SU1727531A3 - Способ получени производных 2-аминоэтанола - Google Patents

Способ получени производных 2-аминоэтанола Download PDF

Info

Publication number
SU1727531A3
SU1727531A3 SU894614156A SU4614156A SU1727531A3 SU 1727531 A3 SU1727531 A3 SU 1727531A3 SU 894614156 A SU894614156 A SU 894614156A SU 4614156 A SU4614156 A SU 4614156A SU 1727531 A3 SU1727531 A3 SU 1727531A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
ethanol
yield
oxo
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
SU894614156A
Other languages
English (en)
Inventor
Карензи Анджело
Чиарино Дарио
Делла Белла Давиде
Карло Гранчини Джан
Венециани Карло
Original Assignee
Дзамбон Груп С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT20648/88A external-priority patent/IT1217657B/it
Priority claimed from IT8919480A external-priority patent/IT1230754B/it
Application filed by Дзамбон Груп С.П.А. (Фирма) filed Critical Дзамбон Груп С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1727531A3 publication Critical patent/SU1727531A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

-2-(2R,2 Р)-дивтор.бутиламино -этанола (соединение 1).
Раствор9,5 г(0,03774 моль)(5,2 Р)-1-(2- хлорфенил)-метил -5-оксиранил-2-пиррол динона и 6,34 г (0,04906 моль) (Р,Р)-див- тор.бутиламина в 19,5 мл н.бутанола выдерживают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 70 ч. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в 50 мл охлажденной 5%-ной сол ной кислоты и подвергают экстракционной обработке 2x50 мл диэтилового эфира . Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната кали  и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с 1 н.метанольным раствором аммиака в соотношении 93:2, в результате чего получают 7,2 г (50%-ный выход) соединени  1. Температура плавлени  71-73°С (н.гек- сан), -6.4,6° (с 1 %, метанол).
Абсолютную конфигурацию уточн ют в ходе Х-лучевого анализа.
Соединение 1 получают аналогичным путем с использованием диоксана или толуола вместо н.бутанола,
Аналогично получают следующие соединени :
(1Р)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-о- ксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 2), температура плавлени  9б-98°С (н.гексан), 73%-ный выход, а о20 +20,0° (с 1 %, метанол);
(13)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-оксо-5- пирролидинил-2-(2Р,2УР)-дивтор.бутилами но -этанол (соединение 3), температура плавлени  58-60°С (н.гексан), 66%-ный выход , -47,9° (м., 1 % метанол);
(1Р)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил}-2-(2Р,2 Р}-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 4), температура плавлени  59-61 °С (н.гексан), 40%-ный выход, -27,8° (с 1 %, метанол);
(1Р)-Н(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-ок- со-5-пирролидинил -2-(23,23)-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 5), температура плавлени  58-60°С (н.гексан), 70%- ный выход, а Ь20 +49,0° (с 1%, метанол);
(13))-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(23,2, 3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 6), температура плавлени  64-65°С (н.гексан), 56%- ный выход, +24,8° (с 1%, метанол);
(1Р))-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2,3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 7), температура плавлени  63-70°С (н.гексан), 70%-ный выход, +16,5° (с 1%, метанол);
(13)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р )-див- тор.бутиламино -этанол (соединение 8), маслоподобный продукт, 80%-ный выход, -27,1° (с 1 %, метанол);
(13)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(23.2,3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 9), тем- пература плавлени  96-99°С (н.гексан), 6%-ный выход, +18,4° (с 1%, метанол);
(15)-1-(5Н)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-б-пиролидинил - Р З дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 10), температура плавлени  (н.гексан), 68%- ный выход, -15,0° (с 1%, метанол);
(1Я)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(25,25)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 11), температура плавлени  72-73°С (н.гексан), выход 45%, +65,8° (с 1 %, метанол );
(1Я)-1-(5Я)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,25)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 12), маслоподобный продукт, 70%-ный выход, а о20 +25,8° (с 1 %, метанол); (1 Р)-1-(55)-2-оксо-1-(фенилметил)-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутила - мино -этанол (соединение 13), температура плавлени  103-104°С (изопропиловый эфир), 73%-ный выход, -15,3° (с 1%, метанол);
(13)-1-(55)-2-оксо-1-(фенилметил)-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутил а- мино -этанол (соединение 14), температура плавлени  53-55°С (н.гексан), 51 %-ный выход, «Ь20 - -57,6° (с 2%, этанол);
(1Р)-1-(55)-1-(2-фторфенил)-метил -2- -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 15), температура плавлени  115-116°С (изопропи- ловый эфир), 72%-ный выход, -20,8° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(53)-1-(2-фторфенил)-метил -2- -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 16), тем- пература плавлени  50-52°С (н.гексан), 40%-ный выход, -53,9° (с 2%, этанол);
(1 Р)И-(5S)-1-(3-метоксифенил)-метил 2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.
бутиламино -этанол (соединение 17), температура плавлени  74-76°С (н.гексан), 60%- ный выход, -9,3° (с 1 %, метанол);
(15))-1- 3-метоксифенил)-метил -2 -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 18), масло- подобный продукт, 70%-ный выход, а 20 -51,1° (с 1%, метанол);
(1Р)-1-(55)-1-(3,4-дихлорфенил)-метил -2-оксо-5-пйрролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор .бутиламино -этанол (соединение 19), температура плавлени  116-117°С (изопроли- ловый эфир), 69%-ный выход, -10,0° (с 2%, метанол);
(13)-1-(55)-1-(3,4-дихлорфенил)-метил -2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р}-Дивтор ,бутиламино -этанол (соединение 29), маслоподобный продукт, 59%-н.ый выход, a Dza -48,9° (с - 2 %, этанол);
(1Р)-1-(53)-1-(3-бром-5-изоксазолилме- тил)-2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-ди втор.бутиламино -этанол (соединение 21), температура плавлени  111-112,5°С (изо- пропиловый эфир), 55%-ный выход, -42,2° (с 1 %, метанол);
(1)-1-(55)-1-(3-бром-5-изоксазолилмет- ил)-2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-див- тор.бутиламино -этанол (соединение 22), маслоподобный продукт, 58%-ный выход, -46,1° (с 1 %, метанол);
(1Р)-1-(55)-2-оксо-1-(3-трифторметил- фенил)-метил -5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р) -дивтор.бутиламино -этанол (соединение 23), температура плавлени  86,5-87,5°С (изопропиловый эфир), 77%-ный выход, -26,4° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-2-оксо-1-(3-трифторметил - фенил)-метил -5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р) - -ди втор.бутил амин о -этанол (соединение 24), маслоподобный продукт, 54%-ный выход , -50,6° (с 1 %, метанол);
(1Р)-1-(55)-1-(4-бромфенил)-метил 2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 25), масло- подобный продукт, 81%-ный выход, . -10,2° (с 1%, метанол);
(15)-1-(55)-1-(4-бромфенил)-метил 2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 26), температура плавлени  132-133°С (изопропиловый эфир), 55%-ный выход, -53,6° (с 1%, метанол);
(1 Р)-1-(5)-1-(дифенилметил)-2-оксо-5-п- ирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутилами но -этанол (соединение 27), аморфный твердый продукт, 71%-ный выход, or 20 75,4° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-1-(дифенилметил)-2-оксо-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутилам ино -этанол (соединение 28), температура плавлени  84-85° (изопропиловый эфир), выход 39,4% ;
(1 R)-1 -(55)-2-оксо-1 -{2-тиенилметил)-5пирролидинил}-2- (2Р,2 Р)-дивтор.бутилам- ино -этанол (соединение 29), температура плавлени  78-79° С (н.гексан), выход 74,3%, «Ь20 -19,2° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-2-оксо-1-{2-тиенилметил 5пирролидинил -2-{ (2Р,2 Р)-дивтор.бутилам- ино -этанол (соединение 30), температура плавлени  65,5-67°С (изопропиловый эфир), выход 73,5% -48,6° (с 1 %, метанол);
Пример2. Получен ие(15)-1-(55)-1-(3- бром-5-изоксазолилметил)-2-оксо-5-пирроли- динил -2-(2Р,2 В)-дивтор.бутиламино - этанола (соединение 22).
Раствор 2,6 г (0,009 моль) (5S,2;R)-1-(3бром-5-изоксазолилметил -5-оксиранил-2- пирролидинона и 1,52 г (0,0118 моль) (К,Н)-див- тор.бутиламина в 4,75 мл н.бутанола выдер- живают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 64 ч.
После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в 20 мл охлажденной 5%-ной сол ной кислоты и подвергают экстракционной обработке4х20 мл диэтилового эфира . Водную фазу подщелачивают
добавлением карбоната кали  и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают . Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле, элюиру  смесью толуола с диэтиламином в соотношении 95:5, в результате чего получили 2,2 г (58%-ный выход) соединени  22 с теми же самыми аналитическими характеристиками , что и соединение 22, полученное в примере 1.
ПримерЗ. Получение (1R)-(5S)-1-(2- хлорфенил)-метил -2-оксо-5-пирролидинил - -2-пиперидиноэтанол (соединение 31),
Раствор 4 г (0,016 моль) (5S,2 S)-1-(2хлорфенил )-метил -5-оксиранил-2-пирроли - динона и 2,72 г (0,032 моль) пиперидина в 8,3 мл этанола выдерживают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 20 ч. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в 5%-ной сол ной кислоте и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната кали  и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Получают 4,84 г густого маслоподобного продукта, который
кристаллизуют из 75 мл н.гексана, получив 3,45 г (64%-ный выход)соединени  31 в виде белого кристаллического твердого продукта . Температура плавлени  65-67°С, +43,7° (с 1 %, метанол).
Аналогично получают следующие соединени :
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-пиперидиноэтанол (соединение 32), маслоподобный продукт, 88%-ный выход, -7,3° (с 1%, метанол);
(1 R)-(5S)-1 -(2-хлорфенил)-метил -2-оксо- -5-пирролидинил -2-диизопропиламиноэтан ол (соединение 33), температура плавлени  113,5-114,5°С(изопропиловый эфир), 72%- ный выход, +29,2°(с 1%, метанол);
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-диизопропилами- ноэтанол (соединение 34), температура плавлени  73-75°С (изопропиловый эфир), выход 54,6%, -21,1° (с 1%, метанол );
(1Я)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-дициклопентила- миноэтанол (соединение 35), температура плавлени  79-80°С (изопропиловый эфир), 60%-ный выход, а о20 + 29,7° (с 1%, метанол);
(1 S)-1 -(5S)-1 -(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-дициклопентила- миноэтанол (соединение 36), маслоподобный продукт, 68%-ный выход, -29,4° (с 1%, метанол).
(1Н)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(Р)-втор.бутил -и- зопропиламино -этанол (соединение 37), температура плавлени  116-117°С, выход 74,5%, +3,5° (с 5%, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(Р)-втор. бутил -и зопропиламино -этанол (соединение 38), температура плавлени  44-46°С, выход 58,4%, -47,7° (с 1 %, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(дициклобутилами- но)-этанол (соединение 38), температура плавлени  44-46°С, выход 58,4%, а о -47,7° (с 1 %, метанол).
(15)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(дициклобутилами- но)-этанол (соединение 39), маслоподобный продукт, 82%-ный выход, -17,68° (с 1%, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2- бис-1-этил пропил- -амино -этанол (соединение 40), температура плавлени  73-75°С (н.гексан), 25%-ный выход, -37,2° (с 1 %, метанол).
Полученные соединени  подвергли фармакологическим испытани м в лабораторных услови х.
Оценка конкуренции в св зывании )- дигидроморфина (ДГМ) опиоидными рецепторами гомогената мозга крыс.
В экспериментах использовали крыс весом примерно 150 г. Животных обезглавили и после удалени  мозжечка мозг гомогенизировали в 50 нМ буфере трис-HCI (рН 7,4), который содержал 0,32 М сахарозы. Гомоге- нат подвергали центрифугированию при скорости вращени  1000 об/мин в течение 10 мин, а верхний слой подвергали центрифугированию со скоростью вращени  20000 об/мин в течение 20 мин. Полученный после центрифугировани  осадок суспендировали в гомогенизационном буфере без сахарозы до доведени  концентрации белка до 2 мг/мл. Инкубационна  система состо ла из 500 мкл гомогената (1 мг белков), 390 мкл 50 нМ буфера трис-HCI (рН 7,4), 100 мкл раствора различных концентраций соединений формулы (I) или 10 мкМ продукта Налоксон Дл  определени  неспецифического св зывани  и 10 мкл 3Н-ДГМ (удельна  активность 87,7 Ci/мол., конечна  концентраци  1 нМ). Эту смесь инкубировали при 25°С в течение 30 мин после добавлени  радиоактивного св зующего. Затем образцы фильтровали через фильтры Ваттмана GF/B, промывали 2x3 мл буфера и высушивали в печи при 70°С. Фильтры помещали в сцин- тилл ционные пробирки с 15 мл сцинтилл - ционного коктейл  Filter Count (Packard) и радиоактивность оценивали с помощью сцинтилл ционного счетчика Packard Fricard 4530 с 60%-ной эффективностью.
Активность выражали в виде ингибиру- ющей концентрации (Юэд), обеспечивающей 50%-ное св зывание 3Н-ДГМ.
Конкуренци  (ICso) соединений 1, Т4, 16, 22 и 26 дл  специфического св зывани  3Н-ДГМ гомогенатом крысиного мозга в сравнении с морфином приведена ниже; Соединение ICso, нМ 10,9
143,3
162,5
229,4
3610,0
Морфин1,5
Оценка морфиноподобного действи  на подвздошную область морской свинки.
Эксперименты проводили в соответствии с методом, основанным на способности молекул, про вл ющих агонистическое действие на опиоидные рецепторы, ингибиро- вать сокращени  гладких мышц подвздошной области морских свинок, вызываемые электростимулированием (0,1 Гц, 0,5 мкс). Фармакологическое действие выражали как концентрацию (ММ), необходимую дл  50%-ного ингибировани  (ICso).
Морфиноподобное действие на изолированную подвздошную кишку некоторых соединений формулы (I), выраженное через ICso, в сравнении с действием морфина приведено ниже:
СоединениеICso, нМ
10,03
34,6
48,7
550,0
770,0
844,0 1283,0 140,43
. 1540,0
160,29
180,28
190,77
200,23 224,96 242,9 260,04 34 44,71 36 4,06 3821,54 4060,0 Морфин111,0
Дл  оценки центрального анальгетиче- ского действи  в лабораторных услови х провели испытани  полученных соединений с гор чей плитой на мышах. Анальгети- ческое действие выражали как 50%-ную эффективную дозу (EDso).
В табл. 1 приведены результаты аналь- гетического действи  (EDso) некоторых сое- динений формулы (I) в сравнении с действием морфина.
Соединени  подвергали испытанию ин виво с целью оценить их способность инициировать физическую зависимость. Дл  этого провели испытани  с подпрыгивани ми . В двухдневный период произвели по 7 внутрибрюшинных инъекций соединений формулы (I) и морфина в дозах, которые возрастали в геометрической прогрессии, начи- на  с дозы, котора  соответствовала величине EDso, определенной на мышах после подкожных инъекций. По истечении 4 ч после последней инъекции животным внут- рибрюшинно вводили продукт Налоксон в дозе 10 мг/кг, а затем подсчитывали в течение 15 мин после введени  продукта Налоксон число прыжков, совершаемых животными. Дл  соединений, которые не про вл ли способности вызывать абстинентный синдром, эксперименты повтор ли с
проведением удвоенного числа процедур (в общей сложности 14).
В табл. 2 примера приведены данные о подпрыгивани х животных дл  соединени  1 и морфина.
При использовании соединени  1 входе проведени  испытани  с подпрыгивани ми заметно сокращаетс  численность подпрыгивающих мышей по сравнению с морфи- 0 ном. Подобные результаты достигались с использованием других соединений формулы I.
Таким образом, в противоположность морфину соединени  формулы (I) не вызыва- 5 ют возникновение физической зависимости .
Испытани  по определению токсичности были проведены на мышах путем подкожного введени  возрастающих доз 0 соединений формулы (I) с целью оценки уровн  острой токсичности, котора  выражена как LDso. Величина LDso дл  соединений формулы (I) превышает 300 мг/кг при подкожном введении с достаточно высоким 5 терапевтическим показателем в интервале 100-10000.

Claims (1)

  1. Формула изоб.ретени 
    Способ получени  производных 2-ами- ноэтанола общей формулы
    0A-fcH2)fi
    ,
    CH-R3R2
    О
    где при п 1 п
    R - фенил, незамещенный или замещенный С1-С4-алкоксигруппой, трифторме- тилом, моно- или дигалогеном или 0 З-бром-5-изоксазолил, или 2-тиенил;
    RI и R2 - одинаковые или различные - С1-С4-алкил, С4 С5-циклоалкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют пиперидин; 5 Яз - водород или R и R3 - одновременно незамещенный фенил; при п 2
    R - 2-хлорфенил;
    RI и R2 - каждый отдельно вторичный 0 бутил;
    R3 - водород;
    отличающийс  тем, что соединение общей формулы,(CHj)n
    ,Л
    5
    ЧСН-СН2
    Г
    где R, RS и п имеют указанные значени ; подвергают взаимодействию с амином общей формулы
    НМГН1 ,
    Ra
    где Ri и R2 имеют указанные значени , в среде органического растворител .5
    Приоритет по признакам:
    20.05.88- R - незамещенный или замещенный фенил; RS - водород.
    17.02.89- R - З-бром-5-изоксазолил или 2-тиенил;
    R3 - водород, или R и Ra - одновременно фенил.
    Таблица 1
    Таблица 2
SU894614156A 1988-05-20 1989-05-19 Способ получени производных 2-аминоэтанола SU1727531A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20648/88A IT1217657B (it) 1988-05-20 1988-05-20 Composti con attivita' analgesica centrale
IT8919480A IT1230754B (it) 1989-02-17 1989-02-17 Camposti con attivita' analgesica centrale.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1727531A3 true SU1727531A3 (ru) 1992-04-15

Family

ID=26327181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614156A SU1727531A3 (ru) 1988-05-20 1989-05-19 Способ получени производных 2-аминоэтанола

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4960788A (ru)
EP (1) EP0342613B1 (ru)
JP (1) JP2802437B2 (ru)
AU (1) AU624382B2 (ru)
CA (1) CA1336333C (ru)
DE (1) DE68903425T2 (ru)
DK (1) DK172008B1 (ru)
ES (1) ES2043943T3 (ru)
FI (1) FI90662C (ru)
GR (1) GR3006803T3 (ru)
HU (1) HU208420B (ru)
IE (1) IE61631B1 (ru)
IL (1) IL90324A0 (ru)
NO (1) NO174463C (ru)
SU (1) SU1727531A3 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1239950B (it) * 1990-03-28 1993-11-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti con attivita' analgesica centrale
AU644919B2 (en) * 1990-12-17 1993-12-23 Aventisub Ii Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
CA2632453A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
CN115475162B (zh) * 2022-10-18 2023-06-02 浙江震元制药有限公司 4-异丁基-2-吡咯烷酮在制备镇痛药物中的应用、一种镇痛药物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2496163A (en) * 1948-03-30 1950-01-31 Du Pont Synthesis of a 2-substituted-5-oxopyrrolidine
BE790747A (fr) * 1971-10-30 1973-02-15 Whitefin Holding Sa Stereo-isomeres du 1-(1'-(0-chloro-benzyl)-pyrrol-2'-yl) -2-dibutyl sec.-amino-ethanol et procede pour leur preparation
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO892021L (no) 1989-11-21
HU208420B (en) 1993-10-28
EP0342613A1 (en) 1989-11-23
IL90324A0 (en) 1989-12-15
IE61631B1 (en) 1994-11-16
DK244389A (da) 1989-12-20
NO892021D0 (no) 1989-05-19
DE68903425T2 (de) 1993-03-25
FI90662B (fi) 1993-11-30
AU3499389A (en) 1989-11-23
GR3006803T3 (ru) 1993-06-30
US4960788A (en) 1990-10-02
IE891578L (en) 1989-11-20
DE68903425D1 (de) 1992-12-17
CA1336333C (en) 1995-07-18
ES2043943T3 (es) 1994-01-01
HUT50765A (en) 1990-03-28
FI892420A (fi) 1989-11-21
AU624382B2 (en) 1992-06-11
JP2802437B2 (ja) 1998-09-24
DK244389D0 (da) 1989-05-19
EP0342613B1 (en) 1992-11-11
JPH0217176A (ja) 1990-01-22
NO174463C (no) 1994-05-11
FI90662C (fi) 1994-03-10
FI892420A0 (fi) 1989-05-19
NO174463B (no) 1994-01-31
DK172008B1 (da) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1384199A3 (ru) Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина
SU1727531A3 (ru) Способ получени производных 2-аминоэтанола
EP0373998B1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4559337A (en) 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(alkoxy-containing acyl)hydrazides
SU1217254A3 (ru) Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
IE42409B1 (en) Acetylene derivatives of amino acids
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
US3855227A (en) ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
US3966938A (en) Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation
US3888983A (en) Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
SU1731052A3 (ru) Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US5013741A (en) N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
CA1094073A (en) N-carbonylamino-tetrahydropyridyl derivatives
SU1375130A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей
CA1091666A (fr) Benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SU736583A1 (ru) 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4- @ -пропионил-анилинопиперидин или его соли,обладающ ие анальгетическим действием и способ их получени
SU1033001A3 (ru) Способ получени производных аминоизохинолина или их кислых солей аддитивных
SK8532002A3 (en) Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases
US5098919A (en) Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives
US4594351A (en) Furan or thiophene derivatives of iminomethyl piperidines and use to inhibit gastric secretion
US4332810A (en) N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics
US5141962A (en) Amine compounds