FI90873B - Menetelmä 7 -/(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-imidatso/1,2-b/-pyridatsinium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin kiteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

90873

Menetelmä 73- [ ( Z) - 2- ( 5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli ) -2-metok-si-iminoasetamido]-3-(1-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin kiteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av kristaller av 73-[(Z)-2-(5-ami-no-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(1-imidazo-[1, 2-b]-pyridazinium)metyl-3-kefem-4-karboxylat-hydroklorid

Oheinen keksintö kohdistuu 73-[(Z)-2-(5-amino-l,2, 4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(1-imidatso(1,2-b]pyridat-sinium)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (josta käytetään ohessa lyhyesti nimitystä SCE-2787) hydrokloridin (josta käytetään ohessa nimitystä SCE-2787(HC1)] tai sen solvaatin kiteiden valmistukseen. Yhdisteillä on mikrobeja torjuvaa vaikutusta.

SCE-2787 on käyttökelpoinen kefeemiyhdiste, joka on julkaistu japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (eurooppalainen julkaistu patenttihakemus EP 203271), ja jolla on alla esitetty kaava I, ja jolla on mikrobeja tehokkaasti torjuvaa aktiivisuutta gram-positiivisia sekä gram-negatiivi-sia bakteereja vastaan.

H,N

r i ^ .

n_!!_c - conh—--s' N »I

N J-H (I) \ </ Ύ _ OCH, „ - 1 -1

3 COO

SCE-2787: llä on erinomaista mikrobeja torjuvaa aktiivisuutta, mutta siihen liittyy kuitenkin myös eräitä ongelmia. Sitä ei olla kyetty valmistamaan muissa kuin amorfisessa muodossa. Amorfisen kiintoaineen stabiilisuus on epätyydyttävä ja kun sitä varastoidaan pitkiä aikoja tavanomaisissa olosuhteissa, se muuttaa väriään ja sen puhtaus heikkenee (eli aktiivisen aineosan pitoisuus pienenee). Tämän amorfisen kiintoaineen tuottamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa tarvitaan epäedullisesti vaivalloisia puhdistusvaiheita.

2

Edellä esitettyjen ongelmien ratkaisemiseen tähdänneiden perusteellisten tutkimusten tuloksena oheiset keksijät totesivat, että yhdistettä SCE-2787 voidaan saada pysyvinä kiteinä ja että se on helposti puhdistettavissa kiteyttämällä. Kuitenkin todettiin, että täten puhdistetun kiteisen yhdisteen SCE-2787 liukoisuus on riittämätön, jotta sitä voitaisiin käyttää injektoimalla annettavana lääkekemikaalina. Näin ollen oheisen keksinnön tavoitteena on saada aikaan yhdisteen SCE-2787 uusi muoto, jonka stabiilisuus ja liukoisuus on tyydyttävä, ja jota voidaan soveltaa käytännössä lääkekemikaalina.

Oheisen keksinnön puitteissa ollaan tehty tutkimuksia, joiden tavoitteena on ollut löytää mikrobien torjumista ajatellen hyvin aktiivinen SCE-2787-muoto, jonka stabiilisuus varastoitaessa on hyvä ja liukoisuus veteen riittävä, ja joka muoto esiintyy mikäli mahdollista kiteisenä, mikä olisi edullista ajatellen puhdistamista, käsittelyä, puhtautta ja niin edelleen. Kuitenkin, samalla tavalla kuin usein kefalosporiinien-kin tapauksessa, eräiden SCE-2787-muotojen, joiden liukoisuus ja stabiilisuus ovat riittävät, kiteyttäminen on ollut hyvin vaikeata huolimatta siitä, että oheisen keksinnön puitteissa on yritetty käyttää erilaisia olosuhteita tällaisten stabiilien ja vesiliukoisten SCE-2787-muotojen kiteyttämiseksi pitkien ajanjaksojen aikana. Oheisen keksinnön puitteissa onnistuttiin lopulta kiteyttämään SCE-2787(HC1) ja todettiin, että yhdisteen SCE-2787 monohydrokloridin [eli SEC-2787(HC1)] vesiliukoisuus on odottamattomasti huomattavasti parempi, ja että se voi esiintyä stabiileina kiteinä. Oheisen keksinnön puitteissa tehtiin edelleen tutkimuksia sellaisten menetelmien aikaansaamiseksi, joilla menetelmillä tällä tavalla saaduista, solvaattina olevista kiteistä voitaisiin poistaa niiden sisältämä orgaaninen liuotin, ja joilla SCE-2787(HC1)-kiteitä voitaisiin tuottaa käyttämättä lainkaan orgaanista liuotinta. Tämän tuloksena todettiin odottamattomasti, että vaikka liuottimen poistaminen tyydyttävällä tavalla onkin vaikeata tavallista vakuumikuivausta käyttäen siten, ettei aktiivinen aineosa hajoa, niin liuottimen tyydyttävään poistumiseen päästään kuitenkin käsittelemällä mainittuja kiteitä sellaisilla eri- I! 90873 3 tyisillä, liuotinta poistavilla tekniikoilla kuten uuttamalla ylikriittisellä fluidilla tai kostuttamalla. Samoin todettiin, että yhdistettä SCE-2787(HC1) voidaan valmistaa saattamalla SCE-2787 reagoimaan suoraan kiinteässä muodossa kaasumaisen HC1: n kanssa, jolloin vältytään edullisesti orgaanisten liuottimien käytöltä ja näin ollen orgaanisten liuottimien poistamiselta reaktion jälkeen. Näihin havaintoihin perustuneiden lisätutkimusten tuloksena oheinen keksintö on saatu viedyksi loppuun.

Oheisen keksinnön mukaisesti saatujen SCE-2787(HCl)-kiteiden liukoisuus veteen on vähintään 1000 mg/cm3 (15 'C, pH 1,0... 1,9), kun taas (kiteisen) yhdisteen SCE-2787 liukoisuus on noin 17 mg/cm3 (25 *C). Täten on ilmeistä, että SCE-2787-ki-teiden liukoisuutta veteen voidaan suurentaa olennaisesti muuttamalla yhdiste hydrokloridikseen.

Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä 7β-[(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(1-imidat-so[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli3-kefeemi-4-karboksylaatti-hyd-rokloridin tai sen solvaatin kiteiden valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista että (1) 73—[(2)-2-(5-amino-1,2, 4-tiadiatsoi-3-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamido]-3-(l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kloorivedyn yhden tai useamman, mainitun yhdisteen suhteen lasketun ekvivalentin kanssa väliaineessa, jossa on 0,1 paino-osaa tai enemmän yhdisteen yhtä paino-osaa kohden vettä ja hydrofiilista orgaanista liuotinta 1.. . 10-kertainen määrä vesimäärään verrattuna, minkä jälkeen tuloksena olevat kiteet otetaan talteen, tai (2) 73—[(Z)—2—(5-amino-l,2, 4-tiadiatsoi-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-(l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kiinteänä kaasumaisen kloorivedyn kanssa.

Kun oheisen keksinnön mukainen SCE-2787(HCl) kiteytetään alunperin, niin yhdisteen SCE-2787 kiteitä liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon ja tämä liuos väkevöidään puoleen alkuperäi- 4 sestä tilavuudestaan, minkä jälkeen saatavaan tiivisteeseen lisätään dimetyyliformamidia. Tähän seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen vähitellen asetonia, jolloin saadaan kiteitä. SCE-2787 (HC1): n kiteyttäminen on mahdollista monissa erilaisissa olosuhteissa siten, että SCE-2787 saatetaan reagoimaan kloorivedyn kanssa ja täten saatuja kiteitä käytetään kidealkioina.

Oheisen keksinnön toteuttamiseksi käytettävää lähtömateriaalia eli yhdistettä SCE-2787 voidaan tuottaa amorfisessa muodossa esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu edellä mainitussa japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (julkaistu EPÄ 203271), erityisesti sen esimerkissä 13.

Menetelmässä, jolla yhdistettä SCE-2787(HC1) tuotetaan orgaanista liuotinta käyttäen, SCE-2787-kiteitä voidaan tuottaa liuottamalla yhdisteen SCE-2787 amorfista jauhetta pieneen määrään vettä tai puhdistamalla ja väkevöimällä tällainen jauhe tavanomaisella tavalla. Niitä voidaan tuottaa myös neutraloimalla yhdisteen SCE-2787(HC1) vesiliuos alkalilla, kuten nat ri umvetykarbonaati11a.

Yleisesti, SCE-2787 (amorfinen tai kiteinen) saatetaan reagoimaan kloorivedyn yhden tai useamman ekvivalentin (taloudelliselta kannalta edullisesti korkeintaan noin 5 ekvivalentin kanssa, vaikka ylärajaa ei olekaan) kanssa siten, että läsnä on 0, 1 paino-osaa tai enemmän (taloudelliselta kannalta edullisesti korkeintaan noin 10 paino-osaa, vaikka ylärajaa ei olekaan), edullisesti 1...5 paino-osaa vettä yhdisteen SCE-2787 yhtä paino-osaa kohden ja vesimäärään verrattuna noin 1. . . 10-kertainen määrä orgaanista liuotinta.

Käyttökelpoisia orgaanisia liuottimia ovat edullisesti hydro-fiiliset orgaaniset liuottimet. Esimerkkeinä käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista voidaan mainita ketonit (esim. asetoni), eetterit (esim. tetrahydrofuraani), alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli, jne. ), esterit (esim. etyyliasetaatti, jne.), hiilivedyt (esim. bentseeni), amidit (esim. N, N- li 90873 5 dimetyyliformamidi), nitriilit (esim. asetonitriili) sekä halogenoidut hiilivedyt (esim. metyleenikloridi). Kloorivetyä HC1 voidaan käyttää kloorivetyhapon vesiliuoksena tai liuoksena missä tahansa edellä mainitussa liuottimessa tai vaihtoehtoisesti kaasumaista kloorivetyä voidaan johtaa (kiteisen tai amorfisen) SCE-2787: n liuokseen tai suspensioon, joka on tehty veteen tai orgaaniseen liuottimeen. Toinen käyttökelpoinen tapa saattaa HC1 reagoimaan yhdisteen SCE-2787 kanssa on saattaa kaasumainen kloorivety reagoimaan suoraan kiinteän SCE-2787: n kanssa. Edellä kuvatussa menetelmässä yhdisteen SCE-2787 ja kloorivedyn HC1 välinen reaktio veden ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta tapahtuu välittömästi. Kiteytymisen vaatima aika voi vaihdella mm. käytetyn veden, orgaanisen liuottimen ja HC1: n määrästä riippuen. Suureen saantoon pääsemiseksi on toivottavaa ja edullista käyttää kiteyttämiseen aikaa noin 5 minuutista 24 tuntiin.

Orgaanista liuotinta hyväksikäyttävän tuotantomenetelmän mukaisesti keksinnön kohteena olevia SCE-2787(HC1)-kiteitä voidaan tuottaa edullisemmin yleisesti liuottamalla tai suspen-doimalla SCE-2787-kiteitä veteen ja lisäämällä kloorivetyä tai kloorivetyhappoa, tai liuottamalla yhdistettä SCE-2787 suoraan kloorivetyhappoon, minkä jälkeen lisätään orgaanista liuotinta kiteytymisen aiheuttamiseksi ja tuloksena olevat kiteet otetaan talteen esimerkiksi suodattamalla. Tällä tavalla saatu orgaanisen liuottimen solvaatti voidaan muuntaa orgaanista liuotinta sisältämättömiksi SCE-2787(HC1)-kiteiksi alistamalla mainittu solvaatti sopivaan, orgaanista liuotinta poistavaan toimenpiteeseen. Kuten edellä mainittiin, edullisempi menetelmä on myös puhaltaa kaasumaista kloorivetyä kiinteään SCE-2787-yhdisteeseen, jota ei siis olla liuotettu eikä suspendoi-tu liuottimeen. Tässä menetelmässä ei edullisesti tarvitse toteuttaa toimenpidettä orgaanisen liuottimen poistamiseksi. Erityisemmin, menetelmä yhdisteen SCE-2787(HC1) tuottamiseksi orgaanisia liuottimia käyttämättä voidaan toteuttaa johtamalla kiinteään SCE-2787-yhdisteeseen kaasua, joka sisältää kaasumaista kloorivetyä noin 0,01...3 %: n pitoisuutena (painopro senttien pitoisuus; merkinnällä " %" tarkoitetaan seuraavassa 6 painoprosentista pitoisuutta, mikäli toisin ei mainita), edullisesti noin 0,05...2 %. Esimerkkinä kaasusta, jota voidaan käyttää HCl-kaasun laimentamiseen, voidaan mainita hiilidioksidi tai typpi. Tässä menetelmässä käytetään lähtömateriaalina edullisesti kiteistä SCE-2787-muotoa.

Yhdisteen SCE-2787(HC1) ja orgaanisen liuottimen välisiä sol-vaatteja voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Esimerkiksi asetonisolvaatin tapauksessa kiteistä SCE-2787-yhdistettä suspendoidaan veteen, jota käytetään 1/3...10 paino-osaa, edullisesti 1/3... 2 paino-osaa yhdisteen SCE-2787 yhtä paino-osaa kohden, sitten lisätään 1. . . 5 ekvivalenttia kloorivety-happoa yhdisteen SCE-2787 liuottamiseksi ja tämän jälkeen lisätään asetonia määränä, joka on 2. . . 6-kertainen, edullisesti 3. . . 5-kertainen käytettyyn vesimäärään nähden, yhdisteen SCE-2787(HC1) asetonisoivaatin kiteyttämiseksi. Tällä tavalla saatu SCE-2787(HC1):n asetonisolvaatti sisältää yleensä 0, 5. . . 1 ekvivalenttia asetonia. Etanolisolvaatin tapauksessa yhdisteen SCE-2787(HC1) etanolisolvaatti kiteytetään edullisesti SCE-2787: n edellä mainitusta kloorivetyhappoliuoksesta etanolilla, jota käytetään määränä, joka on 2. .. 5-kertainen, edullisesti 2... 3-kertainen, mainitussa kloorivetyhappoliuok-sessa käytettyyn vesimäärään nähden. Täten saatu SCE-2787 (HC1): n etanolisol vaatti sisältää yleensä 0,5...1,5 ekvivalenttia etanolia. Lisäksi etanolia, metanolia, tetrahyd-rofuraania, etyyliasetaattia, bentseeniä, N, N-dimetyyliformami-dia ja muita vastaavia, edellä mainittuja liuottimia vastaavia solvaatteja voidaan valmistaa sekoittamalla SCE-2787(HC1):n asetonisolvaattia, jota voidaan saada tehokkaasti edellä esitetyllä tavalla, vastaavaan orgaaniseen liuottimeen. Etanoli-solvaattia voidaan myös valmistaa johtamalla etanolilla kyllästettyä typpikaasua asetonisol vaattiin.

Kukin täten saatu SCE-2787 (HC1): n soivaatti todetaan kiteiseksi jauheeseen perustuvan röntgensädediffraktion perusteella. Saadut SCE-2787(HC1)-soivaatit ovat erittäin puhtaita ja hyvin s tabiilej a.

Il 90873 7

Toisaalta on toivottavaa, että eräistä edellä kuvatulla menetelmällä saatavista orgaanisen liuottimen solvaateista poistetaan orgaaninen liuotin ennen niiden käyttämistä farmaseuttisissa yhdisteissä. Liuottimia ei saada kuitenkaan poistetuiksi tyydyttävällä tavalla esimerkiksi tavanomaisella vakuumikui-vauksella siten, ettei itse SCE-2787(HC1) hajoaisi. Oheisen keksinnön mukaisesti tämä ongelma voidaan välttää ja tällaiset liuottimet voidaan poistaa tehokkaasti käyttämällä ylikriittiseen fluidiin perustuvaa uuttomenetelmää, jossa käytetään hiilidioksidia tai muuta vastaavaa, tai kostutusmenetelmää lämpötilaa nostamatta. Liuottimen poistamisen jälkeen tuote SCE-2787(HCl) voidaan kuivata perinteisellä kuivausmenetelmällä kuten vakuumi kuivauksen a tai ilmakuivauksella. Yhdisteen SCE-2787 solvaateista, kuten SCE-2787(HCl): n asetonisolvaatis-ta tai SCE-2787(HC)1: n etanolisolvaatista voidaan poistaa liuotin uuttamalla ylikriittisellä fluidilla, esimerkiksi hiilidioksidilla, edellä kuvatulla tavalla. Liuotin voidaan poistaa myös kostutusmenetelmällä, jossa kostutettua ilmaa tai typpeä, jonka suhteellinen kosteus on 50...90 %, edullisesti 60. ..‘80 %, johdetaan solvaattien läpi sinänsä tunnetulla pe rinteisellä tavalla. Täten saadut SCE-2787(HCl)-tuotteet todetaan kiteisiksi jauheeseen perustuvan röntgensädediffraktio-analyysin perusteella.

Uutto ylikriittisellä fluidilla toteutetaan siten, että uutto-astiaan laitetaan kiinteätä kefalosporiiniyhdistettä, jonka läpi johdetaan ylikriittistä hiilidioksidia joko jatkuvasti tai keskeytyvästi, jolloin kiinteän kefalosporiiniyhdisteen sisältämä liuotin poistuu ylikriittisen hiilidioksidin mukana. Keksinnön käytännön sovellutuksissa käytettävä uuttoastia on edullisesti paineastia, joka käsittää yleensä mekanismin lämpötilan säätämiseksi. On välttämätöntä, että tätä paineastiaa voidaan käyttää vähintään hiilidioksidin kriittisessä paineessa, joka on 75,3 kg/cm2 (absoluuttinen paine), yleensä paine- i alueella 100... 500 kg/cm2. Uuttoastian muoto ei ole kriittinen. Keksinnön toteuttamiseen käytetään kuitenkin edullisesti pystysuoraa, sylinterin muotoista astiaa, joka on varustettu 8 kaasua sisäänjohtavalla suuttimella, kaasua ulosjohtavalla suuttimella sekä suuttimella tai aukolla kiinteän kefalospo-riiniyhdisteen laittamiseksi astiaan ja ottamiseksi siitä ulos. Uuttolaitteessa on välttämättä oltava mekanismi kiinteän kefalosporiiniyhdisteen pitämiseksi siinä. Mainittu mekanismi voidaan valita erityyppisistä mekanismeista riippuen kiinteän kefalosporiiniyhdisteen raekoosta ja syövyttävyydestä, sen käyttäytymisestä laitteeseen laitettaessa ja siitä poistettaessa sekä laitteiston taloudellisuudesta. Tähän tarkoitukseen sopivin järjestelmä voidaan valita esimerkiksi seuraavista: järjestelmästä, joka käsittää reikälevyn astian pohjaosassa, joka reikälevy on peitetty suodatuskankaalla tai metallilanka-verkolla (esimerkiksi ruostumatonta terästä oleva metalliverkko) mainitun kiinteän yhdisteen pitämiseksi paikoillaan; järjestelmästä, joka käsittää huokoista sintrattua metallia (esimerkiksi ruostumatonta terästä) tai keraamista materiaalia olevan suodattimen; sekä järjestelmästä, joka käsittää sylin-terimäisen astian, jonka pohjalle on levitetty metallilanka-verkko (esimerkiksi ruostumatonta terästä oleva metallilanka-verkko) tai suodatinkangas, ja joka astia on tarkoitus sijoittaa uuttolaitteeseen sen jälkeen, kun se on täytetty kiinteällä kefaiosporiiniyhdisteellä.

Kuvioissa 1 ja 2 on esitetty kaksi mahdollisimman yksinkertaista esimerkkiä laitteistoista, joita voidaan käyttää keksintöä käytäntöön toteutettaessa.

Kuviot 1 ja 2 on kuvattu jäljempänä.

1: Uuttolaite 2: Hiilidioksidisylinteri 3: Lauhduttaja 4: Suuripaineinen annostelupumppu 5: Lämmityslaite 6: Paineensäätöventtiili.

li 90873 9

Kuvio 1:

Hiilidioksidisylinteristä 2 syötetty hiilidioksidi risteytetään lauhduttajassa 3 ja pumpataan paineistettuna suuripainei-sella annostelupumpulla 4. Se kuumennetaan edeltä käsin määrättyyn lämpötilaan lämmityslaitteessa 5, jossa se muuttuu ylikriittiseksi hiilidioksidiksi, joka johdetaan tämän jälkeen edeltäkäsin kiinteällä kefalosporiiniyhdisteellä täytettyyn uuttolaitteeseen 1. Ylikriittinen hiilidioksidi joutuu kosketukseen kiinteän kefalosporiiniyhdisteen kanssa ja poistaa siitä jäljellä olevan liuottimen, minkä jälkeen se johdetaan pois laitteistosta paineensäätöventtiilin 6 kautta.

Kuvio 2:

Nesteytettyä hiilidioksidia syötetään hiilidioksidisylinteristä 2 suoraan suuripaineiseen annostelupumppuun 4, jossa se paineistetaan ja josta se pumpataan lämmityslaitteeseen 5 sen muuntamiseksi ylikriittiseksi hiilidioksidiksi. Muut toimenpiteet ovat samat kuin edellä kuvion 1 yhteydessä kuvatut toimenpiteet.

Kuvioissa 1 ja 2 ylikriittinen hiilidioksidi johdetaan uuttolaitteeseen 1 sen huipusta ja se virtaa alaspäin sen läpi. Myös päinvastaista virtaussuuntaa voidaan käyttää. Tässä tapauksessa on edullista käyttää suodatinta astian yläosassa tai hyvin lähellä astian ulosmenoa, jolla suodattimena voidaan estää jauhemaisen kefalosporiiniyhdisteen hävikit sekä putkiston ja/tai poistolinjassa olevan venttiilin ahtaantuminen.

Oheisen keksinnön mukaisesti käytettävän ylikriittisen hiilidioksidin tulisi olla vähintään kriittisessä lämpötilassa 31,1 ‘ C ja sen paineen tulisi olla vähintään kriittinen paine 75,3 kg/cm2 (absoluuttinen paine).

Oheisen keksinnön mukaisesti käytettävä ylikriittinen hiilidioksidi voi olla missä tahansa lämpötilassa, joka on vähintään hiilidioksidin kriittinen lämpötila (31, 1 * C), mutta sen lämpötilan tulisi olla edullisesti noin alueella 35... 50 'C

10 lämpötilan säädettävyydestä, kefalosporiiniyhdisteen lämpösta-biilisuudesta ja muista seikoista johtuen. Ylikriittisen hiilidioksidin paineella voi olla mikä tahansa arvo, joka on vähintään hiilidioksidin kriittinen paine (75,3 kg/cm3, absoluuttinen paine), mutta tämän paineen tulisi kuitenkin olla noin 80. . . 300 kg/cma (absoluuttinen paine) mm. paineen säädettävyy-destä ja taloudellisista seikoista johtuen. Ylikriittisen hiilidioksidin virtausnopeus ei ole kriittinen, mutta sen tulisi olla tarkoituksenmukaisesti noin 0,5...50 kg/h/kg kiinteätä kefalosporiiniyhdistettä.

Samankaltaisia menetelmiä, jotka vallitsevat poistettaessa liuotinta perinteisellä kostutusmenetelmällä, voidaan myös käyttää. Täten ylikriittistä hiilidioksidia voidaan käyttää kostutetussa tilassa tai kiinteän kefalosporiiniyhdisteen kosteuspitoisuus voidaan asettaa sopivaan arvoon ennen liuotinta poistavan toimenpiteen toteuttamista. Liuotinta voidaan poistaa esimerkiksi siten, että käytetään ylikriittistä hiilidioksidia, joka sisältää noin 0, 1. . . 5 paino-% vesihöyryä, tai että kiinteätä kefalosporiiniyhdistettä kostutetaan siten, että sen kosteuspitoisuus on 5. ..50 paino-% kuivaamisen jälkeen saadun kefalosporiinin saannosta laskien.

Mikäli kefaiosporiiniyhdiste sisältää lukuisia liuottimia, niin nämä liuottimet voidaan poistaa samanaikaisesti. Kiinteätä kefalosporiiniyhdistettä käytetään edullisesti jauheena, jota on valmistettu etukäteen jauhamalla.

Kostutusmenetelmän mukaisesti orgaaninen liuotin voidaan poistaa perinteisellä tavalla johtamalla kostutettua ilmaa tai typpeä, jonka suhteellinen kosteus on 50...90 %, edullisesti 60...80 %, SCE-2787(HC1): n ja orgaanisen liuottimen välisen solvaatin läpi.

Täten saatu SCE-2787(HC1) on kiteistä, mikä ilmenee jauheeseen perustuvan röntgensädediffraktioanalyysin perusteella. SCE-2787 (HC1)-kiteistä voidaan todeta esimerkiksi seuraavat kolme li 11 90873 edustavaa kidemuotoa: (a) kidemuoto, jolla on kuviossa 11 esitetty, jauheella saatu röntgensädediffraktiokuvio [jossa nähdään tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilaväli (d) on 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1, 3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3]; (b) kidemuoto, jolla on kuviossa 7 esitetty, jauheella saatu röntgensädediffraktiokuvio [jossa nähdään tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilaväli (d) on 8,6, 6,5, 5,4, 4.2, 3,6, 3,4]; ja (c) kidemuoto, jolla on kuviossa 9 esitetty, jauheella saatu röntgensädediffraktiokuvio [jossa nähdään tunnusomaiset piikit kohdissa, joissa hilaväli (d) on 7,3, 7,0, 6,6, 5.3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4, ].

Keksinnön mukaisesti saatuja SCE-2787(HC1)-kiteitä voidaan käyttää injektoitavana lääkekemikaalina ja niistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita perinteisillä menetelmillä.

Keksinnön mukaisten SCE-2787(HC1)-kiteiden stabiilisuus on parempi tunnettuun (amorfiseen) SCE-2787-muotoon verrattuna, kuten jäljempänä esimerkeissä esitetään. Lisäksi niiden liukoisuus veteen on parantunut selvästi kiteiseen SCE-2787-yh-disteeseen verrattuna. Ne eivät sisällä olennaisesti liuotin-jäämiä ja ne ovat hyvin puhtaita ja näin ollen niitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa.

Seuraavat suoritusesimerkit ja viite-esimerkit havainnollistavat keksintöä yksityiskohtaisemmin. Esimerkit eivät pyri kuitenkaan rajoittamaan keksintöä millään tavalla.

Seuraavissa viite-esimerkeissä esitetyt stabiilisuustulokset ovat erittäin suorituskykyisellä nestekromatografisella (HPLC) menetelmällä määrittäen saatuja prosentuaalisia osuuksia sen jälkeen, kun yhdistettä on säilytetty kuvatuissa olosuhteissa esitetyn pituisen ajanjakson ajan.

i ' 12 Viite-esimerkki 1

Kiteisen SCE-2787: n valmistaminen amorfisesta SCE-2787: sta 400 ml: aan tislattua vettä liuotettiin 100 g lyofilisoitua, amorfista SCE-2787-tuotetta, jota oli saatu noudattamalla japanilaisen patenttijulkaisun Kokai Tokkyo Koho 62-149682 (julkaistu eurooppalainen patenttihakemus 203271) esimerkissä 13 kuvattua menetelmää ja indusoimalla kiteytyminen sekoittamalla huoneen lämpötilassa 1, 5 tuntia. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 100 ml: 11a tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 77, 6 g kiteistä yhdistettä SCE-2787.

AIkuai neanalyys i:

Laskettu yhdisteelle CieHi-rNeSaOs · 3, 3HaO: C: 39, 69; H: 4,14; N: 21,92; S: 11,15 Todettu: C: 39,81; H: 3,88; N: 21,92; S: 11,45.

Tämän tuotteen jauheeseen perustuva röntgensädediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 100 mA) on esitetty kuviossa 3.

Viite-esimerkki 2

Kiteisen SCE-2787: n valmistus SCE-2787: n kloorivetyhappoliuok-sesta 300 ml: aan tislattua vettä suspendoitiin 56, 6 g viite-esimerkissä 1 saatua kiteistä SCE-2787-yhdistettä. Sitten tähän suspensioon lisättiin 100 cm3 1 N kloorivetyhappoa kiteiden liuottamiseksi. Tuloksena olleen liuoksen pH asetettiin noin arvoon 4 vedettömällä natriumkarbonaatilla. Kiteytyminen aiheutettiin antamalla seoksen seisoa huoneen lämpötilassa 3 tuntia sitä silloin tällöin ravistellen. Täten saadut kiteet pestiin 150 ml:11a tislattua vettä ja ne kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 42,4 g kiteistä SCE-2787-yhdis-tettä.

Il 90873 13

Viite-esimerkki 3

Amorfisen SCE-2787(HC1): n valmistus i 20 ml: aan tislattua vettä suspendoitiin 515 mg viite-esimerkissä 1 saatua kiteistä SCE-2787-yhdistettä, tähän lisättiin 1 ml IN kloorivetyhappoa ja amorfista SCE-2787(HC1)-muotoa saatiin lyofilisoimalla. Tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 5 %.

AIkuai neanalyys i:

Laskettu yhdisteelle CioHieNeClOsS»·2, 5HaO: C: 38, 22; H: 3,88; N: 21,11; Cl: 5,94 Todettu: C: 38, 04; H: 4,05; N: 21,26; Cl: 5,87.

Tämän tuotteen stabiilisuus määritettynä sen jälkeen, kun sitä oli varastoitu 1 viikon ajan 40 * C: n lämpötilassa, oli 95 % jäljellä olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 1 SCE-2787(HC1):n asetonisoivaatin kiteet yhdisteestä SCE-2787 20 ml: aan 1 N kloorivetyhappoa liuotettiin 11,3 g viite-esimerkissä 1 saatua kiteistä SCE-2787-muotoa, minkä jälkeen tähän liuokseen lisättiin koko ajan sekoittaen hitaasti 77 ml asetonia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia kiteytymisen aiheuttamiseksi. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 20 ml: 11a asetonin ja veden seosta (6:1) ja edelleen 40 ml: 11a asetonia ja ne kuivattiin ilmaa puhaltamalla, jolloin saatiin 7, 6 g yhdisteen SCE-2787(HC1) asetonisolvaattia. Kuviossa 4 on esitetty jauheesta saatu röntgensädediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Tämän, tuotteen kosteuspitoisuus oli 2, 6 % ja sen asetonipitoi-suus oli 8,0 % (0,85 moolia). Tähän tuotteeseen liittyvät stabiilisuustulokset, määritettynä sen jälkeen, kun tuotetta on varastoitu 8 vuorokautta 40 ’ C: n ja 60 * C: n lämpötilassa, 14 olivat 98 % ja 97 %, vastaavasti, jäljellä olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 2 SCE-2787(HC1): n asetonisoivaatin kiteet yhdisteestä SCE-2787 240 ml: aan 3 N kloorivetyhappoa liuotettiin 138,4 g viite-esimerkissä 1 saatua kiteistä SCE-2787-muotoa. Sitten lisättiin hitaasti 720 ml asetonia sekoittaen. Jäljempänä esitettävässä esimerkissä 13 saatujen kidealkioiden lisäämisen jälkeen tuloksena ollutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi. Edelleen, 360 ml asetonia lisättiin pisaroittaan 1 tunnin aikana ja tämän lisäyksen jälkeen tuloksena ollutta seosta sekoitettiin 4 tuntia kitey-tymistapahtuman jatkamiseksi. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 195 ml: 11a asetonin ja veden seosta (6: 1) ja lisäksi 480 ml: 11a asetonia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 126,6 g SCE-2787-(HC1): n asetonisolvaattia. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 5,3 % ja sen asetonipitoisuus oli 7, 3 % (0,8 moolia).

Esimerkki 3 SCE-2,787 (HC1): n etanolisolvaatin kiteet yhdisteestä SCE-2787 30 ml: aan 2N kloorivetyhappoa liuotettiin 11,2 g viite-esimerkissä 1 saatua kiteistä SCE-2787-muotoa. Sitten lisättiin hitaasti 60 ml etanolia sekoittaen, ja tuloksena ollutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin 50 ml: 11a etanolin ja veden seosta (4: 1). Sen jälkeen, kun kiteet oli pesty lisäksi 50 ml: 11a etanolia, ne kuivattiin kuivatun ilmavirran avulla, jolloin saatiin 5,8 g SCE-2787 (HC1): n etanolisol vaattia. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 4,8 % ja sen etanolipitoisuus oli 8, 6 % (1,2 moolia).

15 90873

Kuviossa 5 on esitetty tämän tuotteen jauheesta saatu röntgen-sädediffraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 100 mA).

Esimerkki 4 SCE-2787 (HC1):n etanolisolvaatin kiteet SCE-2787: n asetonisol-vaatista 30 ml: aan etanolia suspendoitiin 3, 0 g esimerkissä 2 saatua SCE-2787(HC1):n asetonisolvaattia ja suspensiota sekoitettiin 4, 5 tuntia. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ne pestiin 35 ml: 11a etanolia, kuivattiin kuivan ilmavirran avulla ja sitten edelleen alennetussa paineessa, jolloin < saatiin 2,8 g SCE-2787(HC1): n etanolisolvaattia. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 3,0 % ja sen etanolipitoisuus oli 7, 5 % (1,0 moolia). Tämän tuotteen NMR-spektroskooppisella analyysillä ei voitu osoittaa asetonin läsnäoloa. Tämän tuotteen stabiilisuustulokset, määritettynä 8 vuorokautta 40 ’C:n ja 60 * C: n lämpötiloissa kestäneen varastoinnin jälkeen, olivat 98 % ja 98 %, vastaavasti, jäljellä olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 5 SCE-2787(HC1):n metanolisolvaatin kiteet SCE-2787(HC1): n asetoni soivaatista

Suspensiota, joka sisälsi 1 g esimerkissä 2 saatua SCE-2787-(HCl):n asetonisol vaattia 10 ml: ssa metanolia, sekoitettiin huone'en lämpötilassa 6 tuntia. Täten saadut kiteet pestiin 5 ml: 11a metanolia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 890 mg SCE-2787(HC1): n metanolisolvaattia. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 1 %. NMR-spektroskooppi-nen analyysi osoitti, että metanolipitoisuus oli noin 1 mooli ja ettei asetonia ollut läsnä.

Kuviossa 6 on esitetty tämän tuotteen jauheella saatu röntgen-sädedi f fraktiokuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

16

Esimerkki 6 SCE-2787(HC1):n N,N-dimetyyliformamidisolvaatin kiteet SCE- 2787 0HC1): n asetonisolvaatista

Suspensiota, joka sisälsi 1 g esimerkissä 2 saatua SCE-2787-(HCl):n asetonisol vaattia 10 ml: ssa N, N-dimetyyli f ormami di a, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Täten saadut kiteet pestiin 5 ml: 11a N, N-dimetyyliformamidia ja ne kuivattiin kuivan ilmavirran avulla, jolloin saatiin 625 mg SCE-2787-(HC1): n N, N-dimetyyliformamidisolvaattia. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 2,3 %. NMR-spektroskopia osoitti, että tuote sisälsi noin 1 moolin N,N-dimetyyliformamidia. Asetonin läsnäoloa ei kyetty osoittamaan.

Kuviossa 7 on esitetty jauheesta saatu röntgensädediffraktio-kuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Esime'rkki 7

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n asetonisolvaatista ylikriittisellä fluidilla uuttamalla

Esimerkissä 2 saatua SCE-2787(HC1): n asetonisoivaattia laitettiin pystysuoraan sylinterimäiseen astiaan, jonka halkaisija oli 25 mm ja korkeus 50 mm, ja jonka alaosassa oli suodatuslevy. Asetonia poistettiin uuttamalla siten, että jauhekerroksen läpi johdettiin hiilidioksidia astian huipusta pohjaan päin (virtausnopeus: 2 litraa minuutissa standardiolosuhteissa) pitäen astian ulkolämpötila ja sisäänmenevän fluidin lämpötila arvossa 40 'C ja astiassa vallitseva paine arvossa 200 kg/cma. (Käytetty laitteisto oli kuvion 1 mukainen. )

Tuotteen kosteuspitoisuus oli 3, 7 %. Kaasukromatografinen analyysi osoitti, että jäljelle jääneen asetonin pitoisuus oli 0, 5 %.

90873 17 IR(KBr)cm-»: 1787 NMR (DMSO-de): 3,48 (2H, dd, J=26, 1, 18,9 Hz), 3,87 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=5, 4 Hz), 5,50 (2H, leveä s), 5,85 (1H, dd, >7=9,0, 5,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9, 0, 4,5 Hz), 8,41 (1H, d, *7=1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,85 (1H, d, J=l, 8 Hz), 8,98 ( 1H, d, J = 9, 0 Hz), 9,11 (1H, d, J = 4, 5 Hz).

, l

Kuviossa 8 on esitetty jauheesta saatu röntgensädediffraktio-kuvio (CuXa, 40 kV, 70 mA).

Esimerkki 8

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatista ylikriittisellä fluidilla uuttamalla

Liuotin poistettiin 4 g: sta esimerkissä 3 saatua SCE-2787-(HCl):n etanolisolvaattia samalla tavalla kuin esimerkissä 7, jolloin saatiin 3, 5 g yhdistettä SCE-2787(HC1). Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 2, 7 %. Kaasukromatografinen analyysi osoitti, että etanolin jäännöspitoisuus oli 0, 1 % tai vähemmän. Tällä tuotteella saatiin NMR-spektri, joka oli olennaisesti sama kuin esimerkin 7 tuotteella saatu spektri. Mainitun tuotteen stabiilisuustiedot, määritettynä 3 viikkoa 40 * C: n ja i 60 *C: n lämpötilassa kestäneen varastoinnin jälkeen, olivat 98 % ja 94 %, vastaavasti, jäljellä olevana prosentuaalisena osuutena ilmaistuna.

Esimerkki 9

Orgaanisen liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n asetonisol-vaatista kostuttamalla 5, 0 g esimerkissä 2 saatua SCE-2787(HC1): n asetonisolvaattia levitettiin lasisuodattimen päälle ja liuotin poistettiin johtamalla suodattimen ja soi vaatekerroksen läpi ilmavirta, joka oli kostutettu johtamalla se 10 *C: n lämpötilassa pidetyn vesikerroksen läpi (virtausnopeus: 1 litra minuutissa). Liuottimen poistamisen jälkeen saatu tuote kuivattiin sitten alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,85 g yhdistettä SCE-2787- 18 (HC1). Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 8,2 %. NMR-spektro-skooppinen analyysi osoitti, että asetonin jäännöspitoisuus oli korkeintaan 0, 2 %. Tämän tuotteen NMR-spektri oli olennaisesti sama kuin esimerkin 7 tuotteella saatu spektri.

AI ku ai ne a nai yys i:

Laskettu yhdisteelle CieHieNeClOsSz·2, 5H20: C: 38, 22; H: 3,88; N: 21,11; Cl: 5,94

Todettu: C: 38,17; H: 3,56; N: 21,02; Cl: 5,96

Esimerkki 10

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatista i kostuttamalla 4, 0 g esimerkissä 4 saatua SCE-2787(HC1): n etanolisolvaattia laitettiin lasisuodattimelle ja siitä poistettiin liuotin johtamalla suodattimen ja eolvaattikerroksen läpi ilmavirta, joka oli kostutettu johtamalla se natriumasetaatin kylläisen vesiliuoksen läpi, jolloin saatiin 3, 0 g yhdistettä SCE-2787-(HC1). Kaasukromatografinen analyysi osoitti, että etanolin jäännöspitoisuus tässä tuotteessa oli 0, 1 % tai sen alle.

Täten saatu SCE-2787(HC1) kuivattiin alennetussa paineessa. Kuivatun tuotteen stabiilisuus määritettiin erilaisissa kosteusolosuhteissa. Jäljelle jääneet prosentuaaliset osuudet, jotka saatiin 1 tai 5 viikkoa 40 * C: n tai 60 ‘ C: n lämpötilassa kestäneen varastoinnin jälkeen, on esitetty alla olevassa taul u,kossa.

Kosteus- 1 viikon kuluttua 5 viikon kuluttua pitoisuus 40 *C_60 * C_40 * C_60 * C_ 2, 9 % 97 % 96 % 97 % 92 % 1,6% 100 % 98 % 98 % 94 % 0,8 % 99 % 97 % 98 % 95 %

Esimerkki 11 SCE-2787-kiteiden muuttaminen SCE-2787(HC1)-kiteiksi käyttämällä typellä laimennettua HCl-kaasua li 90873 19 2, 5 g viite-esimerkin 1 mukaisesti valmistettuja SCE-2787-ki-teitä (kosteuspitoisuus 2,4 %) laitettiin pystysuoraan sylin-terimäiseen lasisuodattimeen, jonka halkaisija oli 25 mm. Kidek,erroksen läpi johdettiin pystysuorassa suunnassa astian yläosasta käsin 25 tunnin ajan 0,1 %: sta HCl-kaasua, joka oli valmistettu sekoittamalla 1 %:sta HCl-kaasua (laimennettu typellä) virtausnopeudella 200 ml/min ja typpikaasua virtausnopeudella 1800 ml/min, minkä jälkeen tämä seos oli johdettu kalsiumkloridilla täytetyn ϋ-muotoisen putken läpi sen kuivaamiseksi, jolloin saatiin SCE-2787(HC1)-kiteitä. Täten saatuja kiteitä käsiteltiin edelleen typpikaasuvirralla 11 tunnin ajan, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitä, joilla oli kuvion 9 mukainen, jauheesta saatu röntgensädediffraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA).

Esimerkki 12 SCE-2787-kiteiden muuntaminen SCE-2787(HCl)-kiteiksi käyttäen hiilidioksidilla laimennettua HCl-kaasua 2, 5 g viite-esimerkin 1 mukaisesti tuotettuja SCE-2787-kiteitä (kosteuspitoisuus 9,1 %) laitettiin esimerkissä 11 kuvattuun lasisuodattimeen. Kidekerroksen läpi johdettiin pystysuorassa suunnassa astian yläosasta käsin 20 tunnin ajan 0,1 %: sta HCl-kaasua, joka oli valmistettu sekoittamalla 1 % HCl-kaasua (laimennettu typellä) virtausnopeudella 800 ml/min ja kaasumaista hiilidioksidia nopeudella 7200 ml/min, minkä jälkeen seos oli johdettu kalsiumkloridilla täytetyn U-muotoisen putken läpi sen kuivaamiseksi, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitä. Täten saatuja kiteitä käsiteltiin edelleen 12 tuntia kaasumaisella hiilidioksidilla, jolloin saatiin SCE-2787(HCl)-kiteitä, joilla oli kuvion 10 mukainen, jauheesta saatu röntgensädedif fraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA). Tämä tuote sisälsi 3,6 % kosteutta ja 1,0 moolia yhdistettä HCl.

20

Esimerkki 13 1 ml: aan 1 N HCl-liuosta liuotettiin 563 mg kiteistä SCE-2787-yhdistettä ja tämä liuos väkevöitiin alennetussa paineessa puoleen tilavuuteen. Jäännökseen lisättiin 1 ml N, N-dimetyyli-formamidia, jolloin jäännös liukeni. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti pisaroittain 5 ml asetonia liuosta spaattelilla sekoittaen. Liuoksen jatkuva sekoittaminen huoneen lämpötilassa sai aikaan hitaan kiteytymisen. Tarkastelu polarisoivalla mikroskoopilla osoitti, että tämä tuote oli kiteistä. Toisaalta 563 mg SCE-2787-kiteitä liuotettiin IN HC1-liuokseen ja tähän liuokseen lisättiin hitaasti 4 ml asetonia liuosta sekoittaen. Seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa edellä saatuja kiteitä kidealkioiksi, mikä aiheutti asteittaisen kiteytymisen. Tuloksena olleet kiteet otettiin talteen suodattamalla alennetussa paineessa ja nämä erotetut kiteet pestiin asetonilla ja ne kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 280 mg SCE-2787(HC1)-kiteitä asetonisolvaattina. Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 2, 6 % ja asetonipitoisuus 8,0 %.

Esimerkki 14

Liuottimen poistaminen SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatista kostuttamalla 3, 0 g esimerkissä 4 kuvatun menetelmän kanssa analogisella menetelmällä valmistettuja SCE-2787(HC1): n etanolisolvaatin kiteitä (etanolipitoisuus 9,9 %, kosteuspitoisuus 0,83 %) laitettiin pystysuoraan sylinterimäiseen lasisuodattimeen, jonka halkaisija oli 25 mm, ja näistä kiteistä poistettiin liuotin johtamalla suodattimen ja solvaattikerroksen läpi 3 tunnin ajan typpikaasua, joka oli kostutettu johtamalla se ve-sikerroksen läpi 18 ' C: n lämpötilassa. Tällöin saatiin 3,0 g SCE-2787(HC1)-kiteitä, joilla on kuvion 11 mukainen, jauheella saatu röntgensädediffraktiokuvio (CuXa, 50 kV, 100 mA). Tämän tuotteen kosteuspitoisuus oli 13,7 % ja kaasukromatografinen analyysi osoitti, että etanolin jäännöspitoisuus oli korkeintaan 0, 01 %.

Il

Claims (1)

1. 90873 Patenttivaatimus Menetelmä 70-[(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi -imi noasetamido ] -3- ( l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin tai sen solvaatin kiteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) 73-[(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imi -noasetamido]-3-(l-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kloorivedyn yhden tai useamman, mainitun yhdisteen suhteen lasketun ekvivalentin kanssa väliaineessa, jossa on 0,1 paino-osaa tai enemmän yhdisteen yhtä paino-osaa kohden vettä ja hydrofiilista orgaanista liuotinta 1...10-kertainen määrä vesimäärään verrattuna, minkä jälkeen tuloksena olevat kiteet otetaan talteen, tai (2) 70—[(Z)—2—(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamido]-3-(1-imidatso[1, 2-b]-pyridatsinium)metyyli-3-ke- feemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan kiinteänä kaasumaisen kloorivedyn kanssa. Förfarande för framställning av kristaller av 70-[(Z)-2-(5-amino- 1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(1-imidazo-[1, 2-b]-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboxylat-hydroklorid eller dess soivat, kännetecknatav att (1) 70-[(Z)-2-(5-amino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-(l-imidazo[1, 2-b]-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-kar-boxylat bringas att reagera med en ekvivalent eller mera av klorväte, baserat pä föreningen, i ett medium som innefattar 0, 1 viktdelar eller mera vatten beräknat pä en viktdel av nämnda förening, och ett hydrofilt organiskt lösningsmedel i en mängd om 1. .. 10 ganger den använda mängden vatten, samt att de resulterande kristallerna tas tili vara, eller (2) 70-[(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(1-imidazo[1, 2-b]-pyridazinium)metyl-3-cefem-4-karboxylat bringas att reagera i fast form med gasformigt klorväte.