FR2511368A1

FR2511368A1 - Acides 2-(3'-thienyl)-propioniques 5'-substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments

Info

Publication number: FR2511368A1
Application number: FR8213997A
Authority: FR
Inventors: Sebastian Julia Arecheaga; Alfonso Pascual Vallejo; Carmen Sanjurjo Linan; Jose Antonio Poch Gabarro; Jose Oriol Olive Granell
Original assignee: Laboratorios Madaus Cerafarm SA
Current assignee: Madaus SA
Priority date: 1981-08-11
Filing date: 1982-08-11
Publication date: 1983-02-18
Also published as: GB2103613B; US4690945A; ES8204729A1; ES504690A0; JPS5888375A; JPH0224275B2; FR2511368B1; GB2103613A; DE3229752C2; DE3229752A1

Abstract

ACIDES 2-(3-THIENYL)-PROPIONIQUE 5-SUBSTITUES CARACTERISES PAR LE FAIT QU'ILS PRESENTENT LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALCOYLE, ALCANOYLE, PHENYLALCANOYLE OU PHENYLALCOYLE RECTILIGNE OU RAMIFIE, LES GROUPES ALCANOYLE ET ALCOYLE DES RESTES PRECEDENTS COMPRENANT DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE ET LE GROUPE PHENYLE POUVANT COMPRENDRE EN TANT QUE SUBSTITUANTS DE 1 A 3 ATOMES D'HALOGENES, DE 1 A 3 GROUPES ALCOYLE EN C A C OU DE 1 A 3 GROUPES ALCOXYLE EN C A C.

Description

1 Acides 2-( 3 '-thiényl)-propioniqus 5 '-substitués, Ieur pro- cédé de

préparation et leur application en tant que médi- caments. L'invention a pour objet des acides 2-( 3 '-thiényl) 5 -propioniques 5 '-substitués. Elle vise également des procédés de préparation de ces acides. Elle vise enfin leur application en tant que médi- caments et par voie de conséquence les médicaments conte- 10 nant une quantité efficace desdits acides en tant que substance active. Les acides conformes à l'invention, qui présen- tent une activité anti-inflammatoire non stéroidique, répondent à la formule générale indiquée ci-après : 15 CH 1 S f COOH A R S 20 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcanoyle, phénylalcanoyle ou phénylal- coyle rectiligne ou ramifié, les groupes alcanoyle et alcoyle des restes précédents comprenant de 1 à 6 atomes 25 de carbone et le groupe phényle pouvant comprendre en tant que substituants de 1 à 3 atomes d'halogènes, de 1 à 3 groupes alcoyles en C 1 à C 4 ou de 1 à 3 groupes alcoxyle en C 1 à C 4 De préférence R 1 représente un ra- dical isobutyle, benzyle,isobutyryle, benzoyle, 4-chloro- 30 benzoyle, 4-méthylbenzoyle ou 2,4-dichlorobenzoyle. L'invention vise également tout sel pharmaceuti- quement acceptable des susdits acides, tels que ceux formés avec les cations métalliques non toxiques (par exemple, sodium, lithium, potassium, magnésium) ou ceux 35 formés avec des bases organiques non toxiques de type amine (éthanolamine, triéthanolamine, lysine et autres). Le procédé pour la préparation des susdits aci- des est caractérisé par le fait que l'on fait réagir

2 un 3-thiénylmalonate avec de l'iodure de méthyle en présence d'une base et d'un sel d'ammonium quaternaire au ein d'un solvant inerte, le 2-méthyl-2-( 3 '-thiényl)- malonate ainsi obtenu étant hydrolysé en milieu alcalin, 5 puis acidifié et décarboxylé, l'acide 2-( 3 '-thiényl)propionique ainsi obtenu étant transformé en un composé aans laquelle R représente les groupes acyles sus-mentionnés e formule Aân presence d'un catalyseur de Friedel- Crafts au moyen d'un chlorure d'acide de formule R 1-Cl dans laquelle R 1 représente les radicaux acyles sus-in- 10 diqués, en présence d'un solvant inerte, l'acide 2-( 3 '- thiényl)-propionique 5 '-acylé préalablement obtenu pouvant être réduit selon la méthode de Wolf-Kishner en un composé de formule A dans laquelle R 1 représente les groupes alcoyle et phénylalcoyle sus mentionnés. 15 Plus particulièrement, on a recours en tant que 3-thiénylmalonate au diméthyl-3-thiénylmalonate ou à l'éthyl-3-thiénylmalonate. Le susdit procédé peut être représenté par le schéma réactionnel suivant : 20 COOC Hi 3 CH 3 3 COOCH 3 IIII II c 00 c 4 COOCH 3 CH_ 31 COOCI 3 ~s / x 2 Co 3/KO S 1) OH CH 3 25 2) H COOH _ 3) Q (-C O O)

3 R - 1 CO O U KOH/éthylène-glyco CH 3 H COOH R CH 2 Avantageusement, on utilise comme matière pre- mière le 3-thiénylmalonate de diméthyle, lequel, en une première étape, est traité par l'iodure de méthyle, afin de méthyler le groupe CH La réaction est réalisée 15 sous des conditions de transfert de phases solide- liquide, en utilisant comme bases solides un mélange de carbonate de potassium et d'hydroxyde de po- tassium Comme solvant organique, on peut utiliser le to- luène, le benzène ou tout autre solvant peu polaire, 20 de préférence 5 R-COC 1 A Ai CL 3 10

4 le premier En tant que catalyseur de transfert de phases, on peut utiliser tout sel dammonium quaternaire, adéquat à cette fin, de préférence, le sulfate acide de têtrabutyl- ammonium (TBAB). 5 Dans une deuxième étape, le procédé consiste en l'hydrolyse du 2-méthyl -2-( 3 '-thiényl)malonate de diéthyle par la voie conventionnelle, c'est-à-dire en faisant bouillir à reflux le composé en solution éthanolique d'hydroxyde de potassium. 10 Au cours de ce processus, il peut se produire une décarboxylation partielle de l'un des groupes carboxyle de l'acide 2-( 3 '-thiényl)malonique résultant qui est isolé par les méthodes conventionnelles Le produit de l'hydrolyse, sans traitement ultérieur; est soumis à une décarboxylation 15 par chauffage sous un vide de l'ordre de 20 mm de mercure. Par purification ultérieure, par distillation sous vide, on obtient l'acide correspondant 2-( 3 '-thiényl)propionique. Dans une troisième étape, cet acide est traité au moyen d'un chlorure d'acide adéquat (par exemple le chlorure 20 d'isobutyryle le chlorure de benzoyle et autres), sous les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis, de préférence le trichlorure d'aluminium, au sein d'un solvant organique adéquat tel que le chlorure de méthylène, le sul- 25 fure de carbone et autres Après les traitements habituels de ce type de réaction, on obtient un produit brut qui se purifie bien par cristallisation ou par chromatographie sur colonne de gel de silice ou par tout autre méthode habituellement utilisée en synthèse organique De cette 30 façon , on obtient les acides correspondants 2-( 5 '-acyl- 3 '-thiényl)propioniques, objets de la présente invention. Les acides 2-( 5 '-alcoyl-3 '-thiényl)propioniques ainsi que les acides 2-( 5 Saralcoyl-3 '-thiényl)propioniques qui sont également visés par la présente invention peuvent être préparés à partir des susdits 35 dérivés acyles suivant le procédé de Wolf-Kishner,c'est-à-dire en faisant bouillir de façon prolongée les acides 2-( 5 '-acyl-3 '- thiényl)propioniques en présence d'hydroxyde de potassium et d'éthylèneglycol Après les traitements conventionnels dans ce type de réaction, le produit final est purifié par

5 distillation sous vide poussé et par chromatographie sur colonnes de silice. Les composés conformes à la présente invention en particulier les acides 2-( 5 '-benzoyl-3 '-thiényl)-pro- 5 pionique (I) et 2 5 '-( 4 "-chlorobenzoyl)-3 '-thiényj propio- nique (II), présentent une activité anti-inflammatoire sur les mammifères, ce qui les rend utiles pour le traitement de l'arthite, des rhumatismes, et d'autres maladies du type inflammatoire. 10 Les formules des deux acides venant d'être identi- fiés sont les suivantes : CH . 3 o O -I- 15 C 11 COOH o O -II - 20 Les essais pharmacologiques ont été réalisés sur le rat et la souris par mise en oeuvre du test de l'oedeme à la carraghenine sur la patte et le dos du rat pour la mise enrévidence de l'action anti-inflammatoire et par mise en

6 oeuvre des tests de la contorsion par l'acide acétique et de la plaque chauffante sur la souris pour la mise en évidence de l'action analgésique. Pour 1 'essai relatif à 1 'action anti-inflarmiatoire, on 5 a utilisé le test de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine, par administration des composés par voie orale et mesure du volume de l'oedème au bout de trois heures par pléthysmographie. On a également mis en évidence l'action anti-inflamma- 10 toire de ces composés par l'intermédiaire du test de l'abcès à la carraghénine sur le dos du rat avec peséesubséquente de l'abcès au bout de 24 heures après l'administration du produit. Les résultats obtenus dans les deux tests, traduits 15 en pourcent de l'inhibition de l'oedème ou de l'abcès respectivement, sont supérieurs à 30 % de l'inhibition par comparaison avec un groupe témoin. Pour l'étude de l'action analgésique on a utilisé les tests à l'acide acétique et de la plaque chauffante. 20 Dans les deux tests on évalue l'activité analgé- gique des composés testés par le plus ou moins grand degré d'inhi- bition du stimulus douloureux qu'il soit chimique ou ther- mique. Dans le cas du test à l'acide acétique, on con25 trôle le nombre de contorsions (raidissements) provoquées pendant les 30 minutes suivant l'administration de l'acide acétique dilué par voie intra-péritonéale L'action analgésique est constatée par ailleurs au moyen du test de la plaque chauffante le stimulus douloureux étant 30 thermique, étant entendu que l'on contrôle le temps exprimé en secondes pendant lequel l'animal tarde à répon- dre au stimulus par léchage des pattes. Les résultats obtenus dans les deux tests, qui sont concordantsavec ceux obtenus dans les tests relatifs 35 à l'action anti-inflammatoire, mettent en évidence l'action analgésique des composés visés, en particulier des composés I et II. L'action pharmacologique de tous ces composés

7 se manifeste lorsqu'ils sont administrés par la voie orale et parentérale bien qu'elle soit évidente également lors de l'administration par les voies rectale, topique ou locale. Les doses administrées peuvent varier depuis des 5 valeurs minimales de 6,25 mg/kg jusqu'à des valeurs maxi- males de 100 mg/kg qui sont, cependant, très éloignées de la dose létale 50 DL 50 qui est de 400 à 1500 mg/ kg ; les indices thérapeutiques sont donc très grands. La plus ou moins grande intensité de l'action 10 dépend de la nature du radical Ri, le radical benzoyleétant celui auquel correspond la plus grande activité La pré- sence ou l'absence de radicaux halogène sur le groupe benzoyle exerce également une influence ; d'o les bons résultats obtenus avec le composé I ainsi que la faible 15 DE 50 qui confirme l'action analgésico-anti-inflammatoire notable de ce composé Concernant le dérivé monohalogéné (II) il présente également une action pharmacologique notable bien qu'inférieure à celle du composé (I). Les autres composés essayés présentent une action 20 variable,voire de caractère fugace,étant souligné que le composé IV (exemple 7) présente ladite action au degré le plus grand de par sa grande ressemblance avec le composé II, ce qui confirme la supériorité du radical benzoyle sur les autres (par exemple isobutyle). 25 Chez l'homme, la dose usuelle quotidienne des composés susdits, de préférence, des composés I et II , peut varier depuis 0,5 mg jusqu'a 25 mg/kg trois fois par jour, avec une valeur moyenne de 10 mg/kg. Ce sont donc les composés I et II des formules 30 indiquées plus haut qui sont préférés en raison de leur grande activité anti-inflammatoire qui les rend utiles comme médicament. L'invention pourra encore être mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. 35 Exemple 1 - Préparation du 2-méthyl -2-( 3 '-thiénvl)malonate de méthyle.

8 Dans un ballon tricol d'une contemnancede 1 litre, équipé d'un réfrigérant à reflux, d'une agitation mécanique et d'un embout d'introduction, on place 44,9 g ( 0,21 mole) d'ester éthylique de 2-( 3 '-thiényl)malonate de méthyle, 5 31,8 g ( 0,23 mole) de K 2 CO 3 anhydre et 500 ml de benzène distillé On agite fortement et on ajoute avec précaution 12,65 g ( 0,23 mole ) de KOH à 85 % parfaitement pulvérisée. La suspension résultante est chauffée, d'abord lentement, puis ensuite à reflux ; on observe que l'agitation devient 10 de plus en plus difficile jusqu'à ce qu'on obtienne une pâte visqueuse ( 10 minutes de reflux) On laisse refroidir, on ajoute 1,56 g de bisulfate de tétrabutylammonium ( 0,0045 mole) et goutte à goutte,en maintenant une forte agitation, 47,0 g ( 0,33 mole) d'iodure de méthyle en un laps de temps 15 de 15 mn Pendant qu'on ajoute ce dernier réactif, on ob- serve une fluidification notable du mélange réactionnel On continue à chauffer (bain à 60 C) durant 7 heures. On laisse refroidir, on filtre et on évapore la phase benzénique,obtenant une quantité de 43,8 g ( 0,171 mole, 20 approximativement 83 %) de produit qui ne se purifie pas Le spectre IR lcouche mince (film) de la substance dissoute est : IR (film) : 3110, 2980, 2950, 2900, 1740, 1540, 1460, 1375,1260, 1220, 1180,1100, 1010, 860, 780 cm-1. La résonance magnétique nucléaire dans le tétrachlorure de 25 carbone donne les résultats suivants : RMN (CC 14 : 7,05-7,20 ppm Comp ( 3) H thiophène 4,08 c ( 2,6) CH 2 ester éthylique 3,72 S ( 2,1) ester méthylique 1,78 S ( 3) méthyle 30 1,18 t ( 4,0) ester éthylique. Exemple 2 - Acide 2-( 3 '-thiényl) propionique Dans un ballon d'une contenance de 250 ml, on place 42,0 g du produit obtenu à l'exemple 1 ainsi que 35 27,0 g ( 0,110 mole) de paillettes de KOH, 68 ml d'éthanol, 34 ml d'eau, puis on chauffe à reflux pendant 4 heures. On laisse refroidir, on évapore tout l'alcool, on ajoute de

9 l'eau et on acidifie jusqu'à p H = 1 au moyen de H Cl concen- tré, tout en refroidissant extérieurement avec de l'eau. Au bout d'un certain temps, un solide jaune précipite cor- respondant à l'acide 2-méthyl -2-( 3 '-thiényl) malonique 5 brut Dans un appareil de distillation sous vide, on place 24,0 g du produit brut précédent et on chauffe sur bain de silicone à 1800 C Une fois le solide fondu, on observe un dégagement abondant de CO Lorsque celui-ci s'affaiblit on applique un vide de 25 tor au système pendant une demi- 10 heure On laisse refroidir et on distille l'huile résultante sous vide obtenant ainsi 16,87 g ( 0,108 mole, 90 %) d'huile légèrement jaune. Le point d'ébullition (p Eb )est de:l 14- 115 o C/0, 10 torr L'analyse infra-rouge donne : 15 IR (film) 3600-2200, 1710, 1530, 1460, 1415, 1375, 1230, 1150, 910, 760, 665 cm 1 Exemple 3 - Réaction de Friedel-Crafts entre l'acide 2-( 3 '-thiényl)propio- 20 nique et différents chlorures d'acide Procédé général. A l'intérieur d'un ballon à trois cols, équipé d'un agitateur magnétique, d'un tube de chlorure calcique et d'un embout d'addition, on place 2,5/x molesde Al C 13 anhydre bien pulvérisé et suspendu dans 500/x ml de chlorure 25 de méthylène sec, puis on refroidit extérieurement avec un bain à 00 C On ajoute 1/x moles de l'acide obtenu à l'exemple 2 Une fois refroidi, on ajoute lentement par le tube d'addi- tion 1/x moles de chlorure d'acide dissous dans 3000/x ml de chlorure de méthylène sec Une fois l'addition terminée, 30 on ajoute 2000/x ml supplémentaires de CH 2 C 12, on agite à 00 C pendant le temps indiqué , ce temps étant particulier à chacun des composés préparés On hydrolyse en versant à froid le produit de la réaction sur suffisamment d'eau, on extrait à fond avec du chlorure de méthylène, on extrait ensuite la phase 35 organique avec une solution diluée de Na OH, on acidifie la phase aqueuse, on extrait au moyen de CH C 12 on sèche et on élimine le solvant par évaporation Le produit brut ainsi obtenu est soumis à une purification ultérieure (voir exemplessuivants).

10 Exemple 4 - Préparation de l'acide 2-( 5 '-benzoyl-3 '-thiényvl)propionique (I) - En suivant la méthode de l'exemple 3, on a recours aux 5 quantités suivantes : 22,0 g ( 160,4 mmol) de 9,1 g ( 64,1 mmol) de 10,0 g ( 64,1 mmol) d' 300 ml de CH 2 Cl 2 10 Durée de la réaction : 3 Le produit brut obtenu es Le rendement est de 65 %. Al C 13, 65 mlb CH 2 C 12 chlorure de benzoyle acide 2-( 3 '-thiényl)propionique heures. t trituré avec de l'hexane. La résonance magnétique nucléaire RMN (CD 3 COCD 3) donne les résul- tats suivants : 15 8,30 S <signal large) H acide 7,00-7,35 comp ( 3) H thiophéniques 3,70 c ( 1) (J = 7 Hz) H méthyniques 1,33 d ( 3) (J = 7 Hz) H méthyliques - L'analyse élémentaire (C 7 H 802 S) fournit les résultats 20 suivants : Calculé C 53,85 % H 5,20 % S 20,51 % Trouvé 53,56 % 5,19 % 20,58 % 25 Exemple 5 - Préparation de l'acide 2 5 '-( 4 "-chloro)benzoyl-3 '-thién l proprioniqcue (II) Tout en utilisant la méthode de l'exemple 3, on a recours aux quantités suivantes : 30 6,00 gd'acidede départ ( 38,2 mmol) 6,72 g ( 38,2 mmol)de chlorure de 4-chlorobenzoyle ( 38, 2 mmol) 12,81 g ( 96,0 mmol) d'Al C 13 210 ml de CH 2 C 2 Temps de réaction : 4 heures. 35 Le produit brut obtenu par cette réaction est purifié au moyen d'une chromatographie sur colonne, en

11 utilisant comme support solide du Si O 2 commercialisé par la Société Merck (connu sous la dénomination Kieselgel 60, granulométrie : 0,063 -0,200 mm) et comme éluant un mé- lange de benzène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique 5 dans les rapports 85 : 7 : 8. Le facteur RF du produit est d'environ 0,20. Le rendement est de 85 %. Le point de fusion est de 66-68 C. Le spectre infra-rouge est le suivant (K Br) : 3110, 3300, 10 2200, 1705, 1640, 1535, 1450, 1420, 1285, 1250, 1120, 925, -1 880, 710 cm 1 La résonance magnétique nucléaire donne le résul- tat suivant : RMN (CD 3 COCD 3): 7,95 7,50 ppm comp ( 7) H aromatiques 15 3,89 c ( 1) H méthiniques 1,46 d ( 3) H méthyliques L'analyse élémentaire (C 14 H 1203 S) est la suivante : Calculé Trouvé C 64,62 % 63,34 % no ~~~ 20 ~H 4,62 % 4,66 % S 12,31 % 12,46 % Exemple 6 - Préparation de l'acide 2 E'-( 2 ",4 "-dichloro)benzoyl- 25 3 '-thiényl proprionique (III) Suivant la méthode de l'exemple 1, on utilise les quantités suivantes : 7,00 g ( 44,9 mmol de l'acide de départ 9,41 g ( 44,9 mmol) de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle 30 14,97 g ( 110 mmol) de Al Cl 3 300 mlc CH 2 Cl 2 Temps de réaction : 4 heures. On procède à la purification du produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant 600 g de Si O 2, 35 et comme éluant celui décrit à l'exemple 4. On obtient une huile claire à moitié solide qui pèse 8,85 g ( 30,0 mmol 78 %) qui, traitée avec de l'hexane, finit par se solidifier rapidement en donnant un solide blanchâtre.

12 Le point de fusion est de 112-114 C. Le spectre infra-rouge est le suivant (I Br) : 3300-2200, 3100, 2990, 2940, 1715, 1645, 1595, 1420,1310, 1295, 1240, 1200, -1 1120, 1090, 935, 855, 780, 750, 670 cm 1 5 La résonance magnétique nucléaire donne le résultat sui- vant : RMN (CD 3 COCD 3) : 1,46 d ( 3) H méthylique 3,88 c ( 1) méthinique 7,5-7,88 comp ( 5) H benzénique et Thiophénique 9,3 ,signal large, ( 1) H carboxylique. L'analyse élémentaire (C 14 Hll C 103 S) donne le résultat suivant : Calcul C 51,06 % H 3,04 % S 9,73 % Cl 21,58 % Trouvé 50,85 % 3,14 % 9,69 % 21,42 % Exemple 7 - 20 Préparation de l'acide 2 L'-( 4 "-méthyl-benzoyl-3 '-thiénvl propionigue (IV) On suit la méthode de l'exemple 3 en utilisant les quantités suivantes : 4,00 g ( 25,6 mmol) de l'acide de départ 25 3,96 g ( 25,6 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthyl- benzoique 8,54 g ( 64 mmol) de Al Cl 3 60 ml CH 2 Cl 2 Le temps de la réaction est de 3 heures. 30 L'huile obtenue est traitée avec de l'hexane conduisant à un solide de couleur ivoire qui pèse 3,99 g ( 14,6 mmol, 57 %) et qui est purifié par chromatographie sur colonne en utilisant une colonne de 30 mm de diamètre contenant 100 g de Si O 2. 35 Le point de fusion est de 104-107 C. Le spectre infra-rouge est le suivant (K Br) : 3300-2200, 3110, 2990, 2940, 1715, 1640, 1615, 1420, 1315, 1300, -1 1285, 1245, 1200, 1185, 1120, 935, 840, 785, 750, 670 cm 10 15

13 La résonance magnétique nucléaire donne le résultat sui- vant : RMN (CD 3 COCD 3) : 1,46 d ( 3) H méthylique 2,41 S ( 3) H méthylethiophénique 5 3,92 c ( 1) H méthinique 7,3-7,8 eompos( 6) H thiophéniques et benzéniques 7,0-9,6, signal large, ( 1) H carboxylique L'analyse élémentaire (C 15 H 1403 S) donne le résultat sui- vant : 10 Calculé Trouvé C 65,69 % 65,42 % H 5,11 % 5,25 % S 11,68 % 11,56 % Exemple 8 - 15 Préparation de l'acide 2-( 5 '-isobutyryl -3 '-thiényl)propio- nique (V) On utilise la méthode général"de l'exemple 3, mais en ayant recours aux quantités et réactifs suivants : 34,0 g ( 0,253 mol) de Al Cl 3 20 15,71 g ( 0,101 mol) d'acide 2-( 3 '-thiényl)propionique 10,72 g ( 0,101 mol) de chlorure d'isobutyryle 350 ml de CH 2 C 12 La température de la réaction est de O C. L'addition est effectuée en un laps de temps de 2 heures. 25 La réaction dure 1 heure. On obtient un solide brut de 20,27 g qui est purifié comme dans les exemples précédents par chromatographie sur co- lonne,récupérant ainsi 17 g. Le rendement est de 74 %. 30 Le spectre infra-rouge est le suivant : IR (film) 3700- 3300, 2980, 1710, 1660, 1420, 1200 cm 1. La résonance magnétique nucléaire donne le résultat suivant :

RMN (CD 3 COCD 3) : 8,02 7,83 7,60 3,92 3,48 1,53 1,20 L'analyse élémentaire vants : 14 s (l)signal large,disparalt à l'addition de D 20 d ( 1) H thiophénique en position 2 d ( 1) H thiophénique en position 4 c ( 1) CH 3 CH COOH m ( 1) (CH 3)2 CH CO - d ( 3) CH 3 CH COOH d ( 6) (CH 3)2 CH CO - (C 11 H 1403 S) donne les résultats sui- Calculé C 58,39 % H 6,24 % S 14,17 % Trouvé 58,51 % 6,20 % 14,32 % 15 Exemple 9 - Préparation de l'acide 2-( 5 '-isobutyryl -3 '-thiényl)propio- nique (VI) On introduit 17,71 g( 0,0783 mol) d'acide 2-( 5 '- isobutyryl-3 '-thiényl) propionique ainsi que 55 ml de 20 diéthylèneglycol, 12,0 g ( 0,214 mol) de KOH à 85 % et 10,5 g ( 0,210 mol) d'hydrate d'hydrazine dans un ballon de 250 ml auquel on accouple un séparateur du type Dean- Stark (préalablement rempli avec 25 ml de diéthylèneglycol). Aumoyen d'un bain de siliconòn chauffe à 140 C jusqu'à 25 ce que le dégagement d'azote commence Lorsque ce dégage- ment est suffisamment constant, on élève la température de la réaction jusqu'à 200 C, on observe que le mélange réactionnel bout doucement et on recueille de l'eau dégagée dans le séparateur Au bout de 8 heures, on refroidit le 30 mélange, on le dilue avec une quantité abondante d'eau puis on acidifie Après l'extraction avec de l'éther, on obtient un produit brut de 14,59 g, qui est distillé sous pression réduite. Rendement : 78 % 35 Point d'ébullition : 154-155 C/0,10 torr. Le spectre infra-rouge est le suivant : -1 IR (film) : 3600-2200, 2960, 1710, 1460, 1215, 910 cm 1 La résonance magnétique nucléaire donne le résultat sui- vant : 5 10

15 RMN (CD 3 COCD 3) : 9,71 s 7,00 S ( 1) H thiophénique position 2 6,80 S ( 1) H thiophénique position 4 3,73 c ( 1) CH 3 CH COOH 5 ~~~~~~~~~~~~~ 5 2,63 d ( 2) (CH 3)2 CH CH - 1,84 m ( 1) (CH 3)2 CH CH 2 1,42 d ( 3) CH 3 CH COOH - 0,92 d ( 6) (CH 3)2 CH CH 2 L'analyse élémentaire (C 1 l H 1602 S) donne les résultats 10 suivants : Calculé C 62,23 % H 7,60 % S 15,10 % Trouvé 62,49 % 7,80 % 15,40 % 15 Exemple 10 - Préparation de l'acide 2-( 5 '-benzvl -3 '-thiényl)propionique (VII) On utilise la méthode indiquée à l'exemple 9, les produits et quantités étant les suivants : 20 1,70 g ( 6,54 mmol) d'acide 2-( 5 ' benzoyl-3 '-thiényl) propionique 40 ml de diéthylèneglycol 1,72 g ( 26,126 mmol) de KOHà à 5 % 1,26 g ( 26,16 mmol) d'hydrate d' hydrazine. 25 On obtient un produit brut de 1,5 g qui est chromatographié sur 150 g de silice, en utilisant une colonne échelonnée, et comme éluant un mélange de benzène,d' acétate d'éthyle et d'acide acétique dans les proportions de 85 : 7 : 8 On recueilleune huile visqueuseorange qui se 30 solidifie avec le temps. Rendement : 2,04 g ( 4,23 mmol, 65 %). Point de fusion : 47-55 C. Le spectre infra-rouge est le suivant : IR (film) : 3500-2300, 1715, 1610, 1590, 1560, 1500, 1460, -1 1285, 1235, 1070, 930, 700 cm- 35 La résonance magnétique nucléaire donne les résultats suivants :

RMI (CD 3 COCD 3) : 10,12 D 20 7,38 7,12 7,01 4,10 3,81 1,42 L'analyse élémentaire suivants: 16 s ( 1),signal large,disparait quand on ajoute s ( 5) H benzenique d ( 1) H thiopl-Nnique -position 2 d ( 1) H thiophénique position 4 s ( 2) H benzyliques c ( 1) H methiniques d ( 3) H methyliques (C 14 H 1402 S) donne Ies résultats Calculé C 68,22 % H 5,73 % S 12,99 % Trouvé 68,39 % 5,78 % 12,87 % o 0 O La majorité des composés dont il est rendu compte dans ces exemples ont été essayés pharmacologiquement et toxico- logiquement par détermination de la DL 50 en suivant les normes indiquées plus haut, ce qui a conduit à un ensemble de résultats qui sont résumés dans le tableau ci-après

TABLEAU RECAPITULATIF DES ESSAIS PHARMACOLOGIQUES :Action antiinflammatoire : Action analgésique : : : : : COMPOSE EXEMPLE A Volume A Abscès :Acide Acéticue' Plaque DL 50 : : : DE 50 :~~ ~~~ ~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ 5 *', DE DE 50 DE 5 DE (souris) :~ 5 : :5050 50 à : +++g/Kg : 7,3 mg/Kg : +++/Kg : 12,5 mg/Kg : +++ : 50 mg/Kg : 400 mg/Kg: : : : : : :-: : : : : +++ : +++ : +++ : : : : LMC-II : 5 :17,3 mg/Kg : 28,5 mg/Kg : 69,6 mg/Kg : : 1200 mg/Kg: :: : : : : : :: : + : + : ++ + + ++ :~ 1000 mg/Kg: ++ :~ 1200 mg/Kg: :: -J : ++ : + : + : + + : + : + :~ 1500 mg/Kg: :> 1000 mg/Kg: :~ 1500 mg/Kg: +++ Action intense + Action minimum Action négative ++ Action médiocre + Action douteuse Non essayé r 1 j Ln Co LMC I : 4 LMC-III : : LMC-IV : 6 7 LMC-V : LMC-VI : : LMC-VII : 8 9 10 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 1

18 Comme il résulte du susdit tableau, les composés les plus actifs sont les composés I et II dont on a également déterminé la dose efficace DE 50 Concernant 50 ~~ 5 la toxicité aiguë de ces composes c'est-à-dire leur DL 50 5 elle est acceptable et même basse pour certain d'entre eux Leur tolérance -gastrique est normale et acceptable en comparaison avec celle de la majorité des substances employées dans les produits actuels. L'administration de ces composés à l'homme 10 s'effectue par la voie orale sous forme de capsules de gela- tine ou de dragées, par la voie rectale en utilisant des suppositoires et par la voie topique ou locale en ayant recours à des cremes ou à des gels. Comme il va de soi, et comme il résulte 15 d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se li- mite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus particulièrement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.

Claims

REVENDICATIONS

1 Acides 2-( 3 '-thiényl)-propioniques 5 '-substitués caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule géné- rale suivante : CH 5 j COOH A R 1 S dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcanoyle, phénylalcanoyle ou phénylalcoyle recti- 10 ligne ou ramifié, les groupes alcanoyle et alcoyle des restes précédents comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et le groupe phényle pouvant comprendre en tant que substituants de 1 à 3 atomes d'halogènes, de 1 à 3 groupes alcoyles en C 1 à C 4 ou de 1 à 3 groupes alcoxyle en C 1 à C 4. 15

2 Acides 2-( 3 '-thiényl)propioniques-5 '-substitués selon la revendication 1 dans lesquels R 1 représente un radical isobutyle, benzyle, isobutyryle, benzoyle, 4-chloro- benzoyle, 4-méthylbenzoyle ou 2,4-dichlorobenzoyle.

3 Acide 2-( 5 '-benzoyl-3 '-thiényl)-propionique. 20

4 Acide 3 l 5 '-( 4 "-chlorobenzoyl)-3 '-thiényl l propionique.

5 Sels des acides selon l'une des revendications 1 à 4, notamment sels pharmaceutiquement acceptables avec les cations métalliques non toxiques choisis notamment dans 25 le groupe comprenant le sodium, le lithium, le potassium et le magnésium, et avec les bases organiques non toxiques du type amine, choisies notamment dans le groupe comprenant l'éthanolamine, la triéthanolamine et la lysine.

6 Procédé de préparation des composés-selon 30 les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un 3-thiénylmalonate avec de l'iodure de méthyle en présence d'une base et d'un sel d'ammonium quaternaire au sein d'un solvant inerte, le 2-méthyl-2- ( 3 '-thiényl)-malonate ainsi obtenu étant hydrolysé en 35 milieu alcalin, puis acidifié et décarboxylé, l'acide 2-( 3 '-thiényl)-propionique ainsi obtenu étant transformé en un composé de formule A dans laquelle R présente les group-es acyles sus-mentionnés en présence d'uncatalyseur de Friedel-Crafts au moyen d'un chlorure d'acide de formule RI-Cl dans laquelle R 1 représente les radicaux acyles sus- indiqués, en présence d'un solvant inerte, l'acide 2-( 3 '- thiényl)-propionique 5 '-acylé préalablement obtenu 5 pouvant être réduit selon la méthode de Wolf-Kishner en un composé de formule A dans laquelle R 1 représente les groupes alcoyle et phénylalcoyle sus-mentionnés.

7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'-en tant que 3-thiénylmalonate on a recours 10 au diméthyl-3-thiénylmalonate ou à l'éthyl-3-thiénylmalo- nate.

8 Procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé par ie fait que lors de la réaction du thiénylmalonate avec l'iodure de méthyle on utilise en tant 15 que base de l'hydroxyde de potassium ou du carbonate de potassium solide ou un mélange de ces produits, en tant que solvant inerte du toluène ou du benzène et en tant que sel d'ammonium quaternaire, du sulfate de tétrabutylammonium acide, l'hydrolyse du malonate méthylé étant effectuée en 20 présence d'une solution éthanolique de KOH sous reflux, la décarboxylation étant effectuée par acidification et chauf- fage sous vide, et la réduction de Wolf-Kishner étant ef- fectuée en présence d'hydroxyde de potassium et d'hydrate d'hydrazine, les divers sels pharmacologiquement acceptables 25 étant préparés ou bien par réaction de l'acide libre de formule A avec une base pharmacologiquement acceptable et non toxique ou par transformation d'un sel de l'acide de formule A de façon en soi connue en un autre sel pharmacologiquement acceptable. 30

9 Médicament caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active une quantité efficace d'au moins l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'éventuellement un excipient non toxique et pharmacologiquement acceptable. 35

10 Médicament anti-inf Iammatoire caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active une quantité efficace d'au moins l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'éventuellement un excipient non toxique et pharmacologiquement acceptable.