DK149282B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK149282B DK149282B DK222679AA DK222679A DK149282B DK 149282 B DK149282 B DK 149282B DK 222679A A DK222679A A DK 222679AA DK 222679 A DK222679 A DK 222679A DK 149282 B DK149282 B DK 149282B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- oxo
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
149282 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt cephemderivat, nemlig et cephalosporinderivat med den almene formel I
HH
5 ! ? S
CH,«=C - CONH K >
N—1 X-L CH_— S—X
// \\ 2 H2N"Xs/ ·
10 COOH
hvor X betegner en l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo--as-triazin-3-ylgruppe eller en 2,5-dihydro-6-hydroxy-2--methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl-gruppe, eller C^_^-alkyl-X5 -CO-O-C-^^-alkylestere/ethere eller salte af denne forbindelse eller hydrater af forbindelsen med formlen I eller af de nævnte estere/ethere eller salte.
Ved estere af forbindelsen med formlen I forstås for-20 bindeiser svarende til formlen I, hvis carboxygruppe foreligger i form af en estergruppe som ovenfor defineret. Eksempler på sådanne estere er acetoxymethyl-, pivaloyl-oxymethyl-, 1-acetoxyethyl- og 1-pivaloyloxyethylestere.
25 Ved ethere af forbindelsen med formlen X forstås forbindelser svarende til formlen I, hvor X betegner en 2,5--dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe, hvis enoliske OH-gruppe foreligger i form af en ether-gruppe som ovenfor angivet. Som ethergrupper kan anven-30 des samme grupper, som ovenfor er omtalt som estergrupper. Eksempler på sådanne ethere er altså acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, 1-acetoxyethyl- og 1-pivaloyloxyethyl-ether. 1
Estere/ethere (diderivater) dannes for begge betydninger af X; det drejer sig om tilsvarende, tautomere former af X, der står i ligevægt med hinanden.
149282 2
Eksempler på salte af forbindelsen med formlen I er alkalimetalsalte, f.eks. natrium- og kaliumsaltet; ammoniumsaltet; jordalkålimetalsalte, f.eks. calciumsaltet; salte med organiske baser, f.eks. salte med aminer såsom salte med 5 N-ethylpiperidin, procain, dibenzylamin, Ν,Ν'-dibenzyl-ethylethylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer samt salte med aminosyrer, f.eks. salte med arginin eller lysin. Saltene kan være monosalte eller disalte. Den anden saltdannelse kan optræde i forbindelser med hydroxygruppen i 10 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppen.
Forbindelsen med formlen I danner ligeledes additionssalte med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på sådanne salte er hydrohalogenider, f.eks. hydrochlorider, 15 hydrobromider og hydroiodider, samt andre mineralsyresalte såsom sulfater, nitrater og phosphater, alkyl- og mono-arylsulfonater såsom ethansulfonater, toluensulfonater og benzensulfonater samt andre organiske syresalte såsom acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater 20 og ascorbater.
Forbindelserne med formlen I samt salte og estere/ethere deraf kan være hydratiserede. Hydratiseringen kan foretages under fremstillingsfremgangsmåden eller efterhånden 25 på grund af hygroskopiske egenskaber i et i starten vandfrit produkt.
De omhandlede produkter kan foreligge i den syn-isomere form , 30 N_ C-CONH-? x > !) > H2N \ s / och3
35 J
•AJ} ^ ch30 149282 3 eller som blandinger af disse to former. Der foretrækkes den syn-isomere form eller blandinger, i hvilke den syn--isomere form dominerer.
5 Foretrukne produkter er (6R,7R) -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)--acetamidol-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as--triazin-3-yl)thio]-methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-10 -[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og salte deraf samt de tilsvarende hydrater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at 15
a) beskyttelsesgruppen R spaltes fra forbindelser med den almene formel II
Η H v i f L/Sx 20 CH3ON -=C— CONH—j--J ^ fi d^“ s-x RHN^\S /
COOH
25 hvor X har den ovenfor anførte betydning, og R betegner en fraspaltelig beskyttelsesgruppe, og hvor carboxygruppen og en eventuel hydroxygruppe i X kan foreligge i beskyttet 30 form, hvorhos sidstnævnte beskyttelsesgrupper om nødvendigt eller ønsket også fraspaltes, og eventuelt til fremstilling af • en C^_4-alkyl-C0-0-C^_ij-alkylester/ether af forbindelsen med formlen I denne omsættes med et C1_4-alkyl-C0-0-C1-4-alkyl- halogenid, og eventuelt til fremstilling af salte eller hydra-35 ter eller hydrater af disse salte den vundne forbindelse omdannes til et salt eller hydrat eller et hydrat af saltet, eller 149282 4 b) til fremstilling af en C^_4-alkyl-C0-0-C^_4-alkyles-ter/ether af forbindelsen med formlen I denne omsættes med et C1_4-alkyl-C0-0-C1_4-alkylhalogenid, eller c) til fremstilling af salte eller hydrater af forbin-5 delsen med formlen I eller hydrater af disse salte forbindelsen med formlen I omdannes til et salt eller et hydrat af dette salt.
Den i udgangsforbindelsen med formlen II tilstedeværende carboxygruppe kan om ønsket være beskyttet, f.eks. ved forestring til en let spaltelig ester, f.eks. silylesteren, f.eks. trimethylsilylesteren. Der kan også anvendes de ovenfor angivne, let hydrolyserbare estere. Carboxygruppen kan også være beskyttet ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base såsom triethylamin. En eventuel 15 hydroxygruppe i X kan ligeledes være beskyttet, f.eks. som en let spaltelig ether, f.eks. silyletheren såsom trimethylsilyl-etheren.
