FR2507601A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-METHYL-3- (O-METHOXYPHENOXY) BENZO-2,4-DIOXACYCLOHAXANONE - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET LA PREPARATION DU 3-METHYL-3-(O-METHOXYPHENOXY)-BENZO-2,4-DIOXACYCLOHEXANONE. ON OBTIENT CE PRODUIT AVEC UN BON RENDEMENT EN FAISANT REAGIR LE CHLORURE D'ACETYLSALICYLOYLE AVEC UN EXCES DE 2-METHOXYPHENOL DANS UN SOLVANT INERTE, OU BIEN EN FAISANT REAGIR L'ACIDE ACETYSALICYLIQUE AVEC UN ANHYDRIDE D'UN ACIDE ALCANOIQUE OU HALOALCANOIQUE INFERIEUR PUIS AVEC LE 2-METHOXYPHENOL. UTILISATION DU PRODUIT COMME MEDICAMENT ANTITUSSIF, ANTIPYRETIQUE ET ANTIINFLAMMATOIRE.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS THE PREPARATION OF 3-METHYL-3- (O-METHOXYPHENOXY) -BENZO-2,4-DIOXACYCLOHEXANONE. THIS PRODUCT IS OBTAINED WITH A GOOD PERFORMANCE BY REACTING ACETYLSALICYLOYL CHLORIDE WITH AN EXCESS OF 2-METHOXYPHENOL IN AN INERT SOLVENT, OR BY REACTING ACETYSALICYLIC ACID WITH AN ANOHYDRIDE OF ALKALICURANIC ACID OR INFURY 2-METHOXYPHENOL. USE OF THE PRODUCT AS ANTITUSIVE, ANTIPYRETIC AND ANTIINFLAMMATORY MEDICINAL PRODUCT.

Description

La présente invention concerne un procédé nouveau et perfectionné deThe present invention relates to a new and improved method of

préparation de la 3-méthyl-3-(o-méthoxyphénoxy)-benzo-2,4dioxacyclohexanone de formule:  preparation of 3-methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -benzo-2,4-dioxacyclohexanone of formula:

O OO O

CH 3 OCHCH 3 OCH

3 33 3

Ce composé, qui fait preuve de propriétés pharmaceutiques remarquables, notam-  This compound exhibits remarkable pharmaceutical properties, particularly

ment de propriétés antitussives, antipyrétiques et antiinflammatoires, peut être préparé (selon le brevet belge 890731) par un procédé consistant à faire réagir le 2-méthoxyphénol (guaiacol) avec le produit obtenu par maintien à basse  The antitussive, antipyretic and anti-inflammatory properties can be prepared (according to Belgian Pat. No. 890731) by a process consisting in reacting 2-methoxyphenol (guaiacol) with the product obtained by maintaining low

température (O à 40 C) du chlorure d'acétylsalicyloyle en présende de pyridine.  temperature (0 to 40 C) of acetylsalicyloyl chloride in the presence of pyridine.

On a cependant constaté que dans la plupart des cas, si l'on opère selon les indications du brevet belge ci-dessus, on obtient de l'acétylsalicylate de 2-méthoxyphényle au lieu du composé (I) Il est évident que pendant le séjour à basse température, le chlorure d'acétylsalicyloyle se transforme parfois en un isomère qui, avec le 2métoxyphénol, donne le composé (I); cenpendant cette conversion semble être tributaire de conditions non vérifiées et n'est pas absolument reproductible de façon régulière Il s'agit d'un inconv 6 nient déjà à l'échelle de laboratoire mais il est évident qu'un tel inconvénient ne peut  However, it has been found that in most cases, if one operates according to the indications of the Belgian patent above, one obtains 2-methoxyphenyl acetylsalicylate instead of the compound (I). It is obvious that during the stay at low temperature, the acetylsalicyloyl chloride is sometimes converted into an isomer which, together with 2-methoxyphenol, gives the compound (I); however, this conversion appears to be dependent on unverified conditions and is not absolutely reproducible on a regular basis. This is a disadvantage already at the laboratory scale, but it is obvious that such a disadvantage

pas être toléré lorsqu'on prépare le composé (I) à l'6 chelle industrielle.  not be tolerated when compound (I) is prepared on an industrial scale.

En fait, la Demanderesse sait par sa propre expérience que le composé (I) ne peut être obtenu que dans un petit pourcentage de cas et que même quand ce composé (I) est obtenu, le rendement est très faible (il en est de  In fact, the Applicant knows from his own experience that the compound (I) can only be obtained in a small percentage of cases and that even when this compound (I) is obtained, the yield is very low (it is

même dans l'exemple décrit dans le brevet belge mentionné, dans lequel le rende-  even in the example described in the aforementioned Belgian patent, in which the

ment est seulement de 31 %).only 31%).

On a maintenant constaté qu'on peut préparer le composé (I) avec des rendement plus élevés et sur un mode parfaitement reproductible, en utilisant un procédé simple qui est le suivant: a à une solution de chlorure d'acét ylsalicyloyle dans un solvant organique  It has now been found that Compound (I) can be prepared in higher yields and in a perfectly reproducible manner by using a simple method which is as follows: a to a solution of acetylsilyl chloride in an organic solvent

inerte, on ajoute un excès ( 5 à 30 %) de 2-méthoxyphénol en l'absence ue pyri-  inert, an excess (5 to 30%) of 2-methoxyphenol is added in the absence of pyridine

t dine ou d'une autre base tertiaire; b on chauffe le mélange de réaction jusqu'à une température comprise entre  t dine or other tertiary base; b the reaction mixture is heated to a temperature between

et 150 C pendant une durée comprise entre 12 et 48 heures jusqu'à l'achève-  and 150 C for a period of between 12 and 48 hours until the completion

ment de la réaction.reaction.

On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'ammoniaque, puis avec de l'eau, on évapore la couche organique et on obtient le produit désiré avec un rendement de loin supérieur à celui de la technique antérieure  The reaction mixture is washed with an aqueous solution of ammonia and then with water, the organic layer is evaporated and the desired product is obtained with a yield far superior to that of the prior art.

et avec une excellente pureté.and with excellent purity.

Les solvants organiques qui conviennent pour ce procédé sont en général  The organic solvents which are suitable for this process are in general

tous les solvants inertes dans les conditions de la réaction.  all inert solvents under the conditions of the reaction.

Les arènes et les chlorohydrocarbures aliphatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le dichlorométhane et le tétrachloréthane  Arenes and aliphatic chlorohydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chloroform, dichloromethane and tetrachloroethane

sont des solvants avantageux avec une préférence particulière pour le dichloro-  are preferred solvents with particular preference for dichlorobenzene.

méthane. En variante, on peut obtenir le composé (I) avec un bon rendement et une bonne pureté si l'on effectue la préparation comme suit: a) on fait réagir l'acide acétylsalicylique avec une quantité sensiblement stoechiométrique d'un anhydride de formile: C-CO o (II)  methane. Alternatively, the compound (I) can be obtained in good yield and good purity if the preparation is carried out as follows: a) Acetylsalicylic acid is reacted with a substantially stoichiometric amount of a formile anhydride: C-CO o (II)

R 3 / 2R 3/2

R 2R 2

1 2 31 2 3

dans laquelle R 1, R et RB, qui peuvent être identiques ou différents, repré-  wherein R 1, R and RB, which may be the same or different,

sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 1-C 3, dans  hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical, in

un solvant aprotique, de préférence non miscible à l'eau, à une température com-  an aprotic solvent, preferably immiscible with water, at a temperature of

prise entre environ 20 et 70 C, jusqu'à obtention d'une solution limpide; b) on maintient cette solution au repos à température ambiante pendant une durée comprise entre 10 minutes et 12 heures; c) on ajoute une quantité sensiblement stoechiométrique de 2-méthoxyphénol et on maintient le mélange au repos à une température d'environ 10 à 40 C pendant  taken between about 20 and 70 C, until a clear solution is obtained; b) this solution is kept at room temperature for a period of between 10 minutes and 12 hours; c) a substantially stoichiometric amount of 2-methoxyphenol is added and the mixture is kept at a temperature of about 10 to 40 ° C.

une durée de 1 à 48 heures.a duration of 1 to 48 hours.

