JPH02286685A - セファロスポリン誘導体およびその製法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体およびその製法Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
誘導体、それらの製法およびそれらの化合物を含有する
薬剤配合物に関する。
ロスポリンが多数開発されたが、それらの大部分は経口
投与後にたとえ吸収されたとしてもきわめて不適切な状
態で吸収されるにすぎないので、非経口投与に適してい
るにすぎない。しかし多くの場合、患者に高活性の抗生
物質を経口剤形で投与することが望まれる。
、この種の薬物に課されるべき要求条件、特にグラム陽
性病原体(特にブドウ球菌)およびグラム陰性病原体に
対する高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸収
という条件を、必ずしもすべて満たしているわけではな
い。
胃腸管におけるセファロスポリンの吸収を高めることが
可能である。セファロスポリンエステルは原則としてそ
れ自体抗生活性をもたないので、エステル成分はそのエ
ステルが吸収後に身体の内在酵素、たとえばエステラー
ゼによって速やかに、かつ完全に開裂して再び遊離カル
ボキシル基をもつセファロスポリンに戻るべく選ばれな
ければならない。
びそのエステル成分の化学構造によって決定的に左右さ
れる。セファロスポリンの基本骨格またはエステル成分
におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を及ぼ
す可能性がある。適切な成分を見出すのは全く経験によ
る。
に酸置換基を導入すると、たとえばセフェキシムの場合
のように経腸吸収される化合物が得られる。これに対し
中性側鎖をもつ化合物は、たとえばセフェキシムの場合
のようにプロドラッグエステルの形でのみ経腸吸収され
る。この場合、用量/効果の比例関係は非線形であり、
達成される治療血清水準は満足すべきものでない。
はたとえば欧州特許第34.536号明細書に挙げられ
ている。
ビボ研究により、経口投与でき、適切な化学的安定性を
備え、またバランスのとれた脂溶性および水溶性によっ
て速やかに、かつ治療上着しい程度に胃腸管において吸
収される狭い一群のセフ−3−エム−4−カルボン酸エ
ステルを見出した。
。
ポリン系抗生物質に関して知られている塩類、たとえば
塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩ま
たはギ酸塩である。それらはそれ自体既知の方法で、成
分を水性溶媒もしくは有機溶媒または適宜な溶媒混合物
中で混和することにより製造される。
分にキラル中心をもつ。−最大■のラセミ化合物を用い
る場合、−最大Iのセフェムカルボン酸エステルは2種
のジアステレオマーの混合物の形で存在し、これは既知
の方法で2種の各成分に分割することができる。
おいて下記よりなる方法に関する。
しうる基を表わし、Aはカチオンを表わす)を式■の化
合物 CH3 X−CH−QC−C−R2 10CH3 (m) (式中、R1およびR2は上記の意味を有し、Xは脱離
基を表わす)と反応させて弐■のエステル(式中、Rお
よびR4は」上記の意味を有し、Yは活性化基を表わす
)を式■の化合物 (式中、RおよびR2は上記の意味を有する)もしくは
この化合物の塩と反応させて式■の化合物となし、そし
て基R3およびR4をそれ自体既知の方法で脱離させる
か、または となし、そして基RおよびR4をそれ自体既知C)式■
の化合物 (式中、Zはハロゲンを表わし、R1およびR2は上記
の意味を有する)をチオ尿素と反応させて式■の化合物
となし、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。
ァロスポリンの化学から知られているアミノ保護基、好
ましくはホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、
トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、t−
ブトキシカルボニルまたはトリチルであり、R4は同様
にペプチドおよびセファロスポリンの化学により知られ
ている、容易に脱離しうる基、好ましくはベンゾヒドリ
ル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは1−メトキ
シ−1−メチルエチルを表わす。R3についてはトリチ
ルが特に好ましく、R4については1−メトキシ−1−
メチルエチルが特に好ましい。
る脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
フェニルスルホニルオキシ、p−)ルエンスルホニルエ
キシまたはメチルスルホニルオキシ、好ましくは塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を表わ
す。
れる例は下記のものである。炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および
所望により置換されたアルキル化アミン塩基、たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジメチ
ルアニリン、N、N−ジメチルベンジルアミン、1,5
−ジアザビシクロ[4,3,0)ノン−5−エン(D
B N)、1.8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウン
デカ−7エン(DBU)、ピリジン、ピコリンまたは2
,6−ジメチルピリジン。好ましい塩基は炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウム、トリエチルアミン、N、N−ジメチルア
ニリン、DBNまたはDBUである。
とえば下記のカチオンを表わす一最大■の塩が得られる
。ナトリウムまたはカリウム、マグネシウムまたはカル
シウム、所望により置換されたアルキル化アンモニウム
イオン、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウ
ム、ジインプロピルアンモニウム、エチルジイソプロピ
ルアンモニウム、ジアザビシクロ[0,3,4]ノネニ
ウムまたはジアザビシクロ(0,4,5]ウンデセニウ
ム。Aの好ましい意味はナトリウム、カリウム、トリエ
チルアンモニウム、N、N−ジメチルアニリニウムおよ
びDBNもしくはDBUイオンである。
臭素原子または塩素原子を表わす。
20〜約+50℃、好ましくは約0℃から室温までの温
度で行うことができる。用いられる溶媒の例はケトン類
、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン、N、N
−ジメチルホルムアミド(DMF) 、N、N−ジメチ
ルアセトアミド(DMA) 、N−メチルピロリドンま
たはジメチルスルホキシド(DMSO)である。DMF
。
い。DMFが特に好ましい。
およびセファロスポリンの化学によりそれ自体既知の方
法で、たとえばトリクロロ酢酸または希塩酸を用いるこ
とにより、好ましくは少量の水を添加したギ酸を用いる
ことにより脱離する。
ルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよび
セファロスポリンの化学から対応する反応について知ら
れているもの、たとえばハライド、好ましくはクロリド
、活性化エステル基(たとえば1−ヒドロキシベンゾト
リアゾールとの)、または混合酸無水物(たとえばベン
ゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸との)を表わ
す。縮合剤、たとえばカルボジイミドを添加して文献か
ら既知の方法によりカルボキシル基を活性化することも
できる。
p−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩もしくはヨウ化水素
酸塩の形で用いられ、生成物の純度の点からみて結晶性
塩の使用が有利であろう。
えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルエ
チルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドもしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行う
ことができる。
ましくは一40〜+30℃で、所望により塩基、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる
。塩基の添加は縮合反応中に遊離する酸成分を結合する
のに役立つ。
の方法、たとえば欧州特許第134.420号明細書に
記載の方法により行うことができる。これはたとえば約
0〜30℃、好ましくは約5℃の温度で、有機溶剤、好
ましくは非プロトン極性溶剤、たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは
アセトン中で円滑に起こる。
す)の化合物を次式のアルデヒド類R’ −CHo (式中、R1は前記の意味を有する)と反応させること
により製造することができる。X′の好ましい意味は臭
素原子または塩素原子である。この反応は有利には有機
溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチ
レンまたはクロロホルム中で、触媒、たとえば塩化亜鉛
または塩化アルミニウムの存在下に、有利には一10〜
+10℃の温度で行われる。
式のカルボン酸 CH3 HO−C−C−R2 CH3 (式中、R2は前記の意味を有する)と次式の化合物 1−CH−O8O2C,Q (式中、R1は前記の意味を有し、その製法は5ynt
hetic Communications 14.
page 857に記載されている)を塩基、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水素ナトリウム
の存在下に反応させることにより製造することができる
。この反応は好ましくは0℃から室温において、2相混
合物、好ましくは水と塩素化炭化水素、たとえば塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で、相移転触媒、たとえば
硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に行われる
。
。たとえばXがヨウ素原子を表わす式■の化合物は、X
が塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合物■と
ヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウムの反応によって
得られる。
文献から知られている方法で行われ、式■の化合物に導
くエステル化反応は一最大■のエステルの製造に関して
述べたと同じ方法で行われる。
ことができる。たとえば(欧州特許第134.420号
明細書参照)ジケテンを臭素と反応させ、得られた中間
体を次いで一最大■の化合物と1つ 反応させると次式の前駆体 が得られ、次いでこれをニトロソ化により一般式■の化
合物に変換する(同様に欧州特許第134.420号明
細書参照)。
それらを経口投与用として有用なセファロスポリン系抗
生物質にする多数の物理化学的および生物学的特性を備
えている。それらは安定な無色化合物であり、−殻内な
有機溶剤に易溶性であり、腸において吸収され、血清中
で容易に開裂して次式の抗生活性セファロスポリン誘導
体を生成し、 従って細菌感染症、たとえば呼吸気道または尿路の感染
の処置にきわめて好適である。
剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形で経口投
与される。用量は患者の年令、症状および体重、ならび
に処置期間に依存するが、一般に1日約0.2〜約5g
、好ましくは1日約0.5〜約3gである。本化合物は
好ましくは分割量で、たとえば1日2〜4回投与され、
各用量はたとえば50〜500 mgの有効化合物を含
有することができる。
含有しうる。たとえば使用しうる添加物は、カプセル剤
または錠剤については結合剤、たとえばゼラチン、ソル
ビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチ
ルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、シヨと、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
および滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムであり、液状配合物についてはたとえば水性も
しくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類する既
知の剤形が用いられる。
本発明をこれらに限定するものではない。
7− (2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(Z)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド)−3
−(2−メトキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート 方法a) 工程1 α−(2,2−ジメチルプロパノイル−オキシ)エチル
7− (2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−トリチル−オキシイミノ−アセ
トアミド)−3−(2−メトキシエトキシ−メチル)−
3−セフェム−4カルボキシレート 1.07g (7,7モリモル)の炭酸カリウムを14
g(14,8ミリモル)の7− (2−(2−)ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−トリチ
ルオキシイミノ−アセトアミド)−3−(2−メトキシ
エトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボン酸の
溶液(無水ジメチルホルムアミド300m1中)に添加
し、混合物を室温で上記の塩が溶解するまで撹拌した。
ジメチルプロピオン酸ヨードエチルを添加した。次いで
混合物を0°Cでさらに2時間撹拌し、溶剤を真空中で
ストリップし、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。
固体残渣をクロマトグラフィー処理した(SiO;)ル
エン/酢酸エチル=10:1)。
物として得られた。
O) :δ−1,12および1.13(9H,S、−C
(CH3)3.1.46(3H,dd。
3.4−3.61(6H1m。
.2(2H,d、3−CH2)、5.18(IH12d
d、B−H)、5.83(IHldt、7−H)。
H,dq、J−8Hz。
、 9.45(IH。
オキシムH)。
2−(Z)−(1−メチル−1−メトキシ)−エトキシ
イミノ酢酸−p−)ルエンスルホン酸無水物 2.1g (11ミリモル)のp−)ルエンスルホニル
クロリドを6g(10ミリモル)のトリエチルアンモニ
ウム 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(Z)−(1−メチル−1−メトキシ)−エト
キシイミノ−アセテートの懸濁液(アセトン30mI中
)に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次い
でジエチルエーテル40m1を添加し、混合物を一10
℃に冷却し、次いで固体を吸引ン濾過した。生成物をさ
らに3回、エーテル各20m1ですすぎ、乾燥させた。
る生成物10gが得られ、これはさらに精製することな
く処理された。
7− [2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル’)−2−(Z)−(1−メチル−メトキシ)−エ
トキシイミノアセトアミド)−3−(2−メトキシエト
キシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボキシレート
2g(7ミリモル)の7−アミノ−3−(2メトキシエ
トキシ−メチル)−セフ−3−エム4−カルボン酸を塩
化メチレン20m1に懸濁し、0.7m1(4,9ミリ
モル)の1.8−ジアザビシクロ(5,4,0)−ウン
デカ−7−エン(D B U)を0℃で添加した。1.
8g(7ミリモル)のα−2,2ジメチルプロピオン酸
ヨードエチルをこの溶液に添加し、次いで混合物を0℃
で30分間撹拌した。
5ミリモル)を添加したのち、混合物を室温で30分間
撹拌した。
し、残渣を酢酸エチルとの水の間で分配した。有機相を
5%濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中でストリップし
た。残渣をクロマトグラフィー処理した(SiO;トル
エン/酢酸エチル−3=1)。目的化合物2.5g (
40%)が得られ、これをそれ以上解明せずに次の工程
で反応させた。
7− [2−(2−アミノチアゾール4−イル)−2
−(Z)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド)−3−(
2−メトキシエトキシメチル)−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート 工程1で得た化合物2.5g (2,8ミリモル)をギ
酸32m1に溶解し、次いで水8mlを添加した。混合
物を室温で1時間撹拌したのち、生成したトリフェニル
カルビノールを吸引ン濾過し、ン戸液を真空中で濃縮し
た。次いで粗生成物を酢酸エチルに装入し、混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で1回抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに
より蒸発させた。生成物1g(61%)が得られ、これ
を酢酸エチル5mlに溶解し、この溶液をジイソプロピ
ルエーテル50m1に滴加した。次いで目的とする表題
化合物735mgを2種のジアステレオマーの混合物と
して得た。これはそのあらゆる特性において、方法a)
に従って得た生成物に一致した。
な方法で得られた。
(2−(2−アミノチアゾール−4−イ2フ ル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド)
−3−(2−メトキシエトキシ−メチル)−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート’H−N M R(270M
Hz、 D M S O−d e ) :δ(ppm)
−1,15(9H1s、C(CH3)5) 、3.2
3(3H1s。
H2および一0CH2CH2−OCH3)、 4.21
(2H2s、CH2−0R)、5.2(IH,d、J=
6Hz、8−H)、 5.77−5.9(3H,m、7
−Hおよび0−CHz−OCO−) 、6 、67 (
II−1、s 、チアゾール11)。
2d、J−8Hz。
1)。
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド)−3−(2−メトキシ
エトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート’H−NMR(270MHz、 DM S O−d
e ) :δ(+)pm) =0.78(3H,t、
CH2CH3)、 1.14(OH,s。
)、 3.2(3H,s。
12および一〇C112CH20C113)、 4.2
1(211,d、3−C11゜)、 5.22(III
。
7−Hおよび一〇CH20CO−)、 6.66(11
Ld、チアゾールII)、 7.1(2H,幅広いS、
Nl2) 、9.45(IH,d、J−7,511z、
Nl1)。
7− 〔2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z
)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド:l−3−(2−
メトキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カル
ボキシレート’H−N M R(270MHz、 D
M S O−d e ) :δ(ppm) =0.77
(3H,t、C112−CH5)、 1.L2(6H,
sCH)、 1.50(5H9dq、CI(CHs)お
よび餠。−CH5)。
(6112m、5−CH12)および−0C112C1
120CI+3)、 4.2(211,d、3−CI+
2>、 5.18(lIl、dd、6−H)、 5.8
1(111,dt、7−11)、 6.65(III、
d。
z、C11(CII3)。
IHldd、J−611z。
7−アミノ−3−(2−メトキシエトキシ−メチル)
−3−セフェム−4−カルボキシレート 2.9g (10ミリモル)の7−アミノ−3−(2メ
トキシエトキシ−メチル)−セフ−3−エム−4−カル
ボン酸を塩化メチレン35m1に懸濁し、1.3m1(
8,5ミリモル)の1.8−ジアザビシクロ(5,4,
0)−ウンデカ−7−エン(D B U)を0°Cで添
加した。次いで混合物を15分間撹拌したのち、2.6
g (10ミリモル)のα−2,2−ジメチルプロピオ
ン酸ヨードエチルを水冷下に滴加し、次いで混合物を0
℃で1時間撹拌した。次いで分離した沈殿をン戸去し、
単離せずに溶液を次の工程に用いた。
7−(ブロモアセチル−アセトアミド)−3−(2−メ
トキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸 臭素0.5mlを塩化メチレン50m1中のジケテン0
.75m1 (lQミリモル)の溶液に滴加し、次いで
混合物を20分間撹拌した。次いで予備工程1の溶液を
この温度で滴加し、45分後に混合物を仕上げ処理した
。このためにこれを濃縮し、得られた暗色の残渣を酢酸
エチル20m1に溶解し、溶液を少量のシリカゲル上で
濾過した(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)。溶
剤をストリップしたのち、生成物5.2gが得られ、こ
れをそれ以上精製することなく予備工程3でさらに処理
した。
酢酸エチル=2 : 1) 予備工程 3 α−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)エチル
7−(2−ブロモアセチル−2−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド)−3−(2−メトキシエトキシ−メチル)
−3−セフェム4−カルボキシレート 塩化メチレン50m1および氷酢酸18m1中の予備工
程2で得た化合物5.2gの溶液を一10℃に冷却し、
水8ml中の亜硝酸ナトリウム840mg (12Jミ
リモル)を添加した。室温で30分後に尿素750mg
(12,6ミリモル)を添加し、さらに30分後に水4
5m1を添加した。次いで各相を分離し、有機相を水で
3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。溶剤をストリップしたのち、目的
とする表題化合物2.7g (44%。
(SiO2;トルエン/酢酸エチル=2:1)α−(2
,2−ジメチルプロパノイルオキシ)エチル 7−
[2−(2−アミノチアゾール4−イル)−2−(Z)
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド)−3−(2−メト
キシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート チオ尿素500mgをジメチルアセトアミド30m1中
の予備工程3で得た化合物2.7 g (4,4ミリモ
ル)の溶液に15℃で添加した。混合物を室温で1.5
時間撹拌したのち、3%濃度の炭酸水素ナトリウム溶液
100m1を添加し、生じた沈殿を吸引ン濾過し、酢酸
エチル100m1に装入した。次いで有機溶液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(M g S O
4) 、溶剤を真空中でストリ・ンプした。
プロピルエーテル75m1に滴加した。生成物を吸引濾
過し、乾燥させた。この方法で目的とする表題化合物1
.75 g (67%)が2種のジアステレオマーの混
合物として得られ、その特性は方法a)およびb)によ
り得たものと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I のセフェムカルボン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 R^1は水素原子またはメチルであり、 R^2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある) またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩。 2、2,2−ジメチルプロパノイル−オキシメチル7−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z
)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−3−(2−メ
トキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート。 3、2,2−ジメチルブタノイル−オキシメチル7−〔
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−3−(2−メト
キシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート。 4、α−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−エ
チル7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(Z)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−3−
(2−メトキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4
−カルボキシレート。 5、α−(2,2−ジメチルブタノイルオキシ)−エチ
ル 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(Z)−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−3−
(2−メトキシエトキシ−メチル)−3−セフェム−4
−カルボキシレート。 6、式 I のセフェムカルボン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 R^1は水素原子またはメチルであり、 R^2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある) またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩の製法に
おいて、下記よりなる方法: a)式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^3はアミノ保護基を表わし、R^4は容易
に脱離しうる基を表わし、Aはカチオンを表わす)を式
IIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1およびR^2は上記の意味を有し、Xは
脱離基を表わす)と反応させて式IVのエステル▲数式、
化学式、表等があります▼(IV) となし、そして基R^3およびR^4をそれ自体既知の
方法で除去するか、または b)式Vの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^3およびR^4は上記の意味を有し、Yは
活性化基を表わす)を式VIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^1およびR^2は上記の意味を有する)も
しくはこの化合物の塩と反応させて式IVの化合物となし
、そして基R^3およびR^4をそれ自体既知の方法で
脱離させるか、または c)式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、Zはハロゲンを表わし、R^1およびR^2は
上記の意味を有する)をチオ尿素と反応させて式 I の
化合物となし、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。 7、式 I のセフェムカルボン酸エステルを含有する、
細菌感染に対して有効な薬剤配合物。 8、薬剤学的に慣用される賦形剤または希釈剤を用いて
式 I のセフェムカルボン酸エステルを薬剤学的に適切
な投与形態をなすことを特徴とする、細菌感染に対して
有効な薬剤配合物の製造方法。 9、細菌感染の予防又は治療のための式 I のセフェム
カルボン酸エステルの使用。
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