20 kulige beskyttelsesgrupper R er f.eks. ved sur hydrolyse fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks. tert.butoxycarbonyl eller trityl, eller ved basisk hydrolyse fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks. trifluoracetyl. Foretrukne beskyttelsesgrupper R er.chlor-, brom- og iodacetyl, især chloracetyl.
25 De sidste beskyttelsesgrupper kan fraspaltes ved behandling med thiourinstof, ndgangsforbindelserne med formlen II kan f.eks. fremstilles ved N-acylering af den tilsvarende 7-aminoforbindelse,
30 idet en forbindelse med den almene formel III
HH
Η2Μ 1 I X
8-1 111
COOH
hvor X har den ovenfor anførte betydning, og carboxygruppen og/eller aminogruppen kan foreligge i beskyttet form, omsættes med en syre med den almene formel IV
149282 5
CHjON — C- COOH
,Ν-—1 / \\ RHN Ng / 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt funktionelt derivat af denne syre, og en eventuelt tilstedeværende carboxybeskyttelsesgruppe eventuelt fraspaltes .
Den i 7-aminoforbindelsen med formlen III tilstedeværende carboxygruppe kan om ønsket være beskyttet, hvilken beskyttelse kan være foretaget på den måde, der ovenfor er beskrevet i forbindelse med den udgangsforbindelse med formlen II, der skal fremstilles. Aminogruppen i forbin-25 delsen med formlen III kan f.eks. være beskyttet med en silylbeskyttelsesgruppe såsom trimethylsilyl.
Som reaktive funktionelle derivater af syrer med formlen IV kan f.eks. nævnes halogenider, dvs. chlorider, bromider 2o og fluorider; azider; anhydrider, især blandede anhydrider med stærke syrer; reaktive estere såsom N-hydroxysuccinimid-ester; og amider såsom imidazolider.
Omsætningen mellem 7-aminoforbindelsen med formlen III og syren med formlen IV eller et reaktivt funktionelt derivat deraf kan udføres på i og for sig kendt måde.
Således kan f.eks. en fri syre med formlen IV kondenseres med en af de nævnte estere svarende til formlen III ved hjælp af et carbodiimid, f.eks. dicyclohexyl-30 carbodiimid, i et inert opløsningsmiddel, f.eks. ethyl- acetat, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen eller dimethylformamid, hvorefter estergruppen fraspaltes. I stedet for carbodiimider kan der som kondensationsmidler også anvendes oxazoliumsalte, f.eks.
35 N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3 *-sulfonat.
Ved en anden udførelsesform omsættes et salt af en syre med formlen III, f.eks. et trialkylammoniumsalt, f.eks.
6 149232 triethylammoniumsaltet, med et reaktivt funktionelt derivat af en syre med formlen IV som ovenfor omtalt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. et af de ovenfor anførte.
Ved en yderligere udførelsesform omsættes et syrehalogenid, 5 fortrinsvis chloridet, af en syre med formlen IV, med aminen med formlen III. Omsætningen foretages fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. i nærværelse af vandig base, fortrinsvis natriumhydroxidopløsning, eller i nærværelse af et alkalimetalcarbonat, f.eks. kalium-10 carbonat, eller i nærværelse af en lavere alkyleret amin, f.eks, triethylamin. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis vand, eventuelt i blanding med et inert organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Der kan også arbejdes i et aprot organisk opløsningsmiddel, 15 f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethyl- phosphorsyretriamid. Ved anvendelse af silylerede udgangsforbindelser med formlen III arbejdes der i vandfrit medium.
20 Omsætningen mellem 7-aminoforbindelsen med formlen III
og syren med formlen IV eller et reaktivt funktionelt derivat deraf kan hensigtsmæssigt foretages ved temperaturer mellem ca. -40°C og stuetemperatur, f.eks. ved ca.
0 - 10°C.
25
Ved fremgangsmådevariant a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen spaltes aminobeskyttelsesgruppen R fra en udgangsforbindelse med formlen.II. Ved sur hydrolyse fraspaltelige beskyttelsesgrupper fjernes fortrinsvis ved 30 hjælp af en lavere alkancarboxylsyre, som eventuelt kan være halogeneret. Især anvendes myresyre eller trifluor-eddikesyre. Temperaturen er i reglen stuetemperatur, selv om der kan anvendes lidt højere eller lidt lavere temperaturer, f.eks. i området mellem ca. 0 og +40°C. Alkalisk 35 fraspaltelige beskyttelsesgrupper hydrolyseres generelt med fortyndede vandige baser ved 0 - 30°C. Chloracetyl-, bromacetyl- og iodacetylbeskyttelsesgrupper kan fraspaltes ved hjælp af thiourinstof i surt, neutralt eller 149282 7 alkalisk miljø ved ca. O - 30°C. Hydrogenolytisk fraspalt-ning (f.eks. fraspaltning af benzyl) er uegnet her, da oxim-funktionen ved hydrogenolysen reduceres til en aminogruppe.
v
Efter udførelse af fremgangsmådevariant a) kan, om nødvendigt 5 eller ønsket, en eventuelt i reaktionsproduktet tilstedeværende carboxybeskyttelsesgruppe eller hydroxybeskyttelsesgruppe i X fraspaltes. Når beskyttelsesgruppen er en silyl-gruppe (silylester/ether), kan denne gruppe fraspaltes særlig let ved behandling af omsætningsproduktet med l(j vand. Lavere alkanoyloxyalky 1-, alkoxycarbonyloxyalkyl-, lactonyl-, alkoxymethyl- og alkanoylaminomethylestere fraspaltes fortrinsvis enzymatisk ved hjælp af en egnet esterase (ved ca. 20 - 40°C). Når carboxylgruppen er beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med triethylamin), kan 15 fraspaltningen af denne saltdannende beskyttelsesgruppe foretages ved behandling med syre. Som syre kan der til dette formål f.eks. anvendes saltsyre, svovlsyre, phosphor-syre eller citronsyre.
