FI93015B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93015B FI93015B FI901520A FI901520A FI93015B FI 93015 B FI93015 B FI 93015B FI 901520 A FI901520 A FI 901520A FI 901520 A FI901520 A FI 901520A FI 93015 B FI93015 B FI 93015B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- general formula
- conh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 cephalosporin esters Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTCIYIRWPWDIZ-LLXQAMIASA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COCCOC)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COCCOC)C(=O)O)C1=O)=N/O JDTCIYIRWPWDIZ-LLXQAMIASA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MJBMCIHNBCISOB-WRUDDOGRSA-N (6R)-3-(2-methoxyethoxymethyl)-8-oxo-7-[[(2Z)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COCCOC)C(=O)O)C1=O)=N/OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MJBMCIHNBCISOB-WRUDDOGRSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYLVYAKTYUJSR-KCCOLBRZSA-N 2,2-dimethylbutanoyloxymethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(2-methoxyethoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(COCCOC)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)CC)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 SQYLVYAKTYUJSR-KCCOLBRZSA-N 0.000 description 1
- NSDAAIQJGDCWNY-LTCFOORFSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(2-methoxyethoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COCCOC)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 NSDAAIQJGDCWNY-LTCFOORFSA-N 0.000 description 1
- XRZBJVBMYWGMOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CCCC2=NCCN21 XRZBJVBMYWGMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-O dimethyl(phenyl)azanium Chemical compound C[NH+](C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O ethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC[NH+](C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93015
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbo-nyylihappoesterien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kefalosporiini-5 johdannaisten, jotka soveltuvat erityisesti annettaviksi suun kautta, valmistamiseksi.
Vaikkakin on kehitetty monia kliinisesti huomattavia laajan bakteerien vastaisen spektrin omaavia kefalo-sporiineja, useimmat niistä soveltuvat vain parenteraali- 10 sesti annettaviksi, koska ne suun kautta annon jälkeen imeytyvät vain riittämättömästi, mikäli lainkaan. Useissa tapauksissa on kuitenkin toivottavaa antaa potilaalle erittäin tehokkaita antibiootteja suun kautta annettavassa muodossa.
15 Toistaiseksi tunnetut kefalosporiiniantibiootit eivät täytä kaikkia sellaiselle lääkkeelle asetettavia vaatimuksia, joita ovat suuri bakteerien vastainen aktiivisuus gram-positiivisten (erityisesti stafylokokkien) ja gram-negatiivisten kiihokkeiden suhteen ja samanaikaisesti 20 hyvä imeytyminen maha-suoli-seudussa.
Muutamissa tapauksissa on onnistuttu lisäämään erään kefalosporiinin imeytymistä maha-suolisto-seudussa esteröimällä 4-karboksyyliryhmä. Koska kefalosporiinieste-reillä yleensä sinänsä ei ole mitään antibioottista tehok-:25 kuutta, esterikomponentit on valittava siten, että esterit imeytymisen jälkeen kehon omien entsyymien, kuten esteraa-sien, vaikutuksesta lohkeavat jälleen nopeasti ja täydellisesti vapaan karboksyyliryhmän omaavaksi kefalosporii-niksi.
30 Kefalosporiinien imeytymisen määrä suolistossa on ratkaisevasti riippuvainen kefalosporiinin ja kulloistenkin esterikomponenttien kemiallisesta rakenteesta, jo pienet rakenteelliset vaihtelut kefalosporiiniperusrungossa tai esterikomponenteissa voivat vaikuttaa imeytymiseen.
35 Sopivien komponenttien löytäminen on puhtaasti kokemusperäistä.
93015 2
Siten esimerkiksi happamen substituentin liittäminen aminotiatsolyylikefalosporiinien 7B-sivuketjuun, kuten esim. Cefixime'ssä, johtaa suolessa imeytyvän yhdisteen muodostumiseen, kun taas yhdisteet, joissa on neutraaleja 5 sivuketjuja, kuten esim. Cefuroxim'issa, imeytyvät suolessa vain esilääke-esterien muodossa. Annos-vaikutus-suh-teellisuus ei tällöin usein ole lineaarinen ja saavutetut terapeuttiset seerumikuvat eivät ole tyydyttäviä. Muita aminotiatsolyylikefalosporiini-sarjan estereitä mainitaan 10 esimerkiksi EP 34 536:ssa.
Erilaisten eläinlajien yhteydessä järjestelmällisesti suoritettujen in vivo -tutkimusten avulla löysimme nyt kapea-alaisen ryhmän suun kautta annettavissa olevia kef-3-em-4-karboksyylihappoestereitä, joiden kemiallinen 15 stabiilisuus on riittävä ja jotka tasapainoisen lipoidi-ja vesiliukoisuuden vuoksi imeytyvät nopeasti ja terapeuttisesti huomioonotettavassa määrässä maha-suoli-seudussa.
Keksinnön kohteena ovat siten kefeemikarboksyyli-happoesterit, joiden yleiskaava I on 20 N--- C CONH — H.lÄs^ N'0H 0J—',vfAcH2OCH2CH2OCH3 (I)
CH
OK 1 · J2 :25 CO^CHOC-C-k ‘11 n i R 0 CH3 jossa R1 = vety tai metyyli, 30 R2 = metyyli tai etyyli ja jossa HO-ryhmä on syn-asemassa, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Fysiologisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina tulevat kysymykseen kefalosporiini-antibioottien osalta 35 tunnetut suolat, kuten esim. hydrokloridi, sulfaatti, raa-leinaatti, sitraatti, asetaatti tai formiaatti. Niiden
II
9301 5 3 valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla yhdistämällä komponentit vesipitoisessa tai orgaanisessa liuottimessa tai sopivassa liuotinseoksessa.
Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on, kuten R1 = 5 CH3, esteriosassa kiertokeskus. Käytettäessä yleiskaavan III mukaisia raseemisia yhdisteitä yleiskaavan I mukaiset kefeemikarboksyylihappoesterit ovat kahden diastereomeerin seoksena, jotka tunnetuin menetelmin ovat erotettavissa molemmiksi yksittäiskomponenteiksi.
10 Keksinnölle on tunnusomaista, että a) kaavan II mukainen yhdiste
S
N-,— C-CONH —-r" N
15 hiAs^ n-or4 j—NnJ^ch2och2ch2och3 (II)
k3 0 T
C02A
jossa R3 merkitsee aminosuolaryhmää, R4 helposti lohkaista-20 vissa olevaa ryhmää ja A kationia, annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa CH_ I ^2 X-CH-OC-C-R (III)
• l IM
25 R O CH3 jossa R1:llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys ja X merkitsee poistuvaa ryhmää, yleiskaavan IV mukaiseksi esteriksi 30
S
N-- C —CONH -j-f > hnJ^sJ n-or4 ch2och2ch2och3 (IV) R3 CH,, 35 * 32
CO-CH-OC-C-R
* I 1 ·· I
R 0 CH, • j 4 93015 ja ryhmät R3 ja R4 poistetaan tunnetulla tavalla, tai b) yleiskaavan V mukainen yhdiste
N-— C —COY
I jj N-OR4 HN ^ (V) i3 10 jossa R3:lla ja R4:llä on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee aktivoivaa ryhmää, annetaan reagoida yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 15 "^τΤ^Ί ch2och2ch2och3 (VI} CH3 I J2 co9-ch-oc-c-r R O CH3 20 jossa R1:llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys tai tämän yhdisteen suolan kanssa, yleiskaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja ryhmät R3 ja R4 lohkaistaan tunnetulla tavalla, tai . 25 c) yleiskaavan VII mukainen yhdiste Z-CH2-C-C-CONH-1- 0 N-OH ' OCH2CH2OCH3 (VII) 30 CH3 CO-.CH-OC-C-R2 ‘11 « · R* O CH3 jossa Z merkitsee halogeenia ja R1:llä ja R2:lla on edellä 35 mainittu merkitys, annetaan reagoida tiourean kanssa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja - haluttaessa - li 9301 5 5 saadut yhdisteet muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavoissa II, IV ja V R3 merkitsee peptidi- ja kefa-losporiinikemian puitteissa tunnettua aminosuojaryhmää, 5 ensisijaisesti formyyliä, klooriasetyyliä, bromiasetyyliä, triklooriasetyyliä, bentsyylioksikarbonyyliä, tert.-butok-sikarbonyyliä tai trityyliä ja R4 myöskin peptidi- ja kefa-losporiinikemian puitteissa tunnettua helposti lohkaistavaa ryhmää, ensisijaisesti bentshydryyliä, trityyliä, tet-10 rahydropyranyyliä tai 1-metoksi-l-metyylietyyliä. Erityi sen ensisijainen R3:n vastine on trityyli, R4:n vastine trityyli ja 1-metoksi-l-metyylietyyli.
Kaavassa III X merkitsee esteröintien yhteydessä yleisesti tunnettua poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi 15 klooria, bromia, jodia, fenyylisuflonyylioksia, p-toluee- nisulfonyylioksia tai metyylisulfonyylioksia, ensisijaisesti klooria, bromia tai jodia, erityisesti jodia.
Emäksinä, jotka ovat yleiskaavassa II olevan kationin A perustana, mainittakoon esim. natriumvetykarbonaat-20 tia, kaliumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkar bonaatti, mahdollisesti substituoidut, alkyloidut amiini-emäkset, kuten esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini, N,N-di-metyylianiliini, N,N-dimetyylibentsyyliamiini, 1,5-diatsa-;25 bisyklo[4,3,0]non-5-eeni (DBN), 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]- undek-7-eeni (DBU), pyridiini, pikoliini tai 2,6-dimetyy-lipyridiini. Ensisijaisia emäksiä ovat natrium- tai kaliumvetykarbonaatti, natrium- tai kaliumkarbonaatti, tri-etyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini, DBN tai DBU.
30 Antamalla vapaiden karboksyylihappojen reagoida näiden emästen kanssa saadaan yleiskaavan II mukaisia suo-loja, jossa A merkitsee kationia, kuten esimerkiksi natrium- tai kalium-, mutta myöskin magnesium- tai kalsium-tai mahdollisesti substituoitua alkyloitua ammoniumionia, 35 kuten esimerkiksi ammoniumia, trimetyyliammoniumia, tri-etyyliammoniumia, tetrabutyyliammoniumia, di-isopropyyli- • 9301 5 6 ammoniumia, etyylidi-isopropyyliammoniumia, diatsabisyklo-[0,3,4]noneniumia tai diatsabisyklo[0,4,5]undekeeniumia. Ensisijaisia A:n merkityksiä ovat natrium, kalium, tri-etyyliammonium, N,N-dimetyylianilinium, sekä DBN- tai DBU-5 ioni.
Kaavan VII mukaisissa yhdisteissä Z merkitsee halo-geeniatomia, ensisijaisesti bromia tai klooria.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan suorittaa orgaanises-10 sa liuottimessa noin -20 - noin +50 °C:ssa, ensisijaisesti välillä noin 0 °C - huoneen lämpötila. Liuottimina voivat olla esimerkiksi ketonit, kuten esimerkiksi asetoni tai metyylietyyliketoni, N,N-dimetyyliformamidi (DMF), N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), N-metyylipyrrolidoni tai ditne-15 tyylisulfoksidi (DMSO). Ensisijaisia ovat DMF, DMA, N-me tyylipyrrolidoni ja DMSO. Erityisen ensisijainen on DMF.
Ryhmien R3 ja R4 lohkaisu saaduista kaavan IV mukaisista yhdisteistä tapahtuu peptidi- ja kefalosporiinike-mian yhteydessä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. trifluo- 20 rietikkahapon, laimean suolahapon, ensisijaisesti muura haishapon kanssa lisäämällä hiukan vettä.
Annettaessa kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, Y esittää karboksyy-liryhmää aktivoivaa ryhmää, kuten peptidi- ja kefalospo-25 riinikemian vastaavien reaktioiden yhteydessä on tunnettua, esimerkiksi halogenidia, ensisijaisesti kloridia, aktivoivaa esteriryhmää, esimerkiksi 1-hydroksibentsotri-atsolin tai anhydridiseoksen, esimerkiksi bentseenisulfo-nihapon tai tolueenisulfonihapon kanssa. Karboksyyliryhmän 30 aktivointi on myös mahdollista kirjallisuuden tuntemalla tavalla lisäämällä kondensointiainetta, kuten esim. karbo-di-imidiä.
Yleiskaavan VI mukaista yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan tai suolan muodossa, esimerkiksi tosylaatin, 35 hydrokloridin tai hydrojodidin muodossa, jolloin kiteisten « li 7 93015 suolojen käyttö tuotteiden puhtauden huomioiden, voi olla edullista.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua orgaanisessa 5 liuottimessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa, kloroformissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa tai vedessä, tai myös näiden liuottimien seoksissa.
Asylointireaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmu-10 kaisesti noin -50 °C:n - noin +50 °C:n lämpötiloissa, ensisijaisesti -40 °C:ssa - +30 °C:ssa, haluttaessa emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Emäslisäyksen tarkoituksena on sitoa kondensointi-reaktiossa vapautuneet happamet aineosat.
15 Yleiskaavan VII mukaisten yhdisteiden renkaansulku tiourean kanssa voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin, joita on selostettu esimerkiksi EP-PS 134 420:ssä. Se onnistuu esim. luistavasti noin 0-30 eC:n lämpötiloissa, ensisijaisesti noin 5 °C:ssa orgaanisissa liuottimissa, 20 ensisijaisesti aproottisissa polaarisissa liuottimissa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, asetonitriilissä tai asetonissa.
Kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla antamalla yhdisteiden, joiden • 25 yleiskaava on CH0 • ^2
X'-C-C-R
Ιί I
0 CH3 30 jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys ja X' merkitsee poistuvaa ryhmää, reagoida aldehydien kanssa, joiden kaava on 35 R1-CH0 8 93015 jossa R1:llä on edellä mainittu merkitys. X':n ensisijainen merkitys on bromi tai kloori. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten haloge-noidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa tai 5 kloroformissa, katalyytin, kuten esimerkiksi sinkkiklori-din tai aluminiumkloridin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisen lämpötilan ollessa välillä -10 °C - +10 °C.
Kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa X merkitsee klooria, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa anta-10 maila karboksyylihapon, jonka kaavan on CH« • ^2
HO-C-C-R
Ιί I
0 CH3 15 jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Cl-CH-OSO-Cl 1 1 2
20 RX
jossa R1:llä on edellä mainittu merkitys ja jonka valmistusta selostetaan julkaisussa Synthetic Communications 14, s. 857, emäksen kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, nat-25 riumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin, ensisijai sesti natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti 0 eC:ssa - huoneen lämpötilassa kak-sifaasisessa seoksessa, ensisijaisesti veden ja klooratun hiilivedyn, kuten esimerkiksi metyleenikloridin tai kloro-30 formin muodostamassa seoksessa, faasinsiirtokatalyytin, kuten esimerkiksi tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin läsnäollessa.
Kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa myös suorittamalla halogeenin vaihto. Siten saadaan 35 esimerkiksi kaavan III mukaista yhdistettä, jossa X merkitsee jodia, antamalla vastaavan kaavan III mukaisen yh-
II
9301 5 9 disteen, jossa X merkitsee klooria tai bromia, reagoida jodisuolan, kuten esimerkiksi natriumjodidin kanssa.
Yleiskaavan V mukaisten lähtöyhdisteiden valmistus, joissa on aktivoitu karboksyyliryhmä, tapahtuu kirjalli-5 suuden tuntemalla tavalla, kaavan VI mukaisiin yhdisteisiin johtava esteröinti samalla tavalla, kuten on selostettu yleiskaavan IV mukaisten esterien valmistamiseksi.
Yleiskaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Siten esimerkiksi (vrt. EP-PS 10 134 420) diketeenin voidaan antaa reagoida bromin kanssa, ja saadun välituotteen sitten yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan esituotetta, jonka kaava on
Br-CH2C-CH2-CONH_^_f S\ o j_il ch2och2ch2och3 T ?H32
C0_CH-0C-C-R
^Ji Hi „ R 0 CH.
20 3
joka sen jälkeen muutetaan nitrosoimalla (vrt. myös EP-PS
134 420:een) yleiskaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi.
Yleiskaavan I mukaisilla kef-3-em-karboksyylihappo-estereillä on joukko fysiokemiallisia ja biologisia omi-25 naisuuksia, jotka tekevät ne arvokkaiksi suun kautta annettaviksi kefalosporiini-antibiooteiksi. Ne ovat stabiileja, värittömiä ja juokseviin orgaanisiin liuottimiin hyvin liukenevia yhdisteitä, jotka imeytyvät suolessa, lohkeavat seerumissa nopeasti antibioottisesti aktiivisek-30 si kefalosporiinijohdannaisiksi, jonka kaava on N-C-CONH _|_s.
H **-0H N>y!^CH2OCH2CH2OCH3 35 2 ' co2h 10 93015 ja soveltuvat sen vuoksi erinomaisesti bakteeri-infektiosairauksien, kuten esimerkiksi hengitysteiden tai virtsa-ja sukuelinseudun infektion hoitamiseen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta 5 tavallisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, kuten esim. kapseleina, tabletteina, jauheina, siirappeina tai suspensioina. Annos riippuu potilaan iästä, oireista ja kehon painosta samoin kuin hoidon kestosta. Se on kuitenkin yleensä välillä noin 0,2 g ja 5 g päivässä, ensisijai-10 sesti välillä noin 0,5 ja noin 3 g päivässä. Yhdisteitä annetaan ensisijaisesti jauhettuina annoksia, esimerkiksi 2-4 kertaa päivittäin, jolloin yksittäinen annos voi sisältää esimerkiksi vaikutusainetta 50 mg:sta 500 mg:aan.
Suun kautta annettavat valmisteet voivat sisältää 15 tavallisia kantajia ja/tai laimentimia. Siten esimerkiksi kapseleissa tai tableteissa tulevat kysymykseen sideaineet, kuten esim. gelatiinit, sorbitoli, polyvinyylipyr-rolidoni tai karboksimetyyliselluloosa, laimentimet, kuten esim. laktoosi, sokeri, tärkkelys, kalsiumfosfaatti tai 20 polyetyleeniglykoli, liukuaineet, kuten esim. talkki tai magnesiumstearaatti, nestemäisissä valmisteissa esim. vesi- tai öljysuspensiot, siirapit ja näiden kaltaiset tunnetut valmistemuodot.
Seuraavat esimerkit selventävät edelleen keksintöä 25 sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Suoritusesimerkkejä 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-α-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)-30 etyyliesteri
Menetelmävaihtoehto a)
Vaihe 1 7-[2-(2-trityyliamonotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-trityy-lioksi-iminoasetamido] -3- (2-metoksietoksimetyyli) -3-kef ee-35 mi-4-karboksyylihappo-a-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)- etyyliesteri
II
9301 5 11
Liuokseen,jossa oli 14 g (14,8 mmoolia) 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli ) -2- ( Z ) -trityylioksiminoaset-amido] -3- (2-metoksietoksimetyyli) -3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa 300 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 5 1,07 g (7,7 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa suolan liukenemiseen asti. Sen jälkeen jäähdytettiin jäähauhteessa ja lisättiin 4,4 g a-2,2-dimetyylipropionihappojodietyyliesteriä. Sekoitettiin vielä 2 tuntia 0 °C:ssa, liuotin imettiin pois vakuumissa ja 10 jäännös jaettiin etikkaesteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kromatogra-fioitiin (Si02; tolueeni/EE = 10 + 1). Saatiin 5 g puhdasta otsikon yhdistettä molempien diastereomeerien seoksena.
15 ^-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 6-1,12 ja 1,13 (9H, s, -C(CH3)), 1,46 (3H, dd, CH(CH3)), 3,23 (3H, s, OCH3), 3,4 -3,61 (6H, m, S-CH2 ja 0-CH2CH2-0CH3), 4,2 (2H, d, 3-CH2), 5,18 (1H, 2dd, 6-H), 5,83 (1H, dt, 7-H), 6,65 (1H, d, tiatsoli-H), 6,9 (1H, dq, J = 6Hz, CH(CH3)), 7,1 (2H, leveä 20 s, NH2), 9,45 (1H, dd, J = 6Hz, NH), 11,27 (1H, s, oksiimi-H).
Jatkokäsittely tapahtui vaiheen 2 mukaisesti (katso alla).
Menetelmävaihtoehto b) : 25 Esivaihe 2-( 2-trityyliaminotiatsol-4-yyli )-2-( Z) - (1-metyyli-1-metoksi)etoksi-iminoetikkahappo-p-tolueenisulfonihappo-anhydridi
Suspensioon, jossa oli 6 g (10 mmoolia) 2-(2-tri-30 tyyliaminotiatsol-4-yyli )-2-( Z)-(1-metyyli-1-metoksi )etok- si-iminoetikkahappo-trietyyliammoniumsuolaa 30 ml:ssa asetonia, lisättiin 2,1 g (11 mmoolia) p-tolueenisulfonihap-pokloridia ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 40 ml dietyylieetteriä, jääh-35 dytettiin -10 °C:seen ja sen jälkeen suodatettiin imua käyttäen. Tuote pestiin sen jälkeen vielä kolme kertaa 9301 5 12 20 ml:n erillä eetteriä ja kuivattiin. Saatiin 10 g tuotetta, joka oli otsikon yhdisteen ja trietyyliaminohydro-kloridin seosta ja jatkokäsiteltiin enempää puhdistamatta.
Vaihe 1 5 7- [2-( 2-trityyliaminotiatsol-4-yyli )-2-( 7.)-( 1-me- tyyli-l-metoksi )etoksi-iminoasetamido] -3-( 2-metoksietoksi-metyyli )-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-( 2,2-dimetyylipro-panoyylioksi)etyyliesteri 2 g (7 mmoolia) 7-amino-3-(2-metoksietoksimetyyli)-10 kef-3-em-4-karboksyylihappoa suspendoitiin 20 mitään mety-leenikloridia ja 0 °C:ssa lisättiin 0,7 ml (4,9 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo-(5,4,0)-undek-7-eeniä (DBU). Tähän liuokseen lisättiin 1,8 g (7 mmoolia) a-2,2-dimetyylipro-pionihappojodietyyliesteriä ja sekoitettiin 30 minuuttia 15 0 eC:ssa. Sen jälkeen lisättiin 3,3 g (3,5 mmoolia) esi vaiheessa saatua anhydridiseosta ja liuosta sekoitettiin sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Reaktion päätyttyä liuotin imettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin etikkaesteriin ja veteen liukeneviin 20 osiin. Orgaaninen faasi pestiin kerran 5-prosenttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin imettiin pois vakuumissa. Jäännös kro-matografioitiin (Si02; tolueeni/etikkaesteri = 3:1). Saatiin 2,5 g (40 %) haluttua yhdistettä, jonka enempää luon-. 25 nehtimatta annettiin reagoida seuraavassa vaiheessa.
Vaihe 2 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo-a-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)etyyliesteri 30 2,5 g (2,8 mmoolia) vaiheessa 1 saatua yhdistettä liuotettiin 32 ml:aan muurahaishappoa ja sen jälkeen lisättiin 8 ml vettä. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa syntynyt trifenyylikarbonyyli imettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tämän jälkeen 35 raakatuote liuotettiin etikkaesteriin, uutettiin kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, orgaaninen 9301 5 13 £aasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1 g (61 %) tuotetta, joka liuotettiin 5 ml:aan etikkaesteriä ja tiputettiin 50 ml:aan di-isopro-pyylieetteriä. Sen jälkeen saatiin 735 mg haluttua otsikon 5 yhdistettä molempien diastereomeerien seoksena, joka oli kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 1 menetel-mävaihtoehtojen a) tai b) mukaisesti saatiin seuraavia 10 yhdisteitä: 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo-2,2-dimetyylipropanoyylioksimetyyliesteri 1H-NMR (270 MHz, DMS0-d6): δ (ppm) = 1,15 (9H, S, 15 C(CH3)3), 3,23 (3H, s, -0CH3), 3,32 - 3,65 (6H, m, SCH2 ja -OCH2CH2-OCH3), 4,21 (2H, s, CH2OR), 5,2 (1H, d, J = 6 Hz, 6- H), 5,77 - 5,9 (3H, m, 7-H ja 0-CH2-0C0-), 6,67 (1H, s, tiatsoli-H), 7,1 (2H, leveä s, NH2), 9,46 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 11,3 (1H, leveä s, oksiimi-H).
20 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino- asetamido]-3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo-2,2-dimetyylibutanoyylioksimetyyliesteri 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) = 0,78 (3H, t, CH2CH3 ), 1,14 (6H, s, (CH3) 2), 1,55 (2H, q, CH2CH3 ), 3,2 (3H, 25 s, OCH3), 3,4 - 3,6 (6H, m, S-CH2 ja -OCH2CH2OCH3), 4,21 (2H, d, 3-CH2), 5,22 (1H, dd, J = 6 Hz, 6-H), 5,8 (3H, m, 7- H ja -OCHjOCO-), 6,66 (1H, d, tiatsoli-H), 7,1 (2H, leveä S, NH2), 9,45 (1H, d, J = 7,5 Hz, NH), 11,3 (1H, leveä s, oksiimi-H).
30 7- [ 2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (Z) -hydroksi-iminoaset- amido] -3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kef eemi-4-karboksyyli-happo-a-(2,2-dimetyylibutanoyylioksi)etyyliesteri 1H-NMR (270 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,77 (3H, t, CH2-CH3), 1,12 (6H, s, CH3), 1,50 (5H, dq, CH(CH3) ja CH2- 35 CH3), 3,22 (3H, s, 0CH3), 3,4 - 3,6 (6H, m, S-CH2 ja - 0CH2CH20CH3), 4,2 (2H, d, 3-CH2), 5,18 (1H, dd, 6-H), 5,81 9301 5 14 (1H, dt, 7-H), 6,65 (1H, d, tiatsoli-H), 6,9 (1H, dq, J = 6 Hz, CH(CH3)), 7,1 (2H, leveä s, NH2), 9,45 (1H, dd, J = 6 Hz, NH), 11,3 (lh, s, oksiimi-H).
Menetelmävaihtoehto c) 5 Esivaihe 1 7-amino-3-( 2-metoksietoksime tyyli )-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappo-a-( 2,2-dimetyylipropanoyylioksi )etyyliesteri 2,9 g (10 mmoolia) 7-amino-3-(2-metoksietoksimetyy-li)-kef-3-em-4-karboksyylihappoa suspendoitiin 35 ml:aan 10 metyleenikloridia ja 0 °C:ssa lisättiin 1,3 ml (8,5 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo-(5,4,0)-undek-7-eeniä (DBU). 15 minuutin jatkosekoittamisen jälkeen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla 2,6 g (10 mmoolia) a-2,2-dimetyyli-propionihappo-jodietyyliesteriä ja sen jälkeen sekoitet-15 tiin tunnin ajan 0 eC:ssa. Sen jälkeen saostunut sakka suodatettiin erilleen ja liuosta käytettiin enempää eristämättä seuraavassa vaiheessa.
Esivaihe 2 7 - (bromiasetyyliasetamido )-3-( 2-metoksietoksimetyy-20 li)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi )etyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 0,75 ml (10 mmoolia diketeeniä 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tiputtamalla -40 °C:ssa 0,5 ml (10 mmoolia) bromia ja sen jälkeen se-25 koitettiin 20 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin tiputta malla tässä lämpötilassa esivaiheen 1 liuos ja jatkokäsi-teltiin 45 minuuttia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, saostunut tumma jäännös liuotettiin 20 ml:aan etikkaeste-riä ja suodatettiin vähäisen silikageelikerroksen läpi 30 (sykloheksaani/etikkaesteri = 1 + 1). Liuottimen imemällä poistamisen jälkeen saatiin 5,2 g tuotetta, jota jatkokä- siteltiin enempää puhdistamatta esivaiheessa 3.
DC: RF = 0,7 (Si02; tolueeni/etikkaesteri =2+1).
li 15 93015
Esivaihe 3 7-( 2-bromiasetyyli-2-hydroksi-iminoasetamido )-3-(2-metoksietoksimetyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihappo-a-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)etyyliesteri 5 Liuos, jossa oli 5,2 g esivaiheessa 2 saatua yhdis tettä 50 ml:ssa metyleenikloridia ja 18 ml jääetikkaa, jäähdytettiin -10 eC:seen ja lisättiin 840 mg (12,3 mmoo-lia) natriumnitriittiä 8 mlrssa vettä. Seoksen oltua 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 750 mg (12,6 10 mmoolia) ureaa ja edelleen 30 minuutin kuluttua 45 ml vettä. Sen jälkeen faasit erotettiin, orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen pois imemisen jälkeen saatiin 2,7 g (esivaiheesta 1 15 laskien 44 %) haluttua otsikon yhdistettä.
DC: Rf « 0,6 (Si02; tolueeni/etikkaesteri =2+1).
7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-imino-asetamido]-3-(2-metoksietoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo-α-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)etyyliesteri 20 Liuokseen, jossa oli 2,7 g (4,4 mmoolia) esivai heessa 3 saatua yhdistettä 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia, lisättiin 15 °C:ssa 500 mg tioureaa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 100 ml 3-pro-senttista natriumvetykarbonaattiliuosta, muodostunut sakka , 25 suodatettiin erilleen ja tämä liuotettiin 100 ml:aan etik- kaesteriä. Tämän jälkeen orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin imettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan etikkaesteriä ja liuos tiputettiin 75 ml:aan di-30 isopropyylieetteriä. Tuote suodatettiin erilleen, kuivattiin. Siten saatiin 1,75 g (67 %) haluttua otsikon yhdistettä molempien diastereomeerien seoksena, joka ominaisuuksiltaan on identtinen menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaisesti saadun yhdisteen kanssa.
Claims (9)
- 9301 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I mukaisten kefeemikarboksyylihappoesterien valmis-5 tamiseksi N-j- C—CONH —|- h iAs^ *~0H o—ch2och2ch2och3 (I) io 2 ch3 CO,CHOC-C-R2 ‘ti i* i R 0 CH3 jossa
- 15 R1 = vety tai metyyli, R2 = metyyli tai etyyli ja jossa HO-ryhmä on syn-asemassa, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen 20 S N-- C CONH—-S N HN^S^ N-OR4 J Nx^i>LcH2OCH2CH2OCH3 (II) P 0 ' Λ CO,A : 25 * jossa R3 merkitsee aminosuolaryhmää, R4 helposti lohkaistavissa olevaa ryhmää ja A kationia, annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 30 CH, I ^2 X-CH-OC-C-R (III) Il H I R 0 CH3 35 jossa R^llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys ja X II 93015 merkitsee poistuvaa ryhmää, yleiskaavan IV mukaiseksi esteriksi S
- 5 N-7Γ C —CONH —|-f N nN^sJ N-OR4 CH2OCH2CH2OCH3 (IV) R ch3 CO-CH-OC-C-R2 ^11 ·· I
- 10 R 0 CH3 ja ryhmät R3 ja R4 poistetaan tunnetulla tavalla, tai b) yleiskaavan V mukaisen yhdisteen 15 N-— C —COY \ j) N-OR4 HN Sr (V) έ3 20 jossa R3:lla ja R4:llä on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee aktivoivaa ryhmää, annetaan reagoida yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 2. c H*»-nf 1 J—ch2och,ch2och3 (v1) o CH3 co7-ch-oc-c-r2 30. ii " · R O CH3 jossa Rl:llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys, tai tämän yhdisteen suolan kanssa, yleiskaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, ja ryhmät R3 ja R4 lohkaistaan tunnetulla ta-35 valla, tai • I 9301 5 c) yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen z-ch2-c-c-conh-—s's> o N-OH J— N^i— CH2OCH2CH2OCH3 (VII) 5 CH, I *2 CO-CH-OC-C-R ‘11 M I R1 O CH3 10 jossa Z merkitsee halogeenia ja R1:llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida tiourean kanssa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja - haluttaessa -saadut yhdisteet muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. II 9301 5 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara kefemkarboxylsyraestrar med den allmänna formeln 5 I N-j- C—CONH —- H tAs^ N"0H (f ch2och2ch2och3 (I) 10 2 1 «32 CO-CHOC-C-R I 1 " · R 0 CH3 väri
- 15 R1 = väte eller metyl, R2 = metyl eller etyl och väri HO-gruppen är i syn-ställning, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II 20 S N-1- C-CONH —-< N rnJLsJ N-OR4 J-iV^CH2OCH2CH2OCH3 (II) k3 ° T : 25 C02A väri R3 betecknar en aminosaltgrupp, R4 en lätt avspjälkbar grupp och A en katjon, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln III 30 CHq I ^2 X-CH-OC-C-R (III) Il Ιί I R 0 CH3 35 väri R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna och X be- 93015 tecknar en avgäende grupp, till en ester med den allmänna formeln IV « s
- 5 N--C —CONH -η-S' N «-OR4 qJ—’CH2OCH2CH2OCH3 (iv) R C«3 CO.CH-OC-C-R2 Δ · 1 « I
- 10 R 0 CH3 och grupperna R3 och R4 avlägsnas pä känt sätt, eller b) en förening med den allmänna formeln V 15 N-— C —COY Ϊ jj N-OR4 HN ^ ( V ) R3 väri R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna och Y be-tecknar en aktiverande grupp, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln VI !25 >—ch2och2ch2och3 (vi) CH, ' J2 C09-CH-0C-C-R ‘ l 1 n I R O CH3
- 30 J väri R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, eller med ett sait av denna förening, tili en förening med den allmänna formeln IV, och grupperna R3 och R4 avspjälkes pä känt sätt, eller II 93015 c) en förening med den allmänna formeln VII Z-CH2-C-C-CONH--
- 5. N-OH qJ——CH2OCH2CH2OCH3 (VII) ch3 CO-CH-OC-C-R2 Ml ·· · R O CH3 10 väri Z betecknar halogen och R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, bringas att reagera med tiourea tili en förening med den allmänna formeln I, och - om sä önskas -omvandlas de erhällna föreningarna tili fysiologiskt god-tagbara syraadditionssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3910093 | 1989-03-29 | ||
| DE3910093A DE3910093A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901520A0 FI901520A0 (fi) | 1990-03-27 |
| FI93015B true FI93015B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93015C FI93015C (fi) | 1995-02-10 |
Family
ID=6377347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901520A FI93015C (fi) | 1989-03-29 | 1990-03-27 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306717A (fi) |
| EP (1) | EP0390066B1 (fi) |
| JP (1) | JP2898054B2 (fi) |
| KR (1) | KR0164433B1 (fi) |
| AT (1) | ATE143963T1 (fi) |
| AU (1) | AU619395B2 (fi) |
| CA (1) | CA2013226C (fi) |
| DE (2) | DE3910093A1 (fi) |
| DK (1) | DK0390066T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094734T3 (fi) |
| FI (1) | FI93015C (fi) |
| GR (1) | GR3021531T3 (fi) |
| HU (1) | HU205122B (fi) |
| IL (1) | IL93908A (fi) |
| NO (1) | NO901418L (fi) |
| PT (1) | PT93581B (fi) |
| ZA (1) | ZA902381B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0531875T3 (da) * | 1991-09-07 | 2004-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer af 3-cephem-4-carboxylsyre-1-(-isopropoxycarbonyloxy)-ethylester og fremgangsmåde til dens fremstilling |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
-
1989
- 1989-03-29 DE DE3910093A patent/DE3910093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-27 ES ES90105798T patent/ES2094734T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 FI FI901520A patent/FI93015C/fi active IP Right Grant
- 1990-03-27 DK DK90105798.4T patent/DK0390066T3/da active
- 1990-03-27 EP EP90105798A patent/EP0390066B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 AT AT90105798T patent/ATE143963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 IL IL9390890A patent/IL93908A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 KR KR1019900004083A patent/KR0164433B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 DE DE59010527T patent/DE59010527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 AU AU52324/90A patent/AU619395B2/en not_active Expired
- 1990-03-28 NO NO90901418A patent/NO901418L/no unknown
- 1990-03-28 CA CA002013226A patent/CA2013226C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 PT PT93581A patent/PT93581B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 ZA ZA902381A patent/ZA902381B/xx unknown
- 1990-03-29 JP JP2082885A patent/JP2898054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 HU HU901893A patent/HU205122B/hu unknown
-
1992
- 1992-07-24 US US07/924,598 patent/US5306717A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402900T patent/GR3021531T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53654A (en) | 1990-11-28 |
| ZA902381B (en) | 1990-12-28 |
| NO901418L (no) | 1990-10-01 |
| PT93581B (pt) | 1996-03-29 |
| DE59010527D1 (de) | 1996-11-14 |
| PT93581A (pt) | 1990-11-07 |
| JPH02286685A (ja) | 1990-11-26 |
| AU5232490A (en) | 1990-10-04 |
| NO901418D0 (no) | 1990-03-28 |
| HU205122B (en) | 1992-03-30 |
| FI901520A0 (fi) | 1990-03-27 |
| KR900014405A (ko) | 1990-10-23 |
| CA2013226A1 (en) | 1990-09-29 |
| IL93908A0 (en) | 1990-12-23 |
| DE3910093A1 (de) | 1990-10-04 |
| EP0390066A2 (de) | 1990-10-03 |
| AU619395B2 (en) | 1992-01-23 |
| EP0390066A3 (de) | 1992-02-26 |
| JP2898054B2 (ja) | 1999-05-31 |
| FI93015C (fi) | 1995-02-10 |
| US5306717A (en) | 1994-04-26 |
| IL93908A (en) | 1995-01-24 |
| DK0390066T3 (da) | 1997-02-17 |
| EP0390066B1 (de) | 1996-10-09 |
| CA2013226C (en) | 2000-05-16 |
| ATE143963T1 (de) | 1996-10-15 |
| ES2094734T3 (es) | 1997-02-01 |
| HU901893D0 (en) | 1990-08-28 |
| KR0164433B1 (ko) | 1999-01-15 |
| GR3021531T3 (en) | 1997-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| EP0150507B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them | |
| USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CZ282320B6 (cs) | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| FI74971B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| FI73689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI93015B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| US4888332A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0269087A2 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR20020005424A (ko) | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| JPH02288884A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| DK143344B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf | |
| KR20030071311A (ko) | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |