HU206218B - Process for producing cefem dydrochloride crystals - Google Patents
Process for producing cefem dydrochloride crystals Download PDFInfo
- Publication number
- HU206218B HU206218B HU886161A HU616188A HU206218B HU 206218 B HU206218 B HU 206218B HU 886161 A HU886161 A HU 886161A HU 616188 A HU616188 A HU 616188A HU 206218 B HU206218 B HU 206218B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sce
- crystals
- hcl
- solvate
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 7 3-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[ 1,2-b]-piridazinium)-rnetil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid vagy szolvátja kristályok előállítására. A találmányra jellemző, hogy 7 P-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]-piridazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilátot sósavval reagáltatják vizet és hidrofil szerves oldószert tartalmazó közegben, a kapott kristályokat izolálják, majd a kívánt esetben a kristályokról a szerves oldószert eltávolítják, vagy 7 3-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]-piridazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilátot szilárd állapotban sósav-gázzal reagáltatnak.
HU 206 218 B
A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 12 lap ábra)
HU 206 218 Β
A találmány tárgya eljárás egy antimikrobiális hatású cefem-hidroklorid kristályainak előállítására. Közelebbről a találmány szerint 7 P-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]-piridazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát kris- 5 tályokat állítunk elő hidroklorid vagy szolvát formájában.
A karboxilátot a következőkben SCE-2787-nek és a hidrokloridot SCE-2787(HCl)-nek nevezzük.
Az SCE-2787 hasznos cefem-származék, melynek leírása a 62-149682 számú japán Kokai Tokkyo Koho 10 közzétételi iratban található meg, amely megfelel a közzétett 203271 számú európai szabadalmi bejelentésnek. A vegyület a (I) képlettel jellemezhető és jó antimikrobiális hatást mutat Gram-pozitív, valamint Gram-negatív baktériumok ellen. 15
Bár az SCE-2787 kiváló antimikrobiális hatású vegyület, feldolgozásánál bizonyos problémák jelentkeznek. így lehetetlen volt az előállítás amorftól eltérő formában. Az amorf szilárd anyag nem kielégítő stabilitású és hosszú ideig normális körülmények között 20 tárolva elszíntelenedik és tisztaságát elveszti, azaz csökken a hatóanyagtartalma. Ahhoz, hogy az amorf szilárd anyagot kielégítő formában állítsuk elő, nehézkes tisztítási lépéseket kell végezni, és ez hátrányos. Intenzív kutatások eredményeképpen a fenti problémá- 25 kát sikerült a jelen találmány feltalálóinak megoldani oly módon, hogy az SCE-2787 vegyületet stabil kristályok formájában állíthassuk elő, és kristályosítással könnyen tisztítható legyen. Az így tisztított SCE-2787 kristályok oldékonysága azonban orvosi felhasználásra 30 injekciós adagolás esetén nem bizonyult kielégítőnek.
A találmány célja tehát az volt, hogy új formában állítsuk elő az SCE-2787-et, amely kielégítő stabilitású és oldékonyságú, és gyógyszeripari felhasználásra is alkalmas legyen. 35
A találmány szerint tehát megkíséreltük igen hatékony antimikrobiális hatású SCE-2787 előállítását, amely tárolás alatt stabil marad és vízben kielégítő oldékonyságot mutat, és ha lehet, kristályos formában legyen, amely tisztítás, kezelés és tisztaság szempont- 40 jából előnyös. Azonban ahogy gyakran előfordul a cefalosporinoknál, igen nehéz volt bizonyos SCE-2787 formák kristályosítása, melyeknek elegendő oldékonysága és stabilitása van, bár különböző körülmények között kíséreltük meg a kristályosítást az SCE-2787 45 stabil és vízoldékony formáinál hosszú időn keresztül. Végül is sikerült az SCE-2787(HCl)-t kristályosítani és azt találtuk, hogy az SCE-2787 monohidrokloridja, azaz az SCE-2787(HC1) váratlanul jobb vízoldékonyságot mutat, és stabil kristályok formájában létezik. 50 További kutatással az így kapott szolvát formájú kristályokból megkíséreltük eltávolítani a szerves oldószert. Egy másik módszer szerint szerves oldószer nélkül állítottuk elő az SCE-2787(HCl) kristályokat és meglepő módon azt találtuk, hogy bár nehéz elérni az 55 oldószer eltávolítását kielégítő mértékben közönséges vákuumszárítással anélkül, hogy a hatóanyag elbomlana, mégis kielégítően sikerült eltávolítani az oldószert oly módon, hogy a kristályokat speciális oídószer-eítávolítási technikának vetettük alá, mint például szuper- 60 kritikus fluid extrahálással vagy nedvesítéssel. Azt találtuk továbbá, hogy az SCE-2787(HCl)-t előállíthatjuk úgy, hogy közvetlenül szilárd állapotban sósavgázzal reagáltatjuk az SCE-2787-et, ezáltal előnyösen el lehet kerülni a szerves oldószerek alkalmazását, és ezáltal a szerves oldószer reakció után szükséges eltávolítását. A találmány szerint tehát 7β-[(Ζ)-2-(5amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]-piridazinium)-metil-3-cefem4-karboxilát-hidrokloridot vagy szolvátját állítjuk elő kristályok formájában.
Az SCE-2787(HCl) kristályok vízoldékonysága a találmány szerint legalább 1000 mg/cm3 (15 °C, pH 1,0-1,9), míg a kristályos SCE-2787 oldékonysága 17 mg/cm3 25 °C-on. Nyilvánvaló tehát, hogy az SCE2787(HC1) kristályok vízoldékonysága drámaian megnövelhető lett a hidrokloriddá alakítással a kristályos SCE-2787-hez képest.