20 Carboxybeskyttelsesgruppen og/eller hydroxybeskyttelses- gruppen i X kan fraspaltes på lignende måde som ovenfor beskrevet før fraspaltning af beskyttelsesgruppen R.
Ved det fakultative trin i fremgangsmådevariant a) og 25 i fremgangsmådevariant b) til fremstilling af C1_4~al-kyl-CO-O-alkylestere/ethere af forbindelsen med formlen I omsættes carboxylsyren, med det tilsvarende halogenid, fortrinsvis med iodidet. Reaktionen kan fremskyndes ved hjælp af en base, f.eks. et alkalimetal-
O
hydroxid eller -carbonat eller en organisk amin såsom triethylamin. 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3--ylgruppen X med sin enoliske funktion forethres under dannelse af en tilsvarende ether. (De således vundne, samtidig forestrede og forethrede produkter benævnes ovenfor og nedenfor "estere/ethere"). Der anvendes dertil fortrinsvis et overskud af det tilsvarende halogenid. Forestrings-/-forethringsreaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylacetamid, hexa- U 9282 8 methylphosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid eller, fortrinsvis, dimethyIformamid. Temperaturen ligger fortrinsvis i området mellem ca. 0 og 40°C.
Fremstillingen af saltene og hydraterne af forbindelsen 5 med formlen I eller hydraterne af disse salte kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af carboxylsyren med formlen I med en ækvivalent mængde af den ønskede base, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom vand eller i et organisk opløsningsmiddel såsom 2ø ethanol, methanol eller acetone. Ved anvendelse af et yderligere ækvivalent base foregår saltdannelse også på den tautomere enolform (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo--as-triazin-3-ylgruppe X), hvorved der dannes et disalt. Temperaturen ved saltdannelsen er ikke kritisk. Den ligger 25 almindeligvis ved stuetemperatur, men kan også ligge lidt dorover eller derunder, f.eks. i området mellem 0 og +50 C.
Fremstillingen af hydraterne foretages ofte automatisk under fremstillingsprocessen eller på grund af et i starten vand-20 frit produkts hygroskopiske egenskaber. Et hydrat kan fremstilles ud fra et helt eller delvis vandfrit produkt (carboxylsyre med formlen I eller ester, ether eller salt deraf) ved at udsætte det for en fugtig atmosfære, f.eks. ved ca. 10 - 40°C.
25
De ovenfor anvendte 7-aminoforbindelser med formlen III kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel VII Η H
! I.V
h-n—i—N 30 2
i—L J-^H —Y VII
o γ-
COOH
hvor Y betegner en fraspaltelig enhed, og carboxygruppen kan foreligge i beskyttet form, ved omsætning med en thiol med den almene formel VI
35
HS - X VI
9 149282 hvor X har den ovenfor anførte betydning.
Som fraspaltelig enhed Y i en forbindelse med formlen VII kan der f.éks. nævnes halogener, f.eks. chlor, brom eller iod, acyloxygrupper, f.eks. lavere alkanoyloxygrupper, såsom acetoxy, lavere alkyl- eller ary1sulfonyloxygrupper såsom mesyloxy eller tosyloxy eller azido.
Omsætningen af forbindelsen med formlen VII med thiolen med formlen VI kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ved en temperatur mellem ca. 40 og 80°C, hensigtsmæssigt ved ca. 60°C, i vand eller i en pufferopløsning med en pH-værdi på ca. 6-7, fortrinsvis 6,5.
15
En eventuelt vundet syn/anti-blanding af forbindelsen med formlen I kan opspaltes på sædvanlig måde i de tilsvarende syn- og anti-former, f.eks. ved omkrystallisation eller ved chromatografiske metoder under anvendelse af et egnet opløsningsmiddel eller en egnet opløsningsmiddel- 20 V, Λ.
blanding.
Forbindelsen med formlen I samt de tilsvarende estere/ethe-re og salte eller hydraterne af disse produkter er antibiotisk, især baktericidt virksomme. De har et bredt virknings-25 spektrum mod gram-positive og gram-negative mikroorganismer, herunder β-lactamase-dannende staphylokokker og forskellige β-lactamase-dannende og gram-negative bakterier, f.eks.
Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia ccli, Serratia marcescens, Proteus- og Klebsiellaarter.
30
Forbindelsen med formlen I samt de tilsvarende estere/ethere og salte eller hydraterne af disse produkter kan anvendes til behandling og profylakse af infektionssygdomme. Til voksne kan anvendes en daglig dosis på ca. 0,1 - ca. 2 g. Den pa-35 renterale administration af de omhandlede forbindelser er særlig foretrukket.
