JPS58105965A - Substituted quinolinecarboxylic acid derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formulaI(R1 is H, Li, Na, K, Ca, CH3, C2H5, phthalidyl, etc.; R2 and R3 are H, lower alkyl, halogen-substituted alkyl; R4-R7 are H, F, Cl, Br, OH, etc.) or its salt. EXAMLE:7-Chloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-mercaptoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. USE:An antibacterial agent or an inexpensive intermediate for preparing a compound shown by the formula II showing activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria by its very small amount. PROCESS:A substituted aniline shown by the formula III is made into a compound shown by the formula IV by a well-known method, it is reacted with sodium salt of diethyl malonate to give a compound shown by the formula V, which is protected with a substituted alkyl R2, subjected to ring closure by heating, to give a compound shown by the formulaIwhere R3 is H.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有する新規な置換キノリンカルボン
敗誘導体に関する。さらに詳しくは下記一般式＋１）〔
式中凡は水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、又
はフタリジルを示しＩＲＩＩＲＩは同−又は異なって、
水素。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel substituted quinoline carbonate derivatives having antibacterial activity. For more details, see the general formula +1) [
In the formula, IRII represents hydrogen, lithium, sodium, potassium, calcium, methyl, ethyl, pivaloyloxymethyl, or phthalidyl, and IRIIRI is the same or different,
hydrogen.

低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アル
キル、アルコキシ置換アルキル、アルキルチオ置換アル
キル。Lower alkyl, halogen-substituted alkyl, amino-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, alkylthio-substituted alkyl.

又はヒドロキシ置換アルキルを示し、　Ｒａ、　Ｒａ、
　Ｒｓ−Ｒｅ　　は同−又は異なって、水素、フッ素、
塩素、臭素、ヒドロキ、　、、、５ｔ＆５；；■’　Ｎ
ｉ：１Ｌ　　　＊ｔ、Ｚｔ　Ｌｌ）、ユ、鴫および鳥は
同−又は異なって低級アルキル基を意味するか。or hydroxy-substituted alkyl, Ra, Ra,
Rs-Re are the same or different, hydrogen, fluorine,
Chlorine, bromine, hydroxy, ,,5t&5;;■' N
i: 1L *t, Zt Ll), y, y, and tori mean lower alkyl groups, the same or different.

又は隣接する窒素原子と共に５〜７員濃からなる異項壌
を意味する。そして該異項環基は、他にヘテロ原子をそ
の構成原子として含有していてもよく、又置換基を有し
ていてもよく、又塩を形成していてもよい）を示す、〕
で示される化合物又はその薬理的に許容される塩に関す
る。Or it means a heterogeneous compound consisting of 5 to 7 members together with adjacent nitrogen atoms. The heterocyclic group may also contain a hetero atom as a constituent atom, may have a substituent, or may form a salt.]
The present invention relates to a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

現在ダラム論性曹による感染の治療薬に合成抗菌剤とし
てはナリジキン酸、ピロ建ド酸あるいはビベイド酸が広
く用いられている。しかしこれらは近年増加しつつあり
、しかも難治性疾患である縁膿曹感染症やダラム陽性薗
感染ゲの治療に対しては満足すべきものではなかった。At present, nalidikic acid, pyrodate acid, and vibeid acid are widely used as synthetic antibacterial agents to treat infections caused by Durham's spores. However, the number of these cases has been increasing in recent years, and the treatments for the intractable diseases such as Eryophore infection and Durham-positive Soon infection have not been satisfactory.

この問題を解決するために各種化合物が合成され１種々
の薗に対する抗菌活性が調べられており、既存の合成抗
菌剤の改１１１として６−ハロゲノ−１−置換−７−（
４−１ｍピペラジノ）一番−オキソ−１，４−ジヒド關
キノリンー３−カルボン酸誘導体（＃開明５３１−６５
８８７．号、　４＄１１昭５３−１４１２８６号、４１
開昭５４−６１１８８６．特開昭５ｓ−４７６５１１号
金報など）や６−フルオａ−１，１１−ナフチリジン誘
導体（ＩＩＩＩ開昭！！５−８３７８５号公報）が開発
中で既存および現在開発中の合成抗菌剤のなかで置換中
ノリｙカルボン酸の２位に置換基を有する化合物はない
０文献的にはジャーナル・オプ　メディシナル　ケミス
トリー。To solve this problem, various compounds have been synthesized and their antibacterial activity against various types of antibacterial agents has been investigated.
4-1m piperazino) Ichiban-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative (#Kaimei 531-65
887. No., 4$11, No. 53-141286, 41
Kaisho 54-611886. Among the existing and currently under development synthetic antibacterial agents, 6-fluor a-1,11-naphthyridine derivatives (III. There are no compounds that have a substituent at the 2-position of a carboxylic acid.

２０４１、７９１　（１９７７）ｓ　１ｉｉｉ１２１巻
、　４８５（１９’ｆ＠）およびジャーナル　オプ　ヘ
テロサイクリック　ケイスト）ＩＪ＋、１７％、１７２
！（１９８Ｇ）に、２位にｌｆｚ。2041, 791 (1977) s 1iii vol. 121, 485 (19'f@) and Journal op Heterocyclic Keist) IJ+, 17%, 172
! (198G), lfz in 2nd place.

ヒドロキシ基を有する化合物および２位と１位の窒素原
子が縮濃した化合物の記載があるが、いずれも抗鴫活性
にはみるべきものはない。Although there are descriptions of compounds having a hydroxyl group and compounds with concentrated nitrogen atoms at the 2- and 1-positions, none of them have any noteworthy anti-smog activity.

これら２位の置換基を有する化合物中で抗菌活性を有す
る化合物を見い出すため１文献的にも未だ知られていな
い全く新しい誘導体（１）を合成した。さらに（１）の
うち’ｆｌ１ｍ　７９．　ｗＨの場合、（１）に種々の
試薬を反応させて下記一般式で表わされる新規誘導体（
１）を合成することができる；−〔式中Ｒ１，Ｌ、＆、
Ｌ、Ｒｔ　は前記と同じ０人は炭素数１〜５個よりなる
アルキレンで途中に不飽和結合を含んでもよい、又アル
キレンに置換基として低級アルキル、ヒドロキシ、置換
フェニル、アルコキシ、置換フェノキシ、アルキルチオ
、置換フェニルチオ、）−ロゲン、ノ・ロゲン置換アル
中ル、アイノ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル。In order to find a compound having antibacterial activity among these compounds having a substituent at the 2-position, we synthesized a completely new derivative (1) which is not yet known in the literature. Furthermore, of (1) 'fl1m 79. In the case of wH, (1) is reacted with various reagents to produce a new derivative represented by the following general formula (
1) can be synthesized; - [in the formula R1, L, &,
L and Rt are the same as above, and 0 represents alkylene having 1 to 5 carbon atoms, which may contain an unsaturated bond in the middle, and substituents on alkylene such as lower alkyl, hydroxy, substituted phenyl, alkoxy, substituted phenoxy, and alkylthio. , substituted phenylthio, )-rogen, no-rogen substituted alkyl, aino-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl.

アルキルチオ置換アルキル、ヒドロ中シ置換アルキル、
アルキルアミノ、置換フェニルア建ノ、カルボキシ、５
トロ。alkylthio-substituted alkyl, cy-substituted alkyl in hydro,
alkylamino, substituted phenylamine, carboxy, 5
Toro.

′シアノ、カルボニル、チオカルボニル、イミノ基等を
有しこれらの化合物（１）の抗菌力は縁膿曹は言うにお
よばず今までどうしてもどちらかに片寄りがちだったダ
ラム陽性曹に対する活性、グラム陰性菌に対する活性の
両方共に文献的にも知られていない程微量で効果を発揮
する。本発明はこれら化合物（１）を安価に製造するた
めの重要な中間体であるとともに、それ自体抗菌剤とし
て新規誘導体である化合物（１）に関するものである。'The antibacterial activity of these compounds (1), which contain cyano, carbonyl, thiocarbonyl, imino groups, etc., has been shown to be effective against durum-positive bacteria, which until now has tended to be biased towards one side, as well as against pyogenes. Both of its activities against negative bacteria are effective in amounts so small that they are unknown even in the literature. The present invention relates to Compound (1), which is an important intermediate for producing these Compounds (1) at low cost, and which is itself a novel derivative as an antibacterial agent.

（２）　　　　　　　　　　　α） 〔式中−Ｒａ−Ｒｍ−Ｒａ−Ｒａ−Ｒａ、　Ｒａ、　Ｒ
−ｔは前出の化合物（１）の説明と同じ、＠は後述、〕
すなわち置換アニリン（１）をベンゼン等の適当な溶媒
中もしくは溶媒なしで大過剰のトリエチルア（ｙあるい
はトリエチルアぼン以外の各種アミノ。(2) α) [In the formula -Ra-Rm-Ra-Ra-Ra, Ra, R
-t is the same as the explanation for compound (1) above, @ is described below, ]
That is, substituted aniline (1) is prepared in a large excess of triethyla (y) or various amino acids other than triethylabone in a suitable solvent such as benzene or without a solvent.

各種アルカリ金属の存在下、冷却下二硫化炭素と反応さ
せることにより、置換フェニルジチオカルバミン酸の塩
（２）となし、これをクロロホルム、塩化メチレン等の
溶媒中トリエチルアミンの存在下、クロル炭酸エチルと
反応させるかあるいは硫酸鋼、硫酸鉛、硫酸鉄、硫化亜
鉛勢と反応させることにより置換フェニルイノシアネー
ト（マ）となす、ＩＤから直接公知の方法（オルガニッ
ク　シンセシス　コレクティブ　ボリウム　１．４４７
頁）により（マ）に導くこともできる。（マ）を例えば
マロン酸ジエチルのナトリウム塩と反応させることによ
り、置換フェニルアンノメルカプトメチレンマロン酸ジ
エチルエステル（社）となし、これを一般的なチオール
の保−基（ザ　ケミストリー　オブ　ザ　チオールグル
ープ　パー）Ｌ　ソウル　パタイ編、ジ替ン　ヮイリー
　アンド　サンズ、６６９頁、１Ｇ７４）あるいは前出
の置換アルキル涜、で公知の方法で保護し、得られた化
合物をジクロルベンゼン、テトラリン、ジフェニルエー
テル。By reacting with carbon disulfide under cooling in the presence of various alkali metals, a substituted phenyldithiocarbamic acid salt (2) is obtained, which is then reacted with ethyl chlorocarbonate in the presence of triethylamine in a solvent such as chloroform or methylene chloride. Substituted phenyl inocyanates (ma) can be obtained by reacting with steel sulfate, lead sulfate, iron sulfate, zinc sulfide, etc. directly from ID (Organic Synthesis Collective Volume 1.447)
page) can also lead to (ma). (M) is reacted with, for example, the sodium salt of diethyl malonate to form substituted phenyl annomercaptomethylene malonate diethyl ester, which can be used as a general thiol carrier group (The Chemistry of the Thiol Group Per). ), edited by L. Saul Patai, Jigen Wiley & Sons, p. 669, 1G74) or the above-mentioned substituted alkyl group, and the resulting compound is protected with dichlorobenzene, tetralin, diphenyl ether.

ジエチレングリコールジメチルエーテル等の高沸点溶媒
中で加熱閉環させて（至）、（２）となす。一般的な硫
黄の保護基Ｇとしては、置換ベンジル、アルコ中ジメチ
ル、λ４−ジニトロフェニル、ｔｖｎの二量体としての
ジスルフィド、アルキルチオメチルミｔ換カルバモイル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ピコリル、
アセトアミドメチル、β。The ring is closed by heating in a high boiling point solvent such as diethylene glycol dimethyl ether to form (2). Common sulfur protecting groups G include substituted benzyl, dimethyl in alkoxy, λ4-dinitrophenyl, disulfide as a dimer of tvn, alkylthiomethylmit-substituted carbamoyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, picolyl,
Acetamidomethyl, β.

β、β−トリフルオローα−アシルアミノエチル、β、
β−ジェトキシカルボニルエチル、アセチル、ベンゾイ
ル。β, β-trifluoro α-acylaminoethyl, β,
β-jethoxycarbonylethyl, acetyl, benzoyl.

ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピッニル、ベ
ンジルチオメチル、フェニルチオメチル、イソブチロキ
シメチル等が有用である。−例として置換ベンジルにつ
いて詳細に述べると、ｐ−メトキシベンジルクロリドを
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中炭酸ナトリウム、炭酸カリ等のアルカ
リ存在下、（マ）と反応させ、得られた生成物をジフェ
ニルエーテル等の高沸点溶媒中で加熱閉環させると定量
的に■を得ることができる。得られた（２）は公知の適
当な脱保護のための処理をすることにより（Ｉｌを収率
よく得ることができる。Benzyloxycarbonyl, tetrahydropinyl, benzylthiomethyl, phenylthiomethyl, isobutyroxymethyl, and the like are useful. - To describe substituted benzyl in detail as an example, p-methoxybenzyl chloride is reacted with (ma) in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, or tetrahydrofuran in the presence of an alkali such as sodium carbonate or potassium carbonate, and the resulting product is By heating and ring-closing in a high boiling point solvent such as diphenyl ether, it is possible to quantitatively obtain (1). The obtained (2) can be subjected to a known appropriate deprotection treatment (Il can be obtained in good yield).

一方（５）をアルキル化すると選択的にＳ−アルキル化
された化合物■を得ることができこれをさらにアルキル
化することにより−を収率よく得ることができる。On the other hand, when (5) is alkylated, a selectively S-alkylated compound (2) can be obtained, and by further alkylation of this, - can be obtained in good yield.

以下本発明化合物の製造に関する実施例を掲げる。Examples related to the production of the compounds of the present invention are listed below.

実施例１ ７−クロロ−６−フルオＩ２−４−ヒドロキシー２−／
ルカフトキノリン−３−カルボン酸エチルニステルトリ
フルオロ酢酸７５０ｐ（６，５７ｍｏｌ’）とトルフル
オロメに７ニソールロ？、匂（１，０９９Ｒ＋１１）タ
ンスルホン酸１６４３ｙ（１０９ｍｏｌ）とを混合した
溶液を一２０℃ニ冷却し、これに７−クロル−６−フル
オロ−４−とドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル
チオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエステに’ｌ’
１．ｏｆｌｃ　０．１８３ｍｏｌ）を加える。寒剤を氷
水に変え、１．５時間攪拌する０反応終了後０反応液を
減圧濃縮し、得られる油状残留物に氷水を加え、冷却下
３０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ−９，０〜１
０．０に調整する。遊離する油状物質をエーテルで抽出
し。Example 1 7-chloro-6-fluoro I2-4-hydroxy-2-/
Lucafthoquinoline-3-carboxylic acid ethylnister trifluoroacetic acid 750p (6,57 mol') and trifluorome and 7 nisollo? A mixed solution of 1643y (109 mol) of odor (1,099R+11)tanesulfonic acid was cooled to -20°C, and added with 7-chloro-6-fluoro-4- and droxy-2-(4-methoxy-benzylthio). ) 'l' for quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
1. oflc 0.183 mol). Change the cryogen to ice water and stir for 1.5 hours. After the reaction is complete, concentrate the reaction solution under reduced pressure, add ice water to the resulting oily residue, and hydroxylate at 30% under cooling.) 0-1
Adjust to 0.0. Extract the liberated oil with ether.

水層を酢酸にてｐＨ−７，０に調整し析出する黄色結晶
をＰ取する。十分水洗した後減圧乾燥する。収量４６ｇ
（８３，６％→　融点　２２０℃（分解） 赤外ｍａ収ススペクト（ＫＢｒ、　１−）１６３５、　
１！！８５．　１４９０．　１２１０被磁気共鳴スペク
トルδ（ＣＦ、Ｃｏ、Ｄ　）１．８５（３）１．三重線
、　　ＣＨｓ）４．８０（２Ｂ、四重線、−ＯＣ残−）
８．０’Ｏ（Ｉ　Ｈ，二重線、Ｃ，−Ｈ）８．１２（１
Ｂ、二重線、ＣＩ−Ｈ） 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，ＣＩＦＮｏ、８として）理論値
（％）　ｃ：ａ、ｏｔ　　Ｈ：４？、７７　Ｎ　：　４
．４Ｓ　４実測値（％）　　Ｃ：３．ＯＯＨ：４？、８
９　　　Ｎ：４．４１実施例２ ７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシベンジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル 無水テトラヒドロフラフ２００１１ｊに水素化ナトリウ
ム（５０％鉱油）”９．９ｙ（０，２０６ｍｏｌ）を懸
濁し、水冷下マロン酸ジエチに３３．２　ｙ（０，２０
７ｍｏｌ　）を滴下する０滴下終了後室温下で数分間攪
拌し、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソチオシ
アネー）３５．３Ｆ（０，１８８ｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフ２ン５ＱａＪ溶液を上記のナトリウム塩溶液に
室温下で１時間を要して滴下する。滴下終了後、４５分
間さらに攪拌する０次に反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残留物にジエチルエーテルを加えて再び減圧下に濃縮乾
固する。残留物にｎ−ヘキサンを加えて不溶物をｒ取し
、十分にｎ−へΦサンで洗浄する。得られた結晶は減圧
下乾燥する。収量６９１１００％）、この化合物２６０
．７９　（０，’７０５ｍｏｌ　）をジメチルホルムア
ミド５ｏｏ−に溶解し、室温攪拌下にｐ−メトキシベン
ジルクロリド１１０．４ｔ　（０，７５ｍｏｌ　）を３
０分を要して滴下する１滴下終了後。The aqueous layer was adjusted to pH-7.0 with acetic acid, and the precipitated yellow crystals were collected. After thoroughly washing with water, dry under reduced pressure. Yield 46g
(83.6% → Melting point 220℃ (decomposition) Infrared ma yield spectrum (KBr, 1-) 1635,
1! ! 85. 1490. 1210 magnetic resonance spectrum δ (CF, Co, D) 1.85 (3) 1. Triple line, CHs) 4.80 (2B, quartet, -OC remaining-)
8.0'O (I H, doublet, C, -H) 8.12 (1
B, double line, CI-H) Elemental analysis value (C,, H, CIF No., as 8) Theoretical value (%) c: a, ot H: 4? , 77 N: 4
．． 4S 4 Actual value (%) C: 3. OOH: 4? , 8
9 N: 4.41 Example 2 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-(4
-Methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 9.9 y (0,206 mol) of sodium hydride (50% mineral oil) was suspended in anhydrous tetrahydroflough 20011j, and 33.2 y (0,206 mol) of sodium hydride (50% mineral oil) was suspended in diethyl malonate under water cooling. 0,20
After the completion of the dropwise addition, stir at room temperature for several minutes, and add a solution of anhydrous tetrahydrofine 5QaJ of 35.3F (3-chloro-4-fluoro-phenylisothiocyanate) 35.3F (0,188 mol) to the above sodium chloride solution. Add dropwise to the salt solution over 1 hour at room temperature. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 45 minutes. Next, the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure.
Diethyl ether was added to the residue, and the mixture was again concentrated to dryness under reduced pressure. Add n-hexane to the residue, remove insoluble matter, and thoroughly wash with n-hexane. The obtained crystals are dried under reduced pressure. yield 691100%), this compound 260
．． 79 (0.705 mol) was dissolved in 5oo- of dimethylformamide, and 110.4 t (0.75 mol) of p-methoxybenzyl chloride was added with 3 t of p-methoxybenzyl chloride while stirring at room temperature.
After completing one drop, which takes 0 minutes to drip.

１．５時間攪拌する。反応終了後１反応混合物に水とイ
ソプロピルエーテルを加えてしばらく攪拌する０分液後
、水層をさらにイソグロビルエーテル５ＱＱＩＩｊで３
回抽出し、抽出液を合せて５％−水酸化す）　＋３ウム
水溶液で沈浸、さらに十分に水洗した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下で溶媒な留去し、油状物質を得る
。収量２５８ｆ！（７８，２％）この油状物６０Ｆ（０
，１２１１ｍｏ＋）をシフ　、　＝ルｘ−チル１２１２
０りに加え、２５０υの油浴上ではげしく加熱攪拌する
。Stir for 1.5 hours. After completion of the reaction 1. Add water and isopropyl ether to the reaction mixture and stir for a while. After 0 minutes, the aqueous layer was further diluted with isoglobil ether 5QQIIj for 3
The extracts were extracted twice, and the extracts were combined and immersed in a 5% aqueous solution of 3 um of hydroxide. After thoroughly washing with water, the mixture was dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain an oil. Yield 258f! (78,2%) This oily substance 60F (0
, 1211mo+) Schiff, = le x-chill 1212
Add to the water and heat and stir vigorously on a 250μ oil bath.

放冷後、ｎ−ヘキサンを加えて放置する。析出する結晶
をｒ取し、酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得る
。収量２８．３ＩＣ５２４％）　　融点　１４２υ 赤外線吸収スペクトル（νＫ　Ｂ　ｒ　１−）ＭムＸ １６５０．１５８５．１４１０，１３００．１０３０核
磁気共鳴スペクトルＪ　（ＣＤＣ’１．　）１４２（３
Ｈ，三重線、　−ＯＣＨｍＣＨａ）３．６１１（３Ｈ，
−重線、−ＯＣ比）４．３１（２Ｈ，−重線、−８−Ｃ
１ふ＋）４、４５　（２Ｈ，Ｉｉ１重Ｌ　−ＯＣＨ，Ｃ
Ｈｓ　）６フ５（２Ｈ，二重線、ｐ−メトキシフェニル
基のＣ／　−Ｈ。After cooling, add n-hexane and leave to stand. The precipitated crystals are collected and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 28.3 IC524%) Melting point 142υ Infrared absorption spectrum (νK B r 1-)
H, triplet, -OCHmCHa)3.611(3H,
- heavy line, -OC ratio) 4.31 (2H, - heavy line, -8-C
1fu+)4,45 (2H,Ii1fold L -OCH,C
Hs)6F5(2H, doublet, C/-H of p-methoxyphenyl group.

Ｃｍ’−Ｈ） ７．２７　（２Ｈ，三重線ｓ　　Ｐ−１）４シフｘニル
基ノｃｌ−ＨｏＣ・’−Ｈ） ７．７０　（ＩＨ，二重線、Ｃ，−Ｈ）７．７２（ＩＨ
，二重線、Ｃ３−Ｈ） １３．１７（ＩＨ，−重！Ｉ、　−〇Ｈ）元素分析値（
ＣＨＨｙＣＩ　ＦＮＯａ８として）理論値（＊）　　　
Ｃ：５６．９４　　Ｈ：４．０６　　Ｎ：３．１２実施
例　３゜ ６．７−ジフルオロ−４−へイドｐキシ−２−（４−メ
トキシベンジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル３．４−ジフルオワアニリン２０．７ｇとトリ
エチルアミン４８．６ｇを水冷攪拌下に二硫化炭素１２
．２ｇを滴加する。２時間攪拌後−屓応液を冷蔵庫中で
２０時間放り析出晶を枦取しエーテルで洗浄―風乾。Ｐ
取した黄色晶のジチオカルバメート体３３厘とトリエチ
ルアミン１２０ｇをクロνホルムｓ〇−に加え水冷攪拌
下にり胃ル炭酸エチル１１９ｇを滴加する。水冷下に１
時間次いでｉ１濡で２時間度応後反応液を水洗して乾燥
しりａｗホル＾を留去する。８留倫をｎ−へ、キサンに
溶解しシリカゲルカラム（シリカゲルｓｏｇ）を通して
れ−ヘキサンを留去し。Cm'-H) 7.27 (2H, triplet s P-1) 4 Schifnyl group no cl-HoC・'-H) 7.70 (IH, doublet, C, -H) 7.72 (IH
, double line, C3-H) 13.17 (IH, -heavy!I, -〇H) elemental analysis value (
CHHyCI FNOa8) Theoretical value (*)
C: 56.94 H: 4.06 N: 3.12 Example 3゜6.7-difluoro-4-hide p-x-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 3 .20.7 g of 4-difluoroaniline and 48.6 g of triethylamine were mixed with 12 carbon disulfide while stirring under water cooling.
．． Add 2g dropwise. After stirring for 2 hours, the reaction solution was left in a refrigerator for 20 hours, and the precipitated crystals were taken out and washed with ether, followed by air drying. P
33 g of the yellow crystal dithiocarbamate compound and 120 g of triethylamine were added to chloroform s<0>-, and 119 g of ethyl carbonate was added dropwise under water cooling and stirring. 1 under water cooling
After reaction for 2 hours, the reaction solution was washed with water and dried, and the aw hol^ was distilled off. 8. Dissolve the distillate in xane and pass through a silica gel column (silica gel SOG) to distill off the hexane.

３．４−ジフルオｐフェニルインチオシアネート１０．
１ｇを得る。3.4-difluorophenylthiocyanate 10.
Obtain 1g.

水晶化ナトリウム（５０１泊）２９０ｇを無水テトラヒ
ト四７ラン６０１ＩＩｌ＃にサスペンドしｔ水冷攪拌下
ジエチル！冑ネートｓｓｔｇを滴下する・滴加後寅瀉で
１時間攪拌後再度氷冷し前記イソチオシアネーシ体９４
１ｇを滴加して同様に室温で１時間攪拌を続ける。冷蔵
庫中で１５時間放Ｉｈｌ１［析出晶をデ取、エーテル洗
浄する。炉液を濃縮し、残渣にエーテルを加えて不溶晶
を炉取し一エーテル洗浄して風乾。Ｐ取したナトリウム
塩１８７ｇをジメチルホルムアミド３０−に溶解し―氷
冷攪拌下にＰ−メトキシベンジルクロライドを滴加する
。Suspend 290 g of sodium crystallization (501 night) in anhydrous tetrahydrochloride 601 II # and diethyl under water cooling with stirring! Add dropwise sstg. After the dropwise addition, stir for 1 hour using a filter and cool on ice again to obtain the isothiocyanesi compound 94.
Add 1 g dropwise and continue stirring at room temperature for 1 hour. Leave in the refrigerator for 15 hours to remove the precipitated crystals and wash with ether. Concentrate the furnace liquid, add ether to the residue, remove the insoluble crystals from the furnace, wash with ether, and air dry. 187 g of the sodium salt from which P was removed was dissolved in 30% dimethylformamide, and P-methoxybenzyl chloride was added dropwise while stirring under ice cooling.

水冷下３０分後室温にて２時間攪拌する。反応液を水に
注ぎ一りレロホルムで２回抽出し、３回水洗して乾燥後
りＷａホルムを留去し残留物ｌｌ５９ｇを得る。この物
をジアエニルエーテル６０ｍに加えて２５０℃の油浴上
で、！２分間加熱攪拌する。冷後−ｎ−ヘキサン１５０
−を加えて放置し、析出晶をＦ取する。After cooling with water for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted twice with Leroform, washed three times with water, dried, and Waform was distilled off to obtain 1159 g of a residue. Add this substance to 60ml of dienyl ether and place on a 250°C oil bath! Heat and stir for 2 minutes. After cooling - n-hexane 150
- is added and left to stand, and the precipitated crystals are collected by F.

炉取した結晶を酢酸エチルから再結晶し、６．７−ジフ
ルオーー４−ハイトリキシ−２−（４−メトキシベンジ
ルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを７
．７ｇ得る。ｍり１！！０〜１℃ 元素分析値（Ｃ宵＠Ｈｓｑ　ＲＮへＳとして）理論値（
％）Ｃ＝！５Ｇ、２５　　ｌ■−４，２３Ｎ＝３．４５
夾測値（％）Ｃｍ５９１１２　　Ｈ−４，２８Ｎ＝３．
２８赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ＋ａ１１−１）１１
＠５＃１６１０．１５９０，１５７０．１５１０核磁気
共鳴スペクトル δ（ＣＤ０１ｍ　）１１．４７　（３Ｈ，三ｍ、−ｏｃ
ル鵠）Ｉ３．７４（ＩＨ，−重線５ｏｃｋｓ　　）、４
．！１６（！Ｈ，−重量ａ−ＣＨ＊Ａｒ）＊４４７（２
Ｈ−四重線、ＯＣＨｍＣＨａ　）、６．７！１（２Ｈ，
二重線、Ｐ−メトキシベンジル基のＣｓ士、Ｃ，−Ｈ）
、７．２４（２Ｈ，二重線、ＩＰ＝　ｌ　）　＋　シヘ
ンシ＋ｊノｃｆ’−Ｈ＃　Ｃｓ’−Ｈ）　＄　７．４４
　（Ｉ　Ｈｍ二重１−二重ｇ、ｃ・−Ｈ）−７，８０（
ＩＨ，〕−二重縞、Ｃｓ　−Ｈ）　−１３，２０（ＩＨ
Ｉ巾広い一重輪、−０Ｈ）実施例　４゜ ６．７−ジアルオａ−４−ハイドレキシー２−メルカプ
トキノリン−３−；ｈルボン酸エチルエステル６．７−
ジフルオレー４−ハイドロキシ−２−（４−メトキシベ
ンジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
５．７６ｇを−ＩＢ℃に冷却したトリフルオ四メタンス
ルホン酸１２．８ｇｏ”）リフルオロ酢酸ｓｓ、ｓｇｍ
よびアニソール９．２２ｇの混液の中に加えて８０分間
攪拌−後徐々に室温にもどして２時間攪拌する。反応液
を４０℃以下の水浴上で減圧下に濃縮し＃残青物に氷水
を加え一冷却下に２０　％　ＮａＯＨ水溶液でアルカリ
性とする。これにエーテルを加えて分液し一水層を酢酸
で酸姓とし一氷冷放置して析出晶を枦取−水洗して黄色
針状晶を得る・得量３６４ｇ（９（ＮＧ）　　ｍｐ　２
０８℃（分解）元素分析値（Ｃｔ＊Ｈｅ　Ｐｔ　Ｎへ８
として）　“理論値（％）Ｃ−５０Ｊ３　　　Ｈ＝３．
１８　　　Ｎミ４．９１実測値（襲）　　Ｃ−１＄０．
６９　　　Ｈ＝３．２６　　　Ｎ＝４．８１赤外線吸収
スペクトル（ＫＢ　ｒ　書０１−　’　）　ｅ３１００
＃１６４！！＊１５Ｇ＋５−１！＄１５−１４３０核磁
気共鳴スペクトル Ｊ（ＣＦｍＣＯｍＤ）ｔｌ、６２（，３Ｈｔ４ｃ！！、
　　−ＯＣＨ＊　　ＣＨ，）　　。The collected crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 6,7-difluor-4-hytrixy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester.
．． Get 7g. mri1! ! 0~1℃ Elemental analysis value (C night @ Hsq RN as S) Theoretical value (
%)C=! 5G, 25 l - 4,23N = 3.45
Expected value (%) Cm59112 H-4,28N=3.
28 Infrared absorption spectrum (KBr+a11-1) 11
@5 #1610.1590, 1570.1510 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CD01m) 11.47 (3H, 3m, -oc
I3.74 (IH, - double line 5ocks), 4
．． ! 16(!H,-weight a-CH*Ar)*447(2
H-quartet, OCHmCHa), 6.7!1 (2H,
Double line, Cs of P-methoxybenzyl group, C, -H)
, 7.24 (2H, double line, IP=l) + shift + j no cf'-H# Cs'-H) $ 7.44
(I Hm double 1-double g, c・-H) -7,80(
IH,]-double stripe, Cs-H) -13,20(IH
I wide single ring, -0H) Example 4゜6.7-Dialo a-4-hydrexy 2-mercaptoquinoline-3-; h Rubonic acid ethyl ester 6.7-
5.76 g of difluoro-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was cooled to -IB°C.
The mixture was added to a mixed solution of 9.22 g of anisole and stirred for 80 minutes, then gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure on a water bath at 40° C. or lower, ice water is added to the residual blue matter, and the mixture is made alkaline with 20% NaOH aqueous solution while cooling. Ether was added to this to separate the layers, and the aqueous layer was acidified with acetic acid, left to cool on ice, and the precipitated crystals were collected and washed with water to obtain yellow needle-shaped crystals. Yield: 364 g (9 (NG) mp 2)
08℃ (decomposition) elemental analysis value (Ct*He Pt N 8
) “Theoretical value (%) C-50J3 H=3.
18 N Mi 4.91 actual value (attack) C-1 $0.
69 H=3.26 N=4.81 Infrared absorption spectrum (KB r book 01-') e3100
#164! ! *15G+5-1! $15-1430 Nuclear magnetic resonance spectrum J (CFmCOmD) tl, 62 (,3Ht4c!!,
-OCH*CH,).

４．７４（２Ｈ，四重線、　−ＯＣＨ，ＣＨ，）、７．
６８（１８，二重−二重線Ｃｍ　−Ｈ）−８，２０（Ｉ
Ｈ−二重−二重線−Ｃｓ　−Ｈ）夷−例　５゜ ６．１−ジクｐロー４−ヒトジオキシ−２−（４−メト
キシベンジルチオ）キノリン−３−力〜ボン酸エチルエ
ステル３．４−ジグ００フエニルアミノメルカプトメチ
レンマシン−ジエチルエステル９．０　ｇ　（０，０２
５ｍｏｌ）　　をア七トニシリル２０Ｍ　＆：＠解し一
無水脚酸カリ４．２　ｇ　（０，０８０ｍｏｌ　）を加
え水冷攪拌下にＰ−メトキシペンシルク叶イド５．１ｇ
（０，０３０ｍｏｌ）を滴下する。水冷攪拌１時間、室
温攪拌２時間後濃縮し残留物に水を加えりｔｗｏホルム
で抽出１１水洗謬乾燥を濃縮して油状物１２．０ｇを得
る。このものをジフェニルエーテル２４１！に溶解し２
５０℃−器分間加熱攪拌する。冷却後アセジニトリルを
加え析出する結晶を７′″ト“トリ？ら再結晶５て標記
化合物を得た。４１４　ｇ　（８８２％）無色針状結晶
　融点　１１１−２℃元素分析値（Ｃ紳ル、ＣＩ、ＮＯ
４８として）計算値（ｊＧ）Ｃ＝ｌＳ４．ＩＯ，）Ｉ＝
８．９１ｅ　　Ｎ＝８．２０夷漉値（％）Ｃ−！ｉ４．
９１．Ｈ＝３．８２．Ｎ＝３．１１　　　’赤外１１１
１＠収スペクトル　（にＢｒａｇ−１）１８ｊＳｓ−１
８１Ｂ＊１！ｌ？ｊ＄−１５１５，１４１５ｙｉ２２０
＊１０３Ｇ−０００ 幀磁気共鳴スペクトル　ａ（ｃｎＣｌｍ）１．４！！（
３Ｈ，三重ｇ、−０ＣＲ，ＣＨａ　）、３．７２（３Ｈ
，−重線一−０ＣＲ［有］）、４．３１（２Ｈ，−重ｇ
　、−Ｃ）１１−８−）、　４．４２　（２Ｈ。4.74 (2H, quartet, -OCH,CH,), 7.
68(18, double-double Cm-H)-8,20(I
H-Double-Doublet-Cs-H)Yi-Example 5゜6.1-Dichloro-4-humandioxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-force~Bonic acid ethyl ester 3. 4-Zig00 Phenylaminomercaptomethylene machine-diethyl ester 9.0 g (0,02
5 mol) was dissolved in 20M &:@ of a7-tonisylyl, 4.2 g (0,080 mol) of potassium monoanhydride was added thereto, and 5.1 g of P-methoxypencil acid was added under stirring while cooling with water.
(0,030 mol) was added dropwise. After stirring in water for 1 hour and stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated, water was added to the residue, extracted with two forms, washed with water, dried, and concentrated to obtain 12.0 g of an oily substance. This stuff is diphenyl ether 241! Dissolved in 2
Heat and stir at 50°C for a minute. After cooling, acedinitrile was added and the precipitated crystals were separated by 7'''. The title compound was obtained by recrystallization. 414 g (882%) Colorless needle crystals Melting point 111-2℃ Elemental analysis (C Gentle, CI, NO
48) Calculated value (jG)C=lS4. IO,)I=
8.91e N=8.20 Yishi value (%) C-! i4.
91. H=3.82. N=3.11 'Infrared 111
1@Yield spectrum (Ni Brag-1) 18jSs-1
81B*1! l? j$-1515,1415yi220
*103G-000 Magnetic Resonance Spectrum a (cnClm) 1.4! ! (
3H, Mie g, -0CR, CHa), 3.72 (3H
, - heavy line 1-0CR [with]), 4.31 (2H, - heavy g
, -C)11-8-), 4.42 (2H.

四重１ｌ−ＯＣＨ，ＣＨ暴）１．７５（２Ｈ嘗二重線膠
Ｐ−メトキシフェニル基のｃ−、ｃｓ−ｎ）、ｙ、５ｏ
Ｂｕ、二重輪、Ｐ−メトキシフェニル基の（二；、Ｃニ
ーＨ）、　　７．７１１（ＩＨ，−重、Ｃ鴫−Ｈ）・１
１１（ＩＨ・−重線。Quadruple 1l-OCH, CH group) 1.75 (2H double line glue P-methoxyphenyl group c-, cs-n), y, 5o
Bu, double ring, P-methoxyphenyl group (2;, C-H), 7.711 (IH,-heavy, C-H)・1
11 (IH・- heavy line.

Ｃ，−Ｈ） 実施例　６゜ ６．１−ジクロｗ−４−とド鑓キシー２−メルカプＦキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル トリフ８オロメタンスにホン酸１１．０ｇ（０，０７３
ｍｏｌ）、）リフルオロ酢酸４１０　ｇ　（０，０４８
ｍｏｌ）、アニソール７１１ｇ（００７１ｍ・１）の混
合物を一１０℃に冷却し、攪拌下に６．７−ジクシ四−
４−ヒト田オキシー雪−（４−メトキシベンジルチオ）
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル４、Ｏｇ（０
，００９ｍ＄１）を徐々に加える・Ｗｉ湯温攪拌１時間
後圧濃縮して得られる赤色油状物を氷水中に注ぎ析出す
る黄色結晶をＩＮ水酸化ナトリウム溶液に溶解してエー
テルにて洗浄し９次いで酢酸にて中和して析出する結晶
を炉取し標記化合物を得る自 ２６１５ｇ（９２７％）黄色結晶−融点２１７〜８℃（
分解）元素分析値（（ｕ）Ｌ　Ｃｌ＊　Ｎｏｔ　８とし
て）計算値（優）Ｃ＝４５．８０．Ｈな２．８５．　　
　Ｎ＝４．４０実測値（襲）Ｃ＝４５．４２．Ｈ士１７
Ｂ、　　　Ｎ＝４．３２赤外線吸収スペクトル　（ＫＢ
ｒ　ｔｓｇ−１）１６２７ｓｌ！！７０ｔ１４２２ｅ１
１５０ｔ１０３５＊８！１Ｏ−８００歓磁気共鳴スペク
トル　δ（ＣＦ、ＣへＤ）１．６５（３Ｈ，、Ｅ重＠１
ｉｏｃＨ，鵠）、４．８８（２Ｈ，四重線。C, -H) Example 6 11.0 g of fonic acid (0,073
mol),) 410 g (0,048
A mixture of 711 g (0071 m mol) of anisole was cooled to -10°C, and 6.7-dixi-4-
4-Hitodaoxyyuki-(4-methoxybenzylthio)
Quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 4, Og(0
,009m$1) was gradually added to the mixture. After stirring at a hot water temperature for 1 hour, the resulting red oil was concentrated under pressure, and the resulting red oil was poured into ice water. The precipitated yellow crystals were dissolved in IN sodium hydroxide solution and washed with ether. 9 Then, neutralize with acetic acid and collect the precipitated crystals in a furnace to obtain the title compound (2615 g (927%) yellow crystals, melting point 217-8°C (
Decomposition) Elemental analysis value ((u)L Cl* Not 8) Calculated value (excellent) C=45.80. H2.85.
N=4.40 Actual value (attack) C=45.42. H-shi 17
B, N=4.32 infrared absorption spectrum (KB
r tsg-1) 1627sl! ! 70t1422e1
150t1035*8!1O-800 magnetic resonance spectrum δ (CF, D to C) 1.65 (3H,, E weight @1
iocH, Mouse), 4.88 (2H, quartet.

−０ＣＲ，ＣＨａ）、７．９６（ＩＨ，−重４　Ｃ，−
Ｈ）、８．５０（ＩＨ，−３１１１１、Ｃｓ　−Ｈ） 実施例　７゜ ７−りａ　ｖｘ　−＠、　＠−ジフルオｏ　−４−ヒド
ロキ？１−２−（４−メトキシベンジルチオ）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル ”）５０ｓｓｚＯ）乾燥ベンセン＋ｃ＋＃＊Ｘケン４Ｊ
　ｇ　（０，０４？ｍｏｌ　）ヲ溶解し水冷攪拌下に３
−り曹し−λ４−ジフルオ窒アニリンフ、０ｆ（０，０
４１ｍｏｌ）とトリｚｆ＊７　叱ン１８ｇ　（０，０９
４１ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１０ｍ１に溶解した溶液を
滴下する。童瀉攪拌１時間後内容物を濃縮残留物をｎ−
ヘキサンにて抽出し紬゛出物をシリカゲルカラムりｐマ
ドグラフィーにて精製し、油状物として３−タレ四−２
．４−ジフルオＷ７ｚニルイ’／ｆオシアネートｔ、ｓ
ｇ（１γ襲）を得る。-0CR,CHa), 7.96(IH, -C, -
H), 8.50 (IH, -31111, Cs -H) Example 7゜7-ri a vx -@, @-difluoro-4-hydroxy? 1-2-(4-Methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester") 50sszO) Dry benzene+c+#*Xken 4J
Dissolve g (0.04?mol) and stir with water cooling.
- Sodium soda - λ4-Difluoronitrogen aniline, 0f (0,0
41mol) and Torizf*7 scolding 18g (0,09
A solution of 41 mol) dissolved in 10 ml of dry benzene is added dropwise. After stirring for 1 hour, the contents were concentrated and the residue was
After extraction with hexane, the extract was purified by silica gel column and p-mudography, and the 3-tare 4-2
．． 4-difluor W7z Nilui'/f oceanate t,s
g (1γ attack) is obtained.

赤外ｍ吸収スペクトル　４ｍａｔ　　（Ｃ２）２０００
−１４９０ｓ１４１＄２−１８２０＊１２７０ｐ１２１
０−１０２１−８１０ 狐 ｂ）水讃化＋トｖウム（鉱油ｓｏｓ　）０．５ｇ　（０
，０１＠Ｉｍｏｆ）を乾燥テトッヒドＷ７ラン４ｏ−中
に履濁し拳！ｐン酸ジエチルエステル１．γＩｇ（０，
０１１１ｍｏｌ）を滴下する。Infrared m absorption spectrum 4mat (C2) 2000
-1490s141$2-1820*1270p121
0-1021-810 Fox b) Susanka + Tovum (mineral oil SOS) 0.5g (0
, 01 @Imof) with a fist during the dry Tetohid W7 run 4o-! p-acid diethyl ester 1. γIg(0,
0111 mol) was added dropwise.

室温にて３０分間攪拌後８−りｅｔａ−２ｔ　４−＃ｙ
ルオｗフェニルインチオシアネー）　１．１１　ｆｓ　
Ｉｊ　（０，００９ｍｏｌ　）を加える。After stirring at room temperature for 30 minutes, 8-ri eta-2t 4-#y
Luo w Phenyl Inthi Oceane) 1.11 fs
Add Ij (0,009 mol).

１時間室温攪拌後内容物を濃縮して得られる残留物を酢
酸エチルに溶解しＩＮ−ホー化ナトリウム溶液にて抽出
１次いで酢酸酸性とし遊離する油状物を酢酸エチルにて
抽出し、濃縮して３−りａｍ−２，４−ジフルオロフェ
ニルアミノメルカブトメチレンマ田ン讃ジエチルエステ
ル２１５Ｂｇ（７γ、Ｉｊりを得る。After stirring at room temperature for 1 hour, the contents were concentrated, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with IN-sodium foride solution, then acidified with acetic acid, and the liberated oil was extracted with ethyl acetate, concentrated. 3-am-2,4-difluorophenylaminomerkabutomethylene diethyl ester 215Bg (7γ, Ij) is obtained.

赤外Ｉｍ＠収スペクト＃　　ｎｅａｔ　　（ｍ−１）３
８００．３０００．１７４０．１６Ｇ８．１４９１１４
００゜１３１Ｇ、１２１０．１０２０ 核磁気共鳴スペクトル　ａ（ＣＤＣ１，）ＩＪＯ（６Ｈ
，ＥＩＥｉｉ　、　２−ＣＨ１＊　Ｃ）＆　）、、４．
２５　（４Ｈ，ｆｆｉ重線。Infrared Im@Collection spectrum #neat (m-1)3
800.3000.1740.16G8.149114
00°131G, 1210.1020 Nuclear magnetic resonance spectrum a (CDC1,) IJO (6H
,EIEii,2-CH1*C)&),,4.
25 (4H, ffi heavy line.

２−ＣＨＩＣＨＩ）、５．００（ＩＨ，−ｆｇｇ、−８
Ｈ）、６．９１（ＩＨ。2-CHICHI), 5.00 (IH, -fgg, -8
H), 6.91 (IH.

多重＠ｅ　Ｃ４−Ｈ）　、８．１０（ＩＨ−多重線、　
Ｃｓ　−Ｈ）Ｃ）　３−りａａ−２，４−ジフルオシフ
ェニルアミノメルカブトメチレン！四ン酸ジエチルエス
テル２．８　ｇ　（０，００６８ｍｏｌ）をアセトニト
リル５ｏａｋに溶解し、炭酸カリウム０．９５８ｇ（０
，００７２ｍｏｌ）！、１１０え氷冷攪拌下にｐ−メト
キシベンジルクーライドを滴下する。１時間攪拌し内容
物を濃縮、！Ｉ留物をりｗｔｉホルムにて抽出、水洗、
乾燥、濃縮し油状物３４８ｇを得る。このものを０−ジ
クａａベンゼン３０ａｔに溶解シ１６０℃で１０分間加
熱する。０−ジクｗｏベンゼンを可及的に留去し残留物
にｎ−へキサンを加えて析出する結晶を枦取し標記化合
物を得る。１．６０ｇ（５３，５％）元素分析値　（Ｃ
１＠Ｈ１＠ＣＩ　Ｐ、　Ｎｏ４８として）計算値（弧）
Ｃ１４１１１，Ｈ：３．６？、Ｎ：３．１８夷瀾値（％
）ＣＩＬ１８１ｅＨ＄３．１１４　　ＮＳ２．ｉ１７赤
外ｌＩ＠収スペク）＃　　ＫＢｒ（ａｍ−１）ｔｓａｓ
ｈ１８１１０ｅ１４＄１８−１４４１＄−１３０１−１
２８８−１１１１５，１（１４０ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１ｍ）　　　’□１
．８４（３Ｈ−三重線、　−０ＣＲ，ｃＨ，）　Ｃ３，
７１（８Ｈ、−重５−−０ＣＨａ　）　、４４　Ｇ　（
２Ｈ、−重１７１　、−ＣＨ，−＠−ＯＣＨ，）４．８
Ｏ（２Ｈ１ＩＱｉ重ｇ　、　−ＯＣ＆ＣＨｓ　）　、　
６．７３　（２Ｈ−二重線。Multiple @e C4-H), 8.10 (IH-Multiple,
Cs -H)C) 3-riaa-2,4-difluorocyphenylaminomercabutomethylene! 2.8 g (0,0068 mol) of diethyl tetraphosphate was dissolved in 5 oaks of acetonitrile, and 0.958 g (0.0
,0072mol)! , p-methoxybenzyl coolide was added dropwise to the flask under ice-cooling and stirring. Stir for 1 hour and concentrate the contents! Extract the I distillate with wti form, wash with water,
Dry and concentrate to obtain 348 g of oil. This product was dissolved in 30 atm of 0-dichlorobenzene and heated at 160°C for 10 minutes. 0-Dibenzene is distilled off as much as possible, n-hexane is added to the residue, and the precipitated crystals are collected to obtain the title compound. 1.60g (53.5%) Elemental analysis value (C
1@H1@CI P, as No48) Calculated value (arc)
C14111, H:3.6? , N: 3.18 impurity value (%
) CIL181eH$3.114 NS2. i17 infrared lI @ collection spec) # KBr (am-1) tsas
h18110e14$18-1441$-1301-1
288-11115,1 (140 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDC1m) '□1
．． 84 (3H-triplet, -0CR,cH,) C3,
71 (8H, -heavy 5--0CHa), 44 G (
2H, -heavy 171, -CH, -@-OCH,)4.8
O(2H1IQi weight g, -OC&CHs),
6.73 (2H-double line.

ｐ−メトキシベンジル等のＣ，、Ｃ嘗−Ｈ）、７．１Ｉ
Ｉ５（２Ｈ−二重線−ｐ−メトキシベンジル等のＣ，、
ＣｒＨ）７．５７　（ＩＨ，二重線。p-methoxybenzyl etc., 7.1I
I5 (C, such as 2H-double-p-methoxybenzyl,
CrH)7.57 (IH, double line.

三重線、　Ｃ，−Ｈ） 実施例　８ ７−クロ四６．８−ジフルオ田−４−ヒト田オキシ−２
−メルカプトキノリン−４−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸３．２８　ｇ　（０，Ｏ
１２ｍｏｌ　）、アニソ−Ｃ２，３６ｇ（０，０２２ｍ
ｏｌ）ｅ）リフルオリ酢酸１４４ｇの混合物を氷冷し攪
拌しなから７−りｗ　ａ　−９，＠−ジフルオ四−４−
ヒドロキシー２−（４−メトキシベンジルチオ）キノリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル１．６０ｇ　を加え
る。Ｗｉ１温１時間攪拌後減圧漉縮し残留物にＩＮ−水
讃化ナトリウム水溶液４０−を加えこの溶液をエーテル
にて洗浄後参酢謙にて中和し一析出する結晶をＦ取。し
て水洗−風乾し、標記化合物を得る。Triple line, C, -H) Example 8 7-Chloro6.8-difluoro-4-Hitotaoxy-2
-Mercaptoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester trifluoromethanesulfonic acid 3.28 g (0,0
12 mol), Aniso-C2, 36 g (0,022 m
ol) e) A mixture of 144 g of difluoroacetic acid was cooled on ice and stirred.
Add 1.60 g of hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-4-carboxylic acid ethyl ester. After stirring for 1 hour at Wi1 temperature, it was filtered under reduced pressure, and to the residue was added 40% of an IN-sodium hydrantide aqueous solution, and after washing this solution with ether, it was neutralized with vinegar and the precipitated crystals were collected by F. Wash with water and dry in air to obtain the title compound.

７２０ｍｇ　（６２，１％）黄色針状結晶融点　２０３
〜５℃ 元素分析値　（Ｃ１ＩＩｓＣＩ　Ｆｓ　ＮＯｘ　８とし
て）ｌｔＸ値（＄）Ｃ：４５．０ｇ、Ｈ：２．５２．Ｎ
：４．３８輿測値（幻Ｃ：４！！、１６．Ｈ：２．５０
　　Ｎ：４．０１１赤外１１＠収スペク）＃　　　ＫＢ
ｒ（ａＩＩ−１）１６４０＊１Ｂ７５ｅ１４ｇ０ｓ１４
５０ｓ１３Ｊ１５ｅｌ１８０＊１０７０．１０４０ 被磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ、　ＣＯ，Ｄ）１．６
１（３Ｈ−三重線−ＱＣ）（り４ａ　）、４．７６（２
Ｈ，四重線。720mg (62,1%) Yellow needle crystals Melting point 203
~5℃ Elemental analysis value (as C1IIsCI Fs NOx 8) ltX value ($) C: 45.0g, H: 2.52. N
: 4.38 measurements (phantom C: 4!!, 16.H: 2.50
N: 4.011 infrared 11 @ collection spec) # KB
r(aII-1)1640*1B75e14g0s14
50s13J15el180*1070.1040 Magnetic resonance spectrum δ(CF, CO, D) 1.6
1 (3H-triple line-QC) (RI4a), 4.76 (2
H, quartet.

実施例９ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−
６，７−メチレンシオキシキノリンー３−カルボン酸エ
チルエステル３．４−メチレンジオキシアニリン４ＧＦ
とトリエチルアｉン５ａｓｐを氷冷攪拌下に二硫化炭素
２１．７Ｆを滴下する。水冷下意時間攪拌後、冷蔵庫内
で一夜放置する。析出結晶をＦＪ［Ｌ、エーテルで洗浄
後、風乾して９４ｇ６の収率でジチオカルバメート体を
得る。Example 9 4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)-
6,7-methylenecyoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 3,4-methylenedioxyaniline 4GF
21.7F of carbon disulfide was added dropwise to the mixture and triethylamine 5asp while stirring under ice cooling. After cooling with water and stirring for a while, leave it in the refrigerator overnight. The precipitated crystals were washed with FJ[L and ether and then air-dried to obtain a dithiocarbamate in a yield of 94 g6.

ジチオカルバメート体ｓｓ、ｓｐとトリエチルフィンＢ
４９をクロロホルム４００ＩＩｔ中に加え、水冷攪拌下
、クロル炭酸エチル３６りを滴下する。冷却下に１時間
攪拌反応し９反応液を水洗して乾燥しり費ロホルムを留
去する。＊Ｗ物をベンゼンに溶解し。Dithiocarbamate ss, sp and triethylfin B
49 was added to 400 IIt of chloroform, and 36 μl of ethyl chlorocarbonate was added dropwise while stirring while cooling with water. The reaction was stirred for 1 hour under cooling, and the reaction solution was washed with water, dried, and the roform was distilled off. *Dissolve W in benzene.

シリカゲルカラムり四マド（シリカゲル３００ｆりを通
して精製し、ベンゼンを留去して１，４−メチレンジオ
今タフェニルイソチオシアネー）４１８！！ｊ’（収率
９４％）を得る。418! ! j' (yield 94%) is obtained.

水素化ナトリウム（５（１％鉱油）１３．７Ｆを無水テ
トラヒトａ７’）７６６０ｄにナスペンドＶ、水冷攪拌
下ジエチルマロネート４５７Ｆを滴下する０滴下後、ｉ
１温で２時間攪拌後、Ｊ’ｊ度氷冷し。Sodium hydride (5 (1% mineral oil) 13.7F to anhydrous tetrahedral a7') 7660d, Naspend V, water cooling with stirring, add diethyl malonate 457F. After 0 drops, i
After stirring at 1 temperature for 2 hours, cool on ice.

前記イソチオシアネート体４ｆｌｋＳＰを滴下したのち
、室温で２時間攪拌を続ける０反応液を減圧下に鍛縮し
残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、析出結晶をＦ版
する。結晶を１−へ中サンで洗浄し、風乾、Ｆ取したナ
トリウム塩１１７ｆＩをジメチルホルム７ｔ　トｚｏｅ
ＩＩｔ＆１：＊解し、氷冷Ｉｌ拌下ｐ−メト中シベンジ
ルク０ライドを滴下する０滴下後、室温に戻し４時間攪
拌する１反応液を水の中に注ぎエーテルで抽出し、エー
テル層を２Ｎ−ＮａＯＨモ器で洗浄後、３胞水洗する。After the isothiocyanate compound 4flkSP was added dropwise, the 0 reaction solution was kept stirring at room temperature for 2 hours, and the reaction solution was forged under reduced pressure. N-hexane was added to the residue to crystallize it, and the precipitated crystals were subjected to F-plate. The crystals were washed with a medium-sized saline, air-dried, and the recovered sodium salt 117fI was dissolved in 7t of dimethylform.
IIt & 1: *Dissolve and add cibenzyl chloride dropwise in p-meth under stirring on ice. After dropping, return to room temperature and stir for 4 hours. 1. Pour the reaction solution into water and extract with ether, and extract the ether layer with 2N - After washing with NaOH container, wash 3 cells with water.

エーテル層を乾燥、留去する。The ether layer is dried and distilled off.

残留物をベンゼンに１＃解しシリカゲルカラムクロマト
（シリカゲル５００ｐ）を通じて精製しべ／ゼンを留去
して残留物９９ｇ１ｉを得る。The residue was dissolved in 1 # of benzene and purified through silica gel column chromatography (silica gel 500p) to remove purified stamens/zene to obtain 99g1i of a residue.

１１ｒ１１Ｂ−ベンジル体２０９をシフ翼ニルエーテル
４０ｆの中に加え２５０υに加温した油浴上で５分間加
熱攪拌する。冷後、１−ヘキナンを加えて放置し、析出
結晶をＦＪ［する、ＰＭｉした結晶を酢酸工・チルから
再結晶して４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−４７−メチレンシオキシキノリンー３−カル
ボ２酸エチルエステ＃１ａｓＰ１−得る。　　ｓｍｐ１
５０〜１５ｆｆｉυ元素分析値（ＣａＨｎＮＯＪとして
） 理論値（＊）　　　Ｃ＝６１．０ＯＨ＝４４３　　　Ｎ
＝＆３９夷測値（５１６）　　　Ｃ＝６１０７　　Ｈ＝
４．５Ｉ　　　Ｎ＝１３８赤外Ｉｓ＆収ｘへＩ　）　ル
（ＫＢｒ、　ｆｆ１−”）、　１＠５０．１６１０．１
５１１１ｅ被磁気共鳴スペクトル　Ｊ　（ＣＤＣ１ｍ）
１．４１１（３Ｈ，三重線、　−〇〇Ｈａｆｉ）、　３
．７８（３Ｈ，−重線、　−ＱＣ）＆）４．４１　（２
Ｂ、　−ＩＩＩ、　−西−Ａ＋→、　４．４１１（２Ｈ
，四重Ｉ１．−ＯＣＨ！ｃＨａ）。11r11B-benzyl derivative 209 was added to Schiff wing nyl ether 40f, and heated and stirred for 5 minutes on an oil bath heated to 250 υ. After cooling, 1-hexane was added and allowed to stand, and the precipitated crystals were subjected to FJ [PMi], and the crystals were recrystallized from acetic acid and chloro to give 4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)-47-methylene silane. Oxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester #1asP1- is obtained. smp1
50~15ffiυ Elemental analysis value (as CaHnNOJ) Theoretical value (*) C=61.0OH=443 N
=&39I measurement value (516) C=6107 H=
4.5I N=138 infrared Is & collection
5111e magnetic resonance spectrum J (CDC1m)
1.411 (3H, triple line, -〇〇Hafi), 3
．． 78 (3H, -double line, -QC)&)4.41 (2
B, -III, -West-A+→, 4.411 (2H
, quadruple I1. -OCH! cHa).

６．０１　（２Ｈ，−重鐘、０−Ｃ１，−０−）、６．
７（２Ｈ，二重線、ｐ−メトキシベンジル基のＣ；−Ｈ
，Ｃご一〇）、　７．４２（！Ｈ，二重二重線−ｐ−メ
トキシベンジル基ニーＨ，ｃニーＨ＞、　７．０８（Ｉ
Ｈ，−重量、　Ｃ−１１Ｈ）。6.01 (2H, -jukan, 0-C1, -0-), 6.
7 (2H, doublet, C of p-methoxybenzyl group; -H
, C 10), 7.42 (!
H, - weight, C-11H).

７．４５（ＩＨ，−重１ｍ、　Ｃ−５）１）、　１ｚ９
ｓ（ｉｎ、−重線、　−０Ｈ）。7.45 (IH, - weight 1m, C-5) 1), 1z9
s(in, - double line, -0H).

実施例１０ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６，７−メチレンジ
オ中シ中ノリンー３−カルボン酸エチルエステル エチル６．７−メテレンジオキシー４−ノ１イドロ命シ
ー２−（４−メトキシベンジルチオ）中ノリノー３−カ
ルボキクレート１ａｓｐを一１５υに冷却したトリフル
オａ−タンスルホン酸１１．１ｊｌ）リフルオロ酢酸１
１ＳＰおよびアニソールｉａ、ｚｐの混液の中に加えて
３０分間攪拌後、徐々に室温に戻し２時ｆ攪拌する０反
応液を４６ｔｌ以下の水浴上で減圧下濃縮し、残留物に
氷水を加え冷却下で２０９６ＮａＯＨ水廖液でアルカリ
性とレエーテルで抽出する。水層を酢酸で酸性とすると
、結晶が析出する。析出結晶をＦＪ［Ｌ、十分に水洗し
た後、ＫｔＯＨで洗浄し黄色結晶の標記化合物７．ｉｓ
ｐを得る。Example 10 ethyl ester of 4-hydroxy-2-mercapto-6,7-methylenedioxy-2-(4-methoxybenzylthio)-3-carboxylic acid Trifluoro-a-thanesulfonic acid 11.1jl) Lifluoroacetic acid 1 in which 1asp of Nakanolino 3-carboxylate was cooled to -15υ
1 Add to a mixture of SP, anisole ia, and zp and stir for 30 minutes, then gradually return to room temperature and stir for 2 hours.Concentrate the reaction solution under reduced pressure on a water bath of 46 tl or less, add ice water to the residue, and cool. Extract with alkalinity and ether with 2096 NaOH aqueous solution. When the aqueous layer is made acidic with acetic acid, crystals are precipitated. The precipitated crystals were thoroughly washed with water and then with KtOH to give the title compound 7. as yellow crystals. is
get p.

元素分析値（ＣｎＨｕＮＯｓ８・几０として）理論値（
９６＞　　　Ｃ＝５０．１５　　　Ｈ＝３５６　　　Ｎ
＝４．ＳＯ実測値（＊）　　　Ｃ＝５０．４５　　　Ｈ
＝＠、６８　　　Ｎ＝４４１１赤外線吸収スペクトル（
ＫＢｒ、Ｑｌ−’）　　１６４６．１５９０被磁気共鳴
スペクトル　δ（ＣＦＩＣＯＯＤ）１．６１（ＩＨ，三
重線、　−０ＣＨｔＣＨａ）、　４８９　（２）１．　
ｆｆ１ｌｌ線。Elemental analysis value (as CnHuNOs8・几0) Theoretical value (
96> C=50.15 H=356 N
=4. SO actual measurement value (*) C=50.45H
=@, 68 N=4411 infrared absorption spectrum (
KBr, Ql-') 1646.1590 Magnetic resonance spectrum δ (CFICOOD) 1.61 (IH, triplet, -0CHtCHa), 489 (2)1.
ff1ll line.

−０ＣＬＣＨａ）、４２８（２Ｈ，−重線、　−〇ＣＩ
（＊Ｏ−）、　？、１１１（ＩＨ，−重線、　ＣＭ−Ｈ
）、　７．６５（ＩＨ，−重鐘、Ｃ・−Ｈ） 笑施＃１１１ １−エチル−３−エチルチオ−６，７−メテレンジオキ
シー４−オキノ命ノリンー３−カルｌン酸エチルエステ
ル４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６，７−メチレン
ジオキシ中ノリンー３−カルボン酸エチルエステルｓ、
ｏｐ（ｏ、ｏｉｙモル）をジメチルホルムア建ドＳａｄ
に溶解し、炭酸カリクムｉ６りの存在下意温攪拌下に一
一ドエチル＆Ｏｆを滴加する。２時間攪拌後反応液を減
圧下に鋳着し、　＋ｉｕｇｕａ漬に１０を加え不溶晶を
酢酸エチルで抽出、水洗して乾燥し、酢酸エチルを留去
して結晶性残漬４．２ｆを得。-0CLCHa), 428 (2H, - double line, -○CI
(*O-), ? , 111 (IH, - double line, CM-H
), 7.65 (IH, -jukan, C・-H) Shose #111 1-Ethyl-3-ethylthio-6,7-methylenedioxy-4-okinomenorine-3-carlinic acid ethyl ester 4 -Norine-3-carboxylic acid ethyl ester in hydroxy-2-mercapto-6,7-methylenedioxy s,
op (o, oiy mol) is dimethylformua-based Sad
In the presence of potassium carbonate, 11 doethyl & Of is added dropwise under mild stirring. After stirring for 2 hours, the reaction solution was deposited under reduced pressure, 10 was added to +iugua pickle, the insoluble crystals were extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the ethyl acetate was distilled off to obtain a crystalline residue of 4.2 f. .

酢酸エチル−１−へ命サン混合溶媒かう、再結晶して標
記化合物３．７Ｆを得る。融点１０６ｖ 赤外ｍａｗスペクトル（ＫＢｒ、ｍ−’＞１７１０（＋
−ｊＣチル）。The title compound 3.7F is obtained by recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and ethyl acetate. Melting point 106v Infrared maw spectrum (KBr, m-'>1710(+
-jC chill).

１＠１０（Ｘ＝０）、１５７０ 被磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣＩｍ）１．３８（３
Ｈ，三重線、　−８Ｃ）ｉａｃＨａ）、　１４２　（６
Ｈ，三重線。1@10 (X=0), 1570 Magnetic resonance spectrum δ (CDCIm) 1.38 (3
H, triple line, -8C)iacHa), 142 (6
H, triple line.

＞ＮＣＨ＊ＣＨ，、−０ＣＨｅ（ＪＬ）、象２５（２Ｈ
，ＩＮ四重線　−８ＣＨｔＣＨ，）。>NCH*CH,, -0CHe (JL), Elephant 25 (2H
, IN quartet -8CHtCH,).

４１５．４Ｊ２（各２Ｈ，各四重纏、　−０ＣＨｔＣＨ
，、７ＭＣＩ（ａｃｔ、）。415.4J2 (2H each, 4 layers each, -0CHtCH
,,7MCI(act,).

５ＪＩ　（２Ｈ，−重線、　−０ＣＲｓ’−）、　７．
０Ｇ、　７．１７（各ＩＨ，−重線。5JI (2H, - double line, -0CRs'-), 7.
0G, 7.17 (each IH, - double line.

Ｃｍ　Ｈ，Ｃｍ　Ｈ） 元素分析値（ＣＩ？Ｈ１，ＮへＳとして）計算値（％）
　　　Ｃｍ５１４５　　　Ｈ＝５．４８　　　Ｎ＝４．
０１実測値（＊）　　　Ｃｍ５１４１１　　　Ｈ＝５．
５０　　　Ｎ＝４．１０夷麹例１２ １−エチル−２−エチルチオ−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ中ノリンー１−カルボン酸エチル
エステル４−フルオロアニリン５ｓｓｙとトリエチルア
ミン２６９＠ｆｌを氷冷攪拌下に二硫化炭素１０１．！
Ｆを滴下する。水冷下、１時−撹拌を続ける。析出結晶
をＦＩＬＬエーテルで洗浄後風乾して９ｓ％のべ率でジ
チオカルノリート体を”−る、ジチオカルツリー゛ト′
体ｚ３６２とトリエチルアミン１１３＃ｃｔａホルム１
．５／φに加え水冷攪拌下クール炭酸エチル１ｕｌｌり
を滴下する０滴下後、室−温−攪拌を２時間行う。反応
終了後２反応液を水冷下２ＮＨＣ１で洗浄したのも、３
回水洗する。有機層をＭｇ８０ａで乾燥後、減圧下に留
去する。残留物をｎ−ヘキすンに溶解しシリカゲルカラ
ムクロマト（シリカゲルｌ＃）を通して精製し、４−フ
ルオロサスペンドし水冷攪拌下、ジエチルマロネー）５
７．３３Ｆを滴下する０滴下ｍ１．　ｊｊｉ！温で攪拌
したのち、前記インチオシアネート体５０１を滴下する
。３１温で、１時間攪拌後５反応液を減圧下に濃縮し、
残漬にエーテル４加えて結晶化する。析出結晶をＰ坂し
、エーテルで洗浄後風乾する。水素化ナトリウム（５０
％鉱ｔ＊＞１７１９を無水テトラヒドロ７ラン１００Ｗ
ｔ＆：サスペンドし、その中に前記のナトリウム塩１０
１１を一度に加え、　５０ｔｌで加熱攪拌を３０分関行
う、つづいてその中にヨウ化エチル１１６ｆＩを滴下し
たのち、　Ｓｅｔ＋で１時間加熱攪拌を行う１反応終了
後、減圧下にＮ１ｓを留去し、！！Ｉ渣を酢酸エチルエ
ステル１００ＴＩｔにとかし、３目水洗する。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥して留去する。残渣を一一へｄＰｔン
にとかし、シリ４カゲルカラムクロマト（テリ々ゲル２
００ｊ’）を通して精製し、ｎ−ヘキサノ、を留去して
残留物Ｌ４ｆを得る。この残留物ＩＪ　ｊＥにポリリン
酸エステル４．６２を加えて１００℃で１５時間加熱攪
拌する０反応終了後２反応波をクロロホルム５０５ｇに
ｊｌｔＰＬ、て３回水洗し、乾燥後減圧下に留去して残
留物２．９ｇを得る。この残留物をベンゼンに溶解しシ
リカゲルカラムクロマト（シリカゲル５ｏｙ）を通して
精製しベンゼンを留去して′ｌ−エチルー２−エチルチ
オ−６−フルオロ−４−オ午ソー１．４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル５ｏｏｓｔを得る
。ｍｐ９１＠υ。Cm H, Cm H) Elemental analysis value (CI?H1,N as S) Calculated value (%)
Cm5145 H=5.48 N=4.
01 Actual value (*) Cm51411 H=5.
50 N=4.10 Koji Example 12 Norine-1-carboxylic acid ethyl ester 4-fluoroaniline 5ssy and triethylamine 269@fl in 1-ethyl-2-ethylthio-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro Carbon disulfide 101. !
Drop F. Continue stirring for 1 hour under water cooling. The precipitated crystals were washed with FILL ether and air-dried to obtain the dithiocarnolyte with a yield of 9s%.
body z362 and triethylamine 113#cta form 1
．． In addition to 5/φ, 1 μl of cooled ethyl carbonate was added dropwise with water-cooled stirring. After 0 dropwise addition, stirring was carried out at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the 2nd reaction solution was washed with 2NHC1 under water cooling.
Wash twice with water. After drying the organic layer with Mg80a, it is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in n-hexane, purified through silica gel column chromatography (silica gel 1#), suspended in 4-fluoro, and dissolved in diethylmalone under stirring under water cooling.
0 drops ml of 7.33F. jji! After stirring at a warm temperature, the inthiocyanate compound 501 is added dropwise. After stirring for 1 hour at 31°C, the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
Add 4 ethers to the residue to crystallize. The precipitated crystals are washed with ether and air-dried. Sodium hydride (50
% mineral t*>1719 anhydrous tetrahydro 7 run 100W
t&: suspend, in which the above sodium salt 10
Add 11 at once and heat and stir at 50 tl for 30 minutes. Next, drop 116 fI of ethyl iodide into it, and heat and stir at Set+ for 1 hour. After 1 reaction, N1s is distilled off under reduced pressure. death,! ! Dissolve the residue in 100 TIt of ethyl acetate and wash with water for a third time. The organic layer is dried with MgSO4 and evaporated. The residue was dissolved in dPt and purified using silica gel column chromatography (Teri gel 2).
00j') and distill off n-hexano to obtain residue L4f. Add polyphosphoric acid ester 4.62 to this residue IJjE and heat and stir at 100°C for 15 hours. After the completion of the 0 reaction, the 2 reaction waves were washed with 505 g of chloroform three times with water, dried, and then distilled off under reduced pressure. 2.9 g of residue was obtained. This residue was dissolved in benzene, purified through silica gel column chromatography (silica gel 5 oy), and benzene was distilled off. Carboxylic acid ethyl ester 5oost is obtained. mp91@υ.

元素分析値（Ｃｓ＊Ｈ１ｍＦＮｏ＊８として）履論値（
％）　　　Ｃｍ５１４３　　　Ｈ＝５．６１　　　Ｎ＝
４．３３実欄値（＊）　　　Ｃ＝Ｓ＠７１　　　Ｈ＝５
．５９　　　Ｎ＝４．１５赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ、ａＩ−’）　１７３０．１５９０被磁気共鳴スペク
トル　Ｊ　（ＣＤＣＩｍ）ＩＪ４（３Ｈ，三重線、ＳＣ
Ｈ＊ＣＨｓ）、１．４０　（ＳＲ，三重線、Ｎ−ＣＨｔ
ＣＨ，）、　１−４２（８）１．三重線、　−ＯＣＨｍ
ＣＨｓ）、　！、０５（２ｉ（、四重線。Elemental analysis value (as Cs*H1mFNo*8) logical value (
%) Cm5143 H=5.61 N=
4.33 Actual value (*) C=S@71 H=5
．． 59 N=4.15 Infrared absorption spectrum (KB
r, aI-') 1730.1590 Magnetic resonance spectrum J (CDCIm) IJ4 (3H, triplet, SC
H*CHs), 1.40 (SR, triple line, N-CHt
CH,), 1-42(8)1. Triple line, -OCHm
CHs), ! , 05(2i(, quartet.

８−ｃｙ：Ｈ＆）、　４．４０（２Ｈ，四重線、　Ｎ−
ＣＨａＣ＆）、　４．７０＜２１（、１２重線４−〇−
塁ＬＣＨ，）、　７１〜７．７（２Ｈ２多重線−ｃ？−
）Ｉ、　０ｓ−Ｈ）。8-cy:H&), 4.40(2H, quartet, N-
CHaC&), 4.70<21(, 12 doublet 4-〇-
Base LCH,), 71~7.7 (2H2 multiplet -c?-
)I, 0s-H).

実施例１ｓ １−エチル−２−エチルチオ−６−スルオｏ−４−オ中
ソー１．４−ジヒドロキノリン−３−カルメン酸 ｌ−エチル−２−エチルチオ−６−スルオＩ２−４−オ
中ソー１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル４００１１Ｉにｆｌ酸５ｍｌ加えて臘温で攪
拌を２時間行う、後、ｓ５υで加熱攪拌を３＃閤行う１
反応終了後氷水ＩＭの中に注ぎ１０％Ｎａ０Ｈ２ｋｌ’
ｌｌ液でｐＨ１０とし、クロロホルム５０ｍで抽出する
。水層を２ＮＨＣ１’でｐＨ５とし、クロロホルム５０
Ｍｔで２回袖出する。″有機層を２１水洗し、乾燥後減
圧下に留去すると１−エチル−２−エチルチオー−−フ
ルオｏ−４−オキソー１．４−ジヒド四キノリン−３１
カルｌン酸２６０Ｗｔ−櫓る。呻１４２〜１４４υ元素
分析値（ＣｎＨｕＦＮＯｍＳとして）　　　　　　　　
　゛迩論値（＊）　　　Ｃｍ５ｔ１３　　　Ｈ＝４７８
　　　Ｎ＝４７４実欄値（％）　　　Ｃｍｆｉ６９３　
　　Ｈ＝４４７　　　Ｎ＝４．５９赤外ｍ歇収スペクト
ル（ＫＢｒ、ａＩＩ−”）　１７１Ｇ、　１６００．１
７０被磁気共鳴スペクトル　−（ＣＤＣＩｍ）１．３５
　（ｌ）Ｉ、三重線、　−８−ＣＨ＊ＣＨａ）、　１．
５６（３Ｈ，三重線。Example 1s 1-Ethyl-2-ethylthio-6-sulfo-4-o-1,4-dihydroquinoline-3-carmenic acid l-ethyl-2-ethylthio-6-sulfo-12-4-o-so 1. Add 5 ml of flic acid to 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 40011I and stir at lukewarm temperature for 2 hours, then heat and stir at s5υ for 3 steps.
After the reaction is complete, pour into ice water IM and add 10% Na0H2kl'
Adjust the pH to 10 with 100ml solution and extract with 50ml of chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 5 with 2N HCl and 50% chloroform.
Sleeves out twice in Mt. The organic layer was washed with water for 21 hours, dried, and then distilled off under reduced pressure to obtain 1-ethyl-2-ethylthio--fluoro-4-oxo-1,4-dihydotetraquinoline-31.
Carlinic acid 260Wt-yagura. Moan 142~144υ elemental analysis value (as CnHuFNOmS)
゛Content value (*) Cm5t13 H=478
N=474 Actual value (%) Cmfi693
H=447 N=4.59 Infrared m-intervalency spectrum (KBr, aII-”) 171G, 1600.1
70 magnetic resonance spectrum - (CDCIm) 1.35
(l) I, triplet, -8-CH*CHa), 1.
56 (3H, triple line.

Ｎ−ＣルＣＬ）、１２５（２Ｈ，四重線、Ｓ−ΩムＣル
）、　　４１１ｇ（２ｓ１四重線、　Ｎ−３ｃＨａ）、
　７．２〜７．７（２Ｈ，多重纏。N-Cl CL), 125 (2H, quartet, S-Ωm Cl), 411g (2s1 quartet, N-3cHa),
7.2 to 7.7 (2H, multiple threads.

ＣマーＨ，Ｃａ−Ｈ）、　１１．０（ＩＨ，如重線、　
Ｃ，−Ｈ）出願人　日本新薬株式会社 代理人　弁理士　片　岡　　宏 手続補正音（自発） １、事件の表示 昭和５６年特許願第２０２６９８号 ２、発明の名称 置換キノリンカル、ＩＣン酸誘導体 ３、補正をする者 事ｆ＋との関係　　　　　　特許出願人住所　　　　京
都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地名称　（４１５）
口本新薬株式会社 取締役社長　森下　　弘 ４、代理人 居所　　　京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地明細
書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第５頁第５行の「ヒドロキシ置換アルキル
」の（２）明細書第６頁に掲げるイヒ学構造式［ ％式％ ） に訂正する。Cmer H, Ca-H), 11.0 (IH, solid line,
C, -H) Applicant Nippon Shinyaku Co., Ltd. Agent Patent Attorney Hiroshi Kataoka Procedural amendment (spontaneous) 1. Indication of the case 1982 Patent Application No. 202698 2. Name of the invention Substituted quinoline cal, IC acid derivative 3 , Relationship with the person making the amendment f+ Patent applicant address 14, Kisshoin Nishinoshomon Rocho, Minami-ku, Kyoto City Name (415)
Kuchimoto Shinyaku Co., Ltd. President and CEO Hiroshi Morishita 4, Agent residence 14, Kisshoin Nishinoshomonro-cho, Minami-ku, Kyoto City Column 6 of the detailed explanation of the invention in the specification, Contents of amendment (1) Page 5 of the specification (2) of "Hydroxy-substituted alkyl" in line 5 is corrected to the chemical structural formula [% formula %] listed on page 6 of the specification.

（３）明細書第６頁に掲げるイヒ学構造式％式％ に訂正する。(3) Ihigaku structural formula % formula % listed on page 6 of the specification Correct to.

（以下余白） （４）明細書第７頁第２行に「置換フェニルイソシアネ
ート」とあるのを、［置換フェニルインチオシアネート
」に訂正する。(The following is a blank space) (4) In the second line of page 7 of the specification, "substituted phenyl isocyanate" is corrected to "substituted phenyl inthiocyanate."

（５）明細書第８頁第１１行にｒ　（Ｖ［）　Ｊとある
のを、「（Ｘ）Ｊに訂正する。(5) On page 8, line 11 of the specification, r (V[) J is corrected to read “(X)J.”

（６）明細書第８頁第１１に「水冷下」とあるのを、「
氷冷Ｆ」に訂正する。(6) The phrase “under water cooling” on page 8, item 11 of the specification has been replaced with “
Corrected to "Ice Cold F".

（７）明細書第１１頁第５行の「ジフェニルエーテル」
のあとに、ｒ１２Ｊとあるのを、削除する。(7) “Diphenyl ether” on page 11, line 5 of the specification
Delete r12J after .

以上that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 次の一般式＋１） 〔式中島は水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、
又はフタリジルを示し＝ＲＩ−ＲＪは同−又は異なって
、水素、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、アｉ）
置換アルキル。 アルコキシ置換アル中ル、アルキルチオ置換アルキル、
ヒは同−又は真なって低級アルキル基を意味するか、又
は隣接する窒素原子と共に５〜７員穣からなる異項環基
を意味する。モして諌異項環基は、他にヘテロ原子をそ
の構成原子として含有していてもよく、又置換基を有し
ていてもよく、又塩を形成していてもよい）を示す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容される塩。[Claims] The following general formula +1) [Formula Nakajima is hydrogen, lithium, sodium, potassium, calcium, methyl, ethyl, pivaloyloxymethyl,
or represents phthalidyl =RI-RJ are the same or different, hydrogen, lower alkyl, halogen-substituted alkyl, i)
Substituted alkyl. Alkoxy-substituted alkyl, alkylthio-substituted alkyl,
H means a lower alkyl group or a heterocyclic group consisting of a 5- to 7-membered ring together with the adjacent nitrogen atom. The heterocyclic group may also contain a hetero atom as a constituent atom, may have a substituent, or may form a salt. ]
A compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.