CH672919A5

CH672919A5 -

Info

Publication number: CH672919A5
Application number: CH1517/87A
Authority: CH
Inventors: John Robert Hedgecock; David Alun Rowlands
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-16
Publication date: 1990-01-15
Also published as: GB2189486A; IT1205817B; IT8747852A0; FR2598409A1; GB8609282D0; FR2598409B1; NL8700896A; JPS62281845A; GB8709011D0; DE3713123A1

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne des benzamides substitués, le procédé de leur préparation et des compositions pharmaceutiques 60 qui les contiennent.

Selon une caractéristique de la présente invention, on fournit des composés de formule I :

0

.0H

. (i)

N

3

672919

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle ou déc-l-(Z)-ényle en position m ou p, et les sels de ces composés.

Il se comprend que les sels mentionnés ci-dessus, pour l'utilisation pharmaceutique, seront des sels acceptables physiologiquement, mais que d'autres sels peuvent être utilisés, par exemple dans la préparation de composés de formule I et de leurs sels acceptables physiologiquement. Des sels appropriés comprennent, par exemple, des sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium.

Des composés selon l'invention particulièrement préférés sont les suivants:

le 3-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide;

le sel de sodium du 3-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenz-amide;

le 4-[déc-1 -(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide ;

le sel de sodium du 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenz-amide, et le4-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide.

Les composés selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, par les procédés suivants, procédés qui constituent une autre caractéristique de la présente invention:

Réaction dîun composé de formule IIA:

coci

R-

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule IIB :

.H

CH,

K

•HX

OH

dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.

La réaction peut être effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant convenable tel que, par exemple, le tétrahydrofu-ranne/eau, à basse température, par exemple à 0°C.

Le composé de formule IIA peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule II :

COOH

R-

(ii)

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par un agent de chloruration tel que, par exemple, le chlorure d'oxalyle.

La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, en présence de diméthylformamide, à basse température, par exemple à 0°C.

Les composés de formule II peuvent être préparés par les procédés suivants, procédés qui constituent encore une autre caractéristique de la présente invention:

A. Pour préparer des composés de formule II, dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle (c'est-à-dire des composés de formule II':

COOH

Réaction d'un composé de formule VIII:

COOAlk

(VIII)

dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus et Alk représente un groupe alkyle C|.6, avec une base, en présence d'eau.

io La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un cosolvant organique.

Le composé de formule VIII peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule VI :

COOAlk

(VI)

20 dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule VII:

CH3(CH2)8P®Ph3 • Bre

(VII)

(HA)

en présence d'une base forte.

Le composé de formule VI peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule V :

Hai

COOAlk

(V)

(IIB)

35

dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, par une base faible, en présence d'eau.

Le composé de formule V peut être préparé de manière appropriée en traitant un composé de formule IV :

COOAlk

H,C-

(IV)

dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, par un agent d'halogé-45 nation tel que, par exemple, le chlore, le brome, le N-bromacétamide ou le N-bromosuccinimide, en présence d'un initiateur de radicaux et à la lumière.

Le composé de formule IV peut être préparé de manière appropriée en faisant réagir un acide carboxylique de formule III:

50

.COOH

H,C-

(in)

ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec alcanol en C,.6 ou avec un dérivé de celui-ci.

B. Pour préparer des composés de formule II, dans laquelle R 60 représente un groupe déc-l-(E)-ényle (c'est-à-dire des composés de formule II":

(II')

65

COOH

(ir-)

dans laquelle R' représente un groupe déc-l-(Z)-ényle).

dans laquelle R" représente un groupe déc-l-(E)-ényle).

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4

Isomêrisation d'un composé de formule II':

r'-

dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, en présence d'iode et à la lumière.

La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique convenable tel que, par exemple, le dichloromé-thane.

Les composés de formule I obtenus par le procédé selon l'invention peuvent ensuite, si désiré, être transformés en sels, particulièrement en sels physiologiquement acceptables, par exemple par les méthodes habituelles. Ces sels peuvent être préparés in situ dans le mélange réactionnel, sans qu'il soit nécessaire d'isoler en passant les composés de formule I eux-mêmes. Inversement, les sels des composés de formule I obtenus peuvent, si désiré, être transformés ensuite en composés de formule I ou en d'autres sels de ceux-ci.

Comme on l'a mentionné précédemment, les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont été soumis, notamment, à l'épreuve de l'activité comme inhibiteur de la synthèse des eicosanoïdes par les neutrophiles périto-néaux du cobaye, après adjonction d'acide arachidonique 14C et d'une substance porteuse d'ions calcium, au moyen d'une modification de la méthode publiée par J. Harvey et DJ. Osborne dans «J. Pharmacol. Methods», 9 [2], 147-155 (1983). Les composés selon l'invention inhibent de manière sélective la synthèse du produit de la 5-lipoxygénase (5-HETE). Us exercent des effets moins marqués sur la synthèse du produit de la cyclo-oxygénase (thromboxanne B2). Ces données figurent au tableau suivant:

Composé de

CIS0 (micromolaire)

l'exemple

Thromboxanne B2

5-HETE

1

0,56

0,04

2

1,2

0,23

3

0,93

0,13

4

0,52

0,11

5

3,3

0,32

La ou les substances actives peuvent être utilisées ensemble avec des excipients employés de façon habituelle dans les compositions pharmaceutiques, tels que, par exemple, le talc, la gomme arabique, (II') le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les s véhicules aqueux ou non aqueux, les substances grasses d'origine animale ou végétale, les dérivés de la paraffine, les glycols, divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et/'ou des agents de conservation.

De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulo lées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être administrées aux adultes contiennent de 10 à 500 mg, de préférence de 50 à 250 mg, de substance active. La dose journalière totale, qui peut varier selon le composé utilisé, le malade traité 15 et la maladie en question, peut être par exemple de 50 à 250 mg. Ces composés sont utilisables dans le traitement d'un malade souffrant de maladies inflammatoires, du système immunorégula-teur, cardio-vasculaires ou apparentées, ou prédisposé à ces maladies, traitement selon lequel on administre audit malade une quan-20 tité efficace d'un composé de formule I tel que défini ci-dessus ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

Les exemples suivants, non limitatifs, servent à illustrer la présente invention de manière plus complète.

Les abréviations utilisées dans les exemples ont la signification 25 suivante:

AIBN : 2,2'-azobisisobutyronitrile ;

THF: têtrahydrofuranne;

HMPA: hêxaméthylphophoramide.

30 Exemple 1:3-[Déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

Etape A: Ester méthylique de l'acide m-toluique (m-toluate de mêthyle)

On sature de l'acide m-toluique (100 g, 0,73 mole) dans du 35 méthanol (400 ml) par du HCl sec et l'on chauffe au reflux pendant 3 heures. On dilue la solution par une grande quantité d'eau. On écarte l'huile qui s'est séparée et l'on extrait la solution aqueuse deux fois à l'éther. On lave les extraits organiques réunis par de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau salée. 40 Après séchage sur MgS04, on élimine le solvant au vide, ce qui laisse 108 g d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification.

Ces composés sont donc utiles pour traiter les maladies inflammatoires (y compris l'asthme bronchique, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la colite), les maladies du système immunorégulateur et les maladies cardiaques, ainsi que dans d'autres syndromes dans lesquels des leucotriènes (les produits du système de la 5-lipoxygénase) sont en jeu. Ainsi, la présente invention fournit des composés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptables pour leur utilisation en thérapeutique.

Selon encore une autre caractéristique de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques contenant, comme substance active, au moins un composé de formule I tel que défini ci-dessus ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, en association avec une ou plusieurs substances de support et/ou excipients pharmaceutiques.

Pour l'administration pharmaceutique, les composés de la formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions habituelles sous forme solide ou liquide, le cas échéant en association avec d'autres substances actives. Les compositions peuvent être présentées, par exemple, sous une forme propre à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale.

Des formes préférées comprennent, par exemple, des comprimés simples, des comprimés enrobés, des capsules, des granules, des ampoules, des suppositoires et des solutions, par exemple, pour injection.

Etape B: 3-Formylbenzoate de mêthyle

On agite du m-toluate de mêthyle (20 g, 0,13 mole) dans du CC14 45 (200 ml) avec du N-bromosuccinimide (47,5 g, 0,26 mole) et du AIBN (1 g), dans une atmosphère sèche d'azote. On soumet le mélange réactionnel à une irradiation au moyen d'une lampe de tungstène à 100 watts, proche du récipient, tout en chauffant modérément au reflux. Après 40 minutes, une réaction exothermique se 50 produit qui donne une solution de couleur orange pâle. On chauffe au reflux pendant une heure encore, ce qui donne une solution que l'on refroidit dans de la glace/eau, puis que l'on filtre. Un spectre RMN "H du produit brut montre la formation du dibromure en un rendement d'environ 80%, accompagné d'environ 10% de mono-55 bromure.

RMN (CDC13): 6,70 (s, CHBr2); 4,53 (s, CH2Br).

On suspend le dibromure brut dans de l'eau (400 ml) avec du carbonate de calcium pulvérisé (40 g) et l'on chauffe au reflux pendant 3 heures. Le produit pur peut être isolé soit par distillation 60 à la vapeur, soit par extraction à l'éther et Chromatographie. On recueille 16,5 g de 3-formylbenzoate de mêthyle sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 56-58°C (litt. 58 :C) (rendement 77,5%).

RMN (CDCI3): 510,09 (s, CHO); 8,55 (s), 8,33 (dd), 8,11 (dd), 65 7,66 (t), protons aromatiques; 3,99 (s, CH30),

Etape C: 3-[Dêc-l-(Z)-ênyl] benzoate de mêthyle

On traite du bromure de (n-nonyl) triphénylphosphonium

5

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(11,4 g, 24,4 millimoles) dans du THF anhydre (200 ml), en atmosphère d'azote, à — 72°C, goutte à goutte, par une solution 1,57M de n-butyllithium dans de l'hexane (15,5 ml, 24,4 millimoles). On agite la solution pendant 20 minutes, puis on ajoute lentement du HMPA (20 ml). 5 minutes plus tard, on ajoute lentement du 3-formylben-zoate de mêthyle (4 g, 24,4 millimoles) dans du THF anhydre (50 ml). On agite le mélange réactionnel, en le laissant remonter lentement à la température ordinaire pendant 20 heures. On élimine le solvant au vide et l'on ajoute de l'éther de pétrole (60-80°C, 200 ml), en agitant vigoureusement. On ajoute de l'eau (80 ml), on écarte la couche d'éther de pétrole et on extrait la couche aqueuse par davantage d'éther de pétrole (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques réunis par de l'eau salée et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile. On purifie le produit par Chromatographie éclair dans de l'éther de pétrole 60-80°C, ce qui donne 5 g d'une huile incolore (rendement 75%).

RMN (CDC13): 57,28-8,06 (4H, m, Ar); 6,43 (IH, dd, J = 11,5, 1,5 Hz); 5,73 (1H, dt, 1=11,5,1,5Hz); 3,93 (s, CH30); 2,32 (m, CH2-C=C); 0,88 (t, CH3).

IR (film): 1725, 767 cm-1.

Analysepoxir C18H2602:

Calculé: C 78,79 H 9,55%

Trouvé: C 79,03 H 9,65%

Etape D: 3-[Dêc-l-(Z)-ényl] acide benzoïque

On dissout du 3-[déc-l-(Z)-ényl] benzoate de mêthyle (2,2 g, 8 millimoles) dans du THF:Me0H:H20 (3:2:1) (50 ml), à la température ordinaire, et l'on agite avec du LiOH • H20 (2 g,

48 millimoles) pendant 6 heures. La Chromatographie en couche mince montre une hydrolyse complète. On ajoute une goutte d'une solution de pourpre de bromocrésol et l'on acidifie le mélange réactionnel avec HCl concentré, ce qui provoque une coloration jaune durable. On élimine les solvants organiques au vide et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques par de l'eau salée et on les sèche rapidement sur MgS04. On purifie l'huile jaune isolée au moyen d'une Chromatographie éclair, ce qui donne 1,91 g d'une huile incolore qui cristallise au repos (rendement 91,5%). Le produit, fondant à 47-49°C, est recristallisé dans l'éther de pétrole (60-80°C)/dichlorométhane.

RMN (CDCI3): 58,05 (s, H-2); 7,99 (dt, H-6, J=7, 2 Hz); 7,50 (dt, H-4, J=7, 2 Hz); 7,46 (dd, H-5, J=7, 7 Hz); 6,46 (dt, HC=C - Ar, J = 11,5, 7 Hz) ; 5,79 (dt, - C=CHAr, J = 11,5, 7 Hz) ; 2,34 (ddt, CH2C=C, J=2,7, 7 Hz); 0,86 (t, Me).

IR (KBr) : 2660, 2550 (large COOH), 1685, 1395 cm-1.

Analyse pour C17H2402 (260,78):

Calculé: C 78,42 H 9,29%

Trouvé: C 78,14 H 9,30%

Etape E: 3-[Déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

On traite goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle (2,68 ml, 30,8 millimoles) de l'acide 3-[déc-l-(Z)-ényl] benzoïque (4 g, 15,4 millimoles) dans du benzène anhydre (40 ml) contenant du di-méthylformamide (1,29 ml, 15,4 millimoles), maintenu à 0°C dans un bain de glace/eau. Après 45 minutes, on ajoute de l'éther de pétrole (60-80°C, 100 ml) et l'on agite vigoureusement le mélange. On sépare la couche supérieure et l'on extrait l'huile jaune restante par davantage d'éther de pétrole (2 x 25 ml). On évapore les extraits réunis et on dissout l'huile recouvrée dans du THF:H20 (2:1, 45 ml). On ajoute à la solution, à 0"C, du chlorhydrate de N-méthylhy-droxylamine (1,55 g, 18,5 millimoles). On agite pendant 20 heures, en réchauffant lentement jusqu'à la température ordinaire, puis on évapore le THF au vide. On reprend le produit brut dans de l'éther et on lave à l'eau salée. La purification par Chromatographie éclair sur du gel de silice désactivé donne 400 mg du dérivé d'hydroxyl-amine N.O-disubstitué.

RMN (CDCI3) : 57,23-7,89 (8H, m, 2 x Ar) ; 6,38 et 6,34 (2H, 2 x dt, J = 11,5, 2,0 Hz, C=CHAr); 5,76 et 5,68 (2H, 2 x dt, J = 11,5, 7,0 Hz, HC=C—Ar); 3,54 (s, NMe); 2,24 (4H, m, CH2-C=C); 0,86 (t, Me).

5 IR (film) : 1760,1670,1596,1575 cm"1.

Une élution plus poussée au moyen de 10-15% d'acétate d'éthy-le/êther de pétrole (60-80°C) a donné 3,32 g du composé désiré (rendement 75%) sous la forme d'une huile incolore.

RMN (CDCI3): 58,83 (br, OH); 7,43 (1H, s, Ar); 7,39 (3H, s, 10 Ar); 6,40 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, C = CHAr); 5,75 (dt, J = ll,5, 7,5 Hz, HC = C—Ar); 3,43 (3H, s, MeN); 2,31 (ddt, J=l,8, 7,5, 7,5 Hz, CH2C=C); 0,88 (t, Me).

IR (film): 3160 (large), 1610, 1595, 1575 cm-1.

Analyse pour C18H27N02 (289,43):

15 Calculé: C 74,70 H 9,40 N4,84%

Trouvé: C 74,47 H 9,37 N4,73%

Exemple 2: Sel de sodium du 3-[déc-l-(Z)-ênyl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

20

On traite une solution de 3-[déc-l-(Z)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide (0,78 g, 2,68 millimoles) dans de l'éthanol (20 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1M (26,8 ml). Par évapo-ration du solvant à pression réduite et trituration du résidu par de 25 l'éther de pétrole (40-60'JC) refroidi, on obtient ie composé mentionné en titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,45 g, 54 %) fondant à 129-131°C.

RMN (CDCI3): 56,95-7,22 (4H, m, aromatique); 6,12 (1H, d, J= 12, 1 Hz, ArCH = C); 5,50 (1H, dt, J=12,l, 7,3 Hz,

30 ArCH = CH); 3,08 (3H, s, NCH3); 2,17 (2H, m, -CH2C=C); 1,10-1,45 (12H, m, aliphatique); 0,86 (3H, t, CH3).

IR (KBr): 3700-2600 (large), 2920, 1590,1200,1160, 980 cm"1.

Analyse pour C18H26N02Na+1,75 mole HzO:

3j Calculé: C 63,04 H 8,67 N 4,09%

Trouvé: C 62,92 H 8,50 N 3,89%

Exemple 3: Sel de sodium du 3-[déc-l-(E)-ènyl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

40

Etape A: Acide 3-fdéc-I-(E)-ényl]benzoïque

On agite à la température ordinaire, pendant 18 heures, une solution d'acide 3-[déc-l-(Z)-ényl]benzoïque (3,0 g) et d'iode (2 cristaux) dans du dichlorométhane (100 ml), irradiée au moyen d'une lampe 45 de tungstène à 100 watts. On évapore le solvant et l'on purifie le produit brut par Chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane/ acétate d'éthyle), ce qui donne l'acide mentionné en titre (2,9 g, 97%) sous la forme d'un solide cristallin blanc.

RMN (CDCI3): 58,10 (1H, t, J = 2 Hz, H-2); 7,95 (1H, dt, 3=2, 50 7 Hz, H-6); 7,60 (1H, dt, 3 = 2,1 Hz, H-4); 7,40 (1H, dd, 3 = 1,7 Hz, H-5); 6,25-6,50 (2H, m,-CH = CH-); 2,10-2,40 (2H, m, —CH2C = C); 1,05-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,9 (3H, t, CH3).

Etape B: 3-[Déc-I-(Ej-ènyl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide 55 On refroidit à 0"C une solution d'acide 3-[dêc-I-(E)-ényl]benzoï-que (1 g, 3,8 millimoles) et de diméthylformamide (4 gouttes) dans du benzène anhydre (40 ml) et l'on traite goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle (0,8 ml, 9,2 millimoles). On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'eau et l'on sépare la couche 60 organique. On extrait la couche aqueuse par de l'éther et on évapore les extraits organiques réunis. On dissout le résidu huileux dans du THF:eau (3:1, 40 ml) et l'on ajoute du chlorhydrate de N-méthylhy-droxylamine (0,4 g, 4,8 millimoles). On agite à la température ordinaire pendant une heure, puis on ajoute de l'eau et l'on extrait le 65 produit à l'éther. Après séchage sur MgS04, on élimine le solvant au vide et on purifie le résidu par Chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane/éther), ce qui donne le composé mentionné en titre (0,74 g, 67%) sous la forme d'une huile incolore.

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RMN (CDC13): 57,25-7,55 (4H, m, aromatique); 6,20-6,50 (2H, m, —CH=CH—); 3,40 (3H, s, NCH3); 2,15-2,30 (2H, m, — CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,90 (3H, t, CH3).

Etape C: Sel de sodium du 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthyl-benzamide

On traite une solution de 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide (1,0 g, 3,5 millimoles) dans de l'éthanol (20 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium 1M (3,5 ml). Par évapora-tion du solvant au vide et trituration du résidu par du n-hexane refroidi, on obtient le composé mentionné en titre (1,0 g, 92%) sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 88-91 C.

RMN (CD3OD): 57,25-8,00 (4H, m, aromatique); 6,20-6,50 (2H, m, —CH=CH—); 3,30 (3H, s, NCH3); 2,12-2,30 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,90 (3H, s, CH3).

IR (KBr) : 3700-2700 (large), 2920, 1560, 970 cm"1.

Exemple 4:4-[Dêc-l-(Z)-énylJ-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

Etape A: Acide 4-[dêc-l-(Z)-ênyl]benzoïque

On refroidit à — 72' C une solution de bromure de (n-nonyl)tri-phénylphosphonium (5,0 g, 10,7 millimoles) dans du THF anhydre (50 ml), en atmosphère d'azote anhydre, et on traite par une solution de n-butyllithium 1,6M dans de l'hexane (6,7 ml, 10,7 millimoles). On agite pendat 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte du HMPA (4,5 ml) et ensuite une solution de 4-formylben-zoate de mêthyle (1,6 g, 9,7 millimoles) dans du THF anhydre (25 ml). On agite le mélange pendant 3,5 heures, puis on chauffe jusqu'à la température ordinaire et on élimine le solvant au vide. Par addition d'un mélange de n-hexane :éther (9:1, 100 ml), on obtient un précipité blanc qui est est éliminé par filtration. En évaporant le filtrat, on obtient le 4-[déc-l-(Z)-ényl]benzoate de mêthyle brut, sous la forme d'une huile.

On dissout l'huile dans un mélange de THF:méthanol:eau (3:2:1, 120 ml) et l'on agite avec du LiOH • H20 (10 g) à la température ordinaire, pendant 20 heures. On acidifie le mélange par HCl concentré et l'on élimine les solvants organiques au vide. On extrait le produit à l'éther (200 ml) et on lave l'extrait organique à l'eau salée, on sèche sur MgSO* et l'on évapore finalement, ce qui donne un solide qui, par recristallisation dans le n-hexane, donne le composé mentionné en titre (1,65 g, 62%) sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 67-69cC.

RMN (CDClj): 58,08 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,37 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,45 (1H, large d, J= 11,5 Hz, ArCH=C); 5,80 (1H, dt, J=7,11,5 Hz, ArCH=CH—); 2,25-2,45 (2H, m, —CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,88 (3H, t, CH3).

IR (KBr): 3400-2100 (large), 1670, 1420,1290, 870 cm"1.

Etabe B: 4-[Déc-l-(Z)-énylJ-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

Par une méthode identique à celle utilisée pour préparer le 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide, on prépare le composé mentionné dans le titre en faisant usage d'acide 4-[déc-l-(Z)-ényl]benzoïque (1,0 g, 3,8 millimoles). On purifie le produit brut par Chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane), ce qui donne le composé mentionné en titre (0,75 g, 68%) sous la forme d'un solide cristallin blanc à point de fusion bas.

RMN (CDC13): 58,00-9,50 (IH, bs, OH); 7,47-7,55 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,27-7,37 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,42 (1H, large d, J= 11,5 Hz, ArCH = C); 5,80 (1H, dt, J = 7, 11,5 Hz, ArCH=CH—); 3,45 (3H, s, NCH3); 2,20-2,40 (2H, m, -CH2C=C); 1,15-1,55 (12H, m, aliphatique); 0,88 (3H, t, CH3). IR (KBr): 3500-2450 (br), 2920, 1600, 1215 cm"1.

Analyse pour C] SH27N02 :

Calculé: C 74,70 H 9,40 N4,84%

Trouvé: C 74,64 H 9,39 N4,72%

Exemple 5:4-[Dêc-l-(EJ-ênylJ-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

Etape A: Acide 4-[déc-l-(E)-ényl]benzoïque

De manière semblable à celle utilisée pour préparer l'acide 3-[déc-l-(E)-ényl]benzoïque, on prépare le composé mentionné en titre par isomérisation de l'acide 4-[déc-l-(Z)-ényl]benzoïque et on l'obtient sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 106-107°C, après purification par Chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane/éther).

RMN (CDC13): 58,03 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,42 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,30-6,52 (2H, m,

—CH = CH—); 2,15-2,40 (2H, m, -CH2C=C); 1,10-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,90 (3H, t, CH3).

IR (KBr): 3300-2300 (large), 1670,1420, 1285 cm"1.

Etape B: 4-[Déc-1-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide

Par une méthode identique à celle utilisée pour préparer le 3-[déc-l-(E)-ényl]-N-hydroxy-N-méthylbenzamide, on prépare le composé mentionné en titre en faisant usage d'acide 4-[déc-l-(E)-ényl]benzoïque (1,0 g, 3,8 millimoles). On purifie le produit brut par Chromatographie éclair (gel de silice, n-hexane/éther), ce qui donne le composé mentionné en titre (0,74 g, 67%) sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 78-80°C.

RMN (CDC13): 57,47 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-2 et H-6); 7,38 (2H, dd, J= 1,5, 7 Hz, H-3 et H-5); 6,20-6,45 (2H, m,

—CH=CH—); 3,41 (3H, s, NCH3); 2,12-2,30 (2H, m,

—CH2C=C); 1,15-1,60 (12H, m, aliphatique); 0,88 (3H, t, CH3). IR (KBr): 3150 (large), 2920, 1595, 1210, 965 cm"1.

Analyse pour C18H27N02:

Calculé: C 74,70 H 9,40 N4,84%

Trouvé: C 74,36 H 9,26 N4,79%

Exemple 6:

On a préparé des comprimés de la composition suivante:

— composé de l'exemple 1 20 mg

— excipient pour un comprimé, q.s. 200 mg (composition de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).

Exemple 7:

On a préparé des comprimés de la composition suivante:

— composé de l'exemple 4 20 mg

6

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims

672 919

-)

REVENDICATIONS

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ênyle, puis traitement du composé de formule II :

1. Composés de formule I :

COOH

(i)

R-

(ii)

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle ou déc-l-(Z)-ényle en position m ou p, et leurs sels.
2. Composé selon la revendication 1, qui est le 3-[déc-l-(Z)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
3. Composé selon la revendication 1, qui est le 3-[déc-l-(E)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
4. Composé selon la revendication 1, qui est le 4-[déc-l-(Z)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
5. Composé selon la revendication 1, qui est le 4-[déc-l-(E)-ényl]-hydroxy-N-méthylbenzamide et son sel de sodium.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, qui comprend la réaction d'un composé de formule IIA:

eoa

R-

dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, avec un composé de formule IIB:

/H

CH3-N -HX \

OH

(IIA)

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par un agent de chlorura-io tion.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'agent de chloru-ration est le chlorure d'oxalyle.
10. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de formule IIA préparés par isomérisation d'un composé de

15 formule II:

.COOH

(ii)

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle, pour obtenir un composé de formule II:

,C00H

R

(II)

(IIB)

dans laquelle X représente un atome d'halogène.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on utilise un composé de formule IIB dans laquelle X représente un atome de chlore.
8. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de formule IIA préparés par traitement d'un composé de formule VI:

COOAlk

0

II

H-C-

(VI)

dans laquelle Alk représente un groupe alkyle en Cw, au moyen d'un composé de formule:

CH3(CH2)8PPh3 • Br (VII)

en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule VIII:

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(E)-ényle, puis traitement dudit composé par un agent de chloruration.

30 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'isomérisation est effectuée en présence d'iode et à la lumière.
12. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'agent de chloruration est le chlorure d'oxalyle.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12,

35 dans lequel un composé de formule 1 obtenu à l'origine est ensuite transformé en l'un de ses sels, et/ou un sel d'un composé de formule I est ensuite transformé en le composé de formule I.
14. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'un médicament.

40 15. Compositions pharmaceutiques comprenant, comme substance active, au moins un composé de formule I tel que défini à la revendication 1 ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, en association avec une matière de support ou un excipient pharmaceutiques.

45 16. Compositions selon la revendication 15, dans lesquelles la substance active comprend un composé tel que défini dans l'une des revendications 2 à 5.
17. Compositions selon la revendication 15 ou 16, sous forme de doses unitaires.

so 18. Compositions selon la revendication 17, dans lesquelles chaque dose unitaire contient de 10 à 500 mg de substance active.
19. Compositions selon la revendication 18, dans lesquelles chaque dose unitaire contient de 50 à 250 mg de substance active.

COOAlk

R-

(VIII)

dans laquelle R représente un groupe déc-l-(Z)-ényle et Alk a la signification mentionnée ci-dessus, réaction dudit composé avec une base en présence d'eau, pour obtenir un composé de formule II:

COOH

R-

(ii)