ne sont pas nécessairement pris en compte pour les formulations destinées aux adultes. Ainsi, les formulations pédiatriques sont, de préférence, des formulations liquides, avec un goût acceptable, peu ou pas d'odeur, et permettant l'administration de doses précises et variables selon l'âge, le poids et les besoins des jeunes patients. La mise au point d'une formulation liquide pour une administration orale des sulfamides hypoglycémiants est d'autant plus complexe qu'ils sont le plus souvent utilisés dans le traitement de troubles de la glycémie, et que leur formulation ne comprend donc, de préférence, aucune édulcoration à base de sucre ou d'agent édulcorant.
  • Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées d'un sulfamide, en particulier un sulfamide hypoglycémiant, 90%, ou au moins 90%, des particules ayant une taille inférieure à 30 µm, au moins un agent épaississant, et un système tampon.
  • Les sulfamides sont des dérivés substitués du sulfamide. Ces composés peuvent avoir notamment une activité antimicrobienne, diurétique ou hypoglycémiante. Les sulfamides hypoglycémiants sont une classe de composés comprenant un groupe sulfonyle lié à un groupe urée. Ils agissent principalement en stimulant la sécrétion d'insuline en se liant à la sous-unité SUR des canaux Kir6.2/SUR1. Ces canaux sont également présents dans le cerveau (Liss et al., 2001) où ils contribuent à la protection du système nerveux central (SNC) contre l'ischémie. Les inhibiteurs de ces canaux présentent également un effet neuroprotecteur rétinien et peuvent donc être utilisés dans le traitement de pathologies rétiniennes, notamment des pathologies associées à l'ischémie ou à des phénomènes d'excitotoxicité rétinienne ( WO 2011/036202 ).
  • Selon la présente invention, le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide. Selon un mode particulier de réalisation, le sulfamide hypoglycémiant présente une solubilité dans l'eau à 27°C inférieure à 100 mg/L, de préférence inférieure à 50 mg/L et de manière tout particulièrement préférée inférieure à 25 mg/L. En particulier, le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide (solubilité dans l'eau à 27°C: 16 mg/L). La formulation selon l'invention est une suspension comprenant des particules micronisées d'un sulfamide hypoglycémiant. Afin d'obtenir une pharmacocinétique satisfaisante, 90 % des particules ont une taille inférieure à 30 µm. Selon un mode particulier de réalisation, 75 % des particules ont une taille inférieure à 10 µm. Selon un mode préféré de 30 réalisation, 90 % des particules ont une taille inférieure à 10 µm.
  • Les techniques pour obtenir des particules micronisées sont bien connues de l'homme du métier (voir par exemple le brevet EP 0362704 ). La micronisation peut notamment être obtenue en provoquant des collisions à grande vitesse entre les particules qui induisent leur éclatement en des particules plus petites. Les techniques pour mesurer la taille, ou diamètre, des particules micronisées sont également bien connues de l'homme du métier.
  • Selon un mode de réalisation particulier, au moins 90 % des particules micronisées ont une taille inférieure à 30 µm, de préférence au moins 95% ou 99%. De manière tout particulièrement préférée, 100 % des particules micronisées ont une taille inférieure à 30 µm.
  • Selon un autre mode particulier de réalisation, au moins 75 %, de préférence au moins 90, 95 ou 99 %, des particules ont une taille inférieure à 10 µm. De manière tout particulièrement préférée, 100 % des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 µm.
  • Selon un mode de réalisation préférée, au moins 90 %, de préférence au moins 95 ou 99%, des particules micronisées ont une taille inférieure à 30 µm et au moins 75 %, de préférence au moins 90, 95 ou 99%, des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 µm.
  • De préférence, au moins 50% des particules ont une taille inférieure à 5 µm. De manière tout particulièrement préférée, 25%, ou au moins 25%, des particules ont une taille inférieure à 1 µm.
  • La concentration de sulfamide hypoglycémiant est aisément ajustable par l'homme du métier selon la nature du composé et la population de patients ciblée.
  • Selon un mode de réalisation, la formulation comprend entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant, de préférence entre 0,05 et 20 mg/mL, de manière plus particulièrement préférée entre 0,1 et 10 mg/mL. Selon un mode particulier de réalisation, la formulation comprend entre 0,1 et 7 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant.
  • Le ou les agents épaississants de la présente formulation permettent d'obtenir une viscosité adéquate afin de maintenir en suspension les particules micronisées du principe actif et de permettre un ajustement posologique précis par mesure volumétrique, par exemple au moyen d'une pipette doseuse.
  • Selon un mode de réalisation, la formulation comprend un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les dérivés de cellulose. Les dérivés de cellulose utilisables en tant qu'agents épaississants, comprennent, sans y être limités, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et des hydroxyalkylcelluloses tels que l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci. De manière préférée, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose en tant qu'agent épaississant.
  • La formulation comprend un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les polysaccharides. Les polysaccharides utilisables en tant qu'agent épaississant comprennent, sans y être limités, la gomme xanthane, la gomme adragante, les carraghénanes tels que les λ-carraghénane, le κ-carraghénane ou le t-carraghénane, les galactomannanes tels que la farine de graines de caroube, la farine de graines de guar ou la farine de graines de tara, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, les pectines, l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci. De manière préférée, la formulation comprend de la gomme xanthane en tant qu'agent épaississant.
  • La formulation peut également comprendre, en tant qu'agents épaississants, un mélange d'un ou plusieurs dérivés de cellulose et d'un ou plusieurs polysaccharides. De préférence, le mélange comprend environ 50% de dérivé(s) de cellulose et environ 50% de polysaccharide(s).
  • Dans le présent document, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 10% de la valeur spécifiée. A titre d'exemple, « environ 50 » comprend les valeurs de ± 10 % de 50, c'est-à-dire les valeurs de la gamme 45 à 55. De préférence, le terme « environ» se réfère à une gamme de valeurs de ± 5% de la valeur spécifiée.
  • Selon un mode particulier de réalisation, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants, de préférence, environ 50 % d'hydroxyéthylcellulose et environ 50 % de gomme xanthane. De préférence, la formulation ne comprend pas d'autres agents épaississants.
  • La concentration d'agent(s) épaississant(s) dans la formulation selon l'invention peut varier selon la nature dudit ou desdits agents et selon le mode d'administration envisagé.
  • Lorsque la formulation est destinée à être administrée par mesure volumétrique, la concentration est, de préférence, choisie de façon à obtenir une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s, de manière plus particulièrement préférée d'environ 400 mPa.s.
  • La formulation selon l'invention peut comprendre entre 1 et 50 mg/mL d'agent(s) épaississant(s), de préférence entre 5 et 20 mg/mL, et de manière particulièrement préférée entre 8 et 15 mg/mL. Selon un mode de réalisation particulier, la formulation comprend environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose et environ 5 mg/mL de gomme xanthane.
  • Afin de prévenir les risques de contamination microbiologique, la formulation selon l'invention comprend, de préférence, au moins un agent conservateur.
  • Les agents conservateurs utilisables dans la formulation selon l'invention comprennent, sans y être limités, l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; les parabènes tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; et une combinaison de ceux-ci.
  • Pour une formulation destinée à une administration par voie orale, l'agent conservateur est de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; les parabènes tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; et une combinaison de ceux-ci.
  • De préférence, l'agent conservateur est adapté à une utilisation pédiatrique. En raison de risques potentiels sur la fertilité et de leur goût métallique, les parabènes sont de préférence exclus de la présente formulation lorsque celle-ci est destinée à un usage pédiatrique, ou sont utilisés à de très faibles concentrations. Ainsi, selon un mode de réalisation, la formulation est destinée à une administration par voie orale et comprend, en tant qu'agent conservateur, de l'acide benzoïque ou un de ses sels sodiques ou potassique, de préférence du benzoate de sodium, ou de l'acide sorbique ou un de ses sels sodiques ou potassique, de préférence du sorbate de potassium, ou une combinaison de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulier, la formulation comprend de l'acide benzoïque ou un de ses sels sodiques ou potassique, de préférence du benzoate de sodium, en tant qu'agent conservateur. De préférence, la formulation ne comprend pas d'autre agent conservateur.
  • Pour une formulation destinée à une administration par voie ophtalmique, l'agent conservateur est de préférence choisi dans le groupe constitué des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; et une combinaison de ceux-ci.
  • La concentration d'agent conservateur peut être aisément ajustée par l'homme du métier, par exemple sur la base des concentrations réglementaires indiquées dans les pharmacopées. Cette concentration peut notamment varier selon l'étanchéité du récipient utilisé, son mode de fermeture ou encore le mode de conservation (au froid ou à température ambiante). De manière particulière, la formulation peut comprendre entre 0,5 à 10 mg/mL d'agent(s) conservateur(s), de préférence environ 5 mg/mL.
  • La formulation selon l'invention comprend également un agent tampon permettant de maintenir la suspension à un pH prédéterminé compris entre 4 et 6. Le pH de la formulation selon l'invention peut également être choisi de façon à optimiser les effets des agents conservateurs.
  • De préférence, le système tampon est choisi de façon à préserver un goût neutre. Selon la présente invention, le système tampon est constitué de citrate de sodium et d'acide lactique. De préférence, la formulation comprend entre 5 et 10 mg/mL de citrate de sodium, et de manière plus particulièrement préférée environ 7,5 mg/mL.
  • La formulation selon l'invention a, de préférence, une osmolalité inférieure à 400 mOsm/L. Selon un mode de réalisation, la formulation selon l'invention a une osmolalité inférieure à 350 mOsm/L, de préférence inférieure à 300 mOsm/L. Selon un mode particulier de réalisation, la formulation est particulièrement adaptée à l'utilisation chez les prématurés et a une osmolalité inférieure à 250 mOsm/L afin de prévenir l'apparition de troubles digestifs.
  • Bien que les inventeurs aient observé que la formulation selon l'invention présentait un goût acceptable, il est possible d'ajouter une aromatisation. La formulation selon l'invention peut donc comprendre en outre un arôme tel que, par exemple, un arôme fraise, framboise, banane, citron, ou encore caramel.
  • La formulation peut également comprendre en outre un colorant, notamment afin d'augmenter son acceptabilité vis-à-vis des enfants. De préférence, le colorant est utilisé pour renforcer la crédibilité de l'arôme (par exemple un colorant rose pour un arôme fraise).
  • Selon un mode préféré de réalisation, la formulation ne comprend ni arôme, ni colorant.
  • Le diluant utilisé pour la formulation selon l'invention est de préférence choisi pour avoir un goût neutre. Selon un mode préféré de réalisation, le diluant est de l'eau.
  • Selon un mode particulier de réalisation, la formulation selon l'invention est une formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées de sulfamide hypoglycémiant, de préférence du glibenclamide, 90%, ou au moins 90%, des particules ayant une taille inférieure à 30 µm, de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants, du benzoate de sodium en tant qu'agent conservateur, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique.
  • Selon un mode préféré de réalisation, la formulation selon l'invention est une formulation pharmaceutique liquide comprenant entre 0,1 et 10 mg/mL, de préférence entre 0,5 et 7 mg/mL, de particules micronisées de sulfamide hypoglycémiant, de préférence de glibenclamide, 90%, ou au moins 90%, des particules ayant une taille inférieure à 30 µm, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8. De préférence, la formulation comprend environ 7,5 mg/mL de citrate de sodium.
  • La formulation selon l'invention peut être conditionnée dans un récipient multi-dose ou uni-dose. La formulation selon l'invention est, de préférence, conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique tel qu'une pipette doseuse, une seringue doseuse, un compte goutte ou un système délivrant des gouttes unidoses.
  • Selon un mode préféré de réalisation, la formulation est destinée à être administrée par voie orale.
  • Selon un autre mode de réalisation, la formulation est destinée à être administrée par voie ophtalmique, de préférence par application topique dans l'oeil.
  • Selon l'application envisagée et le patient à traiter, la formulation selon l'invention peut également être administrée par voie rectale ou vaginale.
  • La présente invention concerne également un procédé de préparation de la formulation pharmaceutique selon l'invention comprenant les étapes consistant à :
    • mélanger le système tampon et le diluant, de préférence de l'eau ;
    • ajouter les particules micronisées et mélanger jusqu'à obtenir une répartition homogène des particules ;
    • ajouter le ou les agents épaississants et agiter la préparation jusqu'à l'obtention d'un gel homogène ;
    • laisser reposer la préparation jusqu'à l'obtention de la viscosité souhaitée ;
    • ajuster le pH, si nécessaire ; et
    • ajuster le volume final en ajoutant du diluant.
  • Optionnellement, si la formulation comprend un agent conservateur, celui-ci est dissout dans le diluant avant ajout du système tampon.
  • La présente invention concerne également une formulation selon l'invention pour une utilisation dans le traitement de pathologies chez les humains ou les animaux.
  • En particulier, la formulation selon l'invention est adaptée à une utilisation dans le traitement de pathologies chez des nourrissons, notamment des nourrissons prématurés, des jeunes enfants et des personnes, en particulier des personnes âgées, pour lesquelles la prise de comprimés peut être difficile. La prise de comprimés peut être rendue difficile notamment par des troubles de la déglutition qui sont fréquents chez les personnes âgées et peuvent conduire à des étouffements (fausses routes). Ainsi, la formulation selon l'invention est particulière adaptée à une utilisation dans le traitement de pathologies chez des nourrissons, notamment des nourrissons prématurés, des jeunes enfants, des personnes souffrant de troubles de la déglutition et des personnes âgées.
  • De préférence, la formulation selon l'invention est utilisée pour traiter des nourrissons et/ou des jeunes enfants. Selon un mode de réalisation, les jeunes enfants ont moins de 12 ans, de préférence moins de 8 ans. Selon un mode de réalisation, les nourrissons ont moins de 2 ans et peuvent être des enfants nés à terme ou des prématurés. De préférence, les nourrissons ont moins d'un an, et de manière tout particulièrement préférée, moins de 8, 6, 4, 2 ou 1 mois. Selon un mode de réalisation particulier, les nourrissons sont des prématurés nés à moins de 32 semaines de grossesse, de préférence à moins de 28 semaines de grossesse.
  • La formulation selon l'invention peut également être utilisée dans le traitement de pathologies chez des animaux, de préférence des mammifères. Les animaux peuvent être notamment des animaux domestiques ou d'élevage, en particulier des chiens, des chats, des chevaux, des vaches, des moutons, des chèvres, des lapins ou des rongeurs.
  • La pathologie traitée peut être sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2 ; d'un diabète sucré monogénique tel que le diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal (Sagen et al., 2004 ; Zung et al., 2004 ; Codner et al., 2005 ; Babenko et al., 2006 ; Pearson et al., 2006), un diabète mitochondrial associé à une surdité (MIDD, Maternally Inherited Diabetes and Deafness) ou un diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), ; l'hyperglycémie néonatale transitoire, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique tel que l'épilepsie, le retard de développement, la faiblesse musculaire, la dyspraxie, la dyslexie, la dystonie, la dysphasie ou encore des troubles oculaires (Zwaveling-Soonawala et al., 2011 ; Slingerland et al., 2008; WO 2008/015226); des pathologies ophtalmologiques, notamment des pathologies associées à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne, telles que le glaucome, des neuropathies optiques glaucomateuses sans hypertonie, de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, des inflammations intraoculaires aigues ou chroniques (les uvéites, uvéo-rétinites, les choroïdites), des neuropathies optiques ischémiques ou toxiques, de l'endophtalmie, des rétinites infectieuses, de la rétinopathie diabétique, de la rétinopathie du prématuré, de la rétinopathie ischémique proliférante, des rétinites pigmentaires, des rétinopathies associées à une hémoglobinopathie, d'une photo-dégénérescence, d'un décollement de la rétine, des pathologies vasculaires rétiniennes et choroïdiennes (sténoses, thromboses et occlusions vasculaires), des hémorragies rétiniennes et/ou choroïdiennes, de la myopie et des dégénérescences rétiniennes héréditaires ou acquises ( WO 2011/036202 ).
  • Selon un mode de réalisation, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué un diabète de type 2, un diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, un diabète mitochondrial associé à une surdité (MIDD), un diabète de type MODY, l'hyperglycémie néonatale transitoire, et un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique. Selon un mode de réalisation particulier, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué un diabète de type 2, un diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, l'hyperglycémie néonatale transitoire, et un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique, De préférence, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué d'un diabète de type 2, un diabète néonatal et l'hyperglycémie néonatale transitoire. De manière tout particulièrement préférée, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué d'un diabète de type 2 et un diabète néonatal. Selon ce mode de réalisation, la formulation est, de préférence, administrée par voie orale.
  • Selon un autre mode de réalisation, la pathologie traitée est une pathologie ophtalmologique, de préférence une pathologie associée à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne. Selon ce mode de réalisation, la formulation est, de préférence, administrée par voie ophtalmique, notamment par application topique, c'est-à-dire à la surface de l'oeil.
  • La présente invention concerne également la formulation pharmaceutique revendiquée pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie telle que définie ci-dessus, comprenant l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace de la formulation selon l'invention à un patient souffrant de ladite pathologie, de préférence le patient étant un nourrisson, un jeune enfant, une personne souffrant de troubles de la déglutition ou une personne âgée.
    • Exemples d'aspects de l'invention
    • 1. Formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées de glibenclamide, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 µm, au moins un agent épaississant qui est un dérivé de cellulose, au moins un agent épaississant qui est un polysaccharide, et un système tampon maintenant le pH de ladite formulation entre 4 et 6, ledit système tampon étant composé de citrate de sodium a d'acide lactique.
    • 2. Formulation selon l'aspect 1, dans laquelle la formulation comprend au moins un agent épaississant qui est un dérivé de cellulose et au moins un agent épaississant qui est un polysaccharide.
    • 3. Formulation selon l'aspect 1 ou 2, dans laquelle la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants.
    • 4. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation comprend au moins un agent conservateur, de préférence du benzoate de sodium.
    • 5. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation comprend un système tampon maintenant la formulation à un pH compris entre 4,5 et 5,5, de préférence un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique.
    • 6. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide.
    • 8. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 µm.
    • 9. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation présente une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s.
    • 10. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation comprend entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant.
    • 11. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation comprend entre 0,1 et 10 mg/mL de glibenclamide, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8.
    • 12. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation est conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique, ou dans un récipient unidose.
    • 13. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents, dans laquelle la formulation est destinée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique.
    • 14. Formulation selon l'un quelconque des aspects précédents pour une utilisation dans le traitement de pathologies chez l'humain, de préférence un nourrisson, un jeune enfant ou une personne pour laquelle la prise de comprimés est difficile, ou chez l'animal.
    • 15. Formulation selon l'aspect 14, dans laquelle la pathologie est sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2, du diabète néonatal ou d'un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique et une pathologie ophtalmologique.
  • Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
    • Exemples
  • Les inventeurs ont mis au point une formulation de glibenclamide se présentant sous la forme d'une suspension blanche, inodore et dont le goût est neutre et sans aucune amertume. Cette formulation permet d'envisager son utilisation chez des nourrissons et de jeunes enfants sans avoir à ajouter d'arôme ou de colorant.
    • Exemple 1 de formulation selon l'invention :
  • Composés Quantité unitaire pour 5 mL
    Glibenclamide 3 mg
    Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250G Pharm) 25 mg
    Gomme xanthane 25 mg
    Benzoate de sodium 25 mg
    Acide lactique Qs pH 4,8
    Citrate de sodium 37,5 mg
    Eau purifiée Qs 5 mL
  • Cette formulation est particulièrement adaptée à une utilisation chez les nourrissons.
    • Exemple 2 de formulation selon l'invention :
  • Composés Quantité unitaire pour 5 mL
    Glibenclamide 30 mg
    Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250G Pharm) 25 mg
    Gomme xanthane 25 mg
    Benzoate de sodium 25 mg
    Acide lactique Qs pH 4,8
    Citrate de sodium 37,5 mg
    Eau purifiée Qs 5 mL
  • Cette formulation est particulièrement adaptée à une utilisation chez les jeunes enfants.
  • L'association gomme de xanthane / hydroxyéthylcellulose permet à la fois un bon maintien en suspension du principe actif par la gomme xanthane qui présente un fort pouvoir thixotrope et par l'hydroxyéthylcellulose qui permet de maintenir un niveau de viscosité adapté aux opérations de délivrance par pipette doseuse.
  • La protection microbiologique de la suspension est réalisée par du benzoate de sodium. Afin de garantir l'efficacité de cet agent de conservation, un système tampon pH a été introduit dans la formulation pour donner à la solution un pH très légèrement acide de 4,8. Le tampon pH est réalisé par un mélange acide lactique / citrate de sodium. Ce couple de tampons a été choisi pour donner un goût le plus neutre possible à la préparation.
  • S'agissant d'un médicament pédiatrique destiné au traitement des troubles de la glycémie, aucune édulcoration à base de sucre ou d'agent édulcorant n'a été introduite. Malgré cela le produit a un goût neutre sans amertume. Aucune aromatisation n'a été jugée nécessaire pour rendre le produit acceptable par de très jeunes enfants.
  • Les formulations des exemples 1 et 2 ont été soumises à des tests de stabilité et répondent aux critères de la Pharmacopée Européenne (7ème édition) avec une période de stabilité d'au moins 18 mois.
  • En particulier, ces formulations se sont révélées conformes aux exigences de la pharmacopée européenne concernant l'uniformité de masse de la dose délivrée de glibenclamide (Ph. Eur. 2.9.27).
    • Exemple 3
  • Trois formulations différentes de glibenclamide ont été administrées par voie orale à 18 volontaires sains adultes après un jeûne de 10 heures durant la nuit. Chaque volontaire a reçu une dose unique de 5 mg de glibenclamide et les concentrations plasmatiques moyennes ont été suivies durant 36 heures. Afin de prévenir tout risque d'hypoglycémie, les volontaires ont reçu une perfusion de 10% glucose 30 minutes avant la prise de glibenclamide et durant 3,5 heures après, à raison de 100mL/h.
  • La première formulation a été obtenue en écrasant un comprimé de Daonil® comprenant 5 mg de glibenclamide dans de l'eau.
  • La seconde formulation correspond à la formulation selon l'exemple 1 ci-dessus (3 mg/5mL de glibenclamide, soit 8,33 mL pour 5 mg de glibenclamide).
  • La troisième formulation correspond à la formulation selon l'exemple 2 ci-dessus (30 mg/5mL de glibenclamide, soit 0,83 mL pour 5 mg de glibenclamide).
  • Les profils des concentrations moyennes plasmatiques obtenus pour les trois formulations sont présentés dans la figure 1.
  • Ces résultats montrent tout d'abord que les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec les formulations selon l'invention sont presque deux fois supérieures à celle obtenue avec la formulation comprenant le comprimé écrasé.
  • De plus, les formulations selon l'invention permettent d'obtenir une concentration plasmatique maximale 2,5 heures après l'administration alors que pour la formulation obtenue avec le comprimé écrasé, le pic n'est atteint que 4 heures après l'administration.
  • Ces résultats démontrent donc que les formulations selon l'invention présentent des propriétés pharmacocinétiques améliorées par comparaison à la formulation obtenue en écrasant un comprimé de Daonil® dans de l'eau.
    • Références
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Claims (17)

  1. Formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées de glibenclamide, au moins un agent épaississant qui est un dérivé de cellulose, au moins un agent épaississant qui est un polysaccharide, et un système tampon maintenant le pH de ladite formulation entre 4 et 6, ledit système tampon étant composé de citrate de sodium et d'acide lactique.
  2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de cellulose est sélectionné dans le groupe constitué d'un hydroxyalkylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, et une combinaison de ceux-ci.
  3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de cellulose est un hydroxyalkylcellulose sélectionné dans le groupe constitué de l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci.
  4. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le polysaccharide est sélectionné dans le groupe constitué de la gomme xanthane, la gomme adragante, un carraghénane, un galactomannane, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, une pectine, de l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci.
  5. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants.
  6. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent conservateur.
  7. Formulation selon la revendication 6 dans laquelle l'agent conservateur est sélectionné dans le groupe constitué de l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassiques, des parabènes, de l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassiques, des ammoniums quaternaires, des dérivés mercuriels, et une combinaison de ceux-ci.
  8. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 30 µm.
  9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce que 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 µm.
  10. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,1 et 10 mg/mL de glibenclamide, entre 8 et 15 mg/mL d'agents épaississants, et entre 0,5 et 10 mg/mL d'agent(s) conservateur(s).
  11. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale, ophtalmique, rectale ou vaginale.
  12. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement de pathologies chez l'humain ou chez l'animal.
  13. Formulation selon la revendication 12, pour une utilisation dans le traitement de pathologies chez un humain sélectionné dans le groupe constitué d'un nourrisson, un jeune enfant, une personne souffrant de troubles de la déglutition et une personne âgée.
  14. Formulation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le nourrisson est un nourrisson prématuré.
  15. Formulation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que la pathologie est sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2, un diabète sucré monogénique, l'hyperglycémie néonatale transitoire, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique, et une pathologie ophtalmologique.
  16. Formulation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le diabète sucré monogénique est sélectionné dans le groupe constitué du diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, un diabète mitochondrial associé à une surdité (MIDD) et un diabète de type MODY.
  17. Formulation selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que la pathologie est sélectionnée dans le groupe constitué d'un diabète de type 2, un diabète néonatal et l'hyperglycémie néonatale transitoire.
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