FR2463771A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL PRODUCTS OBTAINED WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL PRODUCTS OBTAINED WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- FR2463771A1 FR2463771A1 FR8018279A FR8018279A FR2463771A1 FR 2463771 A1 FR2463771 A1 FR 2463771A1 FR 8018279 A FR8018279 A FR 8018279A FR 8018279 A FR8018279 A FR 8018279A FR 2463771 A1 FR2463771 A1 FR 2463771A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- piperazinyl
- dihydro
- acid
- oxo
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Abstract
DES DERIVES D'ACIDE QUINOLEINECARBOXYLIQUE AYANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, R EST UN HALOGENE, R EST LE GROUPE PIPERAZINYLE OU UN GROUPE N-ALKYL(INFERIEUR)PIPERAZINYLE ET R EST UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, OU BIEN R ET R REPRESENTENT DES GROUPES ALKYLENES ET PEUVENT ENSEMBLE COMPLETER UN NOYAU HEXAGONAL QUI PEUT ETRE OU NON SUBSTITUE PAR DES RADICAUX ALKYLES INFERIEURS, AINSI QUE LEURS HYDRATES OU LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES D'ADDITION AVEC DES ACIDES, SONT DES AGENTS ANTIBACTERIENS A ACTIVITE PUISSANTE CONTRE LES BACTERIES GRAM-POSITIVES ET GRAM-NEGATIVES, COMPRENANT LE PSEUDOMONAS AERUGINOSA.DERIVATIVES OF QUINOLEINECARBOXYLIC ACID HAVING THE FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) OR R IS A LOWER ALKYL GROUP, R IS A HALOGEN, R IS THE PIPERAZINYL GROUP OR A N-ALKYL GROUP (LOWER ALKYL (INFERIOR) AND PIPERAZINYL (LOWER) AND RIPERAZINYL HALOGEN A LOWER ALKYL GROUP, OR R AND R REPRESENT ALKYL GROUPS AND MAY TOGETHER COMPLETE A HEXAGONAL CORE WHICH MAY OR NOT BE SUBSTITUTED BY LOWER ALKYL RADICALS, AS WELL AS THEIR HYDRACES OR THEIR SOUNDS OF ACDITION ACDITION ANTIBACTERIAL AGENTS WITH POWERFUL ACTIVITY AGAINST GRAM-POSITIVE AND GRAM-NEGATIVE BACTERIA, INCLUDING PSEUDOMONAS AERUGINOSA.
Description
1. La présente invention se rapporte à de nouveaux1. The present invention relates to new
dérivés utiles d'acide quinolêinecarboxylique ayant des ac- quinoline-carboxylic acid derivatives having
tivités antibactériennes puissantes. Des agents antibacté- powerful antibacterial properties. Anti-bacterial agents
riens, tels que l'acide nalidixique, l'acide piromidique et l'acide pipémidique se sont révélés fortement efficaces dans la thérapie des infections dues aux bactéries gram-négatives, mais ces agents présentent le sérieux inconvénient de such as nalidixic acid, piromidic acid and pipemidic acid have been shown to be highly effective in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria, but these agents have the serious disadvantage of
n'avoir que des activités faibles contre la plupart des bac- have only weak activities against most
téries gram-positives et contre le Pseudomonas aeruginosa. gram-positive series and against Pseudomonas aeruginosa.
Les composés de la présente invention sont particulièrement The compounds of the present invention are particularly
utiles du fait qu'ils possèdent une activité antibactérien- useful because they have antibacterial activity
ne puissante à la fois contre les bactéries gram-positives not powerful at the same time against Gram-positive bacteria
et gram-négatives, comprenant le Pseudomonas aeruginosa. and gram-negative, including Pseudomonas aeruginosa.
La demanderesse a indiqué préalablement (98ème réunion annuelle de la Société Pharmaceutique du Japon, avril The Applicant has previously indicated (98th Annual Meeting of the Japan Pharmaceutical Society, April
1978, Abstract p. 233e Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53- 1978, Abstract p. 233rd Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53-
141286) que les acides l-éthyl, 1-vinyl ou 1-(2-fluoroéthyl)- 141286) that 1-ethyl, 1-vinyl or 1- (2-fluoroethyl) -
1,4-dihydro-4-oxo-7- (-pipérazinyl ou 4-substitué-l-pipéra- 1,4-Dihydro-4-oxo-7- (-piperazinyl or 4-substituted-1-piperazinyl)
zinyl)quinoléine-3-carboxyliques, ayant du fluor ou du chlo- zinyl) quinoline-3-carboxylic acids, having fluorine or chlorine
re en position 6 ou 8, ont une activité antibactérienne puissante à la fois contre les bactéries gram-positives et gram-négatives comprenant le Pseudomonas aeruginosa. Par in position 6 or 8, have potent antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. By
suite d'études continues sur les relations structure-activi- following on-going studies of the structure-activity relationship
té pour les composés apparentés, la demanderesse a trouvé 2. que les acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques 1,6,7,8tétrasubstitués ayant du fluor ou chlore en position 6, un substituant autre que l'hydrogène en position 7, et en position 8 du fluor, du chlore, du brome, le groupe méthyle, ou un autre groupe alkyle, qui peuvent former ensemble un For the related compounds, we have found that 1,6,7,8-tetrasubstituted 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids having fluorine or chlorine at the 6-position, a substituent other than in the 7-position, and in the 8-position of fluorine, chlorine, bromine, the methyl group, or another alkyl group, which may together form a
noyau pentagonal ou hexagonal avec le substituant en posi- pentagonal or hexagonal ring with the substituent in position
tion 1, ont des activités antibactériennes plus puissantes tion 1, have stronger antibacterial activities
contre les bactéries gram-négatives que les composés indi- gram-negative bacteria that the compounds indi-
qués ci-dessus.above.
Les nouveaux composés de la présente invention sont des dérivés d'acide quinoléinecarboxylique ayant la formule: The novel compounds of the present invention are quinolinecarboxylic acid derivatives having the formula:
R2 COOHR2 COOH
RR
4 R14 R1
o R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est un halogène, R1 is a lower alkyl group, R2 is a halogen,
de préférence le fluor ou le chlore; R3 est le groupe pipé- preferably fluorine or chlorine; R3 is the piper group
razinyle ou un groupe N-alkyl(inférieur)pipérazinyle et R4 est un halogène, de préference le fluor, le chlore ou le brome, un groupe alkyle inférieur, de préférence, le groupe méthyle, ou R1 et R4 représentent des groupes alkylènes et tous deux peuvent ensemble compléter un noyau hexagonal, razinyl or N-lower alkyl piperazinyl and R4 is halogen, preferably fluorine, chlorine or bromine, lower alkyl, preferably methyl, or R1 and R4 are alkylene groups and all two can together complete a hexagonal nucleus,
ainsi que les hydrates ou les sels pharmaceutiquement ac- as well as the hydrates or the pharmaceutically acceptable salts
ceptables de ces produits.ceptables of these products.
Les composés préférés de (I) en tant qu'agents antibactériens sont les suivants: The preferred compounds of (I) as antibacterial agents are as follows:
l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid,
l'acide 1l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7- 11-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
(4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, (4-methyl-l-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid,
l'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8- 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8-
(1-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique, (1-piperazinyl) -LH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,
l'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(4- 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (4-
méthyl-l-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxy- methyl-l-piperazinyl) -LH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic
3. lique,3. lique,
l'acide 8-chloro-1-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4- 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- acid
oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid,
l'acide 8-chloro-1-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4- 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- acid
oxo-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid,
ainsi que les hydrates et les sels pharmaceutiquement accep- as well as the hydrates and pharmaceutically acceptable salts
tables de ces composés.tables of these compounds.
Les composés de la présente invention sont prépa- The compounds of the present invention are prepa-
rés par les procédés A et B. Procédé A: Le composé (I) est préparé par la réaction d'un composé ayant la formule (II): o by Method A and B. Method A: The compound (I) is prepared by the reaction of a compound having the formula (II):
R COOR COO
R2XR2X
XX
N (Il> R4 R1 o R1, R2 et R4 sont tels qu'indiqués ci-dessus et X est un halogène, avec un composé ayant la formule (III) ## STR2 ## R 1, R 1, R 2 and R 4 are as indicated above and X is halogen, with a compound having the formula (III)
R5... N NH (III)R5 ... N NH (III)
o R5 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, dans R 5 is hydrogen or lower alkyl, in
un solvant inerte tel que, par exemple, de l'eau, des al- an inert solvent such as, for example, water,
cools, la pyridine, la picoline, la N,N-diméthylformamide, le cools, pyridine, picoline, N, N-dimethylformamide,
diméthylsulfoxyde, ou analogues, ou en l'absence d'un sol- dimethylsulfoxide, or the like, or in the absence of
vant, à une température dans l'intervalle de 60 C à 180 C. at a temperature in the range 60 C to 180 C.
On préfère réaliser la réaction en présence d'une base, telle qu'un agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, tel qu'un It is preferred to carry out the reaction in the presence of a base, such as a hydrohalic acid removal agent, such as a
hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou des amines. alkali hydroxide, alkali carbonate or amines.
Procédé B: Les composés ayant la formule (I) sont obtenus par q5 la réaction d'un composé de formule (IV) 4. Process B: The compounds having formula (I) are obtained by reacting a compound of formula (IV) 4.
R2 COOHR2 COOH
HN N (IV)HN N (IV)
R4-R4
R4 R1 o R1, R2 et R4 sont tels qua mentionnés ci-dessus, avec un composé de formule (V) R4, R1, R1, R2 and R4 are as mentioned above, with a compound of formula (V)
R6-CO-R7 (V)R6-CO-R7 (V)
o R6 et R7 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en présence d'un réducteur tel que, par exemple, R 6 and R 7 represent hydrogen or a lower alkyl group, in the presence of a reducing agent such as, for example,
l'acide formique, le borohydrure de sodium, un agent cataly- formic acid, sodium borohydride, a catalytic
tique d'hydrogénation, ou analogues. Des exemples du solvant utilisé dans la réaction sont l'eau, des alcools, des éthers, hydrogenation, or the like. Examples of the solvent used in the reaction are water, alcohols, ethers,
un solvant neutre dipolaire ou analogues. a dipolar neutral solvent or the like.
Les exemples suivants servent à illustrer la pré- The following examples serve to illustrate the
sente invention.this invention.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Acide l-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoro- 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoro-
quinoléine-3-carboxyliquequinoline-3-carboxylic acid
Unn mélange de 3-éthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-tri- A mixture of 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-tri-
fluoroquinoléine (3,0 g), de carbonate de potassium anhydre fluoroquinoline (3.0 g), anhydrous potassium carbonate
(7,6 g) d'iodure d'éthyle (8,8 ml) et de N,N-diméthylformami- (7.6 g) of ethyl iodide (8.8 ml) and N, N-dimethylformamide were
de (DMF) (100 ml) a été chauffé avec agitation à 90-100 C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec, de l'eau ajoutée, le solide résultant a été rassemblé, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été dissous dans du (DMF) (100 mL) was heated with stirring at 90-100C for 10 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, water added, the resulting solid was collected, washed with water and dried. The solid has been dissolved in
dichlorométhane, filtré et évaporé. Dans le résidu, on a ajou- dichloromethane, filtered and evaporated. In the residue, we added
té de l'acide chlorhydrique à 18 % (50 ml) et de l'éthanol (25 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie. Après refroidissement, le précipité a été séparé par 18% hydrochloric acid (50 ml) and ethanol (25 ml) were added and the mixture was refluxed for 2 1/2 hours. After cooling, the precipitate was separated by
filtration, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été re- filtration, washed with water and dried. The solid has been re-
cristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner 2,1 crystallized in a mixture of DMF and ethanol to give 2.1
g d'acide 1-éthyl-l1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoléine- 1-Ethyl-11,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoline
3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores. 3-carboxylic acid in the form of colorless needles.
p.f.: 259 - 261 C.m.p .: 259 - 261 C.
5.5.
C H NC H N
Analyse calculée pour C12H803NF3: 53,15 2,97 5,16 Trouvé: 53,30 2,88 5,24 Calcd for C12H803NF3: 53.15 2.97 5.16 Found: 53.30 2.88 5.24
La matière de départ, la 3-éthoxycarbonyl-4-hydroxy- The starting material, 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-
6,7,8-trifluoroquinoléine, a été fournie par le procédé sui- vant. Un mélange de 2,3,4-trifluoroaniline (4,9 g) et d'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylènemalonique (7,2 g) 6,7,8-trifluoroquinoline was provided by the following procedure. A mixture of 2,3,4-trifluoroaniline (4.9 g) and diethyl ester of ethoxymethylenemalonic acid (7.2 g)
a été chauffé à 120 - 140 C pendant 1 heure. Après refroidis- was heated at 120-140 ° C for 1 hour. After cooling
sement, on a ajouté dans le mélange de l'éther diphénylique (50 ml), et le mélange a été chauffé avec reflux pendant 30 minutes. Apres refroidissement, dans le mélange on a ajouté du benzène, le précipité a été filtré, lavé avec du benzène, Finally, diphenyl ether (50 ml) was added to the mixture, and the mixture was refluxed for 30 minutes. After cooling, in the mixture was added benzene, the precipitate was filtered, washed with benzene,
séché et recristallisé dans la DMF pour donner 5,7 g de 3- dried and recrystallized from DMF to give 5.7 g of 3-
éthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluoroquinoléine sous forme ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluoroquinoline in the form
de poudre incolore. p.f.: 280-283 C (décomposition). of colorless powder. m.p .: 280-283 ° C (decomposition).
C H NC H N
Analyse calculée pour C12H803NF3: 53,15 2,97 5,16 Trouvé: 52,83 2,84 5,10 Analysis calculated for C12H803NF3: 53.15 2.97 5.16 Found: 52.83 2.84 5.10
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Chlorhydrate d'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-di- 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydroxychloride
hydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique hydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
Un mélange d'acide l-éthyl-l1,4-dihydro-4-bxo-6,7,8- A mixture of 1-ethyl-11,4-dihydro-4-bxo-6,7,8-
trifluoroquinoléine-3-carboxylique (1,35 g), de pipérazine trifluoroquinoline-3-carboxylic acid (1.35 g), piperazine
(2,2 g) et de pyridine (10 ml) a été chauffé au reflux pen- (2.2 g) and pyridine (10 ml) was refluxed
dant 6 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec. 6 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness.
Dans le r*sidu, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué afin que le résidu soi réglé à un pH inférieur à 1 et le précipité a In the residue, dilute hydrochloric acid was added so that the residue was adjusted to a pH below 1 and the precipitate
été filtré. Le solide a été recristallisé dans l'eau pour don- been filtered. The solid was recrystallized from water to give
ner 1,45 g de chlorhydrate d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4- 1.45 g of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-hydrochloride
dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique sous dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid under
forme de cristaux incolores. p.f. > 300 C. form of colorless crystals. m.p. > 300 C.
C H NC H N
Analyse calculée pour C16H1703N3F2.HCl: 51,41 4,85 11,24 Trouvé 51,07 4, 79 11,18 6. Analysis calculated for C16H1703N3F2HCl: 51.41 4.85 11.24 Found 51.07 4.79 11.18 6.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4- 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-) -acetate
méthyl-l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique methyl-l-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
Du chlorhydrate d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4- 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-acid hydrochloride
dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoleine-3-carboxylique dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
(0,75 g), du formiate de sodium (0,27 g), de l'acide formi- (0.75 g), sodium formate (0.27 g), formic acid and
que à 87 % (4 ml) et une solution de formaldéhyde à 37 % than 87% (4 ml) and a 37% formaldehyde solution
(4 ml) ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 5 heu- (4 ml) were mixed and refluxed for 5 hours.
res. Le mélange réactionnel a été évaporé. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau (10 ml); la solution a été réglée à un pH de 7 par addition de solution de soude à 10 % et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été lavée res. The reaction mixture was evaporated. In the residue, water (10 ml) was added; the solution was adjusted to pH 7 by addition of 10% sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic layer has been washed
avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et éva- with water, dried over anhydrous sodium sulphate and
porée. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de DMF porated. The residue was recrystallized from a DMF mixture
et d'éthanol pour donner 0,45 g d'acide 1-éthyl-6,8-difluo- and ethanol to give 0.45 g of 1-ethyl-6,8-difluorinated
ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine- ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) quinoline
3-carboxylique sous forme de cristaux incolores; p.f. 245 - 3-carboxylic acid in the form of colorless crystals; m.p. 245 -
246 C.246 C.
C H NC H N
Analyse calculée pour C17H1903N3F2: 58,11 5,45 11,96 Trouvé: 57,97 5,48 12,02 Calcd for C17H19O3N3F2: 58.11 5.45 11.96 Found: 57.97 5.48 12.02
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Acide 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-lH, H-benzo[ij]quinolizine2-carboxylique 8,9-Difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, H-benzo [i] quinolizine-2-carboxylic acid
Un félange de 5,6-difluoro-2-méthyl-l1,2,3,4-tétrahy- A 5,6-difluoro-2-methyl-1,1,2,3,4-tetrahydro-
droquinoléine (5,0 g) et d'ester diéthylique d'acide éthoxymé- droquinoline (5.0 g) and diethyl ester of ethoxymethyl
thylènemalonique (5,9 g) a été chauffé à 120-130 C pendant 5 heures. Apres refroidissement, de l'acide polyphosphorique (40 g) a été ajouté au mélange avec agitation à 120-130 C pendant 20 minutes. Apres refroidissement, dans le mélange Thylenemalonic (5.9 g) was heated at 120-130 ° C for 5 hours. After cooling, polyphosphoric acid (40 g) was added to the mixture with stirring at 120-130 ° C for 20 minutes. After cooling, in the mixture
on a ajouté de l'eau (80 ml) et de l'acide chlorhydrique con- water (80 ml) and hydrochloric acid were added.
centré (30 ml) et on a chauffé au reflux pendant 3 heures. centered (30 ml) and refluxed for 3 hours.
Le mélange réactionnel a été refroidi et dilué avec de l'eau. The reaction mixture was cooled and diluted with water.
Le précipité a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Le so- The precipitate was filtered, washed with water and dried. The O-
lide a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol lide was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol
pour donner 4,5 g d'acide 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- to give 4.5 g of 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-
l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous forme 1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in form
d'aiguilles incolores; p.f.: 287 - 288 C. colorless needles; m.p .: 287-288 C.
C H NC H N
Analyse calculée pour C14Hll03NF2: 60,22 3,97 5,02 Trouvé: 60,38 3,84 4, 94 La matière de départ du procédé indiqué ci-dessus, la 5,6-difluoro-2méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, a Analysis calculated for C14H11O3NF2: 60.22 3.97 5.02 Found: 60.38 3.84 4.94 Starting material of the above-mentioned process, 5,6-difluoro-2-methyl-1,2,3,3 4-Tetrahydroquinoline
été obtenue par le procédé suivant. was obtained by the following method.
Dans un mélange agité de l-bromo-3,4-difluoroben- In a stirred mixture of 1-bromo-3,4-difluorobenzene
zène (17 g) et d'acide sulfurique concentré (30 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'acide nitrique à 90 % (11,2 g) zene (17 g) and concentrated sulfuric acid (30 ml), 90% nitric acid (11.2 g) was added dropwise.
à 20-30 C et on a agité à 50-60 C pendant 2 heures. Le mélan- at 20-30 ° C and stirred at 50-60 ° C for 2 hours. The melange
ge a été déversé sur de la glace, extrait avec du benzène, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et The gel was spilled on ice, extracted with benzene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and
évaporé pour donner 32,7 g de 2-bromo-4,5-difluoro-l-nitro- evaporated to give 32.7 g of 2-bromo-4,5-difluoro-1-nitro-
benzène sous forme d'huile jaune.benzene as a yellow oil.
Du 2-bromo-4,5-difluoro-l-nitrobenzène (32,7 g) a 2-Bromo-4,5-difluoro-1-nitrobenzene (32.7 g) a
été ajouté à un mélange agité de poudre de fer (69 g), d'aci- added to a stirred mixture of iron powder (69 g),
de chlorhydrique concentré (6,8 ml) et d'eau (500 ml) à 80- concentrated hydrochloric acid (6.8 ml) and water (500 ml) at 80-
C et on a agité à 85-90 C pendant 2 heures. Après refroi- C and stirred at 85-90 ° C for 2 hours. After cooling
dissement, le mélange a été rendu basique avec du carbonate the mixture was made basic with carbonate
de potassium, extrait avec du benzène, lavé avec de l'eau, sé- of potassium, extracted with benzene, washed with water,
ché sur le sulfate de sodium anhydre et évaporé. L'huile rési- on anhydrous sodium sulphate and evaporated. The oil remains
duelle a été distillée pour donner 19,5 g de 2-bromo-4,5-di- duel was distilled to give 19.5 g of 2-bromo-4,5-di-
fluoroaniline sous forme d'huile; p.e.: 120-125 C (27 mm Hg). fluoroaniline in the form of an oil; p.e .: 120-125 ° C (27 mm Hg).
Dans un mélange agité de 2-bromo-4,5-difluoroanili- In a stirred mixture of 2-bromo-4,5-difluoroaniline
ne (19,5 g) et d'acide polyphosphorique (100 g), on a ajou- ne (19.5 g) and polyphosphoric acid (100 g), we added
té de l'ester éthylique d'acide acétoacétique (13 g) et on a agite à 140 C pendant deux heures. Le mélange a été refroidi acetoacetic acid ethyl ester (13 g) and stirred at 140 ° C. for two hours. The mixture has been cooled
et neutralisé avec une solution de soude à 10 %. Le précipi- and neutralized with 10% sodium hydroxide solution. The precipitate
té a été filtré, lavé avec de l'eau et séché. Le solide a été This was filtered, washed with water and dried. The solid has been
recristallisé dans la DMF pour fournir 11,3 g de 8-bromo-5,6- recrystallized from DMF to provide 11.3 g of 8-bromo-5,6-
difluoro-4-hydroxy-2-méthylquinoléine sous forme d'aiguilles difluoro-4-hydroxy-2-methylquinoline in the form of needles
incolores, p.f.: 278 - 279 C.colorless, m.p .: 278 - 279 C.
Un mélange de 8-bromo-5,6-difluoro-4-hydroxy-2-mé- A mixture of 8-bromo-5,6-difluoro-4-hydroxy-2-methyl
thylquinoléine (11, 3 g) et d'oxychlorure de phosphore (100 thylquinoline (11.3 g) and phosphorus oxychloride (100
ml) a été chauffé au reflux pendant 5 heures. L'excès d'oxy- ml) was refluxed for 5 hours. The excess of oxy-
chlorure de phosphore a été évaporé et le résidu a été neutra- phosphorus chloride was evaporated and the residue was neutralized
8. lisé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium avec refroidissement par de la glace. Le précipité a été extrait avec du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 9,3 g de 8-bromo- 8. Washed with an aqueous solution of potassium carbonate and cooled with ice. The precipitate was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to give 9.3 g of 8-bromine.
4-chloro-5,6-difluoro-2-méthylquinoléine sous forme d'aiguil- 4-chloro-5,6-difluoro-2-methylquinoline as a needle
les incolores; p.f.: 140 - 142 C.colorless; m.p .: 140 - 142 C.
Un mélange de 8-bromo-4-chloro-5,6-difluoro-2-mé- A mixture of 8-bromo-4-chloro-5,6-difluoro-2-methyl
thylquinoléine (9,3 g), d'acétate de sodium (5,2 g), d'acide acétique (100 ml) et de palladium à 10 % sur du charbon (3,0 g) a été hydrogéné à la température ambiante jusqu'à ce que Thylquinoline (9.3 g), sodium acetate (5.2 g), acetic acid (100 ml) and 10% palladium on charcoal (3.0 g) was hydrogenated at room temperature. until
l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange a été filtré, con- the absorption of hydrogen ceases. The mixture was filtered,
centré et rendu basique avec une solution aqueuse de carbo- centered and made basic with an aqueous solution of carbon
nate de potassium. Le mélange a été extrait avec du dichloro- potassium nate. The mixture was extracted with dichloromethane
méthane, lavé avec de l'eau, s éché sur du sulfate de sodium methane, washed with water, dried over sodium sulphate
anhydre et évaporé pour donner 5,3 g de 5,6-difluoro-2-mé- anhydrous and evaporated to give 5.3 g of 5,6-difluoro-2-methyl
thylquinoléine. Un mélange de 5,6-difluoro-2-méthylquinoléine (5,3 g), de bioxyde de platine (0,3 g) et de méthanol (150 thylquinoléine. A mixture of 5,6-difluoro-2-methylquinoline (5.3 g), platinum dioxide (0.3 g) and methanol (150 g)
ml) a été hydrogéné à la température ambiante sous une pres- ml) was hydrogenated at room temperature under
sion de 40 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydro- 40 atmospheres until the absorption of hydro-
gène cesse. Le mélange a été filtré et concentré pour donner ,0 g de 5,6difluoro-l1,2,3,4-tétrahydro-2-méthylquinoléine. gene stops. The mixture was filtered and concentrated to give 0 g of 5,6-difluoro-1,1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Chlorhydrate d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- 9-Fluoro-6,7-dihydro-5-methylhydrochloride
l-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxy- l-oxo-8- (1-piperazinyl) -LH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic
liquelic
Un mélange de 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-1- A mixture of 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1
oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique (1,4 g), de pipérazine (2,2 g) et de p-picoline (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 7 heures et demie.Le mélange a été évaporé à sec et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité résultant a été filtré et recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol pour donner 1,0 g de chlorhydrate d'acide oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid (1.4g), piperazine (2.2g) and p-picoline (5ml) was refluxed for 7 1/2 hours. The mixture was evaporated to dryness and acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered and recrystallized from a mixture of water and ethanol to give 1.0 g of acid hydrochloride.
- 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lH,5H- 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (1-piperazinyl) -1H, 5H-
benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous forme de cristaux Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of crystals
incolores. p.f.: > 300 C.colorless. m.p .:> 300 C.
9. Analyse calculée pour C18H2003N3F.HCl.1,75 H20 9. Analysis calculated for C18H2003N3F.HCl.1.75 H20
C H NC H N
: 52,30 5,97 10,17: 52.30 5.97 10.17
Trouvé: 52,25 5,64 10,43Found: 52.25 5.64 10.43
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-8-(4- 9-Fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (4-) -acetate
méthyl-l-pipérazinyl) -1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2 -carboxy- methyl-1-piperazinyl) -1H, 5H-benzo [i] quinolizine-2-carboxylic acid
liquelic
Un mélange d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl- A mixture of 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-
1-oxo-8-(1-pipérazinyl)-lHv5H-benzo[ij]quinolizine-2-carbo- 1-oxo-8- (1-piperazinyl) -lHv5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic
xylique (0,9 g), de formiate de sodium (0,64 g), d'acide formique à 87 % (5 ml) et de solution de formaldéhyde à 37 % (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange a été évaporé à sec et on y a ajouté une solution aqueuse de soude;la solution basique a été neutralisée avec de l'acide Xyl (0.9 g), sodium formate (0.64 g), 87% formic acid (5 ml) and 37% formaldehyde solution (5 ml) was refluxed for 5 hours. . The mixture was evaporated to dryness and an aqueous sodium hydroxide solution was added and the basic solution was neutralized with acid.
acétique et extraite avec du dichlorométhane. La couche orga- acetic acid and extracted with dichloromethane. The organic layer
nique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de was washed with water, dried over
sodium anhydre et évaporée. Le solide résiduel a été recris- anhydrous sodium and evaporated. The residual solid has been recreated
tallisé dans un mélange de DMP et d'éthanol pour donner 0,70 tallied in a mixture of DMP and ethanol to give 0.70
g d'acide 9-fluoro-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-8-(4-méthyl-1- 9-Fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (4-methyl-1) -acetate
pipérazinyl) -1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique sous piperazinyl) -1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid under
forme d'aiguilles incolores; p.f.: 261 - 263 C. form of colorless needles; m.p .: 261 - 263 C.
C H NC H N
Analyse calculée pour C 19H2203N3F: 63,50 6,17 11,69 Trouvé: 63,45 6,20 11,65 Analysis calculated for C19H2203N3F: 63.50 6.17 11.69 Found: 63.45 6.20 11.65
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
Acide 8-chloro-l-éthyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- 8-chloro-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- acid
oxoquinoléine-3-carboxyliqueoxoquinoline-3-carboxylic acid
De l'ester éthylique d'acide 8-chloro-6,7-difluoro- 8-chloro-6,7-difluoro- ethyl acid ester
1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (12,0 g), du car- 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (12.0 g), car-
bonate de potassium anhydre (29 g), de l'iodure d'éthyle (33,6 ml) et de la DMF (300 ml) ont été mélangés et agités à 90-100 C pendant 12 heures. Dans le mélange, on a ajouté du carbonate de potassium anhydre (14,5 g) et de l'iodure Anhydrous potassium bonate (29 g), ethyl iodide (33.6 ml) and DMF (300 ml) were mixed and stirred at 90-100 ° C for 12 hours. In the mixture, anhydrous potassium carbonate (14.5 g) and iodide were added.
d'éthyle (16,8 ml) et le mélange a été chauffé avec agita- of ethyl (16.8 ml) and the mixture was heated with stirring.
tion à 90-100 C pendant 9 heures et demie. Le mélange a été at 90-100 C for 9 hours and a half. The mixture has been
concentré à sec, de l'eau ajoutée, on a extrait au dichloro- concentrated to dry, water added, extracted with dichloromethane
10. méthane et on a évaporé. Dans le résidu, on a ajouté de 10. methane and evaporated. In the residue, we added
l'acide chlorhydrique à 18 % (100 ml) et on a chauffé au re- 18% hydrochloric acid (100 ml) and heated with
flux pendant 4 heures. Dans la solution aqueuse, on a ajouté de l'eau (200 ml) et on a extrait au dichlorométhane. La couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau et évaporée.Le ré- sidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner ,7 g d'acide 8-chloro-léthyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléi-ne- flow for 4 hours. In the aqueous solution, water (200 ml) was added and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol to give 7 g of 8-chloro-l-ethyl-6,7-difluoro acid. -1,4-dihydro-4-oxoquinoléi-ne-
3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores; p.f.: 215-217 C. 3-carboxylic acid in the form of colorless needles; m.p .: 215-217 C.
C H NC H N
Analyse calculée pour C12H803NF2Cl: 50,11 2,80 4,87 Trouvé: 50,40 2,72 4, 93 Analysis calculated for C12H803NF2Cl: 50.11 2.80 4.87 Found: 50.40 2.72 4, 93
La matière de départ, l'ester éthylique d'acide 8- Starting material, ethyl acid ester 8-
chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic
que, a été obtenue par le procédé suivant. that was obtained by the following method.
De la 2-chloro-3,4-difluoroaniline (9,6 g) et de l'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylènemalonique (12,8 2-chloro-3,4-difluoroaniline (9.6 g) and diethyl ester of ethoxymethylenemalonic acid (12.8
g) ont été mélangés et chauffés à 120-130 C pendant 2 heures. g) were mixed and heated at 120-130 C for 2 hours.
Apres refroidissement, de l'éther diphénylique (100 ml) a été ajouté au mélange et chauffé au reflux pendant 30 minutes.Le mélange réactionnel a été refroidi et du benzene (100 ml) a After cooling, diphenyl ether (100 ml) was added to the mixture and refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and benzene (100 ml) was added.
été ajouté. Le précipité a été rassemblé, lavé avec du benzè- been added. The precipitate was collected, washed with benzene
ne et séché. Le solide a été recristallisé dans la DMF pour ne and dried. The solid was recrystallized from DMF to
donner 13,3 g d'éther éthylique d'acide 8-chloro-6,7-difluo- give 13.3 g of 8-chloro-6,7-difluorinated ethyl ether
ro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de α-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid in the form of
poudre incolore: p.f.: 292-293 C (décomposition). colorless powder: mp: 292-293 ° C (decomposition).
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Chlorhydrate d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-1,4- 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-acid hydrochloride
dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
Un mélange d'acide 8-chloro-l-éthyl-6,7-difluoro-1,4- A mixture of 8-chloro-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-
* dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,65 g), de pipéra-* dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.65 g), piperine
zine (1,0 g) et de pyridine (5 ml) a été chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été évaporé et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité a été rassemblé et recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol Zine (1.0 g) and pyridine (5 ml) was refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated and acidified with hydrochloric acid. The precipitate was collected and recrystallized from a mixture of water and ethanol
pour donner 0,60 g de chlorhydrate d'acide 8-chloro-l-éthyl- to give 0.60 g of 8-chloro-1-ethyl acid hydrochloride
6-fluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-car- 6-fluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-car-
boxylique sous forme de poudre incolore, p.f.: > 300 C. boxylic acid in the form of a colorless powder, m.p.
11. Analyse calculée pour C16H 1703N3F.HCl. 2H5OH 11. Analysis calculated for C16H1703N3F.HCl. 2H5OH
C H NC H N
: 49,33 4,89 10,4649.33 3.89 10.46
Trouvé: 49,30 4,59 10,25Found: 49.30 4.59 10.25
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
Acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoacid
7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique 7- (4-methyl-1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
Du chlorhydrate d'acide 8-chloro-1-méthyl-6-fluoro- 8-chloro-1-methyl-6-fluorohydrochloride
1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique 1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid
(0,25 g), du formiate de sodium (0,5 g), de l'acide formi- (0.25 g), sodium formate (0.5 g), formic acid,
que à 87 % (5 ml) et une solution de formaldehyde à 37 % (5 than 87% (5 ml) and 37% formaldehyde solution (5 ml)
ml) ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 6 heu- ml) were mixed and refluxed for 6 hours.
res et demie. La solution a été évaporée et rendue basique avec une solution aqueuse de soude. La solution basique a été one and a half times. The solution was evaporated and basified with aqueous sodium hydroxide solution. The basic solution has been
neutralisée avec de l'acide acétique, extraite avec du dichlo- neutralized with acetic acid, extracted with dichlo-
rométhane et évaporée. Le résidu a été recristallisé dans romethane and evaporated. The residue was recrystallized from
l'éthanol pour donner 0,21 g d'acide 8-chloro-l-éthyl-6-fluo- ethanol to give 0.21 g of 8-chloro-1-ethyl-6-fluo-
ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)quinoléine-3- ro-l1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) quinoline-3-
carboxylique sous forme de poudre incolore; p.f.: 213 - carboxylic acid in the form of a colorless powder; mp: 213 -
216 C.216 C.
Analyse calculée pour C17H1903N3FCl.T H20 Analysis calculated for C17H1903N3FCl.T H20
C H NC H N
: 54,84 5,28 11,2954.84 5.28 11.29
Trouvé: 54,98 5,20 11,14 Expérience 1 - Activité antibactérienne (in vitro) Les activités antibactériennes des composés de la présente invention ont été évaluées par le procédé standard Found: 54.98 5.20 11.14 Experiment 1 - Antibacterial activity (in vitro) The antibacterial activities of the compounds of the present invention were evaluated by the standard method
de développement en stries avec dilution d'agar-agar, vis-à- streak development with agar dilution, vis-à-
vis de bactéries gram-positives et gram-négatives [Chemothe- gram-positive and gram-negative bacteria [Chemothe-
rapy, 22, 1126 (1974)]. Le résultat a été indiqué dans le ta- rapy, 22, 1126 (1974)]. The result has been indicated in the
bleau I avec certains des agents connus. Les composés des exemples 2, 3, 5, 6, 8 et 9 étaient plus actifs que l'acide nalidixique et que l'acide pipémidique contre les bactéries I with some of the known agents. The compounds of Examples 2, 3, 5, 6, 8 and 9 were more active than nalidixic acid and that pipemidic acid against bacteria
gram-positives et gram-négatives.gram-positive and gram-negative.
Expérience 2 - Activité antibactérienne (in vivo) L'activité antibactérienne in vivo des composés des exemples 2, 3 et 6 a été déterminée dans des infections de 12. Experiment 2 - Antibacterial activity (in vivo) The in vivo antibacterial activity of the compounds of Examples 2, 3 and 6 was determined in infections of 12.
l'organisme, et les résultats ont été présentés dans le ta- the organization, and the results were presented in the table.
bleau II, par comparaison avec ceux du produit AM-715, de l'acide nalidixique (NA), de l'acide pipémidique (PPA) et de la miloxacine (MLX). Des infections de l'organisme ont été produites par inoculation de souris males (pesant 20 2 g) par voie intrapéritonéale avec les souches expérimentales In comparison with those of AM-715, nalidixic acid (NA), pipemidic acid (PPA) and miloxacin (MLX). Infections of the organism were produced by inoculation of male mice (weighing 2 g) intraperitoneally with experimental strains.
suivantes mises en suspension dans 0,5 ml d'infusion de cer- suspended in 0.5 ml of infusion of
veau-coeur contenant 5 % de mucine: Pseudomonas aeruginosa GN11187, 3,3 x 105 cellules, Serratia marcescens GN7577, 2,2 x 10 cellules, et Staphylococcus aureus Smith, 3,0 x calf-heart containing 5% mucin: Pseudomonas aeruginosa GN11187, 3.3 x 105 cells, Serratia marcescens GN7577, 2.2 x 10 cells, and Staphylococcus aureus Smith, 3.0 x
cellules. Les produits pharmaceutiques ont été adminis- cells. Pharmaceuticals were administered
trés par voie orale aux souris deux fois par jour, immédia- orally to the mice twice a day, immediately
tement après et 4 heures après l'infection, et l'effet théra- after and 4 hours after infection, and the therapeutic effect
peutique des produits pharmaceutiques a été jugé d'après le taux de survie. Une comparaison de l'activité antibactérien- pharmacy was judged by survival rate. A comparison of antibacterial activity
ne in vivo a été faite sur la base de la dose moyenne effica- in vivo was made on the basis of the average effective dose.
ce (DE50) calculée par l'analyse dite probit. Les activités antibactériennes in vivo des composés des exemples 2, 3 et 6 étaient clairement plus efficaces que celles des produits AM-715, NA, PPA et de la miloxacine contre les infections this (DE50) calculated by the so-called probit analysis. The in vivo antibacterial activities of the compounds of Examples 2, 3 and 6 were clearly more effective than those of AM-715, NA, PPA and miloxacin against infections.
de l'organisme des souris avec chaque bactérie. of the body of the mice with each bacterium.
TABLEAU ITABLE I
Activité antibactérienne Concentration d'inhibition minima (ug/ml) Organismes Le composé de - - - Ex.2 Ex.3| Ex.5 Ex.86 Ex.8Ex. NA PPA Bacillus subtilis PCI219 0,10 0,20 0,10 0,10 0,20 0,20 6,25 6,25 Staphylococcus aureus 209P 0,39 0,39 0,78 0,20 0,78 0,78 100 25 S. aureus ATCC14775 1,56 0,78 3,13 0,39 1,56 1,56 >100 100 Escherichia coli NIHJ 0, 05 0,05 0,025 0,10 0,05 0,05 3,13 1,56 E. coli ATCC10536 0,05 0,05 0,05 0, 05 0,05 0,05 3,13 1,56 Proteus vulgaris 3167 0,025 0,05 0,025 0,05 0,05 0, 05 3,13 3,13 P. vulgaris XK Denken 0,05 0,10 0,20 0,20 0,10 0,39 3,13 6, 25 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 0,025 0,025 0,025 0,025 0,05 0,05 1,56 1,56 Pseudomonas aeruginosa V-1 0,39 1,56 6,25 3,13 1,56 6,25 100 12,5 P. aeruginosa IF012689 0,78 3,13 6,25 6,25 3,13 12,5 >200 25 P. aeruginosa IID1210 3,13 12,5 >200 50 P. aeruginosa IID1130 0,78 3,13 >200 25 Salmonella enteritidis IID604 0,20 0,39 0,39 1,56 12,5 12,5 Shigella sonnei IID969 0,05 0,05 <0,0 5 1,56 1,56 Serratia marcescens IID6.8 0,10 0,20 S marcescens IID619 0,20 0,39 S. marcescens IID620 0,10 0,20 Yersinia enterocolitica IID981 0,10 0,20 0,39 0,39 0,20 0,39 Acinetobacter anitratus IID876 0,78 0,20 0,78 0,20 0,39 0,39 Staphylococcus epidermidis IID866 0,78 0,78 1,56 0,39 1,56 1,56 w Streptococcus pyogenes IID692 3,13 6,25 >100 >100 TABLEAU I (Suite) S. pyogenes S-8 S. faecalis IID682 Diplococcus pneumoniae Antibacterial Activity Minimum Inhibition Concentration (μg / ml) Organisms The compound of - - - Ex.2 Ex.3 | Ex.5 Ex.86 Ex.8Ex. NA PPA Bacillus subtilis PCI219 0.10 0.20 0.10 0.10 0.20 0.20 6.25 6.25 Staphylococcus aureus 209P 0.39 0.39 0.78 0.20 0.78 0.78 100 S. aureus ATCC14775 1.56 0.78 3.13 0.39 1.56 1.56> 100 100 Escherichia coli NIHJ 0.05 0.05 0.025 0.10 0.05 0.05 3.13 1 , 56 E. coli ATCC10536 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 3.13 1.56 Proteus vulgaris 3167 0.025 0.05 0.025 0.05 0.05 0.05 3.13 3.13 P. vulgaris XK Denken 0.05 0.10 0.20 0.20 0.10 0.39 3.13 6.25 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 0.025 0.025 0.025 0.025 0.05 0.05 1.56 1 , 56 Pseudomonas aeruginosa V-1 0.39 1.56 6.25 3.13 1.56 6.25 100 12.5 P. aeruginosa IF012689 0.78 3.13 6.25 6.25 3.13 12, P. aeruginosa IID1210 3.13 12.5> 200 50 P. aeruginosa IID1130 0.78 3.13> 200 Salmonella enteritidis IID604 0.20 0.39 0.39 1.56 12.5 12 Shigella sonnei IID969 0.05 0.05 <0.0 5 1.56 1.56 Serratia marcescens IID6.8 0.10 0.20 S marcescens IID619 0.20 0.39 S. marcescens IID620 0.10 0, Yersinia enterocolitica IID981 0.10 0.20 0.39 0.39 0.20 0.39 Aci netobacter anitratus IID876 0.78 0.20 0.78 0.20 0.39 0.39 Staphylococcus epidermidis IID866 0.78 0.78 1.56 0.39 1.56 1.56 w Streptococcus pyogenes IID692 3.13 6 , 25> 100> 100 TABLE I (Continued) S. pyogenes S-8 S. faecalis IID682 Diplococcus pneumoniae
IID552IID552
Corynebacterium pyogenesCorynebacterium pyogenes
IID548IID548
12,5 6,25 6,25 12,5 6,25 6,2512.5 6.25 6.25 12.5 6.25 6.25
3,13 6,253.13 6.25
>100 >100 >100 >100 NA: Acide nalidixique PPA: Acide pipémidique ru r..% 1%4 N" Ns 15. > 100> 100> 100> 100 NA: Nalidixic acid PPA: Piperidic acid.% 1% 4 N "Ns 15.
TABLEAU IITABLE II
Activités comparatives des composés des exemples 2, 3 et 6, et des produits AM-715, NA, PPA et MLX contre les infections de l'organisme Comparative Activities of the Compounds of Examples 2, 3 and 6, and AM-715, NA, PPA and MLX Products Against Infections of the Body
AM-715: Acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1-pipérazinyl)- AM-715: 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl) -acid
4-oxoquinoléine-3-carboxylique4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
La présente invention n'est pas limitée aux exem- The present invention is not limited to the examples
ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui These embodiments, which have just been described, are, on the contrary, susceptible of variations and modifications which
apparaîtront à l'homme de l'art. - will appear to those skilled in the art. -
I 'I '
Composé DE50 (mg/kg)DE50 compound (mg / kg)
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 0_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 0_ _ _ _ _ _ _ _ _
P. aeruginosa S.marcescens S.aureus Smith P. aeruginosa S.marcescens S.aureus Smith
GN11187 GN 7577GN11187 GN 7577
EX. 2 11,2 14,5 <17,5EX. 2 11.2 14.5 <17.5
EX. 3 9,2 21,3 <17,5EX. 3 9.2 21.3 <17.5
EX. 6 24,5EX. 6 24.5
AM-715 38,0 44,9 38,0AM-715 38.0 44.9 38.0
NA >400 >400 >400NA> 400> 400> 400
PPA 280 >400 183PPA 280> 400 183
MLX 150 78,6 98,4MLX 150 78.6 98.4
16.16.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10677679A JPS5630964A (en) | 1979-08-22 | 1979-08-22 | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| BE2/58706A BE884824A (en) | 1979-08-22 | 1980-08-19 | QUINOLEINE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
| BE2059018 | 1981-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2463771A1 true FR2463771A1 (en) | 1981-02-27 |
| FR2463771B1 FR2463771B1 (en) | 1983-04-22 |
Family
ID=27159608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8018279A Granted FR2463771A1 (en) | 1979-08-22 | 1980-08-21 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL PRODUCTS OBTAINED WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5630964A (en) |
| AU (1) | AU533141B2 (en) |
| BE (2) | BE884824A (en) |
| CA (1) | CA1159454A (en) |
| CH (1) | CH645641A5 (en) |
| DE (1) | DE3031767C3 (en) |
| ES (1) | ES494352A0 (en) |
| FR (1) | FR2463771A1 (en) |
| GB (1) | GB2057440B (en) |
| HK (1) | HK98486A (en) |
| HU (1) | HU184817B (en) |
| IT (1) | IT1132392B (en) |
| MY (1) | MY8700155A (en) |
| SE (1) | SE440353B (en) |
| SG (1) | SG71386G (en) |
| SU (2) | SU978727A3 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0140116A1 (en) * | 1983-09-19 | 1985-05-08 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same |
| US4599418A (en) * | 1983-02-22 | 1986-07-08 | Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzoquinolizine carboxylic acid derivatives, and process for preparation thereof |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4416884A (en) * | 1978-04-12 | 1983-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds |
| NO156828C (en) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERYLY EFFECTIVE BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS. |
| JPS57176987A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
| SE440354B (en) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | quinolinecarboxylic |
| JPS58105965A (en) * | 1981-12-15 | 1983-06-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| US4472406A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
| US4472405A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
| JPS59128383A (en) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | Novel quinolinecarboxylic acid derivative and antibacterial agent containing said compound as active component |
| DE3308908A1 (en) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | BACTERICIDAL AGENTS |
| DE3318145A1 (en) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-6,8-DIFLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS |
| JPS59195842U (en) * | 1983-06-13 | 1984-12-26 | クラリオン株式会社 | radio receiver |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| GB8412094D0 (en) * | 1984-05-11 | 1984-06-20 | Scras | Quinoline derivatives |
| DE3420743A1 (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-6,8-DIHALOGEN-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| US4550104A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines |
| US4550103A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids |
| JPS61118370A (en) * | 1985-10-30 | 1986-06-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolonecarboxylic acid and its preparation |
| ZA859283B (en) * | 1984-12-06 | 1987-07-29 | Pfizer | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids and anti-bacterial compositions containing them |
| JPS61143363A (en) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPS61143364A (en) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPS61205258A (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolonecarboxylic acid derivative and production thereof |
| AU5427286A (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
| ATE77373T1 (en) * | 1985-03-21 | 1992-07-15 | Kyorin Seiyaku Kk | PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINE ACID DERIVATIVES. |
| GB8512143D0 (en) * | 1985-05-14 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Method of treatment |
| US4686221A (en) * | 1985-10-01 | 1987-08-11 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
| JPS62228063A (en) * | 1985-12-27 | 1987-10-06 | Sankyo Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| DE3705621C2 (en) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic substituted quinolonecarboxylic acid derivatives |
| JPH0753715B2 (en) * | 1986-02-25 | 1995-06-07 | 大塚製薬株式会社 | Benzoheterocyclic compound |
| JPS62205060A (en) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8-substituted quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPS62215572A (en) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolone carboxylic acid derivative |
| ZA874696B (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-04 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Acyl derivatives |
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| JPS6483068A (en) * | 1987-09-25 | 1989-03-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Production of benzo-heterocyclic compound |
| JPH01175936A (en) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Tablet containing 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-7-4-methyl-1-pi-perazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid as active component |
| JP2526128B2 (en) * | 1988-08-08 | 1996-08-21 | エスエス製薬株式会社 | Quinolonecarboxylic acid derivative |
| WO1991001308A1 (en) * | 1989-07-21 | 1991-02-07 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5185337A (en) * | 1989-03-29 | 1993-02-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrroloquinoline derivatives and pharmaceutical compositions for antimicrobial use |
| FR2655545B1 (en) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | NEW THERAPEUTIC APPLICATION OF FLUOROQUINOLONE DERIVATIVES. |
| FR2656611B1 (en) * | 1990-01-04 | 1992-05-07 | Hoechst France | NEW QUINOLONES, THEIR SALTS, USEFUL AS ANTIMICROBIAL AGENTS, PREPARATION METHOD AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
| FR2673426B1 (en) * | 1991-03-01 | 1993-07-16 | Bouchara Sa | NEW QUINOLONES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE CLOSING COMPOSITIONS. |
| FR2675144B1 (en) * | 1991-04-10 | 1995-06-16 | Bouchara Sa | NEW DIFLUORINATED QUINOLONES - THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME. |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| US5731440A (en) * | 1994-03-01 | 1998-03-24 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Intermediates for producing 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoline |
| SE9904108D0 (en) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | New compounds |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2391210A1 (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-15 | Kyorin Seiyaku Kk | QUINOLEINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
| FR2422658A1 (en) * | 1978-04-12 | 1979-11-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | PIPERAZINYL-BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA947301A (en) * | 1970-01-28 | 1974-05-14 | Sumitomo Chemical Company | Process for the preparation of compound having antibacterial action |
| BE793524A (en) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | BENZOQUINOLIZINE-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES |
| US4156726A (en) * | 1974-12-07 | 1979-05-29 | Fisons Limited | 4-Oxo-2-carboxyl quinoline derivatives used as antiallergic compounds |
| JPS54112877A (en) | 1978-02-20 | 1979-09-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridine carboxylic acid derivatives |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
-
1979
- 1979-08-22 JP JP10677679A patent/JPS5630964A/en active Pending
-
1980
- 1980-08-04 SE SE8005534A patent/SE440353B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-06 AU AU61122/80A patent/AU533141B2/en not_active Expired
- 1980-08-11 IT IT24111/80A patent/IT1132392B/en active
- 1980-08-14 CH CH614680A patent/CH645641A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 ES ES494352A patent/ES494352A0/en active Granted
- 1980-08-19 BE BE2/58706A patent/BE884824A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-21 FR FR8018279A patent/FR2463771A1/en active Granted
- 1980-08-21 CA CA000358778A patent/CA1159454A/en not_active Expired
- 1980-08-21 SU SU802968349A patent/SU978727A3/en active
- 1980-08-21 HU HU802072A patent/HU184817B/en unknown
- 1980-08-22 DE DE3031767A patent/DE3031767C3/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-22 GB GB8027372A patent/GB2057440B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-02-19 BE BE2/59018A patent/BE887574R/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 SU SU813254244A patent/SU1015827A3/en active
-
1986
- 1986-09-04 SG SG713/86A patent/SG71386G/en unknown
- 1986-12-18 HK HK984/86A patent/HK98486A/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY155/87A patent/MY8700155A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2391210A1 (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-15 | Kyorin Seiyaku Kk | QUINOLEINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
| FR2422658A1 (en) * | 1978-04-12 | 1979-11-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | PIPERAZINYL-BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CA1980 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599418A (en) * | 1983-02-22 | 1986-07-08 | Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzoquinolizine carboxylic acid derivatives, and process for preparation thereof |
| EP0140116A1 (en) * | 1983-09-19 | 1985-05-08 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG71386G (en) | 1987-03-27 |
| ES8104233A1 (en) | 1981-04-16 |
| SU1015827A3 (en) | 1983-04-30 |
| BE884824A (en) | 1980-12-16 |
| SE8005534L (en) | 1981-02-23 |
| DE3031767A1 (en) | 1981-03-26 |
| SE440353B (en) | 1985-07-29 |
| ES494352A0 (en) | 1981-04-16 |
| GB2057440A (en) | 1981-04-01 |
| IT1132392B (en) | 1986-07-02 |
| GB2057440B (en) | 1983-10-12 |
| MY8700155A (en) | 1987-12-31 |
| DE3031767C2 (en) | 1994-04-14 |
| FR2463771B1 (en) | 1983-04-22 |
| DE3031767C3 (en) | 1994-04-14 |
| HK98486A (en) | 1986-12-24 |
| CA1159454A (en) | 1983-12-27 |
| SU978727A3 (en) | 1982-11-30 |
| AU6112280A (en) | 1981-02-26 |
| HU184817B (en) | 1984-10-29 |
| CH645641A5 (en) | 1984-10-15 |
| AU533141B2 (en) | 1983-11-03 |
| BE887574R (en) | 1981-06-15 |
| IT8024111A0 (en) | 1980-08-11 |
| JPS5630964A (en) | 1981-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2463771A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL PRODUCTS OBTAINED WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY | |
| US4874764A (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| FR2499990A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLEINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, NOVEL PRODUCTS THUS OBTAINED AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| DK171330B1 (en) | Pyridonecarboxylic Acid Derivatives, Process for Preparation thereof and Antibacterial Pharmaceutical Preparation | |
| FR2555584A1 (en) | DERIVATIVES OF FLUORO-6-DIHYDRO-1,4-OXO-4-PIPERAZINYL SUBSTITUTED-7-QUINOLINE-CARBOXYLIC-3 ACID AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTI-BACTERIAL ACTION-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON SAID DERIVATIVES | |
| CA1290338C (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| JP2520549B2 (en) | Fluorocyclopropyl amino acrylate derivative | |
| CA1254568A (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h- benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| EP0134165B1 (en) | 7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| FR2541278A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOQUINOLIZINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, NOVEL PRODUCTS THUS OBTAINED AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| US4472406A (en) | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives | |
| BE899399A (en) | QUINOLONE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES. | |
| US4049811A (en) | Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPS6237628B2 (en) | ||
| KR930003072B1 (en) | Process for preparation of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| KR920006780B1 (en) | Quinolnone carboxcylic acid derivatives | |
| US4567269A (en) | Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
| SU1316561A3 (en) | Method for producing 6,8-difluor-1,4-dihydro-4 oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinylquinoline-3-carboxylic acid or hydrochloride thereof | |
| FR2548664A1 (en) | 7-(1-Pyrrolyl) derivatives of substituted 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic and 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids, their preparation and their application as medicaments | |
| JPH01258666A (en) | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and production thereof |