Az SCE-2787(HC1) kristályok általában úgy állíthatók elő, hogy az SCE-2787-et hidrokloriddá reagáltatjuk víz és szerves oldószer jelenlétében elkülönítjük a kapott kicsapódott kristályokat, és kívánt esetben a kristályokat az oldószereltávolítási módszernek vetjük alá, és így oldószermentes SCE-2787(HC1) kristályokat kapunk. Kiindulási anyagként vagy az amorf formát, vagy a kristályos SCE-2787-et használhatjuk.
Eredetileg az SCE-2787(HC1) kristályosítása során az SCE-2787 kristályokat feloldjuk híg sósavban, és az oldatot fél térfogatra besűrítjük, majd dimetil-formamidot adunk hozzá. Fokozatosan acetont adagolunk az elegyhez, miközben szobahőmérsékleten stimuláljuk az elegyet, hogy kristályok keletkezzenek. A sósav és az SCE-2787 reagáltatásával kapott kristályokat oltókristálynak használjuk, és az SCE-2787(HC1) kristályosítását sokféle feltétel mellett megvalósítottuk.
A találmány szerint kiindulási anyagként használt SCE-2787-et amorf formában is előállíthatjuk, például a fent idézett 62149682 számú japán Kokai Tokyo Koho szerint, amely megfelel a 203271 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésnek, különösen annak 13. példája alapján állíthatjuk elő.
Az SCE-2787(HC1) előállítására szolgáló módszerhez, melynek során szerves oldószereket alkalmazunk, a kiindulási SCE-2787 kristályokat úgy állíthatjuk elő, hogy feloldjuk az SCE-2787 amorf port kismennyiségű vízben vagy ezt a port tisztítjuk és koncentráljuk ismert módon. Az SCE-2787 kristályok előállíthatók úgy is, hogy SCE-2787(HC1) vizes oldatot lúggal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítünk.
Általában az amorf vagy kristályos SCE-2787-et egy ekvivalens vagy ennél több (gazdasági szempontból legfeljebb 5) ekvivalens hidrogén-kloriddal reagáltatjuk (bár felső limit nincs) 0,1 tömegrész vagy több, előnyösen legfeljebb 10 tömegrész, kívánt esetben 1-5 tömegrész víz (1 tömegrész SCE-2787-re vonatkoztatva, felső határ itt sincs) és szerves oldószer jelenlétében, melynek mennyisége 1-10-szerese a használt vízmennyiségnek.
Szerves oldószerként előnyösen hidrofil szerves oldószereket használunk, például ketonokat, például ace2
HU 206 218 Β torit vagy étereket, például tetrahidrofuránt, rövid szénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy észtereket, például etil-acetátot, szénhidrogéneket, például benzolt, amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, nitrileket, például acetonitrilt, és halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot. A hidrogén-kloridot vizes sósavas oldat formájában vagy bármilyen fent említett oldószeres oldat formájában használhatjuk vagy pedig sósavgázt fújhatunk az SCE-2787 (kristályos vagy amorf), vízzel vagy szerves oldószemei képezett oldatába vagy szuszpenziójába. Egy másik megoldás szerint a sósavat SCE-2787-tel reagáltatjuk úgy, hogy sósavgázt reagáltatunk közvetlenül szilárd állapotban lévő SCE-2787-tel. A fenti módon az SCE2787 és a sósav reakciója víz és szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül azonnal lejátszódik. A kristályosításhoz szükséges idő függhet többek között a víz mennyiségétől és a szerves oldószer és a sósav mennyiségétől. Nagy termelés elérése céljából kívánatos és előnyös lehet, ha a kristályosítás 5 perctől 24 óráig tart.
A szerves oldószeres módszer esetén előnyös, hogyha az SCE-2787(HC1) kristályokat úgy állítjuk elő, hogy az SCE-2787 kristályokat vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk és sósavat vagy sósavgázt adunk hozzá, vagy az SCE-2787-et közvetlenül feloldjuk sósavban, majd a szerves oldószert adjuk hozzá, ezáltal beindul a kristályosodás és a kapott kristályokat például szűréssel elkülönítjük. A szerves oldószeres szolvátot átalakíthatjuk szerves oldószermentes SCE-2787(HC1) kristály formává oly módon, hogy a szolvátot megfelelő szerves oldószereltávolítási módszernek vetjük alá. Még előnyösebb, hogyha sósavgázt fújunk az SCE2787-be szilárd állapotban, azaz anélkül, hogy feloldottuk volna vagy szuszpendáltuk volna oldószerben. Előnyös, hogy nem szükséges ilyenkor a szerves oldószert eltávolítani. Az SCE-2787(HC1) szerves oldószer nélküli előállítását általában úgy hajtjuk végre, hogy a sósavgázt tartalmazó gázt 0,01 tömeg% (tömeg/tömeg%) - 3 tömeg%, előnyösen 0,05-2 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk és visszük be a szilárd állapotú SCE-2787-be. A sósavgáz hígítására előnyösen széndioxidot vagy nitrogént használunk. Ennél a módszernél kiindulási anyagként előnyösen kristályos állapotú SCE-2787-et használunk.
A szerves oldószer alkalmazásának előnyös módszere szerint az SCE-2787(HC1) szerves oldószeres szolvátjait a következő módon állíthatjuk elő: acetonszolvát esetében például kristályos SCE-2787-et szuszpendálunk 1/3-10 tömegrész, kívánt esetben 1/3—2 tömegrész vízben, 1 tömegrész SCE-2787-re vonatkoztatva, hozzáadunk feloldáshoz 1-5 ekvivalens sósavat, majd 2-6-szor, előnyösen 3-5-ször annyi mennyiségű acetont, ezáltal kikristályosodik az SCE-2787(HC1) aceton szolvát. Az így kapott SCE-2787(HC1) aceton szolvát általában 0,5—1 ekvivalens acetont tartalmaz. Etanol szolvát esetében az etanol szolvátot előnyösen a fent említett SCE-2787 sósavas oldatából etanollal kristályosítjuk ki, melyet a sósavas oldatban használt víz mennyiségéhez képest 2-5-szörös, előnyösen 2-3szoros mennyiségben használunk. Az így kapott SCE2787(HC1) etanol szolvát általában 0,5-1,5 ekvivalens etanolt tartalmaz. Ezen kívül előállíthatunk etanol, metanol, tetrahidrofurán, etil-acetát, benzol, N,N-dimetilformamid stb. oldószerek alkalmazásával szolvátot úgy, hogy az SCE-2787(HC1) aceton szolvátot a megfelelő szerves oldószerekkel keverjük. Az etanol szolvátot előállíthatjuk úgy is, hogy etanollal telített nitrogéngázt vezetünk az aceton szolvátba.
Az így kapott SCE-2787(HCl) szolvátok mind kristályosak a por röntgensugaras diffrakció analízis szerint. Az SCE-2787(HC1) szolvátok nagy tisztaságúak és jó stabilitást mutatnak.
Kívánatos ugyanakkor, hogy a fent előállítható szerves oldószeres szolvátokból a szerves oldószert a gyógyászati készítményekben történő felhasználás előtt eltávolítsuk. A szokásos vákuumszárítás azonban alig tudja eliminálni kielégítő mértékben az oldószereket anélkül, hogy maga az SCE-2787(HC1) is le ne bomlana. A találmány szerint ezt a problémát meg lehet oldani és hatékonyan eltávolíthatók az ilyen oldószerek úgy, hogy szuperkritikus fluidextrakciós módszert használunk széndioxiddal vagy hasonlóval, vagy pedig a nedvesítési módszert alkalmazzuk hőmérsékletnövelés nélkül. Az oldószer eltávolítása után az SCE2787(HCl)-t ismert módon száríthatjuk, például vákuumszárítással vagy levegőn történő szárítással. Az SCE-2787 szolvátokból például az SCE-2787(HC1) aceton szolvátból vagy SCE-2787(HC1) etanol szolvátból az oldószereket szuperkritikus fluidextrahálással távolíthatjuk el például széndioxid segítségével a fent leírt módon. Az oldószer eltávolítását nedvesítési módszemel is végrehajthatjuk, mégpedig úgy, hogy 59-90%, előnyösen 60-80% relatív nedvességtartalmú nedvesített levegőt vagy nitrogént engedünk a szolvátokon keresztül önmagában ismert módon. Az így kapott SCE-2787(HC1) termékek kristályosak por röntgensugár diffrakciós analízis szerint.
A szuperkritikus fluidextrakciót úgy végezzük, hogy az extrakciós edénybe szilárd formájú cefalosporin-vegyületet töltünk és szuperkritikus széndioxidot engedünk az edényen keresztül folyamatosan vagy megszakítással, ezáltal a szilárd cefalosporinban extrahálódik az oldószertartalom a szuperkritikus széndioxid segítségével. A használt extraktor a gyakorlatban előnyösen nyomás alatti edény, és általában hőmérsékletszabályozó mechanizmussal működik. Szükséges, hogy a nyomás alatti edény legalább a széndioxid kritikus nyomásán alkalmazható legyen, azaz 75,3 kg/cm2 abszolút nyomáson, általában 100-500 kg/cm2 nyomástartományon belül. Az extraktor formája nem döntő. A vertikális típusú hengeres edény el van látva gázbevezető fúvókával, gázkivezető fúvókával, de előnyös, hogyha egy fúvókát vagy fedőt alkalmazunk a szilárd cefalosporin betöltésére, illetve kieresztésére. Fontos, hogy az extraktor magában tudja tartani a szilárd cefalosporinvegyületet. Ezt a mechanizmust különböző típusokból választhatjuk meg a szilárd cefalosporin szemcsenagysága és korrodáló képessége függvényében, továbbá függ a berendezés betöltési és kiengedési, valamint
HU 206 218 Β gazdaságossági vonásaitól. így például a célra leginkább megfelelő rendszer a következő lehet: perforált lemez, amely az edény alsó részén helyezkedik el és le van takarva egy szűrőanyaggal vagy drótgézzel, például rozsdamentes acéldrótgézzel a szilárd anyag tartására, másik rendszer porózus zsugorított fémből, például rozsdamentes acélból vagy kerámiaszűrőből áll és egy további rendszer egy drótgézt tartalmazó hengeres edényből áll, például rozsdamentes acél drótgézt tartalmaz, vagy pedig az alján szétterített szűrőanyagot tartalmaz, amely edényt az extraktorba kell helyezni, miután a szilárd cefalosporin anyagot betöltöttük.
A találmány szerint a gyakorlatban használt berendezésre két legegyszerűbb példát közlünk az 1. és 2. ábrán.
Ezeken az ábrákon az (1) extraktort, a (2) széndioxid-hengert, a (3) kondenzálót, a (4) nagynyomású mérőszivattyút, az (5) melegítőt és a (6) nyomásszabályozó szelepet jelöl.
1. ábra
A (2) széndioxid hengerből táplált széndioxidot a (3) kondenzálóban cseppfolyósítjuk és a (4) nagynyomású mérőszivattyú segítségével nyomás alatt szivattyúzzuk. Az (5) melegítőben az előírt hőmérsékletre melegítjük, ezáltal szuperkritikus széndioxiddá alakul, ez azután belép az (1) extraktorba, mely előre meg van töltve szilárd céfalosporinnal. A szuperkritikus széndioxid érintkezésbe lép a szilárd céfalosporinnal és kiextrahálja belőle a maradék oldószert. Ezután a (6) nyomásszabályzó szelepen keresztül kivonjuk a készülékből.
2. ábra
A (2) széndioxid hengerből a cseppfolyósított széndioxidot közvetlenül a (4) nagynyomású mérőszivatytyúba tápláljuk, amelyben nyomás alá helyezzük, és amelyből az (5) melegítőbe szivattyúzzuk, hogy átalakuljon szuperkritikus széndioxiddá. Az ezt követő viselkedés hasonló az 1. ábránál leírtakhoz.
Az 1. és 2. ábrában a szuperkritikus széndioxid fölül lép be az (1) extraktorba és azon keresztül lefelé folyik. Fordított áramú áramlást is lehet alkalmazni. Ebben az esetben előnyös, hogyha az edény felső részére helyezzük el a szűrőt vagy pedig az edény kivezető nyílásának szoros közelségébe úgy, hogy megakadályozzuk a cefalosporin por veszteséget és azt, hogy eltömje a csövet és/vagy a szelepet a kipufogó vonalon.
A szuperkritikus széndioxidot a találmány szerint előnyösen legalább a kritikus hőmérsékleten, azaz 31,l°-on kell használni és a nyomás se legyen alacsonyabb a kritikusnál, azaz 75,3 kg/cm2-nél (abszolút nyomás).
A találmány szerint használt szuperkritikus széndioxid hőmérséklet bármilyen szinten lehet, amely nem alacsonyabb a 31,l°-os kritikus széndioxid hőmérsékletnél, de előnyös, hogyha 35-50° közötti tartomány4 bán van a hőmérséklet szabályozhatósága szempontjából, valamint a cefalosporin vegyűlet hőstabilitása és néhány egyéb szempontból. A szuperkritikus széndioxid nyomása bármilyen szinten lehet, amely nem alacsonyabb a kritikus 75,3 kg/cm2 abszolút széndioxid nyomásnál, de a nyomás szabályozhatósága és gazdaságossági szempontból is előnyös, ha ez a tartomány 80-300 kg/cm2 abszoiút nyomás között van. A szuperkritikus széndioxid áramlási sebessége nem döntő, de általában előnyös, ha 0,5 - 50 kg/óra/kg szilárd cefalosporin között van.
Hasonló körülményeket használhatunk az ismert nedvesítési oldószer eltávolítási módszernél is. így a szuperkritikus széndioxidot nedvesített állapotban alkalmazhatjuk, vagy a szilárd cefalosporin-vegyület nedvességtartalmát az oldószer eltávolítási művelet előtt állítjuk be, így például az oldószert eltávolíthatjuk 0,1-5 tömeg% gőzt tartalmazó szuperkritikus széndioxiddal, vagy pedig a szilárd cefalosporin 5-50 tömeg% nedvességtartalomra történő nedvesítése után is végezhetjük a szárítás utáni cefalosporin termelésre vonatkoztatva.
Ha a cefalosporin sokféle oldószert tartalmaz, ezeket egyidejűleg lehet eltávolítani. A szilárd cefalosporint előnyösen előzőleg őrléssel előállított por formájában alkalmazzuk. A nedvesítési módszer szerint a szerves oldószert ismert módon távolíthatjuk el úgy, hogy a nedvesített levegőt, vagy nitrogént, melynek relatív nedvességtartalma 50-90%, előnyösen 60-80%, a szerves oldószeres SCE-2787(HC1) szolváton engedjük keresztül.
Az így kapott SCE-2787(HC1) szolvát kristályos a por röntgensugár-diffrakciós analízis szerint. Az SCE2787(HC1) kristályok például a következő három kristályformát tartalmazzák:
(A) : all. ábrán bemutatott por röntgensugár diffrakció mintájú kristályforma jellegzetes csúcsokat mutat a 14,2, 7,4, 4,9, 4,7, 4,1,3,8, 3,7, 3,5, 3,4, 3,3 (d) rácsközönként (B) : a 7. ábrán a por röntgensugár diffrakciós mintájú kristályt mutatjuk be, amely 8,6, 6,5, 5,4, 4,2, 3,6,
3.4 (d) rácsközönként mutat jellegzetes csúcsokat;
(C) : kristályforma, amelynek a por röntgensugár diffrakciós mintáját a 9. ábra mutatja, és amely 7,3, 7,0, 6,6 5,3, 4,9, 4,8, 4,0, 3,6, 3,4 (d) rácsközönként mutat jellegzetes csúcsokat.
A találmány szerint kapott SCE-2787(HC1) kristályokat injekció formájában használhatjuk gyógyszerként és ismert módon alakíthatjuk gyógyszerkészítménnyé.
Az SCE-2787(HC1) kristályok a találmány szerint stabilabbak az ismert amorf SCE-2787 formánál. Ezt mutatjuk be az alábbi példákban. Továbbá, az SCE2787 kristályos formával összehasonlítva lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak. Kielégítő az oldószermentességük és nagyfokú a tisztaságuk, ennek megfelelően gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. Az alábbi példák és referenciapéldák további részletekben mutatják be a találmányt. A referenciapéldákban a stabilitásadatokat maradék%-ban adjuk meg, me1
HU 206 218 Β lyet a leírt periódus alatt mért körülmények között tárolva nagynyomású folyadékkromatográfiásán határoztunk meg.
1. referenciapélda
SCE-2787 (kristályos) előállítása amorf SCE-2787ből
400 ml desztillált vízben feloldunk amorf liofilizált SCE-2787-et, amelyet a 62-149682 számú japán Kokai Tokyo Koho 13. példája szerint állítottunk elő (203 271 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés), és a kristályosítást keveréssel idéztük elő szobahőmérsékleten másfél óra hosszat. A kapott kristályokat leszűrve elkülönítjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 77,6 g kristályos SCE-2787-et kapunk.
Analízis a CigHpNgS^JJ H2O képlet alapján: számított C% 39,69; H% 4,14; N% 21,92; S% 11,15; talált: 39,81; 3,88; 21,92; 11,45.
A 3. ábra mutatja be a por röntgensugár-diffrakciós mintát ennél a terméknél (CuXa, 40 kV, 100 mA).
2. referenciapélda
Kristályos SCE-2787 előállítása SCE-2787 sósavas oldatból
300 ml desztillált vízben 56,6 g kristályos SCE2787-t szuszpendálunk, melyet az 1. referenciapélda szerint kapunk. Ezután 100 cm3 1 n sósavat adunk hozzá, hogy feloldjuk a kristályokat. A kapott oldatot kb. pH «= 4-re állítjuk be vízmentes nátrium-karbonát hozzáadásával. A kristályosítás úgy következik be, hogy az elegyet szobahőmérsékleten időnkénti rázás közben 3 óra hosszat állni hagyjuk. Az így kapott kristályokat 150 ml desztillált vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 42,4 g kristályos SCE-2787-et kapunk.
3. referenciapélda
Amorf SCE-2787(HC1) előállítása ml desztillált vízben 515 mg kristályos SCE2787-et szuszpendálunk, melyet az 1. referenciapélda szerint kapunk, hozzáadunk 1 ml 1 n sósavat és amorf SCE-2787(HCl)-t kapunk liofilizálással. A termék nedvességtartalma 3,5%.
Analízis a Ci9HI8N9C105S2x2,5 H2O képlet alapján: számított: C% 38,22; H% 3,88; N% 21,11; Cl% 5,94; talált: 38,04; 4,05; 21,26; 5,87.
A termék stabilitását egy hét 40 °C-on történő tárolás után meghatározva 95%-nak találtuk a reziduális százalék fogalmában kifejezve.
I. példa
SCE-2787(HC1) aceton szolvát kristályok előállítása SCE-2787-ből ml 1 n sósavban feloldunk 11,3 g kristályos SCE-2787-et, melyet az 1. referenciapélda szerint kapunk, majd keverés közben lassan 77 ml acetont adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük és az elegy kikristályosodik. A kapott kristályokat leszűrjük, 20 ml aceton és víz 6:1 arányú elegyével mossuk, majd további 40 ml acetonnal mossuk és fúvás közben levegőn szárítjuk. 7,6 g SCE2787(HC1) aceton szolvátot kapunk. A 4, ábra mutatja, a termék por röntgensugár diffrakciós mintáját (CuXa, 40 kV, 70 mA).
A termék nedvességtartalma 2,6% és acetontartalma 8% (0,85 mól). A termék stabilitásadatait 40 és 60 °C-on történő 8 napig tartó tárolás után határoztuk meg és a reziduális százalékban kifejezve ez 98 és 97% volt.
2. példa
SCE-2787(HC1) aceton szolvát kristályok előállítása SCE-2787-ből
240 ml 3 n sósavban feloldunk 138,4 g kristályos SCE-2787-et, melyet az 1. referenciapélda szerint állítunk elő. Ezután lassan keverés közben 720 ml acetont adunk hozzá. Ezután a 13. példa szerint kapott oltókristályokat adjuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük és így kristályosodik. További 360 ml acetont csepegtetünk hozzá 1 óra alatt és a csepegtetés befejezése után a kapott elegyet 4 óra hosszat keverjük további kristályosítás céljából. A kapott kristályokat leszűrjük 195 ml aceton és víz elegyével, majd 480 ml acetonnal mossuk és szárított levegőárammal szárítjuk. 126,6 g SCE-2787(HC1) aceton szolvátot kapunk. A termék nedvességtartalma 5,3% és acetontartalma 7,3% (0,8 mól)
3. példa
SCE-2787(HC1) etanol szolvát kristályok előállítása SCE-2787-től ml 2 n sósavban feloldunk 11,2 g kristályos SCE-2787-et, melyet az 1. referenciapélda szerint kapunk. Lassan keverés közben hozzáadunk 60 ml etanolt és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 óra hosszat keverjük kristályosítás céljából. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és 50 ml 4:1 arányú etanol és víz eleggyel mossuk. Tovább mossuk még 50 ml etanollal és a kapott kristályokat szárított levegőárammal szárítjuk. 5,8 g SCE-2787(HC1) etanol szolvátot kapunk. A termék nedvességtartalma 4,8% és etanoltartalma 8,6% (1,2 mól).
Az 5. ábra mutatja a termék por röntgen-diffrakciós mintáját (CuXa, 40 kV, 100 mA).
4. példa
SCE-2787(HC1) etanol szolvát kristályok előállítása SCE-2787 aceton szolvátból ml etanolból 3 g 2. példa szerinti SCE2787(HC1) aceton szolvátot szuszpendálunk, és a szuszpenziót 4,5 óra hosszat keverjük. A kapott kristályokat leszűrjük, 35 ml etanollal mossuk és szárított levegőárammal szárítjuk. Csökkentett nyomáson tovább szárítva 2,8 g SCE-2787(HC1) etanol szolvátot kapunk. A termék nedvességtartalma 3% és etanoltartalma 7,5% (1 mól). A termék NMR-spektroszkópiájával aceton jelenlétét nem sikerült kimutatni. A termék stabilitásadatait 40 és 60°-on 8 napig tárolva határozzuk meg, a reziduális százalékok 98 és 98%.
HU 206 218 Β
5. példa
SCE-2787(HC1) metanol szolvát kristályok előállítása SCE-2787(HC1) aceton szolvátból g 2. példa szerint kapott SCE-2787(HC1) aceton szolvát 10 ml metanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az így kapott kristályokat 5 ml metanollal mossuk és szárított levegőárammal szárítjuk. 890 mg SCE-2787(HC1) metanol szolvátot kapunk, a termék nedvességtartalma 3,1%. NMR-színképelemzéssel kimutattuk, hogy a metanol 1 mól és aceton nem volt jelen,
A 6. ábra mutatja a tennék por röntgensugár-diffrakciós mintáját (CuXa, 40 kV, 70 mA).
6. példa
SCE-2787(HCI) aceton szolvátból SCE-2787(HC1) Ν,Ν-dimetil-formamid szolvát kristályok előállítása g 2. példa szerint előállított SCE-2787(HC1) aceton szolvát 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az így kapott kristályokat 5 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal mossuk és szárított levegőárammal szárítjuk. 625 mg SCE-2787(HC1) Ν,Ν-dimetil-formamid szolvátot kapunk. A termék nedvességtartalma 2,3%. Az NMR-spektroszkópia szerint a termék 1 mól N,Ndimetil-formamidot tartalmaz. Aceton jelenlétét nem mutattuk ki. A 7. ábra mutatja a termék por röntgensugár-diffrakciós mintáját (CuXa, 40 kV, 70 mA).
7. példa
Oldószer eltávolítása SCE-2787(HC1) aceton szolvátból szuperkritikus fluidextrakcióval
A 2. példában kapott SCE-2787(HC1) aceton szolvátot 25 mA átmérőjű és 50 mA magasságú vertikális típusú hengeres edénybe töltjük, melynek alsó részében szűrőlemez helyezkedik el. Az aceton extrakciós eltávolítását úgy végezzük, hogy széndioxidot engedünk a porrétegen keresztül az edény felső részéről az edény alsó része irányába (áramlási sebesség 2 liter/perc standard feltételek mellett), mialatt az edény külső hőmérsékletét és a fluidum bemeneteli hőmérsékletét 40 °C-ra állítjuk, és a nyomást az edényen belül 200 kg/cm2-re állítjuk. Az 1. ábrán található berendezést használtuk. A termék nedvességtartalma 3,7%, gázkromatográfia szerint a visszamaradó acetontartalom 0,5%.
II(KBr)cm-': 1787
NMR (DMSO-d6): 3,48 (2H, dd, J - 26,1, 18,9 Hz),
3,87 (3H, s), 5,17 (IH, d, J = 5,4 Hz), 5,50 (2H, széles s), 5,85 (IH, dd, J - 9,0, 5,4 Hz), 8,04 (IH, dd, J - 9,0, 4,5 Hz), 8,41 (IH, d, J »= 1,8 Hz), 8,41 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,85 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,98 (IH,d, J = 9,0 Hz), (IH, d, J = 4,5 Hz).
A 8. ábra mutatja a termék por röntgensugár-diffrakciós mintáját (CuX, 40 kV, 70 mA).
8. példa
Oldószer eltávolítása SCE-2787(HC1) etanol szolvátból szuperkritikus fluidextrakcióval g 3. példa szerint kapott SCE-2787(HC1) etanol szolvátot oldószer eltávolításnak vetünk alá a 7. példa szerint, és így 3,5 g SCE-2787(HCl)-t kapunk. A termék nedvességtartalma 2,7%. A gázkromatográfia szerint a maradék etanoltartalom 0,1% vagy ennél kevesebb. A termék NMR-spektruma lényegében azonos a 7. példa szerinti termékével. A tennék stabilitásadatait a 40 és 60 °C-on végzett tárolás után határoztuk meg és az adatok reziduális százalékként kifejezve 98 és 94%.
9. példa
SCE-2787(HC1) aceton szolvátból szerves oldószer eltávolítása nedvesítéssel
A 2. példa szerint kapott SCE-2787(HC1) aceton szolvátból 5 grammot szétterítünk egy üvegszűrőn és az oldószer eltávolítást úgy végezzük, hogy nedvesített levegőáramot engedünk a szűrőn és a szolvátrétegen keresztül és a nedvesítést úgy végezzük, hogy a levegőt 10 °Con tartott vízrétegen engedjük keresztül 1 liter/perc áramlási sebességgel. Az oldószermentes terméket ezután csökkentett nyomáson szárítjuk 4,85 g SCE-2787(HCl)-t kapunk. A kristályos tennék nedvességtartalma 8,2%. NMR-spektroszkópia szerint a visszamaradó acetontartalom maximum 0,2%. A tennék NMR-spektruma lényegében a 7. példa szerinti termékével megegyezik.
Analízis a C|9H]gN9C105S2.2,5 H2O képlet alapján: számított: C% 38,22; H% 3,88; N% 21,11; Cl% 5,94; talált: 38.17; 3,56; 21,02; 5,96.
10. példa
SCE-2787(HC1) etanol szolvátból és oldószer eltávolítása nedvesítéssel
A 4. példa szerint kapott SCE-2787(HC1) etanol szolvátból 4 g-ot üvegszűrőre helyezünk és az oldószert úgy távolítjuk el belőle, hogy a szűrőn és a szolvát rétegen keresztül levegőáramot engedünk keresztül, melyet telített vizes nátrium-acetát-oldaton keresztül-engedve nedvesítünk meg, és így 3 g SCE2787(HCl)-t kapunk. Gázkromatográfiásán kimutatva a tennék visszamaradó etanol tartalma 0,1% vagy kevesebb. Az így kapott SCE-2787(HCl)-t csökkentett nyomáson szárítjuk. A szárított kristályos terméket stabilitásra megvizsgáltuk különböző nedvesség! feltételek mellett. A visszamaradó százalékos adatokat egy hétig vagy 5 hétig 40 és 60 °C-on történő tárolás után kaptuk, és ezek az adatok az alábbi táblázatban találhatók.
| Nedvesség- tartalom | 1 hét múlva | 5 hét múlva | ||
| 40 °C | 60 °C | 40 °C | 60 °C | |
| 2,9% | 97% | 96% | 97% | 92% |
| 1,6% | 100% | 98% | 98% | 94% |
| 0,8% | 99% | 97% | 98% | 95% |
//. példa
SCE-2787 kristályok átalakítása SCE-2787(HC1) kristályokká nitrogénben hígított sósavgáz alkalmazásával
2,5 g (2,4% nedvességtartalmú) SCE-2787 kris6
HU 206 218 Β tályokat, melyeket az 1. referenciapélda szerint állítunk elő, vertikális típusú, 25 mm átmérőjű hengeres üvegszűrőbe töltünk. A kristályrétegen keresztül az edény felső oldaláról kiindulva vertikálisan 25 óráig 0,1% sósavgázáramot engedünk keresztül, melyet úgy állítunk elő, hogy nitrogénben hígított 1% sósavgázt, 200 ml/perc áramlási sebességgel és nitrogéngázt 1800 ml/perc áramlási sebességgel összekeverünk, majd U-alakú csövön engedünk keresztül, melyet szárítás céljára kálcium-kloriddal töltünk meg. SCE2787(HC1) kristályokat kapunk, melyeket tovább nitrogéngázáramlásnak teszünk ki 11 óra hosszat és így SCE-2787(HC1) kristályokat kapunk, melyeknek por röntgensugár-diffrakciós mintája a 9. ábrán található (CuXa,50kV, 100 mA).
12. példa
SCE-2787 kristályok átalakítása SCE-2787(HC1) kristályokká széndioxiddal hígított sósavgáz alkalmazásával
Az 1. referenciapélda szerint előállított 2,5 g (9,1% nedvességtartalmú) SCE-2787 kristályokat ugyanabba az üvegbe töltjük, mint all. példában. A kristályok rétegén keresztül a felső részből kiindulva vertikálisan 20 órán keresztül 0,1% sósavgázáramot engedünk. Ezt úgy állítjuk elő, hogy 1% nitrogénben hígított sósavgázt összekeverünk 800 ml/perc áramlási sebességnél 7200 ml/perc áramlási sebességű széndioxidgázzal, majd ezt U-alakú vízmentes kálcium-kloriddal töltött csövön engedjük keresztül szárítás céljából és így SCE-2787(HC1) kristályokat kapunk, melyeket további széndioxidgázáramlásnak teszünk ki 12 óra hosszat és így SCE-2787(HC1) kristályokat kapunk, melyek por röntgensugár-diffrakciós mintáját a 10. ábra mutatja (CuXa, 50 kV, 100 niA). A termék 3,6% nedvességet és 1 mól sósavat tartalmaz.
13. példa ml 1 n sósavban feloldunk 563 mg kristályos SCE-2787-et és az oldatot csökkentett nyomáson fele térfogatra lesűrítjük. 1 ml N,N-dimetil-formamidot adunk a maradékhoz, mely feloldódik. Az oldatot kristályosításra gerjesztjük egy spatula segítségével és lassan hozzácsepegtetünk 5 ml acetont. Folyamatosan gerjesztve a kristályosítást szobahőmérsékleten a kristályosodás lassan beindul. Polarizáló mikroszkóppal megfigyelve a termék kristályos. 563 mg SCE-2787 kristályt feloldunk 1 n sósavban és lassan keverés közben 4 ml acetont adunk hozzá. Oltókristályok hozzáadásával az elegy szobahőmérsékleten lassan kristályosodni kezd. A kapott kristályokat leszűrjük csökkentett nyomáson és acetonnal mossuk, csökkentett nyomáson szárítva 280 mg SCE-2787(HCl)-t kapunk aceton szolvát formájában, A termék nedvességtartalma 2,6% és acetontartalma 8,0%.
14. példa
Az oldószer eltávolítása SCE-2787(HCI) etanol szolvátból nedvesítéssel
9,9% etanoltartalmú és 0,83% nedvességtartalmú 4.
példa szerint előállított 3 g SCE-2787(HC1) etanol kristályokat vertikális típusú hengeres 25 mm átmérőjű üvegszűrőbe helyezünk és az oldószert úgy távolítjuk el, hogy a szűrőn és a szolvátrétegen keresztül nitrogéngázáramot engedünk, melyet 18 °C-on 3 óra hoszszat vízrétegen átáramoltatva kapunk.
g SCE-2787(HC1) kristályt kapunk, a por röntgendiffrakciós minta a 11. ábrán található (CuX, 50 kV, 100 mA). A termék nedvességtartalma 13,7%, a gázkromatográfia szerint a visszamaradó etanol maximum 0,01%.
Stabilitási teszt:
SCE-2787(HC1) acetonszolvát kristályokat (1. 14. példa) és a 3. példa szerint kapott amorf SCE2787(HCl)-t szobahőmérsékleten és/vagy 40 °C-on 1 hétig (1 W), 1 hónapig (1 M), 2 hónapig (2 M), 3 hónapig (3 M), 4 hónapig (4 M) és 6 hónapig (6 M) tárolunk és a maradék %-ot HPLC kromatográfiásan mérjük. Az eredmények az alábbiak:
| Hőmér- séklcl | Maradék % Kristályos SCE-2787(HC1) | Amorf SCE- 2787 (HC1) 1 W | ||||
| 1M | 2M | 3M | 4M | 5M | ||
| Szoba- hőmér- séklet | - | - | 98,5 | - | 98,2 | - |
| 40 °C | 98,6 | 98,5 | - | 97,6 | 96,6 | 95,0 |
Claims (4)
1. Eljárás 7 P-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]piridazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid vagy szolvátja kristályok előállítására, azzal jellemezve, hogy 7 β-[(Ζ)-2-(5-3ΐ·ηίηο-1,2,4-ΐί30Ϊ3ζο1-3il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-imidazo[l,2-b]piridazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilátot sósavval reagáltatunk vizet és hidrofil szerves oldószert tartalmazó közegben, a kapott kristályokat izoláljuk, majd kívánt esetben a kristályokról a szerves oldószert eltávolítjuk, vagy szilárd állapotban sósav-gázzal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetont vagy etanolt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert nedvesítési módszerrel távolítjuk el, azaz nedvesített levegőt vagy nitrogént engedünk a hidroklorid szerves oldószeres szolvátján keresztül.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószermentesítést szuperkritikus fluidextrakciós módszerrel végezzük.
HU 206 218 Β Int. Cl.5: C 07 D 501/46 (!) (I)
HU 206 218 B Int. CL5; C 07 D 501/46
SCE-2787 (IICÍ.) diffrakció szög
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30835187 | 1987-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50346A HUT50346A (en) | 1990-01-29 |
| HU206218B true HU206218B (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=17980012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886161A HU206218B (en) | 1987-12-04 | 1988-12-02 | Process for producing cefem dydrochloride crystals |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978752A (hu) |
| EP (1) | EP0319019A3 (hu) |
| KR (1) | KR890009943A (hu) |
| CN (1) | CN1020611C (hu) |
| AU (1) | AU615966B2 (hu) |
| DK (1) | DK670488A (hu) |
| FI (1) | FI90873C (hu) |
| HU (1) | HU206218B (hu) |
| NO (1) | NO171313C (hu) |
| NZ (1) | NZ227190A (hu) |
| PT (1) | PT89142B (hu) |
| RU (1) | RU2007407C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA888903B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| WO2001023393A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cristaux obtenus a partir d'un derive de 3-cepheme et methode de preparation |
| MXPA02008331A (es) * | 2000-03-03 | 2003-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Procesamiento de material mediante expansion-contraccion repetidas de solvente. |
| ATE416784T1 (de) * | 2000-12-01 | 2008-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz |
| US20040052854A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-03-18 | Tomohiro Yoshinari | Porous substances and methods for producing the same |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| PL1606293T3 (pl) * | 2003-03-27 | 2010-01-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporyna w postaci krystalicznej |
| EP1652848B1 (en) * | 2003-07-29 | 2012-02-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing imide compound |
| US7621299B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-11-24 | Cabot Corporation | Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter |
| WO2010089729A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
| CN105153201B (zh) * | 2015-08-29 | 2017-08-22 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
| CN108227795A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-06-29 | 国网浙江余姚市供电有限公司 | 一种电网设施配电安全监控*** |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO165842C (no) * | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
| EP0203271B1 (en) * | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
-
1988
- 1988-11-18 AU AU25749/88A patent/AU615966B2/en not_active Ceased
- 1988-11-22 US US07/274,976 patent/US4978752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 NO NO885295A patent/NO171313C/no unknown
- 1988-11-28 ZA ZA888903A patent/ZA888903B/xx unknown
- 1988-12-01 DK DK670488A patent/DK670488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-02 HU HU886161A patent/HU206218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 EP EP19880120148 patent/EP0319019A3/en not_active Ceased
- 1988-12-02 PT PT89142A patent/PT89142B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 RU SU884356968A patent/RU2007407C1/ru active
- 1988-12-02 FI FI885622A patent/FI90873C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 NZ NZ227190A patent/NZ227190A/en unknown
- 1988-12-03 CN CN88108305A patent/CN1020611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-03 KR KR1019880016129A patent/KR890009943A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2574988A (en) | 1989-06-29 |
| FI885622A (fi) | 1989-06-05 |
| NO171313C (no) | 1993-02-24 |
| ZA888903B (en) | 1990-07-25 |
| NO885295D0 (no) | 1988-11-28 |
| US4978752A (en) | 1990-12-18 |
| RU2007407C1 (ru) | 1994-02-15 |
| AU615966B2 (en) | 1991-10-17 |
| FI90873C (fi) | 1994-04-11 |
| FI885622A0 (fi) | 1988-12-02 |
| DK670488D0 (da) | 1988-12-01 |
| KR890009943A (ko) | 1989-08-05 |
| NZ227190A (en) | 1990-08-28 |
| CN1034727A (zh) | 1989-08-16 |
| EP0319019A3 (en) | 1991-01-16 |
| CN1020611C (zh) | 1993-05-12 |
| PT89142B (pt) | 1993-09-30 |
| NO885295L (no) | 1989-06-05 |
| DK670488A (da) | 1989-06-05 |
| FI90873B (fi) | 1993-12-31 |
| NO171313B (no) | 1992-11-16 |
| PT89142A (pt) | 1989-12-29 |
| EP0319019A2 (en) | 1989-06-07 |
| HUT50346A (en) | 1990-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1556389B1 (en) | Cephem compounds | |
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| HU206218B (en) | Process for producing cefem dydrochloride crystals | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| GB2213819A (en) | Salts of 7 - [alpha-(2 aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl]-3-cephem-4-carboxylate | |
| JP3911124B2 (ja) | セフポドキシムプロクセチルジアステレオ異性体の調製プロセス | |
| SU1493110A3 (ru) | Способ получени натриевой соли 7-[2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил]-3-[1 (Z) -пропенил]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| JPH0662639B2 (ja) | セフェム塩酸塩の結晶 | |
| KR910010002B1 (ko) | 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 | |
| US4933334A (en) | Antibiotic composition | |
| US20010056089A1 (en) | Novel crystal of cephalosporin compound | |
| JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| CN110143973A (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备工艺 | |
| JP3755908B2 (ja) | セファロスポリン化合物の晶析法 | |
| JP2004518683A (ja) | ３−（３−アミジノフェニル）−５−［（｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝アミノ）メチル］安息香酸二塩酸塩およびその製造方法 | |
| WO2002016372A1 (en) | New method for preparation of amorphous cefuroxime axetil | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| JPH0662419B2 (ja) | 抗生物質組成物 | |
| IE55433B1 (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| EP0306863B1 (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0674645B1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity | |
| RU2268886C2 (ru) | Соль малеиновой кислоты (2s)-n-{5-[амино(имино)метил]-2-тиенил}метил-1-{(2r)-2-[(карбоксиметил)амино]-3,3-дифенилпропаноил}-2-пирролидинкарбоксамида и способ ее получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |