FI90662B

FI90662B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminoetanolijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90662B
Application number: FI892420A
Authority: FI
Inventors: Angelo Carenzi; Dario Chiarino; Bella Davide Della; Gian Carlo Grancini; Carlo Veneziani
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1988-05-20
Filing date: 1989-05-19
Publication date: 1993-11-30
Also published as: DK244389A; DE68903425D1; CA1336333C; FI892420A0; NO892021L; AU3499389A; FI892420A; FI90662C; NO174463B; IE61631B1; GR3006803T3; JP2802437B2; HUT50765A; AU624382B2; SU1727531A3; US4960788A; DK244389D0; NO892021D0; IE891578L; DE68903425T2

Description

1 90562

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminoetanoli-johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-aminoeta-5 nolijohdannaisten valmistamiseksi ja erityisesti yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava /-(CH ) /\jH /Ri 111

10 VcH -N

Ah-k. Z

k 3 jossa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 15 1-3 substituentilla, joka on C^_^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, tai 5-jäseninen heteroaryyli, joka sisältää 1 tai 2 heteroatomia, joka on typpi, happi tai rikki, ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; R^ ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat 20 lineaarisia tai haarautuneita g-alkyyliryhmiä tai ovat C^g-sykloalkyyliryhmiä; tai R1 ja Rj yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-renkaan;

Rg on vetyatomi tai fenyyli; ja 25 n on kokonaisluku 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 30 _ UV) I 2

CH-R

1 3

35 R

2 9 Π o 6 2 jossa R, Rg ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa amiinin kanssa, jolla on kaava 5 -R1 H-N (V) ^R2 jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa 10 muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Esimerkkejä sopivista hapoista ovat vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, sitruuna-, meripihka-, p-hydroksi-bentsoe-, omena- ja glykolihappo. Termillä lineaarinen tai 15 haarautunut C1.6-alkyyli viitataan metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, s-butyyli-. t-butyyli-, n-pentyyli-, 3-pentyyli-, isopentyyli-, neo-pentyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmiin.

Termillä C3.6-sykloalkyyli viitataan syklopropyyli-, syklo-20 butyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmiin.

Erityisiä esimerkkejä heteroaryyliyhdisteistä ovat isoksatsoli, pyridiini ja tiofeeni.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi asymmetristä keskusta ja ne voivat olla stereoisomeeristen 25 seosten muodossa tai yhtenä stereoisomeerinä, joka on saatavissa stereoselektiivisestä synteesistä tai erottamalla stereoisomeerisestä seoksesta. Täten menetelmä stereoisomeeristen seosten valmistamiseksi, kuten myös kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittäisten stereoisomeerien val-30 mistamiseksi, on tämän keksinnön kohteena.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa R on fenyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu 1-3 substituentilla valittuna kloori- ja bro-miatomeista ja metoksi-, etoksi- ja trifluorimetyyliryh-35 mistä, tai isoksatsoli, joka on valinnaisesti substituoitu 3 90662 1-3 substituentilla valittuna kloori- ja bromiatorneista; n on 1; Rx ja R2 ovat molemmat s-butyyliryhmiä; ja R3 on vetyatomi.

Edullisempaa suoritusmuotoa edustavat kaavan I mu-5 kaiset yhdisteet, joissa Rx ja R2 ovat molemmat (R)-s-bu-tyyliryhmiä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavaa yleistä kipua lievittävää aktiivisuutta, ja niitä voidaan käyttää farmasian alalla tasapainoitetussa anestesiassa ja 10 eri alkuperää olevien kiputilojen hoidossa, kuten esimerkiksi kasvainalkuperää olevien tai kirurgisesta toimenpiteestä johtuvien kipujen hoidossa.

Tämän keksinnön kohteena oleva menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan yksi-15 tyiskohtaisemmin seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

Kaavio 1

riOOC

/—(Cri ) / (ch ) / \ l a /\zn 20 °”\ o-£ (II-Aj XH=Ctt2 H CH-R, ,

| 3 (n=U

R

25 ψ > ' 30 / °"\ λ* \h^Nch-ch2 (m,

CH-R

I, 3 l Q 9 4 ' 1 ! (ch ) / \ 2 n „

5 I

b CH-K

I 3 i< v 10 XHi H-N (V)

X

i 2 / lCH„)

15 / \“n OH

0 X X\ I /R1

XN^ X)H-CH -N

I * 2 \R (1) CH-R 2 I 3

R

20 (jossa R, R3, R2, R3 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja asteriksi kuvaa asymmetristä hiiliatomia).

Kaavan II - A mukainen vinyylipyrrolidoni tai pipe-ridinoni muutetaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi N- 25 substituoiduksi johdannaiseksi.

Vaihtoehtoisesti välituote III, jossa n on 1, voidaan valmistaa myös dekarboksyloimalla kaavan II - B kar-boksijohdannainen. Sen jälkeen välituote III hapetetaan kaavan IV mukaiseksi epoksidiksi.

30 Epoksidista IV valmistetaan kaavan I mukainen yh diste saattamalla reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jolla on kaava ,^Rl

H-N

35 R2 jossa Rt ja R2 ovat kuten edellä on määritelty.

5 90662

Kaavojen II -Ajall -B mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai helposti valmistettavissa tunnetuilla menetelmillä. Erityisesti, kaavan II - A mukaisia yhdisteitä on kuvattu EP-patenttihakemuksessa nro 144 664 (Gruppo 5 Lepetit S.p.A.), kun taas kaavan II - B mukaiset yhdisteet saadaan helposti tunnetuista yhdisteistä BE-patentissa nro 873 766 (Merrel Toraude et Compagnie) kuvatun menetelmän mukaisesti.

Tämän keksinnön käytännön suoritusmuoto on seuraa-10 va. 5-etenyyli-2-pyrrolidinoni (II - A; n on 1) tai 6-ete-nyyli-2-piperidinoni (II - A; n on 2) saatetaan reagoimaan sopivan halogenidin kanssa, jolla on kaava ?3

R-CH-X

15 jossa R ja R3 ovat kuten edellä on määritelty ja X on halo-geeniatomi, edullisesti kloori tai bromi.

Reaktio toteutetaan alkalimetallien, kuten esimerkiksi natriumin ja kaliumin, alkalimetallihydridien, kuten esimerkiksi natriumhydridin tai kaliumhydridin, tai muiden 20 alkalimetallijohdannaisten, kuten esimerkiksi natriumami-din ja kaliumamidin, läsnäollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, ksyleenissä, tolueenis-sa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetra-hydrofuraanissa, lämpötilassa 0 - 50 °C.

25 Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on muu kuin vety, valmistuksessa lähtöaineyhdiste II - A saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jolla on kaava

Rq I 3

30 R-CH-OH

jossa R ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, etikkahapos-sa ja p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.

Kaavan III mukainen välituote hapetetaan sitten vastaavan kaavan IV mukaisen epoksidin saamiseksi. Epoksi-35 dointireaktio toteutetaan välittömästi välituotteelle III käyttäen perhappoja, happea tai peroksideja hapettimina.

6 9 Γ ,' 6 2

Esimerkkejä sopivista perhapoista ovat m-klooriper-bentsoehappo, peretikkahappo, perbentsoehappo, trifluori-peretikkahappo ja 3,5-dinitroperoksibentsoehappo. Esimerkkejä sopivista peroksideista ovat vetyperoksidi, t-butyy-5 liperoksidi ja titaanitetraisopropoksidi.

Ainoastaan käytännöllisistä ja taloudellisista syistä käytetään edullisesti m-klooriperbentsoehappoa orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloorime-taanissa tai dikloorietaanissa.

10 Vaihtoehtoisesti, erityisesti helposti hapettuvien ryhmien läsnäollessa kaavan III mukaisessa välituotteessa, epoksidi IV voidaan valmistaa seuraavasti. Välituote III hapetetaan ensin vastaavaksi diolijohdannaiseksi käyttäen esimerkiksi osmiumtetroksidia tai kaliumpermanganaattia ja 15 sitten diolijohdannainen muutetaan epoksidiksi IV käsittelemällä emäksellä. Epoksidi IV antaa kaavan I mukaisia yhdisteitä saatettuna reagoimaan sopivan kaavan V mukaisen amiinin kanssa.

Esimerkkejä sopivista kaavan V mukaisista amiineis-20 ta ovat dimetyyliamiini, metyylietyyliemiini, dietyyli-amiini, di-n-propyyliamiini, di-isopropyyliamiini, dibu-tyyliamiini, di-isobutyyliamiini, di-s-butyyliamiini, (R,R)-di-s-butyyliamiini, (S,S)-di-s-butyyliamiini, (R,S)-di-s-butyyliamiini, piperidiini, pyrrolidiini, piperat-25 siini, N-metyylipiperatsiini, morfoliini, 2,6-dimetyylipi-peridiini, disyklopropyyliamiini, disyklobutyyliamiini, disyklopentyyliemiini, disykloheksyyliamiini, di-(3-pen-tyyli Jämiini, N-(2-butyyli)-N-isopropyyliamiini.

Kaavan V mukaista amiinia käytetään yleensä ylimää-30 rin ja se voi toimia myös liuottimena. Valinnaisesti reaktio voidaan toteuttaa käyttäen orgaanisia liuottimia, kuten alifaattisia alkoholeja, alifaattisia ja aromaattisia hiilivetyjä tai eettereitä.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, käytetään lähtöaineina kaavan II - B mukaisia 3-karboksi-5-etenyyli-2- 7 90662 pyrrolidinoneja. Nämä yhdisteet, jotka voidaan valmistaa 2-etenyylisyklopropaani-l,1-dikarboksyylihapon estereistä menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu BE-patentissä nro 873 766, dekarboksyloidaan välittömästi eristämättä kuu-5 mentamalla antamaan kaavan III mukaisia 5-etenyyli-2-pyr-rolidinoneja. Hapettamalla ja kondensoimalla amiinin V kanssa edellä kuvatulla tavalla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähintään kaksi 10 asymmetristä keskusta, jotka on merkitty asterikseilla kaavassa I, ja täten ne voivat olla yksittäisten stereo-isomeerien muodossa tai stereoisomeerisinä seoksina. Lisäksi asymmetriset keskukset voivat valinnaisesti olla läsnä substituenteissa R, Rx, R2 ja R3.

15 Jos kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan stereoiso- meerisenä seoksena, yksittäiset stereoisomeerit voidaan erottaa tavallisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä ja kromatografisesti. Analogisesti erottaminen voidaan suorittaa yhdelle synteesin välituotteista ja erityisesti 20 kaavan IV mukaiselle epoksidille.

Alaan perehtyneelle on selvää, että kaavan I mukaisella menetelmällä voidaan saada kaavion I mukaisia yhdisteitä stereoselektiivisesti. Esimerkiksi lähtien kaavan II - A tai II - B mukaisen yhdisteen dominoivasta konfiguraa-25 tiosta, kaavan IV mukainen epoksidi voidaan saada yksittäisenä stereoisomeerinä stereoselektiivisellä epoksidoin-nilla.

Sitten epoksidin IV, joka oli saatu stereoselektiivisellä synteesillä tai erottamalla stereoisomeerises-30 tä seoksesta, reaktio kaavan V mukaisen amiinin kanssa antaa stereoisomeerisesti puhtaita kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Kun muita asymmetrisiä keskuksia on läsnä substituenteissa Rx ja R2, stereoisomeerisesti puhtaita kaavan I 35 mukaisia yhdisteitä saadaan käyttäen kaavan V mukaisia amiineja, joilla on dominoiva konfiguraatio, (R,R)-di-s- O n ' f o

8 y Ί A

butyyliamiini, (S,S)-di-s-butyyliamiini, ( R,S)-di-s-butyy-liamiini ja N-[2(R)-butyyli]-N-isopropyyliamiini.

Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa kaavassa I asteriksilla merkityillä hiiliatomeilla reaktiokaavassa I, 5 on molemmilla S-konfiguraatio.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistetaan tavallisten menetelmien mukaisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen arviointi osoitti, että niillä on 10 korkea affiniteetti ja huomattava aktiivisuus opioidire-septoreina ja niillä on huomattavia antinosiseptiivisiä ominaisuuksia, jotka tekevät ne farmaseuttisesti sopiviksi terapiakäytössa, kuten yleisinä kipua lieventävinä aineina, jotka ovat aktiivisempia ja joilla on vähemmän si-15 vuvaikutuksia kuin morfiinilla ja vastaavilla yhdisteillä, koska ne eivät aiheuta fyysistä riippuvuutta.

Erityisesti farmakologinen aktiivisuus on osoitettu verrattuna morfiiniin in vitro -kokeissa, kuten määritettäessä kykyä sitoa [3H]-dihydromorfiini (DHM) opioidiresep-20 toreihin ja määritettäessä morfiinin tapainen aktiivisuus marsun eristetyssä sykkyräsuolessa (kuvattu esimerkissä 12), kuten myös in vivo -kokeissa, kuten kuumalevykokeessa hiirellä (kuvattu esimerkissä 13) ja hyppykokeessa (kuvattu esimerkissä 14).

25 Myrkyllisyyskokeet toteutettiin hiirillä antamalla ihonalaisesti kasvavia annoksia kaavan I mukaisia yhdisteitä akuutin myrkyllisyyden määrittämiseksi ilmoitettuna LD50-arvoina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden LD50-arvot olivat 30 korkeampia kuin 300 mg/kg s.c. melko edullisella terapeuttisella indeksillä välillä 100 - 10 000.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa terapeuttisina annoksina välillä 1 - 500 mg/päivä suun kautta ja 1 - 500 pg/päivä ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti. 35 Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat voidaan formuloida farmaseut- 9 90662 tisiksi koostumuksiksi. Tällaiset koostumukset voivat sisältää aktiivisia aineosia yhdessä sopivien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja niitä voidaan antaa oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuo-5 lisesti. Farmaseuttiset koostumukset, joita saadaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, voivat olla kiinteitä, kuten tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, jauheita, kylmäkuivattuja jauheita laimenenttaviksi käyt-töhetkellä, ja granulaatteja, tai nestemäisiä, kuten 10 liuoksia, suspensioita ja emulsioita.

Lisäksi ne voivat sisältää muita tavallisia täyteaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kos-tuttimia, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, väriaineita ja makuaineita.

15 Seuraavat esimerkit on annettu paremmin kuvaamaan tätä keksintöä.

Esimerkki 1 (5S) -1- [ (2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyr-rolidinonin valmistus 20 80-%:ista NaH:ä öljyssä (3,57 g; 0,1188 moolia) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli (5S)-5-etenyy-li-2-pyrrolidinonia (12 g; 0,108 moolia) dimetyyliformami-dissa (120 ml), pitäen lämpötila noin 20 eC:ssa. Noin 30 minuutin kuluttua lisättiin Nai:a (0,8 g; 0,0054 moolia) 25 ja sitten lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 2-klooribentsyylikloridia (19,13 g; 0,1188 moolia).

Reaktioseos pidettiin sekoituksenalaisena huoneen lämpötilasa 3 tuntia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli vettä ja jäätä (320 ml). Uuttamisen jälkeen etyylieet-30 terillä kerätyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, joka tislattiin 125 - 130 °C:ssa/0,3 mmHg antamaan (5S)-l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyy-li-2-pyrrolidinoni (24,4 g; 96 %:n saanto).

35 [a]p° = +131,7°(c = 2,4 %, etanoli).

ίο 90 662 lH-Hm (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1.71-1.87 (m, 1H), 2.13- 2,61 (m, 3H), 3,92 (a, 1H), 4,54 (AMq, 2H, deltaA=4,S8, deltaM=4,20, J^-15,6 Hz), 5,00-5,19 (m, 2H), 5, 55-5,73 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H).

Samalla menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet.

(5R)-1-/72-klorofenyyli)metyyli?-5-etenyyli-2- pyrrolidinoni______ = 145-150°C/0,6 nunHg - 92% 10 /%7D20=-i23,8° (c=2%, ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,71-1,87 (m, 1H), 2.13- 2,01 (m, 3H)} 3,92 (m, 1H), 4,54 (AMq, 2H, delta =4,88,

A

deltaM"4,20, Jam=15/6 Hz), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,55-5,73 (m, 1H), 15 7,15-7,35 (m, 4H).

(5 S)-5-etenyyli-l-(fenyvlimetyyli)-2-pyrrolidi- noni_______ = 11 5-1 l8°C/0,4 mroHg - 85¾ =+170,2° (c=2%, 95¾ 20 VnMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,66-1,83 (», 1H), 2;07-2,58 (m, 3H)} 3,87 (m, 1H); 4,41 (AMq, 2H, delta =4,98,

A

deltV3'84, Ja>|= 14f9 HZ), 5,08-5,24 (m, 2H), 5,55-5,73 (m, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).

25 (5S)-5-etenyyli-l-/(2-fluorofenyyli)metyy1i/-2-pyrrolidinoni__ =109-112°C/0/3 mmHg - 93¾ --20 /a/D =+131,5° ic-2,4*.

-50 Sl-NMK (200 MHz, Cl)Cl -TMS): delta (ppin): 1,08-1,85 (ra, 111), 2,10-2,58 (m, 3H)j 3,91 (m, 1H), 4,47 (AMq, 2H, delta =4;83, deltaM=4,10, 1^ = 15,2 Hz), 5,10-5,22 (m, 2H), 5,55-5,72 (a, 1H), 6,95-7,31 (a, 4H).

35 n 90662 (5 S)-5-etenyyli~l-/T3-metoksifenyyli)metyyli7-2- pyrrolidinoni_____ = 140-142^/0,3 ramHg - 94¾ __20 l(aJD =+156,80 (c=2%, 5 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,64-1,81 (m, 1H)} 2,05-2,56 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,36 (AMq, 2H, deltaA=4,93, deltaM=3,79, J^-14,7 Hz), 5,08-5,22 (m, 2H), 5,53-5,71 (m, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 1H).

(5S )-1-/73,4-diklorofenyyli)mctyyli7-5-etenyyli-2-pyrrolidinoni____ =57-58°C - - 20 /<*/ =+128,0° (c-2ji, 15 H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,67-1,85 (m, 1H)j 2,10-2,58 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,34 (AMq, 2H, deltaA=4,82, deltaM=3'86, JAM314'9 Hz)i 5'10~5/25 2H)J 5,51-5,69 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).

20 (5S)-1-/(4-bromifenyyli)netyyli/-5-etenyyli-2- * pyrrolidinoni__ = 138-140°C/0,4 mniHg - 95¾ __20 /_*/ =+116,2° (C-25C, H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,64-1,82 (m, 1H)j 25 2,06-2,56 (m, 3H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,32 (ABq, 2H, delta =4,84,

... A

deltaB=3,8l, J^-14,5 Hz), 5,07-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,05-7,41 (m, 4H).

(5S)-5-etenyyli-l-/73-trifluorimetyylifenyyli)-metyyli7-2-pyrrolidinoni _______ 30 =l03-105°C/0/3 ramHg - 94¾ * * » —_ 90 /*7 -+110,5° (c»2Ä, 1 H-NMR (200 MHz, CDCl^TMS): delta (ppm): 1,65-1,82 (m, 1H), : 2,07-2,55 (m, 3H), 3,77-3,88 (m, 1H), 4,42 (AXq, 2H, delta =4,91,

A

35 deltax=3,94, JAX=U,8 Hz), 5,06-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,37-7,55 (m, 4H).

12 5'’'62 (5S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)-5-etenyy-1i-2-pyrrol1dinoni

Kp. 120-125 °C/0,25 mmHg; 66 %:n saanto; [α]Β° = +56,0° (c = 2 %, etanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS ): delta (ppm): 1,70-1,90 (m, 1H); 2,17-2,48 (m, 3H); 3,97-4,06 (s, 1H); 4,48 (ABq, 2H, deltaA = 4,82, deltaB = 4,14, JAB = 16 Hz); 5,23-5,33 (m, 1H); 6,25 (s, 1H).

(5S)-5-etenyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidi-10 non!

Kp. 116 °C/0,6 mmHg; 86 %:n saanto; [α]Β° = +153,1° (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS ): delta (ppm): 1,63-1,80 (m, 1H); 2,07-2,52 (m, 3H); 3,90-3,98 (s, 1H); 4,05 (d, 1H, J 15 = 15,2 Hz); 5,04 (d, 1H, J = 15,2 Hz); 5,55-5,73 (m, 1H); 6,87-7,26 (m, 3H).

Esimerkki 2 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyrroli-dinonin raseemisen seoksen valmistus 20 Liuos, jossa oli 2-klooribentsyyliamiinia (15,8 g; 0,05 moolia) absoluuttisessa etanolissa (23,4 ml), lisättiin nopeasti 6,6-dimetyyli-2-etenyyli-5,7-dioksaspiro-[2,5]-oktaani-4,2-dioniin (9,81 g; 0,05 moolia) ja jäähdytettiin sekoituksenalaisena jäähauteessa. Lisäyksen aikana • 25 lämpötila nousi noin 35 °C:seen ja sitten se aleni nopeasti huoneen lämpötilaan.

Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ja sitä kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 30 etyylieetteriin (240 ml), pestiin 10-%:isella HCl:lla ja uutettiin sitten NaHC03-liuoksella. Vesipitoinen faasi pestiin etyylieetterillä, happamoitiin 10-%:isella HCl:lla ja uutettiin etyylieetterillä.

Kerätyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kui-35 vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jäi- 13 90662 keen saatua jäännöstä kuumennettiin 185 - 195 eC:ssa 15 minuuttia. Tislaamalla 125 - 130 eC:ssa/0,3 mmHg saatiin 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyrrolidinoni (8,8 g; 75 %:n saanto) raseemisena seoksena.

5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,71-1,87 (m, 1H); 2,13-2,61 (m, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,54 (AMq, 2H, del-taA=4,88, delta„=4,20, ^=15,6 Hz); 5,06-5,19 (m, 2H); 5,55-5,73 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 4H).

Esimerkki 3 10 (5S)-1-(difenyylimetyyli)-5-etenyyli-2-pyrroli- dinoni

Liuosta, jossa oli (5S)-5-etenyyli-2-pyrrolidinonia (2,2 g; 0,02 moolia), difenyylimetanolia (7,37 g; 0,04 moolia) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (7,61 g; 15 0,04 moolia) etikkahapossa (25 ml), kuumennettiin palau tus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyylieetterillä.

Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaHC03-vesi-pitoisella liuoksella ja vedellä, kuivattiin Na2S04;lla ja 20 haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelillä käyttäen eluentteja ensin heksaa-ni:etyyliasetaattia, 95:5, p-tolueenisulfonihappodifenyy-limetyyliesterin poistamiseksi ja sitten etyyliasetaattia. Saatiin öljy, joka puhdistettiin tislaamalla 170 25 ®C:ssa/0,4 mmHg (2 g; 36 %:n saanto); sp. = 64 - 65°C

(isopropyylieetteri); [a]”- +15,1° (c = 2 %, 95-%:inen etanoli).

1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,73-1,90 (m, 1H); 2,17-2,64 (m, 3H); 3,97-4,07 (m, 1H); 4,77-4,86 (m, 30 2H); 5,50-5,68 (m, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,18-7,36 (m, 10H).

35 14 9 ~ -62

Esimerkki 4 1- [ (2-kloorifenyyli)metyyli] -5-oksiranyyli-2-pyr-rolidinonin diastereoisomeerien (5S,2'S) j a (5S,2'R) valmistus 5 Seos, jossa oli (5S)-1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]- 5-etenyyli-2-pyrrolidinonia (29,2 g; 0,1239 moolia), valmistettuna kuten esimerkissä 1 on kuvattu, ja 85-%:ista 3-klooriperbentsoehappoa (55,6 g; 0,2740 moolia) kloroformissa (302 ml), pidettiin 40 eC:ssa 24 tuntia.

10 Jäähdyttämisen jälkeen orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella NaOH:lla (5 x 30 ml), pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti (Jobin Yvon Chromatospac, silikageeli, eluentti etyyliasetaatti:petro-15 lieetteri, 8:2), jolloin saatiin otsikon 1-((2-kloorifenyyli Jmetyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonin kaksi dia-stereoisomeeriä (5S,2'S) ja (5S,2'R) (20,2 g; 65 %:n saanto) (5S,2'S):(5S,2'R)-suhteessa 67:33.

Diastereoisomeeri (5S,2'S): sp. 81 - 83 °C (sykloheksaa-20 ni:n-heksaani, 1:1); [a]B° = +43,3° (c = 2 %, etanoli) ‘H-NMR (200 MHz CDCI3-TMS): delta (ppm): 1,91-2,27 (m, 2H); 2,35-2,73 (m, 4H); 2,22-2,88 (m, 1H); 3,23-3,32 (m, 1H); 4,68 (ABq, 2H, deltaA = 4,88, delta8 = 4,48, JAB = 15,8 Hz); 7,16-7,38 (m, 4H).

25 Diastereoisomeeri (5S,2'R): sp. 75 - 76 °C (sykloheksaa-ni:n-heksaani, 1:1); [a]B° = +80,2° (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz CDC13-TMS): delta (ppm): 1,85-2,02 (m, 1H); 2.11- 2,30 (m, 1H); 2,39-2,76 (m, 4H); 2,89-2,96 (m, 1H); 3.11- 3,22 (m, 1H); 4,78 (ABq, 2H, deltaA = 5,00, deltaB = 30 4,55, JAB = 15,8 Hz); 7,15-7,41 (m, 4H).

15 90662

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat diastereo-isomeerien liitännät.

(5R,2'R)- ja (5R,2'S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli/- 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_ 5 Suhde (5R,2'R):(5R,2'S)=7l;29 - 72 % saanto Diastereoisomeeri (5R,2'R) sp. = 75 - 76°C (isopropyylieetteri) /^7^--43,0° (c-2%, etanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1.91-2,27 (m, 2H)i 10 3 2,35-2,73 (m, 4H)j 2,22-2,88 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 1H), 4,68 (ABq, 2H, deltaA«4,88, deltaB=4,48, ·*ΑΒ*15,8 Hz), 7,16-7,38 (m, 4H) .

Diastereoisomeeri (5R,2'S) 15 sp. = 84 - 85°C (isopropyyliesteri) L°i.ljj —78,2° (c=25t, etanoli)

VnMR (200 MHz, CDC1-TMS): delta (ppm): 1,85-2,02 (m, 1H), w 2,11-2,30 (m, 1H)* 2,39-2,70 (m, 4H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,11-3,22 20 (a, 1H), 4,78 (ABq, 2H, deltaA=5,00, deltaB=4,55, J -15,8 Hz), 7,15-7,41 (m, 4H).

(5S,2'S)- ja (5S,21R)-5-oksiranyyli-l-(fenyylimetyy- li) -2-pyrrolidinoni___________

Suhde (5S,2'S):{5S,2'R)=66,34 - 75 % saanto 25 Diastereoisomeeri 15S,2'S) ; öljy; *£7*° = +57,7° (c - 2 %, etanoli) lH-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,87-2,22 (m, 2H), 2,32-2,70 (m, 4H), 2,77-2,84 (a, 1H), 3,17-3,27 («, 1H), 4,52 30 (AMq, 2H, deltaA-4,85, deltaM-4,19, J^-15,0 Hz), 7,17-7,35 (», 5H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) öljy; /Öf/^°= +111,7° (c = 2 %, etanoli) ie 9Π£62 1H-NMR (200 MH*, CDC^-TMS): delta (ppa): 1,75-1,93 (, 1H), 1,99-2,19 (·, 1H)| 2,31-2,62 ja 2,72-2,76 (·, 4H), 2,84-2,91 (, 1H), 2f99-3,10 (», 1H)* 4,61 (AHq, 2H, deltaA=4,96, deltaM=4,27, 5 JAM“U'6 Hx)» 9 fl8-7r37 (», SH).

(5S,2'S)- ja (5S,2'R)-l-/72-fluorifenyyli)metyy- li7-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_

Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=71j29 - 73 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) 10 Ö1 jy /*£_7d2°—«-47,5° (c=2jC, etanoli H-NMR (200 MH*, CDC1 -TMS): delta (ppra): 1,86-2,21 (m, 2H),

O

2,28-2,61 ja 2,70-2,74 (m, 4«), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 4,57 (ABq, 2H, delta -4,80, delta=4,34, J =15,2 Hi), 6.95- A o 9 AB 9 15 7,11 (m, 2H), 7/17-7,32 (m, 2H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) öljy; /£720=+84,0° (c = 2 %, etanoli)

D

H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,78-1,96 (m, 1H), 20 2,04-2,23 (m, 1Η), 2,32-2,62 ja 2,69-2,73 (m, 1H), 2,84-2,02 (m, 1H)» 3,06-3,17 (m, 1H), 4,68 (ABq, 2H, deltaa»4,93, deltaB=4,43, JAB*15'2 H2)» 6i<)7-7,09 (m, 2H), 7,15-7,32 (m, 2H).

5S,2'S)- ja (5S,2'R)-l-/T3-metoksifenyyli)metyyli7- 25 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_______

Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=67:33 - 30 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) __20 öljy; /of/ =+53,2° (c = 2 %, etanoli)

D

30 * H-NMR 1200 MH*, CDC1 -TMS): delta (pp«): 1,87-2,03 (a, 1H), 2,07-2,22 (m, 1H)) 2,32-2,64 ja 2,68—2,72 (m, 4H)j 2,80-2,86 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4-,49 (AMq, 2Η, deltaa=4,84, deltaM=4,H, J^-15,1 Hz), 6,72-6,81 (m, 3H), 7,21 (dd, 1H).

17 90 662

Diastereoisomeeri (5S,2'R) öljy; /0:7^=+117,3° (c = 2 %, etanoli) lH-NMR (200 MHz, CDCl^TMS); delta (ppm); 1,75-1,93 (a, 1H)» 5 2,01-2,20 (m, 1H), 2,31-2,62 ja 2,72-2,77 (a, 4H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,77 (a, 3H), 4,59 (AMq, 2H, deltaA-4,94, deltaM»4,24, V14'6 Hz), 6,75-6,94 (», 3H)f 7,21 (dd. 1H).

(5S,2'S)- ja (5S,2'R)-1-/73,4-dikloorifenyyli)me- tyyli7-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_ 10 Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=59;41 - 60 % saanto Diastereoisomeeri (5S,2'S) ^ Ο Λ öljy;/a^7D »+26,5° (c-256,etanoli) .

*H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm); 1,88-2,07 (m, 1H), 15 2,11-2,26 (m, 1H), 2,34-2,65 ja 2,72-2,76 (a, 4H), 2,82-2,88 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 4,47 (AMq, 2H, deltaA»4,75, deltaB=4,19, VI5,2 Hz), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H, J-2 Hz), 7,39 (d, 1H, J-8,4 Hz).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) 20 013Yf/»_7D *+86,3° (c«2,456, etanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^TMS): delta (ppm): 1,76-1,94 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 1Η), 2,31-2,61 ja 2,74-2,78 (m, 4H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,54 (AMq, 2H, delta^Sl, deltaM=4r28, 25 JAM“1417 7»20 (dd> lH>1 (d’ 1H> J-8,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J=2 Hz).

