FR2511868A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING HUMAN INSULIN, A HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT, EN ASSOCIATION AVEC UN SUPPORT PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE, DE L'INSULINE HUMAINE, UN C-PEPTIDE HUMAIN ET DE LA PRO-INSULINE HUMAINE, LE RAPPORT MOLAIRE ENTRE L'INSULINE HUMAINE ET LE C-PEPTIDE HUMAIN SE SITUANT ENTRE ENVIRON 1:4 ET ENVIRON 4:1, TANDIS QUE LE RAPPORT PONDERAL ENTRE L'INSULINE HUMAINE ET LA PRO-INSULINE HUMAINE SE SITUE ENTRE ENVIRON 1:100 ET ENVIRON 100:1, CETTE COMPOSITION ETANT UTILE POUR LE TRAITEMENT DU DIABETE ET POUR FAVORISER L'OBTENTION D'UNE HOMEOSTASE HORMONALE NATURELLE AFIN D'EMPECHER, D'ATTENUER OU DE FREINER SENSIBLEMENT LES COMPLICATIONS DIABETIQUES.THE INVENTION RELATES TO A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING, IN ASSOCIATION WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SUPPORT, HUMAN INSULIN, A HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN, THE MOLAR RATIO BETWEEN HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE FROM ABOUT 1: 4 TO ABOUT 4: 1, WHILE THE WEIGHT RATIO BETWEEN HUMAN INSULIN TO HUMAN PROINSULIN IS ABOUT 1: 100 TO ABOUT 100: 1, THIS COMPOSITION BEING USEFUL FOR THE TREATMENT OF HUMAN INSULIN. DIABETES AND TO PROMOTE THE OBTAINING OF A NATURAL HORMONAL HOMEOSTASIS IN ORDER TO PREVENT, MITIGATE OR SENSITIVELY STOP DIABETIC COMPLICATIONS.
Description
FORMULATIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DE L'INSULINEPHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING INSULIN
HUMAINE, UN C-PEPTIDE HUMAIN ET DE LA PRO-INSULINE HUMAINE. HUMAN, A HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN.
Le diabète sucré est un trouble métabolique caractérisé par le fait que les tissus du corps Lie parvielent% pas à oxydcr les calbohydlates au régime Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by the fact that body tissues are not able to oxidize calbohydlates to the diet.
normal Son facteur le plus important est une défi- The most important factor is a
cience en insuline, Au cours des 60 dernières années, Insulin, Over the last 60 years,
les personnes souffrant du diabète ont été considéra- people with diabetes have been consid-
blement aidées en recevant des quantités réglées dtin- helped by receiving regulated quantities of
suline Actuellement, l'insuline utilisée par les diabétiques a été isolée du pancréas des animaux, généralement des bovidés et des porcs L'insuline des bovidés et des porcs a une structure différente Currently insulin used by diabetics has been isolated from the pancreas of animals, usually cattle and pigs Insulin from cattle and pigs has a different structure
de celle de 11 linsuline produite par le pancréas humain. that of insulin produced by the human pancreas.
Récemment, par la méthodologie de l'ADN (ADN = acide Recently, by the methodology of DNA (DNA = acid
désoxyribonucléique) recombinant, il est devenu pos- deoxyribonucleic acid), it has become
sible de préparer de l' insuline identique à celle produite par le paneréas humain L'utilisation de cette insuline permettra, au diabétique, dlimiter le sible to make insulin identical to that produced by human breadbasing. The use of this insulin will enable the diabetic to
système naturel plus étroitement que ce n'était pos- natural system more closely than it was
sible jusqula present.until the present.
Néanmoins, il est admis depuis longtemps Nevertheless, it is admitted for a long time
que la seule a(lini ustratb Jon d'linsulinc à un diabéti- that the only one (lini ustratb Jon linsulinc to a diabetic
que est insuffisante pour rétablir et/ou maintenir that is insufficient to restore and / or maintain
l'état métabol ique normal Bien que l'insuline mani- the normal metabolic state Although insulin
feste son effet sur le métabolisme des carbohydrates, le diabète sucré provoque des troubles supplémentaires dont la plupart, sinon tous, sont en relation avec la structure et la fonction des vaisseaux sanguins Les déficiences conduisant à ces troubles sont rarement corrigées complètement par la thérapie classique à fears its effect on the carbohydrate metabolism, diabetes mellitus causes additional disorders most, if not all, of which are related to the structure and function of the blood vessels. The impairments leading to these disorders are rarely completely corrected by conventional therapy.
l insuline.insulin.
Les anomalies vasculaires associées au dia- Vascular abnormalities associated with dia-
bète sont souvent appelées "complications du diabète". are often called "complications of diabetes".
Elles consistent généralement en changements micro- They usually consist of micro-changes
angiopathiques dormant lieu à des lésions de la rétine angiopathic sleeping place to retinal lesions
et des reins La neuropathie représente unle complica- and kidneys Neuropathy is a complicated
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tion diabétique supplementail'e qui peut être en rela- diabetic supplementation which may be related to
tion ou nion, directement ou indirect Lement, avec les changements mi cloangi opathi ques précités Parmi les directly or indirectly, with the aforementioned mi-roangi ophthalmic changes
manifestations spécifiques des complications du dia- specific manifestations of diabetes complications
bète, il y a, par exemple: ( 1) les maladies de l'oeil, notamment la rétinopathie, la formation de la cataracte, for example: (1) diseases of the eye, especially retinopathy, cataract formation,
le glaucome et les paralysies musculaires extra-oculai- glaucoma and extra-ocular muscular paralysis
res; ( 2) les maladies de la bouche, notamment la gingivite, l'apparition accrue de caries dentaires, la périodontite et une plus forte résorption de l'os alvéolaire; ( 3) les neuropathies motrice, sensorielle et autonome; ( 4) la maladie des-grands vaisseaux; ( 5) la micro-angiopathie; ( 6) des maladies de la res; (2) diseases of the mouth, including gingivitis, increased appearance of dental caries, periodontitis and increased resorption of the alveolar bone; (3) motor, sensory and autonomic neuropathies; (4) the disease of the great vessels; (5) microangiopathy; (6) diseases of the
peau, notamment le xanthome du diabète sucré, la nécro- skin, including xanthoma of diabetes mellitus, necrosis
biose lipordique du diabète sucré, la furonculose, la mycose et le prurit; ( 7) des maladies des reins, lipogenic biosis of diabetes mellitus, furunculosis, mycosis and pruritus; (7) diseases of the kidneys,
notamment la glomérulosclérose diabétique, la néphro- including diabetic glomerulosclerosis, nephrosis
sclérose artériolaire et la pyélonéphrite; et ( 8) des problèmes au cours de la grossesse, notamment un accroissement des naissances de gros bébés, des mises au monde dtenfants morts-nés, des fausses couches, arteriolar sclerosis and pyelonephritis; and (8) problems during pregnancy, including increased births of large babies, delivery of stillbirths, miscarriages,
des mortalités néo-natales et d(les défauts congénitaux. neonatal mortalities and congenital defects.
Bon nombre et peut-être la totalité des complications diabétiques résultent du fait qu'à elle seule, l'insuline ne parvient pas à ramener le corps Many and perhaps all diabetic complications result from the fact that insulin alone can not bring the body back
à sonl équilibre hormonal naturel. to its natural hormonal balance.
L.a pl'éente i nvelition I colncelrl (les (coliposi- The most recent developments (coliposi-
tions pharmaceutiques permettant d atteindre et de maintenir, chez un sujet diabétique, un état p Lus proche de l'homéostase hormonale naturelle que celui pouvant être obtenu par 1 1 administration d'insuline seule. Dès lors, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en association In a diabetic subject, a pharmaceutical agent can achieve and maintain a state close to that of natural hormone homeostasis that can be achieved by insulin alone. Therefore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, in association
avec un support pharmaceutiquement acceptable, de l in- with a pharmaceutically acceptable carrier,
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suline humaine, un C-peptide humain et de la pro-insu- human sulphate, a human C-peptide and pro-insulin
line humaine, le rapport molaire entre ltinsuline humaine et ce C-peptide humain étant d'environ 1:4 à environ 4:1, tandis que le rapport pondérai entre $ l'insuline humaine et la pro-insuline humaine se situe The molar ratio of human insulin to human C-peptide is about 1: 4 to about 4: 1, while the weight ratio of human insulin to human insulin is
entre environ 1:100 et environ 100:1. between about 1: 100 and about 100: 1.
Les trois constituants essentiels des compo- The three essential constituents of
sitions pharmaceutiques de la présente invention sont pharmaceutical compositions of the present invention are
l'insuline humaine, le C-peptide humain et la pro- human insulin, the human C-peptide and the
insuline humaine.human insulin.
L'administration d'une combinaison d'insu- Administration of a combination of insu-
line humaine, d'un C-peptide humain et de pro-insuline human line, a human C-peptide and proinsulin
humaine en utilisant une composition suivant la pré- using a composition according to the
sente invention permet d'obtenir une utilisation plus invention makes it possible to obtain more use
naturelle du glucose et un meilleur contrôle du glu- of glucose and better control of glucose levels
cose qu'avec l'insuline seule, atténuant ainsi les only with insulin alone, thus reducing the
complications diabétiques néfastes qui ont été décri- adverse diabetic complications that have been described
tes ci-dessus.above.
La pro-insuline humaine peut être obtenue de diverses manières, notamment par synthèse organique, par isolation du pancréas humain selon la méthodologie classique et, plus récemmunent, selon la méthodologie Human proinsulin can be obtained in a variety of ways, including organic synthesis, isolation of the human pancreas according to conventional methodology and, more recently, according to the methodology.
à l'acide désoxyribonucléique recombinant. with recombinant deoxyribonucleic acid.
Dans ses grandes lignes, la production de pro-insuline en adoptant la méthodologie à l'acide désoxyribonucléique recombinant consiste à obtenir, par isolation et/ou par construction, une séquence In broad outline, the production of proinsulin by adopting the recombinant deoxyribonucleic acid methodology consists in obtaining, by isolation and / or by construction, a sequence
de codage d'acide désoxyribonucléique pour la sé- of deoxyribonucleic acid coding for the se-
quence des acides aminés de la pro-insuline humaine. the amino acids of human proinsulin.
On introduit ensuite l'acide désoxyribonucléique de The deoxyribonucleic acid of
pro-insuline humaine en phase de lecture dans un vé- human insulin during the reading phase in a patient
hicule approprié de clonage et d'expression Le vé- appropriate cloning and expression
hicule est utilisé pour transformer un micro-organis- hicle is used to transform a microorganism
me approprié, après quoi le micro-organisme transformé est soumis à des conditions de fermentation conduisant à: (a) la production de copies supplémentaires du appropriate, after which the transformed microorganism is subjected to fermentation conditions leading to: (a) the production of additional copies of the
vecteur contenant le gène de pro-insuline et (b) l'ex- vector containing the proinsulin gene and (b) the former
pression de la pro-insuline ou un produit précurseur pressure of proinsulin or a precursor product
de la pro-insuline.proinsulin.
Si le produit dlexpression est un précur- seur' de plro-insule, il comprendra général ement la séquence des acides aminés de la pro-insuline humaine réunie, à sa termzinaison amino, à un fragment dunme protéine normalement exprimée dans la séquence de gènes dans laquelle le gène de pro-insuline a été If the expression product is a plo-insulator precursor, it will generally comprise the amino acid sequence of the human proinsulin conjugated, at its amino termination, to a fragment of the protein normally expressed in the gene sequence in which the proinsulin gene has been
inl o<dui L La séquence daacides aminés de la pro- The amino acid sequence of the invention is
insuline est réunie au fragment de protéine par l'in- insulin is joined to the protein fragment by
termédiaire d'un siège spécifiquement clivable, no- intermediate of a specifically cleavable seat,
tamment la méthionine Ce produit est habituellement methionine This product is usually
appelé "produit génétique fusionné". called "merged genetic product".
La séquence des acides aminés de la pro- The amino acid sequence of the
insuline est clivée du produit génétique fusionné en utilisant du bromure de cyanogène, après quoi les fractions sulfhydryle de la cystéine de la séquence des acides aminàs de la pro-insul ine sont stabilisées insulin is cleaved from the fused genetic product using cyanogen bromide, after which the sulfhydryl fractions of the cysteine of the amino acid sequence of the pro-insulin are stabilized
par transformation en leurs S-sulfonates correspon- by transformation into their corresponding S-sulfonates
dants. On purifie le S-sulfonate de pro-insuline dent. Pro-insulin S-sulfonate is purified
obtenu, puis on transforme le S-sulfonate de pro- obtained, then the S-sulfonate is converted into
insuline purifié en pro-insuline par formation des insulin purified into proinsulin by formation of
trois liaisons disulfure correctement localisées. three disulfide bonds correctly located.
La pro-insuline obtenue est ensuite purifiée. The proinsulin obtained is then purified.
De même, un deuxième constituant actif de la composition de la présente invention, à savoir Likewise, a second active component of the composition of the present invention, namely
l'insuline humaine, peut être obtenu de diverses ma- human insulin, can be obtained from various
nières, notamment par synthèse organique, par isola- in particular by organic synthesis, by isolation
tion du pancréas humain selon des techniques classi- human pancreas according to standard techniques.
ques, par transformation d'insuline animale isolée, par transformation de pro-insuline humaine et par la by transformation of isolated animal insulin, transformation of human proinsulin and
méthodologie à l'acide désoxyribonucléique recombi- methodology with recombinant deoxyribonucleic acid
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nanrtt. Toutefois, lorsqu'elle est produite, la nanrtt. However, when it is produced,
pro-insuline humaine peut être clivée par voie enzy- pro-insulin can be cleaved enzymatically
mlatique, par cxemplc, en utilisant de la trypsine et de la carboxypeptidase B pour produire l tinsuline humaine. using trypsin and carboxypeptidase B to produce human insulin.
En adoptant la méthodologie à l'acide déso- By adopting the acid ethanol methodology
xyribonlucléique recombinant d'une manière analogue à recombinant xyribonlucleic acid in a manner analogous to
celle décrite ci-dessus pour la production de pto- the one described above for the production of
insuline humaine, on peut préparer l 1 insuline humaine par 11 'expression et 11 'isolation séparées de la chaîne A et de la chaîne B de l' insuline humaine en formant human insulin, human insulin can be prepared by the separate expression and isolation of the A chain and the B chain of human insulin by forming
ensuite leurs liaisons disulfure correctes. then their correct disulfide bonds.
L insuline humaine peut égalem cment être pré- Human insulin may also be
parée à partir de l'insuline de porcs L'insuline humaine se différencie de l' insuline de porcs par un The human insulin is differentiated from the insulin of pigs by a
seul acide aminé, crest-à-dire l'acide carboxy-amino- amino acid alone, ie carboxy-amino acid,
terminal de la chaîne B L'alanine, clest-à-dire 1 acide aminé B-30 de 1 'insuline de porcs, est clivée et remplacée par la thréonine A cet égard, on se B chain terminal Alanine, ie 1 amino acid B-30 of the pig insulin, is cleaved and replaced by threonine In this respect,
référera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Amé- reference, for example, to the United States patent of
rique n 3 276 961.No 3 276 961.
Un t'oisième counstitttuant actif de la comxpo- A third active counselor of the Com-
sition de la présente invention, à savoir le C-peptide humain, est une portion d'un peptide présent dans la of the present invention, namely the human C-peptide, is a portion of a peptide present in the
pro-insuline humaine et auquel sont réunies les chai- pro-insulin and to which the
nes A et B de 1 ' insuline Ce dernier peptide, appelé insulin A and B This last peptide, called
"peptide de liaison" est éliminé au cours de la pro- "binding peptide" is removed during the course of
duction d'insuline humaine à partir de pro-insuline. human insulin production from proinsulin.
Le peptide de liaison présent dans la pro-insuline humaine répond à la formule: The binding peptide present in human proinsulin has the formula:
Arg-Arg Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Va 1 G 1 y-Gln-Va l-Glu- Arg-Arg Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Va 1 G 1 y-Gln-Va l-Glu-
Leu-Gly-Gl y-Gl y-Pro-Gl y-Ala-Gly-S er-L eu-Gln-P ro-L eu- Leu-Gly-Gl y-Gl y-Pro-Gl y-Ala-Gly-S er-L eu-Gln-P ro-L eu-
Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg. Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
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Le C-p-pti de itluiaili présent clains l a compos i- The C-p-pti itluiaili present clains the compos i
tion II (de l ' ilnvention se (dittel rncie dlu peptide de liai- tion II (of the invention is based on the binding peptide
son l)ar l élimi iniation (le quatve acides aminés, à savoir deux à chaq(lue extrémité Dès lovs, le C-pep Lide humain a a St ructure sui vante: its elimination (the four amino acids, namely two at each end of the human C-peptide, has the following structure:
( 1 lu-AI a-G t u-Asp-Leu-(i lsn-Val -GI y-l lii-Va I -(ll-l eu-I t y- (1 1-AI-G-u-Asp-Leu- (i lsn-Val-GI y-l lii-Va I - (ll-l eu-I t y-
Gl.y-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-S er-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu- Gl.y-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-S-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-
Glu-Gly-Ser-Leu-G Ln.Glu-Gly-Ser-Leu-G Ln.
