FR2493312A1

FR2493312A1 - Derives de l'acide 2-hydroxy-5-phenylazobenzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: FR2493312A1
Application number: FR8114505A
Authority: FR
Inventors: Rosalind Po Kuen Chan
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-21
Publication date: 1982-05-07
Also published as: MY8600029A; JPS5753449A; JPS6225656B2; IT1138450B; HK31885A; SG6885G; FR2493312B1; DE3128819C2; DE3128819A1; US4412992A; IT8122859A0

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE L'ACIDE 2-HYDROXY-5-PHENYLAZOBENZOIQUE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EST UN GROUPEMENT -SO- OU -CO- ET R EST SOIT UN NOYAU AROMATIQUE NON HETEROCYCLIQUE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE, SOIT UN RADICAL DE FORMULE GENERALE -(CH)-Y, DANS LAQUELLE Y EST UN GROUPEMENT HYDROXYLE, UN GROUPEMENT AMINO NON-SUBSTITUE OU SUBSTITUE, OU UN GROUPEMENT ACIDE CARBOXYLIQUE OU SULFONIQUE, ET N EST UN NOMBRE ENTIER CHOISI ENTRE 1 ET 6, ET DANS LAQUELLE UN OU PLUSIEURS ATOMES D'HYDROGENE DU RADICAL ALCENE PEUVENT ETRE REMPLACES PAR DES GROUPEMENTS AMINO NON SUBSTITUES OU SUBSTITUES OU PAR DES RADICAUX ALCOYLE, ET DANS LAQUELLE LE RADICAL -(CH)-Y EST RATTACHE A L'ATOME D'AZOTE SOIT DIRECTEMENT, SOIT PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN ANNEAU BENZENIQUE, A CONDITION QUE R SOIT DIFFERENT DU RADICAL -CO-NH-CH-COOH;ET LES ESTERS ET LES SELS NON TOXIQUES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CES COMPOSES. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT AU MOINS UN DE CES COMPOSES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS POUR LE TRAITEMENT DES COLITES ULCEREUSES.

Description

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques

contenant des dérivés, pour la plupart nouveaux,

de l'acide 2-hydroxy-5-phénylazobenzo7que.

La colite ulcéreuse est une maladie dont la fréquence aug-

mente et pour laquelle, jusqu'à présent, le seul traitement satisfaisant est l'administration de salazosulfapyridine, dont la formule de constitution est la suivante COOH

5 NH - 502 - Q N=N " \ OH

Toutefois, un inconvénient sérieux de la salazosulfapyridine est de se décomposer dans le trajet intestinal, pour donner la

sulfapyridine qui engendre des effets secondaires peu souhaita-

bles. En outre, la salazosulfapyridine est insoluble dans l'eau.

Nous venons de découvrir que, lorsque la partie pyridilsul-

famoyle de la salazosulfapyridine est remplacée par certains ra-

dicaux organiques non-hétérocycliques, on obtient des composés qui sont très utiles dans le traitement de la colite ulcéreuse et possèdent le grand avantage que leur décomposition dans le trajet

intestinal ne donne pas naissance à des produits métaboliques in-

désirables. En outre, nombre d'entre eux sont solubles dans l'eau, ce qui est intéressant du point de vue de la facilité

d'administration, et possèdent une toxicité aigUe très faible.

Ainsi, la présente invention porte sur des compositions

pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule généra-

le: COOH

R- NH-X N N" OH (I)

dans laquelle X est un groupement -SO2- ou -CO-, et R est soit un noyau aromatique non hétérocyclique non-substitué ou substitué, de préférence un anneau benzénique, soit un radical de formule générale -(CH2)n -Y dans laquelle Y est un groupement hydroxyle, un groupement amino non-substitué ou substitué, ou un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique et n est un nombre entier choisi de 1 à 6, dans laquelle un atome d'hydrogène au moins du

radical alcène peut être remplacé par des groupements amino non-

substitués ou substitués, ou par des radicaux alcoyle, et dans

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laquelle le radical -(CH2)r-Y est rattaché à l'atome d'azote soit directement, soit par l'intlermédiaire d'un anneau benzénique, et/ou contenant au moins un sel non toxique et pharmaceutiquement acceptable dudit composé, additionné d'un diluant ou d'un support pharmaceutique solide ou liquide.

La plupart des composés de formule générale (I) sont nou-

veaux. Par conséquent, la présente invention porte aussi sur des composés nouveaux de formule générale COOH R- NH- - H X N = M OH (la) dans laquelle X est un groupement S02 ou -CO- et R est soit un noyau aromatique non hétérocyclique non-substitué ou substitué, de préférence un anneau benzénique, soit un radical de formule générale -(CH2)n-Y5 dans laquelle Y est un groupement hydroxyle ou un groupement acide carboxylique ou sulfonique et n est un nombre entier choisi de 1 à 6, dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical alcène peuvent être remplacés par des groupements amino non-substitués ou substitués, ou par des radicaux alcoyle, et dans laquelle le radical - (CH2)n-Y est

rattaché à l'atome d'azote soit directement, soit par l'intermé-

diaire d'un anneau benzénique, à condition que R-NH-X- soit dif-

férent du radical -CO-NH-CH2-COOH, et sur les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, comme par exemple les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, ou

d'amines non toxiques.

Les groupements amino-susbtitués présents dans les composés de la présente invention sont de préférence des radicaux mono- ou dialcoylamino dont les parties alcoyle contiennent jusqu'à 6, et de préférence 3, atomes de carbone; plus spécialement seront

préférés le méthyle ou l'éthyle.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés en diazotant une amine de formule générale

R -NH - X NH2 (I)

dans laquelle R et X ont les mêmes acceptions que ci-dessus; on procède ensuite à un couplage avec l'acide salicylique; après quoi, si on le désire, le composé obtenu est salifié avec une i

base organique ou inorganique non toxique.

Les Exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustrations

de la présente invention.

Exemple 1.

a) Un mélange de 100 g de chlorure de N-acétylsulfanilyl, g de sulfate d'aniline et 80 g de carbonate de sodium dans 500 ml d'acétone est chauffé pendant 5 heures sous reflux, en agitant, refroidi puis ajouté à un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de glace. Le précipité obtenu a été filtré, lavé à l'eau et à l'éther éthylique, puis séché sous vide à 50C, donnant 110g

de N-acétylsulfanilylanilide presque pur (point de fusion: 212 -

215 C).

b) 100 g de N-acétylsulfanilylanilide sont chauffés pendant 3 heures sous reflux dans 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux

(rapport volumique 1/1). Après refroidissement, le mélange réac-

tionnel est dilué avec de l'eau, puis refroidi à nouveau à 00C.

Les 90 g de chlorhydrate de sulfanilylanilide qui se déposent

sont récupérés par filtration, lavés à l'eau glacée et recristal-

lisés par l'éthanol (point de fusion: 191 -193,50C).

c) 10 g de chlorhydrate de sulfanilylanilide et 10 ml d'aci-

de chlorhydrique concentré, dans 600 ml d'éthanol, sont chauffés doucement jusqu'à dissolution, puis refroidis à 50C et traités goutte-à- goutte avec 30 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant une heure à une température comprise entre 0 et 50C, puis filtré. Tout en maintenant une température comprise entre 0 et C, le filtrat est ajouté goutte-à-goutte à une solution de 5 g d'acide salicylique dans 100 ml d'une solution aqueuse contenant 4 g de carbonate de sodium et 7 g d'hydrate de sodium, refroidie

à 0C. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 3 heu-

res à 00C et à température ambiante pendant 20 heures, en mainte-

nant le pH supérieur à 8; après quoi, il est concentré sur un appareil "rotavapeur" et acidifié. Le précipité visqueux obtenu est séparé et porté à ébullition avec de l'eau plusieurs fois pour enlever l'excès d'acide salicylique. Le résidu est dissous dans l'éther éthylique et la solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et traitée au charbon de bois. Après avoir filtré et enlevé l'éther éthylique, le produit brut obtenu est dissous un volume minimum d'acétone et dans dix fois le volume d'éther éthylique ajouté à ce mélange. Après

refroidissement, on obtient 3,5 g d'acide 5-(4-phénylsulfamoyl-

phénylazo) salicylique (point de fusion 232 - 234 C).

d) On traite 11 g d'acide 5-(4-phénylsulfamoylphenylazo)-sa-

licylique dans 100 ml d'éthanol avec une solution éthanolique d'une quantité équivalente d'hydrate de sodium. La solution obte- nue est concentrée sous un faible volume à une température de C et sous une pression de 20 mmoHg; après quoi, un volume

égal d'éther éthylique est ajouté au concentré. Du sodium 5-(4-

phénylsulfamoylphenylazo)-salicylate se dépose après refroi-

dissement; on le filtre, le lave à l'éther éthylique et à l'é-

ther de pétrole (point d'ébullition 40 - 60 C) et on le sèche sous vide à 50 C (point de fusion 257 - 259 C). Le rendement est

de 12 g.

Exemple 2.

a) Une solution de 22 g d'acide 4-amino-hippurique dans 20 ml d'acide chlorhydrique et 200 ml d'eau est refroidie à 0 C, et traitée goutte-àgoutte, en agitant, avec 80 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, après quoi on y ajoute goutte-à-goutte une solution de 14 g d'acide salicylique dans 150 ml d'une solution (normalité: 2N) d'hydrate de sodium contenant 15 g de carbonate de sodium et refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est laissé une nuit au repos à température ambiante, puis est versé dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Le fin précipité obtenu est extrait avec de l'acétate d'éthyle bouillant et la solution est traitée au charbon de bois. Apres filtration, le filtrat est soumis à évaporation pour enlever le solvant, puis le résidu est cristallisé par de l'éthanol bouillant, donnant 30 g d'acide 5-(4carboxyméthylcarbamoylphénylazo)-salicylique (point

de fusion 260 - 262 C).

b) Une solution de 11 g d'acide 5-(4-carboxyméthylcarbamoyl-

phénylazo)-salicylique dans 500 ml d'éthanol chaud est traitée

avec une solution éthanolique contenant deux équivalents d'hydra-

te de sodium et le dépôt obtenu est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther éthylique, et séché sous vide à 50 C. On obtient 12,5 g

du sel disodique de l'acide 5-(4-carboxyméthylcarbamoylphénylazo)-

salicylique (point de fusion supérieur à 360 C).

Exemple 3.

On dissout 9,71 g d'acide amino-hippurique dans un mélange de 40 ml d'acide chlorhydrique (2,5 N) et de 10 ml d'acide

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sulfurique (2,5 N), auxquels on ajoute 50 g de glace. On ajoute de façon continue, à 0 C, une solution de 3,5 g de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau, le mélange réactionnel étant bien agité pendant cette opération. Apres 75 minutes à 0 C, le mélange réactionnel est ajouté à une solution de 6,9 g d'acide salicyli- que dans 37 ml d'un mélange fait de 9 parts par volume d'une

solution aqueuse d'hydrate de sodium (5N) et d'une part par volu-

me d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (5N), la tempé-

rature étant maintenue à 0 C par addition de glace.

Apres 15 minutes, on ajoute lentement en agitant 23 ml d'un mélange fait de 4 parts par volume d'acide chlorhydrique (5N) et d'une part par volume d'acide acétique. Le précipité obtenu est enlevé par filtration, lavé à l'eau distillée et séché sous vide à 80 C, donnant 17,2 g (100 % de la valeur théorique) d'acide 5-(4-carboxyméthylcarbamoylphénylazo)salicylique, qui peuvent être recristallisés par 80 % d'acide acétique, d'acétone aqueuse ou de diméthylformamide aqueux, donnant un produit cristallin de couleur jaune (pureté minima: 99 %; rendement: 80 à 95 %

point de fusion: 260 - 262 C).

Exemple 4.

a) 125 g d'une poudre fine de chlorure de 4-nitrobenzoyle sont ajoutés, par petites quantités et en agitant, à une solution de 70 g de -alanine dans 500 ml d'eau contenant 65 g d'hydrate de sodium, et refroidis à 5 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, puis ajouté à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, puis séché par aspiration. Apres cristallisation du produit séché par l'acétone chaude, on obtient 130 g de 4-nitrobenzoyl-e- alanine

(point de fusion: 164 - 165 C).

b) 15 g d'une fine poudre de 4-nitrobenzoyl-e-alanine en suspension dans 200 ml d'éthanol sont agités sous atmosphère d'hydrogène en présence de 1 g de palladium sur charbon de bois

(5 %), tout en abaissant doucement la température. Lorsque l'ab-

sorption d'hydrogène cesse, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous un faible volume. En ajoutant de

l'éther éthylique et en refroidissant, on obtient de la 4-amino-

benzoyl-3-alanine. Le rendement est de 11,5 g (point de fusion:

156 - 15 C).

c) On triture 8,8 g de 4-aminobenzoyl-f-alanine avec 12 ml d'acide chlorhydrique et la pâte obtenue est dissoute dans 100 ml

d'eau. La solution est refroidie C - 5 C et on y ajoute goutte-à-

goutte, en agitant, une solution de 3 g de nitrite de sodium dans ml d'eau refroidie à 0 C. La solution diazotée est laissée au repos pendant une heure à O C, puis ajoutée goutte-à-goutte, à 5 C, à une solution faite de 6 g d'acide salicylique dans 70 ml d'eau contenant 3,6 g d'hydrate de sodium et 7 g de carbonate de sodium. On ajuste le pH du mélange réactionnel final à i 8. On le soumet à agitation pendant 2 à 3 heures, puis on l'ajoute à un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de glace. Le précipité obtenu est enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché par aspiration. La cristallisation par l'éthanol chaud donne 11,9 g d'acide 5-(carboxyêthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique (point

de fusion: 254 - 255 C).

On dissout 10,7 g de l'acide libre dans 300 ml d'éthanoi chaud et on le traite avec une solution faite de 2,4 g d'hydrate de sodium dans 25 ml d'éthanol. Le précipité obtenu est enlevé par filtration, lavé à l'éthanol et à l'éther éthylique, et séché

sous vide à 50 C, donnant 11,5 g du sel disodique de l'acide 5-

(carboxyéthylcarbamoyl-4-phényiazo)-salicylique (point de fusion

supérieur à 350 C).

Exemple 5.

On ajoute, par petites quantités, 20 g d'une fine poudre de chlorure de 4nitrobenzoyle à 12,5 g de taurine dans une solution faite de 8 g d'hydrate de sodium et 50 ml d'eau. Le mélange

réactionnel est agité pendant 3 heures, puis acidifié. L'acide 4-

nitrobenzoique précipité est filtré et le filtrat distillé jus-

qu'à siccité à une pression de 15 mm.Hg. Le résidu est extrait

avec de l'éthanol bouillant et l'extrait est alors refroidi, don-

nant 23,6 g de 4-nitrobenzoyltaurine (point de fusion: 278 -

280 C).

b) On remue une solution faite de 17 g de 4-nitrobenzoyltau-

rine dans 100 ml d'eau sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un gramme de palladium sur charbon de bois (5 %), jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel est

alors filtré; le filtrat est mélangé à 20 ml d'acide chlorhydri-

que et la suspension de chlorhydrate obtenue est refroidie à -5 C.

On ajoute ce produit goutte-à-goutte, en agitant, à une solution

de 5 g de nitrate de sodium dans 30 ml d'eau. La solution diazo-

tée ainsi obtenue est agitée pendant 30 minutes, puis ajoutée à 9,5 g d'acide salicylique dans une solution faite de 11 g d'hydrate de sodium et de 100 ml d'eau, à une température de -2 C. On agite le mélange pendant 3 heures, on le verse dans un mélange fait de glace et de 15 ml d'acide chlorhydrique, puis on l'agite pendant 30 minutes à une température de 0 C. Le précipité obtenu est enlevé par filtration et lavé à l'eau glacée. La cristallisation par l'éthanol aqueux à 20 % donne 18,2 g d'acide -(sulfoéthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique (point de fusion

supérieur à 350 C (décomposition)).

Exemple 6.

Une solution faite de 10 ml d'éthanolamine dans 120 ml d'une

solution aqueuse à 10 % d'hydrate de sodium est refroidie à 5 C.

On y ajoute par petites quantités 30 g d'une fine poudre de chlorure de 4nitrobenzoyle. Le mélange réactionnel est agité

pendant 24 heures et filtré. Le solide obtenu, qui consiste prin-

cipalement en de la bis-(4-nitrobenzoyl)-éthanolamine, est hydrolysé avec 200 ml d'hydrate de sodium éthanolique aqueux à

4 %, à température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réac-

tionnel est ajouté au filtrat ci-dessus, acidifié et le précipité d'acide 4-nitrobenzoique est enlevé par filtration. Le filtrat est concentré et on isole 13 g de N-4-nitrobenzoyléthanol-amine précipités. La liqueur- mère est distillée jusqu'à séchage et le résidu mis à bouillir avec de l'éthanol. La concentration de l'extrait éthanolique donne 5,3 g supplémentaires du produit

(point de fusion: 134 - 135 C).

b) Une solution de 21 g de N-4--nitrobenzoyléthanol-amine dans 400 ml d'éthanol est agitée sous atmosphère d'hydrogène en présence de 1 g de palladium sur charbon de bois (5 %) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le catalyseur est filtré et la solution éthanolique est évaporée jusqu'à siccion, donnant une huile épaisse qui se solidifie lentement. La chromatographie en couche mince montre que la 4aminobenzoyléthanolamine ainsi obtenue est pure à plus de 99 %. Elle est utilisée telle quelle

pour l'étape suivante de la synthèse.

c) On refroidit à - 5 C une solution faite de 16 g de N-4-

aminobenzoyléthanolamine dans 20 ml d'acide chlorhydrique et ml d'eau, que l'on traite ensuite goutte-à-goutte en agitant,

avec une solution de 7 g de nitrate de sodium et de 50 ml d'eau.

Le mélange réactionnel est à nouveau agité pendant i heure, puis ajouté goutte-à-goutte à 120 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrate de sodium contenant 13 g d'acide salicylique, et

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refroidie à - 2 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau glacée, séché par aspiration et cristallisé par l'éthanol chaud, donnant 11 g de sodium 5-(4hydroxyéthylcarbamoylphénylazo)-salicylate (point de fusion: 286 - 288 C (décomposition)). Le filtrat, d'o a été retiré le sel de sodium, est acidifié. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau,

séché par aspiration, carbonisé dans un mélange acetate d'éthyle-

méthanol (rapport volumique: 2/1) et concentre, donnant 2,7 g.

d'acide 5-(4-hydroxyéthylcarbamoylphénylazo)-salicylique, qui est

identique en tous points à l'acide libre régénéré du sel de so-

dium (point de fusion: 225 - 226 C (décomposition)).

Exemple 7.

a) 7 g d'alanine dans 65 ml d'une solution aqueuse à 10 d'hydrate de sodium sont traités par petites quantités, tout en

agitant, avec 12,5 g d'une fine poudre de chlorure de 4-nitroben-

zoyle. Le mélange réactionnel est soumis à agitation pendant 20 heures, à 5 C, acidifié, et le précipité isolé, lavé à l'eau et séché par aspiration. Une cristallisation fractionnée répétée, par un mélange acetone - éther éthylique (rapport volumique:

2/1) donne la 4-nitrobenzoylalanine (point de fusion: 199 -

C). b) 2 g de 4-nitrobenzoylalanine dans 50 ml d'éthanol sont hydrogénés en présence de 0,2 g de palladium sur charbon de bois (5 t). Après avoir retiré le catalyseur et le solvant, on obtient un solide que l'on cristallise par un mélange éthanol - éther

éthylique (rapport volumique 1/2), donnant la 4-aminobenzoylala-

nine (point de fusion: 198 - 199 C).

c) une solution de 0,8 g de chlorure de 4-aminobenzoyle dans 15 ml d'acide chlorhydrique (1N) est refroidie à -5 C et diazotée

avec 5 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrate de sodium pen-

dant 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors ajouté à une solution composée de 0,7 g d'acide salicylique et de 15 ml d'eau

contenant 0,8 g d'hydrate de sodium et 0,5 g de carbonate de so-

dium. Au bout de 2 heures, on acidifie le mélange réactionnel et le précipité obtenu est isolé, dissous dans l'acétate d'éthyle et la solutionest lavée, séchée et carbonisée. La solution est alors

concentrée et refroidie, donnant 0,9 g d'acide 5-(:-méthylcarbo-

xyméthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique (point de fusion:

252 - 254 C).

Exemple 8.

a) On ajoute par petites quantités, à 5 C et en agitant, g de chlorure d'acétylsulfanilyle à une solution faite de 15 g d'acide 4-aminophényl acétique et d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrate de sodium. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 4 heures, puis ajouté à un mélange d'acide chlorhydrique

dilué et de glace. Le précipité obtenu est isolé, fixé par l'acé-

tate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et soumis à évaporation,

donnant 22 g d'acétylsulfanilyl-4-(carboxyméthyl)-anilide.

b) On chauffe sous reflux pendant 2 heures 3,5 g d'acétyl-

sulfanilyl-4-(carboxyméthyl)-anilide dans 7 ml d'acide chlorhy-

drique (5N), puis on refroidit le mélange, on le dilue dans 20 ml de glace et d'eau et on le refroidit à -5 C. On y ajoute 8 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium et, après 30 minutes, la solution diazotée est ajoutée à 1,4 g d'acide salicylique dans 20 ml d'une solution aqueuse contenant 2 g

d'hydrate de sodium et 2 g de carbonate de sodium à une tempéra-

ture inférieure à 0 C. Le mélange réactionnel est remué pendant 2 heures, puis ajouté à un mélange d'acide chlorhydrique et d'eau. Le précipité obtenu est isolé et dissous dans de l'acétate

d'éthyle, et la solution est lavée à l'eau, séchée et carbonisée.

En concentrant la solution filtrée et en ajoutant un volume égal d'éther éthylique, le produit désiré se dissocie lentement en

cristaux. On obtient 3 g d'acide 5-[(4-carboxyméthylphényl)-sul-

famoyl-4-phénylazolsalicylique (point de fusion: 252 - 254 C).

Exemple 9.

a) Une solution de 12 g d'acide 6-amino-hexanoique dans

ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrate de soude est trai-

tée par petites quantités avec 9 g d'une fine poudre de chlorure de 4nitrobenzoyle. Au bout de 4 heures, le mélange réactionnel

est ajouté à un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de glace.

Le précipité obtenu est isolé, lavé à l'eau et cristallisé par

l'acétone, donnant 12,6 g d'acide (4-nitrobenzoyl)-6-aminohexa-

noique (point de fusion: 148 - 150 C).

b) Une solution de 6 g d'acide (4-nitrobenzoyl)-6-aminohexa-

noique dans 150 ml d'éthanol est hydrogénée en présence de 0,5 g de palladium sur charbon de bois (5 %) jusqu'à ce que la réaction

soit t4ale. Le catalyseur et le solvant sont retirés et le rési-

du est cristallisé par un mélange éthanol - éther éthylique (rap-

port volumique: 1/1), donnant 4,7 g d'acide (4-aminobenzoyl)-6-

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aminohexanoique (point de fusion 132 134 C).

c) Une solution de 2,5 g d'acide (4-aminobenzoyl)-6-amino-

hexanoique dans 15 ml d'acide chlorhydrique (2N) est refroidie à -5 C et traitée goutte-à-goutte, en agitant, avec 8 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium. Le mélange réac-

tionnel est agité pendant 30 minutes, puis ajouté, à une tempéra-

ture de -5 C, à de l'acide salicylique dans 20 ml d'eau contenant 2 g d'hydrate de sodium et I g de carbonate de sodium. Au bout de 3 heures, on acidifie le mélange réactionnel et le précipité

obtenu est isolé par centrifugation, dissous dans l'acétate d'é-

thyle, lavé, séché et concentré sous un faible volume. Apres re-

froidissement, on obtient 2,7 g d'acide 5-(carboxypentylcarba-

moyl-4-phénylazo)-salicylique (point de fusion: 238 - 239 C).

Exemple 10.

a) Une solution de 13 g de sulfate de cuivre dans 60 ml d'eau, et une solution de 2 g d'hydrate de sodium dans 30 ml

d'eau sont ajoutées simultanément à une solution de 7,5 g de ly-

sine dans 50 ml d'eau, adjonction suivie de l'addition de 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. Le sel

précipité est enlevé par filtration et le filtrat bleu est ajou-

té, sous agitation vigoureuse, à une solution de 7 g de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 50 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures et le précipité obtenu est enlevé par filtration, lavé à l'eau, au méthanol et à l'éther éthylique, et

séché sous vide à 50 C, donnant le sel de cuivre de la d-(4-

nitrobenzoyl)-lysine.

b) Une suspension de 7 g du sel de cuivre de la 6-(4-nitro-

benzoyl)-lysine dans 30 ml d'eau est agitée avec 6 ml d'acide chlorhydrique jusqu'à dissolution complète. On fait passer de l'acide sulfhydrique pendant 1 heure, puis le sulfure cuivrique

précipité est enlevé par filtration. Le filtrat est évaporé jus-

qu'à siccion et le résidu est pris dans 20 ml d'acide chlorhydri-

que et chauffé sous reflux pendant 3 heures. Le mélange réaction-

nel refroidi est dilué dans l'eau, rendu alcalin par du carbonate

de sodium et extrait par l'acétate d'éthyle, donnant 4,8 g de 6-

(4-nitrobenzoyl)-lysine méthyl ester, sous forme d'une huile jaune. c) Une solution de 1 g de 6-(4-nitrobenzoyl)-lysine méthyl

ester dans 2 ml d'iodure de méthyle et 0,2 ml d'acétone est lais-

see au repos pendant 20 heures à température ambiante, à la suite 1l1 de quoi la RMN montre que la réaction est totale. Les produits

volatiles sont enlevés par évaporation, laissant du 6-(4-nitro-

benzoyl)-a,a-diméthyl-lysine méthyl ester sous forme d'une huile.

d) 1 g de 6-(4-nitrobenzoyl)-a,a-diméthyl-lysine méthyl ester dans 20 ml d'éthanol est hydrogéné en présence de 0,1 g de

palladium sur charbon de bois (5 %) jusqu'à cessation de l'ab-

sorption d'hydrogène. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat évaporé jusqu'à siccion. Le résidu est pris dans 5 ml d'acide chlorhydrique (normalité: 2N), refroidi à -5 C et traité

avec 2,5 ml d'une solution auqueuse à 10 % de nitrite de sodium.

Apres 30 minutes de repos, la solution claire est ajoutée à une température de -5 C, à une solution de 0,5 g d'acide salicylique dans 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrate de sodium (1N). Apres un temps de repos consécutif de 3 heures à 20 C, le mélange réactionnel est acidifié et extrait par l'éther éthylique pour enlever l'acide salicylique n'ayant pas réagi. La phase aqueuse est ajustée à un pH de 7 par addition d'une solution aqueuse d'hydrate de sodium (1N) et la solution résultante est évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est encore séché par addition de toluène, suivie de l'évaporation de celui-ci, et le résidu est extrait par le méthanol. La solution méthanolique est concentrée

sous un faible volume. Apres addition d'éther éthylique et refroi-

dissement, le sel disodique de l'acide 5-(a-diméthylaminocarboxy-

pentylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique se sépare par précipita-

tion (point de fusion supérieur à 210 C (décomposition)).

Exemple 11.

a) Une solution de 30 ml de N,N-diéthyléthylenediamine dans ml d'eau est traitée par petites quantités, en remuant, avec g d'une fine poudre de chlorure de 4-nitrobenzoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures et le précipité obtenu est enlevé par filtration, lavé à l'eau et avec une solution

aqueuse de carbonate de sodium, et cristallisé par un mélange d'é-

ther de pétrole et d'éther éthilique (rapport volumique: 1/1) donnant 6 g de N,N-diéthyl-(4-nitrobenzoyl)-éthylènediamine

(point de fusion: 49 - 51 C).

b) Une solution de 5 g de N,N-diéthyl-(4-nitrobenzoyl)-

éthylenediamine dans 40 ml d'éthanol est hydrogénée en présence de 0,3 g de palladium sur charbon de bois (5 %), jusqu'à ce que

la réaction soit totale. Le catalyseur et le solvant sont enle-

vés, et l'on obtient 5 g de N,N-diéthyl-(4-aminobenzoyl)-éthylene

diamine sous forme d'une huile.

c) Une solution de 2,35 g de N,N-diéthyl-(4-aminobenzoyl)-

éthylènediamine dans 20 ml d'acide chlorhydrique (2N) est refroi-

die à -50C et traitée avec 8 ml d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium. Le mélange réactionnel est remué pendant 30 minutes et ajouté à 1,4 g d'acide salicylique dans une solution de 1,6 9 d'hydrate de sodium et 2 g de carbonate de sodium dans ml d'eau. Après 3 heures pendant lesquelles la température passe de 0 à 20'C, on ajoute du chlorure de sodium au mélange réactionnel pour relarguer le composé diazoique désiré. Celui-ci est alors retiré par filtration, lavé à l'eau et au méthanol

chaud et séché, donnant 2,3 g d'acide 5-(diéthylarmiinoéthylcarba-

moyl-4-phénylazo)-salicylique (point de fusion: 252 -2541C (décomposition) ). Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention

contiennent au moins un des composés (I), en mélange avec un sup- port pharmaceutique solide ou liquide.

Les compositions solides pour administration par voie orale comprennent les comprimés, les pillules, les poudres dispersables et les granules. Dans ces compositions solides, un des composés

(I) est mélangé avec au moins un diluant inerte, comme par exem-

ple le carbonate de calcium, l'amidon, l'acide alginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est l'usage, des substances additionnelles, par exemple des agents

lubrifiants, tel le stéarate de magnésie.

Les compositions liquides pour administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes, communs pour l'homme de l'art, comme l'eau

et la paraffine liquide. Outre les diluants inertes, ces composi-

tions peuvent aussi comprendre des adjuvants, comme les mouil-

lants et les agents de suspensions, les édulcorants et les agents

de sapidité.

Les compositions selon la présente invention destinées à

l'administration par voie orale comprennent les gélules en maté-

riau absorbable, comme la gélatine, contenant au moins un des

* composés (I), avec ou sans addition de diluants ou excipients.

Le pourcentage de produit actif dans les compositions de la présente invention peut varier; il est toutefois nécessaire qu'il soit dans une proportion telle qu'on obtienne le dosage

convenant pour l'effet thérapeutique désiré. En général, les pré-

parations de la présente invention seront administrées oralement ou parentéralement à l'homme pour fournir entre 500 et 5 000 mg, et de préférence entre 500 et 2 000 mg, de substance active par jour.

Les exemples qui suivent illustrent les compositions phar-

maceutiques selon la présente invention.

Exemple 12.

On prépare 600 mg de tablettes qui contiennent:

- sel disodique de l'acide 5-(carboxyéthyl-

carbamoyl-4-phénylazo)-salicylique 500 mg - amidon 50 mg -lactose 45 mg stearate de magnésie 5 mg Exemple 13 On prépare 450 mg de tablettes qui contiennent: - sodium 5-(4-carboxyméthylcarbamoylphényl azo)-salicylate 250 mg - amidon 100 mg - lactose 95 mg - stearate de magnésie 5 mg

Les tablettes des exemples 12 et 13 sont destinées à l'ad-

ministration à l'homme pour le traitement de la colite ulcéreuse.

Une tentative a été faite pour établir un profil précis de

la toxicité orale des sels disodiques de l'acide 5-(4-carboxy-

méthylcarbamoylphénylazo)-salicylique et de l'acide 5-(carboxy-

éthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique, en utilisant des rats et des souris comme animaux expérimentaux, mais ce n'a pas été possible à cause de leur faible toxicité. Aucun décès n'a été observé lors de l'administration du composé carboxyméthyle à des souris avec un dosage de 3 g/kg, et à des rats avec un dosage de

2 g/kg; de même, aucun décès n'a été observé lors de l'adminis-

tration du composé carboxyéthyle à des souris, avec un dosage de

4 g/kg, et à des rats, avec un dosage de 2 g/kg.

On a également effectué des expériences sur des groupes de 6

rats mâles, race "Wistar", pour vérifier que les nouveaux compo-

sés de la présente invention se divisent de la même manière que

la sulfasalazine, libérant l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA).

Les composés testés ont été administrés à raison de 45 à 50mg/kg.

Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau qui suit.

composés étudiés de la dose mesurée de 5-ASA fèces urine total sulfasalazine 26 + 4 17 + 2 43 + 4 Exemple 1 24 + 3 19 + 3 43 + 3 Exemple 2 17 + 3 17 + 6 34 +5 Exemple 4 22 + 2 14 + 2 36 + 3 Exemple 5 26 + 3 15 + 2 41 + 5 Exemple 6 22 + 2 19 + 3 41 + 4

Les résultats ci-dessus démontrent clairement que les nou-

veaux composés de la présente invention se désintègrent de la

même manière que la sulfasalazine, et on peut en attendre d'exer-

cer un effet au moins aussi bénéfique que la sulfasalazine, mais

sans l'inconvénient de donner naissance à-d'autres composés exer-

çant des effets secondaires indésirables, comme la sulfapyridine

formée à partir de la sulfasalazine.

Claims

REVENDICATI ONS

1. Dérivés de l'acide 2-hydroxy-5-phénylazobenzo7que, de formule générale: COOH

R -NH -X - NN OH

dans laquelle X est un groupement -S02- ou -CO- et R est soit un noyau aromatique non hétérocyclique non-substitué ou substitué, soit un radical de formule générale -(CH2)n-Y, dans laquelle Y

est soit un groupement hydroxyle, soit un groupement amino subs-

titué ou non-substitué, soit un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique, et n est un nombre entier choisi de 1 à 6, et dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical

alcène peuvent être remplacés par des groupements amino substitu-

és ou non-substitués, ou par des radicaux alkyle, et dans laquel-

le le radical -(CH2)n-Y est attaché à l'atome d'azote soit direc-

tement, soit par l'intermédiaire d'un anneau benzénique, à condi-

tion que R-NH-X- ne soit pas le radical -CO-NH-CH2-COOH,

et les esters et sels non toxiques pharmacologiquement ac-

ceptables desdits dérivés.

2. Acide 5-(4-phénylsulfamoylphénylazo)-salicylique et le

sel de sodium de celui-ci.

3. Sel de sodium de l'acide 5-(4-carboxyméthylcarbamoyl-

phénylazo)-salicylique.

4. Acide 5-(carboxyéthylcarbamoyl-4-phénylazo)salicylique

et le sel de sodium de celui-ci.

5. Acide 5-(sulfoéthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique.

6. Acide 5-(4-hydroxyéthylcarbamoylphénylazo)-salicylique et le sel de sodium de celui-ci,

7. Acide-5-(a-méthylcarboxyméthylcarbamoyl-4-phénylazo)-

salicylique.

8. Acide 5-[(4-carboxyméthylphényl)-sulfamoyl-4-phénylazo]-

salicylique.

9. Acide 5-(carboxypentylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicylique.

10. Acide 5-(a-diméthylaminocarboxypentylcarbamoyl-4-phényl-

azo)-salicylique et le sel de sodium de celui-ci.

11. Acide 5-(diéthylaminoéthylcarbamoyl-4-phénylazo)-salicy-

lique.

12. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule générale COOH

R-NH-X X 3 N= N ^O OH

dans laquelle X est un groupement -SQ2- ou -CO-, et R est soit un noyau aromatique non hétérocyclique non-substitué ou substitué, soit un radical de formule générale -(CH2)nY, dans laquelle Y

est soit un groupement hydroxyle, soit un groupement amino subs-

titué ou non substitué, soit un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique, et n est un nombre entier choisi de 1 a 6, et dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical

alcène peuvent être remplacés par des groupements amino substi-

tués ou non-substitués, ou par des radicaux alkyle, et dans la-

quelle le radical -(CH2)n-Y est attaché à l'atome d'azote soit directement, soit par l'intermédiaire d'un anneau benzénique, et/ou contenant au moins un ester de ce composé et/ou au moins un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutique solide ou

liquide.

13. Procédé de préparation des composés selon la formule générale donnée à la revendication 12, et des sels de ceux-ci, dans lequel une amine de formule générale

R NH- X O NH2 (II)

est soit un groupement hydroxyle, soit un groupement amino subs-

titué ou non-substitué, soit un groupement acide carboxylique ou acide sulfonique, et n est un nombre entier choisi de 1 à 6, et

dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical alcé-

ne peuvent être remplacés par des groupements amino substitués ou nonsubstitués, ou par des radicaux alcoyle, et dans laquelle le radical (CH2)n-Y est attaché à l'atome d'azote soit directement, soit par l'intermédiaire d'un anneau benzénique, est diazotée et associée à de l'acide salicylique, après quoi, si

on le désire, le composé obtenu est salifié avec une base organi-

que ou inorganique non toxique.

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14. Composés selon la formule générale donnée à la revendi-

cation 12, préparés selon le procédé décrit à la revendication 13. BIOREX LABORATORIES Ltd. Par Procuration Cabinet SCOPI