On lave ensuite la solution avec de l'eau (ou de préférence avec une solution aqueuse de Na HC 03) et on récupère le composé (I) sans aucune difficulté  The solution is then washed with water (or preferably with an aqueous solution of Na HC 03) and the compound (I) is recovered without any difficulty.

à partir de la phase organique.from the organic phase.

Les anhydrides (II) qu'on peut utiliser sont, par exemple: les anhydrides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, dichloracétique, trichloracétique, trifluoracétique et, -dichloropropionique; et les anhydrides mixtes correspondants On préfère les anhydrides trichloracétique et trifluoracétique Les solvants préférés sont le benzène, le toluène et le xylène. Le procédé selon l'invention offre les avantages d'un rendement de  The anhydrides (II) which may be used are, for example: acetic, propionic, butyric, isobutyric, dichloroacetic, trichloroacetic, trifluoroacetic and dichloropropionic anhydrides; and the corresponding mixed anhydrides Trichloroacetic and trifluoroacetic anhydrides are preferred. Preferred solvents are benzene, toluene and xylene. The method according to the invention offers the advantages of a yield of

loin supérieur et dans des conditions parfaitement reproductibles.  far superior and in perfectly reproducible conditions.

Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en  The following examples, in which all the proportions are in

poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucune-  weight unless otherwise stated, serve to illustrate the invention without any

ment en limiter la portée.limit its scope.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

On place dans un réacteur ayant une capacité de 50 litres,6,8 kg ( 34,2 moles) de chlorure d'ac 6 tylsalicyloyle et 5,66 kg ( 45,6 moles) de  In a reactor having a capacity of 50 liters, 6.8 kg (34.2 moles) of acylsalicyloyl chloride and 5.66 kg (45.6 moles) of

2-méthoxyphénol dans 22 litres de chlorure de méthylène.  2-methoxyphenol in 22 liters of methylene chloride.

On chauffe la solution ainsi obtenue jusqu'à la température de reflux pendant 48 heures On arrête ensuite le chauffage, on refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute 10 litres d'hydroxyde d'ammonium à 10 % avec une agitation poussée On sépare les phases; on lave la phase organique avec de l'eau et après agitation, on sépare de nouveau les phases On évapore la  The resulting solution is heated to reflux temperature for 48 hours. The heating is then stopped, the mixture is cooled to room temperature and 10 liters of 10% ammonium hydroxide are added with extensive stirring. the phases; The organic phase is washed with water and, after stirring, the phases are separated again.

phase organique sous pression réduite et on obtient 9,74 kg d'un résidu huileuxc.  organic phase under reduced pressure and 9.74 kg of an oily residue are obtained.

L'addition d'éthanol froid provoque la solidification du produit On obtient ainsi 6,80 kg de produit brut qu'on recristallise dans l'éthanol pour donner ,70 kg ( 58 %) de produit très pur, dont le point de fusion est de 73-74 C. Par des examens spectroscopiques et analytiques) on confirme que le produit est  The addition of cold ethanol causes the product to solidify. Thus, 6.80 kg of crude product is obtained which is recrystallized in ethanol to give 70 kg (58%) of very pure product, whose melting point is 73-74C. By spectroscopic and analytical examinations) it is confirmed that the product is

identique à un échantillon du commerce.  identical to a commercial sample.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

On opère sensiblement comme dans l'exemple 1 mais on utilise comme solvant de réaction 20 litres de tétrachlorfthane Après chauffage pendant h 8 heures à 100 C, on obtient le produit (I) avee un rendement de 60 % par recristallisation dans l'isopropanol; P F: 72-74 C; échantillon unitaire  The reaction is carried out substantially as in Example 1, but 20 liters of tetrachloroflane are used as the reaction solvent. After heating for 8 hours at 100 ° C., the product (I) is obtained with a yield of 60% by recrystallization from isopropanol; P, 72-74 ° C; unit sample

en chromatographie en couche mince (CCM).  in thin layer chromatography (TLC).

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

On effectue la réaction comme dans l'exemple 1 mais on utilise comme solvant 22 litres de toluène On maintient le chauffage à la température de reflux pendant 36 heures Le traitement habituel donne le produit (I) avec  The reaction is carried out as in Example 1 but 22 liters of toluene are used as the solvent. The heating is maintained at the reflux temperature for 36 hours. The usual treatment gives the product (I) with

un rendement de 57 %; P F: 72-74 C; échantillon unitaire en CCM.  a yield of 57%; P, 72-74 ° C; unit sample in TLC.

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

A 60 litres de benzène on ajoute 9 kg d'acide ac'tylsalicylique et ,54 kg d'anhydride trichloracétique On élève lentement la température à h 5 C; après maintien pendant environ 15 minutes à cette température, on obtient une solution limpide et l'on arrête alors le chauffage, puis on laisse le mélange au repos pendant 2 heures environ et enfin on ajoute 6,2 kg  To 60 liters of benzene was added 9 kg of acetylsalicylic acid and 54 kg of trichloroacetic anhydride. The temperature was slowly raised to 5 ° C .; after holding for about 15 minutes at this temperature, a clear solution is obtained and then the heating is stopped, then the mixture is allowed to stand for about 2 hours and finally 6.2 kg is added.

de m 6thoxyphénol.of methoxyphenol.

Après 10 heures de température ambiante, on ajoute 50 kg de glace pilée  After 10 hours of room temperature, 50 kg of crushed ice

et 200 litres d'une solution aqueuse à 5 % de Na NCO 3 sous agitation violente.  and 200 liters of a 5% aqueous NaNCO 3 solution with violent stirring.

Après séparation des phases, on évapore finalement la solution benzènique sous pression réduite jusqu'à obtenir une consistance huileuse On reprend le  After separation of the phases, the benzene solution is finally evaporated under reduced pressure until an oily consistency is obtained.

résidu dans 40 litres d'isopropanol chaud et on laisse au repos à une tempéra-  in 40 liters of hot isopropanol and allowed to stand at a temperature of

ture d'environ + 100 C On obtient 8,5 kg ( 55 %) du produit (I) par cristallisation,  approximately 8.5% (55%) of product (I) is obtained by crystallization,

PF: 72-74 C, produit unitaire en CCM; l'échantillon est identique à un échantil-  PF: 72-74 C, unit product TLC; the sample is identical to a sample

lon du commerce.trade.

EXEMPLE 5EXAMPLE 5

On opère comme dans l'exemple 4 mais on remplace l'anhydi+de trichlor-  The procedure is as in Example 4, but the anhydi + trichloride

acétique par une quantité sensiblement équivalente ( 5,6 kg) d'anhydride acétique.  acetic acid by a substantially equivalent amount (5.6 kg) of acetic anhydride.

Par recristallisation du résidu dans l'isopropanol, on obtient 6,32 kg ( 41,1 %)  Recrystallization of the residue from isopropanol gives 6.32 kg (41.1%)

du composé (I), produit unitaire en CCM.  compound (I), unit product TLC.

EEMPLE 6EEMPLE 6

On procède comme dans l'exemple 4 mais on remplace le benzène par le toluène. D'autre part, après addition de 2-m 6thoxyphénol, on laisse le mélange au repos pendant 24 heures et on obtient 9,44 kg ( 61,3 %) du composé (I)  The procedure is as in Example 4, but the benzene is replaced by toluene. On the other hand, after addition of 2-m ethoxyphenol, the mixture is allowed to stand for 24 hours and 9.44 kg (61.3%) of the compound (I) are obtained.

EXEMPLE 7EXAMPLE 7

On procède comme dans l'exemple 4 sauf qu'on remplace l'anhydride trichlor-  The procedure is as in Example 4 except that the trichlorohydride

acétique par 10,5 kg:d'anhydride trifluoracétique On obtient 8,61 kg ( 56 %)  acetic acid per 10.5 kg of trifluoroacetic anhydride gives 8.61 kg (56%)

du compos 6 d 6 siré.of the compound 6 d 6 desired.

EXEMPLE 8EXAMPLE 8

On effectue la réaction comme dans l'exemple 4 mais on remplace le benzène  The reaction is carried out as in Example 4 but the benzene is replaced

par le toluène, on remplace l'anhydride trichloracétique par de l'anhydride pro-  with toluene, trichloroacetic anhydride is replaced by anhydride

pionique et on obtient ainsi 5,95 kg ( 38,6 %) du composé (I).  pionic and thus obtained 5.95 kg (38.6%) of the compound (I).

Claims (5)

REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de la 3-m 6thyl-3-(o-méthoxyphénoxy)-benzo-  1 Process for the preparation of 3-methyl-3- (o-methoxyphenoxy) benzoyl 2,4-dioxacyclohexanone répondant à la formule: o O  2,4-dioxacyclohexanone corresponding to the formula: o O CH OCHCH OCH 3 33 3 caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure d'acétylsalicyloyle avec un excès de 2-méthoxyphénol de 5 à 30 % en poids par rapport à la valeur théorique, au sein d'un solvant inerte, à une température de 40 à 150 C et pendant une  characterized in that acetylsalicyloyl chloride is reacted with an excess of 2-methoxyphenol of 5 to 30% by weight, based on the theoretical value, in an inert solvent at a temperature of 40 to 150 ° C. and for a dur 6 e de 12 à h 48 heures.Hard 6th from 12 to 48 hours. 2 Procéd 6 selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant  Process according to Claim 1, characterized in that the solvent est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure chloré aliphatique.  is an aromatic hydrocarbon or an aliphatic chlorinated hydrocarbon. 3 Proc 6 dé selon la revendication 1, caract 6 ris 6 en ce que le solvant  3 process according to claim 1, characterized in that the solvent est le dichlorom 6thane -is the dichloromethane - 4 Procédé selon la revendication 1, caract 6 risé en ce qu'on effectue la réaction à la température de reflux du mélange, Procédé de préparation de la 3-m 6thyl-3-(o-méthoxyphénoxy)-benzo- 2,4-dioxacyclohexanone (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide ac 6 tylsalicylique avec un anhydride de formule:  4 Process according to Claim 1, characterized in that the reaction is carried out at the reflux temperature of the mixture. Process for the preparation of 3-methyl-3- (o-methoxyphenoxy) benzo-2,4- dioxacyclohexanone (I), characterized in that acylsalicylic acid is reacted with an anhydride of formula: O IIO II (R \ C-CO) (I(R \ C-CO) (I ) 2) 2 dans laquelle R, R et R 3, qui peuvent être identiques ou différents, repré-  wherein R, R and R 3, which may be the same or different, sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 1-C 3, dans un solvant aprotique à une température d'environ 20 à 70 C jusqu'à obtention d'une solution limpide, en ce qu'on laisse au repos le mélange ainsi obtenu à température ambiante pendant 10 minutes à 12 heures; et en ce que finalement on fait réagir ce mélange avec une quantité sensiblement stoechiométrique de 2-méthoxyphénol, à une température d'environ 10 à 40 C et pendant une durée  have a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical, in an aprotic solvent at a temperature of about 20 to 70 C until a clear solution is obtained, in that let the resulting mixture stand at room temperature for 10 minutes to 12 hours; and in that finally this mixture is reacted with a substantially stoichiometric amount of 2-methoxyphenol at a temperature of about 10 to 40 C and for a period of time. d'environ 1 à 48 heures.from about 1 to 48 hours. 6 Procèd 6 selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'anhydride  Process 6 according to Claim 5, characterized in that the anhydride utilisé est l'anhydride acétique, trichlorac 6 tique ou trifluoracétique.  used is acetic anhydride, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid.