Cette invention concerne des 6-(pyridinyl)-3(2H)pyridazinones, utiles comme agents cardiotoniques, leur préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.
Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978) ; Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)] font réagir la 3(2H)pyridazinone avec la pyridine-1-oxyde et un catalyseur Pd-C
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pyridazinone.
La description de la demande de brevet japonais
N[deg.] 19.986/79 publiée le 15 février 1979 et correspondant
à la demande N[deg.] 85.192/77, déposée le 15 juillet 1977, décrit entre autres, la préparation de la 4,5-dihydro-5-
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pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone] et il est indiqué que les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-S-R-3(2H)pyridazinones, où R est H ou un groupement alkyle inférieur, qui sont très proches, sont "utilisables non seulement
comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et antithrombes car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions hypotensives, des actions inhibitrices de la coagulation des plaquettes sanguines et des actions de stabilisation des membranes, mais également comme intermédiaires pour la synthèse de ces médicaments".
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décrivent la déshydrogénation des 4,5-dihydro-6-
(halophényl)-3-pyridazones (le terme pyridazones était préalablement utilisé pour désigner les pyridazinones) par l'action du brome dans l'acide acétique pour obtenir des 6-(halophényl)-3-pyridazones.
La présente invention concerne les 2-R-6-PY-3(2H)pyridazinones de formule I .
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ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où PY désigne un radical 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle comportant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R est un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. Les composés de formule I utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des mcdes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Les composés préférés sont ceux de formule I ou R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle, ou 2-hydroxyéthyle et PY est un groupement 4pyridinyle ou 3-pyridinyle.
Les composés de formule I où R est un atome d'hydrogène peuvent exister sous des formes tautomères, c'est-àdire sous forme des 6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I et/ou sous forme des 6-PY-3-pyridazinols de formule IA, comme suit :
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Les préférences structurelles pour les 3(2H)-pyridazinones ou les 3-pyridazinols connus indiqueraient que la formule précédente I soit la structure tautomère préférée ; on préfère donc utiliser les noms basés sur la structure I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées ici.
On peut obtenir les 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones de l'invention en faisant réagir une 2-R-4,5-dihydro-6-PY3(2H)-pyridazinone correspondant avec un agent de déshydrogénation, de préférence par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud.
Des compositions cardiotoniques permettant d'augmenter la contractilité cardiaque comprennent un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif,
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cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, tels que défini précédemment.
On peut augmenter la contractilité cardiaque d'un patient nécessitant un tel traitement, par administration par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou liquide, à ce patient, d'une quantité efficace d'une 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
L'expression "alkyle inférieure telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R
(formule I) ou comme substituant de PY (formule I) désigne des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être en chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle,
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Le symbole PY tel qu'utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de formule I, désigne
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ayant un ou deux substituants "alkyle inférieur", illustrés par les groupements 2-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridine, 2,6diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc...
L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et ayant le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de substitution) sur des atomes de carbone différents, en chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2-
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butyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc
Les composés de l'invention de formule I sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme de sels d'addition d'acides, et ces deux types de formes font parties du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides constituent simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base.
Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent, de préférence, ceux qui donnent, une fois combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes, inhérentes à la base libre des composés actifs sur le plan cardiotonique de l'invention ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, les sels d'addition d'acides appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux
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l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc ..., donnant respectivement les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.
On prépare les sels d'addition d'acides du composé basique soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition d'acides font partie du'domaine de l'invention. Tous les sels d'addition d'acides sont utilisables comme sources de la forme base libre même si le sel particulier en lui-même n'est indiqué que comme produit intermédiaire, par exemple lorsque le sel est formé seulement dans un but de purification ou d'identification, ou lorsqu'il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La manière de faire et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser, comme suit.
On effectue de préférence la déshydrogénation de la 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pvridazinone pour obtenir la 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone, par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud. La réaction est commodément effectuée à environ 80-120[deg.]C, de préférence sur un bain de vapeur. Cette déshydrogénation est illustrée ci-dessous dans les Exemples B-l à B-15.
La préparation de la 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)pyridazinone intermédiaire est effectuée en faisant réagir le 4-oxo-4-PY-butanenitrile avec un sel de N-R-hydrazine et d'un acide sulfonique minéral ou organique fort, comme illustré ci-dessous dans les Exemples A-l à A-21. La prépa-
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butyronitrile avec un sel d'hydrazine d'un acide sulfonique minéral ou organique fort à environ 65-120[deg.]C dans un solvant approprié, de préférence à environ 80-100[deg.]C dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est de préférence effectuée en chauffant à reflux le y-oxo-y-(4pyridinyl)butyronitrile avec le sulfate d'hydrazine dans l'éthanol aqueux. D'autres sels d'hydrazine utilisables sont le dichlorhydrate d'hydrazine, le diméthanesulfonate d'hydrazine, et les sels similaires dérivés de l'acide phosphorique, de l'acide éthanesulfonique, de l'acide benzènesulfonique, et des acides similaires. D'autres alcanols inférieurs utilisables comme solvants sont le méthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le
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Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, par exemple Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), et sont préparés par des procédés connus de façon générale. La préparation de ces composés est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-l à C-6.
Les Exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
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A-1. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinones
A une solution chaude agitée contenant 25,6 g de dichlorhydrate de N-méthylhydrazine, 400 ml d'éthanol absolu et 70 ml d'eau, on ajoute 32 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-
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à reflux pendant une nuit (environ 15 heures). On chasse le solvant par distillation sous vide et l'on recristallise le solide résultant dans l'éthanol et on le sèche dans une étuve sous vide à 65[deg.]C pendant une nuit, ce qui donne 10,5 g de 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone sous forme du monochlorhydrate, p.f. 219-225[deg.]C avec décomposition.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-
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6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide
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jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refro idissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui précipite, par exemple le chlorhydrate, le mëthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4,5-dihydro-2méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone er. solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau et en agitant des quantités équimolaires de la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-
(2H)-pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de Nméthylhydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de N-R-hydrazine approprié ou d'un autre sel d'un acide minéral ou d'un acide sulfonique organique fort, on peut obtenir les 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones correspondantes (ou leurs sels) des Exemples A-2 à A-10.
A-2. 2-éthyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
A-3. 4,5-dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
A-4. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
A-5. 4,5-dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
A-6. 2-n-hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
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3(2H)-pyridazinone.
A-8. 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-9. 2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-10. 2-(4--hydroxybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
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On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit
(environ 15 heures) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-
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pyridinyl)butyronitrile), 1,96 g de sulfate d'hydrazine,
100 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant. On reprend le résidu dans de l'eau et on le filtre.
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de bicarbonate de sodium et un solide jaune se sépare. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau, on le sèche
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spectre de résonance magnétique et son spectre de masse sont compatibles avec ceux du produit désiré mais présentent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide
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pendant une nuit et l'on obtient sous forme de cristaux dorés, 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 185-187[deg.]C, tautomère du 4,5-dihydro-6-(4pyridinyl)-3-pyridazinol.
On peut également effectuer la réaction précédente
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d'hydrazine ou de di (méthanesulfonate) d'hydrazine à la place du sulfate d'hydrazine.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant les sels précipités, par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate en solution aqueuse en ajoutant, en agitant, à de l'eau des quantités équimolaires de 4,5-dihydro6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique, respectivement. Le composé de l'Exemple A-l et ses sels existent également sous forme du
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ses sels.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-ll mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile une quantité équirnolaire du 4-oxo-4-PY-butanenitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les
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Exemples A-12 à A-16.
A-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
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pyridazinone.
A-15. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone.
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pyridazinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-
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A-17 à A-21.
A-17. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
A-18. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)3(2H)-pyridazinone.
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3(2H)-pyridazinone.
A-20. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-méthyl3(2H)-pyridazinone.
A-21. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B. 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones
B-l. 2-mêthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone A une solution chaude contenant 28 g de monochlor-
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pyridazinone et 140 ml d'acide acétique, on ajoute en agitant 100 ml de brome et on chauffe le mélange réactionnel résultant pendant une nuit puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui s'est séparé, on l'agite avec 150 ml d'eau et, au mélange aqueux, on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à arrêt du dégagement gazeux. A la solution jaune pâle résultante, on ajoute suffisamment de bicarbonate de sodium solide pour la rendre modérément basique au tournesol et on extrait le mélange résultant avec du chloroforme. On chauffe l'extrait chloroformique sous vide pour chasser le solvant et on recristallise le solide résultant dans un mélange de méthanol et d'éther et on le sèche dans une étude sous vide à 60[deg.]C pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2-méthyl-6-
(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. 175-185[deg.]C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 2-mêthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui précipite, par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 2-méthyl-6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique, respectivement.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
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6-(4-pyridinyl)�pyridazinone ou de son monochlorhydrate une quantité équimolaire de la 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)pyridazinone ou de son monochlorhydrate approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-
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B-2. 2-éthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-3. 2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-4. 2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-5. 2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridàzinone.
B-6. 2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-7. 2- (2-hydroxyéthyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B 8. 2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-9. 2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-10. 2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-11. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone
On équipe un ballon à fond rond de 2 litres à 3 tubulures avec un agitateur mécanique, un réfrigérant à reflux et une ampoule à brome. Dans le ballon, on place 750 ml d'acide acétique et 16,3 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)3(2H)-pyridazinone. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant environ 20 minutes, puis on ajoute une solution contenant 50 ml de brome et 150 ml d'acide acétique, initialement goutte à goutte. On ajoute les 50 premiers ml de solution en environ 20 minutes, et un solide commence à précipiter. Puis on ajoute en une fois le reste de la solution de brome et l'on ajoute ensuite.60 ml supplémentaires de brome. La majeure partie du solide se redissout et on chauffe le mélange résultant en agitant sur un bain de vapeur pendant 6 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant la fin de semaine (environ 65
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tallin et on chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant. On traite le résidu résultant avec 500 ml d'eau bouillante, et la majeure partie du résidu se dissout. On ajoute du bisulfite de sodium au mélange chaud jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulfureux cesse. On alcalinise faiblement le mélange au papier tournesol en ajoutant du bicarbonate de sodium. On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et
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17 heures et l'on obtient 6,0 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone hydratée (6:1), p.f. 222-224[deg.]C.
On prépare commodément les sels d'addition d''acides de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.
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la forme du 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol tautomère.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
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pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone une quantité équimolaire de
la 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinone appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 6-PY-3(2H)-pyridaziones correspondantes des Exemples B-12 à B-16.
B-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-13. 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-14. 6- (5-méthyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
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B-l mais en utilisant à la place de la 4,5-dihydro-2-mêthyl6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou de son monochlorhydrate, une quantité équimolaire de la 2-méthyl-6-PY-3 (2H) pyridazinone appropriée ou de son monochlorhydrate, on voit
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correspondantes des Exemples B-17 à B-21.
B-17 . 2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-18. 2-méthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-19. 2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
B-20. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-mêthyl-3(2H)pyridazinone.
B-21. 2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
C. 4-oxo-4-PY-butanenitriles
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A un mélange agité contenant 29,4 g de cyanure de sodium et 500 ml d'acétonitrile, après avoir agité le mélange pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en trois heures une solution contenant 64,2 g de 4-pyridinecarboxaldéhyde dans 500 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. A la solution agitée, on ajoute lentement en une heure une solution de 24,5 g d'acrylonitrile dans 200 ml d'acétonitrile et on agite le mélange réactionnel résultant pendant une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous vide à une température ne dépassant pas 54[deg.]C. On refroidit le résidu semisolide, on le mélange bien avec 400 ml de chloroforme et on filtre le mélange.
On distille le chloroforme sous vide à une température ne dépassant pas 50[deg.]C et on extrait le résidu huileux avec trois portions de 200 ml de toluène. On filtre la solution toluènique sur terre de diatomées et on distille le filtrat sous vide en-dessous de 50[deg.]C pour chasser le toluène. Le résidu cristallise par refroidissement. On prélève un petit échantillon et on dissout le reste dans 50 ml d'alcool isopropylique chaud. On refroidit la solution, puis on la dilue lentement avec 125 ml d'éther, on la refroidit et on l'ensemence avec un cristal obtenu à partir du petit échantillon. On recueille le produit cristallin qui se sépare, on le lave avec 25 ml d'un mélange 1:2 en volume d'alcool isopropylique et d'éther et on le sèche à l'air, ce qui donne 52,1 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-l mais en utilisant à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde une quantité équimolaire du 4- ou 3-PY-carboxaldéhyde approprié, on voit que l'on peut obtenir les 4-oxo-4-PY-butanenitriles correspondants des Exemples C-2 à C-6 respectivement.
C-2. 4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.
C-3. 4-(2-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
C-4. 4-(5-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
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C-6. 4-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
L'utilité des composés de formule I ou de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qui provoque une augmentation importante de la force de contraction de l'oreillette de chat isolée et de muscle papillaire de chat isolé et/ou en provoquant une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression du sang. Des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essais se trouvent dans le brevet des E.U.A.
N[deg.] 4.072.746.
Quand on les essaie dans le mode opératoire sur l'oreillette et le muscle papillaire de chat isolés, les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux des
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100 ug/ml, la possibilité de provoquer une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force du muscle papillaire et des augmentations importantes, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur de la vitesse de l'oreillette droite.
Quand on les essaie dans le mode opératoire sur le
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d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par
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0,3, 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection, le pouvoir de provoquer des augmentations importantes, c'est-à-dire 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou de la
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la vitesse du coeur et de la pression sanguine.
La présente invention comprend dans son domaine une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, un composé cardiotonique de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend également l'utilisation, pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traite-ment, d'une quantité efficace d'un composé cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous diverses formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pillules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc ...
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les composés pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie orale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques, stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de suspension sont le propylène glycol, le polyéthylène glycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organique injectables comme l'oléate d'éthyle. De telles compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, de conservation, mouillants, émulsifiants et de mises en dispersion.
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, juste avant l'utilisation.
On peut faire varier le pourcentage de composé actif dans ladite composition destiné à augmenter le contractilité cardiaque de façon à obtenir la dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable,
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la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient ; la puissance du composé actif et la réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en tenant compte de tous ces critères et en tenant compte également du comportement du patient.
REVENDICATIONS
1. 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone de forrnule I
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ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où PY désigne un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyleayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur.
This invention relates to 6- (pyridinyl) -3 (2H) pyridazinones, useful as cardiotonic agents, their preparation and their use as cardiotonic agents.
Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978); Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)] react 3 (2H) pyridazinone with pyridine-1-oxide and a Pd-C catalyst
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pyridazinone.
Description of the Japanese patent application
N [deg.] 19.986 / 79 published on February 15, 1979 and corresponding
application N [deg.] 85.192 / 77, filed July 15, 1977, describes inter alia, the preparation of 4,5-dihydro-5-
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pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone] and it is stated that 4,5-dihydro-6- (4- or 3- or 2-pyridinyl) -SR-3 (2H) pyridazinones, where R is H or a lower alkyl groups, which are very close, are "usable not only
as drugs as hypotensive agents and antithrombs because they have pharmacological actions like hypotensive actions, actions inhibiting the coagulation of blood platelets and membrane stabilization actions, but also as intermediates for the synthesis of these drugs ".
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describe the dehydrogenation of 4,5-dihydro-6-
(halophenyl) -3-pyridazones (the term pyridazones was previously used to designate pyridazinones) by the action of bromine in acetic acid to obtain 6- (halophenyl) -3-pyridazones.
The present invention relates to 2-R-6-PY-3 (2H) pyridazinones of formula I.
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or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, where PY denotes a 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl radical containing one or two lower alkyl substituents, and R is a hydrogen atom, or a group lower alkyl or lower hydroxyalkyl. The compounds of formula I which can be used as cardiotonic agents, as shown by standard operating procedures for cardiotonic tests. The preferred compounds are those of formula I or R is a hydrogen atom or a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group and PY is a 4pyridinyl or 3-pyridinyl group.
The compounds of formula I where R is a hydrogen atom may exist in tautomeric forms, that is to say in the form of 6-PY-3 (2H) -pyridazinones of formula I and / or in the form of 6-PY -3-pyridazinols of formula IA, as follows:
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The structural preferences for the known 3 (2H) -pyridazinones or 3-pyridazinols would indicate that the above formula I is the preferred tautomeric structure; we therefore prefer to use names based on structure I, although it is understood that one or the other or both structures are envisaged here.
The 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones of the invention can be obtained by reacting a corresponding 2-R-4,5-dihydro-6-PY3 (2H) -pyridazinone with a dehydrogenating agent , preferably by reaction with bromine in hot acetic acid.
Cardiotonic compositions for increasing cardiac contractility include an inert pharmaceutically acceptable carrier and, as an active ingredient,
<EMI ID = 6.1>
cardiotonic of formula I or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts, as defined above.
The cardiac contractility of a patient in need of such treatment can be increased, by oral or parenteral administration, in solid or liquid dosage form, to that patient by an effective amount of a 2-R-6-PY- 3 (2H) -pyridazinone cardiotonic of formula I or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The expression "lower alkyl as used herein, for example as one of the meanings of R
(formula I) or as a PY substituent (formula I) denotes alkyl radicals having from one to six carbon atoms which may be in a straight or branched chain, illustrated by the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl groups,
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The symbol PY as used here, for example as a substituent in position 6 of the compounds of formula I, denotes
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having one or two "lower alkyl" substituents, illustrated by the groups 2-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (also called 2methyl-5-pyridinyl), 2,3-dimethyl -4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2.6 -diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridine, 2,6diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc ...
The term "lower hydroxyalkyl", as used herein, for example as one of the meanings of R in formula I, denotes hydroxyalkyl radicals having from two to six carbon atoms and having the hydroxy group and the bond of free valence (or substitution bond) on different carbon atoms, in straight or branched chain, illustrated by the groups 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-
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butyl, 5-hydroxyamyl, 6-hydroxyhexyl, etc.
The compounds of the invention of formula I can be used both in the free base form and in the form of acid addition salts, and these two types of forms form part of the field of the invention. Acid addition salts are simply a more convenient form for use; and in practice the use of the salt form inherently corresponds to the use of the base form.
The acids which can be used to prepare the acid addition salts preferably include those which, when combined with the free base, give pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts of which the anions are relatively harmless vis-à-vis the animal organism at the pharmaceutical doses of the salts, so that the advantageous cardiotonic properties inherent in the free base of the cardiotonically active compounds of the invention are not vitiated by side effects from anions. In implementing the invention, it is convenient to use the free base form; however, the appropriate acid addition salts falling within the scope of the invention are those
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sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid; and organic acids such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, quinic acid, etc., respectively giving the hydrochloride, sulfate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
The acid addition salts of the basic compound are prepared either by dissolving the free base in an aqueous or aqueous-alcoholic solution or in other suitable solvents containing the appropriate acid and by isolating the salt by evaporation of the solution, either by reacting the free base and the acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentration of the solution.
Although the pharmaceutically acceptable salts of the basic compound are preferred, all of the acid addition salts are part of the field of the invention. All the acid addition salts can be used as sources of the free base form even if the particular salt itself is only indicated as an intermediate product, for example when the salt is formed only for the purpose of purification or identification, or when used as an intermediate in the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange procedures.
The molecular structures of the compounds of the invention were assigned on the basis of the data supplied by the infrared, nuclear magnetic resonance and mass spectra, and by the correspondence between the values calculated and found for the elementary analysis.
The manner of making and using the present invention will now be described generally to enable those skilled in the art to realize it, as follows.
The dehydrogenation of 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3 (2H) -pvridazinone is preferably carried out to obtain 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone, by reaction with bromine in hot acetic acid. The reaction is conveniently carried out at about 80-120 [deg.] C, preferably on a steam bath. This dehydrogenation is illustrated below in Examples B-1 to B-15.
The preparation of the intermediate 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3 (2H) pyridazinone is carried out by reacting 4-oxo-4-PY-butanenitrile with a salt of NR-hydrazine and a strong mineral or organic sulfonic acid, as illustrated below in Examples A1 to A-21. The prepa-
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butyronitrile with a hydrazine salt of a mineral or organic sulfonic acid strong at about 65-120 [deg.] C in a suitable solvent, preferably at about 80-100 [deg.] C in a mixture of water and of a lower alkanol. The reaction is preferably carried out by heating the refluxing y-oxo-y- (4pyridinyl) butyronitrile with hydrazine sulfate in aqueous ethanol. Other useful hydrazine salts are hydrazine dihydrochloride, hydrazine dimethanesulfonate, and similar salts derived from phosphoric acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. Other lower alkanols which can be used as solvents are methanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol,
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The intermediate 4-oxo-4-PY-butanenitriles are generally known compounds, for example Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), and are prepared by generally known methods. The preparation of these compounds is illustrated below in Examples C-1 to C-6.
The following Examples illustrate the invention without, however, limiting it.
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A-1. 4,5-dihydro-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinones
To a stirred hot solution containing 25.6 g of N-methylhydrazine dihydrochloride, 400 ml of absolute ethanol and 70 ml of water, 32 g of 4-oxo-4- (4-pyridinyl) are added -
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at reflux overnight (about 15 hours). The solvent is removed by vacuum distillation and the resulting solid is recrystallized from ethanol and dried in a vacuum oven at 65 [deg.] C overnight, giving 10.5 g of 4, 5-dihydro-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone as monohydrochloride, mp 219-225 [deg.] C with decomposition.
The acid addition salts of 4,5-dihydro-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazi- are conveniently prepared.
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6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid, for example acid
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up to a pH of about 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitating salt, for example the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively. The lactate or hydrochloride of 4,5-dihydro-2methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone er is also conveniently prepared. aqueous solution, adding to water and stirring equimolar amounts of 4,5-dihydro-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -
(2H) -pyridazinone and lactic acid or hydrochloric acid respectively.
Following the procedure described in Example A1 but using instead of N-methylhydrazine dihydrochloride an equimolar amount of the appropriate NR-hydrazine dihydrochloride or another salt of a strong mineral or organic sulfonic acid , the corresponding 4,5-dihydro-2-R-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinones (or their salts) from Examples A-2 to A-10 can be obtained.
A-2. 2-ethyl-4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
A-3. 4,5-dihydro-2-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
A-4. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
AT 5. 4,5-dihydro-2-isobutyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
A-6. 2-n-hexyl-4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
<EMI ID = 17.1>
3 (2H) -pyridazinone.
AT 8. 2- (2-hydroxypropyl) -4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
A-9. 2- (3-hydroxypropyl) -4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
A-10. 2- (4 - hydroxybutyl) -4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
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It is heated to reflux while stirring overnight
(about 15 hours) a mixture containing 2.4 g of 4-oxo-4-
<EMI ID = 19.1>
pyridinyl) butyronitrile), 1.96 g of hydrazine sulfate,
100 ml of absolute ethanol and 100 ml of water. The reaction mixture is heated in vacuo to remove the solvent mixture. The residue is taken up in water and filtered.
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of sodium bicarbonate and a yellow solid separates. The solid is collected, washed with water, dried
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magnetic resonance spectrum and its mass spectrum are compatible with those of the desired product but have traces of impurities. We then recrystallize the solid
<EMI ID = 22.1>
overnight and 0.9 g of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, m.p., is obtained in the form of golden crystals. 185-187 [deg.] C, tautomer of 4,5-dihydro-6- (4pyridinyl) -3-pyridazinol.
You can also perform the previous reaction
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hydrazine or di (methanesulfonate) hydrazine in place of hydrazine sulfate.
The acid addition salts of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g of 4,5-dihydro-6- ( 4-pyridinyl) 3 (2H) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid, for example hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid, up to a pH of about 2 to 3, by cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salts, for example the hydrochloride, the methanesulfonate or the sulfate respectively. Lactate or hydrochloride in aqueous solution is also conveniently prepared by adding, with stirring, equimolar amounts of 4,5-dihydro6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid. or hydrochloric acid, respectively. The compound of Example A-1 and its salts also exist in the form of
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its salts.
Following the procedure described in Example A-11 but using instead of 4-oxo-4- (4-pyridinyl) butanenitrile an equirnolar amount of the corresponding 4-oxo-4-PY-butanenitrile, it can be seen that we can get them
<EMI ID = 25.1>
Examples A-12 to A-16.
AT 12. 4,5-dihydro-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
<EMI ID = 26.1>
pyridazinone.
A-15. 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone.
<EMI ID = 27.1>
pyridazinone.
Following the procedure described in Example A-1 but using instead of 4-oxo-4- (4-pyridinyl) butanenitrile an equimolar amount of 4-oxo-4-PY-
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A-17 to A-21.
A-17. 4,5-dihydro-2-methyl-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
A-18. 4,5-dihydro-2-methyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl) 3 (2H) -pyridazinone.
<EMI ID = 29.1>
3 (2H) -pyridazinone.
A-20. 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-2-methyl3 (2H) -pyridazinone.
A-21. 4,5-dihydro-2-methyl-6- (2,6-dimethyl-4pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B. 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones
B-l. 2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone To a hot solution containing 28 g of monochlor-
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pyridazinone and 140 ml of acetic acid, 100 ml of bromine are added with stirring and the resulting reaction mixture is heated overnight and then allowed to cool to room temperature. The solid which has separated is collected, stirred with 150 ml of water and, to the aqueous mixture, sodium bisulfite is added until the evolution of gas is stopped. To the resulting pale yellow solution, sufficient solid sodium bicarbonate is added to make it moderately basic to sunflower and the resulting mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is heated in vacuo to remove the solvent and the resulting solid is recrystallized from a mixture of methanol and ether and dried in a vacuum study at 60 [deg.] C overnight, which gives 15 g 2-methyl-6-
(4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, m.p. 175-185 [deg.] C.
The acid addition salts of 2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g of 2-methyl-6- (4-pyridinyl ) -3 (2H) pyridazinone in approximately 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid, for example hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid, up to a pH of approximately 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitating salt, for example the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively. The lactate or hydrochloride of 2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone is also conveniently prepared, in aqueous solution, by adding equimolar amounts of 2- to water, with stirring. methyl-6- (4pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid or hydrochloric acid, respectively.
By following the procedure described in the Example
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6- (4-pyridinyl) pyr pyridazinone or its monohydrochloride an equimolar amount of 4,5-dihydro-2-R-6- (4-pyridinyl) pyridazinone or its appropriate monohydrochloride, it can be seen that the we can get the 2-R-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -
<EMI ID = 32.1>
B-2. 2-ethyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-3. 2-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-4. 2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-5. 2-isobutyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-6. 2-n-hexyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-7. 2- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B 8. 2- (2-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-9. 2- (3-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-10. 2- (4-hydroxybutyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-11. 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone
A 2-liter round bottom flask with 3 tubes is fitted with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a dropping funnel. 750 ml of acetic acid and 16.3 g of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) 3 (2H) -pyridazinone are placed in the flask. The mixture is heated on a steam bath for about 20 minutes, then a solution containing 50 ml of bromine and 150 ml of acetic acid, initially dropwise, is added. The first 50 ml of solution are added in about 20 minutes, and a solid begins to precipitate. Then the rest of the bromine solution is added at once and an additional 60 ml of bromine is then added. Most of the solid redissolves and the resulting mixture is heated by stirring on a steam bath for 6 hours, then it is left to stand at room temperature over the weekend (about 65
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tallin and the filtrate is heated under vacuum to remove the solvent. The resulting residue is treated with 500 ml of boiling water, and most of the residue dissolves. Sodium bisulfite is added to the hot mixture until the evolution of sulfur dioxide ceases. The mixture is basified slightly with litmus paper by adding sodium bicarbonate. The solid which separates is collected, recrystallized from isopropyl alcohol and
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17 hours and 6.0 g of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone hydrate (6: 1) are obtained, m.p. 222-224 [deg.] C.
The acid addition salts of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) - pyridazinone in approximately 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid, for example hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of approximately 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt, for example the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively. The lactate or hydrochloride of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone is also conveniently prepared, in aqueous solution, by adding equimolar amounts of 6- (4- pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid or hydrochloric acid respectively.
<EMI ID = 35.1>
the form of the tautomeric 6- (4-pyridinyl) -3-pyridazinol.
By following the procedure described in the Example
<EMI ID = 36.1>
pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone an equimolar amount of
the appropriate 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinone, it can be seen that the corresponding 6-PY-3 (2H) -pyridaziones from Examples B-12 to B-16 can be obtained.
B-12. 4,5-dihydro-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-13. 6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
B-14. 6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.
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B1 but using, instead of 4,5-dihydro-2-methyl6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone or its monohydrochloride, an equimolar amount of 2-methyl-6-PY-3 (2H) appropriate pyridazinone or its monohydrochloride, we see
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corresponding to Examples B-17 to B-21.
B-17. 2-methyl-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-18. 2-methyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-19. 2-methyl-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
B-20. 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2-methyl-3 (2H) pyridazinone.
B-21. 2-methyl-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) pyridazinone.
C. 4-oxo-4-PY-butanenitriles
<EMI ID = 39.1>
To a stirred mixture containing 29.4 g of sodium cyanide and 500 ml of acetonitrile, after having stirred the mixture for 10 minutes, a solution containing 64.2 g of 4-pyridinecarboxaldehyde in 500 is added dropwise over three hours ml of acetonitrile and the resulting mixture is stirred at room temperature for one hour. To the stirred solution is slowly added over one hour a solution of 24.5 g of acrylonitrile in 200 ml of acetonitrile and the resulting reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is freed from the solvent under vacuum at a temperature not exceeding 54 [deg.] C. The semisolid residue is cooled, mixed well with 400 ml of chloroform and the mixture is filtered.
The chloroform is distilled under vacuum at a temperature not exceeding 50 [deg.] C and the oily residue is extracted with three 200 ml portions of toluene. The toluene solution is filtered on diatomaceous earth and the filtrate is distilled under vacuum below 50 [deg.] C to remove the toluene. The residue crystallizes on cooling. A small sample is taken and the remainder is dissolved in 50 ml of hot isopropyl alcohol. The solution is cooled, then diluted slowly with 125 ml of ether, cooled and inoculated with a crystal obtained from the small sample. The crystalline product which separates is collected, washed with 25 ml of a 1: 2 by volume mixture of isopropyl alcohol and ether and dried in air, which gives 52.1 g of 4 -oxo-4- (4-pyridinyl) -
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By following the procedure described in Example C1 but using instead of 4-pyridinecarboxaldehyde an equimolar amount of the appropriate 4- or 3-PY-carboxaldehyde, it can be seen that the 4-oxo-4- Corresponding PY-butanenitriles of Examples C-2 to C-6 respectively.
C-2. 4-oxo-4- (3-pyridinyl) butanenitrile.
C-3. 4- (2-methyl-3-pyridinyl) -4-oxobutanenitrile.
C-4. 4- (5-methyl-3-pyridinyl) -4-oxobutanenitrile.
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C-6. 4- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -4-oxobutanenitrile.
The usefulness of the compounds of formula I or their salts as cardiotonic agents is demonstrated by their effectiveness in standard pharmacological test procedures, for example in causing a significant increase in the force of contraction of the cat atrium. isolated and isolated cat papillary muscle and / or by causing a significant increase in the force of cardiac contraction in the anesthetized dog, with small or minimal changes in heart speed and blood pressure. Detailed descriptions of these test procedures can be found in the U.S. Patent.
N [deg.] 4,072,746.
When tested in the procedure on the atrium and papillary muscle of isolated cats, the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example those of
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100 µg / ml, the possibility of causing a significant increase, i.e. greater than 25%, in the strength of the papillary muscle and significant increases, i.e. greater than 25%, in the strength of the right atrium, while causing a lower percentage increase in the speed of the right atrium.
When we try them in the operating mode on the
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addition of pharmaceutically acceptable acids, by
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0.3, 1.0, 3.0 and / or 10 mg / kg administered intravenously as a single injection, the power to cause significant increases, i.e. 25% or more, of the cardiac contraction force or
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heart speed and blood pressure.
The present invention comprises in its field a cardiotonic composition intended to increase the cardiac contractility, said composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and, as active component, a cardiotonic compound of formula I or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts. The invention also includes the use, to increase the cardiac contractility in a patient in need of such treatment, of an effective amount of a cardiotonic compound of formula I or of an acid addition salt thereof. pharmaceutically acceptable. In clinical practice, the compound or its salt will normally be administered orally or parenterally in various dosage forms.
Solid compositions for oral administration include tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions, at least one of the active compounds is mixed with at least one inert diluent such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. These compositions can also contain additional substances other than inert diluents, for example lubricating agents, such as magnesium stearate, talc, etc.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, containing inert diluents commonly used in the art, such as water and liquid paraffin. Besides inert diluents, such compositions may also contain adjuvants, such as wetting and suspending agents, and sweetening, flavoring, flavoring and preserving agents. According to the invention, the compounds for oral administration also comprise capsules of absorbable material, such as gelatin, containing the active compound with or without the addition of diluents or excipients.
The preparations according to the invention intended for oral administration include sterile aqueous, aqueous-organic and organic solutions, suspensions and emulsions. Examples of organic solvents or suspension media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. Such compositions may also contain adjuvants such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants.
They can be sterilized, for example by filtration on a filter retaining bacteria, by incorporation of sterilizing agents in the compositions, by irradiation or by heating. They can also be manufactured in the form of sterile solid compositions which can be dissolved in sterile water or any other sterile injectable medium, just before use.
The percentage of active compound in said composition intended to increase the cardiac contractility can be varied so as to obtain the appropriate dose. The dose administered to a particular patient is variable,
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route of administration, duration of treatment, size and condition of the patient; the potency of the active compound and the patient's reaction to it. An effective dose of active compound can therefore only be determined by the doctor, taking into account all of these criteria and also taking into account the patient's behavior.
CLAIMS
1. 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone of formula I
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or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, where PY denotes a 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl group having one or two lower alkyl substituents, and R is a hydrogen atom or a group lower alkyl or lower hydroxyalkyl.