Le C-pepti de humainl q(lui est Un constitiualnt de la composition de l 'invention, peut être obtenu par synthèse chimique lvoir, par exemple, N Yanaihlara, C Yanaihara, M Sakagami, N Sakura, T Hashimoto et T Nishida, "Diabetes" 27 (supplément 1), 149-160 ( 1978) j ou à partir de proinsuline humaine par suite The human C-peptide, which is a constituent of the composition of the invention, can be obtained by chemical synthesis, for example, N Yanaihlara, C Yanaihara, M Sakagami, N Sakura, T Hashimoto and T Nishida. Diabetes 27 (supplement 1), 149-160 (1978) or from human proinsulin
de son elivage en vue (ie former l'insuline humaine. of its elivage in sight (ie to form human insulin.
Le C-peptide humain peut également être obtenu conjointement avec l'insuline humaine par le clivage enzymatique de la pro-insuline humaine ainsi The human C-peptide can also be obtained together with human insulin by enzymatic cleavage of human proinsulin as well as
qu'on I 'a décrit ci-dessus.described above.
Les composi tions (le la présente invention contiennent l'insuline humaine, le C-peptide humain The compositions (the present invention contain human insulin, human C-peptide
et la pro-insuline humaine L, insuline et la pro- and the human insulin insulin L and insulin
insuline humaines sont présentes dans un rapport pon- human insulin are present in a pon-
déral se situant entre environ 1:100 et environ 100:1. deral ranging from about 1: 100 to about 100: 1.
De préféren'ce, 1 e rap)lrt pondéral entr'e J l instu ime et la proinsuline humaines se situe entre environ 1:2 et environ 100:1, mmieux encore, enlt'e environ Preferably, the weight ratio to human instituted and proinsulin is from about 1: 2 to about 100: 1, more preferably from about 1: 2 to about 100: 1.
1:1 et environ 20:1 et, de manière tout particulière- 1: 1 and about 20: 1 and, in particular,
ment préférée, entre environ 4:1 et environ 20:1 On mentionnera ci-après d'autres intervalles préférés Preferably, from about 4: 1 to about 20: 1, there will be mentioned below other preferred ranges.
pour le rapport pon(ldéra I entre l'insuline et la pro- for the ratio of insulin to
insuline humaines: environ 1:30 à environ 100:1; environ 1:15 à environ 100:1; environ 1:10 à environ :1; environ 1:30 à environ 20:1; environ 1:15 à human insulin: about 1:30 to about 100: 1; about 1:15 to about 100: 1; about 1:10 to about 1; about 1:30 to about 20: 1; about 1:15 to
environ 20:1 et environ 1:10 à environ 20:1. about 20: 1 and about 1:10 to about 20: 1.
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Dans la coi qpos i Lion de la présente invention, In the context of the present invention,
le rapport molaire entve II insuline humaine et le C- the molar ratio entve II human insulin and the C-
peptide lhumain se si Lue entre envivun 1:4 et environ The human peptide gets read between about 1: 4 and about
4:1 De préférence, le rapport molaire entre l'insu- 4: 1 Preferably, the molar ratio of insulin
line humaine et le C-peptide humain se situe entre human line and the human C-peptide is between
environ 1:2 et envil'ron 2:1, mieux encore, entre envi- about 1: 2 and envil'ron 2: 1, better still, between
ron l:1 et environ 2:1.lon 1: and about 2: 1.
Comme on l 'a indiqué, les compositions de As indicated, the compositions of
la présente invention sont utiles pour favoriser ltob- The present invention is useful for promoting
tention de l'homéostase hormonale naturelle et ainsi empêcher ou atténuer ou encore freiner sensiblement les complications diabétiques bien connues qui ont natural hormonal homeostasis and thus prevent or attenuate or significantly reduce the well-known diabetic complications that have
été mentionnées ci-dessus.been mentioned above.
Il est admis que certains diabétiques sont inaptes à recevoir efficacement de l'insuline par injection sous-cutanée par suite de la présence, à l'endroit de l'injection, de protéases qui détruisent It is recognized that some diabetics are unable to effectively receive insulin by subcutaneous injection due to the presence, at the injection site, of proteases that destroy
rapidement l'insuline avant qu'elle ait pu être ab- promptly insulin before it could be ab-
sor-bée dans le courant sanguin et transportée vers les sièges récepteurs Si ces diabétiques doivent absolument recevoir de l'insuline, ils devront la recevoir par injection intraveineuse Les injections sorbed into the bloodstream and transported to the receiving seats. If these diabetics are absolutely required to receive insulin, they will have to receive it by intravenous injection.
intraveineuses répétées et indispensables sont inop- repeated intravenous and essential
portunes par suite de l'effet néfaste qu'elles exer- because of the harmful effect they exert
Z 5 cent sur les veines du receveur avec les infections Z 5 cent on the recipient's veins with infections
qui y sont associées On a découvert que la pro- associated with it It has been discovered that the
insuline lhumaaine nétiaait, pas leg aclhe palr ces p'o- insulin was born, not aclhe palr these p'o-
téases dégradant l'insuline et que, partant, elle asseases degrading insulin and that, therefore, it
pouvait être administxrée par injection sous-cutanée. could be administered by subcutaneous injection.
Sa stabilité et, dès lors, sa disponibilité favorisent Its stability and hence its availability favor
l'obtention dl'une homéostase hormonale naturelle. obtaining a natural hormonal homeostasis.
De plus, étant donné que l insuline et l a pro-insuline ensemble forment <les complexes, on peut escompter que la pro-insuline assurera une protection pour l 'insuline In addition, since insulin and proinsulin together form the complexes, proinsulin may be expected to provide protection for insulin.
qui est dégradable dans d'autres conditions. which is degradable under other conditions.
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A la suite (d'études recentes lPudlecki et ai., "Diabetes", 31, supplémenlt 2, 126 A ( 1982)l, on As a result of recent studies in Pudlecki et al., "Diabetes", 31, Supplement 2, 126 A (1982) 1,
a également noté que la pro-insuline humaine se si- also noted that human insulin insulin
tuait à l intérieur de tissus cibles, par exenmple, des cellules de graisse Bien que son action intra- cellulaire particulièr ele à une échelle moléculaire soit encore indéterminée, ces découvertes étayent In spite of the fact that its intracellular action on a molecular scale is still indeterminate, these findings support
davantage la description donnée dans la présente spé- the description given in this section
cification selon laquelle la pro-insuline humaine that human proinsulin
joue un rôle actif et est indispensable pour l'obten- plays an active role and is indispensable for obtaining
tion de l'homéostase hormonale naturelle. of natural hormonal homeostasis.
Outre le fait qu'elles favorisent l'obten- In addition to favoring
tion de l'homéostase hormonale naturelle, les composi- of natural hormonal homeostasis, the composi-
tions de l'invention dans lesquelles le rapport pondé- of the invention in which the weight ratio
ral entre l'insuline et la pro-insuline humaines est égal ou inférieur à environ 1:1, offrent l'avantage supplémentaire d'exercer un effet hypoglycémique de très longue durée Dans les compositions préférées between insulin and human insulin is equal to or less than about 1: 1, offer the added benefit of having a very long-lasting hypoglycaemic effect in the preferred compositions.
offrant cet avantage supplémentaire, le rapport pon- Offering this additional benefit, the report provides
déral entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:100 et environ 1:1 D'autres rapports pondéraux préférés entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situent entre environ 1:3 () et environ 1:1, plus particulièrement entre environ 1:30 et environ 1:10 ou entre environ 1:10 et environ The ratio of insulin to human proinsulin is between about 1: 100 and about 1: 1. Other preferred weight ratios of human insulin to proinsulin are from about 1: 3 () to about 1: 1, more particularly between about 1:30 and about 1:10 or about 1:10 to about
1:1 Grâce à ces compositions, il est moins néces- 1: 1 Thanks to these compositions, it is less necessary
saire de recourir à des additifs classiques pour l a formulation de l'insuline, par exemple, la protamnine qui est p'résentle dlans I tinsul ine NPII (protamine neutre Hagedorn) ou le zinc en excès qui est présent dans l'insuline retard Ces deux additifs sont artificiels use of conventional additives for the formulation of insulin, for example protamine which is present in insulin NPII (neutral protamine Hagedorn) or excess zinc which is present in insulin retardation. additives are artificial
et non physiologiques.and not physiological.
Dans "Diabetes" 31, supplément 2, 135 A In "Diabetes" 31, Supplement 2, 135 A
( 1982), Schl uter et al décrivent des études démon- (1982), Schl uter et al describe demon-
trant que la fixation du récepteur d'insuline humaine that the binding of the human insulin receptor
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est favorisée palr la presence de pro-insuline humaine. is favored by the presence of human proinsulin.
Ces résultats étayent également davantage la descrip- These results also support the descrip-
tion de la présente spécil' itcation selon laquelle la the present specification, according to which the
disponibilité et la présence de la pro-insuline humai- availability and the presence of human insulin insulin
ne favorisent ou rétablissent l' thoméostase hormonale do not promote or restore hormonal thomeostasis
naturel 1 e.natural 1 e.
Bien entendu, la quantité dans laquelle les compositions de la présente invention doivent être Of course, the amount in which the compositions of the present invention must be
utilisées pour maintenir l lhoméostase hormonale na- used to maintain the hormonal homoeostasis
turelle ou pour atteindre un état se rapprochant plus étroitement d(le J Ihoméostase hormonale naturelle chez un sujet diabétique, dépendra de la gravité de l'état or to reach a state closer to natural hormonal homeostasis in a diabetic subject, will depend on the severity of the condition.
diabétique De plus, cette quantité variera en fonc- In addition, this amount will vary depending on
tion du mode dtadministration Enfin, la quantité de Finally, the quantity of
composition administrée et la fréquence de cette ad- composition administered and the frequency of this
ministration seront laissées au choix dlu médecin par- will be left to the discretion of the medical doctor
ticulier Toutefois, en règle générale, le dosage se However, as a general rule, the dosage should be
situera dans I 'intervalle donnant envi ron 0,02 à envi- will be in the range of about 0.02 to about
ron 5 unités d'activité d'insuline humaine par kg du 5 units of human insulin activity per kg of
poids du corps et par jour, de préférence, entre en- body weight per day, preferably between
vivon 0,1 et environ 1 unité d'activité dtinsulilie vivon 0.1 and about 1 unit of insulin activity
humaine par kg du poids du corps et par jour. human per kg of body weight per day.
On administre la composition parl voie pa- The composition is administered by the parent route.
rentérale, notamment, par voie sous-cutanée, par voie including, subcutaneously,
intramusculaire et par voie intraveineuse Les com- intramuscular and intravenous
positions de la présente invention comprennent les ingrédlients actifs, à savoir l'insuline humaine, le C-peptide humain et la pro-insuline humaine, ensemble avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ces derniers et éventuellement avec d'autres ingrédients thérapeutiques La quantité totale des ingrédients actifs présents dans la composition se situe entre environ 99,99 et environ 0,01 % en poids Le support Embodiments of the present invention include the active ingredients, namely human insulin, human C-peptide and human proinsulin, together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor and optionally with other therapeutic ingredients. active ingredients in the composition is from about 99.99 to about 0.01% by weight.
doit être acceptable en ce sens qu'il doit être coinm- must be acceptable in the sense that it must be
patible avec d'autres composants de la composition et patible with other components of the composition and
25118682511868
i l ne doit pas être ntéfaste pour le receveur d(e celil- It should not be harmful to the recipient of this
ci. Les compositions de la prsenlte inven Ltion, qui sont, appropriées)po 11 r une administrat ion palr voie parentérale, comnprennuent avantageusement des suspen- this. The compositions of the invention, which are suitable for parenteral administration, advantageously contain suspensions.
sions et/ou des solutions aqueuses stériles des in- and / or sterile aqueous solutions of
grédients pharmaceutiquement actifs, ces solutions pharmaceutically active ingredients, these solutions
ot suspensions étant, de préférence, rendues isotoni- suspensions are preferably rendered isotonic
ques avec le sang du receveur el utilisant générale- with the recipient's blood and generally using
mnient du chlorure de sodium, de la glycérine, du glu- sodium chloride, glycerin, glutamine,
cose, du mannitol, du sorbitol et des agents analogues connus En outre l es compositions peuvent contenir l'un ou I autre adijuvant tel que des agents tampons, des agents de conservation, des agents dispersants, des agents favorisant un début rapide de l'activité, des agents favorisant une prolongation d'activité et d'autres agents connus Comme agents spécifiques de conservation, on mentionnera, par exemple, le phénol, In addition, the compositions can contain one or other adjuvant such as buffering agents, preserving agents, dispersing agents, agents promoting a rapid onset of activity, agents promoting prolongation of activity and other known agents As specific storage agents, mention will be made, for example, of phenol,
le 'm-crésol, le p-hydroxybenzoate de méthyle et autres. m-cresol, methyl p-hydroxybenzoate and the like.
Conmie agents tampons spécifiques, on mentionnera, par exemple, le phosphate de sodium, l'acétate de sodium, As specific buffering agents, mention will be made, for example, of sodium phosphate, sodium acetate,
le citrate de-soditiumni et autres.citrate de-soditiumni and others.
De plus, on peut utiliser un acide tel que In addition, an acid such as
l'acide chlorhydrique, ou une base telle que llhydro- hydrochloric acid, or a base such as hydrochloric acid,
xyde de sodium pour régler le pli En règle générale, sodium hydroxide to adjust the fold As a rule,
le pli de la composition aqueuse se situera entre en- the fold of the aqueous composition will be between
viron 2 et environ 8, de préférence, entre environ Viron 2 and about 8, preferably between
6,8 et environ 8.6.8 and about 8.
Parmi d'autres additifs appropriés, on men- Among other suitable additives,
tionnera, par exemple, l'ion zinc bivalent dont la quantité, s'il est présent, se situe généralemîent entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg par 100 unités d'insuline humaine, de même qu'un sel de protamine (par exempl e, sous forme de son sulfate) dont la quantité, s'il est présent, se situe généraleiement for example, divalent zinc ion, the amount of which, if present, is generally from about 0.01 mg to about 0.5 mg per 100 units of human insulin, as well as protamine (for example, in the form of its sulphate), the quantity of which, if present, is generally
11 251186811 2511868
entre environ 0,l mg ";e environ 3 ng par 100 unités between about 0.1 mg and about 3 ng per 100 units
d'activité d'linsuline humaine.of human insulin activity.
On donnera ci-après d(les exemples de composi- Examples of composi-
tions pharmaceutiques particulières suivant la pré- particular pharmaceutical
sente invention.this invention.
Exemple 1Example 1
Formulation d 'insuline humaine régulière neutre/ C-peptide humain/proinsuline humaine lrapport molaire entre l'insuline humaine et le Cpeptide humain = 1:4 et rapport pondéral entre llinsuline humaine et la pro-insuline humaine = 100:1 à 40 unités d'insuline Neutral regular human insulin formulation / human C-peptide / human proinsulin The molar ratio of human insulin to human Cpeptide = 1: 4 and weight ratio of human insulin to human proinsulin = 100: 1 to 40 units d 'insulin
par cm 3 l.per cm 3 l.
Pour préparer 10 cmin 3 de la composition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mg Pro-insuline humaine 0,14 mg Phénol(distillé) 20 mg Glycérine 160 mg ZO Eau et soit de l t'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 et d'un To prepare 10 cmin 3 of the composition, one mixes: Insulin human zinc (28 units / mg) 400 units C-human peptide 30 mg Pro-insulin human 0.14 mg Phenol (distilled) 20 mg Glycerin 160 mg ZO Water and either 10% hydrochloric acid, or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of a volume of 10 cm 3 and a
pli final de 7-7,8.final fold of 7-7.8.
Exempl e 2 Formulation d'insuline humaine régulière neutllre/ C-peptide humain/pro-insuline humaine lrapport molaire entre 11 insuline humaine et le -C-peptide humain: l:1; EXAMPLE 2 Formulation of Regular Human Neutral Insulin / Human C-Peptide / Human Proinsulin The Molar Ratio Between 11 Human Insulin and the Human C-Peptide: 1: 1;
rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro- weight ratio between human insulin and
insuline Ihumaine -= 20:1 à 100 unités dtl'insuline par' human insulin - = 20: 1 to 100 units of insulin by
cm 3 l.cm 3 l.
Pour pvr 1)paer 10 ecii 3 d(c la comiposition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) C-peptide humain Pro-insuline humaine 1.000 unités 19 mg 1,8 mg To prepare for this purpose, the following are mixed: Human zinc insulin (28 units / mg) Human C-peptide Pro-human insulin 1,000 units 19 mg 1,8 mg
12 251186812 2511868
* Phénol (distillé) 20 mg Glycérine 160 mg Eau et soit de l'acide clh Lorlhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition ld'un volume de 10 cm 3 et* Phenol (distilled) 20 mg Glycerin 160 mg Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of 10 cm 3 and
d'un pli final de 7-7,8.a final fold of 7-7.8.
Exemple 3Example 3
Formulation d'insul ine humai ne protamine-zinc/C-pepti- Human protamine-zinc / C-peptide insulin formulation
de humain/pro-insuline humaine lrapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:1; human / pro-insulin human mole ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1;
rapport pondéral entre llinsuline humaine et la pro- weight ratio between human insulin and
insuline humaine = 20:1 à 40 unités d'insuline par cm 3 l. human insulin = 20: 1 to 40 units of insulin per cm 3 l.
Pour préparer 10 cm 3 de la composition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 8 mg Pro-insuline humaine O,7 mg Phénol (distillé) 25 mg Oxyde de zinc 0,78 mg Glycérine 160 mg Sulfate de protamine 4-6 mg Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 et To prepare 10 cm 3 of the composition, mix: Insulin human zinc (28 units / mg) 400 units C-human peptide 8 mg Pro-insulin human O, 7 mg Phenol (distilled) 25 mg zinc oxide 0.78 mg Glycerin 160 mg Protamine sulphate 4-6 mg Sodium phosphate (crystals) 38 mg Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of a volume of 10 cm 3 and
d'un pll final (le 7,1-7,4.of a final pll (7.1-7.4.
Exemple 4Example 4
Formulation d'insuline humaine protamine-zinc/C-pep- Protamine-zinc / C-pep-human insulin formulation
tide humain/pro-insuline humaine lrapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 2:1; human / human pro-insulin mole ratio between human insulin and human C-peptide = 2: 1;
rapport pondéral enlre l'in uuline hl Lai Lne et la pro- weight ratio in uuline to Lai Lne and the
insuline humaine = 1:1 à 100 unités d'insuline par cm 3 l. human insulin = 1: 1 to 100 insulin units per cm 3 l.
Pour préparer 10 cm 3 de la composition, on mélange: To prepare 10 cm 3 of the composition, mix:
13 251186813 2511868
Insuline zinc humaine ( 28 unités/lmg) 1 000 unités C-peptide humain 9 mg Pro-insuline humaine 36 mg Phénol (distillé) 25 mg Oxyde de zinc 2,0 mg Glycérine 160 mg Sulfate de protamine 10-15 mg Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'ul volume de 10 cm 3 Human Zinc Insulin (28 Units / Lmg) 1000 Units C-Human Peptide 9 mg Pro-Human Insulin 36 mg Phenol (distilled) 25 mg Zinc Oxide 2.0 mg Glycerin 160 mg Protamine Sulfate 10-15 mg Sodium Phosphate (Crystals) 38 mg Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a 10 cm 3 volume composition
et d'un p H final de 7,1-7,4.and a final H p of 7.1-7.4.
Exempl e 5Example 5
Formulation d' insuline humaine isophane-protaminne- Formulation of human isophane-protamine insulin
zinc/C-peptide humain/pro-insuline humaine lrapport zinc / human C-peptide / human pro-insulin report
molaire entre l 'insuline humaine et le C-peptide hu- between human insulin and human C-peptide
main = 1:1; rapport pondéral entre l' insuline humaine et la pro-insuline humaine = 4:1 à 40 unités d'tinsuline par cnm 3 l Pour préparer 10 cm 3 de la composition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 400 unités C-l)pcptidc Ihuiain 8 mg Pro-insuline humaine 3,6 mg m-crésol (distillé) 16 mg Phénol (distillé) 6,5 mg, Glycérine 160 mg Sulfate de protamine 1,2-2,4 nmg Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 hand = 1: 1; weight ratio between human insulin and human proinsulin = 4: 1 to 40 units of insulin per cnm 3 l To prepare 10 cm 3 of the composition, mix: Insulin human zinc (28 units / mg) 400 units Cl) pcptidc Ihuiain 8 mg Pro-insulin human 3.6 mg m-cresol (distilled) 16 mg Phenol (distilled) 6.5 mg, Glycerin 160 mg Protamine sulfate 1.2-2.4 nmg Sodium phosphate (crystals ) 38 mg Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of 10 cm 3 volume
et d'un p H final de 7,1-7,4.and a final H p of 7.1-7.4.
Exemple 6Example 6
Formulation d insuline hllumaine isopliane-prlotamine- Isopliane-Prlotamine-Human Insulin Formulation
zi Jnc/C-pepti(le lhumain/l)ro-insu line uimiai ne lrapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 4:1; rapport pondéral entre l'insuline hu- maille et la pro-insulinle hummaine = 1: 2 à 100 unités zn / C-pepti (human / l) ro-blind line uimiai mole ratio between human insulin and human C-peptide = 4: 1; weight ratio between human insulin and human pro-insulin = 1: 2 to 100 units
d'insuline par cm 3 l.insulin per cm 3 l.
Pour préparer 10 cm 3 de la composition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 1 000 unités C-peptide humain 5 mg Pro-insuline humaine 71 mg m-crésol (distillé) 16 mg Phénol (distillé) 6,5 mg Glycérine 160 mg Sulfate de protamine 3,0-6,0 mg Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 To prepare 10 cm 3 of the composition, the following are mixed: Insulin zinc human (28 units / mg) 1000 units C-human peptide 5 mg Pro-insulin human 71 mg m-cresol (distilled) 16 mg Phenol (distilled) 6, 5 mg Glycerin 160 mg Protamine sulphate 3.0-6.0 mg Sodium phosphate (crystals) 38 mg Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: sufficient to obtain a composition with a volume of 10 cm 3
et d'un pli final de 7,1-7,4.and a final fold of 7.1-7.4.
Exemple 7Example 7
Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/ Formulation of a human zinc insulin suspension /
C-peptide humain/pro-insuline humaine lrapport molai- Human C-peptide / human proinsulin the molecular report
re entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:2; rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine = 1:10 à 40 unités d'insuline between human insulin and human C-peptide = 1: 2; weight ratio between human insulin and human insulin insulin = 1:10 to 40 units of insulin
par cm 3 l.per cm 3 l.
Pour préparer 10 cm 1113 de la composition, on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 15 mg Pro-insuline humaine 143 mg Acétate de sodium (anhydre) 16 mg Chlorure de sodiumi (granulaire) 70 mg To prepare 10 cm 1113 of the composition, are mixed: Insulin human zinc (28 units / mg) 400 units C-human peptide 15 mg Pro-insulin human 143 mg Sodium acetate (anhydrous) 16 mg Sodium chloride (granular) 70 mg
2251186822511868
p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mg Oxyde de zinc 0,63 nig Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %o, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 methyl p-hydroxybenzoate 10 mg Zinc oxide 0.63 nig Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of 10 cm 3
et d'un p H final de 7,2-755.and a final pH of 7.2-755.
Exemple 8Example 8
Formulation d'une suspension dtinsuline zinc humaine/ C-peptide humain/pro-insuline humaine lrapport molaire entre ltinsuline humaine et le C-peptide humain = 1:1; Formulation of a suspension of human zinc insulin / human C-peptide / human proinsulin The molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1;
rapport pondéral entre l insuline humaine et la pro- weight ratio between human insulin and
insuline humaine 20:1 à 100 unités d'insuline par human insulin 20: 1 to 100 units of insulin per
cn 3 l.cn 3 l.
Pour préparer 10 cm 3 de la compositions on mélange: Insuline zinc humaine ( 28 unités/mg) 1 000 unités C-peptide humain 19 mg Pro-insuline humaine 1,8 mg Acétate de sodium (anhydre) 16 mg Chlorure de sodium (granulaire) 70 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mg Oxyde de zinc 1,6 mg Eau et soit de l'acide chlorhydriquc à /1 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 To prepare 10 cm 3 of the compositions are mixed: Insulin human zinc (28 units / mg) 1,000 units C-human peptide 19 mg Pro-insulin human 1.8 mg Sodium acetate (anhydrous) 16 mg Sodium chloride (granular ) 70 mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg zinc oxide 1.6 mg Water and either 1% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: sufficient to obtain a composition of volume of 10 cm 3
et d'un p H final de 7,2-7,5.and a final pH of 7.2-7.5.
Exemple 9Example 9
Formulation dl'insuline humaine régulière neutre/C-pep- Formulation of regular neutral human insulin / C-pep-
tide huaiîn/pro-insuli'ie humaine lrapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:4; human insulin / human pro-insulin The molar ratio of human insulin to human C-peptide = 1: 4;
rapport pondérai entre l insuline humaine et la pro- weighted ratio between human insulin and
insuline humaine = 100:1 à 40 unités dtinsuline par cm 3 l Pour préparer 10 cm 3 de la compositions on mélange: human insulin = 100: 1 to 40 units of insulin per cm 3 l To prepare 10 cm 3 of the compositions are mixed:
16 251186816 2511868
Insuline sodium humnaine ( 28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mg Pro-insuline humaine 0,14 mg Phénol (distillé) 20 mg Glycérine 160 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 et Human insulin sodium (28 units / mg) 400 units C-human peptide 30 mg Pro-insulin human 0.14 mg Phenol (distilled) 20 mg Glycerine 160 mg Water and either 10% hydrochloric acid, or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition with a volume of 10 cm 3 and
d'un p H final de 7-7,8.a final p H of 7-7.8.
Exemple 10Example 10
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/C-pep- Neutral regular human insulin formulation / C-pep-
tide humain/pro-insuline humaine lrapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain -= 1:1; human / human pro-insulin mole ratio between human insulin and human C-peptide - = 1: 1;
rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro- weight ratio between human insulin and
insuline humaine = 20:1 à 100 unités d'insuline par human insulin = 20: 1 to 100 units of insulin per
cm 3 l.cm 3 l.
Pour préparer 10 cm 3 de la composition, on mélange: Insuline sodium humaine ( 28 unités/mg) 1 000 unités C-peptide humain 19 mg Pro-insuline humaine 1,8 mg Phénol (distillé) 20 mg Glycérine 160 mg Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10 %, soit de l'hydroxyde de sodium à 10 %: quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm 3 et To prepare 10 cm 3 of the composition, mix: Insulin sodium human (28 units / mg) 1000 units C-human peptide 19 mg Pro-insulin human 1.8 mg Phenol (distilled) 20 mg Glycerin 160 mg Water and either 10% hydrochloric acid, or 10% sodium hydroxide: enough to obtain a composition of a volume of 10 cm 3 and
d'un p H final de 7-7,8.a final p H of 7-7.8.
3 o3 o
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| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (en) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Process for the production of an insulin preparation with an extended duration of action |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROTE LISTE, 1981, réf. no. 11 010B, Editio Cantor, Aulendorf/W}rtt (DE); "Depot-Insulin "Horm"". * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8223018A0 (en) | 1982-08-27 |
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| GB2104381A (en) | 1983-03-09 |
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| PH18640A (en) | 1985-08-23 |
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| AU8759782A (en) | 1983-03-03 |
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