FR2509312A1 - Nouveaux derives acyles, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents
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Abstract
DERIVE ACYLE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE LE GROUPE 1, 2, 5, 6-TETRAHYDRO-2-METHYL-5, 6-DIOXO-AS-TRIAZINE-3-YLE OU LE GROUPE 2,5-DIHYDRO-6-HYDROXY-2-METHYL-5-OXO-AS-TRIAZINE-3-YLE, SES ESTERSETHERS FACILES A HYDROLYSER ET SES SELS, AINSI QUE LEURS HYDRATES, DE MEME QUE LEUR PREPARATION. CES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE ANTIOBIOTIQUE EXPLOITABLE EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés acylés, des
dérivés de la céphalosporine,
à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques.
Un composé selon l'invention répond à la formule générale H H CH 30 t 1 qC- NH S lo 73 CH 2 H-X
2 COOIA
dans laquelle:
X représente le groupe 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-
,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou la forme tautomère corres-
pondante qui est le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-
méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle. L'invention comprend également les esters/éthers faciles à hydrolyser et les sels du composé de formule I cidessus, ainsi que les hydrates du composé de formule I,
de ses esters/éthers et de leurs sels.
Les esters faciles à hydrolyser du composé de formule I sont des composés qui répondent à la formule I dans laquelle le groupe carboxy est à l'état de groupe ester facile à hydrolyser Comme exemples particuliers de ces esters qui peuvent être de types connus, on citera les esters alcanoyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les esters acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, l-acétoxyéthyliques et 1pivaloyloxyéthyliques; les esters alcoxycarbonyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les esters méthoxycarbonyloxyméthyliques,
1-éthoxycarbonyloxyéthyliques et 1-isopropoxycarbonyloxy-
éthyliques; des esters lactonyliques, par exemple les esters de phtalidyle et de thiophtalidyle; les esters alcoxyméthyliques inférieurs, par exemple les esters
méthoxyméthyliques-; et les esters alcanoylaminométhy-
liques inférieurs, par exemple les esters acétamido-
méthyliques Toutefois, il peut s'agir d'autres esters
et par exemple des esters benzyliques et cyanométhyliques.
Les éthers faciles à hydrolyser du composé de formule I sont des composés qui répondent à la formule générale I
dans laquelle X représente le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-
2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle dans lequel le groupe
OH énolique est à l'état de groupe éther facile à hydro-
lyser Les groupes éthérifiants sont les mêmes que ceux mentionnés cidessus en référence aux groupes esters faciles à hydrolyser Comme exemples particuliers de
ces éthers, on citera par exemple les éthers alcanoyl-
oxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers acétoxy-
méthyliques, pivaloyloxyméthyliques, 1-acétoxyéthyliques
et 1-pivaloyloxyéthyliques; les éthers alcoxycarbonyl-
oxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers méthoxy-
carbonyloxyméthyliques, l-éthoxycarbonyloxyéthyliques et
l-isopropoxycarbonyloxyéthyliques; les éthers lactony-
liques, par exemple les éthers de phtalidyle et de thiophtalidyle; les éthers alcoxyméthyliques inférieurs, par exemple les éthers méthoxyméthyliques; et les éthers
alcanoylaminométhyliques inférieurs, par exemple les -
éthers acétamidométhyliques.
Les sels du composé de formule I sont par exemple des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de
potassium; le sel d'ammonium; les sels de métaux alcalino-
terreux tels que le sel de calcium; les sels de bases orga-
niques, par exemple les sels d'amines tels que la N-éthylpipéridine, la procaine, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthyléthylène-diamine, les alkylamines ou dialkylamines, mais également les sels d'aminoacides et par exemple les sels de l'arginine ou de la lysine Il peut s'agir de sels simples ou doubles La deuxième salification peut se produire dans les composés avec
la fonction hydroxy du groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-
méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle. Le composé de formule I forme également des sels par addition avec des acides organiques ou minéraux Comme
exemples particuliers de ces sels, on citera les halogén-
hydrates et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates; des sels d'autres acides minéraux tels que les sulfates, les nitrates, les phosphates et sels analogues; les alkyl-sulfonates et monoaryl-sulfonates tels que les éthanesulfonates, les toluène-sulfonates, les benzène-sulfonates et sels analogues et les sels d'autres acides organiques tels que les acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates,
les salicylates, les ascorbates et sels analogues.
Le composé de formule I, ses sels, ses esters/éthers
faciles à hydrolyser peuvent être à l'état hydraté.
l'hydratation peut se produire dans le cours des opérations de préparation ou apparaître peu à peu en raison de
propriétés hygroscopiques d'un composé à l'origine anhydre.
Les composés selon l'invention peuvent se trouver sous la forme isomère syn
CN, C ONH
Il
N OCH 3
o OCH 3 ou sous la forme isomère anti
N X -CONHX
H 2 N N/
CH 30 ou à l'état de mélanges de ces deux formes On préfère la forme isomère syn et les mélanges dans lesquels cette
forme est prépondérante.
Les composés les plus appréciés sont les suivants:
l'acide ( 6 R,7 R)-7-52-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-
méthoxyimino)-acétamidol-3-1 -( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-
méthyl-5-oxo'as-triazine-3-yl)-thiof-méthylt-8-oxo-5-
thia-l-azabicyclo Z 4 2 0/octa-2-ène-2-carboxylique, ses
sels et les hydrates correspondants.
Les composés acylés définis ci-dessus peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés ci-après: a) dans un composé répondant à la formule générale H H
CH 3 ON = C CONH I
AN CH 2 S-X
COOH dans laquelle X a les significations indiquées ci-dessus, R représente un groupe protecteur séparable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé, on élimine le groupe protecteur R et le cas échéant un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy; b) pour préparer un ester/éther facile à hydrolyser du composé de formule I, on le soumet à estérification ou éthérification respectivement; c) pour préparer des sels ou des hydrates du composé de formule I ou des hydrates de ces sels, on convertit le composé de formule I en sels ou en hydrates ou en
hydrates de sels.
Si on le désire, le groupe carboxy présent dans le composé de départ de formule II peut être protégé par exemple par estérification Fous forme d'un ester facile à scinder comme l'ester silylique, par exemple l'ester de triméthylsilyle Il peut également s'agir des esters faciles à hydrolyser qu'on a mentionnés ci-dessus Le groupe carboxy peut également être protégé par salification à l'aide d'une base minérale ou organique tertiaire comme la triéthylamine Les groupes protecteurs R sont par exemple des groupes faciles à éliminer par hydrolyse acide
comme le groupe tert -butoxycarbonyle ou le groupe tri-
phénylméthyle, ou des groupes faciles à éliminer par hydrolyse basique comme le groupe trifluoracétyle Les groupes protecteurs R qu'on préfère sont les groupes
chloracétyle, bromacétyle,et iodacétyle, et tout particu-
lièrement le premier nommé Ces derniers groupes protec-
teurs peuvent être élimines par traitement à l'aide
de la thiourée.
Les composés de départ répondant à la formule II peuvent eux-mêmes être préparés par exemple par acylation à l'azote du composé correspondant portant un groupe amino en position 7-, en faisant réagir un composé répondant à la formule générale III H H H
H 2 N JE II
eN + GH 2 S-X COOH dans laquelle X a les significations indiquées précédemment, le groupe carboxy et/ou le groupe amino pouvant être à l'état protege, avec un acide répondant à la formule générale IV
CH 30 N ==C-COOH
N I
I V
RHN dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, en éliminant ensuite le cas échéant un groupe protecteur
éventuel du groupe carboxy.
Si on le désire, le groupe carboxy présent dans le composé de formule III aminé en position 7 peut être protege, par exemple comme décrit ci-dessus en référence au composé de départ de formule II qui est l'objet de cette préparation Le groupe amino du composé de formule III peut être protégé par exemple par un groupe silyle tel que
le groupe triméthylsilyle.
Les dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule IV sont par exemple les halogénures comme les chlorures, les bromures et les fluorures; les azides; les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes d'acides plus forts; les esters réactifs, par exemple les esters de N-hydroxysuccinimide; et les amides, par
exemple les imidazolides.
La réaction du composé de formule III portant un groupe amino en position 7 avec l'acide de formule IV ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide peut être réalisée de manière connue en soi Ainsi par exemple, on peut condenser un acide libre répondant à la formule IV avec l'un des esters de formule III mentionnés ci-dessus
en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexyl-
carbodiimide, dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le diméthylformamide,
et scinder ensuite le groupe ester A la place des carbo-
diimides on peut utiliser comme agents de condensation des
sels d'oxazolium, par exemple le N-éthyl-5-phényl-isoxazolium-
3 '-sulfonate.
Dans un autre mode de réalisation, on fait réagir un sel d'un acide de formule III, par exemple un sel de trialkylammonium comme le sel de triéthylammonium avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV tel que mentionné ci-dessus dans un solvant inerte, par exemple
l'un de ceux mentionnés ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide de formule IV, avec l'amine de formule III La réaction est de préférence effectuée en présence d'un agent neutralisant les acides, par exemple en présence d'un alcali aqueux, de préférence de la lessive de soude, ou en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, ou encore en présence d'une alkylamine inférieure telle que la triéthylamine Le solvant utilisé est de préférence l'eau, éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne On peut également opérer dans des solvants organiques aprotoniques comme le
diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-
phosphorotriamide Si l'on opère avec un composé de départ de formule III qui est-silylé, on travaille en milieu anhydre. La réaction du composé de formule III portant un groupe amino en position 7 avec l'acide de formule IV ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, est de préférence effectuée à une température comprise entre -40 C et la
température ambiante et par exemple entre O et 100 C environ.
Les composés de départ répondant à la formule II peuvent également être préparés par thiolation, en faisant O 10 réagir un composé répondant à la formule générale V H H
CH 30 NZC-CONH
v.
C 12 Y.
RI-N COOH dans laquelle R ales significations indiquées précédemment, Y représente un groupe éliminable, le groupe carboxy-pouvant être à l'état protége, avec un thiol répondant à la formule générale VI
HS X VI -
dans laquelle X a les significations indiquées ci-dessus, en éliminant le cas échéant un groupe protecteur éventuel
du groupe carboxy.
Le groupe éliminable Y d'un composé de formule V peut consister par exemple en un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe acyloxy, par exemple un groupe
alcanoyloxy inférieur tel qu'acétoxy; un groupe alkyl-
sulfonyloxy inférieur ou arylsulfonyloxy, par exemple méthane-sulfonyloxy ou toluène-sulfonyloxy, ou encore en le groupe azido Le composé de formule V peut être protégé sur le groupe carboxy comme décrit en référence au
composé de départ de formule II.
La réaction du composé de formule V avec le thiol de formule VI peut être réalisée de manière connue en soi, par exemple à une température comprise entre 40 et 80 C environ, de préférence aux environs de 60 C, dans un solvant polaire, par exemple dans un alcool tel qu'un alcanol inférieur (éthanol,propanol et alcools analogues), dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, mais de préférence dans l'eau ou'dans une solution tampon à
un p H d'environ 6 à 7 et de préférence de 6,5.
Dans la variante a) du procédé selon l'invention, le groupe protecteur R du groupe amino d'un composé de départ
de formule II est éliminé Les groupes protecteurs élimi-
l 5 nables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un acide alcanoique inférieur qui peut le cas échéant être halogéné On utilise en particulier l'acide formique ou l'acide trifluoracétique En général, on opère à température ambiante mais on peut également opérer à température légèrement supérieure ou légèrement inférieure, par exemple dans l'intervalle de O à + 40 C environ Les groupes protecteurs éliminables par les alcalis sont en général hydrolysés à l'aide d'une lessive alcaline aqueuse
diluée à une température de O à 30 Co Les groupes protec-
teurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle peuvent être éliminés à l'aide de la thiourêe en milieu acide, neutre ou alcalin à une température de O à 30 'C environ La séparation par hydrogénolyse (et par exemple la séparation d'un groupe benzyle) ne convient pas dans le cas présent car au cours de l'hydrogénolyse, la fonction oxime serait
réduite en groupe amino.
Lorsqu'on a opéré comme décrit ci-dessus sous a) on peut si on le désire éliminer dans le produit de réaction un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy Si le groupe protecteur est un groupe silyle (esters silyliques), on l'élimine de manière particulièrement simple en traitant le produit de réaction par l'eau Les esters alcanoyloxyalkyliques, alcoxycarbonyloxyalkyliques,
lactonyliques, alcoxyméthyliques et alcanoylamino-
méthyliques inférieurs sont de préférence coupés par
un traitement enzymatique à l'aide d'une estérase appro-
priée (à une température d'environ 20 à 40 C) Si le groupe carboxy est protégé par salification, (par exemple à l'aide de la triéthylamine) on peut éliminer le groupe protecteur salifiant en traitant par un acide On peut utiliser à cet effet par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide citrique. Le groupe protecteur du groupe carboxy peut également être éliminé avant le groupe protecteur R comme on vient
de le décrire.
Pour préparer les esters faciles à hydrolyser de l'acide carboxylique de formule I selon la variante b), on fait réagir de préférence l'acide carboxylique avec l'halogénure correspondant contenant le groupe ester, et de préférence avec l'iodure La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, ou une amine comme la
triéthylamine La fonction énolique du groupe 2,5-
dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle est éthérifiée avec formation d'un éther correspondant facile à hydrolyser (les produits ainsi obtenus simultanément estérifiés et éthérifiés sont appelés "esters/éthers
faciles à hydrolyser" ci-dessus et ci-après) De préfé-
rence, on utilise un excès de l'halogénure correspondant.
La réaction d'estérification/éthérification est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide,
le diméthylsulfoxyde ou, de préférence le diméthylformamide.
La température est de préférence de O à 40 C environ.
Pour préparer les sels et les hydrates du composé de formule I et les hydrates de leurs sels, on peut opérer de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir l'acide carboxylique de formule I avec la quantité équivalente de la base voulue, de préférence dans un solvant tel que l'eau ou un solvant organique comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore Si l'on utilise un deuxième équivalent de la base, il y a également salification de la forme énolique
tautomère (groupe 2,5-dihydto-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-
as-triazine-3-yle X) et formation d'un sel double La température de salification ne constitue pas un facteur critique C'est en général la température ambiante mais on peut également opérer à température légèrement supérieure ou légèrement inférieure, par exemple dans
l'intervalle de O à + 500 C environ.
Dans la plupart des cas, la préparation des hydrates
est automatique: elle se produit au cours de la prépa-
ration ou à la suite de propriétés hygroscopiques d'un
produit anhydre à l'origine Si l'on veut préparer inten-
tionnellement un hydrate, on expose un composé anhydre en totalité ou en partie (acide carboxylique de formule I, ester, éther ou sel d'un tel acide) à une atmosphère humide, par exemple à une température comprise entre
10 et 400 C environ.
Les composés de formule III portant un groupe amino en position 7 qu'on a utilisés comme décrit ci-dessus peuvent eux-mêmes être préparés au départ d'un composé répondant à la formule VII IH H 2 (séN C CH 2-Y VII COOH dans laquelle Y représente un groupe éliminable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé, avec un thiol de formule VI La réaction peut être réalisée dans les mêmes conditions que la réaction des composés de départ de formules V et VI D'autre part,
les composés de formule V peuvent être préparés au -
départ d'un composé de formule VII et d'un acide de formule IV ou d'un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide dans les mêmes conditions que pour la réaction
des composés de formules III et IV.
Lorsqu'on obtient le composé de formule I à l'état de mélange syn/anti, on peut séparer les formes syn et anti de la manière habituelle, par exemple par recristallisation ou par des techniques phromatographiques avec utilisation
d'un solvant ou mélange solvant approprié.
Les composés répondant aux formules I et II, Ies esters/éthers correspondants faciles à hydrolyser, les sels et les hydrates de ces composés ont une activité
antibiotique et en particulier une activité bactéricide.
Ils ont un spectre d'activité étendu sur les micro-
organismes à gram-positif et à gram-négatif, y compris les staphylocoques formant de la bêta-lactamase et diverses bactéries à gram-négatif formant de la bêta-lactamase comme par exemple Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia
marcescens, les espèces Proteus et Klebsieila.
Les composés répondant aux formules I et II, les esters/éthers correspondants faciles à hydrolyser, les sels et les hydrates de ces composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses Pour les adultes, la posologie
quotidienne est d'environ 0,1 à 2 g La forme d'adminis-
tration préférée pour les composés selon l'invention
est l'administration parentérale.
Pour l'étude de l'activité antimicrobienne des composés selon l'invention, on a soumis des composés représentatifs à des essais:
Composé A: acide ( 6 R,7 R)-7-2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-
(Z-méthoxyimino)-acétamidoj-3-1 ( 2,5-dihydro-
6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl) thiol-méthyl 3-8-oxo-5-thia-lazabicyclo
4.2 Ojocta-2-ène-2-carboxylique.
Composé B: acide ( 6 R,7 R) -7 12-Z 2-( 2-chloracétamido)-4-
thiazolylj-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido)-3-
l_ ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-
triazine-3-yl)-thiol J-méthyl 3 -8-oxo-5-thia-l-
azabicyclo L 4 2 Oocta-2-ène-2-carboxylique.