(5S,2‘S)- ja (5S,21R)-l-/T4-bromifenyyli)metyyli7- 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni______ 79 % saanto 2Q Diastereoisomeeri (5S,2'S) öljy; /όϊΓ720 = +39,9° (c=2%, etanoli) 1 "" ° H-NMR (200 MHz, CDCl^TMS): delta (ppai); i;84-2,20 (m, 2H), 2,30-2,72 (m, 4H)j 2,82 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 4,44 (Aflq, 2H, 35 6eltaA-4,74, deltaB«4,15, V15 Hz)| 7/°5-7,43 («, 4H).

IB 9 ' ·' n 2

Diastereoisomeeri (5S,2'R) — — 20 öljy;/ai/ '=+88,6° (c=2^, etanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,73-1/92 (m, 1H), 2/00-2,18 (m, 1H)} 2,29-2,60 (m, 3H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,80-2,87 5 (ra, 1H)} 2,93-3,04 (m, 1H), 4,54 (ABq, 2H, deltani,84, del ta =4,24, J.D=14,6 Hz)j 7,20-7,42 (m, 4H).

B ' AB ' ( 5 S , 2 ’ S ) — ja (5S , 2 1 R)-5-oksiranyyli-1-/( 3 —1: .1171 vi — rime tyyli fenyyli)metyyli7-2-pyrrolidinoni_____ 10 Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=60:40 - 93 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) - - 20 öljy;/*/ =+20,3° (c=2jS, etanoli) ^H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,75-1,94 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,31-2,52 (m, 3H), 2,71-2,76 (ra, 1H), 2,80-2,86 15 (m, 1H) j 2,93-3,04 (m, 1H), 4,64 1 ABq, 211, delta =4,92, del ta^,36, JAB=14,7 Hz)) 7,34-7,58 (m, 4H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) Öljy;/*WD =+77,5° (c=2%, etanoli) 20 *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,87-2,24 (m, 2H), 2,32-2,54 (m, 3H); 2,64-2,70 (m, 1H); 2,80 (m, 1H) 5 3,21-3,30 (m, 1H), 4,55 (ABq, 2H, delta =4,8l, delta =4,30, J =15,2 Hz), 7,40- f A o 9 A u ' 7,53 (m, 4H).

25 (5S,2'S)- ja (5S,2 *R)—1—(3-bromi-5-isoksatsolyyli- metyyli)-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_

Suhde (5 S,2 ' S) : (5S,2'R)=46:54 - 52,3 % saanto Diastereoisomeeri (5S,2'S) Ö1 jy 1/^.7^=+19-4° (c=2%, etanoli) 30 ^-NMK (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppra): 1,86-2,53 (m, 4H)j 2,60-2,86 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 4,00 (ABq, 2H, deltaA=4,8l, deltaB=4,40, 1^=10,6 Hz), 6,30 (s, 1H).

19 9Γ 662

Diastereoisomeeri (5S,2'R): öljy; [α]£° = +56,4° (c = 2,5 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS); delta (ppm): 1,80-1,98 (m, 1H); 2,10-2,60 (m, 4H); 2,76-2,80 (m, 1H); 2,85-2,93 (m, 5 1H); 3,10-3,20 (m, 1H), 4,72 (ABq, 2H, deltaA = 4,90, del- taB = 4,54 JM * 16 Hz); 6,31 (s, 1H).

(5S,2'S)- Ja (5S,2 Ή)-1-(difenyylimetyyli)-5-oksi-ranyyli-2-pyrrolidinoni (5S,2'S):(5S,2’R)-suhde 86:14 - 81 %:n saanto 10 Diastereoisomeeri (5S,2'S): sp. 87 - 88 °C (isopropyyliee-tteri); [α]Β° = -97,2° (c = 2 %, etanoli) ‘H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS): delta (ppm): 1,87-1,91 (m, 1H); 2,00-2,22 (m, 2H); 2,24-2,28 (m, 1H); 2,34-2,49 (m, 1H); 2,58-2,76 (m, 2H); 3,30-3,39 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 15 7,14-7,38 (m, 10H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R): sp. 104 - 105 eC (isopropyyli-eetteri); [a]n° * +5,2 (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,18-2,23 (m, 2H); 2,30-2,66 (m, 4H); 2,80-2,86 (m, 1H); 3,30-3,41 (m, 20 1H); 6,37 (s, 1H); 7,25-7-42 (m, 10H).

Esimerkki 5 l-[ (5S) -2-okso-l- (2-tienyylimetyyli) -5-pyrrolidi-nyyli]-1,2-etaanidiolin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 25 Liuos, jossa oli osmiumtetroksidia (0,032 g; 0,000126 moolia) t-butanolissa (3 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (5S)-5-etenyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidinonia (6,22 g; 0,03 moolia), valmistettuna kuten esimerkissä 1 on kuvattu, ja N-metyylimorfoliini-N-oksidi-30 monohydraattia (4,46 g; 0,033 moolia) asetonissa (15 ml) ja vedessä (6 ml), huoneen lämpötilassa ja typen paineessa.

Reaktioseos pidettiin sekoituksenalaisena huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia typen paineessa; sitten se 35 laimennettiin vedellä (25 ml), natriumhydrosulfiittia Γ' ~ s f Π 20 . O 2 (0,4 g) ja magnesiumtrisilikaattia (4,5 g) lisättiin.

10 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin, pestiin asetoni:vedellä, 1:1. Suodosta käsiteltiin 1 N rikkihapolla pH-arvoon 7,5 ja se haihdutettiin kuiviin 5 tyhjössä 60 °C:ssa. Jäännös liuotettiin veteen, liuos hap-pamoitiin pH-arvoon 2 1 N H2S04:lla, kyllästettiin natrium-kloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (9 x 40 ml). Kerätyt orgaaniset faasit pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin 10 antamaan seos, jossa oli (1S,5’S)- ja (1R,5’S)-l-[2-okso-1-( 2-tienyylimetyyli )-5-pyrrolidinyyli] -1,2-etaanidiolia (IS,5’S):(1R,5’S)-suhteessa 75:25 kvantitatiivisena saantona.

1H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS): delta (ppm): 1,68-2-09 (m, 2H, 15 A+B); 2,19-2,58 (m, 2H, A+B); 3,45-3,66 (m, 3H, A+B); 3,71-3,81 (m, 1H, B); 4,03-4,09 (m, 1H, A); 4,26 (d, 1H, J = 15,4 Hz, A); 4,80 (ABq, 2H, deltaA = 5,07, delta8 = 4,53, JAB = 15,3 Hz, B); 5,07 (d, 1H, J = 15 Hz, A); 6,86-7,25 (m, 3H, A+B).

20 Esimerkki 6 (5S,2*S)- ja (5S,21R)-5-oksiranyyli-l-(2-tienyyli-metyyli)-2-pyrrolidinonin valmistus

Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (4,19 g; 0,0366 moolia) dikloorimetaanissa (28 ml), lisättiin ti-25 poittain seokseen, jossa oli l-[(5S)-2-okso-l-(2-tienyyli-metyyli)-5-pyrrolidinyyli]-1,2-etaanidiolia (6,68 g; 0,02768 moolia), valmistettuna kuten esimerkissä 5 on kuvattu, bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (0,28 g; 0,00124 moolia), dikloorimetaania (28 ml) ja 20-%:ista (paino/pai-30 no) natriumhydroksidiliuosta (33,4 g; 0,167 moolia), palautus jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos pidettiin sitten sekoituksenalaisena samassa lämpötilassa 1,5 tuntia.

Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen (55 ml) 35 jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä neut- 21 9G662 raaliin pH-arvoon, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan seos, jossa oli (5S,2’S)- ja (5S,2'R)-5-oksiranyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidinonia (5,8 g; 94 %:n saanto) (5S,2'S):(5S,2'R)-suhteessa 2:1 öljynä. 5 Nämä kaksi diastereoisomeeriä erotettiin kromato- grafisesti (Jobin Yvon Chromatospac, silikageeli, eluentti etyyliasetaatti:heksaani, 8:2)

Diastereoisomeeri (5S,2'S): öljy; [a]B° = +62,5° (c=2 %, etanoli) 10 ^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,85-2,60 (m, 5H); 2,78 (m, 1H); 2,89 (m. 1H); 3,32-3,41 (m, 1H); 4,67 (ABq, 2H, deltaA = 5,01, deltaB = 4,34, JM = 15,5 Hz); 6,89-6,93 (m, 2H); 7,18-7,21 (m, 1H).

Diastereomeeri (5S,2’R): öljy; [a]B° = +106,7° (c = 2 %, 15 etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,68-1,91 (m, 1H); 2,00-2,18 (m, 1H); 2,26-2,57 (m, 3H); 2,75-2,79 (m, 1H); 2,86-2,94 (m, 1H); 3,04-3,18 (m, 1H); 4,76 (ABq, 2H, deltaA = 5,05, deltaB = 4,49, JM = 15,2 Hz); 6,87-6,92 (m, 20 1H); 7,02-7,05 (m, 1H); 7,16-7,19 (m, 1H).

Esimerkki 7 (lS)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ ( 2R, 2 ' R) -di-s-butyyliamino] -etanolin (yhdiste 1) valmistus 25 Liuosta, jossa oli (5S,2'R)-l-[(2-kloorifenyyli)- metyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonia (9,2 g; 0,03774 moolia), valmistettuna kuten esimerkissä 4 on kuvattu, ja (R,R)-di-s-butyyliamiinia (6,34 g; 0,04906 moolia) n-buta-nolissa (19,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 70 30 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuo tettiin jäähdytettyyn 5-%:iseen HCl:iin (50 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (2 x 50 ml). Vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi K2C03:lla ja uutettiin etyylieetterillä ja sitten pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin.

22 9 -:62 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikagee-li, eluentti CHC13:1 N metanolipitoinen ammoniakki, 98:2), jolloin saatiin yhdiste 1 (7,2 g; 50 %:n saanto); sp. 71 - 73 "C (n-heksaani); [a]^° = -64,6° (c = 1%, metanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H); 0,90 (d, 6H); 1,12-1,46 (m, 4H); 1,80-2,59 (m, 8H); 3,54-3,67 (m, 2H); 3,93 (bs, 1H); 4,78 (AMq, 2H, deltaA = 4,97, deltaM = 4,43, = 15,7 Hz); 7,13-7,36 (m, 4H).

Absoluuttinen konfiguraatio vahvistettiin röntgen-10 sädeanalyysilla. Toimimalla samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.

(lR)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ (2R, 2' R) -di-s-butyyliamino] -etanoli (Yhdiste 2) 15 Sp. 96 - 98 °C (n-heksaani); 73 %:n saanto; [a]*0 = +20,0" (c = 1 %, metanoli) XH-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,81 (t, 6H); 0,95 (d, 6H); 1,15 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,80-2,68 (m, 8H); 3,44 (ddd, 1H); 3,52 (bs, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 4,70 20 (AMq, 2H, deltaA = 4,97, deltaM = 4,43, J^, = 15,7 Hz); 7,13-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-[(5R)-l-[ (2-kloor if enyy li) metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ (2R, 2 ' R) -di-s-butyyliamino] -etanoli (yhdiste 3) 25 Sp. 58 - 60 °C (n-heksaani); 66 %:n saanto; [a]*0 = -47,9" (c = 1%, metanoli) 23 90662 H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,86 (t, 6H)j 0,93 (d, 6H), 1,15-1,50 (m, 4H), 1,83-2,70 (m, 8H), 3,39 (ddd, 1H), 3,09 (bs, 1H), 3,83 (ddd, 1H), 4,71 (AMq, 2H, delta =4,98, delta =4,44,

A M

JAM=15'8 Hz)i 7'14’7'36 (m> 4H)* 5 _ (1R)-1-/(5R)-1-/(2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2’R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 4)____ sp.=59-61°C (n.heksaani) - 40%:n saanto 10 £*7 ^=-27,8° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, OH), 0,98 (d, 6H), 1,18 (m, 2H)5 1,51 (m, 2H), 1,77-2,78 (m, 8H), 3,49-3,64 (m, 2H)} 3,50-4,00 (bs, 1H), 4,81 (ABq, 2H, delta =5,00, delta =4,61,

Λ O

15 JAB=1517 Hs)’ V4-7/37 (m> 4H).

(IR) —1—/75S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7~2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 5)______ sp.=58-60 C (n.heksaani) - 70 %:n saanto 20 /(^7^=+49,0° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,86 (t, 6H); 0,93 id, 6H); 1,16-1,50 (m, 4H)j 1,83-2,70 (m, SH), 3,39 (ddd, 1H)j 3,70 (bs, 1H), 3,82 (ddd, 1H), 4,71 (AMq, 2H, deltaA=4,97, delta »4,45, · 25 4...= 15,8 Hz), 7,14-7,37 (m, 4H).

AM

(IS) -1-/(5S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7~2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli *·' (Yhdiste 6)_ sp.=64-65°C (n.heksaani) - 56%:n saanto 30 n o /<£7£=+24,8 (c=l%, metanoli) V 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, 6H), 0,97 (d, Γ ÖH), 1,06-1,30 (m, 2H)j 1,39-1,60 (m, 2H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,96-2,20 (m, 2H), 2,32-2,77 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 4,13 (bs, 35 1H), 4,81 (ABq, 2H, delta =5,00. delta =4,62, J.-=15,7 Hz), 7,13- 7,37 (m, 4H).

24 9 O 6 6 2 (IR) —1 —/7 5S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 7)_ sp.=68-70°C (n.heksaani) - 70%:n saanto 5 /0^/^=+16,5° (c=l%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,79 (t, 3H), 0,82 (t, 3H)? 0,88 (d, 3H)j 0,90 (d, 3H)} 1,00-1,57 (m, 4H)| 1,78-2,10 (ra, 2H)j 2,14-2,66 (m, 6H), 3,37 (ddd, 1H)3 3,68 (bs, 1H), 3,86 (ddd, 10 1H)j 4,67 (AMq, 2H, delta=4,95, delta =4,39, J, =15,8 Hi), 7,10- 7,32 (m, 4H).

(IS) -1-/T5S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,21 S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 8)__ 15 öljy - 80%:n saanto __o n =-27,1% (c=l% , metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppra): 0,80 (t, 3H), 0,6l (t, 3H)j 0,88 (d, 3H); 0,95 (d, 3H)} 0,91-1,59 (m, 4H), 1,74-2,16 (m, 3H), 2,28-2,60 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,99 (bs, 1H), 4,76 20 (ABq, 2H, deltani,93, delta.^4,59, JAB=15/7 Hs), 7,09-7,34 (m, 4H).

(IS)-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli 2 5 (Yhdiste 9)_________ sp.=96-99°C (n.heksaani) - 68%:n saanto /^7^=+18,4° (c=l%, metanoli) ‘h-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,74 (t, 6H), 0,91 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,00-1,45 (m, 4H), 1,77-2,11 (m, 2H), 2,19-2,65 (m, 30 6H)j 3,42-3,50 (m, 1H)j 3,72-3,80 (ra, 1H), 4,66 (ABq, 2H, delta =4,94, deltaB=4,38, J =16 Hz), 7,11-7,31 (m, 4H).

(IS) -1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7_2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 10)________ 25 90662 sp.=66-67°C (n.heksaani) - 68%:n saanto M/p0=-15,0° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,78 (t, 3H)j 0,8l (t, 3H), 0,87 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,95 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,00-1,56 (m, 5 4H), 1,77-2,1 (m, 2H), 2,14-2,65 (m, 0H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,73-3A3l (m, 1H), 4,όό (ABq, 2H, delta *4,94, deltaB=4,38, JAB=10 Hz), 7,10-7,31 (m, 4H).

(1RJ-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli?-2-okso-10 5-pyrrolidinyyli/-2-/(2S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 11)______ sp.=72-73°C (n.heksaani) - 45%:n saanto /(^7 =+6 5,8° (c=l%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,862 (d, 6H, J=6,5 Hz), 15 3 0,985 (t, 6H), 1,09-1,40 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,96-2,15 (», 2H), 2,30-2,54 (m, 5H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,38 (bs, 1H), 4,75 (ABq, 2H, delta =4,89, delta=4,6l, J =15,5 Hz), 7,10-7,32 (m, A B ' AB ' ' 4H), 20 (1R)-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli/-2-/(2R,2'S)-disek.butyyliamino/etanoli (Yhdiste 12)_ öljy; 70%:n saanto 25 /57^=+25,8° (c=l%, metanoli) ‘h-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,82 (t, 3H), 0,83 U, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,5 Hz), 0,973 (d, 3H, J=7 Hz), 1,01-1,58 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,95-2,18 (m, 2H), 2,31-2,61 (m, 5H), 30 3,43-3,64 (m, 2H), 4,01 (bs, 111), 4,77 (ABq, 2H, delta =4,95, deltaB=4,60, JAB=15,7 Hz), 7,13-7,36 (m,4H).

-] (1R)-1-/75S)-2-okso-l-(fenyylimetyyli)-5-pyrroli- dinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis-·-: 35 £e^3J-"- _G f r o

26 OOZ

sp.=103-104°C (isopropyylieetteri) - 73%:n saanto /Ö;/D =-15,3° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, ÖH), 0,94 (d, 5 όΗ) j 1,03-1,49 (m, 4H), 1,79-2,09 (m, 2H), 2,18-2,41 (m-, 2H), 2,45-2,63 (m, 4H)3 3,50 (ddd, 1H), 3,55 (bs, lHJj 3,72 (ddd, 1H), 4,56 (AXq, 2H, deltaA=4,99, deltax=4,12, 1^=15,0 Hi), 7,17-7,34 (m, 5H).

(IS)—1 — /T5S)-2-okso-l-(fenyylimetyyli)-5-pyrroli-10 dinyy1i 7 — 2 — /72R,21R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 14)_____ sp.=53-55°C (n.heksaani) - 51%:n.saanto /<Ä/^0=-57,6° (c=2%, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS); delta (ppm): 0,84 (t, 6H), 0,88 (d, 15 3 ' ’ 6H)j 1,13-1,46 (ra, 4H), 1,69-2,16 (m, 4H), 2,25-2,54 (m, 4H), 3,49-3,62 (m, 2H)j 4,07 (bs, 1H), 4,66 (ABq, 2H, delta =4,82, Λ deltas=4,50, 3^=14,5 Hz), 7,16-7,34 (m, SH).

20 (1R)-1-/*(5S) -l-/T2-f luorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek-butyyliamino7etanoli (Yhdiste 15)___________ sp.=115-116°C (isopropyylieetteri) - 72%:n saanto /<?7q0=-20,8O (c=l%, metanoli) 25 ^-NMR (200 MHz, CDCl -TMS): delra (ppm): 0,82 (r, 6H), 0,96 (d,

O

6H)j 1,05-1,29 (m, 2H)j 1,33-1,53 (m, 2H), 1,76-2,10 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,46-2,66 (m, 4H), 3,44 (ddd, 1Η)} 3,51 (bs, 1H), 3,78 (ddd. 1H)J 4,6l (AMq, 2H, deltaA=4,92, delta^^l, 30 j =i5 i Hz), 6,95-7,35 (m, 4H).

(1S)-1-/(5S)-1-/72-fluori fenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 16)_______ sp.=50-52°C (n.heksaani) - 40%:n saanto 35 Λ^7ρ°=-53,9° (c=2%, etanoli) 27 90662 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H), 0,88 (d, 6H), 1,12-1,46 (m, 4H)j 1,74-2,57 (m, 8H), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,98 (bs, 1H), 4,71 (ABq, 2H, delta «4,87, delta =4,55, J =15,2 Hz), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 2H).

5 (1R)—1—/T 5S)-l-/73-metoksifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 17)__ sp.=74-76°C (n.heksaani) - 60%:n saanto 4^7^=-9,3° (c=1%, metanoli) 10 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,79 (t, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,03-1,24 (m, 2H), 1,29-1,49 (·, 2H), 1,75-2,06 (m, 2H), 2,19-2,41 (m, 2H), 2,45-2,62 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,00 (bs, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 1H), 4,52 (AMq, 2H, deltaA=4,9o, 15 deltaM=4,09, J ^=15,2 Hz), ¢,73-6,82 (m, 3«), 7,15-7,24 (m, 1H).

(IS)-1-^75S)-l-^73-metoksifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliaming7etanoli (Yhdiste 18)_ öljy, 70%:n saanto 20 (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,83 (t, 6H), 0,86 (d, 6H)} 1,11-1,44 (m, 4H), 1,67-2,15 (m, 3H)i 2,23-2,53 (m, 5H), .:] 3/48-3,60 (m, 2H)j 3,73 (s, 3H), 4,07 (bs, 1H)} 4,62 (ABq, 2H, 25 deltaA=4r78, deltaB=4,40, JAB=H,6 Hs), 6,71-6,77 (οι, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H)j 7,13-7,24 (m, 1H).

(1R)-1-/75S)-1-/73,4-dikloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7eta- noli (Yhdiste 19)_ 30 sp.=116-117°C (isopropyylieetteri) - 69%:n saanto iä7p0=-10,0° (c=2%, metanoli) 28 9 : ·' 6 2 ‘h-NHK (200 MHz, CUC13-THS): delta (ppm). 0/84 (t, 4.1), 0,97 (d, 6H)| 1,06-1,30 (m, 2H J, 1,34-1^ 54 (m,’ 211), 1,82-2,05 U, 2H), 2.19- 2,65 (m, 2H)I 3,51-3,59 (m, 1H) j 3,61-3,70 (m, 1)1), 3,30-3,80 (bs, 1H)I 4,54 (AMq, 2H, delta =4,87, delta =4,20, J, =15,2 Hz), 5 7,13 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H, J=,2,2 Hz), 7,38 (d, 111, J=8,4 Hz).

(IS)-1-/75S)-1-/(3,4-dikloorifenyyli)metyyli7~2- okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2 ’ R)-disek.butyyliamino7- ebanoll (Yhdiste 20)__ öljy; 59%:n saanto 10 /£?7p° = - 48,9° (c = 2% , etanoli)

Sl-NMR (200 MHz, CDCl^-THS): delta (ppm): 0,82 (t, Oil), 0,8? (d, 010, 1,10-1,44 (m, 4»), 1,56-1,73 (m, 111), 1,85-2,11 (m, 2H), 2.20- 2,55 (m, 5H), 3,33-3,49 (m, 2H), 4,23 (bs, 1H), 4,03 (ABq, 15 2H, delta^=4,71, deltaB=4,55, JAB=U/6 Hz)» 7fl8 (dd’ ll,,> 7>3° (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J=2 Hz).

(IR) -1-/75S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)- 2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-^"( 2R, 2 1 R) -disek . butyyliamino7~ etanoli (Yhdiste 21)_ 20 sp.=111-112,5°C (isopropyylieetteri) - 55%:n saanto /07^=-42,2° (c=l%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, 611), 0,98 (d, 6H), 1,08-1,30 (m, 2H), 1,39-1,60 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 25 2,20-2,71 (m, 6H), 3,63-3,77 (m, 3H), 4,66 (ABq, 2H, delta^^O, deltaB=4;43, ^=16,1 Hz)« 6/33 (s’ 1H)* (IS) -1-/75S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2·R)-disek.butyyliamino7~ etanoli (Yhdiste 22)________ öljy; 58%:n saanto ^7^=-46,1° (c=l%, metanoli)

VfMR (200 MHz, CDCl -TMS): delta (ppm): 0,86 (t, 3H), 0,94 id, 6H)j 1,16-1,45 (m, 4H)i 1,95-2,65 (m, 8H), 3,41-3,54 (m, 2H), 4,89 35 (ABq, 2H, delta =4,95, delta =4,84, J =16 Hz), 6.27 (s, 1H).

A U A 0 ' 29 90662 (IR) -1-/TSS) -2-okso-l-/"(3-trifluorimetyylifenyy-li)metyyli7-5-pyrrolidinyyl17-2-/72R,2'R)-disek.butyyli- amino7etanoli (Yhdiste 23)_ sp.=86,5-87,5°C (isopropyylieetteri) - 77%:n saanto 5 Ä7p0=-26r4° (c=l%, metanoli) H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,754 (t, 6H)j 0,91 (d, 6H, J=6;5 Hz)j 1,00-1,46 (m, 4H), 1,78-2,07 (m, 2H), 2,20-2,63 (ra, ÖH), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,64-3,75 (bs, 2H), 4,61 (AXq, 2H, del- 10 taA=4f98, deltax=4,24, J^=15,7 Hz), 7,35-7,50 (m, 4H).

(IS) -1-/T5S)-2-okso-l-/73-trifluorimetyylifenyy-li)metyyli7-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R/2'R)-disek. butyyli- amino7etanoli (Yhdiste 24)_ öljy; 54%:n saanto 15 /^7^=-50,6° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta ipPm): 0,80-0,90 (m, 12H), 1,13-1,46 (m, 4H)5 1,60-1,72 (m, 1H)} 1,87-2,11 (m, 2H), 2,27-2,57 (m, 5H), 3,35-3,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,76 (ABq, 2H, del-20 taA=4,88, deltaB=4,64, JAB=U,5 Hz), 7,34-7,61 (m, 4H).

(IR) -1-/(5S)-l-/74-bromifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 25)______ öljy; 81%:n saanto ^ ΛΧ^°=-10,2° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,83 (t, 6H), 0,88 (d, .: 6η, j=5,7 Hz), 1,14-1,41 (m, 4»), 1,63-1,80 (m, 1H), 1,85-2,13 (m, 2H)j 2,22-2,50 (m, 5H)j 3,42-3,53 (m, 2H), 4,06-4,21 (bs. 1H), 30 4,62 (ABq, 2H, deltaA=4,72. deltaQ=4,53, JAB=>4,5 Hz)> 7,18-7,40 (m, 4H).

(IS) — 1—/-7-5S) -1-/74-bromifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 26) sp.=132-133°C (isopropyylieetteri) - 55%:n saanto /3/^=-53,6° (c=l%, metanoli) 30 90 662 ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 6H), 0,94 (d, όΗ, J=6,5 Hz), 1,04-1,49 (m, 4H), 1,77-2,04 (m, 2H), 2,18-2,01 (m, 6H), 3,46-3,53 Uf 1H), 3,55-3,73 (bs, 1H); 4,50 (ABq, 2rt, del ta =4,88, delta =4,12, JA =15 Hz)> 7,09-7,42 (m, 4H).

A ti Ad (1R)-1-/T5S)-1-(difenyylimetyyli)-2-okso-5-pyrro-Iidinyyli7~2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino/etanoli (Yhdis- te 27)_ 10 amorfinen kiinteä aine - 71%:n saanto /^7^=-75,4° (c=l%, metanoli)

VnMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,77 (t, 6h), 0,85 (d, 6H), 0,92-1,42 (m, 4H), 1,83-2,51 (a, 7Η), 2,70-2,90 (m, 1H), 15 3,21-3,31 (m, 2Η), 6,50 (s, 1H), 7,12-7,38 (m, 10H).

flS)-1-/T5S)-1-(difenyylimetyyli)-2-okso-5-pyrro-lidinyyli7-2-/72R,2’R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 28)_ sp.=84-85°C (isopropyylieetteri) - 39,4%:n saanto 20 *H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,76 (t, 6H), 0,80 (d, όΗ, J=6,5 Hz), 1,07-1,32 (m, 4H), 2,02-2,31 (m, 6H)j 2,40-2,50 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H)} 4,05-4,12 (m, 1H)5 6,40 (s, 1H)j 7,20-7,34 (m, 10H).

25 (1R)-1-/T5S)-2-okso-l-(2-tienyylimetyyli)-5-pyr- rolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 29)_________ sp.=78-79°C (n. heksaani) - 74,3%:n saanto O f) /*§7d = -19,2° (c=l%, metanoli)

30 I

H-NMR (300 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,88 (c, 6H), 1,00 (d, ÖH, 1=6,7 Hz), 1,15-1,30 (m, 2H); 1,43-1,5(5 (m, 211); 1,85-2,03 (a, 2H)j 2,24-2,38 (n, 2H)j 2,46-2;67 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,75 (ABq, 2H, delta = 5,14, delta =4,37, J =15»3S Hz), 35 6,92-7,22 (2m, 3H).

3i 9 Π 662 (IS)-1-[(5S)-2-okso-l-(2-tienyylimetyyli)-5-pyrro-lidlnyyli]-2-[(2R,2'R)-di-s-butyyliamino]etanoli (Yhdiste 30)

Sp. 65,5 -67 eC (isopropyylieetteri); 73,5 %:n saanto; 5 [a]? = -48,6* (c = 1 %, metanoii) 1H-NMR (300 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm); 0,90 (t, 6H); 0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,23-1,48 (m, 4H); 1,72 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,26-2,61 (m, 5H); 3,60 (m, 2H); 4,89 (ABq, 2H, delta* = 5,03, delta* = 4,76, JAB = 15,0 10 Hz); 6,91-7,20 (3m, 3H).

Esimerkki 8 (lR)-l-[(5S)-l-[ (2-kloorifenyyli) metyyli) -2-okso-5-pyrrolidinyyli]-2-piperidlnoetanolin (Yhdiste 31) valmistus 15 Liuosta, jossa oli (5S,2'S)—1—[(2-kloorifenyyli)me- tyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonia (4 g; 0,016 moolia), valmistettuna kuten esimerkissä 4 on kuvattu, ja piperi-diiniä (2,72 g; 0,032 moolia) etanolissa (8,3 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuottimen haihdut-20 tamisen jälkeen jäännös liuotettiin 5-%:iseen HCliiin ja uutettiin etyylieetterillä. Vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi K2C03:lla ja uutettiin etyylieetterillä, pestiin sitten vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin paksu öljy (4,84 g) ja kiteytettiin 25 n-heksaanista (75 ml) antamaan yhdiste 31 (3,45 g; 64 %:n saanto) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 65 -67 °C; [a]* +43,7° (c = 1 %, metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm); 1,31-1,57 (m, 6H); 1,76-2,64 (m, 10H); 3,27 (ddd, 1H); 3,62 (bs, 1H); 30 3,96 (ddd, 1H); 4,66 (AMq, 2H, delta* = 4,97, deltaM - 4,35, J*„ = 15,8 Hz); 7,11-7,34 (m, 4H).

Toimimalla samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.

32 9 Γ) C 6 2 (1S)-1-/75S) -l-/T2-kloorifenyyli) metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-piperidinoetanoli (Yhdiste 32) öljy; 88%:n saanto ^7^ = -7,3° (c=l%, metanoli) 5 i H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1/31-1/57 (m, 6H), 1,71-2/31 (m, 6H), 2,36-2,55 (n, 4H), 3,47-3,57 (m, 1H), 3,66-3^76 («, 1H)j 3,88 (bs, 1H), 4,77 (ABq, 2H, delta =4,94, delta =4 6θ, A Ö JAB=15,8 HZ)’ 7'10“7/35 (m> 4H)· 10 -- (IR) -I-/(5S)-1-/(2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-di-isopropyyliaminoetanoli (Yhdiste 33) sp. = 113,5-114,5°C ( isopropyylieetteri)- 72%:n saanto /(^7^ = + 29,2° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,918 (d, OH, J=6,6 Hz), 15 3 0,931 (d, 6H. J=6;6 Hz) j 1,80-2,06 (m, 6H)3 2,U0 (m, 2H)j 3,34- 3,41 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 2H), 4,67 (ABq, 2H, delta =4,97,

A

deltaB=4,38, jab=15,4 Hz), 7,11-7,33 (m, 4H).

(IS) -1-/75S)-l-/j2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 20 5-pyrrolidinyyli7-2-di-isopropyyliaminoetanoli (Yhdiste 34) sp.=73-75°C (isopropyylieetteri) - 54,6%:n saanto /<37^° = -21,1° (c=l% , metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,91 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,96 (d, 6η, j=6,5 Hz), 1,73-1,89 (n, 1H), 1,94-2,17 in, 2H), 25 2,29-2,57 im, 3H); 2,91 in. 2H), 3,46-3,61 im, 2H), 4,78 (ABq, 2H, deltaA=4,96, deltaB=4,6l, 1^=15,6 Hz), 7,10-7,33 (m, 4H).

(1R-1-/T5S)-1-/7 2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-disyklopentyyliaminoetanoli (Yhdis- 30 te 35)_ sp.=79-80°C (isopropyylieetteri) - 60%:n saanto /§7p0=+29,7O (c=l%, metanoli) 1H-NMR U00 MHz, CDC1„-TMS): delta (ppm): 1,14-1,77 (m, l6H), J ' ' 1,83-2,13 (m, 2H), 2,25-2,41 (m. 3R), 2,49-2,66 (m, 111), 3,03-3,20 35 (m, 211), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,71-3,90 (m, 2H), 4,68 (AMq. 2H, delta =4,96, delta =4,39. J =l6 Hz), 7,12-7,34 (m, 4H).

... * A M AM * 33 9 0 6 62 (1S)-1-/"(5S) - l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-disyklopentyyliaminoetanoli (Yhdiste 36)_ öljy; 68%:n saanto 5 /^7^=-29,4° (c=l%, metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDCly-TMS): delta (ppm): 1,13-1,88 (m, 17H), 1,93-2,24 (a, 2H), 2,29-2,50 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,39-3,01 (m, 2H), 3,63-4,54 (bs, 1H), 4,7S (AMq, 2H, deltaA=4,97, del- 10 taH=4,60, JAM= 15,5 Hz), 7,10-7,35 (ra, 4H).

(IR) -1-/75S)-l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli/-2-/77R-sek-butyyli7isopropyy1i- amino7etanoli (Yhdiste 37)_ sp.=116-117°C - 74,5%:n saanto 15 ^7^=+3,5° (c=5%' metanoli) lH-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 3H), 0,92 (d, 3H, J=6,o Hz), 0,96 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,02-1,53 (m, 2H), 1,80-2,12 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 5H), 2,94 (m, 20 1H), 3,44-3,66 (m, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,72-3,80 (a, 1H), 4,68 (ABq, 2H. deltaA=4,97, deltaB=4,40, JAB=16 Hz), 7,13-7,34 (m, 411).

(IS) -1-/"(5S) -l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-//7R)-sek/butyyli7isopropyyliamino7-etanoli (Yhdiste 38)___ 25 sp.=44-46°C - 58,4%:n saanto /<^7p° = -47,7° (c=l% , metanoli) .-. : ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm>: 0,83 (t, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,974 (d, 3H, J=6f6 Hz), 30 1,11-1,44 (n, 2H), 1,76-1,95 (a, 1H), 1,96-2,19 (a, 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 2,89 (mj 1H), 3,50-3,65 (a, 2H), 4,77 (ABq, 2H, del ta -4,94, deltaB=4,6l, JAB=15,5 Hz), 7,11-7,34 (m, 4H).

34 9 '-:^62 (lS)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli]-2-(disyklobutyyliamino)etanoli (Yhdiste 39) öljy; 82 %;n saanto; [α]Β° = -17,68° (c = 1 %, metanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm); 1,44-1,66 (m, 4H); 1,65-2,07 (m, 10H); 2,16-2,21 (m, 2H); 2,38-2,47 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,46-3,63 (m, 2H); 4,75 (ABq, 2H, deltaA = 4,97, deltaB = 4,57, JM = 15,2 Hz); 7,13-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-t (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-10 5-pyrrolidinyyli] -2- (bis (1-etyylipropyyli)amino] - etanoli (Yhdiste 40)

Sp. 73 - 75 °C (n-heksaani); 25 %:n saanto; [α]Β° = -37,2° (c = 1 %, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H) ; 15 0,88 (t, 6H); 1,00-1,62 (m, 8H); 1,77-2,23 (m, 5H); 2,30- 2,61 (m, 3H); 3,50-3,66 (m, 2H); 4,75 (ABq, 2H, deltaA = 4,96, deltaB = 4,54, JAB = 15,5 Hz); 7,12-7,36 (m, 4H). Esimerkki 9 1- [ (2-kloorifenyyli)metyyli] -6-etenyyli-2-piperidi-20 nonin raseemisen seoksen valmistus

Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja lähtien 6-etenyyli-2-piperidinonista (sp. 53 - 56,5 °C n-heksaanista), joka oli valmistettu menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu EP-hakemuksessa nro 144 664, saatiin 1-25 [(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-etenyyli-2-piperidinoni 73 %:n saantona.

1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,67-1,93 (m, 4H); 2,34-2,56 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,07 (d, 1H, J = 16 Hz); 5,27 (d, 1H, J = 16 Hz); 5,06-5,24 (m, 2H); 5,71 (m, 30 2H); 7,01-7,32 (m, 4H).

Esimerkki 10 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-oksiranyyli-2-pipe-ridinonin kahden raseemisen seoksen valmistus

Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissä 4 ja 35 lähtien l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-etenyyli-2-piperi- dinonin raseemisesta seoksesta, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 9 on kuvattu, saatiin 1-[(2-kloorifenyyli)me- 35 9 O 662 tyyli]-6-oksiranyyli-2-piperidinoni kahden raseemisen seoksen seoksena suhteessa 2,5:1, jotka erotettiin kroma-tografisesti silikageelillä (eluentti etyyliasetaatti:n-heksaani, 7:3).

5 Raseeminen seos A (korkeampi Rf); öljy; 45,2 %:n saanto 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,76-2,10 (m, 4H); 2,50-2,59 (m, 2H); 2,72-2,76 (m, 1H); 2,85-2,92 (m, 1H); 2,98-3,06 (m, 2H); 4,81 (ABq, 2H, deltaA = 5,11, del-taB - 4,51, JAB = 16,2 Hz); 7,11-7,35 (m, 4H).

10 Raseeminen seos B (alempi Rf): sp. 96 - 98 eC (etyyli ase-taatti ); 17,8 %:n saanto 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,78-2,05 (m, 4H); 2,38-2,41 (m, 1H); 2,50-2,57 (m, 2H); 2,68-2,73 (m, 1H); 2,97-3,02 (m, 2H); 4,90 (ABq, 2H, deltaA = 5,22, del-15 taB - 4,58, JAB = 16,6 Hz); 7,10-7,35 (m, 4H).

Esimerkki 11 1-[1-C(2-kloorifenyyli)metyyli]-2-okso-6-piperidi-nyyli]-2-[(2R,2'R)-di-s-butyyliamino]etanolin (Y-hdiste 41, 42 ja 43) valmistus 20 Toimien samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on ku vattu ja lähtien l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-oksiranyy-li-2-piperidinonin raseemisista seoksista A ja B, jotka oli valmistettu kuten esimerkissä 10 on kuvattu, saatiin vastaavasti 1-[-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-2-okso-6-pipe-25 ridinyyli]-2-[(2R,2'R)-di-s-butyyliamino]etanolin kaksi diastereoisomeeristä paria C ja D.

Kumpikin parin C diastereoisomeeri (RSRR) ja (SRRR) erotettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti to-lueeni:dietyyliamiini, 98:2), jolloin saatiin puhtaat dia-30 stereoisomeerit, yhdiste 41 ja yhdiste 42.

Vähemmän polaarinen diastereoisomeeri (yhdiste 41): öljy; [a]B° = -24,7* (c = 1%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H); 0,94 (d, 6H, J = 6,6 Hz); 1,20-1,43 (m, 4H); 1,63-1,80 (m, 35 2H); 1,95-2,13 (m, 2H); 2,25-2,65 (m, 6H); 3,16-3,24 (m, 1H); 3,71-3,81 (m, 1H); 4,42 (d, 1H, J = 15,8 Hz); 5,25 (d, 1H, J = 15,8 Hz); 7,11-7,34 (m, 4H).

36 9 :662

Polaarisempi diastereoisomeeri (yhdiste 42): sp. 113-114 eC (n-heksaani); [a]p° = -41,5° (c = 1 %, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 6H); 0,95 (d, 6H, J = 6,7 Hz); 1,02-1,24 (m, 2H); 1,32-1,53 (m, 5 2H); 1,62-1,79 (m, 2H); 1,90-2,12 (m, 2H); 2,23-2,35 (m, 1H); 2,45-2,70 (m, 5H); 3,21-3,28 (m, 1H); 3,64-3,73 (m, 1H); 4,46 (d, 1H, J = 16 Hz); 5,18 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,10-7,33 (m, 4H).

Diastereoisomeerinen pari D (yhdiste 43), RRRR:SSRR-suhde 10 1:1; sp. 100 - 103 °C (n-heksaani); 60,5 %:n saanto; [a]*0 = -34,3 (c = 1 %, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,848 (t, 6H); 0,858 (t, 6H); 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,06-1,57 (m, 8H); 1,74-1,83 (m, 8H); 2,04-2,18 15 (m, 2H); 2,46-2,65 (m, 9H); 2,71-2,80 (m, 1H); 3,17-3,31 (m, 2H); 3,61-3,80 (m, 2H); 4,58-4,68 (m, 2H); 5,33-5,46 (m, 2H) 7,10-7,34 (m, 8H).

Esimerkki 12 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 20 kävivät läpi seuraavat farmakologiset in vitro kokeet.

1) Määritys kyvystä sitoutua [*Η]-dihydromorfiini (DHM) opioidireseptoreihin rotan aivon homogenaatissa

Kokeet toteutettiin Simon et ai.'in [Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 70, sivut 1947 - 1949, (1973)] kuvaaman 25 menetelmän mukaisesti.

Käytettiin Sprague-Dawley-rottia, jotka painoivat noin 150 g. Eläimiltä katkaistiin kaula ja pikkuaivojen poistamisen jälkeen aivot homogenoitiin 50 nM Tris-HCl-puskuriin (pH 7,4), joka sisälsi 0,32 M sakkaroosia. Homo-30 genaattia sentrifugoitiin 1 000 kierrosta per minuutti 10 minuuttia, ja ylintä kerrosta sentrifugoitiin uudelleen 2 000 kierrosta minuutissa 20 minuuttia. Saadut pelletit suspendoitiin homogenisointipuskuriin ilman sakkaroosia, 2 mg/ml:n proteiiniväkevyyteen.

35 Inkubointisysteemi koostui 500 pg:sta homogenaat- tia (1 mg proteiinia), 390 pg:sta 50 mol Tris-HCl-puskuria (pH 7,4), 100 pg:sta kaavan I mukaisten yhdisteiden eri- 37 9 Π 6 6 2 väkevyistä liuosta tai 10 pM:sta naloksonia epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi ja 10 pl:sta 3H-DHM (spesifinen aktiivisuus 87,7 Ci/moolia, 1 nM:n lopullinen väkevyys). Seosta inkuboitiin 25 °C:ssa 30 minuuttia radioak-5 tiivisen sideainelisäyksen jälkeen.

Sitten näytteet suodatettiin Whatman GF/B -suodattimien läpi, pestiin kahdesti 3 ml:n tilavuudella puskuria ja kuivattiin uunissa 70 °C:ssa. Suodattimet pantiin nestetuikeampulleihin 15 ml: n kanssa Filter Count 10 (Packard) -tuikeseosta, ja radioaktiivisuus määritettiin Packard Tricarb 4530 -nestetuikelaskimella 60 %:n tehokkuudella .

Aktiivisuus ilmoitettiin 3H-DHM-sitoutumisen 50 %:n estoväkevyytenä (IC50). Taulukossa 1 on esitetty saadut 15 IC50-arvot joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

Taulukko 1

Yhdisteen 1, 14, 16, 22 ja 26 kyky (IC50) kyky 3H-DHM:n spesifisen sitoutumisen suhteen rotan aivon homoge-20 naattissa verrattuna morfiiniin.

Yhdiste IC50 (nM) 1 0,9 14 3,3 25 16 2,5 22 9,4 36 10,0 morfiini 1,5 30 2) Morfiinintapaisen aktiivisuuden määrittäminen marsun eristetystä sykkyräsuolesta

Kokeet suoritettiin Goldsteinin ja Schultzin [Br.

J. Pharmacol. 48 (1975) 655] kuvaaman menetelmän mukaisesti, joka perustuu agonistiaktiivisuutta opioidiresepto-35 reiden suhteen omaavien molekyylien kapasiteettiin estää marsun sykkyräsuolen sileiden lihasten supistukset, jotka aiheutettiin sähköisesti stimuloimalla (0,1 Hz - 0,5 ms).

38 - - 6 2

Farmakologinen aktiivisuus ilmoitettiin tarvittavana väkevyytenä (mM), Joka estää 50 % supistuksesta (IC50).

Taulukossa 2 on esitetty IC50-arvot joillekin kaavan 1 mukaisille yhdisteille.

5

Taulukko 2

Morfiinintapainen aktiivisuus marsun eristetyissä sykkyräsuolissa joillekin kaavan 1 mukaisille yhdisteille ilmoitettuna IC50-arvoina (nM) verrattuna morfiiniin.

10

Yhdiste IC50 (nM) 1 0,03 3 4,6 4 8,7 15 5 50,0 7 70,0 8 44,0 12 83,0 14 0,43 20 15 40,0 16 0,29 18 0,28 19 0,77 20 0,23 25 22 4,96 24 2,9 26 0,04 34 44,71 36 4,06 30 38 21,54 40 60,0 43 0,5 morfiini 111,0 35 39 9 Γ 6 62

Esimerkki 13 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste testattiin in vivo, jotta saataisiin selville yleinen kivun-lievitysaktiivisuus.

5 Kuumalevykoe suoritettiin hiirelle Eddy et ai.’in [J. Pharmacol. 98 (1950) 121] kuvaamalla menetelmällä.

Yhdisteet annettiin sisäisesti (suun kautta ja ihonalaisesti). Kipua lievittävä aktiivisuus ilmoitettiin 50-%:isesti tehokkaana annoksena (ED50).

10 Taulukossa 3 on esitetty saadut tulokset joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

Taulukko 3

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden kipua lie-15 vittävä aktiivisuus (ED50) verrattuna morfiiniin.

Yhdiste ED50 (C.L. 95 %) mg/ks/s.c. mg/kg/os 1 0,011 2,6 20 4 3,8 8 1,4 14 0,04 6,5 16 0,03 5,8 18 0,07 25 20 0,28 22 1,00 24 0,5 26 0,03 36 4,7 30 38 1,1 43 0,1 morfiini 3,5 18,0 35 40 5 Γ -r 6 2

Esimerkki 14 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet testattiin in vivo, jotta saataisiin selville niiden taipumus aiheuttaa fyysistä riippuvuutta. Käytettiin hyppyko-5 että, jota ovat kuvanneet Sealens et ai. [Committee on Problems of Drug Dependence, voi. 2, (1971), sivu 1310].

Kahden päivän aikana annettiin 7 vatsaontelonsa-säistä annosta geometrisesti nousevina annoksina kaavan I mukaisia yhdisteitä ja morfiinia lähtien annoksesta, joka 10 vastaa ED50-arvoa, joka oli saatu hiirellä ihonalaisesti annettaessa.

Neljän tunnin kuluttua viimeisestä antamisesta eläimiä käsiteltiin naloksonilla (10 mg/kg i.p.) ja hyppyjen lukumäärä, joita eläimet tekivät 15 minuutin jakson 15 aikana naloksonin antamisen jälkeen, laskettiin.

Niillä yhdisteillä, jotka eivät aiheuttaneet vierotusoireita, kokeet toistettiin käyttäen kaksinkertaista lukumäärää hoitokertoja (kokonaismäärä 14).

Taulukossa 4 on esitetty selventävästä kaavan I 20 mukaisella yhdisteellä saatu prosenttiosuus hyppivistä eläimistä.

Taulukko 4

Hyppytesti hiirillä: vertailu yhdisteen 1 ja mor-25 fiinin välillä

Yhdiste Kokonaisannos Hyppivien eläinten prosentti 30 1 3,8 5 % morfiini 156,0 80 %

Kaavan I mukainen yhdiste osoitti hyppytestissä huomattavaa laskua hyppivien hiirien prosenttiosuudessa 35 verrattuna morfiiniin. Vastaavia tuloksia saatiin muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä.

4i 9 ί 6 2 Täten tämän keksinnön mukaisesti valmistetut, kaavan I mukaiset yhdisteet morfiinista poiketen eivät aiheuta fyysistä riippuvuutta.

Esimerkki 15 5 Esimerkinomaisesti esitetään seuraavat farmaseut tiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä aktiivisena aineosana.

Kapselit oraalista käyttöä varten: yhdiste 1 200 g 10 talkki 30 g magnesiumstearaatti 20 g laktoosi 750 g

Aineosat pantiin sekoittimeen ja sekoitettiin 15 15 minuuttia. Näin saatu seos granuloitiin ja jaettiin noin 4 000 kovaksi liivatekapseliksi, joista jokainen sisälsi 50 mg aktiivista aineosaa.

Ampullit injektointikäyttöä varten:

Yhdiste 1 hydrokloridisuolana 10 g 20 fysiologinen liuos 20 1

Aktiivisen aineosan liuos fysiologisessa liuoksessa suodatettiin 0,22 pm:n membraanisuodattimen läpi ja jaettiin ampulleihin annostamalla 1 ml jokaiseen ampulliin. 25 Ampullit suljettiin ja steriloitiin autoklaavissa 121 eC:ssa 25 minuuttia.

Saatiin noin 20 000 ampullia, joista jokainen sisälsi 0,5 mg aktiivista aineosaa.

Samalla tavalla valmistettiin farmaseuttisia koos-30 tumuksia, jotka sisälsivät muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyödyllisiä suoloja.

35

Claims

42 9 Γ· o 6 2 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-amino-etanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 /-<CH,> I CH-CH -N ( I ) 1 1 \ a CH-R X«2 10 t jossa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka on C^_^-alkoksi, halogeeni tai 15 trifluorimetyyli, tai 5-jäseninen heteroaryyli, joka si sältää 1 tai 2 heteroatomia, joka on typpi, happi tai rikki, ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; Rl ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat lineaarisia tai haarautuneita g-alkyyliryhmiä tai ovat
20 C^g-sykloalkyyliryhmiä; tai R1 ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-renkaan; Rg on vetyatomi tai fenyyli; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava / (CH) I 2 CH-R. I 3 R 35 43 9 "-62 jossa R, Rg ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa amiinin kanssa, jolla on kaava 5 ^R1 H-N (V) jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa 10 muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
44. C 6 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-aminoetanolderivat med formeln 5 ΓΛν" 1 2 CH-K
10 L 3 i vilken R är fenyl, som eventuellt är substituerad med 1-3 substituenter, som är C^_^-alkoxi, halogen eller 15 trlfluormetyl, eller en heteroaryl med fem medlemmar som innehäller 1 eller 2 heteroatomer, vilka är kväve, syre eller svavel, och som eventuellt är substituerad med halogen; R^ och R£, som är lika eller olika, är linjära 20 eller grenade C^_g-alkylgrupper eller är C^g-cykloalkyl-grupper; eller R^ och tillsammans med den kväveatom som de är bunden vid bildar en piperidinoring; Rg är en vätyatom eller fenyl; och n är heltalet 1 eller 2, och för framställning av 25 farmaceutiskt godtagbara syraadditionsalt därav, k ä n -netecknat därav, att en förening med formeln CH-R- I 3 R 35 i vilken R, och n är ovan definierade, bringas att rea- gera i ett organiskt lösningsmedel med en amin med formeln 45 v 16 2 /Ri
5 H-N (V) XR R2 i vilken R^ och R2 är ovan definierade, och om s& önskas, den erhällna föreningen förvandlas till ett farmaceutiskt 10 godtagbart syraadditionsalt.