FR2515653A1 - Procede de preparation d'esters d'acides hydroxyimino apovincaminiques, esters ainsi obtenus, et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS D'ACIDES HYDROXY-IMINO APOVINCAMINIQUES, ESTERS AINSI OBTENUS, ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. LA PRESENTE INVENTION DECRIT UN PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS D'ACIDE HYDROXY-IMINO APOVINCAMINIQUES, RACEMIQUES, CIS- ETOU TRANS- DE FORMULE II :DANS LAQUELLE R ET R SONT DES GROUPES ALKYLE IDENTIQUES OU DIFFERENTS AYANT DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE, LES DERIVES OPTIQUEMENT ACTIFS CORRESPONDANTS; AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT LES COMPOSES PRECITES. CES COMPOSES SONT UTILISES COMME VASODILATATEURS.
Description
* 1
Procédé de préparation d'esters d'acides hydroxyimino apo-
vincaminiques, esters ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques
préparées avec ces esters.
5 La présente invention concerne un nouveau procédé
pour la préparation d'esters d'acides hydroxyimino apovincaminiques.
La présente invention concerne un nouveaû procédé pour la préparation d'esters d'acidescis et/ou trans apovincaminicues rachiiques ae-formule (I):
R 100 C " 2
R 2 et les dérivés correspondants optiquement actifs des formules (Ia): O Xl et/ou (Ib): t (lb) et/ou (Ic): (Ic) et/ou (Id): (Id) R et R 2 trans de Dans les formules ci-dessus: sont des groupes alkyle identiques ou différents,
ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Selon l'invention, les composés racémiques cis et/ou
formule (I) et les composés optiquement actifs cor-
M 2 respondants de formules (Ia) et/ou (Ib) et/ou (Ic) et/ou (Id) sont préparés par une synthèse dans laquelle,si on le-désire, les dérivés racémiques hexahydroindolo( 2,3-a 3 quinolizinium ayant la formule (V): (V) dans laquelle: R 2 et R 3 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et X représente un résidu acide ou un alcanolate ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sont dédoublés avec l'acide dibenzoyltartrique optiquement actif; les dérivés hexahydroindolol 2,3-a J quinolizinium optiquement actifs de formules (Va) : Xe (Va) et/ou (Vb): wl Xe (Vb) obtenus ou les composés racémiques de formule (V), dans lesquels R 2, R 3 et X ont les mêmes définitions que cidessus, a) sont réduits avec un hydrure d'un métal alcalin, si on le désire, les trans-octahydroindolol 2,3-ajquinolizines racémiques de formule (IV):
I 1 H I
dans laquelle R et R 3 ont les mêmes significations que ci-
dessus, sont dédoublées avec l'acide D-tartrique et à partir
des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases correspon-
dantes optiquement actives sont libérées, et les dérivés octa-
hydroindolof 2,3-ag 3 quinolizines optiquemept actifs de formules (I Va)
2 515653
(iva) et/ou (I Vb) (I Vb) ou les trans-oct-ahydroindolo( 102,3-a Jquinolizines racémiques de
2 3
formule (IV), dans lesauels R et R ont les mêmes significa-
cations que ci-dessus, si on le désire, sont soumis X une hydrolyse aikaline, et les acides trans-octahydroindolo L 2,3-a 3 quinolizinecarboxyl 4 iqu'es,racémnique's, de formule (III) a e% _C 1 _C î
ROOC " 2
ou les dérivés optiquement actifs correspondants de formuleb (II Ia): _ (Iiia) et/ou (II Ib): (II Imb) dans lesquels R a la meme signification que ci-dessus, si on le désire, après dédoublement aes composés trans racémiques
de-formule (III),'sont estérifiés, et les dérivés octahydro-
indolo 2,3-a Jquinolizinesoptiquement actifs de formules(V Ia): (V Ia) et/ou (V Ib): (V Ib) R 400 C-c H H obtenus ou lescomposéstrans-racémiques correspondants de formule (VI): (VI) Rk OOC CH 2-C dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus et R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3, sont traités avec le nitrite de tert-butyle dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique, etlsi on le désire, avec
5
un alcanol de formule R -OH, o R est un groupe alkyle ayant
de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou diffé-
rent de R 4; les dérivés trans-hydroxyiminooctahydroindolo l 2,3 alquinolizinesracémiques de formule (II):
15653
(II)
R 1000 C-C C 14
il N-O Hl ou les dérivés optiquemnent actifs correspondants de formules (lia) N (Iia)' N-OH et/ou ( 1 Ib) (I Ib) dans lesquelles R 2 a la même signification que ci-dessus et
I_ 4 5
Rl est identique à R ou R 5, si on le désire après leur trans-
formation en leurs sels d'addition avec un acide et/ou après dédoublement des composés trans-racémiques de formule (II), sont traités avec un acide concentrénon-volatildans un solvant organique inerte pour donner les composés trans racémiques de formule (I) ou les composés optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib); ou bien b) les composés de formules (V) (Va) et/ou (Vb) sont soumis à l'hydrogénation catalytique si on le désire, les cis-octahydroindolo L 2,3-alquinolizines racémiques de formule (IV):
X(V
20 C R
dans lauoelle R et R 3 ont les mêmes significations que ci-
dessus, sont dédoblées avec l'acide D-tartrique et à partir
des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases optique-
ment actives correspondantes sont libérées, et les dérivés octahydroindoio L 2,3-_ quinolizines optiquement actifs de formule S(I Vc) : I(Iv) N 1 (ive) et/ou (I Vd): (I Vd) ou les cis-octahydroindolo 2,3ajquinolizinesracémiques de
formule (IV), dans lequels R et R ont les mêmes signifi-
cations que ci-dessus, si on le désire, sont soumis à une hydro-
lyse alkaline, et les acides cis-octahydroindolo 2,3-al quino-
lizine-carboxyliques racémiques de formule (III): (III) ou les dérivés optiquement actifs correspondants de formule S (II Ic): HOOC- et/ou (II Id)
(II Id).
dans lesquels R a la meme signification que ci-dessus, si on le désire après dédoublement des composés cis racémiques de
formule (III), sont estérifiés, et les dérivés octahydro-
indolof 2,3-a Jquinolizineoptiquement actifs de formule (V Ic): (V Ie) et/ou (V Id): (vid) obtenus 1 ou les composés cis -racémiques correspondants de formule (VX): (VI) R 2 dans lesaueis R a la même signification que ci-dessus et R est un croupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
qui peut être identique ou différent de R 3, sont traités-
avec le nitrite tert-butvlique, dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique et,si on
le désire, avec un alcanol de formule R 5-OR, o R est un-
groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être
identique ou différent de R 4; les dérivés cis-hydroxyimino-
-octahydroindolo f,3-ajquinolizinetracémiques de formule (II):
thioalkyle en C 3-C 12, hydroxyalkyle en C 2-C 6, hydroxy-
alcoxyalkyle en C 4-C 8, phényle ou phénylalkyle en
C 7-c 10.
4. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que les groupes COOR 1 et COOR 2 représentent
des groupes ester identiques ou différents, R 3 si-
gnifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et R 4 signifie
l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6.
5 Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 1 et R 2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et R 4 signifie
l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6.
6. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol -4-yl)-1,4-
dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-
carboxylate de méthyle.
7. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-
dihydro-5-éthoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-carboxy-
late d'éthyle.
8. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-
dihydro-5-méthoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-
carboxylate d'isopropyle.
9 Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-
dihydro-5-isopropoxycarbonyl-1,6-diméthylpyridazine-
3-carboxylate de méthyle.
10. Un procédé de préparation d'une 1,4-
dihydropyridazine comportant en position 4 un groupe 2,1,3-benzoxadiazol4-yle, caractérisé en ce que a) on fait réagir un sel d'ammonium ou un sel de métal alcalin
d'un 3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-4-nitrobutyraldc-
hyde avec l'ozone et une hydrazine, ou bien
b) pour préparer une 4-( 2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-
dihydro-pyridazine substituée en position 1 du
noyau pyridazinique, on alkyle le composé corres-
pondant non substitué en position 1, et, si nécessaire, on transforme la 4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-l,4-dihydropyridazine résultante en une
autre 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyri-
dazine.
ll. Un procédé de préparation des 1,4-
dihydropyridazinesde formule I spécifiees à la reven-
dication 2, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II t g (II)
R 100 OC COOR 2
-X R 3
dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significations données à la revendication 2 et XP signifie un ion ammonium ou un ion d'un métal alcalin, avec l'ozone et avec une hydrazine de formule
R 4-NH-NH 2
dans laquelle R 4 a la signification donnée à la revendication 2, ou b) pour préparer un composé de formule Ia (formule Ia voir page suivante) matoire$S, anti-convulsif> CNS, anticholinergique, contre la maladie de Parkinson et contre l'athérosclérose Les derniers intermédiaires des formules (I;), (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (I Id) sont égaement nouveaux et peuvent être utilisés dans le traitement des maladies cardio-vasculaires Les intermédiaires optiquement actifs de formules (I Ma), (II Ib), (II Ic) et ( II Id)
ont une action antihypoxique et anti-convulsive, et les inter-
médiaires optiquement actifs de formules (I Va), (I Vb), (I Vc), (I Vd), et (V Ia), (V Ib), (V Ic), (V Id) montrent respectivement
des actions anti-allergiques, antibradyquinines,CNS, anti-
arrhytmiques, antihypoxiques, anti-convulsives, anti-dépres-
sives, sédatives, hypnotiques,sur le cholestérol -et contre les ulcères, et diminuent la teneur en lipoprotéines Ces composés ont d'abord été décrits dans la demande de brevet hongroise n 171 660 et certains d'entre eux sont des vaso-dilatateurs manifestes. En outre, tous les intermédiaires selon l'invention sont des composés de départ valables pour d'autres composés pharmaceutiquement actifs ayant un squelette indoloquinolizine ou éburnane, par exemple la vincamine, la vincamone, etc. L'invention comprend tous les procédés pour la préparation des composés des formules (I) (Ia), (Ib), (Ic) et (Id), partant des composés de formules (V), (Va), (Vb), ou (IV), (I Va), (I Vb), (I Vc) ou (I Vd),ou (VI), (V Ia), (V Ib), (V Ic) ou (V Id), ou (III), (II Ia), (II Ib), (II Ic), (II Id) /ou
(II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) ou (I Id).
L'invention concerne en outre la préparation de tou.
les nouveaux intermédiaires, c'est-à-dire des composés de
formules (II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (Ild).
Autrement dit, le procédé selon la présente inventif peut être interrompu à un stade quelconque de la synthèse, c'est-à-dire à un quelconque intermédiaire ou peut être effect'
en partant d'un intermédiaire quelconque.
1 2 3 4
Dans les formules, dans les symboles R, R, R, R et R 5, les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone -peuvent etre des groupes alkyle cha Ine dúoit OU o caotl Jie ayant de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à- dire des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle,
tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.
_ s- X en tant que résidu acide peut représenter un reste d'acide organique ou minéral quelconque,-et de préférence un perhalogénate, par exemple un perchlorate; et en tant qu'alcanolate;représente un alcanolate correspondant à l'un quelconque des groupes alkyle mentionnés en rapport avec R 1,
2 3 4 '5
R, R, R et R,de préference un méthanolate.
Le dédoublement'des composés cis racémiques et trans racémiques des formules (IV) et (V) est effectué dans un solvant organique quelconquejou un-mélange de sô 1 vants,inertesdans les conditions de-la réaction Des solvants appropriés comprennent par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que le dichlorométhane; ou des alcanols ayant de 1 à 6
atomes de carbone tels que méthanol, éthanol ou-leurs mélanges.
Pour l'hydrogénation catalytique des composés de formules (V), (Va) et (Vb), on utilise comme catalyseur de préférence le palladium sur du charbon, mais leur action peut
être réalisée avec succès en présence d'un quelconque cata-
lyseur métallique d'hydrogénation classique, éventuellement aussi bien appliqué sur un support L'hydrogénation catalytique est effectuée en présence d'un solvant organiquelou d'un mélange de solvantgorganiques$inertesdans les conditions de la réaction Des solvants appropriés comprennent des solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthylformamide; ou des solvants protiques tels que des alcanols ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, etc ou leurs mélanges. La réduction des composés de formules {V), (Va) et (Vb) est effectuée de préférence en présence de borohydrure de sodium, mais par exemple, l'hydrure de lithium-aluminium peut également être utilisé La réduction est effectuée dans un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, etc. L'hydrolyse alcaline des composés de formules (IV), (I Va); (I Vb) et (I Vc), (I Vd) est effectuée dans un mélange d'une
base min-rale par exemp 3 e l'hydrure de métal alcalin tel.
que l'hydrure de sodium, d'un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de
carbone et d'eau.
Les acides des formules (III), (Il Ia), (II Ib), (II Ic) et (II Id) obtenus par l'hydrolyse alcaline peuvent être transformés en un sel correspondant par une base appropriéelou en d'autres dérivés fonctionnels, par exemple en halogénures d'acide,en amidesd'acide, en nitrilejen anhydridesd'acide, en azides d'acide, etc L'estérification des composés des formules (III), (II Ia), (II Ib), (II Ic)et(II Id)peut être effectuée par un
quelconque des procédés connus.
Si on transforme les composés de formules (VI), (V Ia), (V Ih), (V Ic) et (V Id) en composés de formules (II), (I Ia), (I Ib),,(I Ic) et (I Id), respectivement, des solvants hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène, toluène, xylène, etc, peuvent être utilisés Les tert-alcoolates de métaux alcalins appropriés comprennent des alcoolates de potassium ou de sodium ayant de 4 à '8 atomes de carbone, par exemple le tert-butylate de potassium, le tert-butylate de
sodium, le tert-amylate de potassium, le tert-amylate de sodium.
Eventuellement, un solvant dipolaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc peut être égalemen utilisé pour le mélange réactionnel exactement comme un alcanol
de formule R -OH.
Les composés des formules (II), (I Ia), (I Ib}, (I Ic)
et (I Id) sont ensuite traités avec un acide concentré non-
volatil, par exemple un acide minéral concentré, par exemple l'acide sulfurique concentré,ou avec un acide sulfonique
aliphatique ou aromatique organique tel que l'acide méthane-
sulfonique, l'acide éthane -sulfonique, l'acide dodécylsulfonique l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène -sulfonique, l'acidec Lnaphtylsulfonique, l'acide P-naphtylsulfonique, etc. Le traitement avec l'acide peut être effectué dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthanol, éthanol, etc, ou dans un solvant organique aprotique, par exemple un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, ou dans des
étherscycliquestes que le dioxane.
La présente invention est illustrée plus en détail
par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.
Exempl:e 1
Dédoublement du méthanolate de l-(méthoxycarbonyl-
éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolot 2,3-a Jquino- lizinium
g ( 0,2699 mole) de méthanolate de 1-( 2 '-méthoxy-
carbonyléthyl) -1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolol 2,3-a 3-
quinolizinium sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane à la température ordinaire, sur quoi une solution de 100 g d'acide dibenzoyl-l- tartrique monohydraté ( 0,2673 mole) dans 400 ml de dichlorométhane, est ajoutée en agitant Le mélange est agité à la température ordinaire pendant i heure, sur quoi la substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec du dichlorométhane et séchée On obtient 91,84 g ( 0,1322 mole)
de 1 l-( 2 t-méthoxvcarbonyl-éthyl) J-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
12 H-indolol 2,3-a J quinolizinium-dibenzoyltartrate Rendement:
98 % (calculé pour la formed-éthyle).
l O J= -68,6 (c = 1, dans DMF) Taux de base: 48,49 % (théorique: 48,73 %) Point de fusion: 139,5 1400 C. A partir du sel obtenu, la base correspondante est libérée et elle est ensuite transformée en méthanolate et perchlorate correspondants,respectivement / Méthanolate de 3 f-( 2 ' méthoxycarbonyléthyl)- 110-éthyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-12 H-indolol 2,3alquinolizinium: point de fusion: 151 152 e C;
2 = 27,6 ' (c = 1, DMF)-
R Cl O 4 de lf-( 2 '-méthoxyçarbonyiéthyl)-1 c-éthyl-l,2,3,4,6,7-
hexahydro-12 H-indolof 2,3-a)quinolizinium: point de fusion:
178 180 C;
li 20) ' -23,5 (c = 1, DMF) A partir de la liqueur mère du dédoublement, les sels correspondants de l'antipode P-éthylique peuvent être
préparés après libération de la base.
2515-653
Exemple 2
Dédoublement du méthanolate de 1-<znéthoxycarbonyl-
éthyl)-1 l-éthyl-1, 2,3,4,6, 7-hexahydro-12 H-indolo f 2, 3-a J quino-
li zi nium -
100 g ( 0,2699 mole) deé îéthanolate de l-( 2 '-méthoxy-
carbonyléthyl) -l-éthyl-1, 2,3,4, 6,7-hexahydro- 112 H-indolo'L 2,3-a J-
quinolizinium sont dissous dans 200 ml de dichloromnéthane,à la température ordinaire-, après,quoi une solution de 100 g ( 0,2673 mole) d'acide dibenzoyl-d-tartrique dans 4 400 ml de dlichioromnéthane est ajout 6 e Après avoir 'agité à la t Lenpératur ordinaire pendant i heure, le mélange réactionrnel est filtré, lavé avec-du dichi orométhane et séché, On ôbtient 91,7 ëf ( 0,1320 mole) de dibenzoyltartrate
de 1- 10 Cméthoxvearbonyléthyl)- 14-éthyl-1,2,3, 4,6, 7-hexahydro-
12 H-indolot 2,3-a'J quinoliziniumn Rendement 97,8 %
(calculé pour l'antipode lp-éthyle).
J + 688,8 (c = l, DMP) Taux de base 48,5 % (théorique: 48,73 %)_
Point de fusion: 139 14000.
A partir du composé brut obtenu, les sels méthano-
ligues et perchloriques correspondants peuvent être préparés
après avoir, libéré la base correspondante.
Méthanolate de lod (mnéthoxycarbonyléthyl)-ljp-éethyl-1,2,3,4,6, 257hexahydro-12 H-indolo E 2, 3-aj quinolizinium point de fusion
25150 15200;
I 202 + 27,80 (c = 1, DMP)
Perchiorate de lct (méthoxycarbonyléthyl)-lp -éthyl-1, 2,3,4,6,7-
hyxahydro-12 H indolo f 2,3-a 3 quinoliziniumn point de fusion
178,5 1800 ç;
&d 3 = + 240 (c 1, DMP).
A partir de la liqueur mère du dédoublement, les se correspondants de l'antipoded C-éthyle peuvent être également
prépar*s après libération de la base.
Exemrole 3 (-)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lv C-êthyi-1 i,2,3,4,
6,7,12,12 b<( -octahydro-indolo/72, 3-al quinolizine.
i 5653
34,7 g ( 0,05 molejd(-)-dibenzoyltartrate de (-)-1 -
( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-l-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-
indolo l 2,3-al quinolizin -5-ium dans 70 ml de diméthylforma-
mide, sont hydrogénés en présence de 0,25 g d'un catalyseur à 10 %de palladlum sur du charbonipendant 2,5 heures,à 40 C sous pression atmosphérique Le catalyseur est éliminé par filtration puis est lavé avec en tout 10 ml de diméthylformamide en deux portions Au filtrat, 200 ml d'une solution méthanolique aqueuse à 5 % sontajoutés tout en agitant énergiquement Le (-)-dibenzoyltartrate du composé en titre est précipité Le produit est lavé avec en tout 10 ml d'alcool méthylique froid
en deux portions et séché Rendement:26 g ( 75 %).
Point de fusion 150 152 C ld,03 =-120,1 (c = 2, DMF) Exemple 4 (+)-l ( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lp-éthyl-l,2,3,4,6,
7,12,12 b I octahydro-indolo L 2,3-a 3 quinolizine.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3,mais en
partant de 34,7 g ( 0,05 mole)de (-)-dibenioyltartrate-de (+)-1 "-( 2 'méthoxycar-
2 O
honyl&thyl)-l -l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo l 2, 3-al quinolizin-
-5-ium,le composé en titre est obtenu avec un poids de 25,5 g.
( 73,5 %).
Point de fusion: 150 151 C l≤ + 119,8 (c = 2, DMF)
Exemple 5
(+)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lc-éthyl-1,2,3,4,6, 7,12,12 bf octahydro-indolo l 2,3-a 3 quinolizine,
4,39 g ( 0,01 mole) de perchlorate de (-)-1 p-( 2 '-
méthoxycarbonyléthyl) -lct-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-
indoloÈ 2,3-al quinolizin-5-ium sont mis en suspension dans l'alcool méthylique à 600 C, et à la méme température, 1,2 g de borohydrure de sodium est ajouté en 1 heure, en plusieurs
portions, après quoi le mélange est agité pendant encore 1 heure.
70 ml d'alcool méthylique sont chassés du mélange réactionnel
par distillation, le résidu est agité à O "C, lavé en le recou-
vrant d'alcool méthylique froid et lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau distillée 1 ? 7 g i O %) du composé en titre est obtenu, qui fond à 108109 C. lD 2 = + 69,7 (c = 1, CHC 13)
Exemple 6
(-)-lcd 2 '-méthoxycarbonyléthybyl) -lp-étbyl-1,2,3,4,6-
7,12,12 bc C-octahydro-indolot 2,3-al quinolizine Suivant e procédé décritdans l'exemple 5, mais en partant de 4,39 g ( 0,01 mole) de perchlorate de (+)-lo-( 2 '
méthoxycarbonyléthyl)-lp-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-
indolo f 2,3-al quinolizin-5-ium, on obtient 1,73 g ( 51 %) du
composé en titre, fondant à 108-109 C.
lEt C = -68,9 (c = 1, CHC 13)
Exemple 7
Dédoublement de la trans 1-( 2 '-méthoxycarbonyl-
éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo j 2,3-al quinolizine racémiaue, 34 g ( 0,1 mole) du composé en titre sont mis en suspension dans 400 ml d'alcool méthylique à 550 C et une solution de 15 g ( 0,1 mole) d'acide D-tartrique dans 40 ml
d'alcool méthylique à 55 C est ajoutée à la même température.
La solution homogène est refroidie à 150 C Le précipité de
D-tartrate de (+)-1 P ( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lic-éthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12 bj-octahydro-indolo j 2,3-a 3 quinolizin-5-
ium est filtré et lavé avec en tout 50 ml de méthanol froid,
en deux portions On obtient 24,1 g ( 98,3 %) du composé ci-
dessus, fondant à 213-215 C.
l 20 = + 44,8 (c = 1, DMF) La base correspondante est libérée comme suit: Le produit est dissous dans 200 ml d'eau, le p H est réglé à 9 avec de l'ammoniaque et le mélange est extrait avec en tout 120 ml de dichlorométhane,en trois portions Apres séchage, la solution est évaporée et le résidu huileux obtenu est mis à bouillir avec 30 ml de méthanol On obtient 15,5 g ( 91,5 %) de (+)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lcl,-éthyl1,2,3, 4,6,7,12,12 bp -octahydro-indolo L 2,3-al quinolizine fondant
à 108,5 109 "C.
= + 70,1 (C = 1, CC 3)
A partir de la liqueur mère méthanolique du dédou-
blement, l'autre isomère optiquement actif est isolé I 1 l est évaporé à 100 ml, dilué avec 200 ml d'eau et après avoir réglé le p H à 9 avec de l'ammoniaque, il est extrait avec en tout 120 ml de dichlorométhane en trois portions Le mélange est séché, évaporé et le résidu huileux est mis à bouillir;avec
ml de méthanol On obtient 15,1 g ( 89 %) de (-)-t ( 2 '-
méthoxycarbonyléthyl) -l éthyl-1,2, 3,4,6,7,12,12 boa-octahydro-
indolol 2,3-a 3 quinolizine fondant à 1090 C.
l-2 = -69,4 (c = 1, CHC 3).
Exemple 8
(+)-1 p-( 2 '-carboxyéthyl)-10 %-éthvl-1,2,3,4,6,7,i 2,-
12 bp-octahydro-indolo 72,3-a J quinolizine,
6,8 g ( 0,02 mole) de (+)-l P-( 2 '-méthoxycarbonyl-
éthyl)4 I-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo 2, 3-a -
quinolizine, 80 ml de méthanol, 4 ml d'eau'et 2 g d'hydroxyde de sodium sont chauffés au reflux pendant 1 heure, après quoi ml du mélange sont éliminés par distillation sous pression réduite, 80 ml d'eau sont ajoutés et le p H est réglé à 6,5 avec une solution aqueuse d'acide citrique 1 M, à 606 C Le composé en titre est séparé par filtration àa 20 C puis est lavé avec en tout 50 ml d'eau distillée en deux portions On obtient 6,34 g
( 99 %) du composé en titre fondant à 144 C avec décomposition.
LDl = + 52,4 (c = 1, éthanol).
Exemple 9
(-) ( 2 ' -carboxyéthyl)-lp-éthyl-i,2,3,4,6,7,12,12 b-
octahydro-indolo f 2,3-al quinolizine, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 8, mais en
partant de 6,8 5 ( 0,02 mole) de (-)-k ( 2 '-méthoxycarbonyl-
éthyl)-lp -éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bb C-octahydro-indolo,2,3-a J quinolizine, on obtient le composé en titre 1 fondant à 1440 C avec décomposition.
CCC D =-48,6 (c=l, éthanol).
-
*Exemple 10
(-)-13 j'-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthylg-
l{-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bc -octahydro-indolof 2,3-al quinolizir
et son chlorhydrate.
A 34 g ( 0,1 mole) de (-)-lp-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl) ld,-éthyl-1,2,3, 4,6,7,12, 12 c-octahvdro-indolo( 2,3-a 3-quinolizine; 20 ml de toluène absolu, 30 ml d'une solution toluénique à -60 % de nitrite tert-butylique puis 17 g ( 0,15 mole) de tert-butylate de potassium sont ajoutés Le mélange est agité à 25-30 o C pendant 20 minutes, 150 ml de méthanol absolu sont lentement ajoutés et le mélange est agité à 40 C pendant 3 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 20 C, acidifié jusqu'à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentre, ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à + 5 C pendant 2 heures Le précipité est séparé par filtration, le KC 1 est
éliminé par lavage avec de l'eau-et le précipité est séché.
32,5 g ( 80 %) de chlorhydrate du composé en titre sont obtenus,
fondant à 265-272 C avec décomposition.
D 2 = -570 (c = 1, DMF) A partir du chlorhydrate obtenu, la base libre est préparée en mettant en suspension le sel dans 80 ml de_ mêthanol et en ajoutant un mélange de 25 ml d'une solutionaqueus d'hydroxyde d'aimpniux à 25 % et 40 ml d'èaujgoutte à goutteitout en agitant Apres avoir agité une heure, on refroidit à 10 C, On filtre Xn lave avec de l'eauetonsèdle On obtient 24 à 25 g du
composé en titrefondant à 208-210 C.
l Il 20 = -62 (c = 1, DMF)
Exemple 11
(-)-13 f( 2 '-méthoxycarbonyl-21 '-hydroxyimino)-éthylj J éthyl-l,2,3,4,6, 7,12,12 bo C-octahydro-indolo 2, 3-alquinolizin a) Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10,mais
en remplaçant le tert-butylate de potassium par 15 g de ter-
butylate de sodium, on obtient 24 g ( 60 %) du composé en titre.
b) Suivant le procédé indiqué au point a))mais en ajoutant également 7 ml de diméthylformamide au mélange réactic
nel, on obtient 32,5 g ( 80 %) du composé en titre.
Exemple 12
(-) -1 P-l( 2 ' -éthoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino)-éthyll-
-slc-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bd-octahydro-indolo L 2,3-a J quinoliz:
et son chlorhydrate.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 imais en remplaçant le méthanol par 150 ml d'éthanol absolu, 25 g du sel chlorhydrique du composé en titre ( 60 %) sont obtenus, fondant à 257-260 C. 03 = _ 550 (c 1, DMF) La base correspondante est libérée dans l'éthanol aqueux avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, selon l'exemple 10 21 g du composé en titre sont obtenus, fondant
à 172-1730 C.
CLO 3 = -118 (c = 1, CHC 13)
Exemple 13 (+)-lP C( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyll-
_ 1 p-éthyl-l,2,3,4,6,7,12, 12 b-octahydro-indolo 2,3-a 7 -quino-
lizine et sontchlorhydrate.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 úmais en
partant de 34 g de (+)-ld C-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-l-éthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12 bp-octahydro-indolo( 2,3-al quinolizine et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on obtient ,2 g ( 60 %) de chlorhydrate du composé en titrejfondant à
258-2600 C -
D 20 = + 55 (c = 1, DMF) La base correspondante est libérée dans l'éthanol aqueux avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %,selon l'exemple 10 21,3 g du composé en titre sont obtenus, fondant
à 171-172 OC.
foc J = + 1180 (c = 1, CR 1 c) Exemple 14
(-) -id l( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyll-
-l-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b C-octahydro-indolof 2,3-a J -quino-
lizine et son chlorhydrate, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10; mais en
partant de 34 g ( 0,1 mole) de (-)-lc-( 2 '-méthoxycarbonylêthyl)-
13-éthyl-1,2,3,4,6,7,1212 b 12 -octahydro-indolo( 2,3-a Jquinolizine, on obtient 24,3 g ( 6 Q%) de chlorirydrate du composé en titre, fondant à 214-215 C ld D 1 = -46 ' (c = 1, DMF) Le chlorhydrate obtenu est mis en suspension dans ml d'eau, 100 ml de chloroforme sont ajoutés, après quoi le p H est réglé à 9 avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25 % La phase chloroformique est séparée,ila phase aqueuse est extraite avec 20 ml de chloroforme Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium, évaporées sous vide et le résidu est recristallisé dans 30 ml de dichloréthane 16 g du composé en titre sont
obtenus fondant à 166-168 C.
:03 -54 (c = 1, DMF)
Exemple 15
(+) l-J<( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthylj-
i,-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo,3-a J quino-
lizine et son chlorhydrate, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10, mais en
partant de 34 g ( 0,1 mole) de (+)- 14-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-
e L -éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bf-octahydro-indolo E 2,3-ajquinolizine, on obtient 25 g ( 61,5 %) du chlorhydrate du composé en titre) fondant à 2142150 C. =+ 46 (c = 1, DMF)
A partir du chlorhydrate, la base libre correspon-
dante est obtenue comme décrit dans l'exemple 14 19,2 g du
composé en titre sont obtenus, fondant à 166-168 C.
o LO= + 53,2 (c = 1, DMF)
Exemple 16
Chlorhydrate de la (-)-ld-l( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-
hydroxyimino)-éthyll-liéthyl-1,2,3, 4,, 6, 7,12,12 b 4-octahydro-
indoloj 2,3-alquinolizine.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10,mais en
partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de (-)-lXC-( 2 '-éthoxycarbonyléthyl)-
lb-éthyl- 11 2,3,4,6,7,12,12 hi-octahydro-indolof 2,3-al quinolizinej et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on obtient 23 g ( 55 %) du composé en titre fondant à 247-2490 C. l 2 C*= -44 (C = 1, DMF)
Exemple 17
Chlorhydrate de la (+)-15 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-
hydroxyimino)-éthyl-(ld-éthyl-l, 2,3,4,6,7,12,12 bp-octahydro-
indolof 2,3-a J quinolizine. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 onais en
partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de (+)-lf-( 2 '-éthoxycarbonyléthyl)-
/dk-éthyi-1,2,3,4,6,7,12,12 b octahydro-indolo ',3-ajquinolizinel et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on
obtient 23,2 g du composé en titre,fondant à 248-249 C.
203 = + 45 (c = 1, DMF)
Exemple 18
Chlorhydrate de la trans-l-L( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-
hydroxyimino) éthylj-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo-
2,3-a Jquinolizine racémique, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10, mais en
partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de trans l-(éthoxycarbonyléthyl)-
l-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo 2, 3-ajquinolizine racémiqueet en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on obtient 25,1 g ( 60 %) du composé en titre,fondant à 226-228 C (décomposition). U 20 LDJ = + O (c = 1, DMF)
Exemple 19
Ester éthylique de l'acide (+)-trans-apovincaminique, 4,75 g ( 0,025 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté sont chauffés au reflux dans un ballon muni d'un condenseur d'eau Marcusson, sous pression atmosphérique après quoi le toluene est complété à 70 ml et 4,2 g ( 0,01 mole) de
chlorhydrate de (-)-lk-f( 2 '-éthoxycarbonyl-2 hydroxyimino)-
éthyl 3-*-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b c L-octahydro-indolot 2,3-aj-
quinolizine sont ajoutés Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1,5 heure et 30 ml d'eau sont ajoutés à la température ordinaire Le mélange est réglé à p H 9 avec une solution aqueuse ammoniacale Apres séparation, ia phase toluénique est évaporée sous pression réduite, le résidu
huileux est mis à bouillir avec 5 ml d'éthanol et filtré à O OC.
On obtient 3,14 g ( 90 %) du composé en titre fondant à 120-12 '20 C. =D + 144,4 ' (c 1, CHC 13)
Exemple '20
Ester éthylique de l'acide (-)-trans apovincaminique 4 Suivant le procédé de l'exemple 19, mais en partant
de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de (+)-13 E( 2 '-éeÉoxy-
carbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyl Jl-l M-éthy 11-,2, 3,4,6, 7,12, 12 b-
oxtahydro-indo 110 '2,3-a Jquinoilizine, on obtient 3,18 g ( 91 %> du composé en titre 1 fondant, à 121-1220 C, = 147,60 (c = 1, CHC 13
Exemple 21
Ester éthylique de l'acide trans-apovincaminique racéimiique. Suivant le procédé de l'exemple 19,nais en partant
de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de trans-1 úE( 2 '-éthoxy-
carbonyl-2 ' -hydroxyimino) -éthylj -l-éthyl-1, 2,3,4,6, 7,12,12 b-
octahydro-indolo l 2,3- aj quinolizine racémique (exemple 18), on obtient 3,22 g ( 92 %) du composé en titrei fondant à 106 '-108 o( f j + O (c = 1 l, CH C 13
Exemple 22
Ester éthylique de l'acide cis-apovincaminique racémique. -Suivant le procédé décrit dans l'exemnple 1 191 mais en
partant de 4, 2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de cis 1-4 ( 2 '-
éthoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino) -éthylj-1-l-thyl-1, 2,3,4,6,7,12, 12 boctahydro-indolo Di, 3-al quinolizine -racémique, on obtient 3,22 g ( 92 %) du composé en titre, fondant à 1220 C. LD "+ O (c =l, CH C 13)
Exemple 23
Ester éthylique de l'acide (+)-cis-apovincami nique, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 19,mais en partant de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de étIo yeibo Iyî 2 -ydryiino -éL Iy J -c L-thy-1, 2, 3,4,6, 7, 12,2 ba -ctahydro-i dlj 2 laquinolizine, on obtient 3,14 g ( 90 %) du composé en titre,fondant à 1480-151 '0 C. l O L,0 J + 1470 (c = 1, CHC 1 I
Exemple '24
Ester éthylique de l'acide (-)-cis-apovincamniniquef Suivant le procédé décrit dans l'exemple 191 xmais en partant de 4, 2 g < 0, 01 inole) de chlorhydrate de (+)-1 d ( ( 2- êthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino) -éthylj 7 -11 fà -éthyl-l, 2,,4,6,7, 12,12 bfa-octahydro-indlolo f 2,3-a J quinolizine, on obtient 25,2 g
( 60 %) du composé en titre 1 foindant à 148 '-151 'C.
Ed K O J = -145,8 o (c = 1, CHC 13) 5.1
156-53
Claims (12)
1 *l NN (ty)X et (I Vb): (Ivb) formules dans lesquelles R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus, les composés racémiques de formule (IV) étant éventuellement dédoublés avec l'acide D-tartrique et, à partir des tartrates optiquement actifs obtenus, en leurs bases correspondantes optiquement actives; 2) On soumet à une hydrolyse alcaline respectivement les composés de formules
(IV) (I Va) et (I Vb) pour obtenir respectivement les acides transoctahydro-
indolo l 2,3-al quinolizine-carboxyliques racémiques de formule (III): * v Klo et les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (I Ila) : (II Ia) et (II Ib): (II Ib) R 2 formules dans lesquelles R a les mêmes significations que ci-dessus; les composés trans racémiques de formule (III) étant éventuellement dédoublés; 3) on estérifie respectivement les composés de formule (III) (II Ia) et
(II Ib) pour obtenir respectivement les composés trans racémiques corres-
pondants de formule (VI)': (VI) et les dérivés octahydro-indèlo l 2,3-a 1 quinolizines optiquement actifs de formules (V Ia): et (VI) (V Ib)
R'OOC-CHCH 2
formules dans lesquelles R 2 a les mêmes significations que ci-dessus, et R 4 est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3 4) On traite respectivement les composés de formules (VI) (Via) et (v Ib) avec le nitrite tert-butylique dans un solvant hydrocarbure aromatique,
puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un.
solvant dipolaire aprotique et, si désiré, avec un alcanol de formule R OH, dans laquelle R 5 est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de
carbone qui peut être identique ou différent de R 4, pour obtenir respec-
tivement les dérivés trans-hydroxyimino-octahydro-indolo 2,3-al quinoli-
zines racémiques de formule (II), et les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (I Ia) et (I Ib) ci-dessus; b) Pour obtenir les composés respectivement de formules cis (II) (I Ic) et (I Id) 1) on soumet à une hydrogénation catalytique respectivement les composés
de formules (V), (Va) et Vb) pour obtenir respectivement les cisoctahydro-
indolo 2,3-a quinolizines racémiques de formule (IV):
I
b CCHC R 2 et les dérivés octahydro-indolo 02,3-a quinolines optiquement actifs de formules (I Vc): (ive) et (I Vd): (Ivd) 2 3 formules dans lesquelles R 2 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, les composés de formule (IV) étant éventuellement dédoublés avec l'acide Dtartrique et, & partir des tartrates optiquement actifs obtenus, en leurs bases correspondantes optiquement actives; 2) On soumet à une hydrolyse alcaline respectivement les composés de formules
(IV) (I Vc) et(I Vd) pour obtenir respectivement les acides cis-octahydro-
indolo l 2,3-al quinolizine-carboxyliques racémiques de formule (III) (III) et les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (II Ic) :
( 1 I')
HOOC-
et (II Id):-
(II Id)
HOOC-CH 2 CH
dans lesqulles R 2 a la même signification que ci-dessus; les composés cis racémiques de formule (III) étant éventuellement dédoublés; 3) On estérifie respectivement les composés de formules (III) (II Ic) et (II Id) pour obtenir respectivement les composés cis racémiques correspondants de formule (VI): (VI) R 00 C-C-C Hf CH et les dérivés octahydre-indolo L 2,3-a J quinolizines optiquement actifs de-formules (V Ic): N.1 > (Nb(Ic) et (V Id): (V Id)
R 400 C-
formules dans lesquelles R 2 a les mêmes significations que ci-dessus, et R 4 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3; 4) On traite respectivement les composés de formules (VI) (V Ic et (V Id) avec le nitrite tert-butylique dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique et, si désiré, avec un alcanol de formule R -OH, dans laquelle R 5 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de
carbone qui peut être identique ou différent de R 4, pour obtenir respec-
tivement les dérivés cis-hydroxyimino-octahydro-indolo l 2,3-au quinolizines racémiques de formule (II) (I Ic) et (I Id) ci-dessus; et, si désiré, on soumet les composés cis et trans de formule II, ou les composés optiquement actifs de formules (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (I Id), à une transestérification de façon connue, on les traite avec un acide approprié pour obtenir des sels d'addition avec des acides, les composés racémiques cis et trans de formule (II) étant éventuellement dédoublés
de façon connue.
2 Procédé selon la revendication 1, caractérise par le fait qu'il comprend l'utilisation des cis et/ou des trans octahydroindolo l 2,3-al quinolizines racémiques de formule'(IV) et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (I Va) et/ou (I Vb) et/ou (I Vc) et/ou (I Vd), dans lesquels R 2 et R 3 sont définis dans la revendication 1, comme composé
de départ.
3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il
comprend l'utilisation d'acides octahydro-indolo l 2,3-j quinolizinecarbo-
xyliques racémiques cis et/ou trans, de formule (III) et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (II Ia) et/ou (II Ib) et/ou (II Ic) et/ou (II Id), dans lesquels R est défini dans la revendication 10,
comme composé de départ.
4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'utilisation d'octahydro-indolo l 2,3-a 3 quinolizines racémiques
cis et/ou trans, de formule (VI) et/ou des composés correspondants opti-
quement actifs de formules (V Ia) et/ou (V Ib) et/ou (V Ic) et/ou (Vld), dans lesquels et R 4 sont définis dans la revendication 10, comme
composé de départ.
5 Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques qui comprend le mélange de dérivés hydroxyimino-octahydro-indolo l 2,3-a 3 quinolizines racémiques cis ou trans-, de formule (II) ou des dérivés correspondants optiquement actifs de formules (lia) et/ou (I Ic) et/ou (I Id), dans lesquels R 1 et R 2 sont définis dans la revendication 1,
préparés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou leurs sels
d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables avec des véhicules et/ou d'autres additifs habituellement utilisés dans la préparation des
compositions pharmaceutiques.
6 Cis-hydroxyimino-octahydro-indolo I 2,3-a 3 quinolizines racémi-
ques de formule (II), dans lesquelles R et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels
d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.
7 Dérivés trans-hydroxyimino-octahydro l 2,3-a quinolizines
1 2
racémiques de formule (II), dans lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et
leurs sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.
8 Dérivés trans-hydroxyimino-octahydro-indolo l 2,3-a quino-
1 2
lizines optiquement actifs de formule (I Ia), dans lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement
acceptables
9 Dérivés trans-hydroxyimind-octahydro-indolo t 2,3-a I quinoli-
zines optiquement actifs de formule (I Ib), dans lesquels R et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de
carbone, et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement accep-
tables.
10 Dérivés cis-hydroxyimino-octahydro-indolo l 2,3-a quinoli-
zines optiquement actifs de formule (I Ic), dans lesquels R et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
et leurs sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.
11 Dérivés cis-hydroxyimino-octahydro-indolo ú 2,3-a quinoli-
zines optiquement actifs de formule (I Id), dans lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant I à 6 atomes de carbone,
et leurs sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.
12 Compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédient actif, des dérivés hydroxyimino-octahydro-indolo r 2,3-a 3 quinolizines racémiques cis ou trans-, de formule (II), ou des composés optiquement actifs de formules (I Ia) ou (I Ib) ou (I Ic) ou (I Id), dans lesquels R ou R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou leurs sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement
acceptables, en mélange avec des véhicules et/ou d'autres additifs phar-
maceutiquement acceptables.
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