NL8202354A - PROCESS FOR PREPARING 3-MEHTYL-3- (O-METHOXYPHENOXY) -BENZO-2,4-DIOXACYCLOHEXANONE. - Google Patents

Description

ί; j VO 3*H9ί; j VO 3 * H9

Werkwijze ter bereiding van 3-methyl-3-(o-methoxyfenoxy)-benzo-2,if-dioxa-cyclobexanon.Process for the preparation of 3-methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -benzo-2, if-dioxa-cyclobexanone.

De. udtvinding beeft be trekking op een nieuwe verbeter-de werkwijze ter bereiding van 3-niethyl-3-Co-methoxyf enoxy)-benzo-2 ,U-dioxacyclohexanon volgens formule 1 van bet formuleblad».The. The invention relates to a new improvement process for the preparation of 3-nonhyl-3-Co-methoxyphenoxy-benzo-2, U-dioxacyclohexanone according to formula 1 of the formula sheet.

Deze verbinding die van aanmerkelijk farmaceutisch be-5 . lang is vanwege zijn anti-hoest, anti-pyretiscbe en anti-?-inflammatoire eigensehappen, wordt bereid. (volgens bet Belgiscbe octrooiscbrift 890.731) door 2-methoxyfenol (guaiacol) in reactie te brengen met acetyl-sal i cyloylcbloride in aanwezigheid van pyridine, waarbij bet verkregen produkt op lage temperatuur (0 - U°C) wordt gehouden.This compound is of significant pharmaceutical origin. is long because of its anti-cough, anti-pyretic and anti-inflammatory properties. (according to Belgian Pat. No. 890,731) by reacting 2-methoxyphenol (guaiacol) with acetylsalcyloyl chloride in the presence of pyridine, the product obtained being kept at low temperature (0 - U ° C).

10 Er is ecbter waargenomen. dat wanneer men.volgens bet voorschrift van. bet vermelde Belgiscbe octrooiscbrift te werk gaat in de meeste gevallen 2-methoxy-fenylacetylsalicylaat wordt- verkregen in plants van de verbinding volgens formule T.10 More has been observed. that if, in accordance with the prescription of. The above-mentioned Belgian patent specification proceeds in most cases 2-methoxy-phenylacetylsalicylate is obtained in plants of the compound of formula T.

Blijkbaar wordt. gedurende de verblij fstijd bij lage 15 temperaturen bet acetylsalicyloylchloride‘soms omgezet in een isomeer, dat met 2-metboxyfenol de verbinding volgens formule .1 geeft; deze om-zetting blijkt echter af te hangen van niet-vaststelbare omstandigbeden en is aldus niet op regelmatige wijze reproduceerbaar.Apparently it is. during the residence time at low temperatures, the acetylsalicyloyl chloride is sometimes converted into an isomer, which gives the compound of formula .1 with 2-metboxyphenol; however, this conversion has been found to depend on undetermined conditions and is thus not reproducible in a regular manner.

Op laboratoriumscbaal is dit reeds een bezwaar, maar 20 wanneer de bereiding volgens formule 1 op industriele schaal wordt uit-gevoerd, kan dit uiteraard niet warden getolereerd.This is already a drawback on laboratory scales, but when the preparation according to formula 1 is carried out on an industrial scale, this cannot of course be tolerated.

Verder is uit ervaring gebleken dat verbinding (1) slecbts bij een beperkt aantal uitgevoerde reacties wordt verkregen, terwijl in dergelijke gevallen tevens de opbrengst zeer laag is (zoals 25 00k blijkt uit het voorbeeld van het voornoemde Belgische octrooiscbrift dat een opbrengst can 31$ opgeeft).Furthermore, experience has shown that compound (1) is only obtained in a limited number of reactions carried out, while in such cases the yield is also very low (as shown in the example of the aforementioned Belgian patent specification which yields a yield of $ 31.00k). ).

Er is nu gevonden dat een verbinding volgens formule 1 in bogere opbrengsten op volledig reproduceerbare wijze en door middel van een eenvoudige uitvoering kan worden bereid, wanneer men als volgfc 30 te werk gaat: a) aan een oplossing van acetylsalicyloylehloride in een inert organiscb oplosmiddel wordt een overmaat (5 - 30$) 2-metboxyfenol toegevoegd, in afwezigbeid van pyridine of een andere tertiaire base; 8202354 Λ -4 ·" "" 1 ' "" ~Γ~ " ' " ........It has now been found that a compound of formula 1 can be prepared in higher yields in a fully reproducible manner and by a simple operation when one proceeds as follows: a) a solution of acetylsalicyloyl chloride in an inert organic solvent is used. an excess (5-30 $) of 2-metboxyphenol added in the absence of pyridine or other tertiary base; 8202354 Λ -4 · "" "1 '" "~ Γ ~"' "........

' ; ! 2 b) het react iemengs el wordt gedurende een periode van 12- k8 uren verhit tot een- temperatuur van. kQ - 150°C, tot de reactie is voltooid. /'; ! 2 b) the reaction mixture is heated to a temperature of 12 hours for a period of 12-8 hours. kQ - 150 ° C, until the reaction is completed. /

De reactieoplossing wordt gewassen met waterig annno-5 niak, daama met water; de organische laag wordt ingedampt, waarbij bet ; gewenste produkt wordt verkregen in een opbrengst die aanmerkelijk hoger is dan de bekende opbrengsten en eveneens in een zeer goede zuiverbeid.The reaction solution is washed with aqueous Annno-5 Niak, then with water; the organic layer is evaporated, whereby bet; the desired product is obtained in a yield which is considerably higher than the known yields and also in a very good purity.

De voor deze werkwijze gescbikte organische oplosmidde.-_ len zijn in principe alle oplosmiddelen die ten opzicbte van de reactie-10- omstandigheden inert zijn*The organic solvents used for this process are in principle all solvents which are inert under the reaction conditions.

Aromatisehe. en aiifatische chloorkoolwaterstoffen, zo-alsbenzeen, tolueen,. xyleen, chloroform,, dichloormethaan en tetra-eblooretbaan zijn gunstig.. Bijzondere voorkeur beeft dichloormethaan.Aromatics. and aliphatic chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene ,. xylene, chloroform, dichloromethane and tetrachloroetane are favorable. Dichloromethane is particularly preferred.

Naar keuze. kan de verbinding volgens formule 1 in goe-15 de opbrengst en zuiverheid worden verkregen door de bereiding als volgt nit te voeren: a) acetylsalicylzuur wordt met een nagenoeg stoechiome- triscbe boeveelbeid van een anhydride volgens formule 2 van het formule-12 3 blad (waarin R , R en S' ,. die gelijk of verschillend kunnen zijn, wa-20 terstof of halogeen of alkylgroepen met 1 - 3 koolstofatomen voorstel-len), in een aprotisch oplosmiddel — bij voorkeur niet mengbaar met water - bij een temperatuur van ongeveer 20 - J0°C in reactie gebracht tot een heldere oplossing is, verkregen.; b) deze oplossing laat men gedurende een tijdsperiode 25 die varieert tussen 10 minuten en 12 uren bij kamert emperatuur staan; c) een nagenoeg stoechiometrische hoeveelheid 2-methoxy-• fenol-wordt toegevoegd, waama men het mengsel bij een temperatuur die varieert van ongeveer 10 tot U0°C gedurende een tijdsperiode, die varieert van 1 tot lj-8 uren, laat staan.Optionally. the compound of formula 1 can be obtained in good yield and purity by feeding the preparation as follows: a) acetylsalicylic acid is used with a substantially stoichiometric amount of an anhydride according to formula 2 of the formula-12 sheet ( wherein R, R and S ', which may be the same or different, represent hydrogen or halogen or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms), in an aprotic solvent - preferably immiscible with water - at a temperature of about 20 - 10 ° C reacted until a clear solution is obtained .; b) this solution is left at room temperature for a period of time ranging between 10 minutes and 12 hours; c) a substantially stoichiometric amount of 2-methoxy-phenol is added, then the mixture is allowed to stand at a temperature ranging from about 10 to 10 ° C for a time period ranging from 1 to 8 hours.

30 De oplossing werd daarna gewassen met water (of bij voorkeur met een waterig HaHCO^-oplossing) en de verbinding volgens formule 1 wordt zonder enige moeite uit de organische fase gevonnen.The solution was then washed with water (or preferably with an aqueous HaHCO2 solution) and the compound of formula 1 is taken from the organic phase without any effort.

Bruikbare anhydriden volgens formule 2 zijn b.v. anhy-driden afgeleid van: azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur, 35 dichloorazijnzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur, α,α-diehloor-propionzuur; alsmede de ovsreenkomstige gemengde anhydride daarvan. Tri- 8202354 ~ “i - . i ; : ; w5* **" I 3 ! ; chloorazijnzuuranhydride- en trifluorazijnzTiaranhydride hebben de voorkeur.Useful anhydrides of formula 2 are e.g. anhydrides derived from: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, α, α-dichloro-propionic acid; as well as the oven-derived mixed anhydride thereof. Tri- 8202354 ~ “i -. i; :; w5 * ** "I 3!; chloroacetic anhydride and trifluoroacetic acid tiaranhydride are preferred.

i . L ' Voorkeursoplosmiddelen zxjn henzeen, tolueen en xyleen.i. Preferred solvents are henzene, toluene and xylene.

De werkwijze volgens de uitvindxng heeft. het voordeel : dab op. een volledig reproduceerbare wijze een. aanmerkelijk.betere op-5 brengst wordt verkregen. De volgende- niet-beperkende voorbeelden dienen , -ter nadere toelichting van. de uitvinding.The method of the invention has. the advantage: dab on. a fully reproducible manner a. considerably. better yield is obtained. The following non-limiting examples are provided for further explanation. the invention.

. Voorbeeld I. Example I

• 6,8 kg (34,2 mol) Acetylsalicylchloride en 5,66 kg j (45,6 mol) 2-methoxyfenol in 22.1 methyleencbloride werden in een reactor ; 10 met een volxme^yanc5(L.liter gehracht.6.8 kg (34.2 mol) of Acetylsalicyl chloride and 5.66 kg (45.6 mol) of 2-methoxyphenol in 22.1 methylene chloride were charged in a reactor; 10 with a volume of 5 (L.liter.

De aldus verkregen. oplossing werd gedurende b-8 uren tot de: refluxtemperatuur verhit. Daama werd de verhitting gestaakt, het reactiemengsel tot kamertemperatunr gekoeld en daaraan 10 1 10$fs ammo— niumhydroxyde toegevoegd onder grondig roeren. De. fasen werden geschei— 15 den, de organische fase werd met water gewassen, waarna de. fasen na roeren opnieuw werden gescheiden. De organische fase werd daarna ingedampt onder verlaagde druk, waarbij 9,74 kg. van een oliehoudend residu werd verkregen. Toevoeging van koude ethanol veroorzaakte stolling van het produkt.- Aldus werd 6,80 kg ruw: produkt verkregen,.. dat uit. ethanol werd 20 gerekristalliseerd, waarna. 5,70 kg i5&%) van een zeer zaiver produkt werd verkregen. Smeltpunt 73 - 74°C. Het produkt is spectroscopisch en analytisch enkelvoudig en identiek met een commercieel monster.The thus obtained. solution was heated to reflux temperature for 8 hours. Then the heating was stopped, the reaction mixture cooled to room temperature and 10 l of 10% fs ammonium hydroxide added thereto under thorough stirring. The. phases were separated, the organic phase was washed with water and the. phases were separated again after stirring. The organic phase was then evaporated under reduced pressure to give 9.74 kg. an oily residue was obtained. Addition of cold ethanol caused the product to solidify. Thus, 6.80 kg of crude product was obtained, which was obtained. ethanol was recrystallized after which. 5.70 kg (5 &%) of a very seed product was obtained. Melting point 73 - 74 ° C. The product is spectroscopic and analytical single and identical to a commercial sample.

Voorbeeld IIExample II

De reactie werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I 25 uitgevoerd, maar onder toepassing van 20 1 tetrachloorethaan als reactie— oplosmiddel. Ha. gedurende 48 uren verhitten op een. temperatuur van 100°C, werd het produkt volgens formule 1 met een ophrengst van 60% verkregen . door rekristallisatie uit isopropanol. Smeltpunt 72 - 74°C; monster in TLC enkelvoudig..The reaction was carried out in the same manner as in Example I, but using 20 L of tetrachloroethane as the reaction solvent. Ha. heat on a. temperature of 100 ° C, the product of formula 1 was obtained with a yield of 60%. by recrystallization from isopropanol. Melting point 72-74 ° C; sample in TLC single ..

30 Voorbeeld IIIExample III

De reactie werd uitgevoerd zoals in voorbeeld J, maar het reactieoplosmiddel was tolueen (22 l). Er werd gedurende 36 uren op de refluxtemperatuur verhit. De gebruikelijke opwerking gaf het produkt volgens formule 1 in een ophrengst van 5Ί%· Smeltpunt J2 - 74°C. Monster 35 in TLC. enkelvoudig.The reaction was run as in Example J, but the reaction solvent was toluene (22 L). It was heated to the reflux temperature for 36 hours. The usual work-up gave the product of the formula 1 in a yield of 5Ί%. Melting point J2 - 74 ° C. Sample 35 in TLC. single.

''8202 3 54 fc * _ _ } j -. - ' ' . — ; t · ; ! « l ! ! i - * i ; k ' Voorbeeld IV · ______ ! 6θ Liter- benzeen verden met 9 kg acetylsali cylzuur en 15»5^ kg tricbloorazijnzuuranbydride gemengd. De temperatuur verd lang-zaanr opgevoerd tot C5°C; na ongeveer- 15 minuten op deze temperatuur verd 5 een beldere oplossing verkregen. Het verbitten verd gestaakt, men liet bet reactiemengsel nog gedurende 2 uren staan, waarna 6,2 kg 2-metboxy-fenol verd toegevoegd. · - i ; I .8202 3 54 fc * _ _} j -. - ''. -; t ·; ! «L! ! i - * i; k 'Example IV · ______! 6 liters of benzene were then mixed with 9 kg of acetylsalic cyclic acid and 15 5 kg of trichloroacetic anhydride. The temperature was slowly increased to C5 ° C; after about 15 minutes at this temperature a more bubble solution is obtained. The bitterness was stopped, the reaction mixture was left to stand for 2 hours, after which 6.2 kg of 2-metboxyphenol was added. - - i; I.

| ; Na 1.0 uren staan. bij kamerteinperatuur verd. 50 kg fijn- t . - ' | ! . : gemaakt ijs en 200 1 van een 5%'s vaterige oplossing van NaHCO^ onder TO krachtig roeren toegevoegd. Na scheiding van de fasen verd de benzeen-houdende oplossing onder verlaagde- druk ingedampt tot een olieachtig residu verd verkregen. Dit verd opgenomen in Uo 1 bete isopropanol, vaar— na men bet. mengsel bij ongeveer +-10°C liet. staan.. Men verkreeg 8,5 kg (55%) van bet produkt volgens formule 1 door kristallisatiesmeltpunt| ; After standing for 1.0 hours. evaporated at room temperature. 50 kg fine. - '| ! . : Make ice and add 200 l of a 5% aqueous solution of NaHCO4 with vigorous stirring. After phase separation, the benzene-containing solution is evaporated under reduced pressure until an oily residue is obtained. This was incorporated in Uo 1 bete isopropanol, after which it was bet. mixture at about + -10 ° C. standing. 8.5 kg (55%) of the product of formula 1 were obtained by crystallization melting point

15 72 - 7C°C; enkelvoudig in TLC. en identiek aan een commercieel monster. Voorbeeld V72-7C ° C; single in TLC. and identical to a commercial sample. Example V

De reactie. verd uitgevoerd. volgens voorbeeld 17 vaar-- bij bet: tricbloorazijnzuuranbydride verd vervangen door een nagenoeg equivalence boeveelbeid (5*6 kg) azijnzuuranhydride. Door rekristallisatie 20 van bet residu. uit isopropanol verkreeg men 6,32 kg (C1,.1$) van een verbinding volgens formule 1, enkelvoudig in TLC.The reaction. carried out. according to example 17 sail - with the: replace tricloroacetic acid anhydride with a substantially equivalence quantity (5 * 6 kg) acetic anhydride. By recrystallization of the residue. 6.32 kg (C1, 1.1) of a compound of formula 1, obtained singly in TLC, were obtained from isopropanol.

Yoorbeeld VIImage VI

De reactie verd uitgevoerd volgens voorbeeld ΓΥ onder toepassing van toiueen in plaats van benzeen.The reaction was carried out according to example ΓΥ using toluene instead of benzene.

25 Ha toevoeging van 2-metboxyfenol liet men bet reactie mengsel. gedurende 2k uren staan. Men verkreeg 9SW· kg (61,3%) van de verbinding volgens formule 1.25 Ha of addition of 2-metboxyphenol was allowed to proceed to the reaction mixture. stand for 2k hours. 9SWkg (61.3%) of the compound of formula 1 was obtained.

Voorbeeld VIIExample VII

De reactie verd uitgevoerd volgens voorbeeld IV, vaar-The reaction was carried out according to example IV,

30 bij tricbloorazijnzuuranbydride verd vervangen door trifluorazijnzuuraa-bydride (10,5 kg). Men verkreeg 8,61 kg (56%) van de gevenste verbinding. Voorbeeld VIIIReplace the trifluoroacetic acid aydride (10.5 kg) in the case of tricloroacetic anhydride. 8.61 kg (56%) of the first compound was obtained. Example VIII

De reactie verd.uitgevoerd volgens voorbeeld IV, onder toepassing van toiueen in plaats van benzeen. en propionzuuranbydride in "35 plaats van tricbloorazijnzuuranbydride. Men verkreeg 5,95 kg (36,6%) van __ de verbinding volgens formule 1.The reaction is carried out according to example IV, using toluene instead of benzene. and propionic anhydride in place of tricloroacetic anhydride. 5.95 kg (36.6%) of the compound of formula 1 were obtained.

—8202354--------—8202354 --------

Claims (3)

2. Werkvijze.. volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat /- ; het oplosmiddel een arcmatische koolwaterstof of een alifatische gechlo-reerde koolwaterstof is:.2. Method of working according to claim 1, characterized in that / -; the solvent is an arcmatic hydrocarbon or an aliphatic chlorinated hydrocarbon :. 3. Werkwijze volgens conclusie 1,. met het kenmerk,. dat het oplosmiddel dichloormethaan is. b. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk,. dat de reactie vordt uitgevoerd bij de refluxtemper atuur van het mengsel. 5* . Werkwijze ter bereiding var*:.‘3-methyl-3-(o-methoxyfenoxy)- 15 benzo-2,!+-dioxacyclohexanon volgens formule 1,. met het kenmerk, dat ace-tylsalieylzuur bij temperaturen van 20 — T0°C in een aprotisch oplos— middel in reactie vordt gebracht met een anhydride volgens formule 2, vaarin R , R en R , die gelijk of verschxllend kunnen zijn, vaterstof of halogeen of alkylgroepen met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen, tot 20 een heldere oplossing is verkregen; vaaraa men het aldus verkregen -mengsel gedurende 10 minuten tot 12 uren bij kamertemperatuur laat staan en men genoemd mengsel ten slotte bij een temperatuur van ongeveer 10 tot ongeveer ^0°C gedurende een tijdsperiode varierende van 1 uur tot k& uren in reactie brengfc met een nagenoeg stoechiometrische hoeveelheid 2-25 methoxyfenol.The method of claim 1. with the attribute ,. that the solvent is dichloromethane. b. Method according to claim 1, characterized in. that the reaction is carried out at the reflux temperature of the mixture. 5 *. Method for the preparation of var.: 3-methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -benzo-2 + dioxacyclohexanone according to formula 1. characterized in that acetylsalicylic acid is reacted in an aprotic solvent at an temperature of 20 DEG-10 DEG C. with an anhydride of formula 2, wherein R, R and R, which may be the same or different, are hydrogen or halogen or alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms until a clear solution is obtained; The mixture thus obtained is allowed to stand at room temperature for 10 minutes to 12 hours and the said mixture is finally reacted at a temperature of about 10 to about 0 ° C for a time period ranging from 1 hour to hours. substantially stoichiometric amount of 2-25 methoxyphenol. 6. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat azijnzuuranhydride, trichloorazijnzuuranhydride en trifluorazijnzuur-anhydride als het anhydride worden toegepast. —8202 3 54--------6. Process according to claim 5, characterized in that acetic anhydride, trichloroacetic anhydride and trifluoroacetic anhydride are used as the anhydride. —8202 3 54 --------