Activité in vitro: concentration minimale inhibitrice (microgrammes/ml) Baemophilus influenzae Souche I O X 08 1,2 Souche 2 0005 0,3 Souche 3 09005 0,16 Souche 4 O,005 0,16 Souche 5 O 90025 0,08 Souche 6 0,0025 0,16 Souche 7 O 0,0025 0,16 Klebsiella pneumoniae 1,2 10
R __ _ _1, 10
Activité in vivo On a infecté des groupes de 5 souris à l'aide d'une suspension aqueuse d'Escherichia coli par administration intrapéritonéale A trois reprises, à savoir 1 heure, 2 heures 30 et 4 heures après l'infection, on a administré la substance active dans du sérumphysiologique par injection sous-cutanée On a compté les animaux survivants le quatrième jour On a travaillé à des doses variées et on a déterminé par interpolation la dose à laquelle
% des animaux d'expérience survivent (DC 50, mg/kg).
Les résultats sont rapportés ci-après: Escherichia coli Souche 1 0,02 0, 16 Souche 2 0,6 5 Proteus mirabilis Souche I 0,01 0,08 Souche 2 60,01 0, 16 Proteus vulgaris -0,01 0,16 Proteus rettgeri 0,01 0,16 &útaphylococcus aureus Souche ATCC 6538 2,5 2,5
Souche pdnicil-
lino-résistante 2,5 5 Pseudomonas aeruginosa Souche 1 0,3 1,2 Souche 2 10 > 80 Souche 3 2,5 40 Souche 4 5 80 Souche 5 5 80 Souche 6 10 80 Souche 7 5 80 Serratia marcescens 0,08 2,5 4:: Toxicité
-
Substance active A B DC 50, mg/kg 40,005 0,16 Substance active A B DL 50, mg/kg i v 250-500 250-500 s.c > 4000 2000-4000 p.o > 5000 75000 Les composés selon l'invention peuvent être utilisés
comme médicaments, par exemple sous la forme de composi-
tions thérapeutiques les contenant à l'état d'acide libre ou de sel en mélange avec un véhicule organique ou minéral inerte approprié pour l'usage pharmaceutique pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, l'huile de vaseline, etc Les compositions thérapeutiques peuvent être à l'état solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou à l'état liquide, par
exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul-
sions Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou
contiennent des produits auxiliaires tels que des préser-
vateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression
osmotique, des anesthésiques ou des tampons Les compo-
sitions thérapeutiques peuvent encore contenir d'autres médicaments utiles Les composés de formule I, leurs sels et leurs hydrates conviennent plus spécialement à l'administration parentérale et à cet effet, ils sont de préférence mis à l'état de lyophilisats ou de poudres sèches qu'on dilue avec les liquides habituels tels que l'eau ou le sérum physiologique isotonique Les esters et éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I, leurs sels et leurs hydrates peuvent également étre
utilisés en administration entérale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
Préparation du sel disodique de l'acide ( 6 R,7 R)-7-l 2-( 2-
amino-4-thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamidol-3-(l( 2,5-
dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thiol-
méthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 O locta-2-ène-2-carbo-
xylique.
On met en suspension 15,3 g d'acide ( 6 R,7 R)-7-
f 2-/-( 2-chloracétamido)-4-thiazolyl 7-2-(Z-méthoxyimino)-
acétamidol-3-f <( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-
triazine-3-yl)-thiol-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo l 4 2 O Oocta-2-ène2-carboxylique (fraction I, voir ci-après) avec 5 g de thiourée dans 150 ml d'eau Sous bonne injection d'azote et agitation on règle le p H à 6,87,0-à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate
de sodium; on obtient une solution de couleur orangée.
A l'aide de l'auto-titreur et d'une solution de bicarbonate de sodium, on maintient le p H de la solution de réaction constant à 6,8 pendant 6 heures On ajoute encore 2,5 g de thiourée et on agite la solution pendant 3 heures en maintenant le p H à 6,8 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On conserve ensuite la
solution de couleur rouge pendant une nuit au réfrigé-
rateur; elle prend une coloration plus sombre On règle le p H de la solution à 2,0-2,5 par addition d'acide
formique à 100 % La substance précipite On l'essore-
et on la lave avec 100 ml d'acide formique à 10 %.
i j i On rejette les liqueurs-mères Le g Ateau de filtration brunâtre est remis en suspension dans 200 ml d'eau; on règle le p H à 7 par la triéthylamine; on obtient une solution de couleur brune On agite cette solution pendant 30 minutes avec 2 g de charbon actif, on filtre le charbon et on règle le filtrat, toujours de couleur brune à p H 3,5 sous bonne agitation par l'acide formique à 100 % On essore la substance qui précipite, on la lave avec 50 ml d'acide formique à 10 % et on la rejette On règle le filtrat de couleur jaune sombre à p H 2-2,5 par l'acide formique à 100 %; la substance précipite On l'essore, on
la lave à l'eau glacée et on la sèche L'acide céphalos-
porique obtenu est converti en le sel disodique par mise en suspension dans un mélange de 40 ml d'acétone et 40 ml
d'eau et addition de 20 ml d'une solution 2 N de 2-éthyl-
caproate de sodium dans l'acétate d'éthyle On obtient une solution de couleur orangée à laquelle on ajoute ml d'acétone; il précipite une résine de couleur brune qu'on sépare par filtration On agite le filtrat de
couleur jaune pendant 30 minutes; le sel disodique cris-
tallise On ajoute au mélange, par partions, 50 ml d'acétone et on conserve une nuit au réfrigérateur On essore les cristaux, on les lave successivement avec un mélange acetone-eau, 85:15, de l'acétone pure et de l'éther de pétrole léger et On sèche une nuit a 40 C sous vide On obtient la substance recherchée à l'état de cristaux de couleur beige; Z 2 DO = -144 (c= 0,5 dans l'eau) Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse confirment
la structure indiquée.
L'acide ( 6 R,7 R)-7 ( 2-/2-( 2-chloracétamido)-4-thiazolyl J-
2-(Z-méthoxyimino) -acétamido 3 -3-/' ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-
méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio 7-méthyl) -8-oxo-5-thia-
1-azabicyclol 4 2 O locta-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ peut lui-même être préparé de la manière suivante:
On met en suspension 22,24 g d'acide 2-( 2-chloracéta-
mido-thiazole-4-yl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétique dans 240 ml de chlorure de méthylène A cette suspension, on ajoute 13,39 ml de triéthylamine; on obtient une solution de couleur brun clair On la refroidit à 0-5 C et on ajoute 16,72 g de pentachlorure de phosphore; on agite minutes à 0-5 C et 20 minutes sans refroidir On évapore la solution de couleur jaune à-35 C sous vide On agite le résidu d'évaporation à deux reprises avec le nheptane en séparant ce dernier par décantation On traite le résidu résineux par 240 mi de tétrahydrofuranne et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine non dissous Le filtrat
de couleur jaune contient le chlorure d'acide.
On met en suspension 22 g d'acide ( 7 R)-7-amino-3-
désacétoxy-3-l( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-
triazine-3-yl)-thio 7-céphalosporanique dans un mélange de
300 ml d'eau et 150 ml de tétrahydrofuranne A cette sus-
pension, on ajoute goutte à goutte, sous bonne injection d'azote, à l'aidede l'auto-titreur, une solution 2 N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne à p H 8 une solution de couleur rouge-brun On refroidit cette solution à 0-5 C et on ajoute-en 15 minutes, goutte à goutte, la solution du chlorure d'acide dans le tétrahydrofuranne obtenue ci-dessus On agite encore 2 heures 30 à 25 C On maintient le p H du mélange d'acylation constant à 8 par addition d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium La
solution pratiquement noire est débarrassée du tétrahydro-
furanne à 40 C sous vide On ajoute 100 ml d'acide sulfurique 2 N On essore la substance qui précipite, on la lave à l'eau et on l'essore à nouveau avec soin On redissout le gâteau
de filtration humide de couleur brune dans 1,5 1 d'acétone.
On élimine une petite quantité d'insolubles de couleur sombre par filtration sur agent filtrant Hyflo, on ajoute du charbon, on agite pendant 30 minutes et on filtre à nouveau sur agent filtrant Hyflo On sèche le filtrat de couleur rouge orangé sur sulfate de sodium, on le concentre sous vide et on évapore avec de l'acétate d'éthyle Il
précipite une résine noire qu'on filtre et qu'on rejette.
Le filtrat à deux phases qui contient encore de l'eau est séché par azéotropie par trois distillations avec du benzène à 40 C sous vide La substance qui précipite est essorée et séchée sous vide à 40 C On l'agite à deux reprises avec un litre d'acétone à chaque fois; on obtient en résidu une
résine de couleur brune qu'on rejette On concentre les-
extraits acétoniques combinés, de couleur orangée, à 40 C sous vide, jusqu'à volume final d'environ 150 ml; on filtre une résine de couleur brune qu'on rejette On ajoute au filtrat 1 litre d'acétate d'éthyle et on concentre sous vide à 40 C On essore la substance qui précipite, on la lave avec de l'acétate d'éthyle puis avec de l'éther Il
s'agit de l'acide ( 6 R,7 R)-7 2-Z 2-( 2-chloracétamido)-4-
thiazoly 11-2-(Z-méthoxyimino)-acétamidot -3 I( 2,5-dihydro-
6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thioj-méthy 13-8-
oxo-5-thia-1-azabicyclo/4 2 O Oocta-2-ène-2-carboxylique, fraction I, acide amorphe de couleur beige Cette fraction I peut être utilisée directement pour la préparation du
produit final recherché.
On concentre fortement les liqueurs-mères d'acétate d'éthyle à 40 C sous vide, on dilue par l'éther et on essore
la substance qui précipite; c'est l'acide ( 6 R,7 R)-7-j 2-e-
( 2-chloracétamido)-4-thiazolyl 7-2-(Z-méthoxyimino)-acéta-
mido -3 t ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-
triazine-3-yl)-thiol-méthy 13 -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo l 4.2 07 octa-2ène-2-carboxylique, fraction II, acide amorphe de couleur beige clair, un peu plus pur que la
fraction I à la chromatographie sur couche mince.
Pour la préparation du sel disodique, on dissout 3,5 g de l'acide (fraction II) dans un mélange de 20 ml d'acétone et 11 ml d'eau A cette solution, on ajoute 7 ml d'une solution 2 N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle; le sel disodique cristallise On ajoute par portions 25 ml d'acétone et on conserve le mélange pendant 2 heures au congélateur On essore les cristaux, on les lave successivement par 25 ml d'un mélange glacé acetone-eau, 80:20, par de l'acétone pure et de l'éther de pétrole léger; on sèche en une nuit à 40 OC sous haut-vide On obtient le sel disodique de l'acide
( 6 R,7 R)-7-i 2-Z 2-( 2-chloracétamido)-4-thiazolyl J-2-(Z-
méthoxyimino)-acétamido -3 l ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-
méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thioj-méthyl -8-oxo-5-
thia-l-azabicyclol 4 2 00 octa-2-ène-2-carboxylique à l'état de cristaux de couleur beige clair la 2 D = -142,7 (c= 1 dans l'eau) Le spectre de résonance nucléaire et
* la microanalyse confirment la structure indiquée.
EXEMPLE 2
Preparation du pivalate du méthylène-( 6 R-,7 R)-7-L 2-( 2-amino-
-4thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamidol-3 t t/-2,5-di-
hydro-2-méthyl-5-oxo-6-l(pival oyl oxy)-méthoxyl-as-triazine-
3-yl 7-thio)-méthyl 3 -8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 O locta-
2-ène-2-carboxylate.
On met en suspension 1,85 g du sel disodique de céphalosporine préparé dans l'exemple 1 dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute sous injection d'azote à 0-5 C, 1,35 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à 0-5 C puis on coule dans 500 ml d'acétate d'éthyle On lave le mélange à trois reprises avec de l'eau, à deux-reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et à nouveau, pour finir, avec de l'eau On sèche la solution sur sulfate
de sodium, et on la concentre fortement à 35 C sous vide.
Après addition d'éther, la substance recherchée précipite à l'état amorphe On l'essore, on la lave à l'éther puis à l'éther de pétrole léger et on la sèche une nuit,3 25 C sous haut vide On obtient la substance recherchée à l'état de poudre amorphe de couleur beige Le spectre de résonance nucléaire et la mnicroanalyse confirment la
structure indiquée.
EXEMPLE 3
Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intra-
musculaire On prépare de la manière habituelle un lyophilisat
de i g du sel disodique de l'acide ( 6 R,7 R)-7-Z-P,-{ 2-amino-
4-thîazolyl) -2 (Z-mnéthoxyimino) -acétamidol 7-3 l ( 2,5-
dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl) -thiol 7-
mnéthyl 8-oxo-5-thia-1-az-abÄcyclof-4 2 07 octa-2-ène-2-
carboxylique qu'on introduit% dans une ampoule Avant l'administration, le lyophilisat est additionné de 2,5 ml
d'une solution aqueuse à 2 % de chlorhydrate de lidocaine.
EXEMPLE 4
On prépare de la manière habituelle des -capsules de gélatine à la composition ci-après pivalate du mtln-6 R- 2 (-mn-haoy)
3-3 y 17-th-i o-mèthyl} -8-oxo-5-thia -1 l-azabi'-
cyclol 42 Oloce-24 ne 2-carbxylate 500 mzg Luviskol (polyv inylpyrrolidone hydrost)lubleï 20 mg mannitol 20 mg tal c 15 iug stéarate de magneezlium 2 mg 557 mg
Claims (10)
1/ Dérivé acylé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
H H
CH 30 N== C-CONH
N 3 H 2 S X
H 2 NI
COOH
dans laquelle
X représente le-groupe 1,2,5,6-têtrahydro-2-méthyl-5,6-
dioxo-as-triazine-3-yle ou le groupe 2,5-dihydro-6-
hydroxy-2-miéthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle; ses esters/éthers faciles à hydrolyser, les sels de ce composé et les hydrates du compose de formule I et de
leurs esters/Ethers et sels.
2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous la forme isomère syn ou à l'état
de mélanges dans lesquels la forme isomère syn est pré-
pondérante. 3/ Composé selon la revendication 1, choisi dans le
groupe formé par l'acide ( 6 R,7 R)-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)-
2-(Z-m Ethoxyimino)-acétamidoj-3 if ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-
2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thioj-méthyl 3 -8-oxo-5-
thia-l-azabicyclo C 4 2 07 octa-2-ène-2-carboxylique, ses sels
et les hydrates de cet acide et de ses sels.
4/ Composé selon la revendication 1, choisi parmi les esters/éthers faciles à hydrolyser du composé selon l'une
des revendications 1 à 3, les sels de ces esters/éthers
et les hydrates de ces esters/éthers et sels.
5/ Composé selon la revendication 1, choisi dans le
groupe formé par le pivalate du méthylène-( 6 R,7 R)-7-Z-
( 2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamidol-3-
111 2,5-dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-Z (pivaloyloxy)-méthoxy-
as-triazine-3-yl thio 3 -méthyl -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 4 2 07 octa-2ène-2-carboxylate, les sels de ce composé et
les hydrates de ce composé et de ses sels.
6/ Procédé de préparation des composés selon l'une
des revendications 1 à 5, ce procédé se caractérisant
en ce que, dans un composé répondant à la formule générale II H H
CH 3 ON== -CONH
\\N CH 2-S X
RHN s COOH dans laquelle X a les significations indiquées dans la revendication 1 et R représente un groupe protecteur séparable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé, on élimine le groupe protecteur R et le cas échéant un
groupe protecteur éventuel du groupe carboxy.
7/ Procédé de préparation d'un ester/éther facile à hydrolyser du composé de formule I selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce qu'on le soumet à estérification ou éthérification respectivement -' 8/ Procédé de préparation des sels ou hydrates du composé de formule I et d'hydrates de ces sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on convertit le composé de formule I en sel ou hydrate ou en hydrate du sel. 9/ A titre d'intermédiairesde synthèse nécessaires
à la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendica-
tions 6 à 8, les dérivés acylés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale H H
CH 3 ON==C-CONH
u N CH 2-S-X
'RH
N COOHA
dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6-tétrahydro-2-
méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle ou le groupe 2,5-dihydro-
6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle, R représente un groupe protecteur séparable, le groupe carboxy pouvant
être à l'état protégé.
10/ Composé selon la revendication 9, caractérisé
en ce qu'il consiste en l'acide ( 6 R,7 R)-7 2-1-2-( 2-
chloracétamido)-4-thiazolyll-2-(Z-méthoxyimino)-acétamidot-
3-1 E ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-
3-yl)-thiol-méthyli-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 Olocta-
2-ène-2-carboxylique.
11/ A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment, en raison de leur activité antibiotique, dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses, les -composés
selon l'une des revendications 1 à 5.
12/ Médicament selon la revendication 1, caractérise
en ce qu'il consiste en l'acide ( 6 R,7 R)-7-L 2-( 2-amino-4-
thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido-3-1 E( 2,5-dihydro-
6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio 7-méthyl 3-
8-oxo-5-thia-1-azabicyclo Z 4 2 07 octa-2-ène-2-carboxylique, à l'état d'acide libre, de sel, d'hydrate ou de sel hydraté. 13/ Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, un
composé selon l'une des revendications 1 a 5.
14/ Compositions thérapeutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que
substance active l'acide ( 6 R,7 R)-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)-
2-(Z-méthoxyimino)-acétamidol-3-l (( 2,5-dihydro-6-hydroxy-
2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thiq 7-méthyl -8-oxo-5-
thia-l-azabicyclo_l 4 2 O locta-2-ène-2-carboxylique à l'état
d'acide libre, de sel ou de sel hydraté.
/ Formes d'administration des compositions théra-
peutiques selon la revendication 13 ou 14.
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