FI93694B

FI93694B - Aldoosireduktaasien toimintaa estävän farmaseuttisen koostumuksen valmistusmenetelmä

Info

Publication number: FI93694B
Application number: FI905179A
Authority: FI
Inventors: Makoto Sato; Masayasu Kurono; Akiharu Inoue; Shigeaki Yoshina; Yoshiya Kondo; Tsuneaki Inoue; Kiichi Sawai
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
Priority date: 1989-02-22
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1995-02-15
Also published as: CA2021923C; CA2021923A1; EP0384416B1; WO1990009791A1; ATE96668T1; FI93694C; DK0384416T3; AU627843B2; AU5107690A; FI905179A0; NZ232619A; DE69004290D1; ES2062125T3; EP0384416A1; DE69004290T2

Description

Il O 7 < O / S jö s 't

Aldoosireduktaasien toimintaa estävän farmaseuttisen koostumuksen valmistusmenetelmä 5 Tämä keksintö liittyy farmaseuttiseen koostumuksen valmis tusmenetelmään, jonka koostumuksen ominaisuuksiin kuuluu aldoosireduktaasientsyymien inhibitio ja hyvä imeytymiskyky in vivo -olosuhteissa. Tätä koostumusta annetaan monien erilaisten sokeritaudista johtuvien parantumattomina sai-10 raustiloina pidettyjen komplikaatioiden estämiseksi ja/tai parantamiseksi.

Tiedetään, että sokeritauti voi aiheuttaa spesifisiä kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritaudin aiheuttamaa har-15 maakaihia, sokeritautiin liittyvää verkkokalvon sairautta, sokeritaudin aiheuttamaa hermosairautta, sokeritaudin aiheuttamaa munuaissairautta ja vastaavia sairauksia.

Tutkittaessa mahdollisuutta kehittää tehokasta ainetta, 20 joka estäisi ja/tai parantaisi tällaiset sokeritautiin liittyvät komplikaatiot, on koetettu löytää aldoosireduktaasientsyymien toimintaa estäviä aineita, koska nämä entsyymit pelkistävät in vivo ihmisen ja muiden eläinten al-dooseja, kuten glukoosia ja galaktoosia, vastaaviksi poly-25 oleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi, ja tiedetään, että mainitut komplikaatiot ilmenevät silloin kun muodostunut sorbitoli ja galaktitoli kerääntyvät sokeritautia tai galaktosemiaa sairastavalla potilaalla silmän linssiin, ääreishermoihin, munuaiseen tai näitä vastaaviin koh-30 teisiin ("Jap. J. Opthamol.", osa 20, sivu 399 [1976], "Int. Congr. Ser. Excerpta Med.", osa 403, sivu 594 [1977] . ja "Methabolism", osa 28, sivu 456 [1979]).

Patenttia hakeva yhtiö, tämän keksinnön keksijät mukaan 35 lukien, on myös tutkinut aldoosireduktaasientsyymien toimintaa estäviä aineita. Tutkimuksen tuloksena on saatu selville, että seuraavan kemiallisen kaavan mukaiset raseemiset ja optisesti aktiiviset hydantoiini- 93694 2 johdannaiset estävät erinomaisesti aldoosireduktaasient-syymien toimintaa ja ovat tehokkaita estämään ja parantamaan sokeritaudista aiheutuvia kroonisia ja parantumattomia komplikaatioita, minkä johdosta on jätetty tähän liit-5 tyvät patenttihakemukset (japanilainen patenttihakemus- julkaisu no. Sho 61 - 20 091(A), [vastaa US-patenttihake-musjulkaisua no. 4 740 517) sekä japanilaiset patenttihakemus julkaisut Sho 63 - 57 588(A) ja 63 - 12 688(A) [vastaavat US-patenttihakemusjulkaisua no. 4 861 792)).

10 Tämä kaava on:

O =j--IMH

HN .1=0 15 X w jossa W on halogeenimetyyliryhmä, lH-tetratsol-5-yyli R, «4 ryhmä, -COOR, -CON^ , -CH2OR3 tai -CH2 ' , X on 20 ^R2 ^«5 happiatomi tai rikkiatomi, Y ja Z ovat samanlaiset tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alkyy-liryhmä, alkoksiryhmä tai alkyylimerkaptoryhmä, Rx ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, 25 alkyyliryhmä -(CH2CH20)nCH3 tai substituoitu fenyyliryhmä, tai Ra on yhdessä R2:n ja vierekkäisen typpiatomin tai toisen typpiatomin tai happiatomin kanssa 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety-30 atomi tai alkyyliryhmä ja n on kokonaisluku välillä 1 -113.

Tämän keksinnön tekijät valmistivat tavanomaisin menetelmin hydantoiinijohdannaista tehoavana ainesosanaan sisäl-35 tävän farmaseuttisen koostumuksen, jotta voitaisiin mää-

II

93694 3 rittää sitä ihmiselle antamalla sen liukoisuus ja absorptio suun kautta annettavassa muodossa, jolloin havaittiin, että liukoisuus ei ole riittävä ja absorptio on noin 40 %, joten tällaisen koostumuksen biologinen saatavuus on suhteellisen 5 vähäinen.

Yleisesti ottaen absorption ja tehoavan aineen biologisen saatavuuden parantaminen ovat melko tärkeitä, jotta haluttu farmakologinen vaikutus saataisiin aikaan pysyvästi ja vakaasti 10 haitallisten sivuvaikutusten vähentämiseksi, minkä vuoksi siihen liittyvää tutkimusta on tehty voimakkaasti. Tutkimusten tuloksena on saatu kehitettyä useita erilaisia menetelmiä, mutta eri aineille tai yhdisteille yhteistä menetelmää ei ole pystytty kehittämään, koska in vivo -absorptio ja yhdisteiden 15 biologinen saatavuus vaihtelevat aineesta riippuen.

Tällä alalla on tunnettua, että eräs yleinen mainittujen hy-dantoiinijohdannaisten yhteydessä vastaantulleiden ongelmien, nimittäin niiden liukoisuuden ja liukenemisnopeuden, ratkaisu-20 tapa on lisätä koostumukseen ionista tai ionitonta pinta-aktiivista ainetta. Tämä tapa ei kuitenkaan ole edullinen kyseessä olevan lääkkeen, hydantoiinivalmisteen, yhteydessä, koska sokeritaudista aiheutuvien kroonisten ja parantumattomien komplikaatioiden parantamiseksi lääkettä annetaan pitkäai-25 kaisesti keskeytymättä ja tässä tapauksessa on vaarana, että lääkkeen koostumuksessa oleva pinta-aktiivinen aine vahingoittaisi limakalvoja in vivo.

Tämän keksinnön ensisijainen tarkoitus on tarjota käyttöön 30 menetelmä hydantoiinijohdannaista sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka johdannainen ehkäisee al-doosireduktaasientsyymien toimintaa ja joka on tehoavana ainesosana estämässä tai parantamassa useita sokeritaudista aiheutuvia komplikaatioita, mainitun koostumuksen ollessa hyvin 35 liukoinen in vivo, josta syystä absorptio ja biologinen saatavuus parantuvat huomattavasti.

93694 4 Tämän keksinnön toissijainen tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä mainitun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumuksessa tehoavana ainesosana olevan hydanto-iinijohdannaisen vapautumista voidaan säädellä in vivo.

5

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .

Tämän keksinnön mukaan voi keksinnön ensisijaisen tarkoituksen 10 toteuttaa menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumus on optisesti aktiivista hydantoiinijohdannaista, jolla on kaava:

0 =j-NH

15

z— I

x-^-w 20 jossa W on halogeenimetyyliryhmä, lH-tetratsol-5- /Ri .r4 yyliryhmä, -COOR, -CON^ , -CH2OR3 tai -CH2N^ , ^R2 25 X on happiatomi tai rikkiatomi, Y ja Z ovat samanlaiset tai · erilaiset ja kumpikin on vetyatomi, halogeeniatomi, alkyyli- ryhmä, alkoksiryhmä tai alkyylimerkaptoryhmä, R, ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, alkyyliryhmä - (CH2CH20)nCH3 tai substituoitu fenyyliryhmä, tai 30 Rj on yhdessä R2:n ja vierekkäisen typpiatomin tai toisen typ-piatomin tai happiatomin kanssa 5- tai 6-jäseninen hetero-syklinen rengas, R} on vetyatomi tai alkyyliryhmä, R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja n on kokonaisluku välillä 1 - 113, 35

II

93694 5 ja joka on dispergoitu tasaisesti tai homogeenisesti farmakologisesti hyväksyttävään suurimolekyyliseen kantaja-aineeseen.

5 Tässä hakemuksessa voidaan tehoavana ainesosana olevasta ja mainitun kaavan mukaisesta hydantoiinijohdannaisesta käyttää jäljempänä nimitystä "lääke”.

Optisesti aktiivisista hydantoiinijohdannaisista voidaan 10 luetella esimerkiksi seuraavat: a) d-6-fluori-2,3-dihydro-2',5'-diokso-spiro[4H-l-bentso-pyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2-karboksamidi, b) d-2-kloorimetyyli-6-fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-l-bent-sopyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5'-dioni, ja 15 c) d-2-bromimetyyli-6-fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-l-bent- sopyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5'-dioni.

Tämän keksinnön yhteydessä voidaan farmakologisesti hyväksyttävänä suurimolekyylisenä kantaja-aineena käyttää sak-20 karideja, sokerialkoholeja, polyhydrisiä alkoholeja, ylem piä alkoholeja, aminosakkarideja, emäksisiä aminohappoja, niiden rasvahappoestereitä, suurimolekyylisiä amiineja, suurimolekyylisiä sellulooseja, vinyylipohjäisiä suurimo-lekyylisiä aineita, akryylipohjaisia suurimolekyylisiä 25 aineita, glykoleja, emäksisiä proteiineja ja luonnossa esiintyviä suurimolekyylisiä aineita ja mainituista aineista käytetään ainakin yhtä. Sakkarideista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella puhdistettu sokeri, sakkaroosi, tärkkelys, syklodekstriini, sakkaroosin rasva-30 happoesteri ja niitä vastaavat aineet. Sokerialkoholeista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella pentitoli, ksylitoli, heksitoli ja niitä vastaavat aineet sekä niiden rasvahappoesterit. Polyalkoholeista ja niiden rasvahappo-estereistä voidaan luetella etyleeniglykoli, glyseriini-35 monostearaatti ja niitä vastaavat aineet. Ylemmistä alko- 93694 6 holeista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella sesetanoli, stearyylialkoholi ja niitä vastaavat aineet. Aminosakkarideista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella galaktosamiini, glukosamiini, kapryylihappoesteri 5 ja niitä vastaavat aineet. Emäksisistä aminohapoista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella arginiini, lysiinikaprylaatti ja niitä vastaavat aineet. Suurimole-kyylisistä amiineista ja niiden rasvahappoestereistä voidaan luetella dodekyyliamiini, undekyyliamiini ja niitä 10 vastaavat aineet. Suurimolekyylisistä selluloosista voidaan luetella hydroksipropyyliselluloosa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa ja niitä vastaavat aineet. Vinyylipohjaisista suurimolekyylisistä aineista voidaan luetella polyvinyylipyrrolidoni ja sitä vastaavat aineet. 15 Akryylipohjäisistä suurimolekyylisistä aineista voidaan luetella polyakryyliamidi ja sitä vastaavat aineet. Glykoleista voidaan luetella polyetyleeniglykoli ja sitä vastaavat aineet. Emäksisistä proteiineista voidaan luetella proteaasi-inhibiittori, trypsiini-inhibiittori ja niitä 20 vastaavat aineet. Luonnossa esiintyvistä suurimolekyylisistä aineista voidaan luetella gelatiini, pepsiini, albumiini, globuliini, protamiini, kaseiini, arabikumi, plu-raani, glukomannaani ja niitä vastaavat aineet.

25 Tällainen farmakologisesti hyväksyttävä suurimolekyylinen kantaja-aine ja lääke, eli tehoavana aineena oleva hydantoiinijohdannainen, sekoitetaan keskenään ja lääke dispergoidaan tasaisesti tai homogeenisesti kantaja-aineeseen. Tuloksena olevasta esikoostumuksesta voidaan täs-30 tä eteenpäin käyttää nimitystä "modifioitu lääke". Modifioitua lääkettä valmistettaessa lääkkeen ja kantaja-aineen suhde riippuu käytetystä kantaja-aineesta, mutta se on yleensä 1 : 1 painosuhteissa ilmoitettuna. Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus valmistetaan li-35 säämällä muut ainesosat modifioituun lääkkeeseen.

93694 7

Vesiliukoisista suurimolekyylisistä lääkkeen vapautumista säätelevistä aineista voidaan luetella hydroksipropyyliselluloo-sa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, karboksimetyylisellu-loosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, pluraani, poly-5 vinyylialkoholi, glukomannaani, arabikumi ja niitä vastaavat aineet, vaikka jotkut niistä ovat samoja kuin farmakologisesti hyväksyttävinä suurimolekyylisinä kantaja-aineina luetellut aineet. Vesiliukoisten suurimolekyylisten aineiden luonteenomaisena piirteenä on se, että ne absorboivat ruoansula-10 tusnesteitä, tarkemmin sanottuna mahanestettä, vähitellen, jonka seurauksena on niiden turpoaminen ja asteittainen liukeneminen, kun lääke on koostettu suun kautta annettavaksi lääkkeeksi. Tämän vuoksi lääkkeen vapautumisen kontrolloimiseksi in vivo on edullista käyttää ainakin yhtä ja edullisem-15 min kahta tai useampia aineita ottaen huomioon vesiliukoisten suurimolekyylisten aineiden spesifinen pysyvyys, turpoaminen ja viskositeetti. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu koostumus annetaan yleensä suun kautta, joten se formuloidaan tableteiksi, rakeiksi, jauheeksi, kapseleiksi ja niitä vastaaviin 20 muotoihin. Koostumuksen formuloimiseksi johonkin näistä lää- ketyypeistä voidaan käyttää kantaja-ainetta, täyteainetta, kiillotusainetta, sitoja-ainetta, maku- tai hajuainetta, hajo-tusainetta, pinnoitusainetta, väriainetta ja muita lääkkeiden valmistuksessa hyväksyttyjä aineita.

25

Ihmiselle annettavan aineen määrä riippuu valitusta spesifisestä yhdisteestä, sairauden laadusta, potilaan iästä, sairauden estämiseen tai parantamiseen kuluvan arvioidun ajanjakson pituudesta ja muista lukuisista eri tekijöistä, mutta aikuisen 30 ollessa kyseessä on edullista antaa noin 10 - 2000 mg/päivä ja tarvittaessa tämä määrä voidaan jakaa 2-3 annokseen/päivä.

93694 8

Kuva 1 on graafinen esitys, joka esittää tulokset veressä esiintyvän lääkepitoisuuden muutosten tarkistamiseksi tehdystä kokeesta, jossa edempänä esitetyn esimerkin 4 mukaisesti aikaansaatua tämän keksinnön mukaista farmaseuttista 5 koostumusta ja edempänä esitetyn vertailevan esimerkin 1 mukaisesti tavanomaisella tavalla aikaansaatua farmaseuttista koostumusta annettiin suun kautta normaaleille henkilöille, 10 kuva 2 on graafinen esitys, josta käy ilmi lääkkeen vapau-tumisnopeuden muutos edempänä esitettyjen esimerkkien 6, 9 ja 10 mukaisesti aikaansaaduilla farmaseuttisilla koostumuksilla ja vertailevan esimerkin 2 mukaisesti tavanomaisella tavalla aikaansaadulla tämän keksinnön mukaisella 15 farmakologisella koostumuksella, ja kuva 3 on graafinen esitys, joka esittää tulokset veressä olevan lääkepitoisuuden muutoksen tarkistamiseksi tehdystä kokeesta, jossa edempänä esitettyjen esimerkkien 6, 9 ja 20 10 mukaisesti aikaansaatua tämän keksinnön mukaista far maseuttista koostumusta ja edempänä esitetyn vertailevan esimerkin 2 mukaista tavanomaisella tavalla aikaansaatua farmaseuttista koostumusta annettiin suun kautta Viegle-koirille.

25 Tätä keksintöä tullaan myöhempänä kuvaamaan yksityiskohtaisesti koostumusten ja lääkkeiden valmistusta kuvaavien testausesimerkkien ja vertailuesimerkkien avulla.

30 On syytä huomata, että seuraavissa esimerkeissä tehoavana aineena on käytetty yksinomaan d-6-fluori-2,3-dihydro-2',5'-diokso-spiro[4H-l-bentsopyraani-4,4'-imidatsolidii-ni]-2-karboksiamidia (josta seuraavassa käytetään nimitystä "lääke A"), mutta samanlaisia tuloksia on saatu käytet-35 täessä d-2-kloorimetyyli-6-fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-l- 93694 9 bentsopyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2' ,5'-dionia tai d-2-bromimetyyli-6-fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-l-bentsopyraa-ni-4,4'-imidatsolidiini]-2',5'-dionia mainitun yhdisteen tilalla.

5

Testausesimerkki 1

Testikoostumusten valmistukseen käytettiin farmakologisesti hyväksyttävänä suurimolekyylisenä kantaja-aineena puhdistettua sokeria ja albumiinia, joita sekoitettiin eri-10 painoisia määriä lääkkeen A kanssa.

Koe-eläiminä käytetyille SD-rotille (paino noin 50 g) annettiin testattavaa koostumusta pakolla suun kautta kerran päivässä annoksen ollessa 0,4-5 mg/kg ja rottien ollessa 15 30 % galaktoosia sisältävällä jauheruokavaliolla. Kont- rollieläimet olivat samalla galaktoosiruokavaliolla, joka ei sisältänyt testattavaa koostumusta. Yhden päivän kuluttua viimeisestä antamiskerrasta (9:ntenä päivänä ensimmäisestä antamiskerrasta) rottien lonkkahermot poistettiin 20 galaktitolin määrän määrittämiseksi 50-%:sen inhibition (lääkkeeseen A perustuva ED50) laskemista varten galaktitolin kerääntymiselle testiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, jolle ei annettu testattavaa näytettä.

25 Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Kuten niistä nähdään, koostumuksessa on edullista käyttää suhdetta l : 1, kun kantaja-aineena käytetään puhdistettua sokeria tai albumiinia (tämä lääkkeen ja kantaja-aineen homogeeninen koostumus on "modifioitu lääke").

30 93694 10

Taulukko 1

Puhdistetun sokerin osuus koostumuksesta (%) EDg0 0 1,3 30 0,9 5 50 0,8 70 1,0 100

Taulukko 2 10 Albumiinin osuus koostumuksesta (%) EDg0 (m9/k9) 0 1,3 30 1,0 50 0,9 70 1,1 15 100

Testausesimerkki 2 (Lääkkeen A liukenemisnopeusvakion suhdeluku) a) Testattava näyte 20 Testattavien näytteiden valmistamiseksi lääke A sekoitettiin homogeeniseksi tai se liuotettiin useisiin erilaisiin farmakologisesti hyväksyttäviin suurimolekyylisiin kantaja-aineisiin suhteessa 1 : 9 tai 1:1, mainitun sekoittamisen tai liuottamisen riippuessa kantaja-aineena 25 käytetyn aineen fysikaalisista ominaisuuksista.

b) Testausmenetelmä

Testausmenetelmä on teoksessa Pharmacopoeia of Japan, 11. painos, olevan "Discharging Test":in (vapautumiskokeen) 30 mukainen menetelmä, joka on kuvattu yleisten testausmenetelmien yhteydessä 93694 11

Menetelmä:

Sekoitusmenetelmä, 50 kierr./min.

Näytteen määrä, tilavuus: 50 mg lääkettä A, 5 ml.

5 Testiliuos lääkkeen vapautumista varten, tilavuus: 1. liuos hajoamistestiä varten, pH 1,2, 900 ml Näytteenottovälit: 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30, 60 ja 120 minuuttia.

10 c) Kvantitatiivinen menetelmä

Otetaan kullakin näytteenottokerralla 5 ml testiliuosta, mitataan otetun liuoksen absorbanssi 282 nm:n aallonpituudella, verrataan mittausarvoa ennakolta tehtyyn kalibroin-tikäyrään testattavasta näytteestä liuokseen vapautuneen 15 lääkkeen A määrän määrittämiseksi, lasketaan tämän määrän perusteella liukenemisnopeusvakio tavanomaisella tavalla ja lasketaan kontrolliksi liukenemisnopeusvakion suhdeluku pelkällä lääkkeellä A olevan liukenemisnopeusvakion suhteen.

20 d) Tulos ja sen tarkastelu

Tulokset on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Kuten taulukoista nähdään, lääkkeen A liukenen»isnopeutta voidaan kasvattaa käyttämällä toisia suurimolekyylisiä kantaja-aineita ja 25 muuttamalla niiden määrää.

Taulukko 3 (lääke A : kantaja-aine =1:9)

Kantaja-aine Liukenemisnopeusvakion suhdeluku

Kiteinen selluloosa 6,31 30 HPC-L 0,49 PVPk-30 1,16

Laktoosi 2,30

Sakkaroosi 5,74 93694 12

Taulukko 3 (lääke A : kantaja-aine =1:1, modifioitu lääke A)

Kantaja-aine Liukenemisnopeusvakion suhdeluku 5 Kiteinen selluloosa 7,25

Sakkaroosi 8,74

Monoglyseridi 2,07

Sakkaroosiesteri 5,26 10 Esimerkki 1 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Puhdistettua sokeria 30,0

Kiteistä selluloosaa 15,6 15 Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4

Polyvinyylipyrrolidonia 4,2

Laktoosia 30,6

Magnesiumstearaattia 1,2 120,0 (g) 20 Lääke A lisättiin puhdistettuun sokeriin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksimetyyliselluloosa (Ca-suola), 25 polyvinyylipyrrolidoni ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, lisättiin kuivuneeseen seokseen perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 30 mg lääkettä A).

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

li 93694 13

Esimerkki 2 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Kiteistä selluloosaa 40,0 5 Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 Laktoosia 40,4

Magnesiumstearaattia 1,2 120.0 (g) 10 Lääke A lisättiin 30 g:aan kiteistä selluloosaa ja dis-pergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin jäljelle jäänyt kiteinen selluloosa, karboksi-metyyliselluloosa (Ca-suola) ja laktoosi ja ne sekoitet-15 tiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, lisättiin kuivuneeseen seokseen perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg lääkettä A).

20

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

Esimerkki 3 (tabletti) 25 Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Glukoosia 30,0

Kiteistä selluloosaa 15,6

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 30 Maissitärkkelystä 12,0

Laktoosia 22,2

Natriumlauryylisulfaattia 0,6

Magnesiumstearaattia 1,2 120.0 (g) 35 93694 14 Lääke A lisättiin glukoosiin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksimetyyliselluloosa (Ca-suola), maissitärkke-5 lys, laktoosi ja natriumlauryylisulfaatti ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, lisättiin kuivuneeseen seokseen perusteellisesti sekoittaen magnesium-stearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tab-10 letti sisältää 30 mg lääkettä A).

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

15 Esimerkki 4 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Puhdistettua sokeria 30,0

Kiteistä selluloosaa 15,6 20 Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4

Maissitärkkelystä 12,0

Laktoosia 23,4

Magnesiumstearaattia 1,2 120,0 (g) 25 Lääke A lisättiin puhdistettuun sokeriin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksimetyyliselluloosa (Ca-suola), 30 maissitärkkelys ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään.

Kun seos oli kuivunut, lisättiin kuivuneeseen seokseen perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg 35 lääkettä A).

93694 15

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

5 Vertailuesimerkki 1 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Kiteistä selluloosaa 15,6

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 10 Maissitärkkelystä 12,0

Polyvinyylipyrrolidonia 4,2

Laktoosia 48,6

Magnes iumstearaatt ia 1,2 120,0 (g) 15 Lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksime-tyyliselluloosa (Ca-suola), maissitärkkelys, polyvinyyli-pyrrolidoni ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, lisättiin kuivuneeseen seokseen perus-20 teellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg lääkettä A) .

25 Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

Testausesimerkki 3 (Tablettien liukenemisnopeusvakion suhdeluku) 30 Esimerkeissä 1 ja 4 saatujen tablettien liukenemisnopeusvakion suhde lääkkeessä A tarkistettiin testausesimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta tässä tapauksessa suhteena ver-tailuesimerkissä 1 saadun tabletin lääkkeen A liukenemis-nopeusvakioon.

35 93694 16

Tulokset on esitetty taulukossa 5. Kuten taulukosta ilmenee, voidaan liukenemisnopeutta säädellä käyttämällä sopivaa määrää sopivaa suurimolekyylistä kantaja-ainetta.

5 Taulukko 5

Tabletti Liukenemisnopeusvakion suhdeluku Esimerkki 1 4,85 2 4,23 10 3 2,91 4 5,23

Testausesimerkki 4 (Lääkkeen pitoisuus veressä) a) Testattava näyte 15 Testattavina näytteinä käytettiin esimerkissä 4 ja vertai- luesimerkissä 1 saatuja kalvolla pinnoitettuja tabletteja.

b) Testausmenetelmä

Kuusi normaalia vapaaehtoista koehenkilöä jaettiin kahteen 20 ryhmään. Esimerkin 4 mukaisesti saatuja tabletteja annettiin suun kautta toisen ryhmän henkilöille ja vertailue-simerkin 1 mukaisesti saatuja tabletteja annettiin toisen ryhmän henkilöille. Kultakin henkilöltä otettiin määrävälein verinäyte. Veri sentrifugoitiin veriplasman erotta-25 miseksi ja erotettu veriplasma tehtiin happamaksi suola-happoliuoksella ja fraktioitiin TLC:llä. Kun fraktiot oli käsitelty HPLC:llä, niiden absorbanssi mitattiin 284 nm:n aallonpituudella ja mitattua arvoa verrattiin ennakolta tehdyn kalibrointikäyrään veressä olevan lääkepitoisuuden 30 määrittämiseksi ja tämän jälkeen laskettiin kolmen henkilön keskiarvo.

c) Tulos ja sen tarkastelu

Tulokset on esitetty kuvassa 1. Siinä olevien käyrien alle 35 jäävät pinta-alat (AUCQ_12 tuntia) on esitetty alla, jotka 93694 17 tarkoittavat sitä, että tämän keksinnön mukainen koostumus (esimerkki 4, valmistettu siten, että lääkkeestä on ensin muodostettu modifioitu lääke käyttämällä lääkettä ja suu-rimolekyylistä kantaja-ainetta ja käsittelemällä sen jäl-5 keen tavanomaisella tavalla) säilyttää lääkkeen pitoisuuden veressä pidemmän ajan ja parantaa sen biologista saatavuutta kaksinkertaisesti verrattuna tavanomaiseen koostumukseen (vertailuesimerkki 1, valmistettu siten, että eri ainesosat on ainoastaan lisätty mukaan ja sekoitettu 10 keskenään, lääke mukaanlukien, valmistamatta erikseen modifioitua lääkettä).

Esimerkki 4 : 1020 ng x h/ml

Vertailuesimerkki l : 612 ng x h/ml 15

Esimerkki 5 (kapseli)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Glukoosia 30,0 20 Kiteistä selluloosaa 15,6

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 Maissitärkkelystä 12,0

Laktoosia 23,4

Magnesiumstearaattia 0,6 25 120,0 (g) Lääke A lisättiin glukoosiin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti kostuttamalla ja liuottamalla, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen 30 A lisättiin laktoosi, kiteinen selluloosa, karboksi-metyyliselluloosa (Ca-suola) ja maissitärkkelys ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin gelatiinikapse-35 lien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaansaamiseksi 93694 18 (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

Kapselissa olevan lääkkeen liukenemisnopeusvakion suhdeluku vertailuesimerkin 1 mukaisesti saadun kalvolla 5 pinnoitetun tabletin liukenemisnopeusvakion suhteen laskettuna oli 3,54.

Esimerkki 6 (tabletti)

Resepti: 10 Lääkettä A 30,0 (g)

Glukoosia 30,0

Kiteistä selluloosaa 15,6

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 Maissitärkkelystä 12,0 15 Laktoosia 23,4

Magnesiumstearaattia 0,6 120,0 (g) Lääke A lisättiin glukoosiin ja dispergoitiin siihen homo-20 geenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lää ke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksimetyyliselluloosa (Ca-suola), maissitärkke-lys ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin läpikotaisin sekoittaen magne-25 siumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsi teltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg lääkettä A).

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen 3 0 tapaan.

ς· *2; #ς ο a S ·.; Q/'t 19

Esimerkki 7 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Ksylitolia 30,0 5 Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4

Kiteistä selluloosaa 15,6

Maissitärkkelystä 12,0

Laktoosia 23,4

Magnesiumstearaattia 0,6 10 120,0 (g) Lääke A lisättiin ksylitoliin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti kostuttamalla ja liuottamalla, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun 15 lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksi- metyyliselluloosa (Ca-suola), maissitärkkelys ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin läpikotaisin sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomai-20 sesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg lääkettä A).

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

25

Esimerkki 8 (tabletti)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Stearyylialkoholia 30,0 30 Kiteistä selluloosaa 15,6

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 8,4 Maissitärkkelystä 12,0

Laktoosia 23,4

Magnes iumstearaatt ia 0,6 35 120,0 (g) 93694 20 Lääke A lisättiin stearyylialkoholiin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti kostuttamalla ja liuottamalla, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksime-5 tyyliselluloosa (Ca-suola), maissitärkkelys ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin läpikotaisin sekoittaen magnesiumstearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 10 mg lääkettä A).

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

15 Esimerkki 9 (kapseli)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Glyseriinimonostearaattia 30,0

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 30,0 20 Laktoosia 29,4

Magnesiumstearaattia 0,6 120,0 (g) Lääke A lisättiin glyseriinimonostearaattiin ja dispergoi- 25 tiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja 30 saatua jauhemaista seosta käytettiin gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaansaamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

93694 21

Esimerkki 10 (kapseli)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 30,0 5 Laktoosia 59,4

Magnesiumstearaattia 0,6 120,0 (g) Lääke A lisättiin hydroksipropyylimetyyliselluloosaan ja 10 dispergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin laktoosi ja sitä sekoitettiin. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin 15 gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaansaamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

Esimerkki 11 (kapseli)

Resepti: 20 Lääkettä A 30,0 (g)

Ksylitolia 30,0

Karboksimetyyliselluloosaa 30,0

Laktoosia 29,4

Magnesiumstearaattia 0,6 25 120,0 (g) Lääke A lisättiin ksylitoliin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti kostuttamalla ja liuottamalla, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääk-30 keeseen A lisättiin karboksimetyyliselluloosa ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaan-35 saamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

93694 22

Esimerkki 12 (kapseli)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Glukoosia 30,0 5 Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 30,0

Laktoosia 29,4

Magnesiumstearaattia 0,6 120.0 (g) 10 Lääke A lisättiin glukoosiin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin hydroksipropyy-limetyyliselluloosa ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteel-15 lisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaansaamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

20 Esimerkki 13 (kapseli)

Resepti: Lääkettä A 30,0 (g)

Glukosamiinia 30,0

Pluraania 30,0 ; 25 Laktoosia 29,4

Magnesiumstearaattia 0,6 120.0 (g) Lääke A lisättiin glukosamiiniin ja dispergoitiin siihen 30 homogeenisesti, jotta saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin pluraani ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin 35 gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden ai- 93694 23 kaansaamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

Esimerkki 14 (kapseli)

Resepti: 5 Lääkettä A 30,0 (g)

Dodekyyliamiinia 30,0

Pluraania 30,0

Kiteistä selluloosaa 15,0

Laktoosia 14,4 10 Magnesiumstearaattia 0,6 120.0 (g) Lääke A lisättiin dodekyyliamiiniin ja dispergoitiin siihen homogeenisesti kostuttamalla ja liuottamalla, jotta 15 saataisiin valmistetuksi modifioitu lääke A. Modifioituun lääkkeeseen A lisättiin pluraani, kiteinen selluloosa ja laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kuivunut, siihen lisättiin perusteellisesti sekoittaen magnesiumstearaattia ja saatua jauhemaista seosta käytettiin 20 gelatiinikapselien täyttämiseen kapselivalmisteiden aikaansaamiseksi (kukin kapseli sisältää 30 mg lääkettä A).

Vertailuesiroerkki 2 (tabletti)

Resepti: 25 Lääkettä A 30,0 (g)

Hydroksipropyyliselluloosaa 3,0

Karboksimetyyliselluloosaa (Ca-suola) 10,0

Kiteistä selluloosaa 6,4

Laktoosia 70,0 30 Magnesiumstearaattia 0,6 120.0 (g) Lääkkeeseen A lisättiin kiteinen selluloosa, karboksime-tyyliselluloosa (Ca-suola), hydroksipropyyliselluloosa ja 35 laktoosi ja ne sekoitettiin keskenään. Kun seos oli kui- 93694 24 vunut, siihen lisättiin läpikotaisin sekoittaen magnesium-stearaattia ja tuloksena ollut jauhemainen seos käsiteltiin tavanomaisesti tablettien muodostamiseksi (kukin tabletti sisältää 30 mg lääkettä A).

5

Kukin tabletti voidaan päällystää kalvolla tavanomaiseen tapaan.

Testausesimerkki 5 (lääkkeen A vapautuminen lääke-10 valmisteesta) a) Testattava näyte

Esimerkin 9 mukaisesti saatua tablettia ja esimerkkien 9 ja 10 mukaisesti saatuja kapseleita käytettiin testattavina näytteinä ja vertailuesimerkin 2 mukaisesti saatua tab-15 lettiä käytettiin kontrollinäytteenä.

b) Testausmenetelmä

Testausmenetelmä on teoksessa Pharmacopoeia of Japan, 11. painos, olevan "Discharging Test":in mukainen menetelmä, 20 joka on kuvattu yleisten testausmenetelmien yhteydessä.

Menetelmä:

Sekoitusmenetelmä, 50 kierr./min.

Näytteen määrä, tilavuus: 50 mg lääkettä A, 5 ml.

25 Testiliuos lääkkeen vapautumista varten, tilavuus: 1. liuos hajoamistestiä varten, pH 1,2, 900 ml Näytteenottoon kulunut aika: 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30, 60, 70, 80 ja 90 minuuttia.

30 c) Kvantitatiivinen menetelmä

Otetaan testattavaa liuosta 5 ml kullakin näytteenottoker-ralla, mitataan otetun liuoksen absorbanssi 282 nm:n aallonpituudella, verrataan mitattua arvoa ennakolta tehtyyn kalibrointikäyrään testattavasta näytteestä liuokseen va-35 pautuneen lääkkeen A määrän määrittämiseksi ja lasketaan 93694 25 lääkkeen A vapautumisnopeus.

d) Tulokset ja niiden tarkastelu

Tulokset on esitetty kuvassa 2. Kuvasta näkyy se suuntaus, 5 että tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten (esimerkit 9 ja 10) vapautumisnopeus on pienempi verrattuna tavanomaiseen koostumukseen (vertailuesimerkki 2) ja tämän vuoksi lääke absorboituu vähitellen ruuansulatuskanavan läpi. Toisaalta yksi koostumus (esimerkki 6) tä-10 män keksinnön mukaisista koostumuksista vapauttaa lääkettä A nopeasti verrattuna tavanomaisen koostumuksen vapau-tumisnopeuteen, jonka vuoksi tämän koostumuksen voidaan odottaa vaikuttavan välittömästi.

15 Tämän perusteella on mahdollista tarjota käyttöön lääke, joka vaikuttaa välittömästi ja säilyttää farmakologisen va ikutuksensa.

Testausesimerkki 6 (In vivo -absorptio) 20 a) Näyte

Testinäytteet:

Tabletti (esimerkki 6), kapselit (esimerkit 9 ja 10). Kontrollinäyte:

Tabletti (vertailuesimerkki 2).

25 b) Testausmenetelmä Lääkkeen A pitoisuus veressä määritettiin testausesimerkin 4 mukaisella tavalla, paitsi että koe-eläiminä käytettiin yön yli paastonneita Viegle-koiria (paino noin 10 kg, 3 30 eläintä ryhmää kohti).

c) Tulos ja sen tarkastelu

Tulokset on esitetty taulukossa 6 ja kuvassa 3. Kuten niistä nähdään, lääkkeen pitoisuus veressä voi pysyä kor-35 keana ja lääkkeen biologinen saatavuus on noin kaksin-

Claims

93694 26 kertainen tavanomaiseen koostumukseen verrattuna annettaessa tämän keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta. 5 Taulukko 6 AUC0-12 tuntia Näyte ng x h/ml suhde Testattava näyte io Esimerkki 6 10600 1,6 Esimerkki 9 15910 2,4 Esimerkki 10 11900 1,8 Kontrollinäyte Vertailuesimerkki 2 6620 1,0 15 Tämän keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta käytetään estämään ja/tai parantamaan sokeritaudista aiheutuvia kroonisia ja parantumattomia komplikaatioita, kuten sokeritaudin aiheuttamaa harmaakaihia, verkkokalvon sai-20 rautta, hermosairautta ja munuaissairautta estämällä al-doosireduktaasientsyymien toiminta. Tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa aldoosireduktaasientsyymien toimintaa estäväksi tunnettu 25 hydantoiinijohdannainen dispergoidaan tasaisesti tai homogeenisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviin suurimolekyyli-siin kantaja-aineisiin. Tämän tuloksena koostumus liukenee hyvin ja absorboituu hyvin in vivo, mikä parantaa merkittävästi koostumuksen biologista saatavuutta. Tämä merkit-30 see sitä, että tämän keksinnön mukaisen koostumuksen avulla farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittavaa annosta voidaan pienentää mahdollisten haitallisten sivuvaikutusten estämiseksi. 93694 27

1. Menetelmä sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka estää aldoosireduktaasientsyymien toimintaa, tunnettu siitä, että kaavan 5 o =|-NH Z--|

10 X'^'W mukainen, optisesti aktiivinen hydantoiiniyhdiste, jossa W on haiogeenimetyyliryhmä, 1H-tetratsol-5-yyliryhmä,

15 -COOR, -COKK , -CH2OR3 tai -CH2N' , X on ^R2 ^*5 happiatomi tai rikkiatomi, Y ja Z ovat samanlaiset tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai halogeeniatomi, R on alkyy-liryhmä, alkoksiryhmä tai alkyylimerkaptoryhmä, R] ja R2 ovat 20 samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi, alkyyli- ryhmä, - (CH2CH20) nCH3 tai substituoitu fenyyliryhmä, tai R, on yhdessä R2:n ja vierekkäisen typpiatomin, toisen typpiatomin tai happiatomin kanssa 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, R4 ja R5 ovat samanlaisia 25 tai erilaisia ja kumpikin on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja n on kokonaisluku välillä l - 113, dispergoidaan tasaisesti tai homogeenisesti painosuhteessa 1:1 farmakologisesti hyväksyttävään suurimolekyyliseen aineeseen, joka valitaan ryhmästä, joka käsittää puhdistetun sokerin, sakkaroosin, glukoosin, 30 tärkkelyksen,syklodekstriinin, sakkaroosin rasvahappoesterin, pentitolin, ksylitolin, heksitolin, etyleeniglykolin, glyse-riinimonostearaatin, setanolin, stearyylialkoholin, galaktos-amiinin, glukosamiinin, kapryylihapon esterin, arginiinin, lysiinin, kaprylaatin, dodekyyliamiinin, undekyyliamiinin, 35 hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyylisellu- loosan, polyvinyylipyrrolidonin, polyakryyliamidin, polyety-leeniglykolin, proteaasi-inhibiittorin, trypsiini-inhibiittorin, gelatiinin, pepsiinin, albumiinin, globuliinin, protamii- 9 3694 28 nin, kaseiinin, arabikumin, pluraanin ja glukomannaanin, esi-koostumuksen valmistamiseksi; esikoostumus sekoitetaan konventionaaliseen farmakologisesti hyväksyttävään kantajaan; ja näin saatu seos käsitellään konventionaalisella tavalla far-5 maseuttisen koostumuksen valmistamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen konventionaalisella farmakologisesti hyväksyttävällä kantajalla käsittelyä mainittu esikoostumus sekoitetaan 10 vesiliukoiseen suurimolekyyliseen aineeseen, joka valitaan ryhmästä, joka käsittää hydroksipropyyliselluloosan, hydroksi-propyylimetyyliselluloosan, karboksimetyyliselluloosan, metyy-liselluloosan, etyyliselluloosan, pluraanin, polyvinyylialko-holin, glukomannaanin ja arabikumin, hydantoiiniyhdisteen va-15 pautumisen säätelemiseksi in vivo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hydantoiiniyhdiste on vähintään yksi seuraavasta ryhmästä valittu yhdiste: 20 a) d-6 - fluori-2,3-dihydro-2',5'-diokso-spiro[4H-1-bentso- pyraani-4,4'-imidatsoiidi ini]-2 -karboksamidi, b) d-2 -kloorimetyyli- 6- fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-1-bent-sopyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5'-dioni tai c) d-2-bromimetyyli-6-fluori-2,3-dihydro-spiro[4H-l-bent-25 sopyraani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5'-dioni.