FI94417C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94417C
FI94417C FI872107A FI872107A FI94417C FI 94417 C FI94417 C FI 94417C FI 872107 A FI872107 A FI 872107A FI 872107 A FI872107 A FI 872107A FI 94417 C FI94417 C FI 94417C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazinyl
dione
pregna
pyrimidinyl
diene
Prior art date
Application number
FI872107A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94417B (fi
FI872107A (fi
FI872107A0 (fi
Inventor
Donald E Ayer
John M Mccall
E Jon Jacobsen
Doornik Frederick J Van
John R Palmer
Harold A Karnes
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1986/001797 external-priority patent/WO1987001706A2/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of FI872107A publication Critical patent/FI872107A/fi
Publication of FI872107A0 publication Critical patent/FI872107A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94417B publication Critical patent/FI94417B/fi
Publication of FI94417C publication Critical patent/FI94417C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 - 94417
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten steroidien valmistamiseksi, jotka ovat aminosubstituoituja jossakin asemista C20-C26.
Tunnetaan erilaisia amino(substituoituja)steroideja, joissa amiinisubstituointi on joko steroidirengassysteemissä tai D-renkaan kohdassa C,7 olevassa sivuketjussa.
US-patentissa 4 456 602 esitetään steroidisia 2l-estereitä, joissa aminoryhmä on esterin ei-steroidisessa osassa.
3α-hydroksisarjan osalta US-patentissa 3 998 829 esitetään 32-aminometyylisteroideja ja US-patentissa 3 983 111 esitetään 21-aminosteroideja, joissa aminoryhmä on syklisoitu.
Näissä patenteissa esitetään myös pelkistettyjä A-rengasste-roideja sekä steroideja, joissa on vetyatomi kohdassa CI7 ja kaksi vetyatomia kohdassa Cn.
A4-3-ketosarjassa tunnetaan 20-aminosteroideja, joissa ei ole substituointia kohdissa Cn ja C17, ks. Can. J. Chem., 47, 160 (1969); J. Med. Chem., 27, 1690 (1983); US-patentit 4 377 584 ja 4 191 759; Chem-Biol. Interact; 46, 1 (1983); J. Steroid Biochem., 20, 1095 (1984); Inorg. Chiin. Acta, 91, 257 (1984); joissa on substituentti kohdassa Cn, ks. Steroids 35, 265 (1980) ja Biochim. Biophys. Acta, 623, 280 (1980); sekä joissa on substituointi sekä kohdassa Cn että kohdassa C17, ks. Steroids, supra.
A1,4-3-ketosarjassa tunnetaan 20-aminosteroideja, joissa on 110-hydroksyylisubstituointi, ks. Steroids, supra, samoin kuin 110,17or-dihydroksisubstituointi, ks. Prorides Biol.
Fluids, 29, 393 (1982); J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 22, 209 (1984); Eur. J. Biochem., 108, 47 (1980); J. Steroid • Biochem., 14, 697 (1981), Nature (London) 279, 158 (1979) ja 2 - 94417
Eur. J. Biochem. , 131, 333, (1983), ja liar, 17a-dihydr oksi - substituointi, ks. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 21, 69 (1983) . US-patentissa 4 191 759 esitetään 20-amino-AI,4-3-ke-tosteroideja, joissa ei ole substituointia 11-asemassa ja joissa amiinisubstituentti on morfOliini tai piperatsiini.
A4-3-ketosarjassa tunnetaan 21-aminosteroideja, joissa ei ole substituointia C„-asemassa, ks. J. Org. Chem., 45, 3084 (19-80); J. Org. Chem., 26, 1223 ja 5052 (1961); J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 502 (1972); GB-patentti 954 146; AT-patentti 249 803; Arch. Biochem. Biophys., 182, 197 (1977) ja Khim.-Farm. 2, 26 (1968). Lisäksi AM-3-ketosarjassa tunnetaan 21-aminosteroideja, jotka on substituoitu lljS-hydroksyylillä, ks. Arch. Biochem. Biophys. 182, 197 (1977); Int. Conf.
Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. 2, 135-49 (1981);
Analyst (London) 98, 519 (1971); US-patentit 3 705 150, 4 076 737 ja 2 920 999; Nature 191607 (1961); HU-patentti 150 350 ja J. Org. Chem., 45, 3084 (1980). Esimerkiksi HU-patentissa 150 350 esitetään dispersoloni, 110,17a-dihydrok-s i- 21-(4 -metyy1i-1-piperat s inyy1i)pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni. Edelleen US-patentissa 3 705 150 esitetään 21-[N-(Ν'-metyyli)piperatsinyyli]prednisoloni.
Edellä mainituissa 20-amino- ja 21-aminosteroideissa amiini-ryhmä oli substituoitu yksinkertaisella alkyyliryhmällä (me-tyyli-, propyyli-, dimetyyli-, dietyyli-, dipropyyliryhmä), yksinkertaisella aralkyyliryhmällä (bentsyyliryhmä), hetero-atomeja (rikki) sisältävillä substituenteilla, estereillä, hapoilla, aminosubstituoidulla alkyyliryhmällä, alkoholeilla, etynyyliryhmillä ja monimutkaisilla yhdistelmillä ja substituenteilla. Näitä amiineja ovat 4-(hydroksietyyli)-1-• piperidiini, 4-(hydroksietyyli)-1-piperatsiini, 4-metyylipi- peratsiini, 4-asetyylipiperatsiini ja 4-formyylipiperatsii-ni. Jotkin tämän keksinnön aminosubstituoitujen steroidien (XI) aminosubstituenttien vapaista amiineista ovat tunnettuja. Ks. esimerkiksi US-patentti 4 492 696. Tämän keksinnön aminosubstituoidut steroidit (XI) eroavat merkittävästi alan ·.'·. aikaisemmista aminosteroideista.
3 - 94417 JA-patenttihakemuksessa J8 5043068 esitetään atsepino(1,2,3 -1H)-β-karboliinijohdannaisia, jotka inhiboivat lipidien peroksidaatiota ja ovat hyödyllisiä elävien olentojen vanhenemisen hidastamisessa.
US-patentissa 3 697 509 esitetään A17(20)-21-kvaternäärisiä ami-nosteroidisuoloja. Tämän keksinnön A17(20)-2l-aminosteroideihin (V) kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mutta eivät kvaternääriset amiinisuolat.
Tunnetaan lukuisia 20-aminosteroideja, joissa 20-aminoryhmä on yleistä tyyppiä -NH- (CH2) X-N(R,) (R2) , jossa x on 2 tai 3 ja Rj ja R2 ovat metyyli- tai etyyliryhmä. Ks. esim. Arch. Far-macol. Toxicol. 4, 265 (1978), Lipids 2, 5 (1967), J. Med.
Chem. 15, 1129 (1972), ibid 15, 1284 (1972), FR-patentti 90805, Lipids 11, 616 (1976), US-patentti 3 558 608, Chem.
Abst. 62, 14784 a, ibid 64, 14573 e, ibid 64, 2334 d, ibid 56, 15583a, b ja i, ibid 57, 12574 d, ibid 57, 6225 d.
Tunnetaan monia 20-amino- ja 21-aminosteroideja, joissa amiiniryhmä on substituoitu yksinkertaisella alkyyliryhmällä (C,-C3) , yksinkertaisella aralkyyli ryhmällä (bent s yyli ryhmä) , substituenteilla, jotka sisältävät heteroatomeja (rikki), estereillä, hapoilla, aminosubstituoiduilla alkyyliryhmillä, alkoholeilla, etynyyliryhmillä jne. Tunnetaan muita 20-ami-: ’ nosteroideja, joissa aminoryhmä on yksinkertainen amiini, joka sisältää hyvin yksinkertaisia syklisiä ja heterosykli-siä amiineja toisin kuin tämän keksinnön monimutkaiset amii-nisubstituentit, ks. US-patentit 3 523 942 ja 4 191 759. Tunnettuja ovat myös 21-aminosubstituoidut steroidit, joissa amiini on yksinkertainen (substituoitu) syklinen amiini, * kuten 4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyyli (CA 65; 20189 g); 4-(2-hydroksietyyli)-1-piperidyyli (83544-11-0); 4,4-dimetyyli-1-piperatsinyyli, 3-hydroksietyyli-1-piperidyyli, 4-hydroksi-1-piperidyyli, 4-karboksi-1-piperidyyli, 3-hyd-roksi-l-piperidyyli, 3-karboksi-1-piperidyyli, piperatsinyy-li, bis(hydroksietyyli)amino, 4-asetyyli-l-piperatsinyyli, *' 4-karboksaldehydi-1-piperatsinyyli, 1-piperidyyli (Int.
4 - 54417
Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. (Proc.) 1st.
Vol. 2, sivu 135, 1981); 4-metyyli-1-piperatsinyyli (GB-pa-tentti 2 136 293); 3,6-dihydro-2,6-diokso-1-(2H)-pyrimidi-nyyli, 5-fluori-3,6-dihydro-2,6-diokso-l(2H)-pyrimidinyyli, 5-fluori-3,4-dihydro-2,4-diokso-1(2H)-pyrimidinyyli, 3,4-dihydro- 2,4-diokso-1(2H)-pyrimidinyyli, 3,4-dihydro-5-metyy-li-2,4-diokso-1(2H)-pyrimidinyyli (J. Steroid Biochem. 9, 1155 (1978); ja 4-morfolinyyli (J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 502 (1972)).
Jäljempänä esitetyt kaavan XI mukaiset aminosteroidit ovat käyttökelpoisia seuraavien tilojen hoitamiseen: pään vammat, lukinkalvon alainen verenvuoto, selkäydinvamma ja iskeeminen kohtaus.
Lukinkalvon alaisen verenvuodon hoitamiseen on olemassa farmaseuttinen aine, jonka USA:n lääkehallinto (FDA) on hyväksynyt. Tämä aine on nimodipine (nimotop), joka on kalsiuman-tagonisti ja joka kemialliselta rakenteeltaan on hyvin erilainen verrattuna keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.
Edellä mainittujen kolmen muun tilan hoitamiseen ei ole yhtään farmaseuttista ainetta, jonka FDA olisi hyväksynyt.
Näin ollen on varsin yllättävää, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kolmen tilan hoitoon, joihin ei tällä hetkellä ole USA:ssa hyväksyttyä lääkettä.
On myös huomattava, että vaikka keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tilojen hoitamiseen, jotka joissakin tapauksissa voivat käsittää tulehduksen ja joissa on käytetty • tulehduksen vastaisia aineita, niin keksinnön mukaiset yh disteet eivät ole tulehduksen vastaisia aineita. Vaikka tarkkaa toimintamekanismia ei tiedetä, uskotaan, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen teho perustuu rautakatalysoidun lipidiperoksidaation estoon (vapaiden radikaalien inhibitioon), katso selityksen lopussa • olevaa esimerkkiä A.
s - 94417
Vaikka eräät tämän keksinnön mukaisten aminosteroidien valmistukseen käytettävät vapaat amiinit ovat tunnettuja, kuten 4-(2-pyridyyli)piperatsiini (FR-patentti 7253 M), 4-(2-pyri-dyylimetyyli)piperatsiini (EP-hakemusjulkaisu 49683), 4-(6-metoksi-2-pyridyyli)piperatsiini (CA-patentti 679 894), 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiini (US-patentti 4 409 223), 4-(3,6-dimetyylipyratsinyyli)piperatsiini (CA-patentti 979 894), 4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini (Aldrich, item M 2, 260-1), 4-(4-metoksifenyyli)piperatsiini (Aldrich item M 2, 300-4), 4-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]piperatsiini (FR-patentti 7031 M), 4-(4-fluorifenyyli)piperatsiini (Aldrich, item 19, 133-7), 4-[[4-(dimetyyliamino)fenyyli]metyyli]piperatsiini (US-patentti 4 421 753) ja 4-hydroksi-4-[4-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]piperatsiini (US-patentti 3 936 464), useimmat ovat uusia.
Useimmat steroidisista 21-(hydroksijohdannaisista), halo-(bromi tai jodi), mesylaatti- tai tosylaattilähtöaineista ovat tunnettuja, kuten 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9-diee-ni-3,20-dioni (US-patentti 4 041 055 (esim. 59)), 21-bromi-17a-hydroksipregn-4-eeni-3,11,20-trioni (J. Chem. Soc. B., 4, 748 (1970)), 11a,21-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni (US-patentti 4 013 688), 21-bromi-17a-hydroksipregn-4-eeni- 3.20- dioni (US-patentti 4 500 461), 2l-bromipregn-4-eeni- 3.11.20- trioni (US-patentti 3 983 lii), 21-hydroksipregna-4,9(11),16-trieeni-3,20-dioni [Tetrahedron Lett. 25, 2581 (1984) ], 21-jodipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni (95288-91-8), 21-bromipregn-4-eeni-3,20-dioni [J. Org. Chem., 50, 81 (1985) ] , 11/3,17a-dihydroksi-21-jodi-6a-metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dioni [J. Pharm. Soc. 74, 365 (1985)], 21-bromi-11/8,17a-dihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni (US-patentti 3 856 956), 17a-hydroksi-21-jodi-16a-metyylipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni (US-patentti 3 455 968), 17a,21-dihydroksi-6a-metyylipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni (DE-patentti 33 22 120), 17a-hydroksi-21-jodipregna-1,4-dieeni-3,11,20-trioni (J. Med. Chem. 28, 171 (1985)), 21-bromipregna-l,3-dieeni-3,20-dioni (Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 981 (1985)), : 17a,21-dihydroksipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni (DE- β - 94417 patentti 33 22 120), 17or, 21-dihydroksi-160-metyyli-5a-pregn-9(11)-eeni-3,20-dioni (US-patentti 4 336 200) ja 21-bromi-3a, 17a-dihydroksi-5/?-pregnaani-ll,20-dioni (95044-38-5), mutta eräät ovat uusia.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää farmakologisesti aktiivisen aminosteroidin valmistamiseksi, jolla on kaava
Y
'γτγγν'ΐδ I_| (xi) jossa: renkailla A ja B on jokin seuraavista rakenteista ySi 62
J| I AB-III
af AB-IV
-6) 62 ΛΒ-Va T AB-Vb 7 . 94417 jossa toinen ryhmistä R^ ja R62 on -H ja toinen on -H, -F tai Q-CValkyyli, R33 on =0 tai a-H:0-OR34 tai a-ORs^jS-H, jossa R34 on -H, -C0-CH3, -CO-CjHj, -CO-CeHj, -CO-O-CH3 tai -C0-0-C2H3, ja R3 on -H, C,-C3-alkyyli, -CO-H, C2-C4-alkanoyyli tai bentsyyli»' jossa: (C-I) R„ on a-Rm:/S-R112, jossa toinen ryhmistä RU1 ja RII2 muodostaa yhdessä ryhmän R, kanssa toisen sidoksen C9:n ja Cn:n välille ja toinen ryhmistä R1U ja Rn2 on -H; (C-II) R, on -Cl ja Rn on =0 tai a-HijS-R,^, jossa R„4 on -Cl tai -OH; (C-III) R, on -H tai -F ja Rn on =0 tai a-R115:0-R116, jossa toinen ryhmistä Ru3 ja R,,6 on -H ja toinen ryhmistä R,,3ja Rn6 on -H, -OH tai C,-C,2-aikoksi; (C-IV) R, on -H tai -F ja Rn on a-0-C0-Ru7:jS-H, jossa Ru7 on (A) Cj-C3-alkyyli, (B) C,-C12-alkoksi, (C) furanyyli, (D) -NRi22Ri23, jossa toinen ryhmistä R,22 ja R123 on -H, metyyli tai etyyli ja toinen on -H, Ci-C4-alkyyli tai fenyyli, (E) -X3-X1# jossa X3 on -0- tai valenssisidos ja X, on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu l-2:lla ryhmistä -Cl, -Br, C!-C3-alkoksi, -C00H, -NH2, Q-Cj-alkyyliamino, di (^- C3-)alkyyliamino, joissa alkyyliryhmät ovat samoja tai eri ryhmiä, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidyyli, 1-heksametyleeni-• imino, l-heptametyleeni-imino, C2-C4-asyyliamino ja -NH-CHO, tai yhdellä ryhmistä -F ja -CF3; jossa: (D-I) Rj6 on R,6i:R,62 ja R!7 on R171:R172, joissa toinen ryhmistä R16i ja R162 on -H tai -CH3 ja toinen muodostaa yhdessä toisen j ryhmistä R,7I ja R172 kanssa toisen sidoksen C16:n ja Cn:n vä- lille ja toinen ryhmistä Rn, ja R172 on -C(=Z) - (CH2)n-NR2jR2ioi jossa Z on =0, =CH2 tai R179:-H, jossa Rl79 on -H tai -CH3, ja n on 0-6, ja jossa ryhmät R21 ja Rj^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, heterosyklisen renkaan, joka on 8 - 94417 (1) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryh mällä R22g-CO-(CH2)j-, jossa R22g on -X,, -NR229X, tai 2-furanyyli, jossa R229 on -H tai C,-C3-alkyyli, jossa j on 0-3 ja X, on sama kuin edellä määriteltiin (D) (2) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2-(CH2)j-, jossa j on sama kuin edellä määriteltiin ja (E) X2 on: (a) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä R212, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, jossaR212 on (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Br, (iv) C,-C5-alkyyli, (v) -CH2-CH=CH2, (vi) -X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, (vii) -NR213R213, jossa ryhmät R213 ovat samoja tai eri ryhmiä ja ovat -H, Cj-C^alkyyli tai -CH2-CH=CH2, (viiia) *CH2- (CH2)q-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat kiinnittyneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa q on 1-5, (viii/S) *CH2-CH2- (CH2)c-G- (CH2)d-CH2-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa G on -O-, -S-, -SO-, -S02- tai -NHR214, jossa R214 on -H, Cj-C^alkyyli tai yllä määritelty X,, jossa c ja d ovat samoja tai eri lukuja ja ovat 0-2 edellyttäen, että rengashiiliatomien kokonaislukumäärä on 4, 5 tai 6, (a) (ix) 3-pyrrolin-l-yyli, (b) (x) pyrrol-1-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C,-C3- alkyylillä, (c) * (xi) piperid-1-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-C3-alkyylillä, (d) (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli (e) (xiii) 1-heksametyleeni-imino, joka sisältää 3- tai 4-kaksoissidoksen tai 3- ja 5-kaksoissidokset, (f) i 9 - 94417 (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridyyli, joka on substituoitu 4-ase- masta kahdella C,-C3-alkyylillä, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, (g) (xv) -OH, (xvi) C]-C3-alkoksi, (xvii) -NR2I7- (CH2) e-Q, jossa Q on 2-pyridyyli, jossa R217 on -H tai C^Cj-alkyyli ja e on 0-3, (xviii) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli, (1) (b) 1,3,5-triatsin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdol lisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212, (4) (c) pyrimidin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R2|2, (5) (d) pyrimidin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 4- ja/tai 6-asemasta yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (6) (e) pyratsin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (7) (f) imidatsol-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1- asemasta ryhmällä C,-C3-alkyyli tai -X,, jossa Xj on sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (8) (g) 1,3,4-triatsol-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoi tu 1-asemasta ryhmällä C,-C3-alkyyli tai -X1# jossa Xj on sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä ryhmällä R212, (9) (h) imidatsol-4- tai 5-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-asemasta ryhmällä C1-C3-alkyyli tai -X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryh- ·' u · . ;·' mällä R212, (10) (i) bentso(b)tien-2-yyli, (12a) (j) indol-2-yy1i, (12b) (k) bentso(b)tiatsol-2-yyli, (12c) (l) bentsimidatsol-2-yyli, (I2d) (m) 2- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-pipe- • < ratsinyyli]etyyli (13) 10 - 94417 (n) 1,2,4-triatsin-3-yyli, joka on mahdollisesti substituoi- tu 5- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä ^212» (14) (3) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X,- (CH2)j-, jossa Xj ja j ovat samoja kuin edellä määriteltiin, (F) (D- II) R16 on a - R163 : β - R164, jossa toinen ryhmistä R163 ja R164 on -H ja toinen on -H, -F, -CH3 tai -OH ja R17 on =CH-(CH2)p-NR2iR210, jossa p on l tai 2 ja jossa R21 ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin; (D-III) RI6 on a-R16J:iS-R166 ja R,7 on a-Rl7J:0-R176, jossa R16Jon -H, -OH, -F tai -CH3 ja R166 on -H, -OH, -F tai -CH3 edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä RI6J ja R166 on -H, jossa R175 on -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyylioksi tai -0-C0-Xlf jossa Xj on sama kuin edellä määriteltiin, ja jossa R176 on -C(=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z, n, R2I ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin; (D-IV) sen yhdisteen 16,17-asetonidi, jossa R,6J on -OH, R166 on -H, R17J on -OH ja R176 on -C(=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z, n, R2i ja R2io ovat samoja kuin edellä määriteltiin; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, sen hyd-raattien ja solvaattien valmistamiseksi edellyttäen, että renkailla A ja B on kaavan AB-III tai kaavan AB-IV mukainen rakenne vain kun ryhmillä R16 ja Rn on kohdassa (D-III) tai (D-IV) esitetyt merkitykset.
- · ·
Edullisia kaavan XI mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset ami-nosteroidit, joissa (D-III) R16 on a-R^r/S-Ritt ja R17 on a-R,75:/S-Ri76/ jossa R16J on -H, -OH, -F tai -CH3 ja RI66 on -H, -OH, -F tai -CH3 edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R16J ja R>M on -H, jossa RI7J on -H, -OH, -CHj, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyylioksi tai -0-C0-X,, jossa X] on sama kuin edellä määriteltiin ja jossa R,76 on -C (=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z on =0, =CH2 tai R179: - H, jossa R179 on -H tai -CH3, ja n on l, ja jossa ryhmät R2I ja R210 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, heterosyklisen renkaan, joka on i 11 - 94417 (2) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2-(CH2)j-, jossa j on 0 ja X2 on: (a) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä R212, jotka ovat samoja tai erilaisia, jossa R212 on (iv) C,-C3-alkyyli, (v) -CH2-CH=CH2, (vi) -X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, (vii) -NR213R213, jossa ryhmät R213 ovat samoja tai erilaisia ja ovat -H, C,-C3-alkyyli tai -CH2-CH=CH2, (viiia) *CH2- (CH2)q-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostumiseen, jossa q on 1-3, (viiijS) *CH2-CH2- (CH2)c-G- (CH2)d-CH2-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa G on -0-, -S-, -SO-, -S02- tai -NHR2I4, jossa R214 on -H, C,-C3-alkyyli tai edellä määritelty X,, jossa c ja d ovat samoja tai eri lukuja ja ovat 0-2 edellyttäen, että rengashiillatomien kokonaislukumäärä on 4 tai 5 (a) (ix) 3-pyrrolin-l-yyli, (b) (x) pyrrol -1-yyl i, joka on mahdollisesti substituoitu C,-C3- alkyylillä, (c) (xi) piperid-l-yyli, joka on mahdollisesti substitutoitu yhdellä tai kahdella C,-C3-alkyylillä, (d) (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli (e) (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridyyli, joka on substituoitu 4-asemasta kahdella C,-C3-alkyylillä, jotka ovat samoja tai erilaisia, (g) (xvi) Q-CValkoksi, (xviii) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli, ··. (b) 1,3,5-triatsin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdol lisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta ryhmällä R212, joka on sama kuin edellä määriteltiin, (4) (c) pyrimidin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta ryhmällä R212, joka on sama kuin edellä määriteltiin, (5) • · i2 . 94417 (d) pyrimidin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 4-ja/tai 6-asemasta yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (6) (n) l,2,4-triatsin-3-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212# (14) (3) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä XpCCH^j-, jossa X, ja j ovat samoja kuin edellä määriteltiin, (F) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ja niiden hydraatit ja solvaatit.
Erityisen edullisia kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset aminosteroidit, joissa renkailla A ja B on edellä esitetty rakenne AB-Ia tai AB-Ib, joissa ja R*2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R33 on =0; j oissa (C-I) Rn on a-Rin:/3-RI12, jossa toinen ryhmistä Rm ja Rn2 muodostaa yhdessä ryhmän R, kanssa toisen sidoksen £,:η ja Cu:n välille ja toinen ryhmistä RU1 ja R,12 on -H; (C-III) R, on -H ja Rn on a-Rnj:j8-R116, jossa sekä RnJ että RU6 ovat -H; joissa: (D- III) R]6 on a-R165:j8-R166 ja Rn on a - R,7S: β - R176, jossa R16J on -H, -OH, -F tai -CH3 ja R166 on -H, -OH, -F tai -CH3 edellyttä-en, että ainakin toinen ryhmistä R16J ja R166 on -H, jossa R17J on -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyylioksi tai -0-C0-Xt, jossa X! on sama kuin edellä määriteltiin, ja jossa RI76 on -C(=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z on =0, =CH2 tai R179:H, jossa R179 on -H tai -CH3, ja n on 1, ja jossa ryhmät R2I ja R210 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, heterosyklisen renkaan, joka on (2) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2- (CH2)j-, jossa j on 0 ja X2 on: (a) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä R2I2, jotka ovat samoja tai erilaisia, jossa R212 on (iv) C,-C3-alkyyli, • · i3 94417 (v) -CH2-CH=CH2, (vi) -Xj, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, (vii) -NR2t3R213, jossa ryhmät R213 ovat samoja tai eri ryhmiä ja ovat -H, C,-C3-alkyyli tai -CH2-CH=CH2/ (viiia) *CH2-(CH2)q-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa q on 1-3, (viii/3) *CH2-CH2- (CH2)c-G- (CH2)d-CH2-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa G on -0-, -S-, -SO-, -S02- tai -NHR2U, jossa R214 on -H, C,-C3-alkyyli tai edellä määritelty ryhmä X,, jossa c ja d ovat samoja tai eri lukuja ja ovat 0-2 edellyttäen, että rengashiiliatomien kokonaislukumäärä on 4 tai 5(a) (ix) 3-pyrrolin-l-yyli, (b) (x) pyrrol-1-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C,-C3- alkyylillä, (c) (xi) piperid-l-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella Q-CValkyylillä, (d) (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli (e) (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridyyli, joka on substituoitu 4-ase-masta kahdella C^Cj-alkyylillä, jotka ovat samoja tai erilaisia (g) (xvi) C1-C3-alkoksi, (xviii) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli, (b) 1,3,5-triatsin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdol- lisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R2J2, (4) (c) pyrimidin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212, (5) (d) pyrimidin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 4- a · ··* ja/tai 6-asemasta yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (6) (n) l,2,4-triatsin-3-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212» (14) m i4 - 54417 (3) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X,-(CH2)j-, jossa X, ja j ovat samoja kuin edellä määriteltiin, (F) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ja niiden hydraatit ja solvaatit.
Edullisia kaavan XI mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset ami-nosteroidit, joilla on kaava Ia tai Ib /R21 (CH_) -N . _
2 n XR210 = Z
R11 6 5 ‘Ia) vi-J R166
V
/R21 -Z K210 R1K .
-I65 ^rij—i"166 db) *61*62 joissa , R$2, R33, R9, Rjj, R|45, R166» ^175* Z, n, R2J ja R210 tarkoittavat samaa kuin edellä.
•
Kaavaan XI sisältyy kaavojen Ha ja Hb (esitetty oheisessa taulukossa A) mukaiset aminosteroidit, kaavan III (esitetty taulukossa A) mukaiset aromaattiset aminosteroidit, kaavojen IVa ja IVb (esitetty taulukossa B) mukaiset Δ16-aminosteroidit, kaavan V (esitetty taulukossa B) mukaiset pelkistetyn • '· rengasrakenteen omaavat aminosteroidit ja kaavojen Via ja li 1S 94417 VIb (esitetty taulukossa C) mukaiset AI7-aminosteroidit, jolloin kaavoissa Ha, IVa ja Via renkailla A ja B on jokin edellä esitetyistä rakenteista AB-Ia, AB-Ib, AB-Va ja AB-Vb.
Näissä kaavoissa -··· on yksinkertainen sidos tai kaksoissi-dos ja ~ osoittaa, että liittyneellä ryhmällä on 2 mahdollista orientointia, (1) a tai β, kun se on liittynyt ste-roidirenkaaseen ja (2) cis tai trans, kun se on liittynyt kaksoissidoksen hiiliatomiin.
On edullista, että aminosubstituoitu steroidi (VI) on 16a-metyyli-21- [4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-pipe-ratsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21- [4- [5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli]-16a-metyy-li-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni ja 16a-metyyli-21-[4-[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli] -pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni.
Edullinen aminosubstituoitu steroidi (XI) on 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni. Vielä edullisempi on 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionimonome-taanisulfonaatti, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3,20-dionibismetaanisulfonaatti ja 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionihydrokloridi. Edullisin on 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-l-pipe-ratsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionimonometaani-sulfonaatti.
Kaavan XI mukaiset aminosteroidit voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jolla on kaava
V
Rl6 I_J (XII) x6 . 94417 jossa X,7 on ΧΠ,:ΧΠ2 tai =CH-(CH2) p-X5, jossa toinen ryhmistä X17, ja X,72 on edellä määritelty ryhmä Ri75 tai muodostaa sidoksen C,6:n ja C,7:n välille ja toinen ryhmistä XI7, ja Xl72 on -C(=Z) - (CH2)„-X5, jossa Xs on -Cl, -Br, -I, -S02-CH3 tai -S02-C6H4-CH3 ja joissa Z, n, p, renkaat A ja B, R*, R,, ja R,6 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetoni-di, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava ^^21^210 jossa R2i ja R2I0 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, aproot-tisessa liuottimessa, tai b) yhdiste, jolla on kaava
Rn J” J-f (XIII) jossa Y17 on Yni^Ym tai =CH-(CH2)P-N jJH, jossa toinen ryhmistä YI7, ja Y172 on edellä määritelty ryhmä Rnj tai muodostaa sidoksen C16:n ja C17:n välille ja toinen ryhmistä Y171 ja YI72 on -C (=Z) - (CH2) n-t{ NH, joissa Z, n, p, renkaat A ja B, R,, R„ ja R16 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, substituoidaan piperatsinyylirenkaan 4-asemasta jollakin seuraavista ryhmistä: (1) R^-CO-(CH2)r (2) X2-(CH2)j- (3) X,-(CH2)r r · joissa R22g, j, X2 ja Xj ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai c) yhdiste, jolla on kaava
II
• · 17 94417 R-, . I17 1 V^\L--<7\ ^R, c m (17^ 16 - (XIV) jossa Z,7 on ZI7I:ZI72, jossa toinen ryhmistä Z,7I ja Z172 on edellä määritelty ryhmä R|7J tai muodostaa sidoksen C,6:n ja C,7:n välille ja toinen ryhmistä Z,7, ja Z172 on -C(=Z) - (CH2)0.,-CHO, jossa Z on *CH2 tai RI79:-H, jossa Rl79 on -H tai -CH3, n on sama kuin edellä määriteltiin lukuunottamatta 0, ja renkaat A ja B, R,, Rn ja R16 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, pelkistetään ja saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava HNR2iR2)0 jossa R21 ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai d) yhdiste, jolla on kaava
V
jossa Q17 on Qi7i:Qi72, jossa toinen ryhmistä Q,71 ja Ql72 on edellä määritelty ryhmä Rns tai muodostaa sidoksen Cl6:n ja C17:n välille ja toinen ryhmistä Q171 ja Q172 on -C00H, ja renkaat A ja B, R,, Rn ja RI6 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, saatetaan reagoimaan kondensoivan rea-. genssin kanssa ja sen jälkeen amiinin kanssa, jolla on kaava RNR21R210 jossa R21 ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, ja tämän jälkeen, haluttaessa, suoritetaan yksi tai useampi seu- raavista reaktioista: 9 is _ 94417 (i) asemassa 3 ja/tai asemassa 11 oleva hydroksyyliryhmä muutetaan esteriryhmaksi, (ii) saatu kaavan XI mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Aromaattisissa steroideissa (III) C3-asemassa oleva A-rengas-funktionaalisuus on hydroksiryhmä tai substituoitu hydroksi-ryhmä (eetteri tai esteri). Kuitenkin aminosteroideissa (Ha ja Hb) , A16-steroideissa (IVa ja IVb) , pelkistetyissä A/B-rengassteroideissa (V) ja Δ17(20)-steroideissa (Via ja VIb) C3-asemassa oleva A-rengasfunktionaalisuus on joko hydroksyyli-tai ketoniryhmä. Kun C3-asemassa oleva A-rengasfunktionaalisuus on hydroksiryhmä, hydroksyyli ryhmä voi olla joko ot- tai /5-konf iguraatiossa. Kun C3-asemassa oleva A-rengasfunktionaa-lisuus on hydroksiryhmä, läsnä on joko pelkistetty A/B-ren-gas, Δ4- tai A5-kaksoissidos, mutta ei kaksoissidos C,-asemassa steroideilla, joilla on kaavat (Ha, Hb, IVa, IVb, Via ja VIb). Kun C3-asemassa oleva A-rengasfunktionaalisuus on ketoni, läsnä on pelkistetty A/B-rengas tai Δ4-kaksoissidos mutta ei mitään Δ5-kaksoissidos ta tai siinä on AM-dieeni-A-rengasfunktionaalisuutta. Kaavan (V) pelkistetyissä A/B-ren-gassteroideissa ei ole kaksoissidosta kummassakaan renkaista A ja B ja C3-asemassa on joko hydroksyyli ryhmä tai ketoni.
Tämän keksinnön aminosubstituoidut steroidit (XI) valmiste-: taan alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä steroidi sista ja amiinireagensseista, jotka ovat joko alaan perehtyneiden tuntemia tai jotka on helppo valmistaa alaan perehtyneiden tuntemista yhdisteistä alaan perehtyneiden tuntemilla manetelmillä.
Kun n on 0, aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat amideja ja ne valmistetaan edullisessa menetelmässä lähtemällä haposta (-COOH kohdassa C17) ja antamalla sen reagoida ensin kondensoivan reagenssin, kuten karbonyylidi-imidatsolin tai DCC:n kanssa HOBT:n läsnäollessa, mitä seuraa reaktio vapaan amiinin kanssa, joka vastaa haluttua amiinisubstituenttia, ' alaan perehtyneiden tuntemalla tavalla, ks. esim. US-patent- li i9 - 94417 ti 4 438 130; ks. myös esimerkit 56, 57 ja 103. Amiinilähtö-aineet ovat joko alaan perehtyneiden tuntemia tai ne on helppo valmistaa alaan perehtyneiden tuntemista yhdisteistä alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. Sopivia liuottimia ovat asetonitriili, DMF, dioksaani, THF, metyleeniklo-ridi ja näiden seokset.
Kun n on 1-6, aminosubstituoidut steroidit (XI) valmistetaan edullisessa menetelmässä antamalla steroidin, joka vastaa haluttua aminosteroidia (Ha ja Hb) , aromaattista steroidia (III) , A16-steroidia (IVa ja IVb) , pelkistettyä A/B-rengass-teroidia (V) ja Δ17(20)-steroidia (Via ja VIb) , mutta jossa on substituentti päätehiiliatomissa, kohdassa C2I (n = 1) - C26 (n = 6), kuten halogeeniatomi (kloori, bromi tai jodi), me-syyli- tai tosyyliryhmä, reagoida halutun amiinin kanssa ap-roottisessa liuottimessa (DMF, THF, metyleenikloridi, asetonitriili, DMA, eetteri), joka sisältää emästä (karbonaattia, bikarbonaattia, trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamii-nia), alaan perehtyneiden tuntemalla tavalla amiinien muodostamiseksi. Kun n on 1, C21-halo-, mesyyli- tai tosyylisub-stituoidut steroidit ovat alaan perehtyneiden tuntemia tai ne on helppo valmistaa alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. On edullista, että halosubstituentti on bromiato-mi, mutta jodi tai klooriatomi on sopiva. Kun n on 2-6, halo-, mesyyli- tai tosyylisubstituoitu steroidi valmistetaan : ' antamalla halutun steroidin vastaavan l7jS-karboksylaatties- terin reagoida kaavan LI(CH2)n-0R organometallireagenssin kanssa välituotteen muodostamiseksi, jolla on haluttu C,7-hiilen sivuketjun pituus, mitä seuraa ryhmän "OR" syrjäyttäminen halutulla poistuvalla ryhmällä, ks. valmiste S-42.
3(α/β)-hydroksisteroidien johdannaiset valmistetaan alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. Kun 3-hydroksiste-roidilähtöaineet sisältävät muuta vapaata hydroksi- tai ami-nofunktionaalisuutta, nämä ryhmät on suojattava alaan perehtyneiden tuntemalla tavalla. Vapaat hydroksiryhmät suojataan esimerkiksi THP-johdannaisina ja vapaat aminoryhmät suoja- taan esimerkiksi t-butyylioksikarbonyylijohdannaisina. 3-0- • · · 20 . 94417 asyylijohdannaiset (steroidi-O-COR) valmistetaan liuottamalla ensin 3-hydroksiyhdiste liuottimeen, kuten pyridiiniin tai metyleenikloridiin, ja emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. Seos jäähdytetään jäähauteella ja käsitellään asylointiaineella, kuten asetyylikloridilla, etikkahappoan-hydridillä, propionyylikloridilla, bentsoyylikloridilla jne. Reaktioseos jaetaan sitten orgaanisen liuottimen, kuten me-tyleenikloridin ja vesipitoisen bikarbonaatin, kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan esimerkiksi kromatografisesti. Niinikään 3-karbonaatit valmistetaan antamalla 3-hydroksisteroidin reagoida sellaisen reagenssin kuin RO-CO-Cl kanssa.
3a- ja 3/?-hydroksi-A5- (AB-II), 3-hydroksiaromaattisten (AB- III) ja 3a- ja 3/3-hydroksi-pelkistettyjen A/B-rengas- (AB- IV) aminosubstituoitujen steroidien (XI) 3 -fosfaattiesterit valmistetaan 3a/30-hydroksisteroidista alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. 3a/3/S-hydroksisteroidin annetaan edullisesti reagoida ylimäärin olevan fosforioksikloridin (P0CL3) kanssa ei-proottisessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, joka sisältää asianmukaista amiinia, kuten pyridiiniä, ks. esimerkki 133. Selmoin 3a- ja 3/3-hydroksi-A4- (AB-Ia, AB-Va) aminosubstituoitujen steroidien (XI) 3 - fosfaattiesterit valmistetaan antamalla 3a/3/J-hyd-roksi-Δ4-steroidin reagoida fosforihapon ja triklooriaseto-nitriilin kanssa sopivan liuottimen, kuten asetonitriilin, ja sopivan tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. 3-fosfaattiaminosubstituoitujen steroidien (XI) voidaan antaa reagoida emäksen kanssa 3-fosfaatin farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi tavalla, jonka alaan perehtyneet tuntevat, vastaavan suolan muodosta-miseksi, ks. esimerkki 134. Sopivia emäksiä ovat natriumhy-droksidi, kaiiumhydroksidi, natriumkarbonaatti ja kaliumbi-karbonaatti.
Δ4,6- ja Δ1,4,6-lähtöaineet valmistetaan antamalla vastaavan Δ4-lähtöaineen reagoida sellaisen reagenssin kuin kloraniilin kanssa noudattaen yleistä menettelyä, jonka ovat esittäneet i, 2i .54417
Campbell ja Babcock, J. Am. Chem. Soc. 81, 4069 (1959). Jos halutaan saada Δ1,4,6-johdannainen Δ1 -kaksoissidos lisätään tämän jälkeen alaan perehtyneiden hyvin tuntemalla tavalla, kuten fermentoinnilla tai DDQ-tekniikalla.
Kun C17e-asemassa oleva substituentti on metyyli- tai etyyli-ryhmä, ja C16-asemassa olevat substituent it ovat vetyatomeja, lähtöaineet valmistetaan käsittelemällä ensin vastaavaa Δ16-steroidia litiumilla nestemäisessä ammoniakissa ja sieppaamalla sitten enolaatti metyyli- tai etyylijodidiin. Tämän metyloinnin aikana A-rengas on suojattava alaan perehtyneiden tuntemalla tavalla. Kun CI6e-asemassa oleva substituentti on metyyliryhmä ja C16(g-asemassa oleva on -H, lähtöaineet valmistetaan lisäämällä ensin metyylimagnesiumkloridia kupari-propionaatin läsnäollessa ja sieppaamalla enolaatti metyyli-ja etyylijodidiin.
Periaatteessa vaihtoehtoinen menettely eräiden tämän keksinnön steroidien valmistamiseksi, joihin liittyy aminosubsti-tuentteja, joissa voidaan ajatella olevan kaksi tai useampia komponentteja, on valmistaa ne antamalla ensin 2l-halo-, tosyyli- tai mesyylisteroidin reagoida halutun amiinisubsti-tuentin osan kanssa steroidin muodostamiseksi, jossa on amiinisubstituentti 21-asemassa, jota seuraa aminosubstitu-oidun steroidin amino-osan jatkoreaktio 21-asemassa olevan • valmiin substituentin valmistamiseksi. Joillakin tämän kek sinnön steroideilla (esimerkiksi 9 ja 10) tämä menetelmä on edullinen, mutta vaikka tämä on periaatteessa vaihtoehtoinen menetelmä, se on käytännössä tavallisesti epämieluisa edulliseen menetelmään verrattuna.
’! Aminosubstituoitujen steroidien (XI) osalta on edullista, että steroidi on aminosteroidi (Ha ja Hb) , edullisemmin aminosteroidi (Ha) . On edullista, että A-rengas on Δ4-3-keto tai Δμ-3^θ^. Kohdassa C6 on edullista, että Re, on -H ja R^ on -H tai -CH3. C-renkaan osalta on edullista, että R, on -H tai C-rengas on Δ9(Π), edullisemmin Δ9(,1). On edullista, että kohdassa C16 olevat substituentit ovat -H, jos on vain yksi 22 . 94417 substituentti tai jos on kaksi substituenttia, joko kaksi H-atomia tai yksi -H ja yksi -CH3. Jos läsnä on -CH3, on edullista, että se on α-konfiguraatiossa. On edullista, että RI7S on -H, -OH, C2-C7-alkanoyylioksi- tai -O-CO-X,; edullisempaa on, että Rn5 on -H. Mitä tulee kohdassa C17 olevaan sivuketjuun, on edullista, että se on -C (=Z) - (CH2) nNR21R210. On edullista, että Z on =0. On edullista, että n on 1. Mitä tulee ryhmiin R21 ja R210, on edullista, että ryhmä -NR21R210 on 1-pi-peratsinyyliryhmä, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2- (CH2)j- (E) tai 1-piperatsinyyliryhmä, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X,-(CH2)j- (F). On edullista, että j on 0. Substituentin (E) osalta on edullista, että X2 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 1,3,5-triatsin-4-yyliryhmä, joka on substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta ryhmällä 2-pyridyyli, py-rimidin-4-yyli, joka on substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta 1-pyrrolidinyyliryhmällä, pyrimidin-4-yyli, joka on substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta 4-morfolinyyliryhmällä, 1,3,5-triatsin-4-yyli, joka on substituoitu 2- ja 6-asemasta 1-pyrrolidinyyliryhmällä, ja pyridyyli, joka on substituoitu 3-asemasta ryhmällä -NR213R213, jossa toinen ryhmistä R213 on -H ja toinen on C2-alkyyliryhmä. On edullista, etteivät yhdisteet ole N-oksideja. Substituentin (F) osalta on edullista, että X, on fenyyliryhmä, joka on mahdolisesti substituoitu l:llä, 2:11a tai 3:11a metoksiryhmällä.
* On edullista, että aminosubstituoitu steroidi (XI) on 17a- hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]pregna-4,9- (11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2-amino-6-(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyli]-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]- .v . l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsi-nyyli]-17a-hydroksi-16a-metyylipregna-l,4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, I vt li 23 . 54417 21-[4-(2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsi-nyy1i]-11a,17a-dihydroks ipregn-4-eeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli]pregna-l,4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyy-li]-l-piperatsinyyli]pregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11) -trieeni-3,2 0-dioni, lla-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-(2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyri-midinyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-(2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperats inyyli]pregna-1,4-dieeni-3,2 0-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, lla-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-(4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4 -dieeni-3,2 0-dioni, 21-[4-[5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] -I6a-metyyli-pregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[3-(etyyliamino)-2-pyridyyli]piperatsinyyli]-16a-me-tyyli-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti.
On edullisempaa, että aminosubstituoitu steroidi (XI) on 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21- [4- ** [3-(etyyliamino)-2-pyridyyli]-piperatsinyyli]-16a-metyyli-
• V
pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni tai 16a-metyyli-21-[4-[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli] pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni.
Tämän keksinnön aminosubstatuoitujen steroidien (XI) annetaan reagoida happojen kanssa amiinisuolojen muodostamiseksi 24 _ 94417 alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä ja saadut suolat ovat veteen liukenevampia ja tämän vuoksi niitä on edullista käyttää, kun halutaan saada vesipitoinen sekoite, kuten liuos käyttöön IV. Yleensä aminosubstituoiduilla steroideilla (XI) on yksi tai useampia emäksisiä typpiatomeja konvertoitavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happolisäyssuolaksi. Kuitenkin, kun n on 0 ja Z on =0 (ts. amidit) eikä yhdiste sisällä toista typpiatomia, ne eivät muodosta farmaseuttisiin valmisteisiin sopivia suoloja. Aminosubstatuoitujen steroidien (XI) farmaseuttisesti hyväksyttävät suolamuo-dot ovat yleensä etusijalla vapaaseen emäsmuotoon verrattuna, sillä suoloilla on suurempi vesiliukoisuus ja ne muodostavat farmaseuttisiin tarkoituksiin sopivampia kiteitä. Aminosubstituoitujen steroidien (XI) happolisäyssuola voidaan konvertoida vapaaksi emäkseksi, joka voidaan konvertoida miksi tahansa halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happolisäyssuolaksi alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. On edullista, että happolisäyssuola valmistetaan antamalla aminosubstituoitujen steroidien (XI) vapaan emäksen reagoida suunnilleen stökiometrisen määrän kanssa happoa, kuten kloorivety-, bromivety, jodivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, maito-, sitruuna-, meripihka-, bentsoe-, salisyy-li-, pamoiini-, sykloheksaanisulfamiini-, metaanisulfoni-, naftaleenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, maleiini-, fumaari-, oksaalihappoa jne. On edullista, että happo valitaan ryhmäs-: tä, johon kuuluvat kloorivety-, maleiini-, metaanisulfoni- j a fumaarihapot.
Aminosubstituoidut steroidit (XI) ja happolisäyssuolat voidaan eristää hydraatteina tai solvaatteina ja tällaisten muotojen katsotaan olevan ekvivalentteja vastaavien amino-*; substituoitujen steroidien (XI) kanssa, jotka eivät sisällä vettä tai liuotinta.
Tämän keksinnön aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä farmaseuttisia aineita hoidettaessa lukuisia erilaisia lääketieteellisiä tiloja ihmisillä ja hyödyllisillä lämminverisillä eläimillä.
25 , 94417
Ihmisillä tämän keksinnön aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa selkärangan vammaa, lievää ja/tai kohtalaisesta vakavaan päävammaa, lukinkalvon alaista verenvuotoa ja siitä seuraavaa aivoverisuonenkouristusta, veretöntä (veritukkotulppaista) halvausta, liiallista limaneritystä, astmaa, lihasten ravitsemushäiriöitä, adiamysiinin aiheuttamaa sydämen myrkyttymistä, Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia, muita rappeuttavia neurologisia sairauksia, multippeliskleroosia, elimen vahingoittumista elimensiirron jälkeisen uudelleenhuuhtelun aikana, ihosiirroksen hylkimistä, verenvuoto-, vammautumis- ja tartuntashokkia ja sellaisia tautitiloja kuten vaikeita palovammoja, ARDS-tau-tia, tulehdustauteja, kuten luu- tai nivelreumaa, rappiomu-nuaistautioireyhtymää (immunologista), elimistön punahukkaa, allergisia reaktioita, valtimonhaurauskovetustautia, tulehdusta (esimerkiksi ihotauti-, tulehdus- ja psoriasistiloja), ilmapöhöä, syöpää (rajoitettua haarapesäkettä, rajoitettua kasvainkasvua), rasituksen aiheuttamia haavautumia, rypäle-päänsärkyä, aivokasvaimesta aiheutuvia komplikaatioita, sä-teilyvammoja ja MI:n jälkeisiä vammoja. Aminosubstituoidut steroidit (XI), joissa amiinifunktionaalisuutena on 4-[2,6-bis(4-alkyyli-l-piperatsinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyliryhmä, ovat hyödyllisiä hoidettaessa tulipalon uhreja palovammojen parantamiseksi, hyödyllisiä vammojen paranemisen edistämisessä ja MI:n jälkeisessä sydämen toipumisessa.
• I
Ihmisillä aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä estettäessä vahinkoja sydänkeuhkoelvytyksen, neurologisen tai sydänverisuonileikkauksen jälkeen ja vahinkoja, joita sydäninfarktista seuraa.
*; Yleensä aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä samaan tapaan kuin farmaseuttiset glukokortikoidivalmisteet edellä mainittujen ihmisen tautitilojen samoin kuin jäljempänä lueteltujen eläinten tautitilojen hoitoon. Vaikka aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä sekä ihmisillä että eläimillä hoidettaessa monia samoista tautitiloista ja estettäessä samoja ongelmia aiheuttamasta vahinkoa 2β - 94417 kuin glukokortikoideilla, aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa lukuisia tautitiloja ja estettäessä niiden tautitilojen aiheuttamia vahinkoja, joissa glukokortikoidit eivät ole hyödyllisiä. Aminosubstituoiduil-la steroideilla (XI) on vähentynyt glukokortikoidiaktiivi-suus ja tämän vuoksi, toisin kuin glukokortikoideja, niitä voidaan antaa päivittäin pitkiä ajanjaksoja (käyttää kroonisesti) ilman glukokortikoideihin liittyviä sivuvaikutuksia.
Tämä on selvä etu.
On ymmärrettävä, että jokainen aminosubstatuoiduista steroideista (XI) on hyödyllinen lukuisiin edellä mainituista tautitiloista, mutta jokainen yhdiste ei ole hyödyllinen jokaiseen tautitilaan. Alaan perehtyneiden kykyjen piiriin kuuluu määrittää helposti, mitkä määrätyt aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä kulloiseenkin tautitilaan ilman kohtuutonta kokeilua. Esimerkiksi hedelmöitetyn kananmunan tai kanansikiön kokeessa, jonka on esittänyt Folkman,
Nature 228, 551 (1980) tai Science 221, 719 (1983), selostetaan koetta, jolla määritetään antiangiogeeninen aktiivisuus, joka on osoituksena kasvainten kasvun estämisestä ja syöpää vastustavasta käyttökelpoisuudesta. Johtuen siitä, että yhdisteet, jotka ovat aktiivisia Folkmanin alkiokokees-sa, kykenevät estämään kasvainten kasvua, ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa erilaisia tauteja ja tautitiloja, erityi-sesti syövän eri muotoja. Näin ollen niitä annetaan eläimille ja ihmisille hengissä pysymisen pidentämiseksi tai pienentämään kipua ja/tai vaivoja, jotka seuraavat kasvaimen ja sen kaltaisten kasvua. Edelleen arakidonihapon LDS0-kokeessa, jonka on esittänyt Kohler, Thrombosis Res., 9, 67 (1976), yksilöidään yhdisteitä, jotka ovat antioksidantteja, jotka ·; estävät lipidien peroksidaatiota ja/tai jotka estävät pros- I k > taglandiinikaskadin ja ovat hyödyllisiä selkärankavammojen, lievien ja/tai kohtalaisista ankariin päävammojen, rappeuttavien neurologisten sairauksien jne. hoidossa. Toista menetelmää, joka on hyödyllinen määritettäessä, mitkä määrätyt yhdisteet estävät lipidien peroksidaatiota ja jotka ovat ’ tämän vuoksi hyödyllisiä hoidettaessa seikärankavammoja, 27 - 94417 lieviä ja/tai kohtalaisista vakaviin päävammoja, rappeuttavia neurologisia sairauksia jne., on kuvannut Pryor julkaisussa Methods of Enzymology 105, 293 (1984). Edelleen hiiren päävammakokeessa, jonka on esittänyt Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980), selostetaan koetta, josta alaan perehtynyt voi helposti määrittää, mitkä määrätyt aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä selkärankavamman tai lievän ja/tai kohtalaisesta ankaraan päävamman akuutissa hoidossa. Lisäksi kissan 48 tunnin motorisen hermon rappeutumismallis-sa, jonka ovat esittäneet Hall et ai., Exp. Neurol., 79 488 (1983), selostetaan rutiinikoetta, josta alaan perehtynyt voi helposti määrittää, mitkä määrätyt aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa kroonisia, rappeuttavia neurologisia sairauksia, kuten Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia jne. H. Johnson on kuvannut julkaisussa Int. Arch. Allergy Appi. Immunol., 70 169 (1983) suolinkai-selle herkistetyn rhesus-apinan koetta astmalääkkeiden suhteen.
Standardiolosuhteina hoidossa on, että annetaan aminosubsti-tuoituja steroideja (XI) oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti esim. IV (ts. ruiskeena, infuusiona tai jatkuvana tiputuksena) tai IM n. 0,05-100 mg/kg/päivä standar-diannos 1-4 kertaa päivässä.
Hoidettaessa selkärankavammaa, lievää ja kohtalaisesta ankaraan päävammaa, sydän-keuhkoelvytystä seuraavaa vahingoittumista, sydäninfarktia, elimen vahingoittumista elimensiirron jälkeisen uudelleenhuuhtelun aikana, verenvuoto-, loukkaan-tumis- ja tartuntashokkia, vakavia palovammoja, ARDS-tautia ja rappiomunuaisoireyhtymää ja estettäessä ihosiirroksen • hylkimistä, käytetään standardiolosuhteita. Tyypilliseen hoitoon kuuluu alkukuormitusannos, esim. 0,01-1 mg/kg:n IV-annos, jota seuraa ylläpitoannostus, esim. IV-infuusiota päivästä viikkoon riippuen kulloisestakin potilaan kunnosta ja kulloinkin käytetystä yhdisteestä. Tätä voidaan täydentää IM- tai oraalisella annostuksella päivien, viikkojen tai '·; kuukausien ajan, jotta estettäisiin viivästynyt hermorappeu- 28 - 9 4 4 1 7 tuminen neurologisissa sovellutuksissa (esim. selkärankavamma, päävamma).
Hoidettaessa lukinkalvonalaista verenvuotoa ja sen jälkeistä aivoverisuonikouristusta tai veretöntä (veritulppaista) halvausta, käytetään standardiolosuhteita ja vaarassa olevia potilaita hoidetaan ennalta oraalisesti.
Hoidettaessa liiallista limaneritystä ja astmaa aminosubsti-tuoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti, IV ja höyry-hengityksellä standardiannos. Hoidettaessa liiallista limaneritystä aminosubstituoitujen steroidien (XI) käytetty annos on n. 0,05-100 mg/kg/päivä. Hoitoväli on 1-4 kertaa päivässä. Aminosubstituoitujen steroidien (XI) oraalinen nauttiminen liiallisen limanerityksen hoitamiseksi voi jatkua kuukausia tai jopa vuosia. Taudille alttiita yksilöitä voidaan hoitaa etukäteen muutamia tunteja ennen odotettua ongelmaa. IV-annos on n. 0,05-50 mg/kg/päivä. Aerosolivalmiste sisältää n. 0,05-1,0 % aminosubstituoituja steroideja (XI) ja sitä annetaan tai käytetään noin neljästi päivässä tarvittaessa.
Hoidettaessa syöpää, lihasten ravitsemushäiriöitä, Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia ja muita rappeuttavia neurologisia sairauksia (ulkoista lihassurkastumakovettumaa, multippeliskleroosia) aminosubstituoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti käyttäen n. 0,05-100 mg/kg/päivä annosta annettuna tai käytettynä 1-4 kertaa päivässä. Hoito voi jatkua vuosia.
Lisäksi hyödyllisyys syövän samoin kuin muiden sairauksien < tai fysiologisten ilmiöiden hoidossa, jotka riippuvat suon ten syntymisestä tai suonien uusiutumisesta, kuten alkiois-tutuksessa (hedelmättömyys), niveltulehduksessa ja valtimon-kovetustaudissa, on osoitettu aminosubstituoiduilla steroideilla (XI) yhdessä samanaikaisesti annettujen oraalisten hepariini- tai elinhepariinijakeiden kanssa tai ilman niitä, . : ks. Science 221, 719 (1983).
li 29
Hoidettaessa adriamysiinin aiheuttamaa sydämen myrkyttymistä aminosubstituoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti tai IV käyttäen n. 0,05-100 mg/kg/päivä annosta (oraalisesti) tai (IV). Aminosubstituoituja steroideja (XI) on edullista antaa samanaikaisesti IV-adriamysiinin kanssa tai yksilöä hoidetaan etukäteen aminosubstituoiduilla steroideilla (XI).
Suojaamista varten ennen neurologista tai sydänverisuonil-eikkausta tai estämään vahingoittumista niiden jälkeen aminosubstituoituja steroideja (XI) käytetään standardiolosuh-teiden mukaan. Potilasta voidaan hoitaa etukäteen yhdellä IV- tai IM-annoksella juuri ennen leikkausta tai oraalisesti ennen ja jälkeen leikkauksen.
Hoidettaessa luu- ja nivelreumatulehdusta ja muita tulehdussairauksia aminosubstituoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti tai IM n. 0,05-100 mg/kg/päivä annokset annettuna 1-4 kertaa päivässä. Oraalisesti lääkettä annetaan kuukausien tai vuosien ajan yksin tai yhdessä muiden steroidi-aineiden kanssa. Alkuannos voidaan joillakin ankaraa nivelreumaa sairastavilla potilailla antaa IV ja jatkaa IV-tiputusta jopa 24 tunnin ajan tai pitempään. Sen lisäksi voidaan käyttää nivelensisäistä antamistapaa.
Hoidettaessa lääkeallergisia reaktioita aminosubstituoituja , steroideja (XI) annetaan oraalisesti tai IV n. 0,05-100 mg/- kg/päivä annos annettuna 1-4 kertaa päivässä oraalisesti ja IV. Tyyppillinen hoito olisi alku-IV-kuormitusannos, jota seuraa oraalinen annostus muutaman päivän ajan tai pitempään.
: Hoidettaessa valtimonkovetustautia ja ilmapöhöä aminosubsti tuoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti n. 0,05-100 mg/kg/päivä annos annettuna 1-4 kertaa päivässä kuukausien tai vuosien ajan.
Hoidettaessa ihotulehdustiloja psoriasis mukaanluettuna ami-. · nosubstituoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti n.
3o ~ 94417 0,05-100 mg/kg/päivä annos 1-4 kertaa päivässä tai levitetään paikallisesti voiteena, salvana tai liuoksena tai vastaavana annostusmuotona n. 0,05-5 %:n väkevyisenä tarvittavan pituinen aika. Näitä tautitiloja hoidettaessa aminosub-stituoituja steroideja (XI) voidaan käyttää muiden steroidisten aineiden kanssa.
Edistettäessä palohaavojen paranemista ja vammojen paranemista aminosubstituoituja steroideja (XI) annetaan oraalisesti tai IV n. 0,05-100 mg/kg/päivä annos annettuna 1-4 kertaa päivässä oraalisesti ja IV. Tyypillinen hoito olisi alku-IV-kuormitusannos 0,01-1 mg/kg, jota seuraa oraalinen annostus muutaman päivän ajan.
Aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä rasitus-haavaumien ja lääkkeiden, kuten ei-steroidisten tulehdusta estävien yhdisteiden (NOSAC) aiheuttaman mahan ärtymisen estämisessä ja hoidossa. Rasitushaavaumat ovat haavoja, joita kehittyy jouduttaessa alttiiksi ankarille tautitiloille, kuten vammoille, palohaavoille, verenmyrkytykselle, suurille leikkauksille, äkillisille sairauksille yms. Teho-osastolla olevat potilaat ovat erityisen alttiita rasitushaavaumien kehittymiselle. Rasitushaavaumia ovat myös vammat, jotka voivat johtaa ylemmän mahasuoliosan verenvuotoon; tällaista verenvuotoa voidaan todennäköisesti estää tai pysäyttää näillä yhdisteillä. NOSAC-yhdisteisiin kuuluvat sellaiset lääkkeet kuten ibuprofeeni, aspiriini, indometasiini, nap-rokseeni, piroksikaami yms., joita otetaan tavallisesti kipujen poistoon ja joihin usein liittyy maha-suoliseudun ärtymistä, jolle ovat luonteenomaisia kipu ja vammat, jotka voivat johtaa verenvuotoon. Aminosubstituoituja steroideja (XI) annetaan ensisijaisesti oraalista tietä joko tabletteina, kapseleina tai nesteinä annoksina, jotka vaihtelevat välillä 5-500 mg, 2-4 kertaa päivässä. Hoito olisi joko ehkäisevää, ts. alkaen ennen kuin haavoja on muodostunut potilaisiin, joille on vaarassa kehittyä tällaisia vammoja, tai terapeuttista, ts. sen jälkeen, kun vammoja kerran on muo-• dostunut. Potilailla, joiden kliininen tila estää oraalisten 3i . 94417 annostusmuotojen nielemisen, aminosubstituoituja steroideja (XI) annettaisiin joko nenä-ruokatorven kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ts. IV tai IM. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliset annokset vaihtelisivat välillä n. 1-100 mg ja niitä annettaisiin 1-4 kertaa päivässä tai suonensisäisesti .
Koirilla aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa pään ja selkärangan vammoja, nikamien sisäisiä tauteja (luiskahtanut välilevy), loukkaantumisshokkia, kir-punpuremaa ja muita allergioita.
Hevosilla aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa koliikkia seuraavaa sisämyrkytys- tai verenmyr-kytysshokkia, esihoitoon ennen koliikkileikkausta ja ontumisen (kaviokuume) hoitoon.
Karjalla aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa akuuttia kolibakteerisisätulehdusta, sarvikar-jan sisätulehdusta ja akuuttia allergista reaktiota laidun-karj arokotuksel1e.
Sioilla aminosubstituoidut steroidit (XI) ovat hyödyllisiä hoidettaessa sikojen rasitusoireyhtymää ja lämpörasitusoire-yhtymää.
•« > Tässä patenttihakemuksessa käytettyä termiä hoito tai hoitaminen käytetään laajasti ja se sisältää sekä olemassa olevan tautitilan hoidon että saman tautitilan puhkeamisen estämisen, kun tämä on mahdollista, kuten alaan perehtyneet hyvin tietävät. Esimerkiksi aminosubstituoituja steroideja (XI) voidaan käyttää olemassa olevien astmatilojen hoitoon ja • . .
estämään tulossa olevia puhkeamasta. Esimerkiksi aminosubs-tituoiduilla steroideilla (XI) hoidetaan selkärankavammoja ja estetään ihosiirrosten hylkiminen.
Lääkkeen tarkka annostus ja antamistiheys riippuvat kulloin-V kin käytetyistä aminosubstituoiduista steroideista (XI), 32 . 94417 kulloinkin käsiteltävästä tautitilasta, käsiteltävän tautitilan vakavuudesta, kulloisenkin potilaan iästä, painosta, yleisestä fyysisestä kunnosta, muusta lääkityksestä, jota yksilö saattaa olla ottamassa, kuten alaan perehtyneet hyvin tietävät, ja voidaan tarkemmin määrittää mittaamalla amino-steroidin (II) , aromaattisen steroidin (III) , A,6-steroidin (IV) , pelkistetyn A/B-rengassteroidin (V) ja Δι7<20)-steroidin (VI) taso tai pitoisuus potilaan veressä ja/tai potilaan reaktio kulloinkin hoidettavalle tautitilalle.
Jäljempänä olevat määritelmät ja selitykset on annettu termeille, joita käytetään koko tässä asiakirjassa mukaan luettuna sekä selitysosa että patenttivaatimukset.
Kemialliset kaavat, jotka edustavat eri yhdisteitä tai mole-kyyliosia selityksessä ja patenttivaatimuksissa, voivat sisältää vaihtelevia substituentteja nimenomaan määriteltyjen rakennepiirteiden lisäksi. Nämä vaihtelevat substituentit on yksilöity kirjaimella tai kirjaimella, jota seuraa numeerinen alaindeksi, esim. "Z" tai "R/, jossa i on kokonaisluku.
Nämä vaihtelevat substituentit ovat joko yksiarvoisia tai kaksiarvoisia, ts. edustavat ryhmää, joka on liittynyt kaavaan yhdellä tai kahdella kemiallisella sidoksella. Esimerkiksi ryhmä Z edustaisi kaksiarvoista muuttujaa, jos se on liittynyt kaavaan CH3-C(=Z)H. Ryhmät R; ja Rj edustaisivat yksiarvoisia muuttuvia substituentteja, jos ne ovat liittyneet kaavaan CH3-CH2-C(R;) (Rj)H. Kun kemialliset kaavat kirjoitetaan lineaarisella tavalla, kuten edellä, sulkuihin sisältyvät vaihtelevat substituentit sitoutuvat atomiin, joka on välittömästi vasemmalle sulkuihin sisältyvästä muuttuvasta substituentista. Kun kaksi tai useampaa peräkkäistä muuttu- « • vaa substituenttia sisältyy sulkuihin, jokainen peräkkäisis tä muuttuvista substituenteista on sitoutunut välittömästi edelliseen vasemmalla olevaan atomiin, joka ei sisälly sulkuihin. Niinpä edellä olevassa kaavassa sekä Rj että Rj ovat sitoutuneet edelliseen hiiliatomiin. Samoin jokaisella molekyylillä, jolla on sovittu hiiliatomien numerointijärjestel-mä, kuten steroideilla, näitä hiiliatomeja on merkitty tun- 33 - 94417 nuksella Ci# jossa "i" on kokonaisluku, joka vastaa hiiliatomien lukua. Esimerkiksi C6 edustaa asemaa tai hiiliatomin lukua 6 steroidiytimessä siten kuin steroidikemiaan perehtyneet perinteisesti ovat niitä merkinneet. Niinikään termi "R*" edustaa C6-asemassa olevaa muuttuvaa substituenttia (joko yksi- tai kaksiarvoista).
Lineaarisella tavalla kirjoitetut kemialliset kaavat tai niiden osat edustavat lineaarisessa ketjussa olevia atomeja. Merkintä edustaa yleisesti sidosta kahden ketjussa olevan atomin välillä, tarkemmin sanoen se edustaa hiili-hiili-sidosta. Näin ollen CH3-0-CH2-C (R;) H-CH3 edustaa 2-substitu-oitua 1-metoksipropaaniyhdistettä. Samalla tavoin merkintä " =" edustaa kaksoissidosta, esim. CH2=C(Rj) -0-CH3, ja merkintä edustaa kolmoissidosta, esim. HC*C-CH (Rj)-CH2-CH3. Karbo-nyyliryhmiä on esitetty jommallakummalla kahdesta tavasta: -CO- tai -C(=0)-, edellisen ollessa etusijalla yksinkertaisuutensa vuoksi.
Syklisten (rengas)yhdisteiden tai molekyyliosien kemiallisia kaavoja voidaan esittää lineaarisella tavalla. Niinpä yhdiste 4-kloori-2-metyylipyridiini voidaan esittää lineaarisella tavalla kaavalla N*=C (CH3)-CH=CC1-CH=C*H sopimuksella, että tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa, mikä johtaa renkaan muodostukseen. Niinikään syklistä molekyy-liosaa 4-(etyyli)-1-piperatsinyyli voidaan esittää kaavalla -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Minkä tahansa tässä esiintyvän yhdisteen syklinen (rengas) rakenne määrittelee orientoinnin renkaan tason suhteen sub-stituenteilla, jotka ovat kiinnittyneet kuhunkin syklisen yhdisteen hiiliatomiin. Näitä yhdisteitä esittävissä kaavoissa hiiliatomiin renkaan tason alapuolelta kiinnittyneen substituentin määritellään olevan α-konfiguraatiossa ja on merkitty epäjatkuvalla katkoviiva- tai pisteviivakiinnityk- sellä hiiliatomiin, ts. merkinnällä "....." tai ".....".
Vastaavan substituentin, joka on kiinnittynyt renkaan tason * yläpuolelle, määritellään olevan β-koniiguraatiossa. Kun 34 - 94417 muuttuva substituentti on kaksiarvoinen, valenssit voidaan ajatella yhdessä tai erillään tai molempia muuttujan määrittelyssä. Esimerkiksi muuttuja Rj, joka on kiinnittynyt hiiliatomiin, kuten ryhmässä -C(=Rj)- voisi olla kaksiarvoinen ja määritelty okso- tai ketoryhmäksi (joka näin ollen muodostaa karbonyyliryhmän (-C0-)} tai kahdeksi erikseen kiinnittyneeksi yksiarvoiseksi muuttuvaksi substituentiksi a-Rjj ja /3-R*. Kun kaksiarvoisen muuttujan R; määritellään koostuvan kahdesta yksiarvoisesta muuttuvasta substituentista, sopimus, jota käytetään kaksiarvoisen muuttujan määrittelyyn, on muotoa "a-R^:β-R^” tai jokin sen muunnos. Tässä tapauksessa sekä α-Rjj että β-R^ ovat kiinnittyneet hiiliatomiin tuottaen rakenteen -C(a-Rjj) (/S-R*) -. Esimerkiksi, kun kaksiarvoisen muuttujan Rf, ryhmässä -C(=R6)- määritellään koostuvan kahdesta yksiarvoisesta muuttuvasta substituentista, nämä kaksi yksiarvoista muuttuvaa substituenttia ovat a-R^:0-R$2, ..... a-R69:iS-R610 jne., mikä johtaa ryhmiin -C (α-R*,) (/J-R^) - ..... -C(a-R69) ()3-R610) - jne. Niinikään kaksiarvoisella muuttujalla Rn ryhmässä -C(=RM)- kaksi yksiarvoista muuttuvaa substituenttia ovat a-Rm:jff-Rm.
Rengassubstituentilla, jolla erillisiä a- ja 0-orientointeja ei esiinny (esim. johtuen hiili-hiilikaksoissidoksen läsnäolosta renkaassa) ja substituentilla, joka on sitoutunut hiiliatomiin, joka ei ole osa renkaasta, edellä mainittua sopimusta käytetään edelleen, mutta a- ja /3-nimitykset jätetään pois.
Aivan kuten kaksiarvoinen muuttuja voidaan määritellä kahdeksi erilliseksi yksiarvoiseksi muuttuvaksi substituentiksi, kaksi erillistä yksiarvoista muuttuvaa substituenttia voidaan määritellä ajateltuna muodostamaan kaksiarvoinen muuttuja. Esimerkiksi kaavassa -C! (Rj) H-C2 (Rj) H- (Cj ja C2 tarkoittavat mielivaltaisesti ensimmäistä ja toista hiiliatomia) Rj ja Rj voidaan määritellä ajateltuna yhdessä muodostamaan (1) toisen sidoksen Cjin ja C2:n välille tai (2) kaksiarvoisen ryhmän, kuten oksaryhmän (-0-) ja kaava kuvaa täl-? löin epoksidia. Kun ryhmien Rj ja Rj ajatellaan yhdessä muo- 35 , 94417 dostavan monimutkaisemman kokonaisuuden, kuten ryhmän -X-Y-, kokonaisuuden orientointi on sellainen, että C, edellä ole-vassa kaavassa on sitoutunut ryhmään X ja C2 on sitoutunut ryhmään Y. Näin ollen sopimuksella määritelmä "... ryhmien Rf ja Rj on ajateltu yhdessä muodostavan ryhmän -CH2-CH2-0-C0-..." tarkoittaa laktonia, jossa karbonyyliryhmä on sitoutunut C2-hiileen. Kuitenkin, kun määritellään "... ryhmien Rj ja Rj on ajateltu yhdessä muodostavan ryhmän -CH2-CH2-0-C0-..." sopimus tarkoittaa laktonia, jossa karbonyyliryhmä on sitoutunut Cj-hiileen.
Muuttuvien substituenttien hiiliatomisisältö ilmoitetaan toisella kahdesta tavasta. Ensimmäisessä tavassa käytetään koko muuttujan nimelle etuliitettä, kuten "Q-Q", jossa sekä 1 että 4 ovat kokonaislukuja, jotka edustavat hiiliatomien minimi- ja maksimilukumäärää muuttujassa. Esimerkiksi "C,-C4-alkyyli" edustaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää (mukaan luettuna sen isomeeriset muodot, ellei nimenomaista mainintaa päinvastaisesta esitetä). Aina kun tämä yksittäinen etuliite esitetään, etuliite ilmoittaa määriteltävän muuttujan koko hiiliatomisisällön. Niinpä C2-C4-alkoksikarbo-nyyli esittää ryhmää CH3- (CH2)n-0-C0, jossa n on 0,1 tai 2. Toisella tavalla ilmoitetaan erikseen määritelmän kunkin osan hiiliatomisisältö sulkemalla merkintä "Q-Cj" sulkuihin ja sijoittamalla se välittömästi ennen määriteltävää osaa.
Tällä valinnaisella sopimuksella (C^Cj) alkoksikarbonyyli tarkoittaa samaa kuin C2-C4-alkoksikarbonyyli, sillä "Cj-C*" viittaa vain alkoksiryhmän hiiliatomisisältöön. Samoin vaikka sekä C2-C6-alkoksialkyyli että (C,-C3) alkoksi (Cj-C3) alkyyli määrittelevät alkoksialkyyliryhmät, jotka sisältävät 2-6 hiiliatomia, nämä kaksi määritelmää eroavat toisistaan, sil- > · lä edellinen määritelmä sallii joko alkoksi- tai alkyyliosan yksin sisältävän 4 tai 5 hiiliatomia, kun taas jälkimmäinen määritelmä rajoittaa kummankin näistä ryhmistä 3 hiiliatomiin.
Kun patenttivaatimukset sisältävät (syklisen) substituentin, - 1 sen jakson lopussa, jossa ko. substituentti nimetään/ilmoi- 36 - 94417 tetaan, on huomatus [hakasuluissa] tai (suluissa), joka vastaa samaa nimeä/ilmoitusta jossakin taulukoista, joissa myös esitetään kyseisen substituentin kemiallinen rakennekaava.
II MÄÄRITELMÄT
Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.
TLC tarkoittaa ohutlevykromatografiaa.
THF tarkoittaa tetrahydrofuraania.
DMF tarkoittaa dimetyyliformamidia.
DMA tarkoittaa dimetyyliasetamidia.
DBU tarkoittaa l,5-diatsabisyklo(5.4.0)undek-5-eenia.
DBN tarkoittaa 1,5-diatsabisyklo(3.4.0)non-5-eenia.
DCC tarkoittaa disykloheksyylikarbodi-imidiä.
DDQ tarkoittaa 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia.
HOBT tarkoittaa 1-hydroksibentsotriatsolia.
DMSO tarkoittaa dimetyylisulfoksidia. p-TSA tarkoittaa p-tolueenisulfonihappoa.
Suolaliuos tarkoittaa kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta .
Fysiologinen (normaali) suolaliuos viittaa 0,9-%:iseen natriumkloridin vesiliuokseen.
UV tarkoittaa ultraviolettispektroskopiaa.
IR tarkoittaa infrapunaspektroskopiaa.
NMR tarkoittaa ydin(protoni)-magneettista resonanssispekt-roskopiaa, kemialliset muutokset ilmoitetaan ppm (δ) alaspäin tetrametyylisilaanista.
MS tarkoittaa massaspektrometriaa ilmoitettuna m/e- tai mas-sa/muutosyksikköinä. (M + H+) tarkoittaa perusaineen positiivista ionia ynnä vetyatomia, dec tarkoittaa hajoamista.
Aminosubstituoidut steroidit (XI) tarkoittavat aminosteroi-.·. deja (Ha ja Hb) , aromaattisia steroideja (III), A16-steroi-deja (IVa ja IVb), pelkistettyjä A-rengassteroideja (V) ja Δι7<20)-steroideja (Via ja VIb) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja niiden hydraatteja.
Esimerkkien steroidit kromatografoitiin 40-60 mikronin pii-happogeelillä paisuntakromatografiällä.
li 37 - 54417
Esimerkeissä käytetty hplc-systeemi on pari-ionien gradient-ti-C-18-systeemi. Liuotin A on t-butyyliammoniumfosfaatti (1 g) puskurissa (pH 3, 900 ml) ja asetonitriilissä (100 ml). Liuotin B on t-butyyliammoniumfosfaatti (l g) asetonitriilissä (1000 ml). Virtaus on 1,5 ml/min. Gradientti on 90 % A / 80 % B 25 minuutin aikana. Tunnistus tapahtuu UV-valolla aallonpituudella 254 nm.
Fumaarihappo tarkoittaa (E)-2-buteenidihappoa.
Eetteri tarkoittaa dietyylieetteriä.
Alkoholi tarkoittaa etyylialkoholia.
Allyyli tarkoittaa 2-propen-l-yyliä.
ARDS tarkoittaa akuuttia/aikuisen hengityshäiriöoireyhtymää.
IV tarkoittaa suonensisäistä ja siihen kuuluu ruiskeenanto, infuusio ja jatkuva tiputus.
IM tarkoittaa lihaksensisäistä.
IA tarkoittaa valtimonsisäistä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä tarkoittaa niitä ominaisuuksia ja/tai aineita, jotka ovat potilaalle hyväksyttäviä farmako-logiselta/toksikologiselta kannalta mukaanluettuna biologinen hyväksikäytettävyys ja potilaan hyväksyvyys tai valmistuske-mistille fysikaalis-kemialliselta kannalta ottaen huomioon koostumuksen, reseptin stabiilisuuden ja eristettävyyden.
Kun käytetään liuotinpareja, käytettyjen liuottimien suhteet ovat tilavuussuhteita (v/v).
• · ~ osoittaa, että liittyneenä ryhmällä on 2 mahdollista orien-tointia, (1) a tai β, kun se on kiinnittynyt steroidirenkaa-seen ja (2) cis tai trans, kun se on kiinnittynyt kaksoissi-doksen hiiliatomiin.
Vesiliuospuhdistus (orgaaninen liuotin, kuivausaine) tarkoittaa reaktioseoksen sammuttamista vedellä, laimentamista ilmoitetulla orgaanisella liuottimena, orgaanisen kerroksen erottamista, vesiliuoksen uuttoa useita kertoja orgaanisella liuottimena, yhdistettyjen orgaanisten kerrosten kuivausta ilmoitetulla kuivausaineella ja orgaanisen liuottimen poistoa ;*·_ käyttäen kiertohaihdutinta alipaineessa.
38 . 94417
Emäksinen puhdistus (orgaaninen liuotin, emäksen vesiliuos, kuivausaine) tarkoittaa samantapaista puhdistusmenettelyä kuin vesiliuospuhdistus paitsi, että ilmoitettua emäksen vesiliuosta käytetään veden sijasta.
Hapan puhdistus (orgaaninen liuotin, orgaaninen liuotin, kuivausaine) tarkoittaa reaktioseoksen laimentamista ensimmäisellä ilmoitetulla orgaanisella liuottimena, orgaanisen seoksen uuttoa useita kertoja kloorivetyhapolla (1-N), yhdistettyjen happamien kerrosten tekemistä emäksiseksi kiinteällä natrium- tai kaiiumhydroksidillä, emäksisen seoksen uuttoa toisella ilmoitetulla orgaanisella liuottimena useita kertoja, orgaanisten faasien kuivausta ilmoitetulla kuivausaineel-la ja liuottimen poistoa kiertohaihduttimella alipaineessa.
(NNNNNN-NN-N) on yhtiön Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio) rekisterinumerolta, joissa jokainen N on kokonaisluku 0-9, mutta jättäen pois alkunollat luvun 6-numeroi-sesta osasta. Rekisterinumerot ovat CAS-yhtiön määrittelemiä määrätylle kemialliselle yhdisteelle vain silloin, kun CAS:N kriteerien mukaan on olemassa riittävää näyttöä, että yhdisteen on todettu olevan olemassa ja se on karakterisoitu jollain tavoin. Suunnilleen vuodesta 1967 nykyhetkeen julkaistut yhdisteet on rekisteröity julkisesti ja rekisterinumero on avain viitteiden löytymiseen CAS-tiedostosta tälle rekiste-röidylle yhdisteelle. CAS-tiedosto on julkisesti käytettävissä useiden tietopalveluyhtiöiden kautta, joita ovat STN International, System Development Corporation (SDC), Orbit Search Service, Lockhead Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, Questel jne. CAS:n rekisterinumerot sisältyvät rekisteröityjen yhdisteiden esimerkkeihin.
Aldrich-nimike viittaa yhtiön Aldrich Chemical Co., P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA myyntiluettelon 1984-1985 nimikkeeseen.
. . · · 39 - _ 94417
ESIMERKIT
Uskotaan, että alaan perehtynyt voi edellä olevaa esitystä noudattaen toteuttaa tämän keksinnön sen täydessä laajuudessa. Seuraavissa yksityiskohtaisissa esimerkeissä kuvataan, kuinka eri yhdisteet valmistetaan ja/tai keksinnön eri prosessit suoritetaan ja esimerkkejä on pidettävä pelkästään kuvaavina eikä millään lailla edellä olevaa selostusta rajoittavana. Alaan perehtyneet tunnistavat heti sopivat muunnokset ko. menettelystä sekä reagenssien että reaktio-olosuhteiden ja -tekniikan suhteen.
Valmistukset "A" koskevat lähtöaineamiineja. Valmistukset A-1, A-2, A-12 ja A-37 - A-43 puuttuvat. Valmistukset "S" koskevat lähtöainesteroideja. Esimerkit 1-141 esimerkkiä 103 lukuunottamatta kuvaavat kaavan XI mukaisten aminosteroidien valmistusta. Esimerkit 5, 24, 34, 37-39, 51, 67, 92, 93, 100 ja 101 puuttuvat.
Valmistus A-3 4-(2 -furonyylikarbonyyli)piperatsiini Ks. esimerkki 6B.
Valmistus A-6 4-(2-pvridyvli)piperatsiini (34803-66-2), ks. FR-patentti 7253 M.
Valmistus A-7 4-(2-pyridyylimetyyli)piperatsiini (55579-01-6), ks. EP-patenttihakemus 49683.
Valmistus A-8 4-(6-metoksi-2-pyridvvli)piperatsiini (51047-54-2), ks. CA-patentti 979 894.
Valmistus A-9 4-Γ(3-hvdroksi-2-pyridwli)metvyli1piperatsiini
Seosta, jossa on t-butyylioksikarbonyylipipiratsiinia (2,3 g), 3-hydroksipyridiiniä (0,98 g), formaldehydiä (37 %, 2,0 40 - 54417 ml) ja absoluuttista etanolia (25 ml), pidetään 78°C:ssa 44 tuntia. Etanoli poistetaan alipaineessa ja jäännös jaetaan kloroformin (150 ml) ja natriumkarbonaatin (0,1-N, 100 ml) kesken. Vesifaasi uutetaan kloroformilla (100 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään suolaliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja väkevöidään kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan paisuntako-lonnissa käyttäen piidioksidigeeliä (150 g) ja eluoiden etyy-liasetaatti/metanoli/ammoniumhydroksidilla (9,9/0,8/0,2).
Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 4[(3-hydroksi-2-pyridyyli)metyyli]-l-piperatsiinikarbok-syylihapon t-butoksioksiesteriä. Tämä materiaali liuotetaan metyleenikloridiin (10 ml) ja jäähdytetään 0°C:een jää/vesi-hauteella. Trifluorietikkahappoa (10 ml) lisätään 3 minuutin aikana. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuutin ajan ja annetaan sitten lämmetä 20-25°C:een tunnin ajan. Liuottimet poistetaan alipaineessa ja jäännös jaetaan kloroformin (100 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin (100 ml) kesken. Vesifaasi uutetaan (2 x) kloroformilla (75 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään öljyksi. Vesipitoista bikarbonaattifaasia uutetaan etyyliasetaatilla 48 tunnin ajan. Etyyliasetaatti poistetaan alipaineessa, jolloin jäljelle jää öljy. Nämä öljyt yhdistetään, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 254°C; MS 193 (elekt-ronitörmäys) m/e.
« . . «
Valmistus A-10 4 Γ6- (l-pvrrolidinwli) -2-Pvridwli1 pjperatsiini Liuosta, jossa on 2,6-diklooripyridiiniä (10 g) ja piperatsii-nia (25 g) pyridiinissä (30 ml), sekoitetaan 65°C:ssa 3 tunnin ajan ja 20-25°C:ssa yli yön. Reaktioseos väkevöidään, jäännös jaetaan eetterin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken.
» ·
Orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös lisätään pyrroli-diiniin (15 g) ja pyridiiniin (100 ml) ja sitä pidetään 100°C:ssa 6 päivää. Reaktioseos väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken.
·· Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös 4i . 94417 kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan metanoli/am-moniumhydroksidi/metyleenikloridilla (15/1/84). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdiste. NMR (CDClj) 1,9, 2,9, 3,4, 5,75, 6,5, 7,3 δ.
Valmistus A-11 4-f3-amino-6-(dietyyliamino)-2-pvridwlilpiperatsiini Dietyyliamiinia (3,29 ml) lisätään tipoittain 1 tunnin aikana seokseen, jossa on 2,6-dikloori-3-nitropyridiiniä (6,13 g), asetonitriiliä (100 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,2 g) esijäähdytettynä 0°C:een. Saadun seoksen annetaan hitaasti lämmetä 20-25°C:een ja sitä sekoitetaan 16 tuntia. Seos suodatetaan, suodos yhdistetään piperatsiiniin (12,2 g) ja kaliumkarbonaattiin (6,0 g). Saatua seosta refluksoidaan 24 tuntia ja annetaan jäähtyä 20-250°C:een. Vesiliuospuhdistus (metyleenikloridi, orgaanisten kerrosten vesipesu ja kalium-karbonaatti) ja puhdistus paisuntakromatografisesti piidiok-sidigeelillä eluoiden metyleenikloridi/metanolilla (20/1-5/1), sopivien jakeiden kerääminen yhteen ja väkevöinti tuottaa 6-N,N-dietyyliamino-3-nitro-2-(1-piperatsinyyli)piperi-diiniä.
Seos, jossa on 6-N,N-dietyyliamino-3-nitro-2-(1-piperatsi-nyyli)piperidiiniä (21,8 g), etanolia (275 ml), kloorivety-happoa (1,2-N, 27 ml) ja palladium-hiilikatalyyttiä (10 %, 5.25 g), saatetaan alttiiksi 345 kpa:n paineessa olevalle vedylle Parr-kolvissa. 16 tunnin kuluttua jäännös suodatetaan seliitin läpi, väkevöidään ja jaetaan kloroformin ja 5 %:isen natriumhydroksidin kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatilla, väkevöidään ja jäännös johdetaan piidioksidigeeiitulpan läpi eluoiden kloroformi/- . metanoli/ammoniumhydroksidilla (4/1/0,25). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, IR (nujoli) 3309, 2967, 2828, 1581, 1474, 1451, 1258 ja 803 cm1; NMR (CDC13) 1,05, 2,9-3,1, 3,2, 3,2-3,4, 6.25 ja 6,94 δ; MS (elektronitörmäys) 2,49, 2,20, 207, 193, 177 ja 163.
• · · * 42 . 94417
Valmistus A-13 4- Γ6- (dietyyliamino) -3- (dimetwliamino) -2-pyridwlilpiperat-siini
Natriumsyanoboorihydridi (0,5 g) lisätään seokseen, jossa on 3- amino-6-N,N-dietyyliamino-2[(4-t-butyylikarbamaatti)pipe-ratsin-l-yyli]piperidiiniä (1,1 g), formaliinia (37 %, 11 ml) ja asetonitriiliä (33 ml). Seosta sekoitetaan 24 tuntia 20-25°C:ssa, emäksinen puhdistus (kloroformi, natriumkarbonaatti, natriumsulfaatti) ja paisuntakromatografia piidiok-sidigeelillä eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (41) tuottaa otsikon yhdisteen suojatun muodon. Suojattua amiinia (967 ml), etyyliasetaattia (20 ml) ja kloorivetyhappoa (3,ΟΝ, 50 ml) sekoitetaan 3 tuntia 20-25°C:ssa. Emäksinen puhdistus (kloroformi, 10-%:inen natriumhydroksidi, natriumkar bonaatti) tuottaa otsikon yhdistettä, IR (nujoli) 3289, 2935, 2820, 1589, 1566, 1479, 1445, 1429, 1373, 1263, 1236 ja 940 cm' NMR (CDC13) 2,9-3,1, 3,3-3,5, 3,51, 6,06 ja 7,10 δ.
Valmistus A-14 4- Γ4.6-bis- (2-propenwliamino) -1.3.5-triatsin-2-yylil pioe-ratsiini
Liuosta, jossa on 2-kloori-4,6-bis-(2-propenyyliamino)- 1,3,5- triatsiinia (10,44 g) ja 15,95 g piperatsiinia 150 ml:ssa DMF, refluksoidaan n. 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja sitä säilytetään 5°C:ssa ja kiteet saostetaan.
.,· Liukoinen jae väkevöidään ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, 50-%:isella suolaliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan kumi-hartsi. Kromatografointi piidioksidigeelillä (400 g) ja elu-ointi (200 ml:n jakeet) 20 % asetonia sisältävällä metylee- . nikloridilla tuottaa formamidin. Formamidi (9,2 g) liuotet-« « tuna 200 ml:aan metanolia kuumennetaan refluksoivaksi, jäähdytetään sitten typellä ja siihen sekoitetaan 4 ml 45-%:ista kaiiumhydroksidiliuosta. Seosta refluksoidaan n. 20 tunnin ajan ja jäähdytetään ja väkevöidään sen jälkeen. Jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaniset uutteet *··. pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsul- 43 . 94417 faatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan kumihartsi. Kiteyttäminen 50 ml:sta hiilitetrakloridia tuottaa otsikon yhdistettä Sp. 93-94,5°C.
Valmistus A-15 4- Γ2.6-bis (dietwliamino) -4-pyrimidinwli1 piperatsiini Ks. esimerkki 0.
Valmistus A-16 4-f6-amino-4-(dietyyliamino)-2-pyrimidinyylilpiperatsiini Kuivaa piperatsiinia (3,59 g) ja 2-amino-4-dietyyliamino-6-klooripyrimidiiniä (1,55 g) kuumennetaan 100°C:ssa etyleeni-glykolissa (20 ml) 4 tunnin ajan. Seos jaetaan metyleeniklo-ridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden alkaen etyyliasetaatista ja jatkaen seoksilla, joissa on l % metanolia etyyliasetaatissa ja 20 % metanolia ja 1 % ammoniakkia etyyliasetaatissa. Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, TLC (etyy-liasetaatti/0,5 % ammoniumhydroksidia) Rf = 0,7.
Valmistus A-17 4- f2.6-bis(dimetyyliamino)-4-pyrimidinyylilpiperatsiini Seosta, jossa on dimetyyliamiinia (16,6 g, 25 % vedessä), trietyyliamiinia (20 g) ja l,3,5-triklooripyridiiniä (8,3 g) etanolissa (100 ml), sekoitetaan 20-25°C:ssa 2 tunnin ajan.
Seosta varastoidaan 0°C:ssa yli yön. Lisäerä dimetyyliamii niliuosta (2 g) lisätään ja reaktiota sekoitetaan 20-25°C:ssa 2 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-, sulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidi-oksidigeelillä eluoiden 10 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin saadaan puhdasta 2,4-bis(dimetyyliamino)- 6-klooripyrimidiiniä. Tätä bis-adduktia lämmitetään piperat-siinin (2,6 g) kanssa etanolissa (100 ml) tunnin ajan. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen -·· kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natrium- 44 , 94417 sulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetteristä ja heksaanista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 2,05, 3,0, 3,75 ja 5,7 δ.
Valmistus A-18 4- f2-(dietwliamino)-6-(1-pyrrolidinyvli)-4-pyrimidinyvlil-pjperatsiini
Liuosta, jossa on 2-dietyyliamino-4-piperatsino-6-klooripy-rimidiiniä (4,10 g) pyrrolidiinissa (4,10 g), pidetään 100°-C:ssa 12 tuntia. Seos väkevöidään ja jäännös jaetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken.
Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 1,15, 1,90, 2,90, 3,45, 3,70 ja 4,75 δ.
Valmistus A-19 4-i2.6-bis-(4-metyYli-l-piperatsinyvli)-4-pyrimidinyylil-pi-peratsiini
Triklooripyrimidiiniä lisätään annoksittain jäillä jäähdytettyyn N-metyylipiperatsiinin (40 g) liuokseen etanolissa (200 ml). Seosta pidetään 60°C:ssa 2 tuntia. Seos väkevöidään ja kromatografoidaan piidioksidigeelillä käyttäen 2-5 % metanolia ja metyleenikloridia, jolloin saadaan 2,4-bis-(4-metyylipiperatsino)-6-klooripyrimidiiniä. Tätä materiaalia pidetään 130°C:ssa vedessä (30 ml) piperatsiinin (32 g) kanssa Parr-pommissa 20 tuntia. Tuote jaetaan metyleenikloridin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, TLC (metyleeniklo-ridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 91,5/8/0,5) Rf = 0,3.
, Valmistus A-20 » · * 4-\2- (dietvyliamino)-6-(4-metyvli-l-piperatsinyyli)-4-pyri-midinvvlil-pjperatsiini 2-dietyyliamino-4,6-diklooripyrimidiinin (10 g) annetaan reagoida piperatsiinin (14,45 g) kanssa etanolissa (200 ml) refluksoimalla 2 tuntia. Seos väkevöidään ja tuote eriste-··· tään piidioksidigeelikromatografisesti, jolloin saadaan 2- 45 - 94417 dietyyliamino-4-piperatsino-6-klooripyrimidiiniä. 2-dietyy-liamino-4-piperatsino-6-klooripyrimidiiniä (8 g) ja N-metyy-lipiperatsiinia (8 g) lämmitetään sekoittamalla 70°C:ssa 16 tuntia. Sen jälkeen lisätään vettä (2,5 ml) ja seosta lämmitetään 100°C:ssa 50 tuntia. Seos kromatografoidaan piidiok-sidigeelillä, sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 1,15, 2,80, 2,85, 2,90, 3,30, 3,70 ja 4,95 δ.
Valmistus A-21 4-Γ2-(dietwliamino)-6-(1-piperidyyli)-4-pyrimidinvvlilpipe-ratsiini
Liuosta, jossa on 2-dietyyliamino-4,6-diklooripyrimidiiniä (4 g) piperidiinissä (6 g), pidetään 80°C:ssa 20 minuuttia. Seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 15 tuntia ja se jaetaan sitten metyleenikloridin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natri-umsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännöstä ja piperatsiinia (8 g) refluksoidaan pyridiinissä (100 ml) 6 tuntia. Reaktio jaetaan metyleenikloridin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, väke-vöidään jäännökseksi, joka kromatografoidaan piidioksidigee-lillä eluoiden aloittaen metyleenikloridilla ja jatkaen seoksella, jossa on 6 % metanolia ja 1 % ammoniumhydroksidia metyleenikloridissa. Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väke-vöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) , 1,15, 1,53, 2,90, 3,45 ja 4,95 δ.
Valmistus A-22 4(2.6-bis-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinvvliT pjperatsiini Liuos, jossa on pyrrolidiinia (80 g) THF:ssä (500 ml), jäähdytetään jäävesihauteella ja sekoitetaan mekaanisesti typen alaisena. Käsipumpulla lisätään 2,4,6-triklooripyrimidiiniä (50 g) 35 minuutin aikana. Reaktiota sekoitetaan jäähauteel-la 1 tunti ja lämmitetään sitten 20-25°C:een 4 tunnin aikana. Pyrimidiiniä (100 ml) lisätään reaktioon ja seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa yli yön. Reaktio väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuok- 46 . 5 4 4 1 7 sen kesken. Orgaaninen faasi väkevöidään ja jäännös kromato-grafoidaan piidioksidigeelillä (10 % etyyliasetaattia hek-saanissa), jolloin saadaan 51 g kiteistä 2,4-bis-(pyrrolidi-no)-6-klooripyrimidiiniä. Välittömästi reagenssien alkuli-säyksen jälkeen piidioksidigeelilevyllä näkyy kaksi täplää 25-%:isella etyyliasetaatilla. Nämä ovat 2- ja 4-adduktit.
Bis-tuote muodostuu ajan mukana. Se liikkuu näiden kahden ensimmäisen täplän välissä. 51 g:n tuotemäärän annetaan reagoida piperatsiinin (40 g) kanssa 100 ml:ssa kuivaa pyri-diiniä 100°C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden aluksi mety-leenikloridilla ja siirtyen seokseen, jossa on 10 % metanolia ja 1 % ammoniakkia metyleenikloridissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 1,90, 2,9, 3,35 ja 4,80 δ.
Valmistus A-23 4- Γ2.6-bis (morfolino) -4-pYrimidinwli1 -piperatsiini Liuosta, jossa on 160 g morfoliinia 1000 mlrssa metyleeni-kloridia, käsitellään tipoittain 100 g:lla 2,4,6-triklooripy-rimidiinia. Reaktioseos upotetaan jäävesihauteeseen. Yhden tunnin kuluttua lisätään 300 ml pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan kahden päivän ajan ja väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Jäännös kromatograf oidaan piidioksidigeelillä (10 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani -* 25 % -* metyleeniklori-di), jolloin saadaan 2,4-(bis-morfolino)-6-klooripyrimidiiniä. Liuosta, jossa on 2,4-(bis-morfolino)-6-klooripyrimidiiniä ja 34 g piperatsiinia 60 g:ssa pyridiiniä, pidetään 100°C:ssa 24 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kromatograf oidaan (metyleenikloridi -* 4 % metanoli/1 % ammoniumhy-droksidi/metyleenikloridi), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDClj) 2,90, 3,50, 3,75, 3,80 ja 5,10 δ.
l! . · · .
47 - 94417
Valmistus A-24 4- [2,6-bis (allyyliamino) -4-pyrimidinwli1 piperatsiini Noudatetaan valmistukselle A-22 esitettyä yleistä menettelyä ja tekemällä epäkriittinen muutos korvaamalla pyrrolidiini allyyliamiinilla saadaan otsikon yhdiste.
Valmistus A-25 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiini (20980-22-7). Ks. US-patentti 4 409 223.
Valmistus A-26 4 -Γ4.6-bis(dietyyliamino)- 2-pyrimidinvvlilpiperatsiini Dietyyliamiinin (80 g) annetaan reagoida triklooripyrimidii-nin (50 g) kanssa THF:ssä. Kromatografoinnin jälkeen reaktio tuottaa mono- ja diadduktin seoksen. Tämä materiaali liuotetaan pyridiiniin (58 g) ja sen annetaan reagoida dietyyliamiinin kanssa (35 g) 50°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos väkevöidään jäännökseksi. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotetaan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidiok-sidigeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (10/90). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 2,4-bis(dietyyliamino)-6-kloori-pyrimidiiniä. Tämä materiaali liuotetaan pyridiiniin (100 g) ja sen annetaan reagoida piperatsiinin (40 g) kanssa 100°C:ssa 50 tunnin ajan. Nou-dattaen edellä esitettyä puhdistusmenettelyä saadaan otsikon e m · yhdistettä, NMR (CDC13 1,15, 2,90, 3,45 ja 4,9 b.
Valmistus A-27 4- (3.6-dimetwlipvratsinwli)piperatsiini (59215-428). Ks. CA-patentti 979 894.
«
Valmistus A-28 4 Γ(5-metyyli)-4-fenyyli-4H-1.2.4-triatsol-3-vvlilpiperatsiini Seosta, jossa on 3-bromi-5-metyyli-4-fenyyli-4H-l,2,4-triat-solia (4,16 g), 15,07 g piperatsiinia ja 20 ml pyridiiniä, sekoitetaan 100°C:ssa typen alaisena 22 h. Reaktiota seurataan TLC:n avulla (8 % metanolia metyleenikloridissa) ja tä- 48 - 9 4 4 1 7 män ajanjakson kuluttua ei tapahdu mitään muutosta. Seos asetetaan tämän jälkeen Parr-pommiin ja sitä pidetään öljyhau-teella 180°C:ssa 24 tuntia. Pommin paine kasvaa 276 kParlla.
Seos puhdistetaan jakamalla se kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x) ja suolaliuoksella (2 x), kuivataan nat-riumsulfaatilla ja väkevöidään kiinteäksi aineeksi; tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, MS (M + H)+ 243,1484.
Valmistus A-29 4-(bentso-(b)tien-2-yyli)pjperatsiini 2-klooribentsotiatsolia (5 g) lämmitetään etanolissa (75 ml) piperatsiinin (3,05 g) kanssa 20 tuntia. Seos jaetaan mety-leenikloridi/eetterin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Valmistus A-30 4-(2-metoksifenyyli)pjperatsiini (35386-24-4), ks. Aldrich-nimike M 2 260-1 .
Valmistus A-31 4-(4-metoksifenyyli)piperatsiini (70849-64-8), ks. Aldrich-nimike M 2,300-4.
» »· v ♦
Valmistus A-32 4-f(3.4-dimetoksifenyyli)metYvli1piperatsiini Ks. FR-patentti 7031 M.
Valmistus A-33 4-(4- fluorifenyyli)pjperatsiini * « (2252-633), ks. Aldrich-nimike 19,133-7.
Valmistus A-34 4-r2-amino-5-(1-Dvrrolidinvyli)fenvylil pioeratsiini Pyrrolidiinia (2,0 ml) lisätään seokseen, jossa on 2,4-di-kloorinitrobentseeniä (4,50 g), asetonitriiliä (25 ml) ja
II
49 94417 kaliumkarbonaattia (4,90 g). Kun seosta on sekoitettu 48 tuntia 20-25°C:ssa, emäksinen puhdistus tuottaa l-nitro-2-pipe-rats inyyli-4-pyrrolidinyylibent seeniä.
Seos, jossa on l-nitro-2-piperatsinyyli-4-pyrrolidinyyli-bentseeniä (4,57 g), etanolia (110 ml), kloorivetyhappoa (1,2-N, 6 ml) ja palladiumhiilikatalyyttiä (10 %, l g) saatetaan alttiiksi 352 kPa:n vetypaineelle 20-25°C:ssa Parr-kolvissa. 16 tunnin kuluttua (kokonaissitoutuminen 338 kPa) seos suodatetaan. Emäksinen puhdistus (kloroformi, kaliumkarbonaatti) ja pylväskromatografia piidioksidigeelillä (50 g) eluoiden kloroformi/metanolilla (4/1) tuottaa otsikon yhdistettä öljynä, IR (nujoli) 3315, 2947, 2816, 1512, 1258, 1001 ja 753 cm1; NMR (CDC13) 1,8-2,0, 2,9-3,2, 6,52 ja 6,6-6,8 δ; MS (elektronitörmäys) 246, 204 ja 189.
Valmistus A-35 4-Γ Γ4-(dimetvvliamino)fenyylilmetyyli!pjperatsiini Ks. US-patentti 4 421 753.
Valmistus A-36 4-hvdroksi-4-Γ4-(trifluorimetvvli)fenvylilpjperatsiini (39757-71-6), ks. US-patentti 3 936 464.
Valmistus A-44 4 - [2 - [4 - Γ 2.6 - bis (1 - pyrrol idinyvl i) - 4 - pyr imidinvvl il -1-pipe-ratsinvvliletvvlilpjperatsiini
Useita eriä di-t-butyylidikarbonaattia (117,7 g) lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 2-hydroksietyylipiperatsiinia (10,6 g) eetterissä (300 ml). Seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 1,5 tuntia ja pestään sitten natriumhydroksidillä (5 %, 200 , ml), suolaliuoksella (200 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Orgaaninen liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan öljy. Öljy paisuntakromatografoidaan piidioksidigeelillä (100 g) eluoiden etyyliasetaatti/metanoli/ammo-niumhydroksidillä (9,5/0,4/0,1). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan N-suojattua 2-hydroksi-··* etyylipiperatsiinia.
50 - 94417 N-suojattua 2-hydroksietyylipiperatsiinia (3,0 g), trietyy-liamiinia (1,42 g) ja metyleenikloridia (30 ml) jäähdytetään 0°C:een jäähauteella typenalaisena. Seos, jossa on metaani -sulfonyylikloridia (1,64 g) metyleenikloridissa (30 ml), lisätään tipoittain 10 minuutin aikana. Jäähdytyshaude poistetaan ja seoksen annetaan lämmetä 20-25°C:een 30 min. Seos pestään sitten vedellä (60 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan epäpuhdasta mesylaat-tia. 4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-piperat-siinia (4,23 g), kaliumkarbonaattia (1,93 g) ja asetonitrii-liä (150 ml) lisätään epäpuhtaaseen mesylaattiin. Seosta ref-luksoidaan 18 tuntia. Asetonitriili poistetaan alipaineessa ja jäännös jaetaan kloroformin (200 ml) ja veden (200 ml) kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan öljy. Öljy paisuntakromatogra-foidaan piidioksidigeelillä (200 g) eluoiden etyyliasetaat-ti/metanoli/ammoniumhydroksidilla (9,5/0,4/0,1). Sopivat ja-keet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdisteen N-suojattu muoto kiinteänä aineena, sp. 148-149°C.
Tätä kiinteää ainetta (0,75 g) metyleenikloridissa (10 ml) sekoitetaan ja jäähdytetään 0°C:een jää/vesihauteella. Tri-fluorietikkahappoa (10 ml) lisätään tipoittain 5 minuutin aikana.
I · « r Jäähdytyshaude poistetaan ja seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 1 tunti. Orgaaninen liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös jaetaan metyleenikloridin (50 ml) ja natriumhydroksidin (10 %, 50 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsi- • kon yhdistettä.
• « V
Valmistus A-45 4-Γ4.6-bis-(1-pvrrolidinyyli)-1.3.5-triatsin-2-yylil-1-pipe-ratsiini
Pyrrolidiinia (28,5 g) jäähdytetään jäähauteella. 1,3,5-tri-.· klooritriatsiinia (18,4 g) lisätään voimakkaasti sekoittaen.
li 5i - 94417 1-1,5 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä 20-25°C:een. Kiinteä aine suodatetaan ja huuhdellaan useita kertoja vedellä ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan monokloori-bis-(1-pyrrolidinyyli)triatsiinia.
Tätä materiaalia (23,18 g) piperatsiinissa (31,55 g) ja DMF:ssa (295 ml) refluksoidaan typen alaisena. Kun reaktio on mennyt loppuun (TLC), liuotin poistetaan alipaineessa. Seos siirretään erotussuppiloon, joka sisältää etyyliasetaattia (100 ml) ja kaliumkarbonaattia (100 ml). Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään suolaliuoksella (100 ml) ja se pestään takaisin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla huoneenlämpötilassa, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa. Tämä materiaali kromatografoidaan piidioksidigeelikolonnilla (500 g) eluoiden asetoni/metyleenikloridilla (5/95). Sopivat ja-keet (500 ml) kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan kiinteä aine.
Kiinteää ainetta (10,13 g) refluksoidaan metanolissa (200 ml) ja jäähdytetään typen alaisena. Kaliumhydroksidia (45-%:inen vesiliuos, 4 ml) lisätään, seoksesta kaasu poistetaan typellä ja se kuumennetaan refluksoivaksi, 8 tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja väkevöidään alipaineessa. Kiinteä aine siirretään erotussuppiloon, joka sisältää etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (100 ml). Faasit erotetaan, orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x 100 ml) ja 50-%:isella suolaliuoksella (100 ml) ja sen jälkeen suolaliuoksella (2 x 100 ml). Vesipesuliuokset pestään takaisin 200 ml:lla etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, väkevöidään alipaineessa, jol- : loin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 162,5-166°C.
·<. t
Valmistus A-46 4- Γ3.6-bis (dietwliamino) -2-Pvridvylilpiperatsiini Dietyyliamiinia (3,29 ml) lisätään tipoittain tunnin aikana seokseen, jossa on 2,6-dikloori-3-nitropyridiiniä (6,13 g), . asetonitriiliä (100 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,2 g) esi- 52 . 94417 jäähdytettynä 0°C:een. Seoksen annetaan hitaasti lämmetä 20-25°C:een ja sitä sekoitetaan 16 tuntia. Seos suodatetaan, ja suodos yhdistetään piperatsiiniin (12,2 g) ja kaliumkarbonaattiin (6 g). Saatua seosta refluksoidaan 24 tuntia ja sen annetaan sitten jäähtyä 20-25°C:een. Vesiliuospuhdistus (me-tyleenikloridi, orgaanisten kerrosten vesipesu, kaliumkarbonaatti) ja puhdistus paisuntakromatografisesti (piidioksidi-geeli) eluoiden kloroformi/metanolilla (29:1-25:1) tuottaa 6-N,N-dietyyliamino-3-nitro-2 -(1-piperatsinyyli)pyridiiniä.
Tämä materiaali (21,8 g), etanoli (275 ml), kloorivetyhappo (1,2-N, 27 ml) ja 10-%:inen palladiumhiilikatalyytti (5,25 g) saatetaan alttiiksi 345 kPa:n paineessa olevalle vedylle Parr-kolvissa. 16 tunnin kuluttua jäännös suodatetaan selii-tin läpi, väkevöidään ja jaetaan kloroformin ja natriumhyd-roksidin (5 %) kesken. Orgaaniset kerrokset erotetaan, kuivataan käyttäen kaliumkarbonaattia ja väkevöidään. Konsentraatti johdetaan piidioksidigeelitulpan läpi eluoiden kloroformi/me-tanoli/ammoniumhydroksidillä (4/1/0,25), jolloin saadaan 3-amino-6-N,N-dietyyliamino-2 -(1-piperatsinyyli)pyridiiniä.
Liuos, jossa on di-t-butyylidikarbonaattia (11,8 g) ja mety-leenikloridia (25 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin aikana seokseen, jossa on 3-amino-6-N,N-dietyyliamino-2-(1-piperatsinyyli) -pyridiiniä (13,5 g), trietyyliamiinia (8,33 ml) ... ja metyleenikloridia (400 ml) esi jäähdytettynä 0°C:een. Saa- * dun seoksen annetaan hitaasti lämmetä 20-25°C:een. Käyttäen emäksistä puhdistusta (metyleenikloridi, natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti) saadaan 16 tunnin kuluttua t-butyyli-karbonaattia kiinteänä aineena.
·. Suojattuun piperatsinyylipyridiiniin (4 g) aldehydissä (12,8 ml) sekoitetaan asetonitriiliä (80 ml). Natriumsyanoboori-hydridiä (1,73 g) lisätään pyridiiniseokseen. Saatua liuosta sekoitetaan 48 tuntia 20-25°C:ssa. 24 tunnin kuluttua lisätään enemmän natriumsyanoboorihydridiä (500 ml) ja happoal-dehydiä (5 ml). Emäksinen puhdistus (kloroformi/kaliumkarbo- : naatti, kaliumkarbonaatti) ja puhdistus paisuntakromatogra- 53 . 94417 fisesti käyttäen piidioksidigeeliä ja eluoiden heksaani/-etyyliasetaatilla (5/1) tuottaa Öljyä. Tätä öljyä (2,36 g)/etyyliasetaattia (50 ml) ja kloorivetyhappoa (3,0-N, 37,5 ml) sekoitetaan 16 tuntia 20-25°C:ssa. Emäksinen puhdistus (kloroformi, l0-%:inen natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti) tuottaa otsikon yhdistettä, MS (elektronitörmäys) 305.
Valmistus A-47 4-Γ3-(etyyliamino)-2-pyridyyli)pineratsiini 2- (1-piperatsinyyli)3-nitropyridiiniä (24,50 g), etanolia (445 ml) ja kloorivetyhappoa (1,2-N, 44 ml) yhdistetään ja hydrataan yli yön 276 kPa:n paineessa täyttäen tarvittaessa uudelleen. Seos suodatetaan seliitin läpi, pestään etanolilla, kloroformilla, etanolilla ja vedellä. Orgaaniset liuottimet poistetaan lämmön ja alipaineen avulla. Jäljelle jäävä materiaali jaetaan metyleenikloridin (3 x 250 ml) ja natriumbikarbonaatin kesken. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan öljy, joka jähmettyy hitaasti seistessään tuottaen 3-amino-2-(l-piperatsinyyli)pyridiiniä.
3- amino-3-(1-piperatsinyyli)pyridiini (19,58 g), metyleeni-kloridia (600 ml) ja trietyyliamiinia (17,2 ml) yhdistetään ja jäähdytetään 6°C-.een. Di-t-butyylidikarbonaattia (24,34 g) metyleenikloridissa (50 ml) lisätään pyridiiniseokseen 30 . minuutin aikana ja sen annetaan seistä 0°C:ssa 1 tunti ja annetaan sitten lämmetä 20-25°C:een. 30 minuutin kuluttua TLC osoittaa, ettei lähtöainetta ole jäänyt jäljelle. Reak-tioseos jaetaan natriumbikarbonaatin (500 ml) ja metyleenikloridin (3 x 250 ml) kesken. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa ja lämmöllä, jolloin saadaan kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 3-amino-2-[(4-t-butyylidikarbonaatti)-1-piperatsinyyli] piperidiiniä.
3-amino-2-[(4-butyylidikarbonaatti)-l-piperatsinyyli]piperi-diiniä (2,361 g), metanolia (23,6 ml) ja asetaldehydiä (2,1 54 „ 94417 ml) yhdistetään 20-25°C:ssa liuoksen muodostamiseksi. Nat-riumsyanoboorihydridiä (586 mg) lisätään ja seosta sekoitetaan yli yön. Orgaaninen liuotin poistetaan alipaineen ja lämmön avulla ja jäljelle jäävä seos jaetaan natriumbikarbonaatin (50 ml) ja kloroformin (3 x 50 ml) kesken. Kloro-formiuutteet yhdistetään ja kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään lämmön ja alipaineen avulla. Konsentraatti pylväskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (40 63 μ) eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (2/1), joka sisältää trietyyliamiinia (1 %). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 3-etyyliamino-2-[(4-t-butyy1idikarbonaatt i)-1-piperat sinyy1i]piperidiiniä.
3- etyyliamino-2-[(4-t-butyylidikarbonaatti)-1-piperatsinyy-li]piperidiiniä (2,47 g), etyyliasetaattia (67 ml) ja kloo-rivetyhappoa (3-N, 49 ml) yhdistetään ja sekoitetaan 2 tuntia 20-25°C:ssa. TLC osoittaa, ettei lähtöainetta ole jäljellä. Kaliumhydroksidia (14 g) ja vettä (80 ml) lisätään. Orgaaninen kerros poistetaan ja uutetaan kloroformilla (3 x 60 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan kalium-karbonaatilla, suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 1,25, 1,50, 3,1, 3,5, 6,90 ja 7,75 δ.
Valmistus A-48 4- Γ3-(dietvvliamino)- 2-pyridyylilpiperatsiini Noudattaen valmistukselle A-42 esitettyä yleistä menettelyä ja suorittamatta kriitillisiä muutoksia, mutta antamalla suojatun etyyliamiiniyhdisteen reagoida lisäasetaldehydin kanssa ja jälleen pelkistämällä saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDClj 0,95, 3,25, 6,80, 7,20 ja 7,90 δ.
Valmistus A-49 4-f 4,6-bis(2-pvridwli)-1.3.5-triatsin-2-vylilpiperatsiini Seosta, jossa on 4 - formyyli-piperatsiinikarboksimidiamidin hydrojodidia (valmistettu US-patentin 4 351 832 mukaisesti) etanolissa (4 ml) ja natriumetoksidin etanoliliuoksessa (1,4-N, 6,8 ml), sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen 55 - 94417 lisätään 2-syanopyridiiniä (2,08 g). Seos väkevöidään ilmakehän paineessa ja sitä pidetään n. 200°C:ssa 5 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään ja kromatografoidaan piidioksidi-geelillä eluoiden metanoli/metyleenikloridilla (30/70). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 1-formyyli-4[4,6-bis-(2-pyridyyli)-1,3,5 -triatsin-2-yyli]pi-peratsiinia. Formamidin hydrolyysi tavalliseen tapaan (valmistus A-14) tuottaa otsikon yhdistettä.
Valmistus A-50 4-Γ5.6-bis-(2-pyridyvli)-1.2.4-triatsin-3-wli1piperatsiini Seosta, jossa on 4-formyyli-piperatsiinikarboksimidiamidin hydrojodidia (valmistettu US-patentin 4 351 832 mukaisesti) etanolissa (4 ml) ja natriumetoksidin etanoliliuoksessa (l,4-N, 6,8 ml), sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään vedetöntä hydratsiinia (0,32 g) etanolissa (3 ml).
Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 2,2'-pyridiiliä (2,12 g). Seosta sekoitetaan 12 tuntia 25°C:ssa ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidiok-sidigeelillä eluoiden metyleenikloridi/metanoliseoksella.
Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 1-formyyli-4-[5,6-bis(2-pyridyyli)-1,2,4-triatsin-3-yyli] piperatsiinia. Formamidin hydrolyysi tavalliseen tapaan (valmistus A-14) tuottaa otsikon yhdistettä.
Valmistus S-l 21-bromi-17a-hvdroksipregna-4.9-dieeni-3.20-dioni Ks. US-patentti 4 041 055 (esim. 59).
Valmistus S-2 21-bromi-17a-hvdroksipreqn-4-eeni-3.11.20-trioni \ (26987-70-2), ks. J. Chem. Soc. B., 4, 748 (1970).
Valmistus S-3 llof, 17a. 21-trihvdroksipregn-4-eeni-3.20 dionin 21-tosvlaatti Tosyylikloridia (juuri uudelleenkiteytettyä, 3,48 g) pyri-diinissä (10 ml) lisätään tipoittain 15 minuutin aikana liu-·' okseen, jossa on lla,I7a,21-trihydroksipregn-4eeni-3,20-dio- 56 . 94417 nia (GB-patentti 1 100 505, 6 g) pyridiinissä (90 ml) esi-jäähdytettynä 0°C:een. Saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa ja 1 tunti 20-25°C:ssa. Seos sammutetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaatilla. Vesiliuos-puhdistus (kloroformi, magnesiumsulfaatti) tuottaa epäpuhdasta tosylaattia. Tosylaatti voidaan puhdistaa paisuntakro-matografiällä piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/meta-nolilla (15/1).
Valmistus S-4 llQ?-21-dihydroksipreqn-4-eeni-3.20-dioni (600-67-9), ks. US-patentti 4 013 688.
Valmistus S-5 21-bromi-17a-hydroksipreqn-4-eeni-3.20-dioni (20380-17-0), ks. US-patentti 4 500 461.
Valmistus S-6 21-bromipreqn-4 -eeni-3.11.20-trioni (51297-00-8), ks. US-patentti 3 983 111.
Valmistus S-7 21-hydroksiprecrna-4.9 (11) . 16-trieeni-3.20-dioni (24510-86-9), ks. Tetrahedron Lett. 25, 2581 (1984).
Valmistus S-8 21-iodipreqna-4.9(ll)dieeni-3.20-dioni (95288-91-8).
Valmistus S-9 21-bromipreqn-4-eeni-3.20-dioni • (26987-66-6), ks. J. Org. Chem. 50, 81 (1985).
Valmistus S-10 17/?-karboksi-17a-hydroksiandrost-4-eeni 3-oni 17a,21-dihydroksipregna-4-eeni-3,20-dionia (7,41 g) metano- lissa (150 ml) 0°C:ssa lisätään 5 minuutin aikana liuokseen, : jossa on natriummetaperjodaattia (6,02 g) vedessä (50 ml).
57 - 94417
Liuoksen pH säädetään arvoon n. 6,3 käyttäen laimeaa rikkihappoa. Seosta sekoitetaan n. 45°C:ssa 3 tuntia. Seos laimennetaan sitten vedellä (110 ml), sekoitetaan jäähauteella 30 minuuttia ja suodatetaan. Kiintoaineet pestään jääkylmällä vedellä (200 ml) ja ilmakuivataan. Kiinteät aineet liuotetaan asetoniin (200 ml) ja lämmitetään höyryhauteella 15 minuuttia ja suodatetaan. Suodos väkevöidään ja liuotetaan veteen (100 ml), joka sisältää natriumhydroksidia (50 %, 1,4 ml, pH yli 11). Seos pestään tolueenilla (2 x 300 ml) ja tolueeni pestään takaisin vedellä (100 ml). Vesiuutteet yhdistetään ja suodatetaan. Suodos hapotetaan etikkahapolla (20 %, 10 ml) lietteen muodostamiseksi. Lietettä sekoitetaan 20- 25°C:ssa yli yön ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13) 1,85, 3,20 δ; MS 332 (M+ kohdassa m/e) ; UV (etanoli) 241 m/i (e = 15 800).
Valmistus S-12 11/3.17Qf-dihvdroksi-21-~iodi-6-metyylipregna-1.4-dieeni-3.20-dioni (85847-53-6), ks. J. Pharm. Soc., 74, 365 (1985).
Valmistus S-13 21- bromi-11/3.17o;-dihvdroksipreqna-1.4-dieeni-3.20-dioni (55706-94-0), ks. US-patentti 3 856 956.
Valmistus S-14 17cx-hydroksi-21--iodi- 16ar-metwliprecma-1.4.9 (li) -trieeni- 3.20-dioni (23776-76-3), ks. US-patentti 3 455 968.
Valmistus S-15 ; 17of-21-dihvdroksi-6(y-metwlipreqna-1.4.9 (11) -trieeni-3.20- dioni (93269-35-3), ks. DE-patentti 3 322 120.
« 58 . 94417
Valmistus S-16 ^Qf^l-dihydroksipreqna-l^.g (11)-trieeni- 3.20-dionin 21-tosvlaatti
Seosta, jossa on prednisolonia (100 g), trietyyliamiinia (38,8 ml), etikkahappoanhydridiä (26,3 ml), metyleeniklori-dia (1200 ml) ja 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä, sekoitetaan typen alaisena 20-25°C:ssa 3 päivää. Reaktioseos laimennetaan eetterillä ja suodatetaan Celite 521 -valmisteen läpi. Kiinteä aine liuotetaan THF:llä ja väkevöidään. Lisää 21-asetaattia saadaan emäliuoksesta.
21-asetaattia (63,25 g), pyridiiniä (70 ml) ja DMFrää (200 ml) jäähdytetään jää/asetonihauteella alle 0°C:een. Erillisessä kolvissa rikkidioksidikaasua puhalletaan 7 minuutin ajan pyridiinin (77,99 g) jäähauteella. Rikkidioksidiliuos kaadetaan steroidiseokseen. Tätä seosta sekoitetaan 0-5°C:ssa ja N- bromisukkinimidiä (30,93 g) lisätään hitaasti pitäen lämpötila alle 5°C:n. Reaktioseos jätetään alle 0°C:n 2 tunniksi typen alaisena. Seos laimennetaan vedellä ja jaetaan metyleenikloridiin. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja jälleen vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Epäpuhdasta materiaalia hierretään eetterissä ja suodatetaan, jolloin saadaan A9(U)-21-asetaattia. Natriummetoksidia * (1,7 ml) (4,1-N metanolissa) lisätään A9(11)-21-asetaatin (17,03 • eri g) sekoitettuun seokseen metanolissa (550 ml) typen alaisena 20-25°C:ssa. Noin 15 minuutin kuluttua muodostuu sakka. Reaktio jätetään 3 tunniksi ja laimennetaan sitten kylmällä vedellä ja suodatetaan, jolloin saadaan A9(U)-21-hydroksiyhdiste, joka voidaan haluttaessa puhdistaa HPLC-tekniikalla.
« 4·, A9(II)-21-hydroksisteroidia (0,58 g), p-tolueenisulfonyyliklo-ridia (0,42 g) ja pyridiiniä (25 ml) sekoitetaan typen alaisena 20-25°C:ssa 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua lisätään enemmän tosyylikloridia (0,42 g). Seos jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kylläs-.* . tetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kahdesti suola- 59 - 94417 liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Seos väkevöidään ilman lämpöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Valmistus S-17 17a-hydroksi-21-iodipregna-l. 4 -dieeni- 3.11.20-trioni (55786-16-8) ks. J. Med. Chem. 28, 171 (1985).
Valmistus S-18 21-bromipreana-1.4-dieeni-3.2 0-dioni (97453-07-1), ks. Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 981 (1985).
Valmistus S-19
Ilo?. 17a. 21- trihydroksipregna-1.4- dieeni - 3.20-dionin 21- tosy-laatti
Liuos, jossa on tosyylikloridia (1,16 g) ja pyridiiniä (3 ml), lisätään tipoittain 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on lla,17a-21-trihydroksipregna-1,4-dieeni-3,20-dionia (600-90-8, DE-patentti 2 715 854, 2,8 g) ja pyridiiniä (30 ml) 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa ja 1,5 tuntia 20-25°C:ssa. Seos sammutetaan etyyliasetaatilla (8 ml) ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (20 ml). Vesiliuospuh-distus (kloroformi, magnesiumsulfaatti) tuottaa otsikon yhdistettä.
Valmistus S-21 17g.21-dihvdroksipregna-1.4.9(11)-trieeni-3.20-dioni (10184-69-7), ks. DE-patentti 3 322 120.
Valmistus S-22 21--iodi-l6a-metvylipregna-l.4,9(11) - trieeni-3.20-dioni Liuos, jossa on 150 g (0,41 mol) 21-hydroksipregna-l,4,9(11), : 16-tetraeeni-3,20-dionin 21-asetaattia (US-patentti 2 864 834, 150 g) ja 90 ml 1,9-molaarista kuparipropionaattia THF:ssä, jäähdytetään jää-asetonihauteella. Metyylimagnesium-kloridia (1,96-molaarinen THF:ssä, 240 ml) lisätään tipoittain 30 minuutin aikana. Reaktio tarkistetaan TLC:lla (etyy-liasetaatti/heksaani suhteessa 1:1 piidioksidigeelillä).
’ Enemmän Grignard-reagenssia voidaan lisätä, ellei reaktio ole 6o . 94417 mennyt loppuun. Tunnin kuluttua reaktio sammutetaan 375 milliä 25-%:ista väkevää kloorivetyhappoa metanolissa. Reaktio-seos jaetaan veden ja tolueenin kesken. Orgaaninen faasi pestään vedellä, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöi-dään. Jäännös kiteytetään eetteristä ja heksaanista. Kiteitä hierretään eetterissä, jolloin saadaan haluttu (16oi-metyyli) -Michael-additiotuote.
Tätä sekoitetaan 1500 ml:ssa metanolia ja käsitellään 5,0 ml :11a 25 %:ista natriummetoksidia metanolissa 30 minuutin ajan. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin kesken. Orgaaninen faasi pestään natriumkarbonaatilla, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 2l-hydroksisteroidia.
72,45 g tätä materiaalia liuotetaan 145 g taan pyridiiniä ja sitä käsitellään 86,94 g:11a tosyylikloridia. Reaktiolämpö-tila on 0°C. 15 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitetään 20-25°C:een. Tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään jäähau-teella ja 30 g maitohappoa lisätään ylimäärin olevan tosyyli-kloridin tuhoamiseksi. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestään bikarbonaatilla, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä (etyyliasetaatti/heksaani suhteessa 1:1), jolloin saadaan vaalea kiinteä aine, joka liuotetaan 500 ml:aan asetonia. Natriumjodidia (40 g) lisätään ja seosta sekoitetaan 4,25 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestään vedellä, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan (etyyliasetaatti/heksaani suhteessa 1:1), jolloin saadaan yhden täplän materiaali, joka kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan ot- « sikon yhdistettä, NMR (CDC13) 0,67, 1,05, 1,4, 0,8-3, 2,75, 5,25, 5,55, 6,05, 6,20, 6,35 ja 7,2 δ.
« 4 6i - 94417
Valmistus S-23 llo;-hydroksi-21-nodi - 16oi-metwlipreqna-1.4-dieeni-3.20-dioni Seosta, jossa on lla-hydroksi-16a!-metyyliprogesteronia (3,44 g) ja DDQ:ta (1,1 ekv.) 250 mlrssa bentseeniä, refluksoidaan n. 20 tuntia. Orgaaninen kerros pestään sitten (2 x 100 ml 1-N natriumhydroksidia, 2 x 100 ml vettä ja 1 x 100 ml suolaliuosta) , ja vesikerrokset pestään takaisin (2 x 100 ml eetteriä) . Uutteet kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan vaahto, joka kromatografoidaan piidioksidigeelillä (300 g), eluoiden 8 litralla 10 % asetonia sisältävää metyleeniklori ja 20 % asetonia sisältävää metyleenikloridia. Sopivat jakeet (200 ml) kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan Δ1,4-steroidi.
Δ1,4-steroidia (1,7 g) metanolissa (5 ml) ja hiilitetraklori-dissa (10 ml) sekoitetaan 0,17 ml:n kanssa 10-%:ista kalsium-kloridin metanoliliuosta ja sekoitetaan 0,25 tuntia. Kalsium-oksidia (1,73 g) lisätään, mitä seuraa suspension hidas lisäys (4 tuntia), jossa on 2,44 g jodia 3,9 ml:ssa 10-%:ista kalsiumkloridin metanoliliuosta. Seosta sekoitetaan vielä 0,5 tuntia ja suodatetaan sitten seliitin läpi (kostutettu meta-nolilla). Suodos väkevöidään, jolloin saadaan kumihartsi. Kromatografointi piidioksidigeelillä (600 g) ja eluointi 8 litralla 10-%:ista ja 4 litralla 20-%:ista asetonin metylee-nikloridiliuosta tuottaa otsikon yhdistettä vaahtona, joka : kiteytetään asetoni-heksaanista, sp. 153°C.
Valmistus S-24 21-iodi-16Q?-metyylipreqna-l. 4-dieeni-3.20-dioni Seosta, jossa on 16a-metyyliprogesteronia (792 mg) DDQ:ta (575 mg) ja bentseeniä, refluksoidaan 28 tuntia; 20 tunnin kuluttua lisätään enemmän DDQ:ta (70 mg). Refluksoinnin jälkeen seos jäähdytetään 20-25°C:een, suodatetaan ja puhdistetaan sitten emäksisesti (eetteri - kaliumkarbonaatti - magnesiumsulfaatti) , jolloin saadaan 16a-metyylipregna-l,4-di-eeni-3,20-dionia.
62 . 94417 16a-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia (2,26 g) , hiilitet-rakloridia (15 ml), metanolia (7,3 ml) ja kalsiumkloridia metanolissa (10 %, 24 ml) yhdistetään ja sekoitetaan 15 minuuttia 20-25°C:ssa. Kalsiumoksidia (2,50 g) lisätään ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seos, jossa on jodia (3,54 g), kalsiumkloridia (10 %, 5,4 ml) ja metanolia (2,4 ml) lisätään tipoittain tunnin aikana steroidiseokseen. Vielä 30 minuutin kuluttua seos laimennetaan metyleenikloridilla (100 ml), suodatetaan seliitin läpi ja väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään natriumsulfaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään sitten, jolloin saadaan otsikon yhdistettä NMR (CDC13 0,7, 0,9, 1,2, 5,25, 5,35, 6,0, 6,2 ja 7,0 δ.
Valmistus S-25 17or. 21-dihydroksi-16fl-metwli-5a-pregn-9 (11) -eeni-3.20-dioni (80163-64-0), ks. US-patentti 4 336 200.
Valmistus S-26 21-bromi-3ο;. 17o;-dihYdroksi- 5 -fl-pregnaani-11.20-dioni (95044-38-5).
Valmistus S-28 Ιΐβ-hydroksipreqn-5-eeni-21-aalin 3-etyleeniqlvkoliketaali Noudattaen valmistuksen S-29 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 21-karboksi-11/3-hydroksi-pregna-5,17(20-dieenin) 3-etyleeniglykoliketaalin 21-metyy-liesteristä saadaan otsikon yhdistettä, MS (elektronitörmäys) 374, 273 ja 99; sp. 162-166°C.
Valmistus S-29
Pregna-5.9(11)-dien-21-aalin 3-etyleeniqlykoliketaali 21-karboksipregna-5,9(11),17(20)-trieenin 3-etyleeniglykoliketaalin 2l-metyyliesteriä (4,0 g) kuivassa THF;ssä (60 ml) lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on litiumaluniini-hydridiä (1,58 g) vedettömässä eetterissä (50 ml) jäähdytettynä jää/vesihauteella. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude 63 . 94417 poistetaan ja seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytetään jää/vesihauteella ja sitä käsitellään peräkkäin tipoittain etyyliasetaatilla (10 ml), vedellä (1,6 ml) nat-riumhydroksidilla (15 %, 1,6 ml) ja vedellä (4,8 ml). Enemmän eetteriä (50 ml) lisätään. Seos suodatetaan ja kiinteät aineet pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt pesuliuos ja suo-dos väkevöidään alipaineessa n. 25 mlrksi. Tämä materiaali paisuntakromatografoidaan piidioksidigeelillä (150 ml) käyttäen heksaani/etyyliasetaattia (1/1) eluenttina. Sopivat ja-keet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 161-162°C; MS (elektronitörmäys) 356 ja 99.
Valmistus S-30 170!. 21-dihydroksipregn-4-eeni-3.11.20-trionin 21-mesvlaatti Seosta, jossa on kortisonia (10 g), pyridiiniä (100 ml) ja metaanisulfonyylikloridia (3,2 g), sekoitetaan 20-25°C:ssa tunnin ajan. Pääosa pyridiinistä poistetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (300 ml). Seos pestään kylmällä kloorivetyhapolla (10 %, 200 ml) ja kuivataan nat-riumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC13 0,74, 1,09, 1,18, 0,8- 2,5, 2,99, 4,2 ja 6,73 δ.
Valmistus S-31 21-hydroksi-20-metwlipreCTn-4-eeni-3-onin 21-mesylaatti : Jääetikan liuosta (40 ml) käsitellään natriumboorihydridin annoksilla (0,83 g) alle 200°C:ssa. Kun viimeinen annos on lisätty, seosta sekoitetaan 20°C:ssa 5 minuuttia. 3-oksobis-nor-4-kolen-22-aalia (3,28 g) lisätään 5 minuutin aikana.
Seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 2 tuntia. Ylimäärin oleva etikkahappo poistetaan 45°C:ssa, jolloin jäljelle jää jäännös. Jäännös laimennetaan veden ja natriumhydroksidin 10 % risen vesiliuoksen 50/50-seoksella. Tämä vesiseos uutetaan metyleenikloridilla, joka pestään 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan sitten natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 21-hydroksi-20-metyylipregn-4-eeni-3-onia.
64 , S4417
Liuos, jossa on metaanisulfonyylikloridia (0,37 ml) metyleenikloridissa (10 ml) lisätään tipoittain jääkylmään liuokseen, jossa on 20-hydroksisteroidia (1,44 g) ja trietyyli-amiinia (0,7 ml) metyleenikloridissa (40 ml). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja se kaadetaan sitten jääkylmään laimeaan natriumbikarbonaattiin. Kerrokset erotetaan, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Valmistus S-32 A'-bisnoraldehydi
Liuosta, jossa on bisnoraldehydiä (15,5 g) bentseenissä (500 ml) ja DDQ:ssa (17 g), refluksoidaan typen alaisena 16 tunnin ajan. Seos jäähdytetään 20-25°C:een ja kiinteät aineet suodatetaan käyttäen seliitillä täytettyä suppiloa. Suodos väke-vöidään vaahtoavaksi jäännökseksi, joka liuotetaan kloroformiin ja paisuntakromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoi-den etyyliasetaatti-kloroformilla (30/70). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDClj) 0,79, 1,12, 1,23, 0,8-2,5, 6,0, 6,21, 7,05 ja 9,56 δ.
Valmistus S-33 21-hydroksipregna-l.4,9(11).16-tetraeeni-3.20-dionin 21-mesv-laatti
Seosta, jossa on 21-hydroksipregna-l,4,9(11),16-tetraeeni- 3,20-dionia (9 g) ja trietyyliamiinia (3,35 g) metyleenikloridissa (200 ml) 0°C:ssa typen alaisena, käsitellään tipoittain seoksella, jossa on metaanisulfonyylikloridia (3,5 g) metyleenikloridissa (50 ml), 30 minuutin ajan. Seosta sekoitetaan jäissä 1-1,2 tuntia ja sen annetaan sitten lämmetä 20- . 25°C:een 2 tunnin aikana. Lisää metaanisulfonyylikloridia • , « (1,75 g) ja trietyyliamiinia (2,3 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia 20-25°C:ssa. Seosta säilytetään alle 0°C:ssa yli yön. Seos pestään kylmällä laimealla natriumbikarbonaatilla, vedellä, 2-%:isella kloorivetyhapolla, suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, li 65 . 94417 jolloin saadaan otsikon yhdistettä, NMR (CDC15) , 0,93, 1,43, 1,5-2,75, 3,21, 5,10, 5,6, 6,05, 6,25, 6,8 ja 7,20 ö.
Valmistus S-34 6oi-f luori- 17a. 21-dihydroksi-16<3-metwlipreana-4.9 (11) -dieeni- 3.20-dionin 21-tosvlaatti 21-tosylaatti valmistetaan vastaavasta 2l-hydroksisteroidista (US-patentti 4 088 537, valmistus 3) valmistuksen S-19 menettelyllä.
Valmistus S-35 21--jodi - 16a. 17a-dimetyvlipreQna-1.4.9(11) - trieeni-3.20-dioni Seos, jossa on 21-hydroksipregna-l,4,9(11),16-tetraeeni-3,20-dionin 2l-asetaattia (150 g) ja kuparipropionaattia (1,9 M THF:ssä, 90 ml), jäähdytetään jää-asetonihauteella. Metyyli-magnesiumkloridia (1,96-M THF:ssä, 240 ml) lisätään tipoittaan 30 minuutin aikana. Reaktiota seurataan TLC-analyysillä (etyyliasetaatti/heksaani, l/l). Lisää Grignard-reagenssia lisätään tarvittaessa. Yhden tunnin kuluttua reaktio sammutetaan metyylijodidilla (100 g) THF:ssä (200 ml). Reaktioseos jaetaan veden ja tolueenin kesken. Erottuneista faaseista orgaaninen faasi pestään vedellä, suodatetaan natriumsulfaa-tin läpi ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetteristä ja heksaanista. Kiteitä hierretään eetterissä, jolloin saadaan Michael-additiotuote, jossa on 17a-metyyliryhmä.
Tätä materiaalia (144,3 g) sekoitetaan metanolissa (1500 ml) ja käsitellään natriummetoksidilla (25 %, 5 ml) 30 minuutin ajan. Seos jaetaan sitten metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumbikarbonaatilla, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetteristä. Tämä materiaali liuotetaan pyridiiniin (145 g) ja käsitellään tosyyliklori-dilla (86,94 g). Reaktiolämpötila on 0°C. 15 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitetään 20-25°C:een. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään jäähauteella ja maitohappoa (30 g) lisätään. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikar-...: bonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestään bikar- β6 . 94417 bonaatilla, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelikolonnilla eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (l/l). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan asetoniin (500 ml). Natriumjodidia (40 g) lisätään ja seosta sekoitetaan 4,25 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestään vedellä, suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (l/l). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan yhden täplän materiaalia, joka kiteytetään eetteristä ja saadaan otsikon yhdistettä.
Valmistus S-37 21-bromi-3.17o;-dihydroksi-19 -nororeqna-1.3.5(10) - trien-20-onin 3-metyvlieetteri
Ks. JAOS 80, 2226 (1958) 21-asetaatin suhteen.
Valmistus S-38 3<3-hydroksi-21-~iodi-16Q'-metyylipreqn-5 en-20-oni
Ks. Helv. Chim. Acta 42, 2043 (1959) ja Rev. Romaine Chim. 9, 147 (1964).
Valmistus S-39 3ff-hvdroksi-21-iodi-16a-metwli-5tt-preqnan-20-oni ·., Seosta, jossa on 3a-hydroksi-16or-metyyli-5a-pregnan 20-onia (21 g), metanolia (80 ml), hiilitetrakloridia (40 ml), THF:ää (120 ml), kalsiumoksidia (25 g) ja kalsiumkloridia metanolis-sa (10 %, 3 ml), sekoitetaan 25-30°C:ssa. Liuos, jossa on jodia (20 g) kalsiumkloridissa (10 %, 70 ml), lisätään ste-roidiseokseen 1 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 30°C:ssa, suodatetaan suodatusapuainetyynyn läpi ja suodos väkevöidään alipaineessa öljyksi. Öljy liuotetaan me-tyleenikloridiin ja paisuntakromatografoidaan piidioksidigee-lillä (100 g) eluoiden metyleenikloridi/etyyliasetaatilla (4/1). Sopivat jakeet kerätään yhteen, väkevöidään ja jäännöstä hierretään eetterissä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
li 67 .. 94417
Valmistus S-40 3 β - hvdr oks i- 21-i odi-16a- me tyyl i - 5 a - pr eanan - 2 0 - oni Noudattaen valmistuksen S-39 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 30-hydroksi-isomeeristä, saadaan otsikon yhdistettä.
Valmistus S-41 21-hvdroksi-16o'-metYylipregna-1.4.6.9(11) - tetraeeni-3.20-dioni Noudattaen yleistä menettelyä, jonka ovat esittäneet Campbell ja Babcock, JACS 81, 4069 (1959), seosta, jossa on 21-hydrok-si-16oi-metyylipregna-4,9 (11)-dieeni-3,20-dionia (21,05 g) ja kloraniilia (15,0 g) t-butanolissa (800 ml), refluksoidaan 2 tuntia typen alaisena. Seos jäähdytetään ja väkevöidään alipaineessa 35°C:ssa. Jäännös liuotetaan minimimäärään metylee-nikloridia ja kromatografoidaan neutraalilla alumiinioksidilla (32-63 /xm, 100 g) eluoiden metyleenikloridilla. Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatti/heksaaniin (4/1) ja pestään toistuvasti nat-riumhydroksidin vesiliuoksella (5 %), sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine kiteytetään asetoni/heksaanis-ta, jolloin saadaan Δ4·6-steroidia, sp. 125°C.
Δ4,6-steroidia (3,81 g) ja DDQ:ta (2,84 g) liuotettuna bent-seeniin refluksoidaan 17 tuntia typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja sakka pestään metyleenikloridilla. Yhdistetyt suodokset väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatti/heksaaniin (4/1) ja pestään toistuvasti natriumhydroksidin vesiliuoksella (5 %) sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan Δ1-steroidia. Δ1-steroidia (1,93 g) metanolis-sa (20 ml) 20-25°C:ssa typpiatmosfäärissä käsitellään natri-ummetoksidilla metanoliliuoksessa (25 %, 0, 75 ml) 10 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan sitten jääkylmällä vedellä (60 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla. Suolaliuosta lisätään vesifaasiin ja sitä uutetaan uudelleen metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestään vedellä, 68 * 94417 kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Valmistus S-42 16oi-metvyli- 17fl- Π-oksi- (4-meswlioksi) butyylil androsta-4.9- (11)-dien-3-oni Vaihe (A) 16tt-metvyliandrosta-4.9 (11) -dien-3-onin 17/?-karboksylaatti Perjodihappoa (14,73 g) liuotetaan veteen (162 ml) ja lisätään sitten hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 21-hyd-roksi-16a-metyylipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (10,34 g) metanolissa (675 ml) 26-28°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan 20-25°C:ssa ja väkevöidään sitten alipaineessa lisäten samanaikaisesti vettä (1675 ml). Seos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 9,94 g 16a-metyylian-drosta-4,9(11)-dien-3-onin 170-karboksylaattia.
Vaihe (B) 16a-metyyliandrosta-4.9(11) -dien-3-onin 17/3-karboksvlaatin metvvliesteri
Metyylijodidia (7,9 ml) lisätään liuokseen, jossa, on 16or-metyyliandrosta-4,9 (11)-dien-3-onin 17/J-karboksylaattia (7,9 g) ja di-isopropyylietyyliamiinia (17,5 ml) asetonitriilissä (175 ml). Seoksen annetaan seistä 20-25°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen suoritetaan amiinin (9 ml) ja jodidin (4 ml) lisäys. Seoksen annetaan seistä yli yön 20-25°C:ssa ja väkevöidään sitten alipaineessa. Jäännös jaetaan (veden ja metyleeniklo-ridin kesken) ja uute väkevöidään ja kromatografoidaan piidi-oksidigeelillä (750 g). Eluointi suoritetaan asetoni/metylee-nikloridilla (25-% / 98-95 %). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp.
127,5°C (asetoni/heksaani).
Vaihe (C) l6a?-metyyliandrosta- 5.9 (11) dien- 3 -onin 17fi-karbometoksi- 3 -etvleeniketaali
Seosta, jossa on 1,47 g metyyliesteriä, vaihe (B), etyleeni-Γ glykolia (2,9 ml) ja p-TSA-hydraattia (29 mg) bentseenissä
II
69 - 944 17 (60 ml), refluksoidaan (vesierotin) 4,5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään sitten ja pestään bikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksena. Kuivatut uutteet väkevöidään ja jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä. Eluointi suoritetaan asetoni/metyleenikloridilla (1/99, joka sisältää 0,1 % trietyyliamiinia). Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 3-ketaali.
Vaihe (D) l6of-metyyli-l7i3- (1-okso (4-tetrahvdropvranvvlioksi) -butvy-li)androsta-5.9(11)-dien-3-onin 3-etyleeniketaali Seosta, jossa on 3,86 g 3-ketaalia, vaihe (C), THF:ssä (75 ml), sekoitetaan -78°C:ssa ja organolitiumreagenssia (1,25-M, 10 ml) (valmistettu lisäämällä liuos, jossa on 2-(3-kloori-propoksi)tetrahydro-2H-pyraania (11,6 g) eetterissä (100 ml) hitaasti (3,5 tuntia) litiumiin (11 g, 0,6 % natriumia) eetterissä (150 ml) -l0°C:ssa) lisätään. Seoksen annetaan lämmetä hitaasti 25°C:een, sitä sekoitetaan yli yön ja se kaadetaan sitten jäähän ja ammoniumkloridin vesiliuokseen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 16a-metyyli-17/3- (1-okso- (4-tetrahydropyranyylioksi) -butyyli) -androsta-5,9(11)-dien-3-onin 3-etyleeniketaalia.
Vaihe (E) 16a-metyvli-17g-(1-okso-(4-hvdroksi)butyyli)-androsta-4.9(11)-dien-3-oni 16o!-metyyli-17j8- (1-okso- (4-tetrahydropyranyylioksi)butyyli) -androsta-5,9(11)-dien-3-onin 3-etyleeniketaalia, vaihe (D), liuotetaan asetoniin (90 ml) ja kloorivetyhappoon (1-N, 10 ml) ja annetaan seistä 20-25°C:ssa useita tunteja. Kaliumbi-karbonaatin (1-N, 25 ml) lisäyksen jälkeen seos väkevöidään ja uutetaan etyyliasetaatilla. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden asetoni/metyleenikloridilla. Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 16a-metyyli-17/3- (1-okso- (4-hydroksi) -butyyli)androsta-4, 9 (11)-dien-3-onia.
70 - 94417
Vaihe (F) 16o!-metyyli-17g- fl-okso- (4-meswlioksi)butyyli1 androsta-4.9(11)-dien-3-oni
Liuos, jossa on 16a-metyyli-17/3- [1-okso- (4-hydroksi)butyy-li]androsta-4,9(11)-dien-3-onia (5,0 g) pyridiinissä (38 ml), jäähdytetään -5°C:een ja metaanisulfonyylikloridia (1,7 ml) lisätään hitaasti. Kahden tunnin kuluttua -5°C:ssa reaktio-seos kaadetaan jäille ja kloorivetyhappoon (12N). Seos uutetaan kloroformilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatogra-foidaan piidioksidigeelillä eluoiden asetoni/metyleeniklori-dilla, sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan 16or-metyyli-l7j8- [l-okso- (4-mesyylioksi)butyyli] -androsta-4, 9(11)-dien-3-onia.
Esimerkki 0 2.4-bis(dietvvliamino)-6-pioeratsinopyrimidiini ia 2-dietyy-liamino-4.6-diklooripyrimidiini
Liuosta, jossa on 2,4,6-triklooripyrimidiiniä (34,0 g) mety-leenikloridissa (400 ml), sekoitetaan 0°C:ssa. Tähän liuokseen lisätään tipoittain seos, jossa on dietyyliamiinia (73 g) ja trietyyliamiinia (50 g). Seos lämmitetään 20-25°C:een ja sitä refluksoidaan sitten 1 tunti. Seos jaetaan metylee-nikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil-la ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksi-• digeelillä (400 g) eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatti/hek-saanilla, jolloin saadaan nopeammin liikkuvaa 2,4-bis(dietyyliamino) -6-klooripyrimidiiniä ja hitaammin liikkuvaa 2-di-etyyliamino-4,6-diklooripyrimidiiniä. Dikloorituote konvertoidaan bis(dietyyliamino)-6-klooripyrimidiiniksi lämmittämällä pyridiinissä dietyyliamiinin kanssa.
Liuosta, jossa on 2,4[bis(dietyyliamino)]-6-klooripyrimidiiniä (32,25 g) ja piperatsiinia (65 g) pyridiinissä (250 ml), ref-luksoidaan 24 tuntia ja pidetään sitten Parr-pommissa 170°C:ssa 20 tuntia. Seos jaetaan eetterin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi pestään . Γ suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään.
7i - 54417
Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä (metylee-nikloridista 4 % metanolia sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan 2,4 (bis-dietyyliaxnino)-6-piperatsino-pyrimi-diiniä, NMR (CDC13) 1,0-1,3, 2,75-3,0, 3,25-3,65 ja 4,95 6.
Esimerkki 1 17o'-hydroksi-21 Γ4- (2-pyridyyli) -l-piperatsinvyli)pregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I) l7a-hydroksi-21-jodipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (4,53 g) sekoitetaan asetonitriilissä (50 ml) l-(2-pyridyyli)pipe-ratsiinin (1,63 g) ja kaliumkarbonaatin (1,34 g) kanssa 40°C:ssa 5 tuntia ja 20-25°C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos jaetaan eetterin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestään suolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä käyttäen metanoli/metyleenikloridia (4/96), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 2 17o!-hydroksi-21- Γ4- (2-pvridvyli) -l-piperatsinyvli1precrna-4.9- (11)-dieeni-3.20-dionin metaanisulfonaatti 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna 4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (Esimerkki 1) liuotetaan metano-liin ja käsitellään metaanisulfonihapolla (0,224 g). Liuos väkevöidään ja jäännös kiteytetään kuumasta metanolista ja ; etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikon yhdisteen ensim mäinen erä. Mesylaatin toinen erä eristetään.
Esimerkki 3 17o?-hydroksi-21- f4- (2-pvridvyli) -1-piperatsinyylil preqna-4.9(11)dieeni-3.20-dionin kloorivetysuola (I) 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (26,0 g) sekoitetaan asetonitriilissä (800 ml) l-(2-pyridyyli)pipe -ratsiinin (13 g) ja kaliumkarbonaatin kanssa (9 g). Reaktio-seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa. 20 tunnin kuluttua lisätään toinen 4 g amiinia. 5 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöidään ja jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin . . vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kui- 72 , 54417 vataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatogra-foidaan piidioksidigeelillä (metyleenikloridista 2 % metano-lia sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan tuote, joka kiteytetään kuumasta etyyliasetaatista kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin ja metano-liin ja käsitellään ylimäärin olevalla kloorivetyhappo/eet-terillä. Kiteet suodatetaan ja niitä hierretään sitten kuumassa etyyliasetaatissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 4 21-Γ4-r2-amino-6-(dietyvliamino)-4-Pvrimidinyvlil-1-piperat-sinvvlil - 17o;-hYdroksiprecrna-4.9 (11) dieeni-3.20-dioni (I) 2-amino-4-dietyyliamino-6-klooripyrimidiiniä (1,55 g) ja kuivaa piperatsiinia (3,5 g) pidetään 100°C:ssa etyleeniglyko-lissa (20 ml) 4 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä (etyyliasetaatista 1 % metanolia sisältävään etyyliasetaattiin ja 20 % me-tanolia ja 1 % ammoniakkia sisältävään etyyliasetaattiin), jolloin saadaan 1,29 g puhdasta amiinituotetta. Tätä materiaalia sekoitetaan refluksoiden asetonitriilissä (60 ml) yhdessä 21-bromi- 17o:-hydroksipregna-4,9(11) -dieeni-3,20-dionin ja kaliumkarbonaatin (0,8 g) kanssa 7 tuntia ja sitten 20-25°C:ssa yli yön. Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja .natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden meta-nolilla metyleenikloridissa (4/96), jolloin saadaan öljy, jonka NMR on yhdenmukainen halutun tuotteen kanssa. Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja sitä käsitellään metaanisul-fonihapolla (325 mg). Saatua kiinteää ainetta hierretään eetterissä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
73 . 94417
Esimerkki 6 17Q;-hydroksi-21- Γ4- (2-furanyylikarbonyyli) -1-piperatsinvvlil -preqna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I)
Vaihe A
17Qf-hydroksi-2l- (1-piperatsinyvli)oregna-4.9 (11) - dieeni- 3.20- dioni
Seosta, jossa on 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(li)-dieeni- 3.20- dionia (40,0 g), piperatsiinia (16,80 g) ja kaliumkarbonaattia (13,2 g), pidetään 70°C:ssa asetonitriilissä (800 ml) 2,5 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään uudelleen kuumasta etyyliasetaatista, jolloin saadaan 17a-hydroksi-21-(l-piperatsinyyli)pregna-4,9(11)-di-eeni-3,20-dionia.
Vaihe B
17oi-hydroksi-21- Γ4 (2-furanvylikarbonvyli) -l-piperatsinw-lilpreqna-4.9(11)dieeni-3.20-dioni (I) 17a-hydroksi-21-(l-piperatsinyyli)pregna-4,9(11)-dieeni-3,20 dionin (Esimerkki 6A, 3,91 g) ja trietyyliamiinin (1,5 g) annetaan reagoida kuivassa tetrahydrofuraanissa (120 ml) 0°C:ssa 2-furoyylikloridin (1,24 g) kanssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan typen alaisena 2 päivää 20-25°C:ssa. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatogra-foidaan piidioksidigeelillä eluoiden metanoli/metyyliklori-dilla (3/97), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen kuumasta etyyliasetaatista.
Esimerkki 7 17o?-hydroksi-21- Γ4- (bentso(b) -tien-2-yvli) -1-piperatsinyy-lilpreqna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I) 2-klooribentsotiatsolia (5,00 g) lämmitetään alkoholissa (75 ml) yhdessä 3,05 g:n kanssa piperatsiinia 20 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridi/eetterin ja natriumbikarbonaatin ve 74 - 94417 siliuoksen kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 2-pi-peratsinobentsotiatsolia, jonka annetaan reagoida 70°C:ssa asetonitriilissä (200 ml) 21-bromi-17a!-hydroksipregna-4,9 (11) -dieeni-3,20-dionin (7,45 g) ja kaliumkarbonaatin (2,44 g) kanssa 6 tuntia ja 20-25°C:ssa 3 päivää. Seos jaetaan metyleeniklo-ridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden metanoli/metyleenikloridilla (6/94), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Esimerkki 8 17ct!-hvdroksi-21- Γ4- (2-pvrimidinvvli) -1-piperatsinyylilpregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I)
Seosta, jossa on 2-klooripyrimidiiniä (10,0 g) ja piperatsii-nia (16 g) alkoholissa (120 ml), sekoitetaan 21 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 2-pyrimi-dinyylipiperatsiinia. 2-pyrimidinyylipiperatsiinia (4,64 g) sekoitetaan 70°C:ssa asetonitriilissä (200 ml) 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin (11,52 g) ja kaliumkarbonaatin (3,75 g) kanssa 1,5 tuntia ja 20-25°C:ssa 2 ♦· päivää. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden 4-6 % metano-lia sisältävällä metyleenikloridilla. Sopivat jakeet kerätään yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään etyyliasetaatista.
75 - 54417
Esimerkki 9 17Q!-hvdroksi-21- Γ4- (2-karboksibentsovyli) - 1-piperatsinyvlil -pregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I). joka tunnetaan myös nimellä 2-Γ Γ4-(17-hvdroksi-3.20-dioksopregna-4.9(11)-dien-21-yyli)-1-pjperatsinyvlil-karbokswli 1 -bentsoehappo 17g-hydroksi-21-(1-piperatsinyyli)pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (Esimerkki 6A, 5,11 g) ja ftaalihappoanhydridiä (1,84 g) sekoitetaan asetonitriilissä (100 ml) ja metyleeniklori-dissa (100 ml) 4 tuntia. Seos väkevoidään ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja eetteristä, jolloin saadaan tuote, joka kromatografoidaan piidioksidigeelillä (4 % metanolia sisältävästä metyleenikloridista 8 % / 1 % etikkahappoa sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 10 17of-hvdroksi-21- Γ4- f Γ (3 -kloorifenvyli) amino! karbonyvlil - 1-pi-peratsinvylilpregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dioni (I) 17Qf-hydroksi-21- (1-piperatsinyyli)pregna-4,9 (11) -dieeni-3,20-dionia (Esimerkki 6A, 5,00 g) käsitellään DMF:ssä (20 ml) m-kloorifenyyli-isosyanaatilla (1,84 g) 3 päivää. Seos kaadetaan veteen (200 ml). 1 tunnin kuluttua neste dekantoidaan. Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevoidään. Kon-sentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä (3 % - 4 % metanolia sisältävä metyleenikloridi), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen kuumasta etyyliasetaatista.
Esimerkki 11 17of-hydroksi-21- Γ4- (2-metoksifenyvli) - 1-piperatsinyylil pregna-4 .9(11)-dieeni-3.20-dioni (I) 2-kloori-6-metoksipyridiinin (20 g) ja piperatsiinin (32,9 g) seosta kaliumkarbonaatin (20,1 g) kanssa vedessä (50 ml) sekoitetaan 100°C:ssa 24 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöi- 76 - 9 4 4 1 7 dään. Konsentraatti liuotetaan veteen. Orgaaninen faasi uutetaan kloorivetyhapolla (10 %). Vesifaasi pestään eetterillä, neutraloidaan natriumhydroksidilla (10 %) ja uutetaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil-la ja väkevöidään, jolloin saadaan 2-piperatsino-6-metoksi-pyridiiniä. Tätä materiaalia sekoitetaan asetonitriilissä (100 ml) 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dio-nin (3,01 g) ja kaliumkarbonaatin (1,3 g) kanssa 20-25°C:ssa 16 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä (2-4 % metanolia metyleenikloridissa), jolloin saadaan otsikon yhdisteen vapaata emästä, joka on 92-%:isesti puhdasta HPLC-analyysin mukaan. Tämä materiaali liuotetaan etyyliasetaattiin ja sitä käsitellään metaanisulfonihapolla (0,606 g). Suola suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 12 17af-hvdroksi-21- (4- Γ2.6-bis (dimetvyliamino) -4-pyrimidinvylil - 1-piperatsinyvlilpreana-4.9(11)-dieeni-3.20-dionin hvdroklo-ridisuola (I)
Liuosta, jossa on dimetyyliamiinia (16,6 g) vedessä (66,4 ml), trietyyliamiinia (20 g) ja 1,3,5-triklooripyrimidiiniä ... (8,30 g) alkoholissa (100 ml) sekoitetaan 20 25°C:ssa 2 tun tia. Seosta pidetään 0°C:ssa yli yön. Vielä 2 g dimetyyli-amiiniliuosta (25 %) lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan 20-25°C:ssa vielä 2 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (10/90), jolloin saadaan 2,4-bis-(dimetyyliamino)-6-klooripyrimidiiniä. Tätä bis-adduktia lämmitetään piperatsiinin (2,60 g) kanssa alkoholissa (100 ml) 1 tunti. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös kiteyte- 77 - 94417 tään eetteristä ja heksaanista, jolloin saadaan haluttu C21-substituentti. Tätä materiaalia (3,00 g) sekoitetaan aseto-nitriilissä (250 ml) 21-bromi-17ar-hydroksipregna-4,9 (11)-di-eeni-3,20-dionin (5,97 g) ja kaliumkarbonaatin (1,98 g) kanssa 20 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsent-raatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä (metyleeniklo-ridista 4 % metanolia sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan otsikon yhdisteen vastaava vapaa amiiniemäs.
Tämä yhdiste liuotetaan etyyliasetaattiin ja sitä käsitellään ylimäärin olevalla kloorivety/eetterillä. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja sitä hierretään kuumalla etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 13 17o'-hvdroksi-21- Γ4- (3.6-dimetyylipvratsinyyli) -l-pioeratsi-nyylilpreana-4.9(11)-dieeni-3.20-dionin monometaanisulfonaat-tihydraatti (I)
Liuosta, jossa on 3-kloori-2,5-dimetyylipyratsiinia (5,00 g), 1-bentsyylipiperatsiinia (6,20 g) ja trietyyliamiinia (3,5 g) etyleeniglykolissa (25 ml), pidetään 100°C:ssa 10 tuntia.
Vielä 3 g bentsyylipiperatsiinia lisätään ja seosta sekoitetaan 100°C:ssa vielä 20 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit ero-... tetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä (10-30 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan 21-aminosubstituentin vapaa emäs. Tämä materiaali liuotetaan etanoliin (100 ml) ja metanoliin (2 ml), joka on kyllästetty kloorivetykaasulla. Tätä seosta hydrataan 17 tuntia palla-dium-hiilikatalyytillä (10 %, 900 mg) 345 kPa:n paineessa.
Seos suodatetaan seliitin läpi ja kiinteät aineet pestään metanolilla. Orgaaninen faasi väkevöidään, jolloin saadaan 21-aminosubstituenttia. Tämän materiaalin annetaan reagoida kuivassa asetonitriilissä (200 ml) 21-bromi-17a-hydroksipreg-na-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin (3,60 g) ja kaliumkarbonaatin (1,18 g) kanssa 60°C:ssa 23 tuntia. Reaktioseos jaetaan mety- 78 -94417 leenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken.
Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidi-oksidigeelillä (2 % metanolia metyleenikloridissa), jolloin saadaan halutun tuotteen vapaa emäs. Tämä yhdiste konvertoidaan monometaanisulfonihapposuolaksi metaanisulfonihapolla (0,56 g) alkoholissa. Suola kiteytetään metanoli/etyyliase-taatista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 14 21- Γ4- Γ2- (dietyyliamino) -6- (1 - pyrrol idyyli) -4-pvrimidinwli1 - 1-piperatsinvvlil -17o:-hydroksipreqna-4,9 (11) -dieeni-3.20-dio-nin dihydrokloridihvdraatti (I)
Liuosta, jossa on 2-dietyyliamino-4-piperatsino-6-klooripyri-midiiniä (4,10 g) pyrrolidiinissä (4,10 g), pidetään 12 tuntia 100°C:ssa ja väkevöidään sitten. Konsentraatti jaetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 2-dietyyliamino-4-piperatsino-6-pyrro-lidinopyrimidiiniä. Liuosta, jossa on tätä amiinia (4,01 g), 2l-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (5,41 g) ja kaliumkarbonaattia (1,75 g), sekoitetaan asetonitrii-lissä (200 ml) 19 tuntia. Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Konsentraatti kromatografoidaan piidioksidigee-lillä (metyleenikloridista 4 % metanolia sisältävään mety-leenikloridiin), jolloin saadaan vapaa emäs, joka vastaa otsikon yhdistettä. Tämän yhdisteen etyyliasetaattiliuos konvertoidaan hydrokloridisuolaksi eetteri/kloorivetyhappo, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 15 17o'-hvdroksi-21 Γ4- Γ2- (dietyyliamino) -6- (4-etyyli-1-pjperat-sinvvli)-4-pyrimidinvvlil-1-piperatsinvvlil pregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dionin hvdrokloridihydraatti (li Liuosta, jossa on 2-dietyyliamino-4-(4-metyyiipiperatsino)- 6-piperatsinopyrimidiiniä (valmistettu esimerkin 0 2-dietyy-
II
79 - 94417 li-amino-4,6-diklooripyrimidi inistä, 4,14 g), 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-2,20-dionia (4,85 g) ja kaliumkarbonaattia (1,58 g) asetonitriilissä (200 ml), sekoitetaan 20-25°C:ssa 24 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi väkevöidään ja kromatografoidaan piidioksi-digeelillä (metyleenikloridista 2 % metanolia sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan otsikon yhdisteen vapaa emäs, joka konvertoidaan hydrokloridisuolaksi.
Esimerkki 16 17of-hydroksi-21- f4- Γ2.6-bis (dietvyliamino) -4-pyrimidinwlil -1-piperatsinvvlilpregna-4.9(11)-dieeni-3.20-dionin dihvdro-kloridihydraatti (I)
Liuosta, jossa on 2,4-bis(dietyyliamino)-6-piperatsinopyri-midiiniä (esimerkki 0, 6,47 g), 21-bromi-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionia (11,48 g) ja kaliumkarbonaattia (3,7 g) asetonitriilissä (500 ml), sekoitetaan 20-25°C:ssa 24 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi väkevöidään ja kromatografoidaan piidioksidigeelillä (metyleenikloridista 4 % metanolia sisältävään metyleenikloridiin) , jolloin saadaan vapaa emäs, joka vastaa otsikon yhdistettä ja joka konvertoidaan hydrokloridisuolaksi.
.. Esimerkki 17 17a?-hydroksi-21- Γ4- Γ2- (dietwliamino) -6- (1 piperatsinvvli) -4-pvrimidinvylil - 1-pjperatsinvvlil precrna-4.9 (11) -dieeni-3.20-dionin hvdrokloridihvdraatti (I)
Liuosta, jossa on 2-dietyyliamino-4,6-diklooripyrimidiiniä (esimerkki 0, 4,00 g) piperidiinissä (6,00 g), pidetään 80°C:ssa 20 minuuttia. Seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 15 tuntia ja se jaetaan sitten metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. NMR on yhdenmukainen monopiperidiiniadduktin kanssa. Jäännöstä ja piperatsiinia (8 g) refluksoidaan pyridiinissä (100 ml) 6 tuntia. Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja kaliumkarbo- θο -. 94417 naatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään ja kromato-grafoidaan piidioksidigeelillä (metyleenikloridista 6 % me-tanolia ja 1 % ammoniumhydroksidia sisältävään metyleeniklo-ridiin), jolloin saadaan 2-dietyyliamino-4-piperidino-6-pi-peratsinopyrimidiiniä.
Tätä amiinia (2,04 g) käsitellään 21-bromi-17a-hydroksipreg-na-4,9(11)-dieeni-3,20-dionilla (2,5 g) ja kaliumkarbonaatilla (0,87 g) asetonitriilissä (150 ml) 20-25°C:ssa 67 tuntia. Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään ja kromatografoi-daan piidioksidigeelillä (50/50 - 82/20 etyyliasetaatti-hek-saani), jolloin saadaan tuotetta vastaava vapaa emäs. Tämä yhdiste liuotetaan etyyliasetaattiin ja konvertoidaan hydro-kloridisuolaksi, jota hierretään eetterissä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 18 21- f4- r2.6-bis (dietwliamino) -4-pyrimidinwli1 -1-piperat-sinwlil - 17a-hydroksi- 16of-metvyli-preqna-1.4.9(11) trieeni- 3.20- dionin hydrokloridihydraatti (I) 17a-hydroksi-21-jodi-I6a-metyylipregna-1,4,9(11)-trieeni- 3.20- dionin (2,60 g) annetaan reagoida 2,4-(bis-dietyyliami-no) -6-piperatsinopyrimidiinin (1,39 g) ja kaliumkarbonaatin (0,75 g) kanssa asetonitriilissä (50 ml) 20-25°C:ssa 42 tuntia. Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään ja kromatografoi-daan piidioksidigeelillä (metyleenikloridista 2 % metanolia sisältävään metyleenikloridiin), jolloin saadaan tuotetta vastaava vapaa emäs. Tämä yhdiste konvertoidaan hydroklori-disuolaksi käyttäen etyyliasetaatti/eetteri-kloorivetyhappoa.
8i 94417
Esimerkki 19 17g-hydroksi-2l-[4-f2.6-bis-(4-metvyli-l-oiperatsinvvli)-4-pyrimidinvylil-1-piperatsinvylil -precma-4.9(11)-dieeni-3.20-dionin metaanisulfonaattihydraatti (I)
Triklooripyrimidiiniä lisätään annoksittain jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on N-metyylipiperatsiinia (40 g) alkoholissa (200 ml). Seosta pidetään 60°C:ssa 2 tuntia. Seos väkevöidään ja kromatografoidaan piidioksidigeelillä käyttäen 2-5 % metanolia sisältävää metyleenikloridia, jolloin saadaan 2,4-bis-(4-metyylipiperatsino)-6-klooripyrimidiiniä. Tätä materiaalia pidetään l30°C:ssa vedessä (30 ml) yhdessä pipe-ratsiinin (32 g) kanssa Parr-pommissa 20 tuntia. Tuote jaetaan metyleenikloridin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 2,4-bis [1-(4-metyylipiperatsiini)]-6-piperatsinopyrimidiiniä. Tätä tri-amiinia sekoitetaan asetonitriilissä (200 ml) yhdessä 21-bro-mi-17cti-hydroksipregna-4,9 (11)-dieeni-3,20-dionin (7,18 g) ja kaliumkarbonaatin (2 g) kanssa 20 tuntia. Seos jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken.
Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi väkevöidään ja kromatografoidaan piidioksidigeelillä (metyleenikloridista 5 % metanolia ja 0,5 % ammoniumhydroksidia sisältävään metyleeni-kloridiin), jolloin saadaan otsikon yhdistettä vastaavaa vapaata emästä. Vapaa emäs liuotetaan etyyliasetaattiin ja sitä käsitellään metaanisulfonihapolla (2,22 g). Tuotetta hierretään eetterissä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kuplii H0°C:ssa ilman näkyvää hajoamista.
Noudattaen esimerkkien 1-4, 6A, 7, 8, 11-19, 83 ja 126 yleistä menettelyä ja suorittamatta kriittisiä muutoksia, mutta lähtien (a) halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) vastaavasta Cl7-päätehiilestä substituoidusta halo- (kloori-, bromi- tai jodi-)metaanisulfonaattisteroidista (mesylaattis-teroidi) tai tolueenisulfaattisteroidista (tosylaattasteroidi) ja (b) halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) amino-substituentin vastaavasta vapaasta emäksestä, saadaan esi- Φ 4 82 . 94417 merkkien 20-23, 25-27, 29, 30, 33, 35, 58-66, 68-91, 94-99, 105, 109-111 ja 113-132 aminosubstituoidut steroidit (XI).
Noudattaen esimerkin 31 yleistä menettelyä (11-esterit) ja tekemättä kriittisiä muutoksia saadaan esimerkkien 28 ja 32 aminosubstituoidut steroidit (XI).
Noudattaen esimerkin 103 yleistä menettelyä (jossa n * 0) ja suorittamatta kriittisiä muutoksia, mutta lähtien (a) halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) vastaavasta 17-haposta ja (b) halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) C20-kohdassa olevan aminosubstituentin vastaavasta vapaasta amiinista saadaan esimerkkien 56 ja 57 aminosubstituoidut steroidit (XI).
Noudattaen esimerkin 104 yleistä menettelyä (Z ei ole =0) ja suorittamatta kriittisiä muutoksia, mutta lähtien halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) vastaavasta 21-aldehydistä tai sen ekvivalentista ja (b) halutun aminosubstituoidun steroidin (XI) aminosubstituentin vastaavasta vapaasta amiinista saadaan esimerkkien 106-108 ja 112 aminosubstituoidut steroidit (XI) .
Esimerkki Aminosubstituoitu steroidituote (XI) 20 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4-eeni-3,11,20-trioni 21 11/?, 17a-dihydroksi-6a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli) - 1-piperats inyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni 22 17a-hydroksi-21-[4-(6-metoksi-2-pyridyyli)-1-pipe-ratsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin mono-metaanisulfonaatti 23 11a,17a-dihydroksi-2l-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli] pregn-4-eeni-3,20-dioni 25 11/3,17a-dihydroksi-21- [4- (2-pyridyyli)-1-piperatsi-nyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 26 11/8,17a-dihydroksi-21- [4- (4-fluorifenyyli) - 1-piperatsinyyli] pregna-l, 4-dieeni-3, 20-dionin dihydro-kloridi 83 * 94417 27 11/3,17a?-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli) -1-pipe- ratsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihydro-kloridi
Esimerkki 28
Ilo?. 17o?-dihvdroksi-21- Γ4- (2-pyridvyli) -1-piperatsinwlil prea-n-4-eeni-3.20-dionin 11-(3.3-dimetwli-1-butvraatin dihvdro-kloridi
Noudattaen esimerkin 31 yleistä menettelyä ja suorittamatta kriittisiä muutoksia ja lähtien esimerkin 23 steroidista, mutta käyttäen asianmukaista happokloridia saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki Aminosubstituoitu steroidituote (XI) 29 21- [4- (4-fluorifenyyli) - 1-piperatsinyyli] -lla?, 17a?-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dionin dihydrokloridi 30 lla?, 17a?-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli] pregn-4-eeni-3 , 20-dionin dihydrokloridi i
Esimerkki 31 lla. 17af-dihvdroksi-21- Γ4- (2-pyridyvli) -l-piperatsinyylil -pregn-4-eeni-3.20-dionin 11-(2 - furanyylikarbonvyli)dihydrokloridi lla, 17a?-dihydroksi-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli]preg-n-4-eeni-3,20-dionia (esimerkki 23, 312 mg) ja trietyyliamii-nia (0,144 ml) lisätään seokseen, jossa on dimetyyliaminopy-ridiiniä (126 mg), furoyylikloridia (0,7 ml) ja kloroformia (3,0 ml). Seosta sekoitetaan kuusi päivää 20-25°C:ssa. Emäksinen puhdistus (kloroformi - 5 % natriumhydroksidia sisältävä kaliumkarbonaatti) ja puhdistus paisuntakromatografisesti piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (15/1), sopivien jakeiden kerääminen yhteen ja väkevöinti tuottaa otsikon yhdistettä.
84 .. 94417
Esimerkki 32
Ilo;. 17of-dihydroksi-21- Γ4- (4-metoksifenyyli) - l-piperatsinw-lilpreqn-4-eeni-3.20dionin 11-(3.3-dimetyyli-1-butyraatti)di-hydrokloridi
Noudattaen esimerkin 31 yleistä menettelyä ja suorittamatta kriittisiä muutoksia, mutta lähtien esimerkin 30 steroidista ja käyttäen esimerkin 28 happokloridia saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki Aminosubstituoitu steroidituote (XI) 33 11/5,17o;-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli) -1-pipe- ratsinyyli]-6a-metyylipregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 35 17a-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-pi-peratsinyyli]pregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni 36 lla-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4 -eeni-3,20-dionin dihydrokloridi 40 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni- 3.20- dionin dihydrokloridihydraatti 41 17o!-hydroksi-21- [4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli] pregn-4-eeni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 42 17a-hydroksi-21-[4-[3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]- 1-piperat s inyy1i]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 43 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4-eeni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 44 17a-hydroksi- 16/8-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] -5-of-pregn-9 (11) -eeni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 45 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni- 3.11.20- trionin hydrokloridihydraatti 46 17a-hydroksi-6a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-pipe-ratsinyyli]pregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola 47 17a-hydroksi-6ar-metyyli-21- [4- [2,6-di-l-pyrrolidi-nyyli-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna- « ♦ es . 94417 1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaat-tisuola 48 17a-hydroksi-21- [4- (5-metyyli-4-fenyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3;20-dionin dihydrokloridihydraatti 49 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9- (11)-trieeni-3,20-dionin hydrokloridihydraatti 50 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -11a, 17a-dihydroksipregn-4-eeni- 3.20- dionin hydrokloridi 52 21-[4-[2-amino-5-(1-pyrrolidyyli)fenyyli]-l-piperatsinyyli] -17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin hydrokloridi 53 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli-17a-hydroksipregn-4 -eeni-3,20-dioni 54 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyylimetyyli)-l-piperatsinyyli] pregna-4 , 9(11)-dieeni-3,20-dionin (E)-2-bu-teenidioaattisuola 1:1 55 17a-hydroksi-21-[4-[[4-(dimetyyliamino)fenyyli]me-tyyli]-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni- 3.20- dionin (E)-2-buteenidioaattisuola 1:1 56 17/J-karboksi-17a-hydroksiandrost-4-en-3-onin 4(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyliamidi 57 l70-karboksi-l7a-hydroksiandrost-4-en-3-onin 1- [2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyli]amidi 58 21-[4-(2-pyridiyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-4,9-(11),16-trieeni-3,20-dionin hydrokloridi trikloori-metaanihydraat in kanssa (4:8:3:4) 59 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]-pregna-1,4-dieeni-3,11,20-trionin hydrokloridihyd-raatti (2:1:3) 60 17a-hydroksi-21-[4-[4,6-bis(2-propenyyliamino)- 1,3,5 -triatsin-2-yyli]-l-piperatsinyyli]pregna-4,9-(11)-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 61 17a-hydroksi-21-[4-[(3-hydroksi-2-pyridyyli)metyyli] -l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20 dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) θ6 - 54417 62 17a-hydroksi-21- [4- [6- (1 - pyrrol idinyyli) -2-pyridyy-li]-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) 63 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-17a-hydroksi- 6a-metyyli-pregna-1,4 -9(11)-trieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) 64 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3 , 20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) 65 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) 66 lla,17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli] pregna -1, 4 -dieeni-3 , 20-dionin (E)-2-buteeni-dioaattisuola (1:1) 68 21-[4-[3-amino-6-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli]-l7a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni- 3.20- dionin dihydrokloridi 69 21- [4- [2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperats inyyli]-lla-hydroks ipregn-4 -eeni-3,2 0-dio-nin dihydrokloridi 70 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-lla,17a-dihydroksipregn-4-eeni- 3.20- dionin dihydrokloridi 72 21-[4-[4,6-bis(2-propenyyliamino)-1,3,5-triatsin-2- , yyli]-l-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,ll,20-trionin dihydrokloridi 73 17a-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrroli-dinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionin (E)-2-buteenidioaattisuola (1:1) 74 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-di(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3 , 20-dionin dihydrokloridihydraatti 75 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-17a-hydroksipregna-1,4,9(11)-trieeni-3 , 20-dionin dihydrokloridihydraatti 87 .. 9 4 4 17 76 21- [4- [4,6-bis(dietyyliamino)-2-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] - 17o!-hydroksipregna-1,4,9 (11) -triee-ni-3,20-dionin dihydrokloridihydraatti 77 16a-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] -pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni 78 lla-hydroksi-16a-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-pi-peratsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni 79 16a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni 80 21- [4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1 piperatsinyyli] - I6a-metyylipregna-1,4,9(11) trieeni- 3,20-dioni 81 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)4-pyrimidinyyli]-1-pi-peratsinyyli]-lla-hydroksi-16a-metyyli-pregna-1,4 -dieeni-3,20-dioni 82 21- [4- [2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-I6a-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni
Esimerkki 83 16a-metwli-21-Γ4-Γ2.6-bis(pyrrolidino)-4-Pvrimidinyylil-1-piperatsinwlilpreqna-1.4.9(11)-trieeni-3.20-dionin dimetaa-nisulfonaatti
Seosta, jossa on 4-(2,6-di-1-pyrrolidinyyli-4-pyrimidinyyli) -1-piperatsiinia (valmistus A-22, 8,90 g), 21-jodi-16a-metyy-: li-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionia (valmistus S-22, 12,79 g) ja 3,90 g kuivaa kaliumkarbonaattia 200 mlrssa ase-tonitriiliä sekoitetaan 60°C:ssa 4 tuntia. Seos jaetaan kaliumkarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi suodatetaan natriumsulfaatin läpi ja väke-vöidään. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä (me-tyleenikloridista 2 % metanolia sisältävään metyleeniklori-diin), jolloin saadaan vaahto. Tämä vaahto kiteytetään etyyliasetaatista, liuotetaan etyyliasetaattiin ja käsitellään 5,16 g:11a metaanisulfonihappoa. Suolaa hierretään etyyliasetaatissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
88 - 9 4 4 1 7
Esimerkki 84
Aminosubstituoitu steroidituote (XI) lla-hvdroksi-16af-metwli-21- f4- Γ2.6-bis(pvrrolidino)-4-pyri- midinvvlil-1-piperatsinyylil-preqna-1.4-dieeni-3.20-dioni 85 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimi-dinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni 86 16a;-metyyli-21- [4- [2,6-bis (morfolino) -4-pyrimi-dinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni 87 lla-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-diee-ni-3,20-dioni 88 I6a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidi-nyyli]-1-piperatsinyyli]pregn-1,4-dieeni-3,20-dioni 89 21-[4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-16a-metyylipregna-1,4,9(11)-triee-ni-3,20-dioni 90 21- [4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-lla-hydroksi-16a-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni 91 21-[4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-16a-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni :· 94 21-[4-[2,6-di-(l-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]- 1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,11,20-trionin di-hydrokloridi 95 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]- 1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi :·' 96 21-[4-[6-(dietyyliamino)-3-(dimetyyliamino)-2-pyri- « i « dyyli] -1-piperatsinyyli] -17o;-hydroksipregna-4/9 (11) -dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 97 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1- piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi « li es .54417 98 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11) -dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 99 3a,17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli] -5-/3-pregnaani-ll,20-dionin dihydrokloridihydraat-ti
Esimerkki 102 2.4-bis(dipyrrolidino)-6-piperatsinopvrimidiini Noudattaen esimerkin 0 menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta korvaamalla dietyyliamiini pyrrolidiini11a, saadaan 2,4-bis(dipyrrolidino)-6-piperatsinopyrimidiiniä, NMR (CDC13) 1,05-1,3, 2,75-3,0, 3,25-3,65 ja 4,95 δ.
Esimerkki 103 17a-hydroksi-17fl-Γ Γ Γ(2-pyridyyli)metyviil amino]karbonyylil-androst-4-en-3-oni (I) 17a - hydroksyyl i -17/3 - karboks iandros t - 4 - en - 3 - onin annetaan reagoida kuivassa metyleenikloridissa DCC:n ja HOBT:n kanssa 20- 25°C:ssa 48 tunnin ajan. (2-pyridyyli)-metyyliamiinia lisätään ja seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 8 tuntia. Seos pestään natriumbinarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Väkevöite paisuntakromatografoi-daan piidioksidigeelillä eluoiden etyyliasetaatilla. Sopivat jakeet kootaan yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, suuren erotuskyvyn massaspektroskopia, 422.2585.
• ' .
Esimerkki 104 21- Γ4-Γ2.6-bis(l-pyrrolidinwli)-4-pyrimidinyylil -l-pioerat-sinvvlilpregna-4.9(11)-dien-3-onin hydrokloridi (I)
Seosta, jossa on pregna-5,9(11)-dien-21-aali-3-etyleenigly- : koliketaalia (valmistus S-29, 0,6 g), 4-(2,6-di-1-pyrrolidi- nyyli-4-pyrimidinyyli)-1-piperatsiinia (valmistus A-22, 0,5 g) ja metanolia (50 ml) sekoitetaan 20-25°C:ssa 1 tunti. Natriumsyaaniboorihydridiä (0,12 g) lisätään seokseen ja saatua seosta sekoitetaan 20-25°C:ssa 18 tuntia. Metanoli poistetaan alipaineessa ja kiinteät aineet pestään kahdesti : kylmällä vedellä ja ilmakuivataan. Tätä materiaalia hierre- 90 > 94417 tään eetterissä, jolloin saadaan kiinteä aine. Tätä kiinteää ainetta sekoitetaan asetonin (20 ml) ja kloorivetyhapon (6N, 2 ml) kanssa 1 tunti 20-25°C:ssa. Asetoni poistetaan alipaineessa ja jäännös jaetaan kloroformin (50 ml) ja natriumhyd-roksidin (10 %, 50 ml) kesken. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kloroformilla (50 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla ja orgaaninen liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan öljy. Öljy paisun-takromatografoidaan piidioksidigeelillä (100 g) eluoiden kloroformi/etyyliasetaatilla (3/2), sopivat jakeet kootaan yhteen ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdisteen vapaa emäs. Vapaan emäksen annetaan reagoida eetteripitoisen kloorivetyhapon kanssa, kiinteät aineet kerätään talteen, hierretään eetterissä kahdesti ja kuivataan typpivirran alaisena, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 105 21-Γ4-Γ2.6-bis(4-morfolinyyli)-4-pyrimidinyylil-piperatsi-nvvlil -17af-hvdroksipregna-4,9 (11) -dieeni-3.20-dionin dihyd-rokloridin hydraatti (I)
Noudattaen esimerkin 1-6A, 7, 8, 9-11 ja 83 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien valmistuksen A23 amiinista ja valmistuksen S-l steroidista saadaan otsikon yhdistettä.
:* Esimerkki 106 llfl-hydroksi-21- Γ4- (2-pyridyyli) -l-piperatsinwli1 preqn-4-en-3-onin dihydrokloridi (I)
Noudattaen esimerkin 104 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien valmistuksen A-6 amiinista ja valmistuksen S-28 steroidista saadaan otsikon yhdistettä.
• I
• l .
Esimerkki
Aminosubstituoitu steroidituote (XI) 107 21- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] - '· l-piperatsinyyli]pregna-4-eeni-3-onin hydrokloridi 9i . 94417 108 20-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4 -en-3 -oni 109 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimi-dinyyli]1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3.20- dioni-monometaanisulfonaatin monohydraatti 110 21- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-la-syanopregna-4,9(11)-dien-3-oni-trihydrokloridin hydraatti 111 21- [4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20 -dionin dihydrokloridi 112 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-20-metyylipregna-l,4-dien-3-oni-metaanisulfonaatin hydraatti 113 21- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11),16-tetraeeni- 3.20- dioni-metaanisulfonaatin hydraatti 114 21- [4-[4,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli]-I6a-metyylipregna-l,4,9-(11)-trieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 115 21- [4- [2- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -l-piperatsinyyli]-etyyli]-1-piperatsinyyli] - 17a-hydroksipregna-4,9(11)dieeni- 3,20-dionin hydrokloridi 116 21- [4- [2,6-bis(4-morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-pi- :· peratsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihyd rokloridi 117 21- [4- [2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]- 6a-fluori-l7a-hydroksi-160-metyy-lipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 118 6a-fluori-17a-hydroksi-160-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat- • · sinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dionin dihydrokloridi 119 6a-fluori-17a-hydroksi-160-metyyli-2l-[4-(2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni- 3.20- dionin dihydrokloridi sa 54417 120 21- [4- [5,6-bis-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-pi-peratsinyyli]-pregna-1,4-dieeni-3,20-dionin dihyd-rokloridi 121 160-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-py-rimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4-dieeni- 3,20-dionin dihydrokloridi 122 21-[4-[5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-pi-peratsinyyli]-16a-metyylipregna-l,4,9(ll)-trieeni- 3,2 0-dionin hydrokloridi 123 21- [4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli] -16a, 17o!-dimetyylipregna-1,4,9 (11)-trieeni-3,20-dionin hydrokloridi 124 21-[4-[5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] -16a,17a-dimetyylipregna-l,4,9(ll)-tri-eeni-3,20-dionin hydrokloridi 125 3,17a-dihydroksi-21-[4-[4,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-oni-3-metyylieetterin (E)-2-bu-teenidioaattisuola 1:1
Esimerkki 126 3fl-hvdroksi- 16a-metyyli-21- Γ4- f2.6-bis- (1-pyrrolidinwli) - 4-pyrimidinwlil -l-piperatsinwli1pregn-5-en-20-oni 30-hydroksi-21-jodi-16a-metyylipregn-5-en-20-oni (10 g) lisätään yhdellä kertaa 4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyyli)4-pyrimidinyyli] piperatsiiniin (16 g) DMF:ssä (400 ml) 65°C:ssa ja vä-kevoidään sitten 50 ml:ksi alipaineessa. Konsentraatti lisätään natriumdivetyfosfaattiin (0,3-M, 400 ml) ja etyyliasetaattiin (500 ml). pH säädetään arvoon 4,5 0,3-M fosforiha-polla. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja uutetaan natrium-divetyfosfaatilla (0,3M, 2 x 200 ml). Etyyliasetaattiuute ·; pestään sitten fosforihapolla (0,3-M, 400 ml). Happouutetta sekoitetaan ja pH säädetään arvoon 3,5 natriumhydroksidilla (10 %). Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä (200 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
93 - 94417
Esimerkki
Aminosubstituoitu steroidituote (XI) 127 21-[4-[3-(etyyliamino)-2-pyridyyli]piperatsinyyli]-I6a-metyylipregna-l,4,9 (11) -trieeni-3,20-dionin hydrokloridi 128 21-[4-[6-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-piperatsinyyli] -16a-metyylipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dionin hydrokloridi 129 3,17a-dihydroksi-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-19-norpregna- 1,3,5,(10)-trien-20-onin (E)-2-buteenidioaattisuola 1:1 130 3|8-hydroksi-16of-metyyli-21- [4- [2,6-bis- (1-pyrroli-dinyyli) -4-pyrimidinyyli] -1 -piperatsinyyli] -5a-pregnan-2 0-oni 131 3a-hydroksi-16a-metyyli-21- [4- [2,6-bis- (1-pyrroli-dinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-5a-pregnan-2 0-oni 132 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,6,9 (li)-tetraeeni-3,20-dioni
Esimerkki 133 3fi-hvdroksi-16a-metyyli-21- Γ4- Γ2.6-bis- (1-pyrrolidinyyli) -4-···, pvrimidinvvlil -l-piperatsinwli1 -5a-precrnan-20-oni-3-fos- faatti
Seos, jossa on 30-hydroksi-16a-metyyli-2l-[4-[2,6-bis-(l-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-5a-preg-nan-20-onia (1,7 g) asetonissa (15 ml), lisätään tipoittain seokseen, jossa on fosforioksidikloridia (1,6 g) pyridiinissä (15 ml) ja asetonia (20 ml) sekoitetaan mukaan -5°C:ssa. Saa- • ·« tua seosta sekoitetaan 0°C:ssa 1 tunti ja lisätään sitten asetoni/veteen (66 %, 150 ml) -10°C:ssa. Seosta sekoitetaan 15 min 5-l0°C:ssa ja se väkevöidään sitten alipaineessa 60 mlrksi. Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä (50 ml) ja kuivataan. Kuivattu tuote liuotetaan metyleeniklori- 94 . 9 4 4 1 7 di/etanoliin (4/1, 50 ml), lisää etanolia (50 ml) lisätään ja seos väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 134 3fl-hvdroksi-16a-metyvli-21-(4-f2.6-bis(l-pyrrolidinvyli)-4-pyrimidinwlil -l-piperatsinwli1 -5ar-preqnan-20-oni-3-fosfaa-tin dikaliumsuola 3/3-hydroksi-16a-metyyli-21- [4- [2,6-bis- (1-pyrrolidinyyli) -4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-5a-pregnan-20-onin 3-fos-faattia (esimerkki 133) liuotetaan metyleenikloridi etanoliin (4/1, 50 ml) ja kaliumhydroksidia (1-N, 4,6 ml) lisätään.
Seos väkevöidään 50 ml:ksi alipaineessa ja saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään etanolilla (25 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 135 3fi-hvdroksi-16a-metwli-21-Γ4-Γ2.6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyvlil-l-piperatsinwli1preqn-5-en-20-onin 3-fos-faatti
Noudattaen esimerkin 133 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 3j8-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -pregn-5-en-20-onista (esimerkki 126) saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 136
Sof-hvdroksi-l6o'-metyvli-21- Γ4- Γ2.6-bis- (l-pyrrolidinwli) -4-pyrimidinyylil - 1-piperatsinyylil -5of-preqnan-20-onin 3-fosfaatti
Noudattaen esimerkin 133 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 3a-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperat-sinyyli]-5a-pregnan-20-onista (esimerkki 131) saadaan otsikon yhdistettä.
95 . 94417
Esimerkki 137 16a-metyyli-21-Γ4-Γ4.6-bis(2-pyridyvli)-1.3.5-triatsin-2-yv-lil-l-piperatsinvvlilpreqna-1.4.9(11)-trieeni-3.20-dioni Noudattaen esimerkkien 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 ja 126 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 21-jodi-16a-metyylipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dionista (valmistus S-22) ja 4-[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]piperatsiinista saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 138 (16Q?-metyyli-21- Γ4- f 5.6-bis (2 -pvridyvli) -1,2.4 - tr jatsin-3 - w-1il-l-piperatsinyvlilpreqna-1.4.9(11)-trieeni-3.20-dioni Noudattaen esimerkkien 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 ja 126 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 21-j odi-löa-metyylipregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionista (valmistus S-22) ja 4-[5,6-bis(2-pyridyyli)-1,2,4-triatsin 3-yyli]-1-piperatsiinista saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 139 16o!-metyyli- 17fi- n-okso-4- Γ4- Γ2.6-bis (pyrrolidino) -4-pyrimi-dinyylil-1-piperatsinvvlilbutvvlil androsta-4.9(11)-dien-3-onin metaanisulfonaatti
Seosta, jossa on I6a-metyyli-17j8-[1-okso-(4-mesyylioksi)-bu-tyyli]androsta-4,9(11)-dien-3-onia (valmistus 1, 3,77 g), 4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]piperatsiinia (valmistus A-22, 3,02 g), kaliumkarbonaattia (0,58 g), nat-riumjodidia (0,12 g) ja asetonitriiliä (170 ml), sekoitetaan ja refluksoidaan n. 7 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä ja se väkevöidään. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja kaliumbi-karbonaatin vesiliuoksen kesken ja uute väkevöidään. Kon-sentraatti kromatografoidaan piidioksidigeelillä eluoiden : asetoni/metyleenikloridilla. Sopivat jakeet kerätään yhteen, jolloin saadaan otsikon yhdisteen vapaa amiini. Metaanisulfo-nihapon (1,44 g) liuos eetterissä (80 ml) lisätään hitaasti vapaan aminosteroidin (15 mmol) liuokseen metyleenikloridissä (80 ml). Seos väkevöidään jäännökseksi, joka kiteytetään me-tanoli/eetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
96 . 94417
Esimerkki 140 16tt-metwli-17]8- (l-okso-4- Γ4- Γ4.6-bis(2-pyridyyli) -1.3.5-triatsin-2-yyli1-l-piperatsinYyli1butyYli)androsta-4.9(11)-dien-3-oni
Noudattaen esimerkin 139 yleistä menettelyä ja suorittamatta kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 16ar-metyyli-170- [1-okso-(4-mesyylioksi)-butyyli]androsta-4,9(11)-dien-3-onista (valmistus 1) ja 4-[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-piperatsiinista (valmistus A-49), saadaan otsikon yhdistettä.
Esimerkki 141 16α>-metwli-170-(l-okso-4- Γ4- (3- (etwliamino) -2-pvridwli] -1-pjperatsinyylilbutyyli)androsta-4.9(11)-dien-3-oni Noudattaen esimerkin 139 yleistä menettelyä ja tekemättä kriittisiä muutoksia, mutta lähtien 16a!-metyyli-17/3- (1-okso-[4-mesyylioksi]butyyli)androsta-4,9(11)-dien-3-onista (valmistus 1) ja 4-[6-(etyyliamino)-2-pyridyyli]piperatsiinista (valmistus A-47) saadaan otsikon yhdistettä.
ESIMERKKI A
Koniuaoidun dieenin muodostumismääritvs
Konjugoitujen dieenien muodostuminen määritettynä kuten sen ovat esittäneet Braughler, J. Neurochem. 44, 1282 (1985),
Bucher, Fund. Applied Tox. 3, 222 (1983) ja Tein, Arch. Bio-chem. Biophy., 216, 142 (1982) on standardi farmakologinen it<: laboratoriomenettely, joka on käyttökelpoinen tunnistettaessa yhdisteitä, jotka estävät lipidiperoksidaatiota. Koska lipi-diperoksidaatio liittyy keskushermostovamman patofysiologi-aan, yhdisteet, jotka estävät konjugoitujen dieenien muodostusta, ovat hyödyllisiä hoidettaessa jäljempänä lueteltuja tautitiloja.
• · · ·
Konjugoitujen dieenien muodostumisen estäminen mitattuna millä tahansa edellä esitetyistä menettelyistä tai jäljempänä olevalla muunnetulla menettelyllä osoittaa käyttökelpoisuutta hoidettaessa selkärangan vammaa, lievää ja/tai kohtalaisesta vaikeaan päävammaa, lukinkalvon alaista verenvuotoa ja sen-jälkeistä aivoverisuonenkouristusta, veretöntä (veritukko- I; 97 . 9 4 4 1 7 tulppaista) halvausta, lihasten ravitsemushäiriöitä, adriamy-siinin aiheuttamaa sydämen myrkyttymistä, Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia, muita rappeuttavia neurologisia sairauksia, multippeliskleroosia, elimen vahingoittumista elimensiirron jälkeisen uudelleenhuuhtelun aikana, ihosiirroksen hylkimistä, verenvuoto-, vammautumis- tai tartuntashokkia, vaikeita palovammoja, ARDS-tautia, allergisia reaktioita, ilmapöhöä ja palovamman jälkeistä keuhkokomplikaatiota. Edelleen konjugoitujen dieenien muodostuksen estäminen osoittaa myös käyttökelpoisuutta estettäessä vahinkoja sydänkeuhkoel-vytyksen neurologisen tai sydänverisuonien leikkauksen ja sydäninfarktin jälkeen.
Vaikka ei ole välttämätöntä esittää konjugoitujen dieenien inhibitointia, edellä esitettyjä määrityksiä on modifioitu seuraavasti: rotan aivon synaptosomit valmistetaan sen menettelyn mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa J. Neurochem.
44, 1282 (1985). Synaptosomaalista suspensiota (10 μΐ) lisätään 1 ml:aan fysiologista (normaalia) suolaliuosta, joka sisältää 1 % Lubrol PX -valmistetta (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO), 100 μΜ vetyperoksidia ja 100 μΜ (tai vähemmän) testattavaa lääkettä, joka on valmistettu joko absoluuttisessa etanolissa tai vedessä riippuen liukoisuudesta. Reaktio aloitetaan lisäämällä nopeasti 200 μΜ ferroammoniumsulfaattia, joka on valmistettu argonilla puhdistetussa vedessä. Näytettä sekoitetaan nopeasti ja absorbanssin muutosta aallonpituudella 232 nm seurataan Gilford Response Spectrophotometer -laitteella, joka on varustettu nopealla näytteenottajalla. Johtuen reaktion nopeudesta raudan nopea lisäys, nopea sekoitus ja näytteenotto ovat välttämättömiä määrityksen tarkkuudelle. Parhaiden tulosten saavuttamiseksi absorbanssilukemien otta-.· minen nopeudella 1/s on aloitettava 5 sekunnin kuluessa raudan lisäyksen jälkeen. Absorbanssin muutoksen lineaarista alkunopeutta reaktion ensimmäisen 30 sekunnin aikana verrataan reaktion nopeuteen, joka sisältää kaikkia reagensseja paitsi synaptosomeja. Nopeuksien ero on konjugoitujen dieenien muo-dostumisnopeus. Nopeuksia lääkkeen kanssa verrataan nopeuk-:’\ siin, jotka saadaan ilman lääkettä ja inhibitioprosentti las- 98 . 94417 ketään. Yhdistettä, joka inhiboi konjugoitujen dieenien muodostusta 50 %:lla tai enemmän, pidetään "aktiivisena".
Esimerkkien 2, 4, 6B-8, 10-22, 25-28, 30-33, 36, 40, 41, 43-45, 47, 50, 52-54, 58-66, 68-76, 83, 84, 86, 94-99, 103-107, lii, 112 ja 114-122 yhdisteet osoittavat tällaista aktiivisuutta konjugoitujen dieenien inhiboinnissa.
Edellä esitetty in vitro -koe/määritys on standardi farmakologinen laboratoriomenettely, jolla osoitetaan yhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa edellä lueteltuja tautitiloja. Noudattaen in vivo hiiren päävammamenettelyä, jonka on esittänyt Hall, J. Neurosurg., 62, 882, (1985), yhdistei tä, jotka tilastollisesti merkittävästi (p<0,05) parantavat yhden tunnin neurologista toipumista päävamman jälkeen, pidetään edullisina yhdisteinä hoidettaessa edellä esitettyjä tautitiloja, ja näitä ovat:
Paranemis-% 1 tunti päävamman jälkeen suoritetun tartuntakokeen Yhdiste arvioissa 3 mg/kq annoksen jälkeen_esimerkistä 200,8 127 199,7 69 184.4 109 148,3 70 134.5 83 112.6 18
ESIMERKKI B
Arakidonihapon vastustusmääritys (AAAA)
Arakidonihapon vastustusmääritys (AAAA), joka on esitetty julkaisussa Thrombosis Res., 9, 67 (1976) on standardi laboratoriomenettely, jolla osoitetaan vastustus arakidonihapon aineenvaihduntatuotteiden vaikutuksille. Koska nämä aineen- ♦ · vaihduntatuotteet myötävaikuttavat patologisiin ongelmiin, joita liittyy halvaukseen, selkärankavammoihin ja päävammoihin, yhdisteet, jotka vastustavat arakidonihappoa, ovat hyödyllisiä hoidettaessa halvausta, selkärankavammoja ja päävammoja. Yhdisteitä, jotka merkittävästi kohottavat arakidoniha- li 99 . 94417 pon LDJ0-arvoa eläimillä, pidetään hyödyllisinä näiden tautitilojen hoidossa.
Vaikkei ole välttämätöntä määrittää arakidonihapon vastustusta, edellä mainittua määritystä on modifioitu seuraavasti: Charles River -koiraspuolisia CF-l-hiiriä, jotka painavat 18-22 g, käsitellään IV koeyhdisteellä, jota on liuotettu 1,0 %:iseen Tween-80-liuokseen ja 0,l-%:iseen kloorivetyhappoon tislatussa vedessä, 0,2 ml:n kokonaistilavuus. 15 minuuttia myöhemmin natriumarakidonaatti (90-%:isesti puhdasta) fysiologisessa (normaalissa) suolaliuoksessa ruiskutetaan häntä-suoneen. LDjo mitataan käyttäen Spearman-Karber-menetelmää käyttäen logaritmista annosväliä 0,05 (N=6). Yhdisteitä, jotka kohottavat LD50-arvon tarkistus-LDS0-arvon 95 %:n luotetta-vuusvälin ulkopuolelle, pidetään "aktiivisina".
Esimerkkien 2, 4, 11-17, 19, 21, 22, 25, 29, 41, 45, 47, 53, 54, 57, 60, 62, 74, 75 ja 99 yhdisteet osoittavat arakidonihapon vastustusta.
Seuraavassa ovat koetulokset arakidonihapon vastustusmääri-tyksestä mainituilla yhdisteillä.
% tarkistus-LDS0-arvosta Yhdiste 100 mg/kg_esimerkistä n:o 150 17 141 19 138 62 124 57
ESIMERKKI C
Malonwlidialdehvdin (MDA) muodostumismääritys .· MDA-määritykset, jotka ovat esittäneet Buege ja Aust, Methods in Enzymology, toim. Fleisher ja Packer, Academic Press 1978,
New York, Voi. LII, sivut 302-310 ja Kohn ja Liversedge, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 292 (1944), ovat standardeja farmakologisia laboratoriomenettelyjä, jotka osoittavat MDA:n muodostuksen aiheuttaman lipidiperoksidaatin esiintymistä.
·. Koska lipidiperoksidaatio liittyy keskushermostovamman pato- loo . 94417 fysiologiaan, yhdisteet, jotka estävät MDA:n muodostumista, ovat hyödyllisiä hoidettaessa jäljempänä lueteltuja tautitiloja.
MDA:n muodostus mitattuna millä tahansa edellä luetelluista menettelyistä tai jäljempänä esitetyllä modifioidulla menettelyllä osoittaa hyödyllisyyttä hoidettaessa selkärankavam-maa, lievää ja/tai kohtalaisesta vaikeaan päävammaa, lukinkalvonalaista verenvuotoa ja siitä seuraavaa aivoverisuoni-kouristusta, veretöntä (veritukkotulppaista) halvausta, lihasten ravitsemushäiriöitä, adriamysiinin aiheuttamaa sydämen myrkyttymistä, Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia, muita rappeuttavia neurologisia sairauksia, multippeliskleroosia, elimen vahingoittumista elimensiirron jälkeisen takaisinsu-lautumisen aikana, ihosiirroksen hylkimistä, verenvuotoa, vammautumis- ja tartuntashokkia, vaikeita palovammoja, ARDS-tautia, allergisia reaktioita, ilmapöhöä ja palovamman jälkeistä keuhkokomplikaatiota. Edelleen MDA:an muodostus osoittaa myös käyttökelpoisuutta estettäessä vahinkoja sydän-keuh-koelvytyksen, neurologisen tai sydänverisuonien leikkauksen ja sydäninfarktin jälkeen.
Vaikkei ole välttämätöntä määrittää MDA:n muodostusta, edellä mainittuja määrityksiä on modifioitu seuraavasti: rotan aivon synaptosomeja valmistetaan konjugoitujen dieenien määritystä . ··: koskevassa esimerkissä kuvatulla tavalla paitsi, että synap- tosomien lopullinen pesu ja lopullinen suspensio ovat fysiologisessa (normaalissa) suolaliuoksessa, jossa pH on säädetty arvoon 7,0. Synaptosomeja inkuboidaan 10 min 37°C:ssa fysiologisessa (normaalissa) suolaliuoksessa, jonka pH on 7,0 (kokonaistilavuus = 100 μΐ) ja joka sisältää 10 μΐ synaptosomaa-•|( lista suspensiota, 10 % DMSO lääkkeen kanssa tai ilman, 150 μΜ Fe+++ ja 50 μΜ Fe++. Inkubointi aloitetaan lisäämällä rautaa nopeasti muuten loppuun menneeseen reaktioon. Rautaliuok-set valmistetaan paikalla ferrikloridina ja ferroammoniumsul-faattina argonilla puhdistetussa vedessä. 10 minuutin inku-boinnin jälkeen reaktio pysäytetään lisäämällä 500 μΐ jääkylmää 12-%:ista trikloorietikkahappoa, joka on valmistettu 0,5- ιοί - 94417 N kloorivetyhappoon. Vettä (3 00 /xl) lisätään sitten yhdessä 100 μ1:η kanssa juuri valmistettua tiobarbituurihappoa (3,3 % 0,5-N natriumhydroksidissä) ja 10 /xl:n kanssa 5 mM desferri-oksamiinia. Näytettä lämmitetään sitten kiehuvalla vesihauteella 20 minuuttia. Näytteet jäähdytetään ja niitä sentrifu-goidaan 15 minuuttia 1500 x g:n nopeudella ja yläpuolisen jakeen absorbanssi luetaan aallonpituudella 532 nm. MDA:n muodostuksen estäminen lasketaan jakamalla lääkettä sisältävän näytteen absorbanssi niiden näytteiden absorbanssilla, joita on inkuboitu ilman lääkettä. Reaktion sokkokokeita ovat näytteet, joita on inkuboitu ilman rautaa. Yhdistettä, joka estää MDA:n muodostusta 50 %:lla tai enemmän 200 /xM:n tai pienemmällä väkevyydellä, pidetään »aktiivisena".
Esimerkkien 17, 47, 49, 50, 52, 62, 68-71, 73-75, 83, 86, 95-97, 104, 107, 110, 111-113, 118, 120, 121, 125, 127 ja 129 yhdisteet osoittavat tällaista aktiivisuutta MDA:n muodostuksen estämisessä.
Edellä kuvattu in vitrokoe/määritys on standardi farmakologinen laboratoriomenettely, jolla osoitetaan yhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä edellä lueteltujen tautitilojen hoidossa. Noudattaen in vivo hiiren päävammamenettelyä, jonka on esitänyt Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1985), yhdisteitä, jotka tilastollisesti merkittävästi (p< 0,05) edistävät neurologista paranemista 1 tunti päävamman jälkeen, pidetään edullisin yhdisteinä edellä mainittujen tautitilojen hoidossa ja näitä ovat:
Paranemis-% 1 tunti päävamman jälkeen suoritetun tartuntakokeen arviossa Yhdiste 3 mq/kg annoksen jälkeen_esimerkeistä • 200,8 127 199,7 69 184.4 109 148,3 70 134.5 83 112.6 18 > « 102 94417
ESIMERKKI D
Aswli CoA: kolesteroliasyylitransferaasin (ACAT) estämismää-ritvs ACAT esteröi valtimokolesterolin, mikä on avainreaktio vaiti-monkovetustaudin kehittymisessä. Menettely, jonka on esittänyt Bell, Can. J. Biochem. 60, 967 (1982), muodostaa standar-dimenettelyn, jolla osoitetaan, mitkä yhdisteet estävät ACAT-reaktion ja tämän vuoksi estävät valtimon esteröityneen kolesterolin muodostumisen ja siten vaitimonkovetustaudin. ACAT-määrityksessä on edullista käyttää Fu5AH-soluja, ts.
Lipids 9, 526 (1974). Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka estävät ACAT-aktiivisuutta yhtä hyvin tai paremmin kuin klooripromatsiini, pidetään "aktiivisina".
Esimerkkien 3, 17 ja 18 yhdisteet ovat aktiivisia ACAT-reak-tion estämisessä.
Seuraavassa ovat koetulokset ACAT-määrityksestä mainituilla yhdisteillä: ACA-Treaktion esto-% Yhdiste (5 μσ/ιηΐ)_esimerkistä 63,9 3 48,4 18 32,2 17 l · · «
ESIMERKKI E
Valtimonkovetustautia estävien aineiden seulonta kokeelliselle valtimonkovetustaudille (SEA) herkillä -japaninviiriäisillä Yhdisteen valtimonkovetustautia estävän aktiivisuuden osoittaminen SEA-japaninviiriäisellä suoritetaan näyttämällä, että . yhdiste vähentää seerumin ja valtimon kolesterolia viiriäi-v‘- sellä, jota on ruokittu valtimonkovetustautia synnyttävällä ruokavaliolla. Tätä standardia laboratoriomenettelyä valtimon ja seerumin kolesterolin vähentämisen osoittamiseksi SEA-japaninviiriäisellä on kuvannut Stevens julkaisussa Artherosch-lerosis 56, 313 (1985). Vaikkei ole välttämätöntä, eräitä Φ 103 _ 94417 pienehköjä muunnoksia kolesterolin poistamiseksi valtimosta on tehty. Näitä ovat seuraavat: jäähdytetyt valtimot homogenisoidaan heksaani/isopropanolissa (3/2) ja tilavuus säädetään Triton 100 -liuoksella (1,5 % heksaani/isopropanolissa) 7 ml:ksi. Seoksen seistyä 12 tuntia 20-25°C:ssa yläpuolista liuosta, joka on saatu pieninopeuksi-sella sentrifugoinnilla, haihdutetaan, kunnes se on kuiva ja sen jälkeen jäännös suspendoidaan 0,5 ml:aan 5 %:ista Triton 100 -liuosta isopropanolissa. Tätä suspensiota inkuboidaan 10 min 45°C:ssa materiaalin liuottamiseksi. Tämä liuos samoin kuin laimennetut seeruminäytteet analysoidaan kolesterolin suhteen standardilla kliinisen kemian analysointimenetelmillä. Edellä esitetyn menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka vähentävät seerumin tai valtimon kolesterolia >30 %, pidetään "aktiivisina".
Yhdisteet vähentävät seerumin ja valtimon kolesterolia ja ovat hyödyllisiä hoidettaessa valtimonkovetustautia ja sen komplikaatioita; esimerkiksi seerumin kolesterolin vähentäminen lääkkeillä vähentää sepelvaltimotaudin esiintymistä, JAMA 251, 351 (1984) ja JAMA 251, 365 (1984) .
Esimerkin 3 yhdiste osoittaa seerumin ja valtimon kolesterolin vähentämistä.
. ESIMERKKI F
Interleukiini-l:n estäminen
Interleukiini-l:n aiheuttaman T-solujen lisäkasvun estämisen määritys, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 78, 1133 (1981) on standardi laboratoriomenettely, jolla osoitetaan interleukiini-l:n bioaktiivisuuksien estäminen. Koska ihmiset, joilla on : niveltulehdus, kehittävät ylimäärin interleukiini-l:ä, yhdis teet, jotka estävät interleukiini-l:n aktiivisuutta, ovat hyödyllisiä niveltulehduksen hoidossa. Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka estävät interleukiini-l:n aktiivisuutta yli 30% väkevyydellä lO^-M, pidetään "aktiivisina".
• • .
104 ^ 94417
Esimerkkien 21, 47, 83, 84, 86, 94, 96, 97, 105 ja 120 yhdisteet osoittavat interleukiini-1:n estämistä.
Esto-% väkevyydellä Yhdiste lO^-M_esimerkistä 84 86 77 96 76 105 62 83 56 120
ESIMERKKI G
Syljenerityksen ehkäisy
Syljenerityksen ehkäisyn määritys, jonka on esittänyt Johnson, Int. Arch, of Allergy and Applied Immunology 75, 97 (1984), on standardi farmakologinen laboratoriomenettely, jolla osoitetaan syljenerityksen ehkäisy ja näin ollen hyödyllisyys syljenerityksen, astman, tulehduskeuhkosairauksien, keuhkoputkentulehduksen, allergisten reaktioiden ja ARDS:n estämisessä ja/tai hoidossa. Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka ehkäisevät tai estävät testattaessa aiheutettujen syljeneritysten lisääntymisen, pidetään "aktiivisina”.
Esimerkkien 2, 4, 16, 18, 83 ja 105 yhdisteet osoittavat tällaista aktiivisuutta.
Koetulokset paljastavat, että esimerkkien 2, 83 ja 105 yhdis-teet ovat edullisia syljenerityksen estäjiä.
ESIMERKKI H
Astmatesti ovalbumiinilla herkistetyillä marsuilla Ovalbumiinilla herkistettyjen marsujen testi, Brit. J.
; : Pharm. 78 67 (1983) on standardi laboratoriomenettely, jolla osoitetaan keuhkoputken kuristuman ehkäisy ja näin ollen käyttö astman hoidossa/estämisessä. Vaikka ei ole välttämätöntä, edellä esitettyä koetta on modifioitu seuraavasti. Koiraspuolisia marsuja (500-700 g antigeenialtistuksen hetkellä) herkistetään ovalbumiinin (5 %, 0,35 ml) IM-ruiskeella kumpaankin takaraajaan ja toistetaan 6 päivää myöhemmin. Vii- * 105 - 94417 si viikkoa ovalbumiinin ensimmäisen ruiskutuksen jälkeen eläimet nukutetaan uretaanilla (1,5 g/kg vatsakalvonsisäises-ti), henkitorvi kanyloidaan ja keuhkoja tuuletetaan vakioti-lavuudella käyttäen Harvard Apparatus Rodent Respirator -laitetta. Henkitorven paine mitataan henkitorvikanyylin sivuhaarasta Furness-säätömikromanometrin Statham P23AC-paineensiir-tojärjestelmän kautta. Rintakehä avataan pitkin keskiviivaa. Henkitorven kuroutuma mitataan keuhkojen takaisen paineen absoluuttisella kasvuna cm H20:na ilmakehän suhteen. Verenpaine rekisteröidään käyttäen Statham P23Db -paineensiirtojär-jestelmää katetrin kautta, joka on työnnetty yhteiseen pään-valtimoon. Sydämen lyöntinopeus saadaan verenpainesignaalista käyttäen Grass 7P4F -takografia. Kaulasuoni katetroidaan lääkkeiden ja antigeenin ruiskuttamista varten. Eläimiä esi-käsitellään seuraavilla aineilla: indometasiini (10 mg/kg, 15 min ennen antigeeniä), pyrilamiinimaleaatti (2 mg/kg, 10/11 min ennen antigeeniä) ja propanololi (0,25 mg/kg, 5 min ennen antigeeniä). Antigeenialtistus koostuu ovalbumiinista (0,3 mg/kg), joka on annettu suonensisäisesti.
Testattavat yhdisteet annetaan joko suonensisäisesti (yhdiste annetaan 4 minuuttia ennen antigeenialtistusta), oraalisesti (sidotuille eläimille annostellaan joko 2 tai 4 tuntia ennen altistusta) tai aerosolina (yhdiste höyrytetään Harvard-hen-gityslaitteen läpi ja suoraan henkitorvikanyyliin 180 s - 4 ·· min ennen suonensisäistä antigeenialtistusta). Kantoaineita ovat suonensisäinen (suolaliuos), oraalinen (emulfori tai 0,1 > %:inen Tween 80) tai aerosolille (DMSO).
Antigeeniärsytys tuottaa hitaasti kehittyvän keuhkoputken kuroutuman, joka kestää vähintään 15 minuuttia. Estoprosentti ' ' eri ajanhetkillä antigeenialtistuksen jälkeen vertaa testiyh- . »· distettä tarkistuseläimiin (vain kantoaine). Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka antavat 50-%:isen tai paremman ehkäisyn 10 mg/kg:n annoksella, pidetään "aktiivisilla".
106 Λ , . ._ - 94417
ESIMERKKI I
Kasvaimen kasvun ehkäisy
Hedelmöitetyn munan tai kanansikiön määritys, jonka on esittänyt Folkman, Science 221, 719 (1983), on standardi farmakologinen laboratoriomenettely, jolla osoitetaan varhais-syöpäsolujen syntyminen ja näin ollen kasvaimen kasvun ehkäisy (Folkman, Advances in Cancer Research, toimittaneet G.
Klein ja S. Weinhouse, 43, 175 (1985)). Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteet, joita pidetään "aktiivisina" (ts. var-haissyöpäsolujen syntymistä estävinä), antavat 4 mm:n tai suuremman verisuonettoman vyöhykkeen joissakin sikiöissä, kun ne testataan väkevyydellä 50 μ9/ΐ0 /il, kun läsnä on 50 /xg/10 /xl hepariinia.
Esimerkkien 2-4, 6B, 8-10, 12-18, 20, 21, 26-30, 32, 33, 36, 40, 41, 43-48, 52-55, 63, 64, 83, 86, 97, 99, 104 ja 105 yhdisteet osoittavat varhaissyöpäsolujen syntymisen ehkäisyä.
Seuraavassa ovat koetulokset Folkman-määrityksestä mainituille yhdisteille: % sikiöistä, joissa on 4 mm tai Yhdiste esisuurempi verisuoneton vyöhyke_ merkistä n:o_ 91 21, 16 85 2 80 41 75 44 , 73 28 72 20
ESIMERKKI J
Aspiriinin aiheuttaman haavauman koe
Aspiriinin/kylmän aiheuttaman haavauman määritys, jonka on esittänyt Rainsford, Agents and Actions 5, 553 (1975) on standardi farmakologinen laboratoriomenettely, jolla todetaan haavaumia vastustava aktiivisuus. Tämän menettelyn mukaisesti yhdisteitä, jotka antavat 50 %:n tai suuremman haavaumaindeksin vähennyksen, pidetään "aktiivisina".
Esimerkin 16 yhdiste osoittaa haavaumia vastustavaa aktiivi-suutta.
107 94417
TAULUKKO A
R210
=Z
R ^ | .·***175 n^T7\‘Rl65 UIa) -1 R166 R61 R62 ✓R21
<cv»-<R
K210
= Z
R Jc‘’1Rl75 (IIb) ' ^YrR165 -1 R166
HO I
H· ✓R21 <CV„< K210
= Z
p (III)
Rn. ^ Jk" 175 11 1 Ί66 61 162 108 - 94417
TAULUKKO B
/ R21 (C"2V''\R κ210
= Z
(IVa)
Rn ^ ^ K161 R33 / \ »61 *« , % /^l
(CHz>n‘N\B
R210 =z (IVb)
Ru γ-νΧΛ^_«ι61
H0J I
K
/R21 (CHz)n-K( *410 .
=z i- (V) R ^ ^lJc**'Rl75 11 · R165 (ll_J R166 *33 h R61R62
II
109 94417
TAULUKKO C
Wp-'C1 > κ210 αι R11 63 (via) J _J R164 ,λΙ ^ ν ^ R33 /\ *61 R62 /R21 1?zV<k S *210
CM
II (VIb) RU 63 1 |**164
HO I
H
no . 94417 TAULUKKO D -NR21R210
Nimi Kemiallinen rakenne Kaava _ _ n: o 1-piperatsinyyli substituoitu 4-asemasta -N N- (CH2)j-CO-R22g (D) 1-piperatsinyyli substituoitu 4-asemasta -N N- (CH2)j-X2 (E) 1-piperatsinyyli substituoitu 4-asemasta -N N- (CH2)j-X, (F)
Ill , . „ 94417 TAULUKKO E R2I2
Nimi Kemiallinen rakenne Kaava n:o ^(CH2)2- (CG2)c -N (a) ^"(CH2)2- (CH2)d^^ 3-pyrrolin-l-yyli / (b)
-N
VJ
pyrrol-1-yyli, -C,-C3-alkyyli valinnaisesti / substituoitu -N^_ (c) piperid- 1-yyli, _CrC3-alkyyli valinnaisesti / (d)
substituoitu -N
\ C, - C3 - ai kyy 1 i 1,2,3,6-tetrahyd- / ^ ropyrid-1-yyli -N y (e) 1-heksametyleeni- imino, joka si- f sältää 3- tai 4- -N /1 (f) kaksoissidoksen \ ''Is'*
... tai 3- ja 5- kak- X
soissidoksia 1,4- dihydro -1 - pyr idyy - __ C,-C3-alkyyli li, substituoitu 4- / \ / (g)
asemasta -N Y
: \ f\ C,-C3-alkyyli • , 112 94417
TAULUKKO F
X2
Nimi Kemiallinen rakenne Kaava n:o /-.-^^212^0-2 pyrid-2- 'N—' (1) / \ «»0-1 tai 4-yyli, valinnai- ^*212^0-2 sesti substituoitu va- /—(3) linnaisesti N-oksidina _// ^VioVt 1,3,5-triatsin-4-yyli .. y^R212^0-l tai sen N-oksidi, va- (4) linnaisesti substituoitu _// ' N-(0)n i 2- ja/tai 6-asemasta _A —/ ϋ”
H
(R212^0-1 pyrimidin-4-yyli tai sen N-oksidi, valinnaisesti /'*212 0-1 (5) substituoitu 2- ja/tai K —/ *: 6 - asemasta // ^-(0)^ ^R212^0-l 113 - 94417 TAULUKKO F - jatkoa X2
Nimi Kemiallinen rakenne Kaava _ n.-o N-yX(R212)0-2 pyrimidin-2-yyli, valin- -(gj naisesti substituoitu N 3/ 4-01· i · /N “\/ {R212J0-2 pyratsin-2-yyli, valin- /y naisesti substituoitu \ _ / imidatsol-2-yyli, valin- —// -j" *R212^0-2 ^ naisesti substituoitu ' N__ C^-Cj alkyyli tai -X^ ••i,3,4-triatsol-2-yyli, _//~N (9) valinnaisesti substituoitu \ 212 0-1 N ^ C^-Cg alkyyli tai -X^ imidatsol-4- tai 5-yyli, \ *· . 212;0-2 (10) valinnaisesti substituoitu \V, '
/AL_N
\ C^-C^ alkyyli tai -X^ bentso(b)tien-2-yyli 114 . 94417 TAULUKKO F - jatkoa X2
Nimi Kemiallinen rakenne Kaava _ _ n:o indol-2-yyli \^\ U {12b) xnh bentso(b)tiatsoli-2-yyli J (12c) bentsimidatsol-2-yyli —d2d) s>- 2-/_A-f_2, 6-bis- (l-pyrro- / \ /f \\
lidinyyli)-4-pyrimidinyyli7- -C^Cf^-N N \ —N
" N-f N —( (13) 1-piperatsinyyli/etyyll \ __
=. O
L, 2,4-triatsin-3-yyli, N —N
valinnaisesti substituoitu —/ X__^R ^ ¢14) 5- ja/tai 6-asemasta N_/ ^12 0-1 'R212^0-l ns 94417
TAULUKKO G
Yhdiste esimerkeistä Fysikaaliset tiedot sp. MS ΓΜ + Hl 4 0 ks. spesifikaatio 1 ei lainkaan 2 213-215* 3 189-194* hajoaa 4 170-174* hajoaa 577 6A 172-174* 6B 195-197* 7 200-203* 546 8 209-211* 491 9 108-110* 561 10 174-175,5* 566, 568 11 164-166* 520 12 240-245* 568, 570 13 215-216* 519 14 195-200* 631 15 189-194* 660 16 184-186* 633 17 154-159* 645 18 184-190* 645 19 687 20 154-157* 21 145-148* 22 228-231* 23 245* 25 505 26 522 27 534 28 505 29 524 30 537 31 601 32 635 33 549 35 233* hajoaa 36 491 40 201* hajoaa 41 210* hajoaa 535 42 219* hajoaa 563 43 219* hajoaa 492 44 204* hajoaa 45 202* hajoaa 46 192* : 47 193-196* hajoaa 641 48 243-250* hajoaa 49 197-208* hajoaa 50 651 52 572 53 218* hajoaa 635 54 143-146* 503 55 139-143* 56 478 .· 57 620 116 . 94417 TAULUKKO G - jatkoa
Yhdiste esimerkeistä Fysikaaliset tiedot sd. MS ΓΜ + Hl + 58 169* hajoaa 59 181* hajoaa 60 184* hajoaa 61 142* hajoaa 62 190-195* 63 195-196* 64 156-158* 65 473 66 505 68 575 69 634 70 648 71 185* hajoaa 72 182* 73 220-230* hajoaa 74 215* hajoaa 75 165-175* hajoaa 76 160-165* 83 625 84 215* hajoaa 86 127* hajoaa 657 94 221* hajoaa 95 217* hajoaa 96 182* hajoaa 97 217* hajoaa 98 173* hajoaa 99 195* hajoaa 102 ks. spesifikaatio 103 ks. spesifikaatio 104 212-214* hajoaa 599 105 205-208* hajoaa 661 106 243-245* hajoaa 479 107 615 108 476 109 181-185 hajoaa 110 74,388E 19129-FJVD-22 111 210* hajoaa 112 613 113 609 114 219* hajoaa 115 215-222* hajoaa 741 (M+) 116 644 (M+) 117 664 (M+) 118 660 (M+) 119 522 (M+) 120 615 (M+) 121 626 (M+) 122 627 (M+) 125 164* hajoaa 629 (M+) 126 152-154* 630 127 194* hajoaa 129 179-185* hajoaa 615 (M+) li 117 .. 94417 TAULUKKO G - jatkoa
Yhdiste esimerkeistä Fysikaaliset tiedot sp. MS ΓΜ + Hl * 130 151-154* 131 159-162* 132 623 (M+) 133 212-215* 135 260-265* f

Claims (8)

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen aminosteroidin valmistamiseksi, jolla on kaava RJ7 Ri jk 11 ^ 16 (XI) dir^ jossa: renkailla A ja B on jokin seuraavista rakenteista A3-Ia l J J AB-Ib R 0 j3 _ Xp H, C*Rcy ·\ι Λ: 61 62 as-ii n λ-γ\. I I HO^ | ΑΞ-ΙΙΙ S62 λβ-ιυ Γ'33 .: 01 A5-Va ΛΒ-\Γο « a li 119 - 94417 jossa toinen ryhmistä R6, ja R62 on -H ja toinen on -H, -F tai C,-C3-alkyyli, R33 on =0 tai a-H-./S-OR^ tai a-OR^/S-H, jossa R34 on -H, -C0-CH3; -CO-C2H5f -CO-C6H5, -CO-O-CHj tai -C0-0-C2H5, ja R3 on -H, Ci-Cj-alkyyli, -CO-H, C2-C4-alkanoyyli tai bentsyyli; jossa: (C-I) Rn on a-Rm:/S-R112, jossa toinen ryhmistä R1U ja RU2 muodostaa yhdessä ryhmän R, kanssa toisen sidoksen C9:n ja C,,:n välille ja toinen ryhmistä Rm ja Rn2 on -H; (C-II) Rg on -Cl ja Rn on =0 tai a-H:/3-Ru4f jossa Rn4 on -Cl tai -OH; (C-III) R, on -H tai -F ja R„ on =0 tai a-R115:j8-RU6, jossa toinen ryhmistä RHJ ja Rn6 on -H ja toinen ryhmistä R„5 ja RI16 on -H, -OH tai Cj-C12-alkoksi; (C-IV) R, on -H tai -F ja Rn on Qf-0-C0-RI17:jS-H, jossa R,n on (A) Q-Gj-alkyyli, (B) Ci-C12-alkoksi, (C) furanyyli, (D) -NR122R|23/ jossa toinen ryhmistä R122 ja R123 on -H, metyyli tai etyyli ja toinen on -H, C,-C4-alkyyli tai fenyyli, (E) -X3-Xj, jossa X3 on -O- tai valenssisidos ja X, on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-2:11a ryhmistä -Cl, -Br, C,-C3-alkoksi, -COOH, -NH2, C^C^alkyyliamino, di(C,-C3)-alkyyliamino, joissa alkyyliryhmät ovat samoja tai eri ryhmiä, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidyyli, 1-heksametyleeni-imi-no, 1-heptametyleeni-imino, C2-C4-asyyliamino ja -NH-CHO, tai yhdellä ryhmistä -F ja -CF3; jossa: (D-I) R16 on R161:R,62 ja R17 on R171:R172, joissa toinen ryhmistä R161 ja R162 on -H tai -CH3 ja toinen muodostaa yhdessä toisen . . ryhmistä R171 ja RI72 kanssa toisen sidoksen C16:n ja C17:n vä-lille ja toinen ryhmistä Rm ja R172 on -C(=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z on =0, =CH2 tai R179:-H, jossa R179 on -H tai -CH3, ja n on 0-6, ja jossa ryhmät R21 ja R210 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, heterosyklisen renkaan, joka on (1) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryh-mällä R22g-CO-(CH2)j-, jossa R22g on -X,, -NR229X, tai 2-furanyyli, 120 . 54417 jossa R229 on -H tai C,-C3-alkyyli, jossa j on 0-3 ja X, on sama kuin edellä määriteltiin (D) (2) l-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2-(CH2)j-, jossa j on sama kuin edellä määriteltiin ja (E) X2 on: (a) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä R212, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, jossa R212 on (i) -F, (ii) -Cl, (iii) -Br, (iv) C,-C5-alkyyli, (v) -CH2-CH=CH2, (vi) -X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, (vii) -NR213R213, jossa ryhmät R213 ovat samoja tai eri ryhmiä ja ovat -H, C,-C3-alkyyli tai -CH2-CH=CH2, (viiia) *CH2- (CH2)q-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat kiinnittyneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa q on 1-5, (viiijS) *CH2-CH2- (CH2)c-G- (CH2)d-CH2-CH2-N*-, jossa tähdellä (*) merkityt atomit ovat sitoutuneet toisiinsa johtaen renkaan muodostukseen, jossa G on -0-, -S-, -SO-, -S02- tai -NHR214, jossa R214 on -H, Q-C^alkyyli tai edellä määritelty X,, jossa c ja d ovat samoja tai eri lukuja ja ovat 0-2 edellyttäen, ;··. että rengashiiliatomien kokonaislukumäärä on 4, 5 tai 6, (a) (ix) 3-pyrrolin-1-yyli, (b) (x) pyrrol-1-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C!-C3- alkyylillä, (c) (xi) piperid-l-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C1-C3-alkyylillä, (d) :·; (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli (e) (xiii) l-heksametyleeni-imino, joka sisältää 3- tai 4-kak- soissidoksen tai 3- ja 5-kaksoissidokset, (f) (xiv) l,4-dihydro-l-pyridyyli, joka on substituoitu 4-ase- masta kahdella Ci-C3-alkyylillä, jotka ovat samoja tai eri ryhmiä, (g) (xv) -OH, I, 121 94417 (xvi) C,-C3-alkoksi, (xvii) -NR217-(CH2) e-Q, jossa Q on 2-pyridyyli, jossa R217 on -H tai C,-C3-alkyyli ja e on 0-3, (xviii) pyrid-2-, 3- tai 4-yyli, (1) (b) 1,3,5-triatsin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdol lisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212, (4) (c) pyrimidin-4-yyli tai sen N-oksidi, joka on mahdollisesti substituoitu 2- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä R212, (5) (d) pyrimidin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 4- ja/tai 6-asemasta yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (6) (e) pyratsin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R212, (7) (f) imidatsol-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1- asemasta ryhmällä Cj-C3-alkyyli tai -X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R2I2, (8) (g) 1,3,4-triatsol-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoi tu 1-asemasta ryhmällä C,-C3-alkyyli tai -X!, jossa X) on sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä ryhmällä R212, (9) (h) imidatsol-4- tai 5-yyli, joka on mahdollisesti substitu oitu 1-asemasta ryhmällä C,-C3-alkyyli tai -Xlf jossa X, on .... sama kuin edellä määriteltiin, ja edelleen mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella edellä määritellyllä ryhmällä R2i2, (10) (i) bentso(b)tien-2-yyli, (12a) (j) indol-2-yyli, (12b) (k) bentso(b)tiatsol-2-yyli, (12c) • ’·' (1) bentsimidatsol-2-yyli, (12d) (m) 2-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-pipe- ratsinyyli]etyyli (13) (n) 1,2,4-triatsin-3-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5- ja/tai 6-asemasta edellä määritellyllä ryhmällä Ran, (14) 122 94417 (3) 1-piperatsinyyli, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X,-(CH2)j-, jossa X, ja j ovat samoja kuin edellä määriteltiin, (F) (D-II) R16 on a-R^r/S-RiM, jossa toinen ryhmistä R163 ja R164 on -H ja toinen on -H, -F, -CH3 tai -OH ja R,7 on =CH- (CHj)p-NRjjRjjo, jossa p on l tai 2 ja jossa R21 ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin; (D-III) Rjj on of-R|g3:^-Rj^ 3a Rn on oi-Rpjt^-Rpj, ^ossa R]63 on -H, -OH, -F tai -CH3 ja RI66 on -H, -OH, -F tai -CH3 edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä RI6J ja R]66 on -H, jossa R17J on -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyylioksi tai -0-C0-X,, jossa X, on sama kuin edellä määriteltiin, ja jossa R176 on -C(=Z) - (CH2)n-NR2)R210, jossa Z, n, R2i ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin; (D-IV) sen yhdisteen 16,17-asetonidi, jossa R,6J on -OH, R166 on -H, RnJ on -OH ja R176 on -C(=Z) - (CH2)n-NR21R210, jossa Z, n, R2] ja R2j0 ovat samoja kuin edellä määriteltiin; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, sen hyd-raattien ja solvaattien valmistamiseksi edellyttäen, että renkailla A ja B on kaavan AB-III tai kaavan AB-IV mukainen rakenne vain kun ryhmillä R16 ja Rn on kohdassa (D-III) tai (D-IV) esitetyt merkitykset, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava *17 P-16 [11 ia ° f T P>9 T (XII) ·· jossa X17 on X,7l:Xl72 tai =CH-(CH2)p-X5, jossa toinen ryhmistä XI7] ja X172 on edellä määritelty ryhmä R,75 tai muodostaa sidoksen CI6:n ja C,7:n välille ja toinen ryhmistä X17I ja XI72 on -C( = Z) - (CH2)n-Xj, jossa X5 on -Cl, -Br, -I, -S02-CH3 tai -S02-C6H4-CH3 ja joissa Z, n, p, renkaat A ja B, R,, Rn ja R,6 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 123 94417 ^^21^210 jossa R2, ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, aproot-tisessa liuottimessa, tai b) yhdiste, jolla on kaava hi 17i6f 16 - (xiii) jossa Yn on Ym:Ym tai =CH-(CH2)p-N NH, jossa toinen ryhmistä Yj7j ja Yl72 on edellä määritelty ryhmä R,7J tai muodostaa sidoksen CI6:n ja C,7:n välille ja toinen ryhmistä Y,7| ja Y,72 on -C(=Z) - (CH2)„-N NH, joissa Z, n, p, renkaat A ja B, R^, R„ ja r16 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, substituoidaan piperatsinyylirenkaan 4-ase- masta jollakin seuraavista ryhmistä: (1) R2M-CO-(CH2)j- (2) X2-(CH2)r (3) X,-(CH2)r :* . joissa R22l, j, X2 ja X, ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai c) yhdiste, jolla on kaava R Vi 6 (XIV) 124 - 94417 jossa Ζπ on Z17]:ZI72, jossa toinen ryhmistä Z171 ja Zn2 on edellä määritelty ryhmä Rn5 tai muodostaa sidoksen C16:n ja C,7:n välille ja toinen ryhmistä Z171 ja Z172 on -C (=Z) - (CH2) n.,-CHO, jossa Z on =CH2 tai R179:-H, jossa R179 on -H tai -CH3( n on sama kuin edellä määriteltiin lukuunottamatta 0, ja renkaat A ja B, R,, Rn ja Rl6 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, pelkistetään ja saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava ®^21^·210 jossa R21 ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai d) yhdiste, jolla on kaava 07 R l! jossa Qn on Qni^Qm. jossa toinen ryhmistä Q,7i ja Qm on edellä määritelty ryhmä Rns tai muodostaa sidoksen C,6:n ja C17:n välille ja toinen ryhmistä Q17I ja QI72 on -COOH, ja renkaat A :**· ja B, R,, R,, ja RI6 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tai sen 16,17-asetonidi, saatetaan reagoimaan kondensoivan rea-genssin kanssa ja sen jälkeen amiinin kanssa, jolla on kaava HNR2]R21o • « • « **'. jossa R2, ja R210 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, ja tämän jälkeen, haluttaessa, suoritetaan yksi tai useampi seu-raavista reaktioista: (i) asemassa 3 ja/tai asemassa 11 oleva hydroksyyliryhmä muutetaan esteriryhmäksi, (ii) saatu kaavan XI mukainen yhdiste muutetaan farmaseutti-sesti hyväksyttäväksi suolaksi. li 125 94417
2. NR210 =. Z (Ia) I lv ® ^ -' 1R1 66 ] *9 Vl R62 / (CH.) —N i 2 n \ p *210 ^ ^175 165 __I ^166 (Ib) Vy R33S^>C 3 3 p* 61*62 joissa Rfti, R$2» ^33* ®-n* ^-les» ^-166» ^-ns» 2, n, R2j ja R210 tar koittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. • *
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan aminosteroidi, jolla on kaava Ia tai Ib /p'2i (CH.) -N
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia tai Ib mukainen aminosteroidi, joissa kaavoissa n on l ja R2I ja R2]0 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, 1-pi-peratsinyylin, joka on substituoitu 4-asemasta ryhmällä X2, ί· joka tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että valmistetaan kaavan Ia tai Ib mukainen aminosteroidi, joissa kaavoissa n on 1 ja R2, ja R210 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, jonkin seuraavista ryhmistä: 126 9 4 4 1 7 4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli, 4-[4,6-bis (2-propenyyliamino)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-l-piperatsinyyli, 4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli, 4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli, 4-[4,6-bis(dietyyliamino)-2-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli, 4-[4,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-l-piperatsinyyli, 4 -[5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-l-piperatsinyyli, 4-[3-(etyyliamino)-2-pyridyyli]-l-piperatsinyyli, ja 4 -[4,6-bis(2-pyridyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsin- yyii ·
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia tai Ib mukainen aminoste-roidi, joka on 17a-hydroksi-2l-[4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2-amino-6-(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli] -17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17o!-hydroksi-21- [4- (2-furanyylikarbonyyli) -l-piperatsinyyli] pregna-4, 9 (11)-dieeni-3,20-dioni, 17of-hydroksi-21- [4- (bentso (b) tien-2-yyli) - l-piperatsinyyli] pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[[(3-kloorifenyyli)amino]karbonyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17of-hydroksi-21- [4- (2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli] -•t pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(dimetyyliamino)-4-pyrimidinyy-li]-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(3,6-dimetyylipyratsinyyli)-l-piperatsinyyli] pregna-4, 9 (11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2-(dietyyliamino)-6-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyy-• li]-l-piperatsinyyli]-17a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni- 3,20-dioni, 127 ,. 94417 17o!-hydroksi-21- [4- [2- (dietyyliamino) -6- (4-metyyli-1-piper-atsinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2-(dietyyliamino)-6-(1-piperidyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21- [4- [2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -17a-hydroksi-l6a-metyylipregna-4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4-eeni-3,11,20-trioni, 11/3,17a-dihydroksi-6a-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(6-metoksi-2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli] pregna-4 , 9 (11)-dieeni-3,20-dioni, lla-17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4 -eeni- 3,2 0 -dioni, 11/3,17a-dihydroksi-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] -pregna-1,4 -dieeni- 3,2 0 -dioni, 11/3,17o!-dihydroksi-2l- [4- (4-fluorifenyyli) - 1-piperatsinyy-., 1 i ] pregna -1,4 - dieeni - 3,2 0 - dioni, 11/3,17a-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli) - 1-piperatsinyy-1i]pregna-1,4 -dieeni- 3,20-dioni, lla,17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4-eeni-3,20-dionin 11-(3,3-dimetyyli-l-butyraatti), 21-[4-(4-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyli]-lla,17a-dihydrok-·, sipregn-4-eeni-3,20-dioni, lla, 17a-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli] pregn-4-eeni-3,20-dionin dihydrokloridi, lla,17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4 -eeni-3,20-dionin 11-(2 - furanyylikarbonyy1i), lla,17a-dihydroksi-21-[4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-‘ li]pregn-4-eeni-3,20-dionin 11-(3,3-dimetyyli-l-butyraatti), 128 94417 110, 17a-dihydroksi-21- [4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsinyy-li]-6a-metyylipregna-l,4-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-16a-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] pregna -1,4, 9(11)-trieeni-3,20-dioni, lla-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-pregn-4-eeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-1-piperatsinyyli] pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli] pregn-4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,11,20-trioni, 17a-hydroksi-6a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli] pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-6a-metyyli-21- [4- [2,6-bis (1-pyrrolidinyyli) -4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni, l7a-hydroksi-21- [4- (5-metyyli-4-fenyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni - 3,20 -dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -11a,17a-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-[2-amino-5-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]-1-piperatsinyy-li]-17a-hydroksi-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -17a-hydroksi-pregn-4,9(11)-eeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyylimetyyli)-1-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[[4-(dimetyyliamino)fenyyli]metyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 170-karboksi-17a-hydroksiandrost-4-en-3-onin 4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyliamidi, 170-karboksi-17a-hydroksiandrost-4-en-3-onin 1-[2,6-bis (dietyyliamino) -4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyliamidi, 129 94417 17a-hydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]pregna- 1,4-dieeni-3,11,20-trioni, 17o!-hydroksi-21- [4- [4,6-bis (2-propenyyliamino) -1,3,5-triat-sin-2-yyli]-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dio-ni, 17a-hydroksi-21-[4-[(3-hydroksi-2-pyridyyli)metyyli]-l-pipe-ratsinyyli] pregna-4 , 9 (11)-dieeni-3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[6-(1-pyrrolidinyyli)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] pregna-4 , 9 (11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -17a-hydroksi-6a-metyylipregna-l,4,9 (11) -trieeni-3,20-dioni , 17a-hydroksi-21- [4- [2,6-di- (1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni , 11a,17a-dihydroksi-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4 -dieeni- 3,2 0 -dioni, 21-[4-[3-amino-6-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] -l7a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsi-nyyli]-lla-hydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -lla,17a-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-[4,6-bis(2-propenyyliamino)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli]pregn-4-eeni-3,11,20-trioni, 17a-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3,20-dioni, 17a-hydroksi-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -17a-hydroksipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[4,6-bis(dietyyliamino)-2-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -17a-hydroksipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, lla-hydroksi-16a-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) · 1-piperatsinyyli] pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 130 94417 16a-metyyli-2l-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,2 0 -dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli] -16a-metyyli-pregna-l,4,9(11)-trieeni-3f20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -lla-hydroksi-16a-metyylipregna-1,4-dieeni- 3,20 -dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -16a-metyyli-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni- 3,2 0 -dioni, lla-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyri-midinyyli]-l-piperatsinyyli]pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-(2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregn-1,4-eeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, lla-hydroksi-16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimi-dinyyli]-1-piperatsinyyli]pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] pregn-1,4 -eeni- 3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -16a-metyylipregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -lla-hydroksi-16a-metyylipregn-l,4-eeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(allyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] - 16a-metyyli -pregn- 1, 4 -eeni- 3 , 20-dioni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyli]pregn-4-eeni-3,11,20 - trioni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[6-(dietyyliamino)-3-(dimetyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli]-l7a-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregna-4,9(11)-dieeni- 3,20-dioni, .:. 21- [4- [2,6-di- (1-pyrrolidinyyli) -4-pyrimidinyyli] -1-piperat sinyyli] pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 131 94417 21-[4-[2,6-di-(4-morfolinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsi-nyyli] -17a-hydroksipregna-4,9 (11) -dieeni-3,20-dioni, llj8-hydroksi-21- [4- (2-pyridyyli) -l-piperatsinyyli]pregn-4-en-3-oni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperat-sinyyli]pregn-4-en-3-oni, 20- metyyli-21-[4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli]pregn-4-en- 3-oni, 21- [4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-l-piperat-sinyyli]pregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -20-metyyli-pregna-1,4-dien-3-oni, 21- [4 - [4,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-1,3,5-triatsin-2-yyli]-1-piperatsinyyli]-16a-metyylipregna-i,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni , 21- [4-[2-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-etyyli]-1-piperatsinyyli]-17a-hydroksipreg-na-4,9(ll)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-di-(4-morfolino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-bis(dietyyliamino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyli] - 6a- fluori- 17a-hydroksi-16j3-metyyli-pregna-4,9 (11) -dieeni- 3,2 0 -dioni, 6a-fluori-17a-hydroksi-16/3-metyyli-21- [4- [2,6-bis (1-pyrrolidinyyli) -4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-; 1 dieeni-3,20-dioni, 6a-fluori-17a-hydroksi-16jS-metyyli-21- [4- (2-pyridyyli) -1-piperatsinyyli]-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[5,6-bis-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyy-1i]pregna-1,4-dieeni-3,2 0-dioni, 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli] -1-piperatsinyyli] -pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, 21-[4-[5,6-bis(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] -16a-metyyli-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyyli)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli] -16a,17a-dimetyylipregna-l,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-[4-[5,6-bis-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]-1-piperatsinyyli] -16o!,17a-dimetyylipregna-l,4,9 (11) -trieeni-3,20-dioni, 132 , 94417 21- [4- [3- (etyyliaxnino) -2-pyridyyli]piperatsinyyli] -16a-me-tyylipregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni, 21-(4-[3-(dietyyliamino)-2-pyridyyli]piperatsinyyli]-16a-metyylipregna-l,4,9(li)-trieeni-3,20-dioni.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan aminosteroidi 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dioni.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan aminosteroidi 16a-metyyli-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli]-pregna-1,4,9(11)-trieeni-3,20-dionin monometaanisulfonaatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan XI mukaisen aminosteroidin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on hydrokloridi, fosfaatti, metaanisulfonaatti tai fumaraatti. 1 · 133 .94417
FI872107A 1985-09-12 1987-05-12 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi FI94417C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77520485A 1985-09-12 1985-09-12
US77520485 1985-09-12
US81105885A 1985-12-19 1985-12-19
US81105885 1985-12-19
US87728786A 1986-06-23 1986-06-23
US87728786 1986-06-23
US88823186A 1986-07-29 1986-07-29
US88823186 1986-07-29
PCT/US1986/001797 WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1986-08-28 C20 through c26 amino steroids
US8601797 1986-08-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872107A FI872107A (fi) 1987-05-12
FI872107A0 FI872107A0 (fi) 1987-05-12
FI94417B FI94417B (fi) 1995-05-31
FI94417C true FI94417C (fi) 1995-09-11

Family

ID=27505735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872107A FI94417C (fi) 1985-09-12 1987-05-12 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0238545B1 (fi)
JP (1) JP2768864B2 (fi)
KR (1) KR910002211B1 (fi)
AT (1) ATE130307T1 (fi)
AU (2) AU593284B2 (fi)
DE (1) DE3650440T2 (fi)
DK (1) DK175347B1 (fi)
FI (1) FI94417C (fi)
HK (1) HK1006715A1 (fi)
LU (1) LU88789I2 (fi)
MX (1) MX9203466A (fi)
NO (2) NO176762C (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
WO2023154647A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Prendergast Patrick T Compositions and methods for treatment and prevention of diseases utilizing tirilazad salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1087598B (de) * 1957-06-07 1960-08-25 Pfizer & Co C Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden
US2920999A (en) * 1957-06-07 1960-01-12 Pfizer & Co C 21-nitrogen derivatives of corticosteroids
US3558608A (en) * 1968-12-30 1971-01-26 Searle & Co 20-(n-(n',n' - disubstituted aminoalkyl) formamido)-5alpha-pregnan-3beta-ols and delta**5 derivatives thereof
GB1345640A (en) * 1971-02-01 1974-01-30 Shell Int Research Piperazinyl pyrimidines
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO176762B (no) 1995-02-13
KR910002211B1 (ko) 1991-04-08
NO1997003I1 (no) 1997-01-30
KR870700634A (ko) 1987-12-30
DK237587A (da) 1987-05-11
FI94417B (fi) 1995-05-31
ATE130307T1 (de) 1995-12-15
JPH05112597A (ja) 1993-05-07
AU6335686A (en) 1987-04-07
MX9203466A (es) 1992-09-01
JP2768864B2 (ja) 1998-06-25
DK175347B1 (da) 2004-09-06
DE3650440D1 (de) 1995-12-21
NO871930L (no) 1987-05-11
EP0238545B1 (en) 1995-11-15
DE3650440T2 (de) 1996-06-13
EP0238545A1 (en) 1987-09-30
FI872107A (fi) 1987-05-12
DK237587D0 (da) 1987-05-11
HK1006715A1 (en) 1999-03-12
AU4080689A (en) 1989-12-07
NO871930D0 (no) 1987-05-11
AU614661B2 (en) 1991-09-05
LU88789I2 (fr) 1996-11-05
FI872107A0 (fi) 1987-05-12
NO176762C (no) 1995-05-31
AU593284B2 (en) 1990-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5506354A (en) Imidazolylpiperazinyl steroids
WO1987001706A2 (en) C20 through c26 amino steroids
EP0263213B1 (en) C20 Through C26 amino steroids
US4996318A (en) Amino-9,10-secosteroids useful for treating head injury, spinal cord trauma or stroke
US5175281A (en) Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
CA2071529C (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
EP0633886B1 (en) Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
CA2081205C (en) Steroids which inhibit angiogenesis
BG107289A (bg) 3 - азот - 6,7 - дикислородни стероиди и тяхното използване
US5099019A (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
WO1987007895A1 (en) Androstane-type and cortical aminoesters
HU209678B (en) Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5436337A (en) Amines to sensitize multidrug-resistant cells
FI94417C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminosteroidien valmistamiseksi
US5268477A (en) Triazinylpiperazinyl amine intermediates
US5322943A (en) Piperazine compounds which are substituted
RU2200737C2 (ru) Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты)
USRE35053E (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
CA1308707C (en) 20- and 21-amino steroids
JPH0535158B2 (fi)
CA2071000A1 (en) 5-oxygenated-2,4,6-triaminopyrimidines
DE19961219A1 (de) 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
NF Re-establishment of lapsed right
TC Name/ company changed in patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L70

Extension date: 20100222

FG Patent granted

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY

MA Patent expired