FR2472564A1 - 1-Aryl-4-aryl:sulphonyl-3-amino-propoxy-1H-pyrazole derivs. - hypolipaemics and hypocholesterolaemics of low toxicity and non-ulcerogenic - Google Patents

Abstract

1-Aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy -1H-pyrazole derivs. of formula (I) and their salts are new: (where R1 is H, halogen, 1-3C alkyl or alkoxy or CF3- gp. in meta or para position; R2, R3, R4 are H, halogen, 1-3C alkyl or alkoxy or CF3-; R5, R6 are each H or lower alkyl or together, and with the N atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocycle (piperidine or pyrrolidine) opt. contg. another heteroatom such as O (morpholine). (I) have hypolipaemic and hypocholesterolaemic properties. Suitable daily doses are 0.3-0.15 g, split up into two or three doses per 24 hrs. Even in amounts far greater than this (20-30 mg/kg) (I), eg. 4-gamma-(p-chlorophenylsulphonyl)-3-dimethylaminopropoxy-1-phenyl- -1H-pyrazole (I') affects neither the CNS nor the cardiac/circulatory and respiratory system, and is non-ulcerogenic. (I) are of low toxicity e.g. LD50 for mice is 125 mg/kg i.p. and 670 mg/kg p.o.

Description

Nouveaux arvl-1 arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3
La demande de brevet n 79 17507 déposée le 5 juillet 1979 pour "nouveaux dérivés du pyrazole"et leur application thérapeutique dont la présente demande est une demande divisionnaire concerne des dérivés nouveaux du lH-pyrazole caractérisés par la présence,sur sur cet hétérocycle, d'un noyau aryle, éventuellement substitué en 1, d'un reste t-aminopropoxy (N-mono- ou disubstitué) en 3 et d'un reste aryl-sulfonyle (éventuellement substitué) en 4.New aryl-1 arylsulfonyl-4H-pyrazolols-3
The patent application No. 79 17507 filed on July 5, 1979 for "new pyrazole derivatives" and their therapeutic application of which the present application is a divisional application relates to novel derivatives of 1H-pyrazole characterized by the presence, on this heterocycle, of an aryl ring, optionally substituted at 1, of a t-aminopropoxy (N-mono- or disubstituted) residue at 3 and an aryl-sulphonyl residue (optionally substituted) at 4.

Les composés selon l'invention décrite dans ladite demande de base répondent à la formule générale (I) :

The compounds according to the invention described in said basic application have the general formula (I):

Dans cette formule, les différents substituants répondent aux définitions suivantes. In this formula, the various substituents have the following definitions.

R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste alkyle inférieur, un reste alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle. Les substituants ainsi définis peuvent occuper sur le noyau aromastique, auquel ils sont attachés, une position méta (3') ou para (4'). R1 represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, or a trifluoromethyl radical. The substituents thus defined may occupy on the aromatic ring, to which they are attached, a meta (3 ') or para (4') position.

R2 > R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un radical trifluoronlèthyle.  R2> R3 and R4 each represent a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, or a trifluoronyl radical.

R5 et R6 > pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, cet hétérocycle pouvant contenir éventuellement un autre heteroatome comme l'oxygène. R5 and R6> taken separately may each be a hydrogen atom or a lower alkyl radical. Taken together, R5 and R6 can form, with the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogenous heterocycle with 5 or 6 knuckles, this heterocycle possibly containing another heteroatom such as oxygen.

Le terme "alkyle inferieur ou alkoxy inférieur" désigne un radical de 1 à 3 atomes de carbone. The term "lower alkyl or lower alkoxy" refers to a radical of 1 to 3 carbon atoms.

Plus particulièrement, R1, R2, R3 > R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle.  More particularly, R1, R2, R3> R4 each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, methoxy or trifluoromethyl radical.

R5 > R6, pris séparement, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, ou bien, pris ensemble, R5, R6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. R5> R6, taken separately, may each designate a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, or, taken together, R5, R6 may form, with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidino, piperidino or morpholino.

I1 est connu que les diaryl-1,4 ,N-monoalkyl-et N-dialkylaminoalkoxy-3 pyrazoles sont doués de propriétés analgésiques et antiinflammatoires (demande de brevet français nO 2 301 250). La demanderesse a trouvé, de façon surprenante et imprévisible, que les composés de la de mande base, principalement caractérisés par la présence d'un reste arylsulfonyle en 4 sur le noyau pyrazole, ainsi que leurs sels d'acides non toxiques sont doués de propriétés hypocholestérolemiantes et hypolipémiantes susceptibles d'applications therapeutiques. It is known that 1,4-diaryl-N-monoalkyl- and N-dialkylaminoalkoxy-3-pyrazoles are endowed with analgesic and anti-inflammatory properties (French Patent Application No. 2,301,250). The Applicant has found, surprisingly and unpredictably, that the base compounds, mainly characterized by the presence of a 4-arylsulfonyl residue on the pyrazole ring, as well as their non-toxic acid salts are endowed with hypocholesterolemic and hypolipidemic agents susceptible to therapeutic applications.

Lorsque R5 et R6 représentent chacun un reste alkyle inférieur ou sont inclus dans un hétérocycle tel que défini ci-dessus, les produits de la demande de base peuvent être obtenus par condensation d'un halogéno-l dialkylamino-3 propane (III), de préférence un chloro-l dialkylamino-3 propane, avec le sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 et d'un métal alcalin M (II) :

When R 5 and R 6 each represent a lower alkyl radical or are included in a heterocycle as defined above, the products of the basic application can be obtained by condensation of a 3-halo-1-dialkylamino propane (III), preferably 1-chloro-3-dialkylamino propane, with the salt of an aryl-arylsulphonyl-4H-pyrazolol-3 and an alkali metal M (II):

Comme métaux alcalins, on utilise de préférence le sodium ou le potassium. As alkali metals, sodium or potassium is preferably used.

La réaction est conduite, à une température comprise entre 60 et 1200C, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants convenables. The reaction is conducted at a temperature between 60 and 1200C, in a solvent or a mixture of suitable solvents.

t'utilisation d'un alcool tertiaire gras inférieur, tel que l'alcool butylique tertiaire, est particulièrement souhaitable. Pour faciliter la dissolution du sel (II), il est également favorable d'additionner le milieu d'un solvant aprotique dipolaire, tel que le DMF ou le DMSO. On utilise alors, de préférence, le DMF à raison de 1/2 volume à 1 volume par volume d'alcool employé. the use of a lower fatty tertiary alcohol, such as tertiary butyl alcohol, is particularly desirable. To facilitate the dissolution of salt (II), it is also favorable to add the medium of a dipolar aprotic solvent, such as DMF or DMSO. DMF is then preferably used at a rate of 1/2 volume to 1 volume per volume of alcohol employed.

En principe, la réaction nécessite la mise en oeuvre de proportions équimoléculaires du dérivé métallique (II) et du dérivé halo gené (III). Cependant, il est préférable d'utiliser un léger excès de ce dernier. In principle, the reaction requires the implementation of equimolar proportions of the metal derivative (II) and the halo derivative (III). However, it is best to use a slight excess of the latter.

Le dérivé métallique (II) est commodément préparé in situ par addition d'une molécule d'un aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolol-3 à une solution d'alcoolate d'un métal alcalin (par exemple potassium), obtenue par dissolution d'un atome-gramme de métal dans un excès d'alcool tertiaire. The metal derivative (II) is conveniently prepared in situ by adding a molecule of a 4-aryl-4-arylsulphonyl-pyrazolol to a solution of alkali metal alkoxide (eg potassium), obtained by dissolving a gram atom of metal in an excess of tertiary alcohol.

La solution (ou suspension) du dérivé métallique (II) est éventuellement additionnée d'un volume convenable de DMF, puis on y ajoute un léger excès (1,1 à 1,2 mole) d'un chloro-l dialkylamino-3 propane et le mélange est agité et chauffé, à l'abri de l'humidité, à une température comprise entre 60 et 1000C jusqu'à fin de la réaction, ce qui demande de 5 à 8 h. The solution (or suspension) of the metal derivative (II) is optionally added with a suitable volume of DMF, then a slight excess (1.1 to 1.2 moles) of a 1-chloro-3-dialkylamino propane is added thereto. and the mixture is stirred and heated, protected from moisture, at a temperature between 60 and 1000C until the end of the reaction, which takes 5 to 8 hours.

Le ou les solvants sont éliminés par distillation sous vide, et le résidu repris par l'eau. Le produit de la reaction est extrait par un solvant convenable. La solution organique -est lavée par une solution diluée d'un hydroxyde alcalin (pour éliminer le pyrazolol qui n'aurait pas réagi), puis par de l'eau. Elle est séchée (K2C03) et filtrée. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu cristallin est purifié par recristallisation dans un solvant convenable. The solvent (s) are removed by vacuum distillation and the residue is taken up in water. The product of the reaction is extracted with a suitable solvent. The organic solution is washed with a dilute solution of an alkaline hydroxide (to remove the unreacted pyrazolol) and then with water. It is dried (K2CO3) and filtered. The solvent is distilled off in vacuo. The crystalline residue is purified by recrystallization from a suitable solvent.

Les bases (I) sont converties en sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques selon les procédés généraux connus. The bases (I) are converted into salts of inorganic or organic acids that are non-toxic according to the known general methods.

Selon une variante, les produits de la.demande debase peuvent être obtenus par réaction d'amines primaires ou secondaires sur des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazoles, substitués en 3 par une chaine propoxy comportant elle-même, en position 7, un substituant X' permettant la réaction de déplacement par le réactif basique (V)

According to one variant, the products of the basic claim can be obtained by reaction of primary or secondary amines with aryl-arylsulphonyl-4-pyrazoles, substituted in 3 with a propoxy chain which itself has a substituent at the 7-position. X 'allowing the displacement reaction by the basic reagent (V)

A cet effet, on peut utiliser les composés (IV) où X' représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, un reste arylsulfonyloxy ou, de préférence, un reste alkylsulfonyloxy, spécialement méthylsulfonyloxy (mésyloxy). For this purpose, the compounds (IV) in which X 'represents a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine, an arylsulphonyloxy residue or, preferably, an alkylsulphonyloxy residue, especially methylsulphonyloxy (mesyloxy), may be used.

La réaction des composés (IV) et des amines (V) est conduite à des températures comprises entre 50 et 1500 C.  The reaction of the compounds (IV) and amines (V) is carried out at temperatures between 50 and 1500 C.

I1 est recommandé d'utiliser un excès d'amine, à raison d'au moins 2,5 moles de cette dernière par mole de composé (IV) mise en oeuvre, l'excès servant d'accepteur pour les molécules acides formées dans la réaction. Il est également possible de n'utiliser l'amine (V) qu'en léger excès, à condition d'additionner le milieu d'un accepteur d'acide qui peut être une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, une substance hétérocyclique basique, telle que la pyridine ou l'un de ses homologues supérieurs méthyles, ou encore un agent minéral basique, tel qu'un carbonate d'un métal alcalin. It is recommended to use an excess of amine at a rate of at least 2.5 moles of the latter per mole of compound (IV) used, the excess serving as an acceptor for the acidic molecules formed in the reaction. It is also possible to use the amine (V) only in slight excess, provided to add the medium of an acid acceptor which may be a fatty tertiary amine, such as triethylamine, a heterocyclic substance basic, such as pyridine or one of its methyl higher homologues, or a basic inorganic agent, such as an alkali metal carbonate.

Avec les amines d'un point d'ébullition au moins égal à 800C, on peut opérer en présence d'un excès d'amine jouant le rôle de solvant, ou par chauffage des réactifs à reflux, au sein d'un solvant de point d'ébullition convenable, choisi de préférence parmi les alcools inférieurs ou les hydrocarbures aromatiques. With amines with a boiling point of at least 800 ° C., it is possible to operate in the presence of an excess of amine acting as a solvent, or by heating the refluxing reagents, in a point solvent. suitable boiling point, preferably chosen from lower alcohols or aromatic hydrocarbons.

Avec les amines dont les points d'ébullition sont inférieurs à 800C, on opère en autoclave, au sein d'un des solvants mentionnés ci-dessus. With amines whose boiling points are below 800 ° C., an autoclave is carried out in one of the solvents mentioned above.

Dans les limites de températures et de concentrations définies précédemment, la réaction est, en général, terminée après 2 à 6 h de chauffage Le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par distillation sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'un acide minéral fort, ou mieux d'acide méthanesulfonique. La solution est filtrée, puis rendue alcaline par addition d'une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable. Within the above-defined temperature and concentration limits, the reaction is generally complete after 2 to 6 hours of heating. The solvent and excess amine are distilled off in vacuo. The residue is taken up in a dilute solution of a strong mineral acid, or better methanesulfonic acid. The solution is filtered and made alkaline by the addition of a concentrated solution of an alkaline hydroxide. The product of the reaction is extracted with a suitable solvent.

I1 est isolé et purifié, comme il a été précédemment indiqué. It is isolated and purified, as previously indicated.

Les composés intermédiaires (IV) sont obtenus selon les procédés connus à partir des alcools correspondants (vi)

The intermediate compounds (IV) are obtained according to the known processes from the corresponding alcohols (vi)

En particulier, les composés méthanesulfonyloxy (X' =-OS02-CH3) sont obtenus par action du méthanesulfochlorure sur les alcools (VI) dans des solvants aprotiques, tels que le chloroforme, le dichlorométhane ou les carbures aromatiques, tels que le benzène. On opère, en présence d'accepteurs dthydracides, tels que les amines tertiaires grasses ou les bases pyridiques.  In particular, methanesulfonyloxy compounds (X '= -OSO 2 -CH 3) are obtained by the action of methanesulfochloride on alcohols (VI) in aprotic solvents, such as chloroform, dichloromethane or aromatic carbides, such as benzene. The operation is carried out in the presence of hydrophilic acceptors, such as fatty tertiary amines or pyridine bases.

Les alcools (vT) sont obtenus par réaction du chloro-3 propanol sur un sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol (II) :

Alcohols (vT) are obtained by reaction of 3-chloropropanol with a salt of an aryl-arylsulphonyl-4H-pyrazolol (II):

La réaction est conduite, de préférence, dans un solvant aprotique apolaire tel que le toluène, éventuellement additionné de 20 à 50 % d'un solvant aprotique polaire, tel que le DMF, qui permet une meilleure solubilisation du dérivé métallique (II).  The reaction is preferably carried out in an apolar aprotic solvent such as toluene, optionally supplemented with 20 to 50% of a polar aprotic solvent, such as DMF, which allows a better solubilization of the metal derivative (II).

Ce dernier est obtenu par action d'un alcoolate anhydre (1 mole) sur l'aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 correspondant, au sein du solvant ou mélange de solvants définis ci-dessus. The latter is obtained by the action of an anhydrous alkoxide (1 mole) on the corresponding aryl-1 arylsulfonyl-4H-pyrazolol-3, in the solvent or solvent mixture defined above.

La réaction entre le dérivé métallique (II) (1 mole) et le chloro-3 propanol est conduite de préférence en présence d'un léger excès de ce dernier (1,1 à 1,2 mole) à une température comprise entre 80 et l200C. Dans ces conditions, la réaction est terminée après 15 à 20 h de chauffage. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué dans la demande de brevet français nO 2 301 250 pour les composés analogues dérivant de diaryl-1,4 lH-pyrazoles. The reaction between the metal derivative (II) (1 mole) and the 3-chloropropanol is preferably carried out in the presence of a slight excess of the latter (1.1 to 1.2 moles) at a temperature of between 80 and l200C. Under these conditions, the reaction is complete after 15 to 20 hours of heating. The product of the reaction is isolated as indicated in French Patent Application No. 2,301,250 for analogous compounds derived from 1,4-diaryl-pyrazoles.

Les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolOb-3 (XII), ainsi que leurs sels métalliques (il), sont des composés intermédiaires de synthèse utiles notamment pour la préparation des composés de la demande de base; ce sont des substances non encores décrites. The aryl-arylsulfonyl-4H-pyrazolOb-3 (XII), as well as their metal salts (II), are intermediate synthetic compounds useful in particular for the preparation of the compounds of the basic application; they are substances not yet described.

La présente invention a donc pour objet les nouveaux aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un restre trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle; R2 > R3, R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluorométhyle; le terme "alkyle inférieur ou alkoxy inférieur" désignant unrauical de 1 à 3 atomes de carbone ainsi que leurs sels alcalins de formule

dans laquelle M est un atome de métal alcalin.The subject of the present invention is therefore the novel aryl-1 arylsulphonyl-4H-pyrazolols-3 of formula

in which
R1 represents a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl, lower alkoxy, or a trifluoromethyl restrain, meta or para position of the phenyl ring; R2> R3, R4 each represent a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl or lower alkoxy radical, or a trifluoromethyl radical; the term "lower alkyl or lower alkoxy" denoting a hydrocarbon of 1 to 3 carbon atoms and their alkaline salts of formula

wherein M is an alkali metal atom.

Plus particulièrement, dans ces formules, R1, R2, R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. More particularly, in these formulas, R 1, R 2, R 3 and R 4 may be identical or different and each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, or a methyl, methoxy or trifluoromethyl radical.

Les composés (XII) peuvent être obtenus selon deux méthodes. The compounds (XII) can be obtained by two methods.

1) Selon la première méthode (procédé A), les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 sont obtenus, selon des procédés connus, par oxydation des aryl-l arylmercapto-4 pyrazolols-3 (XI). Ces derniers sont eux-mêmes inconnus; leur préparation peut être réalisée par un procédé voisin de celui décrit par la demanderesse, dans la demande de brevet français 2 301 250, pour l'obtention des diaryl-1,4 lH-pyrazolols-3

1) According to the first method (method A), aryl-1 arylsulphonyl-4H-pyrazol-3-3 are obtained, according to known methods, by oxidation of aryl-1 arylmercapto-4-pyrazol-3 (XI). These are themselves unknown; their preparation can be carried out by a process similar to that described by the applicant, in the French patent application 2 301 250, for obtaining 1,4-diarylH-pyrazolols-3

a) A partir d'un arylthioacétate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle, on prépare, selon un procédé connu en soi, un arylthio malonaldéhydate d'ëthyle (VIII).A cet effet, on condense l'arylthioacétate (1 mole) et un excès de formiate d'éthyle (2 à 3 moles), en présence d'un léger excès (1,1 à 1,3 mole) d'un alcoolate inférieur d'un metal alcalin, au sein d'un solvant neutre polaire, de préférence un carbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. a) From a lower alkyl arylthioacetate, preferably ethyl, is prepared, according to a method known per se, an arylthio malonaléhydate of ethyl (VIII). For this purpose, the arylthioacétate (1 mole) is condensed and an excess of ethyl formate (2 to 3 moles), in the presence of a slight excess (1.1 to 1.3 moles) of a lower alkoxide of an alkaline metal, in a neutral solvent polar, preferably an aromatic carbide, such as benzene or toluene.

La réaction est conduite d'abord à basse température (0-50C), puis le mélange est abandonné 12 à 18 h à température ordinaire. The reaction is conducted first at low temperature (0-50C), then the mixture is left for 12 to 18 hours at room temperature.

On obtient ainsi le dérivé sodé du malonaldéhydate (VIII) qui est extrait du mélange par épuisement à l'eau. La solution aqueuse est acidifiée par un acide minéral fort ; l'arylmercaptomalonaldéhydate d'éthyle ainsi libéré est extrait par un solvant convenable. Les extraits, réunis, sont lavés à l'eau et séchés (Na2S04). L'évaporation du solvant laisse le malonaldéhydate brut, qui est suffisamment pur pour l'opération suivante. Les rendements sont compris entre 80 et 100 %.The soda derivative of malonaléhydate (VIII) is thus obtained, which is extracted from the mixture by exhaustion with water. The aqueous solution is acidified with a strong mineral acid; the ethyl arylmercaptomalonaléhydate thus released is extracted with a suitable solvent. The combined extracts are washed with water and dried (Na 2 SO 4). Evaporation of the solvent leaves the crude malonaléhydate, which is sufficiently pure for the next operation. The yields are between 80 and 100%.

b) Selon les modalités décrites dans la demande française précitée, un arylthiomalonaldéhydate d'éthyle (VIII)est d'abord condensé avec un arylcarbazate d'éthyle (IX) pour conduire à un p-(éthoxy- carbonyl-2 arylmercapto-2)-vinylcarbazate (X) qui, sans être isolé, est directement cyclisé en aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3. b) According to the methods described in the aforementioned French application, an ethyl arylthiomalonaléhydate (VIII) is first condensed with an ethyl arylcarbazate (IX) to give a p- (2-ethoxycarbonyl-2-arylmercapto) -vinylcarbazate (X) which, without being isolated, is directly cyclized to aryl-1 arylmercapto-4-pyrazolol-3.

La condensation du malonaldéhydate (VIII) et de l'arylcarbazate (IX) est conduite,ainsi qu'il est connu, par chauffage des deux produits, en proportions équimoléculaires, au reflux d'un solvant de point d'ébullition compris entre 80 et 1500C et donnant un azéotrope avec l'eau de la réaction. On utilise > de-préférence, le benzène ou le toluène. L'eau est recueillie dans un séparateur approprié, ce qui permet de suivre l'évolution de la réaction qui est arrêtée lorsque la quantité d'eau formée n'augmente plus. The condensation of malonaléhydate (VIII) and arylcarbazate (IX) is conducted, as is known, by heating the two products, in equimolecular proportions, at the reflux of a solvent with a boiling point between 80 and 1500C and giving an azeotrope with the water of the reaction. Benzene or toluene is preferably used. The water is collected in a suitable separator, which makes it possible to follow the evolution of the reaction which is stopped when the quantity of water formed no longer increases.

La cyclisation de l'intermédiaire (X) ainsi obtenu peut être réalisée directement dans le mélange réactionnel, par addition d'une mole (ou d'un léger excès : 1,1-1,2 mole) d'un alcoolate d'un métal alcalin, en solution dans l'alcool correspondant. The cyclization of the intermediate (X) thus obtained can be carried out directly in the reaction mixture, by adding one mole (or a slight excess: 1.1-1.2 mole) of an alcoholate of a alkali metal, in solution in the corresponding alcohol.

La réaction est conduite au reflux. Le sel de pyrazolol (XI) précipite dans le milieu. Après refroidissement, ce sel est essoré, puis il est mis en solution ou suspension dans de l'eau. L'acidification du milieu, à pH 5, par un acide minéral ou organique, libère le pyrazolol (XI) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. The reaction is conducted at reflux. The pyrazolol salt (XI) precipitates in the medium. After cooling, this salt is drained and then it is dissolved or suspended in water. Acidification of the medium, at pH 5, with an inorganic or organic acid, liberates the pyrazolol (XI) which is drained, washed with water and recrystallized in a suitable solvent.

Industriellement, il peut être plus commode de réaliser la cyclisation de l'intermédiaire (X) par un hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium. Dans ce cas, lorsque la réaction entre le malonaldéhydate (VIII) et l'arylcarbazate (IX) est terminée, le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans un alcool inférieur, de préférence ltéthanol, ou le méthanol, et la solution est additionnée de potasse, en solution aqueuse concentrée. On utilise une quantité de réactif suffisante pour neutraliser l'acide carbonique formé dans la réaction. En opérant à 50-60 C, la réaction est terminée en 30 min. Industrially, it may be more convenient to cyclize the intermediate (X) with an alkali metal hydroxide, preferably potassium hydroxide. In this case, when the reaction between malonaléhydate (VIII) and arylcarbazate (IX) is complete, the solvent is distilled off under vacuum. The residue is dissolved in a lower alcohol, preferably ethanol, or methanol, and the solution is treated with potassium hydroxide in concentrated aqueous solution. A sufficient amount of reagent is used to neutralize the carbonic acid formed in the reaction. Operating at 50-60 C, the reaction is complete in 30 min.

Le pyrazolol est isolé et purifié comme précédemment. The pyrazolol is isolated and purified as before.

c) L'oxydation des aryl-l arylmercapto-4 lH-pyrazolols (XI) en aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols (XII) peut être réalisée par l'une quelconque des méthodes générales utilisées pour ce type de réaction. c) The oxidation of aryl-arylmercapto-4H-pyrazolols (XI) to aryl-arylsulfonyl-4H-pyrazolols (XII) can be carried out by any of the general methods used for this type of reaction.

L'emploi de l'eau oxygénée comme agent oxydant en milieu acétique est particulièrement commode à mettre en oeuvre et est utilisé de préférence.The use of hydrogen peroxide as an oxidizing agent in an acetic medium is particularly convenient to use and is preferably used.

Dans ce cas, le dérivé arylmercapto (XI) (1 mole) est mis en solution ou suspens ion dans 10 à 20 volumes d'acide acétique. Le melange est agité et additionné d'un excès de perhydrol (3 à 5 moles), puis il est porté à 80 C. In this case, the arylmercapto derivative (XI) (1 mole) is dissolved or suspended in 10 to 20 volumes of acetic acid. The mixture is stirred and added with an excess of perhydrol (3 to 5 moles), then it is brought to 80 C.

La réaction est généralement terminée en 3 à 5 h. I1 arrive que, durant cette période, la matière première, initialement insoluble, passe en solution, puis le produit de la réaction précipite. The reaction is usually complete in 3 to 5 hours. It happens that, during this period, the raw material, initially insoluble, goes into solution, then the product of the reaction precipitates.

Après refroidissement, le mélange est dilué par un égal volume d'eau, la sulfone (XII) qui est insoluble est essorée, lavée à l'eau, séchée, puis recristallisée dans un solvant convenable. Souvent, le produit brut est suffisamment pur pour être utilisé directement à la préparation des composés selon l'invention. After cooling, the mixture is diluted with an equal volume of water, the sulfone (XII) which is insoluble is drained, washed with water, dried and then recrystallized in a suitable solvent. Often, the crude product is sufficiently pure to be used directly in the preparation of the compounds according to the invention.

2) La seconde méthode (procédé B) comporte deux étapes. 2) The second method (method B) has two steps.

Dans un premier temps, un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII), condensé avec une arylhydrazine (XIV), fournit une ss-arylsulfonylacétylhydrazine (XV).  Firstly, a lower alkyl arylsulfonylacetate (XIII), condensed with an arylhydrazine (XIV), provides a ss-arylsulfonylacetylhydrazine (XV).

Dans un second temps, cette arylsulfonylhydrazine est cyclisée en pyrazolol-3 correspondant, par action d'un dérivé de l'acide formique, répondant à la formule générale HC-X1X2X3

In a second step, this arylsulfonylhydrazine is cyclized to the corresponding pyrazolol-3 by the action of a derivative of formic acid, corresponding to the general formula HC-X1X2X3

La réaction d'un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII) sur une arylhydrazine (XIV) ne peut être obtenue directement par simple chauffage des deux réactifs. The reaction of a lower alkyl arylsulfonylacetate (XIII) with an arylhydrazine (XIV) can not be obtained directly by simple heating of the two reagents.

Selon une revendication de l'invention, il est possible de réaliser cette condensation en- opérant en présence d'une base organique forte, notamment une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la triéthanolamine qui favorise la réaction. According to a claim of the invention, it is possible to carry out this condensation in the presence of a strong organic base, especially a fatty tertiary amine, such as triethylamine, tributylamine or triethanolamine which promotes the reaction.

Le mélange d'arylsulfonylacétate d'alkyle (1 mole), d'arylhydrazine (1 mole) et de la base tertiaire (1 mole) est chauffé à une température comprise entre 40 et 100 C. Pour assurer une réaction complète de l'ester (XIII), il peut être nécessaire d'utiliser un excès d'hydrazine (XIV) (1,1 à 1,5 mole) ; on emploie alors l'excès correspondant d'amine tertiaire. The mixture of alkyl arylsulfonylacetate (1 mole), arylhydrazine (1 mole) and tertiary base (1 mole) is heated at a temperature between 40 and 100 C. To ensure a complete reaction of the ester (XIII), it may be necessary to use an excess of hydrazine (XIV) (1.1 to 1.5 moles); the corresponding excess of tertiary amine is then used.

Afin d'éviter l'oxydation de l'hydrazine durant la réaction, il est préférable d'opérer en atmosphère d'azote. In order to avoid the oxidation of hydrazine during the reaction, it is preferable to operate in a nitrogen atmosphere.

On peut également conduire la réaction dans un solvant dont le point d'ébullition est au moins égal à la température de réaction. The reaction can also be carried out in a solvent whose boiling point is at least equal to the reaction temperature.

On emploie alors une quantité de solvant telle que l'ensemble des réactifs y soit à une concentration comprise entre 10 et 50 %.An amount of solvent is then used such that all the reagents therein are at a concentration of between 10 and 50%.

Les solvants utilisables sont choisis, de préférence, parmi ceux connus pour favoriser l'aminolyse des esters, tels que le butanol, le glycol, le méthoxy-2 éthanol et l'éthoxy-2 éthanol; parmi eux, on utilise plus spécialement ceux qui sont entièrement miscibles à l'eau, ce qui facilite l'isolement du produit de la réaction. The solvents that can be used are preferably chosen from those known to promote the aminolysis of the esters, such as butanol, glycol, 2-methoxy ethanol and 2-ethoxyethanol; among them, those which are fully miscible with water are especially used, which facilitates the isolation of the product of the reaction.

Comme arylsulfonylacétates d'alkyle inférieur, on peut utiliser les esters d'alkyle non ramifiés de C1 à C5 > mais il est recommandé d'employer de préférence les esters méthyliques qui sont plus réactifs. As the lower alkyl arylsulfonylacetates, the unbranched alkyl esters of C 1 to C 5 can be used, but it is recommended to employ preferably the methyl esters which are more reactive.

Lorsqu'on utilise ces derniers soit par voie sèche, soit en présence d'un solvant (par exemple le glycol), en opérant dans les conditions définies ci-dessus, à 500C, la réaction est généralement terminée après 12 h de chauffage. Quand le mélange est refroidi, il est dilué par de l'eau, ce qui amène la précipitation de l'hydrazide (XV) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable.When these are used either by the dry route or in the presence of a solvent (for example glycol), operating under the conditions defined above, at 500C, the reaction is generally complete after 12 hours of heating. When the mixture is cooled, it is diluted with water, which causes the precipitation of the hydrazide (XV) which is drained, washed with water and recrystallized from a suitable solvent.

Ainsi qu'il a été mentionné, l'hétérocyclisation des arylhydrazides (XV) peut être effectuée par traitement de ces dernières au moyen de réactifs dérivés de l'acide formique qui répondent à la formule générale HC-X1X2X3. Parmi les composés de ce type les plus couramment utilisés dans des réactions semblables, on peut citer a) les orthoformiates d'alkyle inférieur (X1=X2 =X3 =-OR), plus spécialement
les orthoformiates de méthyle ou d'éthyle, b) les diacétals du diméthylformamide (X1=X2=OR, X3=-N(CH3)2), notamment le
diméthylaminoacétal (-OR=-O-CH3), c) les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes (Xl=X3=-NtCH3)2 X2=OR), plus spécia
lement le bisdiméthylaminométhoxyméthane et le bisdiméthylamino-tert butoxymé thane. As has been mentioned, the heterocyclization of arylhydrazides (XV) can be carried out by treatment of the latter by means of formic acid-derived reagents which correspond to the general formula HC-X1X2X3. Among the compounds of this type most commonly used in similar reactions, mention may be made of: a) lower alkyl orthoformates (X1 = X2 = X3 = -OR), more especially
methyl or ethyl orthoformates, b) diacetals of dimethylformamide (X1 = X2 = OR, X3 = -N (CH3) 2), especially
dimethylaminoacetal (-OR = -O-CH3), c) bisdimethylaminoalkoxymethanes (Xl = X3 = -NtCH3) 2 X2 = OR), more specifically
bisdimethylaminomethoxymethane and bisdimethylamino-tert butoxymethane.

L'étude de l'emploi de ces différents réactifs dans la réaction de cyclisation des composés (XV) a montré que l'utilisation des orthoformiates n'est pas appropriée à ce cas. En effet, dans les conditions habituellement utilisées pour des réactions d'un même type (chauffage d'un composé (XV) (1 mole) avec un excès d'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle (3-4 moles), en présence d'acide acétique), les pyrazolols-3 (XII) ne sont obtenus qu'avec de mauvais rendements. The study of the use of these different reagents in the cyclization reaction of the compounds (XV) has shown that the use of orthoformates is not appropriate for this case. Indeed, under the conditions usually used for reactions of the same type (heating of a compound (XV) (1 mole) with an excess of ethyl or methyl orthoformate (3-4 moles), in the presence acetic acid), pyrazolols-3 (XII) are only obtained with poor yields.

Le chauffage, à 90-1000C, durant 5 à 12 h, d'un hydrazide (XV) (1 mole), en solution dans du DMF, avec un dialkylcétal du diméthylformamide (par exemple le diméthylcétal) ou d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane (par exemple le bisdiméthylamino-tert-butyloxyméthane), en excès (1,1 à 1,5 mole), fournit un composé de type énamine (XV)

Heating at 90-1000 ° C. for 5 to 12 hours, a hydrazide (XV) (1 mole), dissolved in DMF, with a dialkylketal of dimethylformamide (for example dimethylketal) or a bisdimethylaminoalkoxymethane (by example, bisdimethylamino-tert-butyloxymethane), in excess (1.1 to 1.5 moles), provides an enamine compound (XV)

Ce dernier, qui n'est pas isolé, est traité en solution aqueuse par un acide minéral fort, ce qui conduit au produit cyclisé (XII) avec de bons rendements (80-90 %). The latter, which is not isolated, is treated in aqueous solution with a strong mineral acid, which leads to the cyclized product (XII) with good yields (80-90%).

Cependant, les dialkylcétals du diméthylformamide et les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes sont des réactifs comateux et d'une préparation relativement délicate et longue. Leur emploi, tel qu'il est décrit
ci-dessus, serait d'une application difficile à l'échelle industrielle.However, dialkylketals of dimethylformamide and bisdimethylaminoalkoxymethanes are comatose reagents and a relatively delicate and long preparation. Their use, as described
above, would be difficult to apply on an industrial scale.

Selon une méthode selon l'invention, il peut être
remédié à ces inconvénients, en préparant une solution, dans le diméthylformamide, d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane qui n'est pas isolé. Cette
solution est utilisée directement pour la réaction avec l'hydrazide. According to a method according to the invention, it can be
overcome these disadvantages by preparing a solution in dimethylformamide of a bisdimethylaminoalkoxymethane which is not isolated. This
solution is used directly for the reaction with the hydrazide.

Le principe de la préparation des bisdiméthylaminoalkoxyméthanes a été décrit par H. Bredereck et col. (Chem. Ber. 1968, 101, pages 41-50). La méthode (équation A) consiste à faire réagir, en milieu anhydre polaire, un alkoxyde d'un métal alcalin sur un sel de diméthylformamidinium
Equation A

The principle of the preparation of bisdimethylaminoalkoxymethanes has been described by H. Bredereck et al. (Chem Ber 1968, 101, pages 41-50). The method (Equation A) consists in reacting, in a polar anhydrous medium, an alkali metal alkoxide on a dimethylformamidinium salt.
Equation A

Les sels de formamidinium sont parfois d'une préparation délicate. Cependant, les arylsulfonates, notamment le benzènesulfonate (XVII) sont aisément obtenus, selon H. ULERY (J. Org. Chem. 1965, 30, 2464-2465 (équation B)
Equation B

Formamidinium salts are sometimes of a delicate preparation. However, arylsulfonates, especially benzenesulphonate (XVII) are readily obtained, according to H. ULERY (J. Org Chem 1965, 30, 2464-2465 (Equation B)
Equation B

On opère, par exemple, en chauffant, à doux reflux durant 4 h, 1 mole de benzène-sulfochlorure dans 2,5 à 3 fois son volume de DMF.Dans ces conditions, le benzènes ulfona te (XVII) se forme quantitativement et cristallise par refroidissement à température inférieure à 300 C.  For example, heating is carried out at gentle reflux for 4 hours, 1 mole of benzene-sulfochloride in 2.5 to 3 times its volume of DMF. In these conditions, benzenesulfonate (XVII) is quantitatively formed and crystallizes. by cooling at a temperature below 300 C.

L'isolement de ce sel est rendu difficile, en raison de son hygroscopicité.The isolation of this salt is difficult because of its hygroscopicity.

La demanderesse a constaté que a) dans les conditions de la réaction B, l'acide chlorhydrique formé reste
quantitativement en solution dans le DMF ; b) si l'on traite ladite solution, par la quantité suffisante d'un alcoolate
alcalin anhydre, pour neutraliser cet acide et assurer la réaction du
sel de formamidinium selon l'équation A (soit 2 moles d'alcoolate pour
1 mole de benzène-sulfochlorure), on obtient une solution d'un bis
diméthylaminoalkoxyméthane qui peut être directement employée pour
l'hétérocyclisation des hydrazides -(XV). The Applicant has found that (a) under the conditions of reaction B, the hydrochloric acid formed remains
quantitatively in solution in DMF; b) if said solution is treated by the sufficient amount of an alcoholate
anhydrous alkali, to neutralize this acid and ensure the reaction of the
formamidinium salt according to equation A (ie 2 moles of alcoholate for
1 mole of benzene sulphochloride), we obtain a solution of one
dimethylaminoalkoxymethane which can be directly used for
heterocyclization of hydrazides - (XV).

Pour conduire cette réaction, on chauffe sous courant d'azote, à une température comprise entre 80 et 1000C, un hydrazide (XV) Cl mole), en présence d'un-excès du réactif préparé comme indiqué ci-dessus, durant 5 à 6 h. Après refroidissement, la solution est diluée par 2 à 4 fois son volume d'eau. Elle est amenée à pH 3-4 par addition d'un acide minéral fort. Le pyrazolol (II) qui précipite est essoré et recristallisé dans un solvant convenable. To conduct this reaction, a hydrazide (XV) Cl mole) is heated under a stream of nitrogen, at a temperature of between 80 and 1000 ° C, in the presence of an excess of the reagent prepared as indicated above, during 5 to 6 h. After cooling, the solution is diluted by 2 to 4 times its volume of water. It is brought to pH 3-4 by the addition of a strong mineral acid. The pyrazolol (II) which precipitates is filtered off and recrystallized in a suitable solvent.

Dans cette opération, pour assurer une réaction complète de l'hydrazide, on utilise > de préférence, un excès de réactif obtenu en traitant 1,1 à 1,5 mole de benzène-sulfochlorure pour 1 mole d'hydrazide. In this operation, to ensure a complete reaction of the hydrazide, an excess of reagent obtained is preferably used by treating 1.1 to 1.5 moles of benzene sulfochloride per 1 mole of hydrazide.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés pour illustrer la préparation des composés selon l'invention. The following nonlimiting examples are given to illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

EXEMPLE I p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-1 1H-pyrazolol-3
Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé A, des pyrazolols-3 selon l'invention.EXAMPLE I p-Chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-1H-pyrazolol-3
This example illustrates the preparation, according to method A, of the pyrazolols-3 according to the invention.

a) p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d 'éthyle 38 g de sodium (1,65 65 atome-gramme) sont dissous dans 450 cm d'éthanol absolu. L'alcool en excès est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 1000C en atmosphère d'azote. L'éthylate de sodium 3 sec, ainsi obtenu, est recouvert par 750 cm de toluène et le mélange est vigoureusement agité à l'abri de l'air et de l'humidité ; il est refroidi extérieurement. On y ajoute, goutte à goutte en 1 h, à une température comprise entre O et 50C, un mélange de p-chlorophénylthioacétate d'éthyle (346 g, 1,5 mole) et de formiate d'éthyle (222 g ; 3 moles). Le mélange est agité durant encore 2 h à 5"C, puis abandonné une nuit à température ordinaire. a) Ethyl p-chlorophenylthiomalonaldehyde 38 g of sodium (1.65 65 gram atom) are dissolved in 450 cm of absolute ethanol. The excess alcohol is removed by distillation under vacuum (12 mmHg) at 1000C in a nitrogen atmosphere. The sodium ethoxide 3 sec, thus obtained, is covered with 750 cm 3 of toluene and the mixture is vigorously stirred away from air and moisture; it is cooled externally. A mixture of ethyl p-chlorophenylthioacetate (346 g, 1.5 mol) and ethyl formate (222 g, 3 mol) is added dropwise over 1 hour at 0 ° to 50 ° C. ). The mixture is stirred for a further 2 hours at 5 ° C and then left overnight at room temperature.

La suspension de l'énolate de sodium est reprise par 900 cm3 d'eau glacée, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et la 3 phase organique est lavée par 100 cm de NaOH N. Les extraits alcalins sont réunis à la phase aqueuse qui est amenée à pH 1 par addition de HC1 concentré. The suspension of the sodium enolate is taken up in 900 cm3 of ice water, with stirring. The aqueous phase is separated and the organic phase is washed with 100 cm 3 of NaOH. The alkaline extracts are combined with the aqueous phase, which is brought to pH 1 by the addition of concentrated HCl.

Le produit de la réaction est extrait à l'éther (3 x 500 cm3). La solution organique est séchée (Na2SO) puis filtrée. Le solvant est évaporé sous vide (12 mmHg) à 400C. On obtient ainsi 377 g (rendement 97 %) de p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d'éthyle suffisamment pur pour l'opération suivante. The product of the reaction is extracted with ether (3 × 500 cm 3). The organic solution is dried (Na 2 SO 4) and then filtered. The solvent is evaporated under vacuum (12 mmHg) at 400C. 377 g (yield 97%) of ethyl p-chlorophenylthiomalonalhydate sufficiently pure for the following operation are thus obtained.

b) p-chlorophénylthio-4 phényl-1 1H-pyrazolol-3
Dans un ballon de 1 litre (muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un séparateur, de Dean-Stark relié à un réfrigérant 3 ascendant), on chauffe à reflux, sous agitation, le mélange : toluène (320 cm phényl-3 carbazate d'éthyle (144 g, 0,8 mole), p-chlorophénylthiomalonaldé- hydate d'éthyle (207 g, 0,8 mole). Le reflux est maintenu jusqu'a ce que la quantité d'eau formée dans la réaction n'augmente plus, ce qui demande environ 3 h.b) p-Chlorophenylthio-4-phenyl-1H-pyrazolol-3
In a 1-liter flask (equipped with a stirrer, a dropping funnel and a separator, Dean-Stark connected to an ascending condenser), the mixture is heated under reflux with stirring: toluene ( 320 cm 3-phenyl-ethyl carbazate (144 g, 0.8 mole), p-chlorophenylthiomalone-ethyl hydrate (207 g, 0.8 mole) The reflux is maintained until the amount of water formed in the reaction no longer increases, which takes about 3 hours.

Le solvant est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 1000C. Le résidu huileux est dissous dans 220 cm3 de méthanol. La solution 3 est amenée à 500C et on ajoute une solution de potasse (158 g) dans 100 cm d'eau. Cette addition est conduite à une vitesse telle que l'échauffement provoqué par la réaction maintienne un reflux contrôlable du solvant, ce qui demande environ 1 h. Le mélange est encore agité 30 min. Après refroidisserment, on y ajoute 1100 cm3 d'eau , afin de dissoudre les sels qui ont précipité. La solution est acidifiée prudemment (dégagement important de gaz carbonique) au moyen de HCl concentré (220 cm ). The solvent is removed by distillation under vacuum (12 mmHg) at 1000C. The oily residue is dissolved in 220 cm3 of methanol. Solution 3 is brought to 500 ° C. and a solution of potassium hydroxide (158 g) in 100 cm 3 of water is added. This addition is conducted at such a rate that the heating caused by the reaction maintains a controllable reflux of the solvent, which takes about 1 hour. The mixture is stirred for another 30 minutes. After cooling, 1100 cm3 of water are added to dissolve the precipitated salts. The solution is cautiously acidified (significant release of carbon dioxide) using concentrated HCl (220 cm).

Après agitation durant 1 h à température ordinaire, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide phosphorique. On obtient 181 g (75 %) de p-chlorophénylthio-4 phényl-l 1H-pyrazolo-3,
F. 2140C. Pour l'analyse, un échantillon est recristallisé dans du méthoxy-2 éthanol.After stirring for 1 h at room temperature, the precipitate is filtered off, washed with water and dried under phosphoric vacuum. 181 g (75%) of p-chlorophenylthio-4-phenyl-1H-pyrazolo-3 are obtained,
F. 2140C. For analysis, a sample is recrystallized from 2-methoxy ethanol.

Analyse pour C15H11ClN2OS (PM 302,78)
Calculé % C 59,50 H 3,66 N 9,25 C1 11,71
Trouvé % C 59,52 H 3,86 N 9,05 C1 11,93 3
c) Dans un ballon de 3000 cm à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, une suspension de 181 g (0,6 mole) du pyrazolol décrit en b), dans 1800 cm d'acide acétique glacial, est agitée, On y ajoute 180 cm (1,8 mole) de perhydrol à 30 % ; le mélange est agité et chauffé à 80 C durant 4 h. Pendant ce temps, la matière première passe en solution, puis le produit de la réaction précipite partiellement.Analysis for C15H11ClN2OS (MW 302.78)
Calculated% C 59.50 H 3.66 N 9.25 C1 11.71
Found% C 59.52 H 3.86 N 9.05 C1 11.93 3
c) In a 3,000 cm three-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a thermometer and an ascending condenser, a suspension of 181 g (0.6 mole) of the pyrazolol described in b), in 1800 cm of glacial acetic acid, is stirred, 180 cm (1.8 mole) of 30% perhydrol; the mixture is stirred and heated at 80 ° C. for 4 hours. During this time, the raw material goes into solution, and then the product of the reaction precipitates partially.

Après retour à température ordinaire, le mélange réaction
3 nel est additionné de 1800 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C . On obtient 145 g (73 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l 1H-pyrazolo-3 , F. 215 C.After returning to room temperature, the reaction mixture
3 nel is added with 1800 cm of water. The precipitate is drained, washed with water and dried at 80 ° C. 145 g (73%) of p-chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-1H-pyrazolo-3, F.sub.22C are obtained.

Analyse pour C15H11ClN2O3S (PM 334, 78)
Calculé % C 53,81 H 3,31 N 8,37 C1 10,59
Trouvé % C 53,71 H 3,49 N 8,30 Cl 10,75
EXEMPLE II
En opérant. comme il est décrit à l'exemple I b), et en utilisant des arylthioacétates d'éthyle et aryl-3 carbazates d'éthyle convenablement substitués, les aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 dont les constantes sont indiquées dans le tableau II ci-après ont été préparés.Analysis for C15H11ClN2O3S (MW 334, 78)
Calculated% C 53.81 H 3.31 N 8.37 C1 10.59
Found% C 53.71 H 3.49 N 8.30 Cl 10.75
EXAMPLE II
By operating. as described in Example I b), and using suitably substituted ethyl arylthioacetates and ethyl aryl-3 carbazates, aryl-1 aryl-4-mercapto-3-pyrazolol whose constants are shown in Table II below have been prepared.

Par oxydation au moyen du perhydrol, ainsi qu'il est indiqué à l'exemple I c), ils conduisent aux sulfones correspondantes dont les constantes sont mentionnées dans le tableau IV ci-après. By oxidation with perhydrol, as indicated in Example I (c), they lead to the corresponding sulfones whose constants are given in Table IV below.

EXEMPLE III p-chlorphénylsulfonyl-4 phényl-1 1H-pyrazolo-3
Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé B, des pyrazolols-3 selon l'invention.EXAMPLE III p-Chlorphenylsulfonyl-4-phenyl-1H-pyrazolo-3
This example illustrates the preparation, according to method B, of the pyrazolols-3 according to the invention.

1 ) ss- (p-chlorophénylsulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine
Dans un ballon 8 trois tubulures comportant un agitateur mécanique, une arrivée de gaz, un thermomètre et un réfrigérant ascendant muni d'une garde à CaC12, on chauffe à 500C, durant 12 h, sous agitation et courant d'azote anhydre, un mélange de p-chlorphénylsulfonyl-2 acétate de méthyle (224 g, 0,9 mole) , éthylèneglycol (540 cm ), phénylhydrazine (146 g, 1,35 mole) et triéthylamine (180 cm3, 1,3 mole).1) ss- (p-chlorophenylsulfonyl-2-acetyl) -phenylhydrazine
In a three-necked flask comprising a mechanical stirrer, a gas inlet, a thermometer and an ascending condenser equipped with a CaCl 2 guard, a mixture is heated at 500 ° C. for 12 hours, with stirring and a stream of anhydrous nitrogen. p-chlorophenylsulfonyl-2-methyl acetate (224 g, 0.9 moles), ethylene glycol (540 cm), phenylhydrazine (146 g, 1.35 moles) and triethylamine (180 cm3, 1.3 moles).

Dès le début du chauffage, les matières premières passent en solution. Le produit de la réaction commence à précipiter après 4 h. From the beginning of heating, raw materials go into solution. The product of the reaction begins to precipitate after 4 hours.

3
Le mélange est refroidi et dilué par 1100 cm d'eau.
3
The mixture is cooled and diluted with 1100 cm of water.

Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 C.The precipitate is drained, washed with water and dried at 50 ° C.

On obtient 217 g (rendement 74 %) de ss-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine, F. 1710C.  217 g (74% yield) of ss- (p-chlorophenylsulfonyl-2-acetyl) -phenylhydrazine, mp 1710C.

Pour 1'analyse, un échantillon est recristallisé dans l'éthanol, F. 171 C. For analysis, a sample is recrystallized from ethanol, F. 171 C.

Analyse pour C14Hl3ClN203S CPM 324,79)
Calculé % C 51,77 H 4,03 N 8,63 C1 10,92 S 9,87
Trouvé % C 51,65 H 4,14 N 8,46 C1 10,92 S 9,40
Hétérocyclisation
a) Une solution de benzènesulfonate de N,N,N', N'-tétraméthylformamidinium est préparée en ajoutant 74,2 g (0,42 mole) de benzènesulfochlorure à 210 cm de DMF anhydre. Le mélange est agité, à l'abri de l'humidité, durant 2 h à température ordinaire puis chauffé 4 h à reflux. La solution est refroidie à 30 C. afin d'éviter la cristallisation du réactif qui a lieu aux températures plus basses. Analysis for C14H13ClN2O3S CPM 324.79)
Calculated% C 51.77 H 4.03 N 8.63 C1 10.92 S 9.87
Found% C 51.65 H 4.14 N 8.46 C1 10.92 S 9.40
heterocyclisation
a) A solution of N, N, N ', N'-tetramethylformamidinium benzenesulphonate is prepared by adding 74.2 g (0.42 mol) of benzenesulfochloride to 210 cm of anhydrous DMF. The mixture is stirred, protected from moisture, for 2 hours at room temperature and then heated for 4 hours under reflux. The solution is cooled to 30 C. in order to avoid crystallization of the reagent which takes place at lower temperatures.

b) Dans un ballon de 3 1 à quatre tubulures muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant ascendant (muni d'une garde à chaux sodée) et d'une arrivée d'azote sec, on dissout, sous agitation, 32,8 g (0,84 atome-gramme) de potassium dans 670 cm3 de tert-butanol. (b) In a 3 1 to 4-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer, dropping funnel, ascending condenser (equipped with a soda lime guard) and an inlet 32.8 g (0.84 atom-gram) of potassium in 670 cm3 of tert-butanol are dissolved with dry nitrogen.

Le réfrigérant est mis en position descendante et relié à un ballon récepteur, lui-même branché sur le vide d'une trompe à eau, par l'intermédiaire d'un tube déshydratant (CaC12) destiné à éviter l'apport d'humidité dans l'appareil. L'excès de tert-butanol est éliminé sous vide (20 mm) à 100 C. The refrigerant is placed in a downward position and connected to a receiving flask, itself connected to the vacuum of a water pump, via a desiccant tube (CaCl2) intended to prevent the introduction of moisture into the water. the device. The excess tert-butanol is removed under vacuum (20 mm) at 100 C.

Le tert-butylate de potassium sec, ainsi préparé, est additionné de 210 cm de DMF anhydre . La suspension est agitéc et maintenue sous courant d'azote sec. On y ajoute la solution de benzènesulfonate de tétraméthylformaidinium préparée selon a) et maintenue à 300 C. Le mélange est agité 3 h à température ordinaire, en atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité. The dry potassium tert-butoxide, thus prepared, is supplemented with 210 cm 3 of anhydrous DMF. The suspension is stirred and maintained under a stream of dry nitrogen. The solution of tetramethylformaidinium benzenesulphonate prepared according to a) and maintained at 300 ° C. is added thereto. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, in a nitrogen atmosphere, protected from humidity.

On ajoute rapidement 91 g (0,28 mole) de p-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine. En maintenant le courant d'azote et l'agitation, la température est amenée et maintenue à 900C durant 5 h pendant lesquelles la diméthylamine formée dans la réaction se dégage. 91 g (0.28 moles) of p- (p-chlorophenylsulfonyl-2-acetyl) -phenylhydrazine are rapidly added. By maintaining the nitrogen stream and stirring, the temperature is brought to and maintained at 900 ° C. for 5 hours during which the dimethylamine formed in the reaction is evolved.

Après refroidissement à température ordinaire, le mélange est repris par 800 cm d'eau. La solution est agitée et amenée à pH 3-4 par addition de HCl concentré (35 cm ) . Le solide est essoré, lavé à eau et séché à 80 C. ON obtient 88 g (90 %) de p-chlòrophényl-sulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 216 C identique au produit décrit à l'exemple I c). After cooling to room temperature, the mixture is taken up in 800 cm 3 of water. The solution is stirred and brought to pH 3-4 by addition of concentrated HCl (35 cm). The solid is drained, washed with water and dried at 80 ° C. 88 g (90%) of p-chlorophenyl-4-sulfonyl phenyl-1H-pyrazolol-3 are obtained, F. 216 C identical to the product described in FIG. example I c).

En remplaçant en b) le tertiobutylate de potassium par la quantité équivalente de méthylate de sodium, on obtient le même produit avec un rendement identique. By replacing potassium tertiobutylate in b) with the equivalent amount of sodium methoxide, the same product is obtained with identical yield.

EXEMPLE IV
En opérant, ainsi qu'il est décrit à l'exemple HI-1) à partir de p-arylsulfonylacétates de méthyle convenablement substitués et de phénylhydrazines éventuellement substituées, on obtient les ss-(arylsulfonyl-2 acétyl)arylhydrazines dont les constantes sont décrites dans le tableau III ci-après.EXAMPLE IV
By operating, as described in Example HI-1) from suitably substituted methyl p-arylsulfonylacetates and optionally substituted phenylhydrazines, the 2-s-arylsulfonyl-2-acetyl arylhydrazines, the constants of which are described, are obtained. in Table III below.

Les constantes des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3, sont décrites dans le tableau IV ci-après.  The constants of 4-aryl-4-arylsulfonyl-3-pyrazolols are described in Table IV below.

Ces aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3 sont utilisés dans les exemples 1 a 23 qui suivent comme intermédiaires de synthèse pour
la préparation des aryl-l arylsulfonyl-4 y-aminopropoxy-3 lH-pyrazoles de formule I à activités hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes.These 4-aryl-4-arylsulphonyl-3-pyrazolols are used in Examples 1 to 23 which follow as synthesis intermediates for
the preparation of aryl-1 arylsulphonyl-4-yl-aminopropoxy-1H-pyrazoles of formula I with hypocholesterolemic and hypolipidemic activities.

EXEMPLE 1 p-chlorophénylsulfonyl-4 γ -diméthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole
(I, R1 = R2 = R3 = H, R4 = C1 ; R5 = R6 =
Dans un ballon de trois litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium
3 par dissolution de 21,5 g (0,55 atome-gramme) de potassium dans 440 cm de tert-butanol. On y ajoute 180 g (0,595 mole) de p-chlorophénylsulfonyl-4 3 phényl-l lH-pyrazolol-3 et 450 cm de diméthylformamide. EXAMPLE 1 p-Chlorophenylsulfonyl-4 γ -dimethylaminopropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole
(I, R1 = R2 = R3 = H, R4 = C1; R5 = R6 =
In a three-liter three-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a thermometer and an ascending condenser, a solution of potassium tertiobutylate is prepared.
3 by dissolving 21.5 g (0.55 gram atom) of potassium in 440 cm of tert-butanol. 180 g (0.595 moles) of p-chlorophenylsulfonyl-phenyl-1H-pyrazolol-3 and 450 cm 3 of dimethylformamide are added thereto.

Le mélange est chauffé pendant 30 min à reflux. Après refroidissement à 30 C, on y ajoute 78,5 g (0,646 mole) de N-(chloro-3 propyl)-diméthylamine. La réaction est achevée par chauffage à reflux, sous agitation, durant 5 h. The mixture is heated for 30 minutes under reflux. After cooling to 30 ° C., 78.5 g (0.646 mol) of N- (3-chloro-propyl) -dimethylamine are added. The reaction is completed by refluxing with stirring for 5 h.

La majeure partie des solvants est éliminée par distil lation au bain-marie sous vide de la trompe à eau (12 mmHg). Le résidu est
3 repris par 400 cm d'eau. La suspension aqueuse est extraite par du
3 3 chlorure de méthylène (400 cm, puis 2 x 200 cm ). Les extraits réunis sont lavés avec de la soude 2N (3 x 75 cm ) , puis par une solution saturée de chlorure de sodium (200 cm ). La solution organique est séchée sur K2CO3 et décolorée par agitation avec du noir animal ; elle est filtrée, concentrée à sec sous vide de la trompe à eau. Le résidu est recristallisé dans 3 l'éthanol (400 cm ). On obtient 183 g (rendement 81 %) de p-chlorophényl- sulfonyl-4 y-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 109 C.Most of the solvents are removed by distil lation in a vacuum bath of the water pump (12 mmHg). The residue is
3 taken up by 400 cm of water. The aqueous suspension is extracted with
3 3 methylene chloride (400 cm, then 2 x 200 cm). The combined extracts are washed with 2N sodium hydroxide (3 × 75 cm) and then with a saturated solution of sodium chloride (200 cm). The organic solution is dried over K2CO3 and decolorized by stirring with animal black; it is filtered and concentrated to dryness under vacuum from the water pump. The residue is recrystallized from ethanol (400 cm). 183 g (yield 81%) of p-chlorophenyl-4-sulfonyl-3-dimethylaminopropoxy-phenyl-1H-pyrazole, mp 109 ° C. are obtained.

Analyse pour C20H22ClN303S CPM 419,92)
Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,01 C1 8,44
Trouvé % C 57,49 H 5,48 N 9,81 C1 8,51
Methanesulfonate
3
183 g de la base précédente, en solution dans 900 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 41,9 g d'acide méthanesulfonique.Analysis for C20H22ClN3O3S CPM 419.92)
Calculated% C 57.20 H 5.28 N 10.01 C1 8.44
Found% C 57.49 H 5.48 N 9.81 C1 8.51
methanesulfonate
3
183 g of the previous base, dissolved in 900 cm 3 of ethyl acetate, are added 41.9 g of methanesulfonic acid.

Le précipité est essoré et recristallisé dans un mélange acétone-oxyde d'isopropyle. On obtient 196 g (rendement 87 %) de méthanesulfonate du p-chlorophénylsulfonyl-4 diméthylaminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole,
F. 1510C. The precipitate is filtered off and recrystallized from an acetone-isopropyl ether mixture. 196 g (87% yield) of p-chlorophenylsulphonyl-4-dimethylaminopropoxy-1-phenyl-1H-pyrazole methanesulphonate are obtained.
F. 1510C.

Analyse pour C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 516,03)
Calculé % C 48,88 H 5,08 N 8,14
Trouvé % C 48,82 H 5,13 N 8,37
On répète le procédé décrit à l'exemple 1 pour préparer les composés des exemples 2 à 17 à partir d'arylsulfonyl-4 aryl-l lH-pyrazolols-3 convenablement substitués. Les constantes des bases obtenues ainsi que celles de leurs méthanesulfonates sont décrites dans le tableau I ci-après.Analysis for C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (MW 516.03)
Calculated% C 48.88 H 5.08 N 8.14
Found% C 48.82 H 5.13 N 8.37
The process described in Example 1 is repeated to prepare the compounds of Examples 2 to 17 from suitably substituted arylsulfonyl-4-aryl-1H-pyrazol-3-yl. The constants of the bases obtained as well as those of their methanesulphonates are described in Table I below.

EXEMPLE 18
a) Une solution de tertiobutylate de potassium est 3 préparée par dissolution de 4,8 g de métal (0,123 atome-gramme) dans 100 cm de tert-butanol. Le solvant en excès est éliminé par évaporation sous vide, à l'abri de l'humidité, en atmosphère d'azote. A l'alcoolate sec ainsi obtenu, on ajoute une solution de 40 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l 1H-pyrazolol-3 dans un mélange de 90 cm de DMF et 360 cm de toluène. Le mélange est agité et chauffé 30 min à reflux. On lui additionne 12,4 g (0,13 mole) de chloro-3 propanol. La réaction est terminée par chauffage à reflux et agitation durant 20 h.EXAMPLE 18
a) A solution of potassium tertiobutylate is prepared by dissolving 4.8 g of metal (0.123 gram atom) in 100 cm 3 of tert-butanol. The excess solvent is removed by evaporation in vacuo, protected from moisture, in a nitrogen atmosphere. To the dry alcoholate thus obtained, a solution of 40 g of p-chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-1H-pyrazolol-3 in a mixture of 90 cm 3 of DMF and 360 cm 3 of toluene is added. The mixture is stirred and heated for 30 minutes at reflux. 12.4 g (0.13 mol) of 3-chloropropanol are added to it. The reaction is terminated by refluxing and stirring for 20 h.

Les solvants sont éliminés par concentration sous vide 3 (12 mmHg) à 100 C. Le résidu est repris par 90 cm de KOH 2N, pour dissoudre le pyrazolol n'ayant pas réagi. La suspension aqueuse est extraite
3 puis 2 x 100 cm d' par 200 cm , puis 2 x lOO d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur K2C03 et décolorées par agitation avec du noir animal. Après filtration, elles sont évaporées à sec à 100 C sous vide.The solvents are removed by concentration in vacuo (12 mmHg) at 100 ° C. The residue is taken up in 90 cm 2N KOH to dissolve the unreacted pyrazolol. The aqueous suspension is extracted
3 and then 2 x 100 cm per 200 cm, then 2 x 100 of ethyl acetate. The combined organic solutions are washed with water, dried over K 2 CO 3 and decolorized by stirring with animal black. After filtration, they are evaporated to dryness at 100 ° C. under vacuum.

Le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol (100 cm3). On obtient 16,5 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-hydroxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 1090C. The solid residue is recrystallized from ethanol (100 cm3). 16.5 g of p-chlorophenylsulphonyl-4-hydroxypropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole, mp 1090 ° C., are obtained.

Analyse pour C18Hl7ClN204S CPM 392,86)
Calculé % C 55,03 H 4,36 N 7,13 C1 9,03 S 8,16
Trouvé % C 54,81 H 4,43 N 7,28 C1 9,22 S 8,10
b) Une solution de 13 g de l'alcool précédent (0,035 mole) dans 70 cm3 de chlorure de méthylène est additionnée de 5,4 g (0,053 mole) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à -10 C. On y ajoute, goutte à goutte, 4,5 g (0,039 mole) de méthanesulfochlorure. Après agitation durant 30 min à 0-5 C, la solution es tversée sur 25 cm d'eau glacée. La phase organique est séparée par décantation ; elle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de soude, puis à nouveau à l'eau. Elle est séchée (Na2SO4), filtrée puis évaporée à sec sous vide.Le résidu solide est recristallisé dans 250 cm d'éthanol. On obtient 15,1 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 7-méthanesulfonyloxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 114 C.Analysis for C18H17ClN2O4S CPM 392.86)
Calculated% C 55.03 H 4.36 N 7.13 C1 9.03 S 8.16
Found% C 54.81 H 4.43 N 7.28 C1 9.22 S 8.10
b) A solution of 13 g of the above alcohol (0.035 mol) in 70 cm3 of methylene chloride is supplemented with 5.4 g (0.053 mol) of triethylamine. The mixture is stirred and cooled to -10 ° C. 4.5 g (0.039 mol) of methanesulfochloride are added dropwise thereto. After stirring for 30 min at 0-5 C, the solution is poured over 25 cm of ice water. The organic phase is separated by decantation; it is washed successively with water, a solution of sodium bicarbonate and then again with water. It is dried (Na 2 SO 4), filtered and then evaporated to dryness under vacuum. The solid residue is recrystallized from 250 cm 3 of ethanol. 15.1 g of 4-p-chlorophenylsulfonyl-7-methanesulfonyloxypropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole, m.p.

Analyse pour ClgHl9ClN206S2 CPM 470,95)
Calculé % C 48,45 H 4,07 N 5,95 C1 7,53 S 13,62
Trouve % C 48,88 H 4,16 N 6,16 C1 7,75 S 13,22
c) 4,3 g de l'ester précédent (0,009 mole) et 4,1 g de diméthylamine (0,09 mole) dans 40 cm3 d'éthanol sont chauffés durant 7 h à 3 900C dans un autoclave de 100 cm en acier. Analysis for ClgHl9ClN2O6S2 CPM 470.95)
Calculated% C 48.45 H 4.07 N 5.95 C1 7.53 S 13.62
Find% C 48.88 H 4.16 N 6.16 C1 7.75 S 13.22
c) 4.3 g of the above ester (0.009 mol) and 4.1 g of dimethylamine (0.09 mol) in 40 cm3 of ethanol are heated for 7 hours at 3 900 ° C. in a 100 cm steel autoclave .

Après refroidisement, le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par concentration sous vide. After cooling, the solvent and the excess amine are removed by concentration in vacuo.

Le résidu est dissous dans 40 cm d'une solution d'acide méthanesulfonique N. La solution est filtrée pour séparer un léger insoluble, extraite à l'éther (3 x 20 cm ), puis rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le précipité est extrait par du chlorure de méthylène (3 x 50 cm3). Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, puis séchées (K2CO3) Après filtration, elles sont concentrées à sec sous vide. The residue is dissolved in 40 cm 3 of an N-methanesulphonic acid solution. The solution is filtered to separate a slight insoluble material, extracted with ether (3 × 20 cm 3) and then made alkaline by addition of sodium hydroxide solution. The precipitate is extracted with methylene chloride (3 × 50 cm 3). The combined organic solutions are washed with water and then dried (K 2 CO 3). After filtration, they are concentrated to dryness under vacuum.

On obtient 3,1 g (rendement 81 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-diméthyl- aminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 1090C, identique au produit décrit à 1 l'exemple 1.3.1 g (81% yield) of p-chlorophenylsulfonyl-4-dimethylaminopropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole, m.p. 1090C, identical to the product described in Example 1, are obtained.

EXEMPLE 19 p-chlorophénylsulfonyl-4 γ -morpholinopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole
7 g (0,015 mole) de l'ester préparé selon l'exemple 18 b)
et 7,8 g (0,09 mole) de morpholine sont chauffés durant 8 h à 950C. L'excès
d'amine est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 100 C. Le résidu
est dissous dans 100 cm d'acide méthanesulfonique 0,5N. Après filtration,
la solution est rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le produit
de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple 18 c). La base
3
brute est recristallisée dans 80 cm d'éthanol. On obtient 6,3 g (rende
ment 92 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 t-morpholinopropoxy-3 phényl-l 1H
pyrazole, F. 1440C.EXAMPLE 19 p-Chlorophenylsulfonyl-4 γ -morpholinopropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole
7 g (0.015 mole) of the ester prepared according to Example 18 b)
and 7.8 g (0.09 mol) of morpholine are heated for 8 hours at 950C. excess
of amine is distilled off under vacuum (12 mmHg) at 100.degree.
is dissolved in 100 cm of 0.5N methanesulfonic acid. After filtration,
the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The product
of the reaction is isolated as described in Example 18c). The base
3
crude is recrystallized from 80 cm 3 of ethanol. We obtain 6.3 g (yield
92%) of p-chlorophenylsulphonyl-4-t-morpholinopropoxy-3-phenyl-1H
pyrazole, F. 1440C.

Analyse pour C22H24ClN3O4S CPM 461,96)
Calculé % C 57,20 H 5,24 N 9,10 C1 7,68 S 6,94
Trouvé % C 57,23 H 5,28 N 9,24 C1 7,83 S 6,70
Méthanesulfonate
3
5,8 g de base, en solution dans 200 cm d'acétone, sont additionnés de 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans 120 cm3 d'éthanol. On obtient 6,3 g (rendement 89 %) de sel, F. 2250C.Analysis for C22H24ClN3O4S CPM 461.96)
Calculated% C 57.20 H 5.24 N 9.10 C1 7.68 S 6.94
Found% C 57.23 H 5.28 N 9.24 C1 7.83 S 6.70
methanesulfonate
3
5.8 g of base, dissolved in 200 cm 3 of acetone, are added 1.2 g of methanesulfonic acid. The precipitate is drained and recrystallized in 120 cm3 of ethanol. 6.3 g (89% yield) of salt are obtained, mp 2250 ° C.

Anslyse pour C22H24ClN3O4S , HO3SCH3 (PM 558,87)
Calculé % C 49,50 H 5,06 N 7,53 Cl 6,35 S 11,49
Trouvé % C 49,88 H 5,18 N 7,50 Cl 6,34 S 11,25
EXEMPLE 20 p-chlorophénylsulfonyl-4 γ -méthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole
15 g (0,032 mole) de l'ester décrit à l'exemple 18 b) et 32 g de méthylamine aqueuse à 33% sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol.Anslyse for C22H24ClN3O4S, HO3SCH3 (MW 558.87)
Calculated% C 49.50 H 5.06 N 7.53 Cl 6.35 S 11.49
Found% C 49.88 H 5.18 N 7.50 Cl 6.34 S 11.25
EXAMPLE 20 p-Chlorophenylsulfonyl-4 γ 3-methylaminopropoxy-1-phenyl-1H-pyrazole
15 g (0.032 mol) of the ester described in Example 18 b) and 32 g of 33% aqueous methylamine are dissolved in 150 cm3 of ethanol.

Le mélange est chauffé 7 h à 900C en autoclave. Après refroidissement, le produit de la réaction est isolé, comme il est décrit à l'exemple 18 c). Il est purifié par recristallisation dans lshexane. Onobtient 19 g (rendement 83%) de p-chlorophénylsulfonyl-4 y-méthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole,
F. 740C.The mixture is heated for 7 hours at 900 ° C. in an autoclave. After cooling, the reaction product is isolated as described in Example 18c). It is purified by recrystallization from hexane. 19 g (83% yield) of p-chlorophenylsulfonyl-4-ylmethylaminopropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole are obtained,
F. 740C.

Analyse pour ClgH20C1N303S (PM 405,90)
Calculé % C 56,22 H 4,97 N 10,35 Cl 8,74 S 7,90
Trouvé % C 56,00 H 5,03 N 10,37 Cl 8,68 S 8,10
Méthanesulfonate
8 g- de base, en solution dans 160 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,9 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans l'acétone. On obtient 8,4 g de de sel, F. 1480C.Analysis for ClgH20ClN3O3S (MW 405.90)
Calculated% C 56.22 H 4.97 N 10.35 Cl 8.74 S 7.90
Found% C 56.00 H 5.03 N 10.37 Cl 8.68 S 8.10
methanesulfonate
8 g of base, dissolved in 160 cm 3 of ethyl acetate, are added 1.9 g of methanesulfonic acid. The precipitate is drained and recrystallized from acetone. 8.4 g of salt are obtained, mp 1480 ° C.

Analyse pour C14H20ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 502 ,00)
Calculé % C 47,85 H 4,82 N 8,37 Cl 7,06 S 12,77
Trouvé % C 47,89 H4,97 N8,63 Cl 7,22 S 12,89
EXEMPLE 21 p-chlorophénylsulfonyl-4 γ -éthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole
7,9 g (0,017 mole) d'ester décrit à l'exemple 18 b) et 7,6 g (0,17 mole) d'éthylamine, en solution dans 100 cm d'éthanol, sont chauffés durant 7 h à 90 C dans un autoclave. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Il est purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle.On obtient 6 g (rendement 85 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 γ -éthylaminopropoxy-3 phényl-1 1H-pyrazole, F. 97 C
Analyse pour C20H22C1N303S (PM 419, 92)
Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,00 Cl 8,44- S 7,64
Trouvé % C 56,90 H 5,21 N 10,05 Cl 8,36 S 8,00
Méthanesulfonate
5,8 g de base, en solution dans 200 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,3 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est recristallisé dans l'acétone. On obtient 6,3 g (rendement 88 %) du sel,
F. 1490C.Analysis for C14H20ClN3O3S, HO3SCH3 (MW 502, 00)
Calculated% C 47.85 H 4.82 N 8.37 Cl 7.06 S 12.77
Found% C 47.89 H4.97 N8.63 Cl 7.22 S 12.89
EXAMPLE 21 p-Chlorophenylsulfonyl-4 γ -ethylaminopropoxy-3-phenyl-1H-pyrazole
7.9 g (0.017 mole) of ester described in Example 18 b) and 7.6 g (0.17 mole) of ethylamine, dissolved in 100 cm 3 of ethanol, are heated for 7 hours at 90.degree. C in an autoclave. The product of the reaction is isolated as indicated in Example 18c). It is purified by recrystallization from isopropyl ether. 6 g (85% yield) of p-chlorophenylsulfonyl-4 γ 3-ethylaminopropoxy-1-phenyl-1H-pyrazole, m.p.
Analysis for C20H22ClN3O3S (PM 419, 92)
Calculated% C 57.20 H 5.28 N 10.00 Cl 8.44- S 7.64
Found% C 56.90 H 5.21 N 10.05 Cl 8.36 S 8.00
methanesulfonate
5.8 g of base, dissolved in 200 cm 3 of ethyl acetate, are added 1.3 g of methanesulfonic acid. The precipitate is recrystallized from acetone. 6.3 g (88% yield) of the salt are obtained,
F. 1490C.

Analyse pour C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (PM 516,03)
Calculé % C 48,87 H 5,08 N 8,14 C1 6,87 S 12,43
Trouvé % C 48,65 H5,08 N 8,20 Cl 7,15 S 12,44
EXEMPLE 22 p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-1 γ -pipéridinopropoxy-3 1H-pyrazole
6,85 g de l'ester mésylique décrit à l'exemple 18 b) et 7 g de pipéridine sont chauffés 4 h à 1000C au bain-marie. L'excès de pipéridine est chassé par distillation sous vide. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). I1 est purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle (150 cm3). On obtient 3,7 g de base fondant en deux temps : F. 115 C, solidification, puis F. 160 C.Analysis for C20H22ClN3O3S, HO3SCH3 (MW 516.03)
Calculated% C 48.87 H 5.08 N 8.14 C1 6.87 S 12.43
Found% C 48.65 H5.08 N 8.20 Cl 7.15 S 12.44
EXAMPLE 22 p-Chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-1 γ 3-Piperidinopropoxy-1H-pyrazole
6.85 g of the mesyl ester described in Example 18 (b) and 7 g of piperidine are heated for 4 hours at 1000 ° C. in a water bath. The excess of piperidine is distilled off under vacuum. The product of the reaction is isolated as indicated in Example 18c). It is purified by recrystallization from isopropyl ether (150 cm3). 3.7 g of base are obtained, melting in two stages: F.sub.155.degree. C., solidification, then F.sub.160 C.

Analyse pour C23H26ClN3O3S CPM 459,98)
Calculé % C 60,05 H 5,70 C1 7,71 S 6,97
Trouve % C 60,40 H 5,81 C1 7,79 s 6,95
3,3 g de la base, en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm d'une solution de HCl 4N dans l'éthanol.Analysis for C23H26ClN3O3S CPM 459.98)
Calculated% C 60.05 H 5.70 C1 7.71 S 6.97
Find% C 60.40 H 5.81 C1 7.79 s 6.95
3.3 g of the base, dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate, are added 2 cm of a 4N solution of HCl in ethanol.

Le précipité est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 3,5 g de chlorhydrate, F. 206 C.The precipitate is drained and dried in the phosphoric vacuum. 3.5 g of hydrochloride, F. 206 C.

EXEMPLE 23 p-chlorophényîsulfonyl-4 phényl-l 7-pyrrolidinopropoxy-3 1H-pyrazole
4,07 g de l'ester mêsylique décrit à l'exemple 18 b)
3 et 1,36 g de pyrrolidine en solution dans 20 cm de toluène sont chauffés 3 h à 900C. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris par 20 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique 2N. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 2,6 g de base, F. 125 C.EXAMPLE 23 p-Chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-17-pyrrolidinopropoxy-3H-pyrazole
4.07 g of the methyl ester described in Example 18 b)
3 and 1.36 g of pyrrolidine dissolved in 20 cm 3 of toluene are heated for 3 hours at 900 ° C. The solvent is evaporated under vacuum, the residue is taken up in 20 cm3 of a 2N methanesulfonic acid solution. The product of the reaction is isolated as indicated in Example 18c). After recrystallization from isopropyl ether, 2.6 g of base are obtained, mp 125 ° C.

Analyse pour C22H24ClN303S CPM 445,96)
Calculé % C 59,25 H 5,42 N 9,42
Trouvé % C 59,40 H 5,53 N 9,63
3
2,45 g de cette base, en solution dans 75 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm de HCl 4N dans l'éthanol. Le précipipté est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 2,6 g de chlorhydrate, F. 21O0C. Analysis for C22H24ClN3O3S CPM 445.96)
Calculated% C 59.25 H 5.42 N 9.42
Found% C 59.40 H 5.53 N 9.63
3
2.45 g of this base, dissolved in 75 cm 3 of ethyl acetate, are added with 2 cm 4N HCl in ethanol. The precipitate is drained and dried in the phosphoric vacuum. 2.6 g of hydrochloride are obtained, mp 2100 ° C.

T A B L E A U I

TABLE I

<SEP> Formules <SEP> (P.M.) <SEP> Bases <SEP> Méthaesulfonates
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Analyses <SEP> F C
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C20H22ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> <SEP> (419,92) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 57,20 <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> ; <SEP> 10,01 <SEP> ; <SEP> 7,64 <SEP> 164 <SEP> <SEP> C
<tb> <SEP> 112 <SEP> C <SEP> (80) <SEP> (a) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 56,91 <SEP> ; <SEP> 5,40 <SEP> ; <SEP> 10,06 <SEP> ; <SEP> 8,00 <SEP> (isopropanol)
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 165 <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C20H22ClN3O3S <SEP> Calc.<SEP> % <SEP> 57,20 <SEP> ; <SEP> 57,28 <SEP> ; <SEP> 10,01 <SEP> ; <SEP> 7,64 <SEP> acétone <SEP> (1 <SEP> v.)
<tb> <SEP> (419,92) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 56,90 <SEP> ; <SEP> 5,32 <SEP> ; <SEP> 10,10 <SEP> ; <SEP> 7,76 <SEP> acétate <SEP> d'éthyle <SEP> (2 <SEP> v.)
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 144 <SEP> C
<tb> <SEP> 134 <SEP> C <SEP> (80) <SEP> (b) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 59,53 <SEP> ; <SEP> 5,50 <SEP> ; <SEP> 10,42 <SEP> ; <SEP> 4,71 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> C20H22FN2O3S <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 59,75 <SEP> ; <SEP> 5,67 <SEP> ; <SEP> 10,52 <SEP> ; <SEP> 4,79
<tb> <SEP> (403,27
<tb> <SEP> 75 <SEP> C <SEP> (72) <SEP> (c)
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 166 <SEP> C
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> C20H22BrN3O3S <SEP> Calc.<SEP> % <SEP> 51,72 <SEP> ; <SEP> 4,77 <SEP> ; <SEP> 9,05 <SEP> ; <SEP> 6,90 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> (464,38) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 52,12 <SEP> ; <SEP> 4,64 <SEP> ; <SEP> 9,25 <SEP> ; <SEP> 6,70
<tb> <SEP> 114 <SEP> C <SEP> (77) <SEP> (d)
<tb> Tableau I (suite 1)

<SEP> Formulas <SEP> (PM) <SEP> Bases <SEP> Methaesulfonates
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> FC <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Analyzes <SEP> FC
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C20H22ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb><SEP> (419.92) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 57.20 <SEP>;<SEP> 5.28 <SEP>;<SEP> 10.01 <SEP>;<SEP> 7.64 <SEP> 164 <SEP><SEP> C
<tb><SEP> 112 <SEP> C <SEP> (80) <SEP> (a) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 56.91 <SEP>;<SEP> 5.40 <SEP>;<SEP> 10.06 <SEP>;<SEP> 8.00 <SEP> (isopropanol)
<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 165 <SEP> C
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C20H22ClN3O3S <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 57.20 <SEP>;<SEP> 57.28 <SEP>;<SEP> 10.01 <SEP>;<SEP> 7.64 <SEP> acetone <SEP> (1 <SEP> v.)
<tb><SEP> (419.92) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 56.90 <SEP>;<SEP> 5.32 <SEP>;<SEP> 10.10 <SEP>;<SEP> 7.76 <SEP> acetate <SEP> of ethyl <SEP> (2 <SEP> v.)
<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 144 <SEP> C
<tb><SEP> 134 <SEP> C <SEP> (80) <SEP> (b) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 59.53 <SEP>;<SEP> 5.50 <SEP>;<SEP> 10.42 <SEP>;<SEP> 4,71 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> C20H22FN2O3S <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 59.75 <SEP>;<SEP> 5.67 <SEP>;<SEP> 10.52 <SEP>;<SEP> 4.79
<tb><SEP> (403.27
<tb><SEP> 75 <SEP> C <SEP> (72) <SEP> (c)
<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 166 <SEP> C
<tb><SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> C20H22BrN3O3S <SEP> Calculation <SEP>% <SEP> 51.72 <SEP>;<SEP> 4.77 <SEP>;<SEP> 9.05 <SEP>;<SEP> 6.90 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> (464,38) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 52,12 <SEP>;<SEP> 4.64 <SEP>;<SEP> 9.25 <SEP>;<SEP> 6.70
<tb><SEP> 114 <SEP> C <SEP> (77) <SEP> (d)
<tb> Table I (continued 1)

<SEP> Formules <SEP> (P.M.) <SEP> Bases <SEP> Méthanesulfonates
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Analyses <SEP> F C
<tb> <SEP> C21H24HN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> (Solvants <SEP> de <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -OCH3 <SEP> (415,50) <SEP> Calc.% <SEP> 60,70 <SEP> ; <SEP> 6,06 <SEP> ; <SEP> 10,11 <SEP> ; <SEP> 7,72 <SEP> 160 C
<tb> <SEP> 100 C <SEP> (68) <SEP> (c) <SEP> Tr.<SEP> % <SEP> 60,95 <SEP> ; <SEP> 6,25 <SEP> ; <SEP> 10,17 <SEP> ; <SEP> 7,40 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> C21H25N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 166 C
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> (399,50) <SEP> Calc.% <SEP> 63,13 <SEP> ; <SEP> 6,31 <SEP> ; <SEP> 10,52 <SEP> ; <SEP> 8,03 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 111 C <SEP> (74) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 63,20 <SEP> ; <SEP> 6,46 <SEP> ; <SEP> 10,59 <SEP> ; <SEP> 7,96
<tb> <SEP> C21H22F3N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 140 C
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> (453,28) <SEP> Calc.% <SEP> 55,62 <SEP> ; <SEP> 4,89 <SEP> ; <SEP> 9,27 <SEP> ; <SEP> 7,07 <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb> <SEP> 96 C <SEP> (76) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 55,63 <SEP> ; <SEP> 5,03 <SEP> ; <SEP> 9,23 <SEP> ; <SEP> 7,26
<tb> <SEP> C20H23N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 165 <SEP> C
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (385,37) <SEP> Calc.% <SEP> 62,31 <SEP> ; <SEP> 6,01 <SEP> ; <SEP> 10,90 <SEP> ; <SEP> 8,32 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 97 C <SEP> (82) <SEP> (e) <SEP> Tr <SEP> . <SEP> % <SEP> 61, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> 5,93 <SEP> ; <SEP> 11,15 <SEP> ; <SEP> 8,31
<tb> <SEP> C20H21ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 170 C
<tb> <SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 52,86 <SEP> ; <SEP> 4,66 <SEP> ; <SEP> 9,25 <SEP> ; <SEP> 7,06 <SEP> (éthanol)
<tb> <SEP> 121 C <SEP> (69) <SEP> (c) <SEP> Tr.<SEP> % <SEP> 52,96 <SEP> ; <SEP> 4,73 <SEP> ; <SEP> 9,39 <SEP> ; <SEP> 7,36
<tb> Tableau I (suite 2)

<SEP> Formulas <SEP> (PM) <SEP> Bases <SEP> Methanesulfonates
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> FC <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Analyzes <SEP> FC
<tb><SEP> C21H24HN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> (Solvents <SEP> from <SEP> Recrystallization)
<tb><SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -OCH3 <SEP> (415,50) <SEP> Calc.% <SEP> 60.70 <SEP>;<SEP> 6.06 <SEP>;<SEP> 10.11 <SEP>;<SEP> 7.72 <SEP> 160 C
<tb><SEP> 100C <SEP> (68) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 60.95 <SEP>;<SEP> 6.25 <SEP>;<SEP> 10.17 <SEP>;<SEP> 7.40 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> C21H25N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 166 C
<tb><SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> (399,50) <SEP> Calc.% <SEP> 63,13 <SEP>;<SEP> 6.31 <SEP>;<SEP> 10.52 <SEP>;<SEP> 8.03 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> 111 C <SEP> (74) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 63.20 <SEP>;<SEP> 6.46 <SEP>;<SEP> 10.59 <SEP>;<SEP> 7.96
<tb><SEP> C21H22F3N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 140C
<tb><SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> (453.28) <SEP> Calculation% <SEP> 55.62 <SEP>;<SEP> 4.89 <SEP>;<SEP> 9.27 <SEP>;<SEP> 7.07 <SEP> (acetate <SEP> ethyl)
<tb><SEP> 96 C <SEP> (76) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 55.63 <SEP>;<SEP> 5.03 <SEP>;<SEP> 9.23 <SEP>;<SEP> 7.26
<tb><SEP> C20H23N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 165 <SEP> C
<tb><SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (385.37) <SEP> Calc.% <SEP> 62.31 <SEP>;<SEP> 6.01 <SEP>;<SEP> 10.90 <SEP>;<SEP> 8.32 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> 97 C <SEP> (82) <SEP> (e) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 61, <SEP> 91 <SEP>;<SEP> 5.93 <SEP>;<SEP> 11.15 <SEP>;<SEP> 8.31
<tb><SEP> C20H21ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 170 C
<tb><SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 52.86 <SEP>;<SEP> 4.66 <SEP>;<SEP> 9.25 <SEP>;<SEP> 7.06 <SEP> (ethanol)
<tb><SEP> 121 C <SEP> (69) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 52.96 <SEP>;<SEP> 4.73 <SEP>;<SEP> 9.39 <SEP>;<SEP> 7.36
<tb> Table I (continued 2)

<SEP> Méthanesulfonates
<tb> <SEP> Formles <SEP> (P.M.) <SEP> Bases <SEP> F C
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Analyses <SEP> (Solvants <SEP> de <SEP> recristallisation)
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21CL2N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> <SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 52,86 <SEP> ; <SEP> 4,66 <SEP> ; <SEP> 9,25 <SEP> ; <SEP> 15,61; <SEP> 152 C
<tb> <SEP> 130 C <SEP> (70) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP> . <SEP> % <SEP> 53,04 <SEP> ; <SEP> 4,70 <SEP> ; <SEP> 9,46 <SEP> ; <SEP> 15,33; <SEP> (isopropanol)
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -OCH3 <SEP> C21H24ClN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> <SEP> (449,95) <SEP> Calc.<SEP> % <SEP> 56,05 <SEP> ; <SEP> 5,38; <SEP> 9,34 <SEP> ; <SEP> 7,13 <SEP> 163 C
<tb> <SEP> 96 C <SEP> (80) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP> % <SEP> 56,21, <SEP> ; <SEP> 5,45 <SEP> ; <SEP> 9,39 <SEP> ; <SEP> 6,99 <SEP> (éthanol)
<tb> 13 <SEP> (4')Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21Cl2N3O3OS <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 126 C
<tb> <SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 52,86 <SEP> ; <SEP> 4,66 <SEP> ; <SEP> 9,25 <SEP> ; <SEP> 7,06 <SEP> Acétons <SEP> (3 <SEP> vol.)
<tb> <SEP> 138 C <SEP> (77) <SEP> (d) <SEP> Tr <SEP> . <SEP> % <SEP> 52,96 <SEP> ; <SEP> 4,70 <SEP> ; <SEP> 9,28 <SEP> ; <SEP> 7,17 <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> (7 <SEP> vol.)
<tb> 14 <SEP> (4')F <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21ClFN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 134 C
<tb> <SEP> (437,91) <SEP> Calc.<SEP> % <SEP> 54,85 <SEP> ; <SEP> 4,83, <SEP> 9,60 <SEP> ; <SEP> 4,34 <SEP> (acétone)
<tb> <SEP> 136 C <SEP> (85) <SEP> (e) <SEP> Tr <SEP> . <SEP> % <SEP> 54,73 <SEP> 4,87 <SEP> ; <SEP> 9,62 <SEP> ; <SEP> 4,80
<tb> 15 <SEP> (4')H3CO <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H24ClN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 117 C
<tb> <SEP> (449,95) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 56,05 <SEP> ; <SEP> 5,38 <SEP> ; <SEP> 9,34 <SEP> ; <SEP> 7,13 <SEP> Acétone <SEP> (1 <SEP> vol. <SEP> )
<tb> <SEP> 103 C <SEP> (74) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP> .<SEP> % <SEP> 56,21 <SEP> ; <SEP> 5,51 <SEP> ; <SEP> 9,40 <SEP> ; <SEP> 7,26 <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> (2 <SEP> vol.)
<tb> Tableau I (suite 3)

<SEP> Methanesulfonates
<tb><SEP> Forms <SEP> (PM) <SEP> Bases <SEP> FC
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> FC <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Analyzes <SEP> (Solvents <SEP> of <SEP> recrystallization)
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21CL2N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb><SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 52.86 <SEP>;<SEP> 4.66 <SEP>;<SEP> 9.25 <SEP>;<SEP>15.61;<SEP> 152 C
<tb><SEP> 130C <SEP> (70) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 53.04 <SEP>;<SEP> 4.70 <SEP>;<SEP> 9.46 <SEP>;<SEP>15.33;<SEP> (isopropanol)
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -OCH3 <SEP> C21H24ClN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb><SEP> (449.95) <SEP> Calculation <SEP>% <SEP> 56.05 <SEP>;<SEP>5.38;<SEP> 9.34 <SEP>;<SEP> 7.13 <SEP> 163 C
<tb><SEP> 96 C <SEP> (80) <SEP> (c) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 56,21, <SEP>;<SEP> 5.45 <SEP>;<SEP> 9.39 <SEP>;<SEP> 6.99 <SEP> (ethanol)
<tb> 13 <SEP> (4 ') Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21Cl2N3O3OS <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 126 C
<tb><SEP> (454,37) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 52.86 <SEP>;<SEP> 4.66 <SEP>;<SEP> 9.25 <SEP>;<SEP> 7.06 <SEP> Acetones <SEP> (3 <SEP> vol.)
<tb><SEP> 138 C <SEP> (77) <SEP> (d) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 52.96 <SEP>;<SEP> 4.70 <SEP>;<SEP> 9.28 <SEP>;<SEP> 7,17 <SEP> Acetate <SEP> of ethyl <SEP> (7 <SEP> vol.)
<tb> 14 <SEP> (4 ') F <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C20H21ClFN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 134 C
<tb><SEP> (437.91) <SEP> Calculation <SEP>% <SEP> 54.85 <SEP>;<SEP> 4.83, <SEP> 9.60 <SEP>;<SEP> 4.34 <SEP> (acetone)
<tb><SEP> 136 C <SEP> (85) <SEP> (e) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 54.73 <SEP> 4.87 <SEP>;<SEP> 9.62 <SEP>;<SEP> 4.80
<tb> 15 <SEP> (4 ') H3CO <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H24ClN3O4S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 117 C
<tb><SEP> (449.95) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 56.05 <SEP>;<SEP> 5.38 <SEP>;<SEP> 9.34 <SEP>;<SEP> 7,13 <SEP> Acetone <SEP> (1 <SEP> vol. <SEP>)
<tb><SEP> 103 C <SEP> (74) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 56,21 <SEP>;<SEP> 5.51 <SEP>;<SEP> 9.40 <SEP>;<SEP> 7.26 <SEP> Acetate <SEP> Ethyl <SEP> (2 <SEP> vol.)
<tb> Table I (continued 3)

<SEP> Méthanesulfonates
<tb> <SEP> Formules <SEP> (P.M.) <SEP> Bases <SEP> F C
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Analyses <SEP> (Solvante <SEP> de <SEP> recristallisation)
<tb> <SEP> 16 <SEP> (4')H3C <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H24ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> <SEP> (433,95) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 58,12 <SEP> ; <SEP> 5,57 <SEP> ; <SEP> 9,68 <SEP> ; <SEP> 7,39 <SEP> 172 C
<tb> <SEP> 95 C <SEP> (55) <SEP> (f) <SEP> Tr.<SEP> % <SEP> 58,06 <SEP> ; <SEP> 5,60 <SEP> ; <SEP> 9,53 <SEP> ; <SEP> 7,44 <SEP> Acétone](1 <SEP> vol.)
<tb> <SEP> Acétats <SEP> d'éthyla <SEP> (3 <SEP> vol.)
<tb> <SEP> 17 <SEP> (3')F3C <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H21ClF3N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> (487,92) <SEP> Calc. <SEP> % <SEP> 51,59 <SEP> ; <SEP> 4,34 <SEP> ; <SEP> 8,61 <SEP> 139 C
<tb> <SEP> 138 C <SEP> (70) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP> . <SEP> % <SEP> 51,71 <SEP> ; <SEP> 4,37 <SEP> ; <SEP> 8,65 <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb> Solvants de recristallisation : a) éthanol (1 vol.) - oxyde d'isopropyle (1 vol. ) ;
b) éthanol (1 vol.) - oxyde d'isopropyle (2 vol . ) ;
c) oxyde d'isopropyls ;
d) éthanol ;
e) propanol-2 ;
f) heptane. <SEP> Methanesulfonates
<tb><SEP> Formulas <SEP> (PM) <SEP> Bases <SEP> FC
<tb> Ex <SEP> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> FC <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Analyzes <SEP> (Solvent <SEP> of <SEP> recrystallization)
<tb><SEP> 16 <SEP> (4 ') H3C <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H24ClN3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb><SEP> (433.95) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 58.12 <SEP>;<SEP> 5.57 <SEP>;<SEP> 9.68 <SEP>;<SEP> 7.39 <SEP> 172 C
<tb><SEP> 95 C <SEP> (55) <SEP> (f) <SEP> Tr. <SEP>% <SEP> 58.06 <SEP>;<SEP> 5.60 <SEP>;<SEP> 9.53 <SEP>;<SEP> 7.44 <SEP> Acetone] (1 <SEP> vol.)
<tb><SEP> Acetates <SEP> of Ethyla <SEP> (3 <SEP> vol.)
<tb><SEP> 17 <SEP> (3 ') F3C <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C21H21ClF3N3O3S <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (487.92) <SEP> Calc. <SEP>% <SEP> 51.59 <SEP>;<SEP> 4.34 <SEP>;<SEP> 8.61 <SEP> 139 C
<tb><SEP> 138 C <SEP> (70) <SEP> (c) <SEP> Tr <SEP>. <SEP>% <SEP> 51.71 <SEP>;<SEP> 4.37 <SEP>;<SEP> 8.65 <SEP> (acetate <SEP> ethyl)
<tb> Recrystallization solvents: a) ethanol (1 vol.) - isopropyl ether (1 vol.);
b) ethanol (1 vol.) - isopropyl ether (2 vol.);
c) isopropyl oxide;
d) ethanol;
e) 2-propanol;
f) heptane.

T A B L E A U II

TABLE II

<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C. <SEP> Rdt <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> recristallisation
<tb> H <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 197 <SEP> 31 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 174 <SEP> 44 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H3C <SEP> 179 <SEP> 54 <SEP> acétone
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 198 <SEP> 56 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> C1 <SEP> Cl <SEP> 220 <SEP> 66 <SEP> méthoxy-2 <SEP> éthanol
<tb> Cl <SEP> H <SEP> u <SEP> Cl <SEP> 212 <SEP> 48 <SEP> butanone-2
<tb> F <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 196 <SEP> 49 <SEP> éthanol
<tb> H3CO- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 234 <SEP> 74 <SEP> butanone-2
<tb> H3C- <SEP> H <SEP> R <SEP> Cl <SEP> 250 <SEP> 49 <SEP> butanone-2
<tb>
T A B L E A U III

<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C. <SEP> Yield <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> recrystallization
<tb> H <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 197 <SEP> 31 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 174 <SEP> 44 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H3C <SEP> 179 <SEP> 54 <SEP> Acetone
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 198 <SEP> 56 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> C1 <SEP> Cl <SEP> 220 <SEP> 66 <SEP> Methoxy-2 <SEP> Ethanol
<tb> Cl <SEP> H <SEP> u <SEP> Cl <SEP> 212 <SEP> 48 <SEP> butanone-2
<tb> F <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 196 <SEP> 49 <SEP> Ethanol
<tb> H3CO- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 234 <SEP> 74 <SEP> butanone-2
<tb> H3C- <SEP> H <SEP> R <SEP> Cl <SEP> 250 <SEP> 49 <SEP> butanone-2
<Tb>
TABLE III

<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C. <SEP> Rdt <SEP> % <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> recristallisation
<tb> (3) <SEP> F3C- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 168 <SEP> 41 <SEP> méthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 169 <SEP> 36 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 175 <SEP> 52 <SEP> acétone
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O- <SEP> 168 <SEP> 40 <SEP> méthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> F3C- <SEP> H <SEP> 183 <SEP> 54 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 180 <SEP> 45 <SEP> méthoxy-2 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 162 <SEP> 20 <SEP> éthanol
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H3CO- <SEP> 190 <SEP> 44 <SEP> éthanol
<tb> T A B L E A U IV

<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C. <SEP> Yield <SEP>% <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> recrystallization
<tb> (3) <SEP> F3C- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 168 <SEP> 41 <SEP> methanol
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 169 <SEP> 36 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> 175 <SEP> 52 <SEP> Acetone
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O- <SEP> 168 <SEP> 40 <SEP> methanol
<tb> H <SEP> H <SEP> F3C- <SEP> H <SEP> 183 <SEP> 54 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 180 <SEP> 45 <SEP> Methoxy-2 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 162 <SEP> 20 <SEP> Ethanol
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H3CO- <SEP> 190 <SEP> 44 <SEP> Ethanol
<tb> TABLE IV

<SEP> Méthode <SEP> F C <SEP> Analyses
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> (P.M.) <SEP> Calculé <SEP> % <SEP> Trouvé <SEP> %
<tb> <SEP> C16H10ClF3N2O3S <SEP> C <SEP> 47,71 <SEP> C <SEP> 47,84
<tb> (3) <SEP> CF30 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> B <SEP> (77) <SEP> 251 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> H <SEP> 2,63
<tb> <SEP> 402,78 <SEP> N <SEP> 6,96 <SEP> N <SEP> 7,08
<tb> <SEP> C <SEP> 53,81 <SEP> C <SEP> 54,04
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> (81) <SEP> 224 <SEP> C15H11ClN2O3S <SEP> H <SEP> 3,31 <SEP> H <SEP> 33,4
<tb> <SEP> 334,78 <SEP> N <SEP> 8,37 <SEP> N <SEP> 8,47
<tb> <SEP> C <SEP> 53,81 <SEP> C <SEP> 54,10
<tb> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> (88) <SEP> 215 <SEP> C15H11ClN2O3S <SEP> H <SEP> 3,31 <SEP> H <SEP> 3,47
<tb> <SEP> 334,78 <SEP> N <SEP> 8,37 <SEP> N <SEP> 8,47
<tb> Tableau IV (suite 1)

<SEP> Method <SEP> FC <SEP> Analyzes
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> (PM) <SEP> Calculated <SEP>% <SEP > Found <SEP>%
<tb><SEP> C16H10ClF3N2O3S <SEP> C <SEP> 47.71 <SEP> C <SEP> 47.84
<tb> (3) <SEP> CF30 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> B <SEP> (77) <SEP> 251 <SEP> H <SEP> 2.50 <SEP> H <SEP> 2.63
<tb><SEP> 402.78 <SEP> N <SEP> 6.96 <SE> N <SEP> 7.08
<tb><SEP> C <SEP> 53.81 <SEP> C <SEP> 54.04
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> B <SEP> (81) <SEP> 224 <SEP> C15H11ClN2O3S <SEP> H <SEP> 3.31 <SEP> H <SEP> 33.4
<tb><SEP> 334.78 <SEP> N <SEP> 8.37 <SEP> N <SEP> 8.47
<tb><SEP> C <SEP> 53.81 <SEP> C <SEP> 54.10
<tb> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> A <SEP> (88) <SEP> 215 <SEP> C15H11ClN2O3S <SEP> H <SEP> 3.31 <SE> H <SE > 3.47
<tb><SEP> 334.78 <SEP> N <SEP> 8.37 <SEP> N <SEP> 8.47
<tb> Table IV (continued 1)

<SEP> Méthode <SEP> F C
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> (P.M.) <SEP> calculé <SEP> % <SEP> Trouvé <SEP> %
<tb> <SEP> C15H11FN2O3S <SEP> C <SEP> 56,59 <SEP> C <SEP> 56,65
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> A(92) <SEP> 213 <SEP> 318,32 <SEP> H <SEP> 3,48 <SEP> H <SEP> 3,64
<tb> <SEP> N <SEP> 8,80 <SEP> N <SEP> 8,91
<tb> <SEP> C15H11bRN2O3S <SEP> C <SEP> 47,50 <SEP> C <SEP> 47,56
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> B <SEP> (84) <SEP> 230 <SEP> 379 <SEP> , <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 2,92 <SEP> H <SEP> 3,10
<tb> <SEP> N <SEP> 7,39 <SEP> N <SEP> 7,44
<tb> <SEP> C16H14N2O4S <SEP> C <SEP> 58,17 <SEP> C <SEP> 57,92
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> B <SEP> (70) <SEP> 228 <SEP> 330,35 <SEP> H <SEP> 4,27 <SEP> H <SEP> 4,27
<tb> <SEP> N <SEP> 8,48 <SEP> N <SEP> 8,49
<tb> <SEP> C16H14N2O3S <SEP> C <SEP> 61,13 <SEP> C <SEP> 60,95
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> (92) <SEP> 229 <SEP> 314,35 <SEP> H <SEP> 4,49 <SEP> H <SEP> 4,45
<tb> <SEP> N <SEP> 8,91 <SEP> N <SEP> 8,98
<tb> <SEP> C16H11F3N2O3S <SEP> C <SEP> 52,17 <SEP> C <SEP> 52,50
<tb> H <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> B <SEP> (78) <SEP> 212 <SEP> 368,33 <SEP> H <SEP> 3,01 <SEP> H <SEP> 3,17
<tb> <SEP> N <SEP> 7,61 <SEP> N <SEP> 7,72
<tb> <SEP> A <SEP> (93) <SEP> C15H12N2O3S <SEP> C <SEP> 59,98 <SEP> C <SEP> 60,21
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 248 <SEP> 300,33 <SEP> H <SEP> 4,03 <SEP> H <SEP> 4,07
<tb> <SEP> B <SEP> (83) <SEP> N <SEP> 9,33 <SEP> N <SEP> 9,25
<tb> Tableau IV (suite 2)

<SEP> Method <SEP> FC
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> (PM) <SEP> calculated <SEP>% <SEP > Found <SEP>%
<tb><SEP> C15H11FN2O3S <SEP> C <SEP> 56.59 <SEP> C <SEP> 56.65
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> A (92) <SEP> 213 <SEP> 318.32 <SEP> H <SEP> 3.48 <SE> H <SEP> 3.64
<tb><SEP> N <SEP> 8.80 <SEP> N <SEP> 8.91
<tb><SEP> C15H11bRN2O3S <SEP> C <SEP> 47.50 <SEP> C <SEP> 47.56
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> B <SEP> (84) <SEP> 230 <SEP> 379 <SEP>, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 2 , 92 <SEP> H <SEP> 3.10
<tb><SEP> N <SEP> 7.39 <SEP> N <SEP> 7.44
<tb><SEP> C16H14N2O4S <SEP> C <SEP> 58.17 <SEP> C <SEP> 57.92
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> B <SEP> (70) <SEP> 228 <SEP> 330.35 <SEP> H <SEP> 4.27 <SEP> H <SEP> 4.27
<tb><SEP> N <SEP> 8.48 <SEP> N <SEP> 8.49
<tb><SEP> C16H14N2O3S <SEP> C <SEP> 61.13 <SEP> C <SEP> 60.95
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> (92) <SEP> 229 <SEP> 314.35 <SEP> H <SEP> 4.49 <SE> H <SEP> 4.45
<tb><SEP> N <SEP> 8.91 <SEP> N <SEP> 8.98
<tb><SEP> C16H11F3N2O3S <SEP> C <SEP> 52.17 <SEP> C <SEP> 52.50
<tb> H <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> B <SEP> (78) <SEP> 212 <SEP> 368.33 <SEP> H <SEP> 3.01 <SEP> H <SEP> 3.17
<tb><SEP> N <SEP> 7.61 <SEP> N <SEP> 7.72
<tb><SEP> A <SEP> (93) <SEP> C15H12N2O3S <SEP> C <SEP> 59.98 <SEP> C <SEP> 60.21
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 248 <SEP> 300.33 <SEP> H <SEP> 4.03 <SE> H <SEP> 4.07
<tb><SEP> B <SEP> (83) <SEP> N <SEP> 9.33 <SEP> N <SEP> 9.25
<tb> Table IV (continued 2)

<SEP> Méthode <SEP> F C <SEP> Analyses
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Rdt <SEP> %) <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> (P.M.) <SEP> Calculé <SEP> % <SEP> Trouvé <SEP> %
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (92) <SEP> 240 <SEP> C15H10ClN2O3S <SEP> C <SEP> 48,79 <SEP> C <SEP> 48,67
<tb> <SEP> 369,23 <SEP> H <SEP> 2,73 <SEP> H <SEP> 2,71
<tb> <SEP> N <SEP> 7,39 <SEP> N <SEP> 7,82
<tb> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> B <SEP> (57) <SEP> 211 <SEP> C15H10Cl2N2O3S <SEP> C48,79 <SEP> C <SEP> 48,98
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<tb> <SEP> N <SEP> 7,59 <SEP> N <SEP> 7,57
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> B <SEP> (91) <SEP> 243 <SEP> C16H13ClN2O4S <SEP> C <SEP> 52,67 <SEP> C52,30
<tb> <SEP> 364 <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 3,59 <SEP> H <SEP> 3,60
<tb> <SEP> N <SEP> 7,68 <SEP> N <SEP> 7,77
<tb> (4)Cl- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (87) <SEP> 260 <SEP> C15H10Cl2N2O3S <SEP> C <SEP> 48,79 <SEP> C <SEP> 48,84
<tb> <SEP> 369,23 <SEP> H <SEP> 2,73 <SEP> H <SEP> 2,76
<tb> <SEP> N <SEP> 7,59 <SEP> N <SEP> 7,70
<tb> (4)F- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (86) <SEP> 261 <SEP> C15H10ClFN2O3S <SEP> C <SEP> 51,07 <SEP> C <SEP> 51,10
<tb> <SEP> 352,77 <SEP> H <SEP> 2,86 <SEP> H <SEP> 2,90
<tb> <SEP> N <SEP> 7,94 <SEP> N <SEP> 8,02
<tb> (4)OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (89) <SEP> 224 <SEP> C16H13ClN2O4S <SEP> C <SEP> 52,67 <SEP> C <SEP> 52,99
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<tb> <SEP> N <SEP> 7,68 <SEP> N <SEP> 7,60
<tb> (4)CR3- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (86) <SEP> 232 <SEP> C16H13ClN2O3S <SEP> C <SEP> 55,09 <SEP> C <SEP> 55,09
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<tb> <SEP> N <SEP> 8,03 <SEP> N <SEP> 8,02
<tb> <SEP> Method <SEP> FC <SEP> Analyzes
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (Yield <SEP>%) <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> (PM) <SEP> Calculated <SEP>% <SEP > Found <SEP>%
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (92) <SEP> 240 <SEP> C15H10ClN2O3S <SEP> C <SEP> 48.79 <SEP> C <SEP > 48.67
<tb><SEP> 369.23 <SEP> H <SEP> 2.73 <SE> H <SEP> 2.71
<tb><SEP> N <SEP> 7.39 <SEP> N <SEP> 7.82
<tb> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> B <SEP> (57) <SEP> 211 <SEP> C15H10Cl2N2O3S <SEQ> C48.79 <SEP> C <SEP> 48.98
<tb><SEP> 369.23 <SEP> H <SEP> 2.73 <SEP> H <SEP> 2.86
<tb><SEP> N <SEP> 7.59 <SE> N <SEP> 7.57
<tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> B <SEP> (91) <SEP> 243 <SEP> C16H13ClN2O4S <SEP> C <SEP> 52.67 <SEP> C52.30
<tb><SEP> 364 <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 3.59 <SEP> H <SEP> 3.60
<tb><SEP> N <SEP> 7.68 <SE> N <SEP> 7.77
<tb> (4) Cl- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (87) <SEP> 260 <SEP> C15H10Cl2N2O3S <SEP> C <SEP> 48.79 <SEP > C <SEP> 48.84
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<tb> (4) F <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (86) <SEP> 261 <SEP> C15H10ClFN2O3S <SEP> C <SEP> 51.07 <SEP > C <SEP> 51.10
<tb><SEP> 352.77 <SEP> H <SEP> 2.86 <SEP> H <SEP> 2.90
<tb><SEP> N <SEP> 7.94 <SEP> N <SEP> 8.02
<tb> (4) OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (89) <SEP> 224 <SEP> C16H13ClN2O4S <SEP> C <SEP> 52.67 <SEP> C <SEP> 52.99
<tb><SEP> 364.80 <SEP> H <SEP> 3.59 <SEP> H <SEP> 3.68
<tb><SEP> N <SEP> 7.68 <SEP> N <SEP> 7.60
<tb> (4) CR3- <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> A <SEP> (86) <SEQ> 232 <SEP> C16H13ClN2O3S <SEP> C <SEP> 55.09 <SEP > C <SEP> 55.09
<tb><SEP> 348.80 <SEP> H <SEP> 3.76 <SE> H <SEP> 3.79
<tb><SEP> N <SEP> 8.03 <SEP> N <SEP> 8.02
<Tb>

Claims (6)

dans laquelle M est un atome de métal alcalin. wherein M is an alkali metal atom.

R2, R3, R4 , représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluorométhyle le terme "alkyle inférieur ou alkoxy inférieur " désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins de formuleR2, R3, R4, each represents a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl or lower alkoxy radical, or a trifluoromethyl radical, the term "lower alkyl or lower alkoxy" denoting a radical of 1 to 3 carbon atoms; as well as their alkaline salts of formula R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle ;R1 represents a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl, lower alkoxy, or a trifluoromethyl residue, in the meta or para position of the phenyl ring; dans laquelle in which

REVENDICATIONS 1. Nouveaux aryl-l arylsulfonyî-4 lH-pyrazolols-3 de formule 1. New aryl-1 arylsulfonyl-4H-pyrazolols-3 of Formula 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2, R3 et R4 peuvent être identiques ou diffé rents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle.2. New compounds according to claim 1, characterized in that R1, R2, R3 and R4 may be identical or different and each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, or a methyl, methoxy radical. or trifluoromethyl. 3. p-Chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 et ses sels alcalins.3. p-Chlorophenylsulfonyl-4-phenyl-1H-pyrazolol-3 and its alkali salts. 4. Procédé de préparation des composés aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule4. Process for the Preparation of 4-Arylsulphonyl-1H-pyrazolol-3 Compounds of Formula

dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont comme définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte deux étapes in which R1, R2, R3, R4 are as defined in claim 1 or 2, characterized in that it comprises two stages - dans une première étape on condense un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur in a first step, a lower alkyl arylsulfonylacetate is condensed

(R = alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone) avec une arylhydrazine (R = lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms) with an arylhydrazine

pour obtenir une p-arylsulfonylacétylhydrazine  to obtain p-arylsulfonylacetylhydrazine

- et, dans une deuxième étape, on cyclise l'arylsulfonylhydrazine en pyrazolol-3 correspondant à la formule XII par action d'un diacétal du diméthylformamide ou d'un bisdiméthylaminoalkoxy- méthane. and, in a second step, the arylsulfonylhydrazine is cyclized to pyrazolol-3 corresponding to formula XII by the action of a diacetal of dimethylformamide or of a bisdimethylaminoalkoxymethane. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réalise la condensation en présence d'une base organique forte, notamment une amine tertiaire grasse.5. Process according to claim 4, characterized in that the condensation is carried out in the presence of a strong organic base, in particular a fatty tertiary amine. 6. Procédé de préparation des composés aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 de formule6. Process for preparing aryl-1 arylsulfonyl-4H-pyrazol-3-compounds of formula

dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont comme définis à la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comporte l'oxydation d'un aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 correspondant de formule in which R1, R2, R3, R4 are as defined in claim 1 or 2, characterized in that it comprises the oxidation of a corresponding aryl-1 arylmercapto-4-pyrazolol-3 of formula

au moyen d'eau oxygénée en milieu acétique.  by means of hydrogen peroxide in acetic medium.