Til påvisning af den antimikrobielle aktivitet af de omhandlede produkter er følgende repræsentative forbindelse afprøvet: 149282 10 (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z--methoxyimino)acetamido]-3-([(2,5-dihydro-6--hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]--methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0.]oct-5 -2-en-2-carboxylsyre.
Aktivitet in vitro: Mindste hæmmende koncentration (^ug/ml) 10 Haemophilus influenzae Stamme 1 0,08
Stamme 2 0,005
Stamme 3 0,005
Stamme 4 0,005
Stamme 5 0,0025 15 Stamme 6 0,0025 _____Stamme 7__0,0025
Klebsiella pneumoniae 1,2
Escherichia coli Stamme 1 0,02
Stamme 2 0,6 20 --—-
Proteus mirabilis Stamme 1 ^0,01
Stamme 2 . —0,01
Proteus vulgaris — 0,01
Proteus rettgeri £=0,01 25' .........................:--
Staphylococcus aureus Stamme ATCC 6538 2,5
Penicillinresistent stamme 2,5
Pseudomonas aeruginosa Stamme 1 0,3 3Q Stamme 2 10
Stamme 3 2,5
Stamme 4 5 '
S
Stamme 5 5 I
Stamme 6 10 ]
35 Stamme 7 5 I
Serratia marcescens 0,08 i i 149282 11
Aktivitet in vivo.
Grupper på hver 5 mus inficeres intraperitonealt med en vandig suspension af Escherichia coli. Tre gange, dvs. 1 5 time, 2 1/2 timer og 4 timer efter infektionen administreres forsøgsstoffet subcutant i fysiologisk kogsaltopløsning. Antallet af overlevende dyr bestemmes den .4, dag.
Der administreres forskellige doseringer, og ved inter-polering bestemmes den dosis, ved hvilken 50% af forsøgs-10 dyrene overlever (CD50, mg/kg) CD50, mg/kg £0,005
Toxicitet 15 LD50, mg/kg intra- 250 - 500 venøst subcu- >4000 tant .
pero- >5000 20 ralt I tysk fremlæggelsesskrift nr. 27 15 385 og 27 07 565 er der beskrevet cephalosporinderivater, der i lighed med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstil-25 lede cephalosporiner indeholder en 7-[2-(2-amino-4-thiazo- lyl)-2-(Z-methoxyimino)-acetamido]-gruppe. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede cephalosporiner adskiller sig imidlertid på karakteristisk måde fra de kendte forbindelser ved konfigurationen af substituenten i 3-stil-30 ling,, og der er således tilvejebragt hidtil ukendte forbindelser med overraskende virkningsfordele. Således har en sammenligning med en strukturelt nærmestliggende, sammenlignelig forbindelse fra den kendte teknik (den eneste forbindelse, som i 3-stilling, i lighed med de omhandlede ce-35 phalosporiner, indeholder en 6-leddet N-heterocyclisk thio-methylgruppe, nemlig en (6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-yl)-thiomethylgruppe), vist, at en repræsentativ forbindelse 149282 12 blandt de ifølge opfindelsen fremstillede cephalosporiner med formlen I, hvor X er en 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl--5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe eller dennes tilsvarende, tautomere form, en 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-^ -oxo-as-triazin-3-ylgruppe, har en massiv (over 50 gange kraftigere) virkningsoverlegenhed i en profylaktisk in vivo test på mus imod de patogene mikroorganismer Serra-tia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabi-lis 6g Proteus vulgaris.
10
De omhandlede produkter kart anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem eller salte deraf i blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert jg bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglykoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler; eller i flydende form, 2q f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings-eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, anæstetika eller puffere. De kan også indeholde andre 25 terapeutisk værdifulde stoffer. Forbindelserne med formlen I og salte deraf eller hydrater deraf kan fortrinsvis anvendes til parenteral applikation og tilberedes til dette formål fortrinsvis som lyophilisater eller tørt pulver til fortynding med sædvanlige bærestoffer såsom vand eller iso-30 tonisk kogsaltopløsning. De let hydrolyserbare este-re/ethere af forbindelserne med formlen I og salte deraf eller hydrater deraf kan anvendes til enteral administration. 1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nédenstående eksempler: i 13 169282
Eksempel 1.
Fremstilling af dinatriumsaltet af (6R,7R)-7-[2-(2--amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-([2,5- 5 -dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]--methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-boxylsyre.
15,3 g (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetamido)-4-thia-^ zolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-([2,5-dihydro-6- -hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8--oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre (fraktion I, se nedenfor) suspenderes sammen med 5 g thiourinstof i 150 ml vand. Onder god nitrogenbegasning og omrøring indstilles pH-værdien på 6,8 - 7,0 med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorved der dannes en orangefarvet opløsning. Ved hjælp af autotitrator holdes pH-værdien i reaktionsopløsningen konstant ved 6,8 i 6 timer under tilsætning af natriumhydrogencarbonatopløsning.
20
Derefter tilsættes yderligere 2,5 g thiourinstof, og opløsningen omrøres i yderligere 3 timer, medens pH-værdien holdes på 6,8 under tilsætning af mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning. Derefter opbevares den røde opløsning natten over i køleskab, hvorved den bliver mørkere. pH-værdien i denne opløsning indstilles på 2,0 - 2,5 ved tilsætning af 100%'s myresyre, hvorved stoffet udfælder. Dette isoleres ved sugefiltrering og vaskes med 100 ml 10%'s myresyreopløsning. Moderluden kasseres.
30
Det brunlige sugefiltreringsprodukt suspenderes i 200 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7 med triethylamin, hvorved der dannes en brun opløsning. Denne opløsning røres med 2 g aktivkul i 30 minutter, kullet frafiltreres, og det stadig brune filtrat indstilles under kraftig om-3 o røring på pH-værdi 3,5 med 100%'s myresyre. Det derved udfældede stof isoleres ved sugefiltrering, vaskes med 50 ml 10%'s myresyreopløsning og kasseres. Det mørkegule 1Λ 92 δ 2 14 filtrat indstilles på pH-værdi 2-2,5 med 100%'s myresyre, hvorved stoffet udfældes. Dette isoleres ved sugefiltrering, vaskes med isvand og tørres. Den vundne cephalosporinsyre suspenderes med henblik på omdannelse 5 til dinatriumsaltet i en blanding af 40 ml acetone og 40 ml vand og tilsættes 20 ml af en 2-N-opløsning af 2-ethylcapronsyre-natriumsalt i ethylacetat. Til den derved dannede orangefarvede opløsning sættes 50 ml acetone, hvorved der udfældes en brun harpiks, som fraskilles ved 10 filtrering. Det gule filtrat omrøres i 30 minutter, hvorved dinatriumsaltet krystalliserer. Til blandingen sættes 50 ml acetone portionsvis, og blandingen opbevares natten over i køleskab. Krystallisatet isoleres ved sugefiltrering, vaskes med en acetone-vand-blanding i forholdet 15 85:15, rent acetone og lavtkogende petroleumsether i den anførte rækkefølge og tørres natten over i vakuum ved 40°C. Der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af beigefarvede krystaller, = -144° (c = 0,5 i vand). Kerneresonansspektrum og mikroanalyse svarer til den an-20 givne struktur.
NMR-Spektrum (D2O): δ (ppm) - ca. 3,58 (2-CH2) (AB-q, 2), 3,62 (NCH3) (s, 3) 3,98 (OCH3) (s, 3,4,22) (3-CH2) (AB-q,2), 5,20 (H-6) (d,l) 25 5,77 (H-7), 6,99 (thiazol-H) (s, 1)
Mikroanalyse: (Beregnet for C^gH^gNgO^S3Na2·3,5H20: C 32,68 H 3,50 N 16,94 S 14,54 H20 9,53 % 30 Pundet: C 32,89 H 3,46 N 16,96 S 14,54 HjO 9,50 %
Beregnet molvægt: 661,59
Den som udgangsprodukt anvendte (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chlor-acetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-35 -([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)- -thio] methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2--carboxylsyre kan fremstilles på følgende måde: 15 169282 22,24 g 2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z-methoxy-imino)eddikesyre suspenderes i 240 ml methylenchlorid.
Til denne suspension sættes 13,39 ml triethylamin, hvorved der dannes en lysebrun opløsning. Denne opløsning af-5 køles til 0 - 5°C, tilsættes 16,72 g phosphorpentachlorid og omrøres i 5 minutter ved 0 - 5°C og i 20 minutter uden afkøling. Den gule opløsning inddampes i vakuum ved 35°C. Inddampningsremanensen udrystes to gange med n-heptan, som fradekanteres. Den harpiksagtige remanens behandles méd 10 240 ml tetrahydrofuran, og det uopløste triethylamin-hydro- chlorid frafiltreres. Det gule filtrat indeholder syre-chloridet.
22 g (7R)-7-amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-15 -2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre suspenderes i en blanding af 300 ml vand og 150 ml tetrahydrof uran. Til suspensionen dryppes under godt dække af nitrogengas 2N natriumhydroxidopløsning ved hjælp af en autotitrator, til der dannes en brunrød opløsning med 20 pH-værdi 8. Denne afkøles til 0 - 5°C og tilsættes i løbet af 15 minutter dråbevis den ovenfor fremstillede opløsning af syrechloridet i tetrahydrofuran. Derefter omrøres der i 2 1/2 timer ved 25°C. pH-værdien i acyleringsblandingen' holdes konstant på 8 ved tilsætning af 2N natriumhydroxid-25 opløsning. Den praktisk taget sorte opløsning befries for tetrahydrofuran i vakuum ved 40°C. Der tilsættes derefter 100 ml 2N svovlsyreopløsning. Det derved udfældede stof isoleres véd sugefiltrering, vaskes med vand og afsuges grundigt. Det fugtige, brune filtreringsprodukt opløses i 30 1,5 liter acetone. Den mørke opløsning frafiltreres en ringe mængde mørkt uopløst materiale over "Hyflo"^ tilsættes kul, omrøres i 30 minutter·og filtreres igen over "Hyflo"®. Det orangerøde filtrat tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum og afdampes med ethylacetat.
35 Derved udfældes en sort harpiks, som frafiltreres og kasseres. Det 2-fasede, stadig vandholdige filtrat underkastes azeotrop destillation 3 gange med benzen i vakuum ved 40°C. Det derved udfældede stof isoleres ved sugefil- 149282 16 trering og tørres i vakuum ved 40°C. Stoffet udrøres 2 gange med hver gang 1 liter acetone, hvorved der som remanens fås en farun harpiks, som kasseres. De samlede orangefarvede acetoneekstrakter inddampes i vakuum til 150 ml 5 ved 40°C, hvorhos en brun harpiks frafiltreres og kasseres. Til filtratet sættes 1 liter ethylacetat, og der inddampes i vakuum ved 40°C. Det derved udfældede stof isoleres ved sugefiltrering, vaskes med ethylacetat og derefter med ether [(6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetamido)-10 -4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-([(2,5-di- hydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, fraktion X: en beigefarvet, amorf syre]. Denne fraktion I kan direkte anvendes til fremstilling af det ønskede slut-15 produkt.
Ethylacetatmoderluden inddampes kraftigt i vakuum ved 40°C og fortyndes med ether, og det udfældede stof isoleres ved sugefiltrering [(6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetamido)-20 -4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6- -hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl)-8-oxo--5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, fraktion II: en lysbelge, amorf syre, tyndtlagschromatografisk noget renere end fraktion I].
25
Til fremstilling af dinatriumsaltet opløses 3,5 g syre (fraktion II) i en blanding af 20 ml acetone og 11 ml vand.
Til denne opløsning sættes 7 ml af en 2N opløsninq af 2-ethylcapronsyre-natriumsalt i ethylacetat, hvorved di-30 natriumsaltet krystalliserer. Der tilsættes derefter por tionsvis 25 ml acetone, og blandingen opbevares i dybfryser i 2 timer. Derefter isoleres krystallisatet ved sugefiltrering, vaskes med 25 ml af en iskold acetone-vand-blan-ding (80:20), rent acetone og lavtkogende petroleumsether 35 i den anførte rækkefølge og tørres natten over i høj vakuum ved 40°C. Der fås dinatriumsaltet af (6R,7R)-7--(2-[2-(2-chloracetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)- 149282 17 acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as--triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre i form af lysegule krystaller.
= -142,7® (c = 1 i vand). Kerneresonansspektrum og 5 mikroanalysen svarer til den angivne struktur.
Eksempel 2.
10 Fremstilling af methylen-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-(Z-methoxyimino)acetamido]-3-[[[2,5-dihydro-2-methyl--5-OXO-6-[(pivaloyloxy)methoxy]-as-triazin-3-yl]thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-boxylat-pivalat.
15 1,85 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede cephalospo-rin-dinatriumsalt suspenderes i 50 ml dimethylformamid og tilsættes under nitrogenatmosfære ved 0 - 5°C 1,35 g pivaloyloxymethyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 30 20 minutter ved 0 - 5°C og hældes derefter ud i 500 ml ethyl-acetat. Blandingen vaskes 3 gange med vand, 2 gange med 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter igen med vand. Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes kraftigt i vakuum ved 35°C. Efter tilsætning af ether 25 udfældes den i overskriften nævnte forbindelse i amorf form. Denne forbindelse isoleres ved sugefiltrering, vaskes med ether og lavtkogende petroleumsether og tørres natten over i højvakuum ved 25°C. Der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af et beigefarvet amorft pulver. Kerne-30 resonansspektrum og mikroanalyse er i overensstemmelse med den angivne struktur.
NMR-Spektrum (DMS0-dg): δ(ppm) = 1,17 (2x (CH3)3C0-) (s, 18), ca. 3,6 (2-CH2) (AB-q, 2), 3,64 35 (NCH3) (s,3), 3,83 (0CH3) (s,3), 4,28 (3-CH2) (AB-q, 2), 5,18 (H-6) (d,l), ca. 5,8 (H-7) (q,l), ca.
149282 18 5,9 (2x-0-CH2-0-) (m,4), 6,75 (thiazolyl-H) (s,l), 7,17, (NH2) (b,2), 9,70 (NH) (d,l) . Mikroanalyse: 5 Beregnet for c3oH38N8°llS3i c 46,03 H 4,89 N 14,31 %
Fundet: C 45,82 H 4,90 N 14,13 %
Beregnet molvægt: 782,86 10 Eksempel 3.
Hvis der i eksempel 1 i stedet for (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetami-do)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-(((2,5-dihydro-6-hy-droxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl])thio]methyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-15 bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre som udgangsmateriale anvendes én af nedenstående forbindelser: (6R,7R) -7- (2- [2- (2-bromacetamido) -4-thiazolyl] -2- (Z-methoxyimino) acetamido)-3-([2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-20 thio] methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre eller (6R, 7R) -7' (2-Γ2- (2-iodacetamido) -4-thiazolyl] -2- (Z-methoxyimino) acet-amido)-3-((2,5)-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-25 thio] methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre fås der under iøvrigt samme betingelser (behandling med vandigt thiourinstof) det samme produkt, dvs. dinatriumsaltet af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido] -3-([2,5-dihy-30 dro-6-hydroxy-2-methyj-5-oxo-as-triazin-2-yl)thio] methyl)-8-OXO-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, som i enhver henseende viser sig at være identisk med det ifølge eksempel 1 vundne produkt.
35 149282 19
Eksempel 4.
Hvis der i eksempel 1 i stedet for (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetami-do)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-5 hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia- 1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre som udgangsmateriale anvendes én af nedenstående forbindelser: (6R,7R)-7-(2-[2-(2-butoxycarbonylamino)-4-thiazolylj-2-(Z-methoxy-imino)acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-tria-10 zin-3-yl)thio] methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car- boxylsyre, (6R/7R)-7-(2-[2-(2-tritylamino)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acet- amido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre eller 15 (6R, 7R) -7- (2- [2- (2-formamido) -4-thiazolyl] -2- (Z-methoxyimino)acet-amido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre 20 fås der under iøvrigt samme betingelser (idet dog behandlingen med vandigt thiourinstof erstattes af behandling med 80%’s vandig myresyre) dinatriumsaltet af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido] -3-([2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-2-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2- carboxylsyre, som i enhver henseende viser sig at være identisk med det ifølge eksempel 1 vundne produkt.
25
Eksempel 5.
Hvis der i eksempel 1 i stedet for (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracetami-do) -4-thiazolyl ] -2- (Z-methoxyimi no) acetamido) -3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl])thio]methyl)-8-oxo-5-thia-30 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre som udgangsmateriale anvendes (6R,7R)-7-(2-[2-(2-trifluoracetamido)-4-thiazolyl]-2-(Z- 149282 20 methoxyimino)acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre fås under iøvrigt samme betingelser (idet dog behandlingen med vandigt thiourinstof erstattes af behandling med 0,1N 5 vandig natriumhydroxidopløsning) dinatriumsaltet af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)acetamido) -3-([2,5-dihydro- 6-hydroxy-2-methyI-5-oxo-as-triazin-2-yl)thio] methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, som i enhver henseende viser sig at være identisk med det ifølge eksempel 1 vundne produkt.
10
Eksempel 6.
Fremstilling af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazoIyl)-2-(Z-methoxyimi-15 no)-acetamido]-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-tria- zin-3-yl)-thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo]4.2.0]oct-2-en-2-car- boxylsyre:
Den på nedenstående måde fremstillede/ rå (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chlor-20 acetamido) -4-thiazolyl] -2- (Z-methoxyimino)acetamido) -3- ([ (2,5-dihy- dro-6-trimethylsilyloxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo]4.2.0]oct-2-en-2-carboxyJsyre-trimethylsilyl-ester opløses i 50 ml absolut methanol, og der tilsættes 23 g (0,3 mol) thiourinstof og 14 ml (0,1 mol) triethylamin. Den resulterende orange-£5 farvede opløsning omrøres i 3,5 timer ved 25°C. Der tilsættes derefter 100 ml af en 2N opløsning af 2-ethylcapronsyre-natriumsalt i ethylace-tat. Efter fortynding med 500 ml ethanol isoleres det udfældede dinatriumsalt ved sugefiltrering, vaskes med ethanol og lavtkogende petroleumsether og tørres natten over i vakuum ved 25°C. Der fås 30 det rå dinatriumsalt af titelforbindelsen. Til rensning opløses dette stof i 150 ml vand, og pH-værdien i opløsningen indstilles på 2,5 ved hjælp af 3N saltsyre, hvorved den frie syre udfælder. Efter omrøring i 1 time ved 0-5°C isoleres den frie syre ved sugefiltrering, vaskes med vand, alkohol og lavtkogende petroleumsether og tørres natten 35 over i højvakuum ved 40°C. Titelforbindelsen fås som ren syre, hvis egenskaber er identiske med egenskaberne ved den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
149282 21
Den som udgangsmateriale anvendte, rå (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracet-amido)-4-thiazolyl]-2-(Z-methoxyimino)acetamido)-3-([(2,5-dihydro- 6-trimethylsilyloxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo]4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-trimethylsilyl- 5 ester kan fremstilles på følgende måde: 11.1 g (0,03 mol) (7R)-7-amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hy-droxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre suspenderes i 120 ml tetrahydrofuran og tilsættes 29 ml Ν,Ο-bistrimethylsi- 10 lylacetamid. Blandingen omrøres under udelukkelse af fugtighed i 1 time ved 40°C, hvorved der dannes en opløsning. Denne opløsning indeholder (7R)-7-amino-3-desacetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-trimethylsi-lyloxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre-trimethyl· silylester.
15 12.2 g (0,044 mol) 2-(chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z-methoxyimi-no)-eddikesyre suspenderes i 70 ml tetrahydrofuran og tilsættes 0,6 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -10°C, og i løbet af ca.
15 minutter tildryppes 4 ml (0,047 mol) oxalylchlorid. Reaktionsblan- 20 dingen omrøres i 1 time ved -10°C. Derefter tilsættes 50 ml benzen, og den vundne gule opløsning inddampes i vakuum ved 30°C. Der fås 2-(chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(Z-methoxyimino)eddikesyrechlorid i form af en gul olie, som optages i 50 ml dichlormethan. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede (7R)-7-amino-3-des- 2 acetoxy-3-[(2,5-dihydro-6-trimethylsilyloxy-2-methyl-5-oxo-as-tria- 3 zin-3-yl)thio]cephalosporansyre-trimethylsilylesteropløsning afkøles til 4 -10°C. I løbet af en halv time tildryppes den på den ovenfor be 5 skrevne måde fremstillede 2-(chloracetamidothiazol-4-yl)~2-(Z-meth- 6 oxyimino)eddikesyrechloridopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 3 7 timer ved 0-5°C og inddampes derefter i vakuum ved 40°C. Der fås 8 rå (6R,7R)-7- (2-[2-(2-chloracetamido)-4-thiazolyl] -2-(Z-methoxyimi- 9 no) -acetamido) -3- ([ (2,5-dihydro-6-trimethylsilyloxy-2-methyl-5-oxo- 10 as-triazin-3-yl)thio]methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 11 2-carboxylsyre-trimethylsilylester i form af en harpiksagtig remanens, som henstår i 12 timer ved ca. -20°C og derefter omsættes direkte ved den ovennævnte reaktion.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et cephemderivat med den almene formel I H Ji i s 5 1 CH3ON= c - conh -4—f Ί τ jj—i J— ^x^“"ch2 s x H2N^ COOH 10 hvor X betegner en 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe eller en 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgruppe,eller C^_4-alkyl-C0-0-C^_4-alkylestere/ethere eller salte af denne forbindelse eller hydrater af forbin-15 delsen med formlen I eller af de nævnte estere/ethere eller salte , kendetegnet ved, at a) beskyttelsesgruppen R spaltes fra forbindelser med den almene 2 g formel II Hg f t/S CH^ON— C— CONH-f-f ·> SHN ''X / ! s COOH 1 2 3 4 5 6 2 hvor X har den ovenfor anførte betydning, og R betegner en fraspaltelig beskyttelsesgruppe, og hvor carboxygruppen 3 og en eventuel hydroxygruppe i X kan foreligge i beskyttet 4 form, hvorhos sidstnævnte beskyttelsesgrupper om nødvendigt 5 eller ønsket også fraspaltes, og eventuelt til fremstilling 6 af en C1_^-alkyl-CO-0-C^_^-alkylester/ether af forbindelsen med formlen I denne omsættes med et C1_4-alkyl-C0-0-C1_4-al-kylhalogenid, og eventuelt til fremstilling af salte eller 149282 hydrater eller hydrater af disse salte den vundne forbindelse omdannes til et salt eller hydrat eller et hydrat af saltet/ eller 5 b) til fremstilling af en C^_^-alkyl-CO-0-C^_jj-alkyl-ester/ether af forbindelsen med formlen I denne omsættes med et C^_^-alkyl-CO-0-C^_^-alkylhalogenid, eller 10 c) til fremstilling af salte eller hydrater af forbindelsen med formlen I eller hydrater af disse: salte forbindelsen med formlen I omdannes til et salt eller et hydrat eller et hydrat af dette salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udgangsforbindelse med formlen II, hvor R betegner chloracetyl, behandles med thiourinstof.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af en forbindel- O Λ se i den syn-isomere form eller som syn/anti-blandinger, i hvilke syn-isomerformen er den overvejende, kendetegnet ved, at der anvendes en udgangsforbindelse med formlen II med denne konfiguration, eller at en vunden syn/an-ti-blanding opspaltes på sædvanlig måde. 25
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst, af kravene 1-3 til fremstilling af (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxyimino)-acetamido] -3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yOthioJ -methyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxyl- 30 syre eller salte af denne forbindelse eller hydrater af denne forbindelse eller af disse salte, kendetegnet ved, at man udfører trin a) ifølge krav 1 og eventuelt omdanner en således vunden forbindelse med formlen I til et salt eller hydrat eller et hydrat af 35 dette salt.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af methylen(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-methoxy-imino)acetamido]-3-([(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK478983A DK150600C (da) | 1978-05-30 | 1983-10-17 | Cephalosporinderivater |
| DK388984A DK149283C (da) | 1978-05-30 | 1984-08-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH588278 | 1978-05-30 | ||
| CH224879 | 1979-03-08 | ||
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK222679A DK222679A (da) | 1979-12-01 |
| DK149282B true DK149282B (da) | 1986-04-21 |
| DK149282C DK149282C (da) | 1986-09-01 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK222679A DK149282C (da) | 1978-05-30 | 1979-05-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0045525B1 (da) |
| JP (2) | JPS54157596A (da) |
| AT (3) | AT367764B (da) |
| BG (1) | BG50163A3 (da) |
| BR (1) | BR7903368A (da) |
| CA (1) | CA1141373A (da) |
| CS (1) | CS219254B2 (da) |
| CU (1) | CU35088A (da) |
| CY (1) | CY1182A (da) |
| DD (1) | DD143911A5 (da) |
| DE (4) | DE2966946D1 (da) |
| DK (1) | DK149282C (da) |
| EG (1) | EG14153A (da) |
| ES (2) | ES480990A1 (da) |
| FI (1) | FI65434C (da) |
| FR (2) | FR2427337A1 (da) |
| GB (2) | GB2099418B (da) |
| GR (1) | GR72242B (da) |
| HK (1) | HK31383A (da) |
| HU (1) | HU183089B (da) |
| IE (1) | IE49047B1 (da) |
| IL (1) | IL57392A (da) |
| IS (1) | IS1203B6 (da) |
| IT (1) | IT1121517B (da) |
| KE (1) | KE3268A (da) |
| LU (1) | LU81325A1 (da) |
| MC (1) | MC1259A1 (da) |
| MT (1) | MTP845B (da) |
| MY (1) | MY8400127A (da) |
| NL (1) | NL7904083A (da) |
| NO (1) | NO159797C (da) |
| NZ (1) | NZ190532A (da) |
| OA (1) | OA06263A (da) |
| PH (1) | PH15148A (da) |
| PL (1) | PL122458B1 (da) |
| PT (1) | PT69698A (da) |
| RO (1) | RO77560A (da) |
| SE (1) | SE437522B (da) |
| SG (1) | SG10483G (da) |
| YU (3) | YU42485B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| NZ196552A (en) * | 1980-03-25 | 1984-07-06 | Hoffmann La Roche | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| GR75706B (da) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| DE2760484C2 (da) | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/xx unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG43718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/xx unknown
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES8101606A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat | |
| DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| EP0197409A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4840945A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4349672A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH0242071A (ja) | セレンアゾリル誘導体 | |
| JPH01261392A (ja) | アシル誘導体及びその製造方法 | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4956462A (en) | "Triazolo-pyrimidine intermediates" | |
| US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| DK149283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| US4482551A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI67084B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7-(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| US4409387A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |