FI86635C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-hydroxi-2-pyridonderivat och vid framstaellning av 1-hydroxi-2-pyridoner bildade mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-hydroxi-2-pyridonderivat och vid framstaellning av 1-hydroxi-2-pyridoner bildade mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86635C FI86635C FI871699A FI871699A FI86635C FI 86635 C FI86635 C FI 86635C FI 871699 A FI871699 A FI 871699A FI 871699 A FI871699 A FI 871699A FI 86635 C FI86635 C FI 86635C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- hydroxy
- pyridone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
2 86635
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-hydroksi-2-pyrido-nijohdannanisten valmistamiseksi ja l-hydroksi-2-pyrido-neja valmistettaessa muodostuneita välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 1-hydroksi- 2-pyridonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 2 Ah 15 josta ryhmillä R1, R2, R3, X, Y, Z ja Ar on jäljempänä määritellyt merkitykset. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia pääasiassa sienten ja hiivojen aiheuttamien tulehdusten torjuntaan. Keksinnön kohteena on lisäksi myös erityisiä uusien l-hydroksi-2-pyridonien valmistuk- 20 sessa muodostuneita välituotteita.
DE-patenttijulkaisusta 22 34 009 ovat tunnettuja yhdisteet, joilla on kaava 25 r2 R4 ry n \ R OH 0 30 jossa R1 on mm. aryylioksialkyyli tai aryylimerkaptoalkyy-li, jolloin alkyylissä on 1 - 4 C-atomia. Nämä ryhmät tarkoittavat erikoisesti vain fenyylioksimetyyliä tai fenyy-limerkaptometyyliä. Paitsi aryylioksialkyyli tai aryyli-merkaptoalkyyli R voi olla DE-patenttijulkaisun 22 34 009 35 mukaan myös jokin muunlainen ryhmä, kuten aryyli, aryyli- 2 66635 alkyyli, jonka alkyylissä on 1 - 4 C-atomia, aryylialke-nyyli, jonka alkenyylissä 2-4 C-atomia, bentshydryyli ja fenyylisulfonyylialkyyli, jonka alkyylissä on 1-4 C-ato-mia. Mikäli näille ryhmille esitetään mainitussa patentti-5 julkaisussa määritelmiä, kyseessä ovat vain - poikkeukse na itse aryyliryhmä, joka voi olla myös naftyyli - fenyy-liryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu alkyyliryh-millä, joissa on 1 - 4 C-atomia, alkoksiryhmillä, joissa on 1 - 4 C-atomia, nitroryhmillä, syaaniryhmillä tai halo-10 geenillä.
Sitä vastoin keksintö koskee menetelmää sellaisten l-hydroksi-2-pyridonijohdannaisten valmistamiseksi, joissa asemassa 6 oleva substituentti (R1 kaavassa II) on aromaattinen systeemi, jossa on vähintään 2 eristettyä, mahdolli-15 sesti substituoitua aromaattista rengasta ja joka on liit- tynyt pyridoniryhmään oksimetyyliryhmän tai tiometyyliryh-män välityksellä, ja joita kuvaa yleinen kaava I.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä l-hydroksi-2-pyridonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 20 25 jossa R1, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin R1 ja R3 ovat edullisesti vety ja R2 on edullisesti 30 metyyli; X on S tai edullisesti 0; Y on vety tai enintään kaksi halogeeniatomia, nimittäin kloori ja/tai bromi; Z on yksinkertainen sidos tai kaksiarvoinen ryhmä :·- 35 0, S, -CR2-, jossa R on H tai C1.4-alkyyli, tai muu kaksiar- 3 86635 voinen ryhmä, jossa on 2 - 10 ketjumaisesti toisiinsa liittynyttä C-atomia ja joka lisäksi mahdollisesti sisältää ketjussa 2-60- ja/tai S-atomia edellyttäen, että mikäli ketjussa esiintyy useampia kuin kaksi O- ja/tai S-5 atomia, ne ovat vähintään kahden C-atomin päässä toisistaan, jolloin kaksi vierekkäistä C-atomia voivat olla kak-soissidoksella toisiinsa liittyneitä ja C-atomien vapaat valenssit on kyllästetty H-atomeilla ja/tai C1.4-alkyyliryh-millä; 10 Ar on fenyyli-, naftyyli-, bifenyyli tai difenyyli- eetteriryhmä, joka voi olla substituoitu korkeintaan kolmella ryhmällä, jotka voivat olla fluori, kloori, bromi, metoksi, C1.4-alkyyli, trifluorimetyyli tai trifluorimetok-si, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 15 a) 6-halogeenimetyyli-2-pyroni, jolla on kaava
SV
20 /'O Ss (III)
HalCH2 0 saatetaan reagoimaan fenolin tai tiofenolin kanssa, jolla 25 on kaava
Ar_z~£X
(IV)
Y
30 ja näin muodostuneet aryylioksimetyylipyronit tai aryyli-tiometyylipyronit, joilla on kaava 4 86635
Ar'z—Cl V^o (v) 5 muutetaan hydroksyyliamiinin vaikutuksesta kaavan I mukaisiksi hydroksipyridoneiksi, tai b) dihalogeenipikoliini, jolla on kaava 10 "Li!/*3 (vi)
HalH^C
15 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen fenolin kanssa, syntynyt yhdiste hapetetaan N-oksidiksi ja yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla ytimessä oleva halogeeni, jolloin kaavoissa III - VI ryhmillä 20 R1, R2, R3, X, Y, Z ja Ar on samat merkitykset kuin kaavassa I ja Hai on halogeeniatomi, erityisesti kloori tai bromi, tai yhdisteissä, joita saatiin menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaisesti, tai sellaisissa välituotteissa, joiden 25 ryhmässä A tai pyridonirenkaassa on vielä reaktiokykyisiä ryhmiä, niitä vaihtamalla päästään vielä muihin substi-tuentteihin, jotka täyttävät ryhmien R1, R2, R3 ja ryhmän Ar substituenttien määritelmät.
Ryhmissä Z hiiliketjun jäsenet ovat edullisesti 30 CH2-ryhmiä. Jos CH2-ryhmät on substituoitu (^.«-ryhmillä, edullisia substituentteja ovat CH3 ja C2H5.
Ryhmiä Z ovat esimerkiksi: -0-, -S-, CH2, -(CH2)m- (m=2-10), -C(CH3)2-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S-, SCH2-, -SCH(C2H5)-, -ch=ch-ch2o-, -o-ch2-ch=ch-ch2o-, -och2ch2o-, 35 -och2ch2ch2o-, -sch2ch2ch2s-, -och2ch2ch2o- , s 86635 -sch2ch2ch2ch2o- , -sch2ch2och2ch2o-, -SCH2CH20CH2CH20~CH2CH2S-, -S-CH2-C(CH3)2-CH2-S-, jne.
Kaavan I avulla esitettyjen yhdisteluokkien tärkeitä edustajia ovat esim. 6-[4-(4-kloorifenoksi)fenoksi-5 metyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 167 °C (1), 6-[4-(2,4-dikloorifenoksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 162 °C (2), 6-(bifenylyyli-4-ok-
simetyyli)-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 184 °C
(3), 6-(4-bentsyylifenoksimetyyli)-l-hydroksi-4-metyyli- 10 2-pyridoni, sp. 149 °C (4), 6-[4-(2,4-diklooribentsyyliok-si)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp.
172 °C (5), 6-[4-(4-kloorifenoksi)fenoksimetyyli-l-hydrok- si-3,4-dimetyyli-2-pyridoni, sp. 155 °C (6), 6-[4-(2,4- diklooribentsyyli)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-3,4-dimetyy- 15 li-2-pyridoni, sp. 169 °C (7), 6-[4-(sinnamyylioksi)fenoksimetyyli] -l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 179 °C ( 8), l-hydroksi-4-metyyli-6-[4— ( 4-trifluorimetyylifenok-si)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 149 °C (9), 1-hydroksi- 4-metyyli-6 - [4-( naf t-l-yylimetoksi ) fenoksimetyyli] -2-pyri-20 doni, sp. 179 °C (10), 6-[4-(4-kloorifenoksi)fenoksimetyyli] -l-hydroksi-4, 5-dimetyyli-2-pyridoni (11), 6-[4-(4-(4-kloorifenoksi )fenoksimetyyli )fenoksimetyyli]-1-hydroksi- 4-metyyli-2-pyridoni, sp. 158 °C (12), 6-[2,6-dikloori-4-(naft-2-yylitiometyyli )fenoksimetyyli ] -l-hydroksi-4-metyy-25 li-2-pyridoni, sp. 138 °C (13), 6-[2,6-dikloori-4-(4-fe- nyylifenoksimetyyli)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 190 °C (14), 6-[4-(4-klooribentsyylioksi)-fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp.
173 °C (15), l-hydroksi-4-metyyli-6-[4-(4-trifluorimetok-
30 sibentsyylioksi)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 143 °C
(16), 6-[4-(4-tert-butyylibentsyylioksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 181 °C (17), 6-[2- (4-klooribentsyylioksi)fenoksimetyyli] -l-hydroksi-4-metyy-li-2-pyridoni, sp. 161 °C (18), l-hydroksi-4-metyyli-6-35 [2-(naft-l-yylimetoksi)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp.
t '* /» *» .- 6 β λ 150 °C (19), l-hydroksi-4-metyyli-6-[3-(naft-l-yylimetok-si)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 155 °C (20), 6-[3-(4- klooribentsyylioksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 149 °C (21), 6-[4-(4-kloorifenoksi)fenok-5 simetyyli]-l-hydroksi-2-pyridoni, sp. 180 °C (22), 6-[2,6-dikloori-4-(4-kloorifenoksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 150 °C (23), 6-(4-bentsyylioksi- 2,6-dikloorifenoksimetyyli )-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyrido-ni, sp. 161 °C (24), 6-(2,6-dikloori-4-fenyylifenoksime- 10 tyyli)-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 195 °C (25), 6-[4-(4-bromi-2-kloorifenoksi)fenoksimetyyli]-1-hydroksi-
4-metyyli-2-pyridoni, sp. 174 °C (26), l-hydroksi-4-metyy-li-6-[4-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 154 °C (27), 6-[4-(2,4-diklooribentsyyli)fe-15 noksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 173 °C
(28), 6-[2,6-dibromi-4-(4-kloorifenoksi)fenoksimetyyli]- l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni (29), 6-(2,6-dibromi-4- fenyylifenoksimetyyli)-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni (30), 6-(2-bromi-4-fenyylifenoksimetyyli)-l-hydroksi-4- 20 metyyli-2-pyridoni, sp. 245 °C (31), 6-(2-bromi-6-kloori- 4-fenyylifenoksimetyyli ) -l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni (32), 6-[4-(4-fluorifenoksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 151 °C (33), 6-[3-(4-kloorifenyy-litio) fenoksimetyyli]-1-hydroksi-4-metyyli]-2-pyridoni 25 (34),l-hydroksi-4-metyyli-6-[3-(naft-l-yylimetyylitio)fe- noksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 144 °C (35), l-hydroksi-4-metyyli-6-[3-(naft-1-yylimetoksi)fenyylitiometyyli]-2-pyridoni, sp. 163 °C (36), l-hydroksi-4-metyyli-6-(2-fe-nyylifenoksimetyyli)-2-pyridoni, sp. 179 °C (37), 6-(2- 30 bentsyylifenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni,
sp. 155 °C (38), l-hydroksi-3,4-dimetyyli-6-[3-(naft-l-yylimetyylitio)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 143 °C
(39), 6-(2,4-dibromi-6-fenyylifenoksimetyyli]-1-hydroksi- 4-metyyli-2-pyridoni, sp. 130 °C (40), 6-[4-(4-(4-kloori- 35 fenoksi) fenoksi )fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2- 7 86635 pyridoni, sp. 100 °C (41), 6-[3-(4-klooribentsyylioksi)fe-nyylitiometyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp.
94 °C (42), 6-[4-(4-kloorifenyylitio)fenoksimetyyli]-1- hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 158 °C (43), 1-hydrok-5 si-6-[4-(4-metoksifenyylitio)fenoksimetyyli]-4-metyyli-2- pyridoni, sp. 162 °C (44), l-hydroksi-4-metyyli-6~[3-(fe-noksietoksi)fenoksimetyyli]-2-pyridoni, sp. 148 °C (45), 6-[4-(4-kloorifenoksipropoksi)fenoksimetyyli]-1-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 162 °C (46), 6-[3-(4-kloorife- 10 nyylitiopropyylitio)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli- 2-pyridoni, sp. 102 °C (47), 6-[3-(4-kloorifenyylitiobu- toksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni,sp. 104 °C (48), 6-[3-(4-kloorifenyylitioetoksietoksi)fenoksi-metyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 98 °C (49), 15 6-[4-( a,a-dimetyyli-4-metoksibentsyyli)fenoksimetyyli]-1- hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 156 °C (50), 6-{3-[l- (4-kloorifenyylitio)-2,2-dimetyyliprop-3-yylitio]fenoksi-metyyli}-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 134 °C (51), 6-{4-[1-(4-kloorifenyylibut-2-en-4-yylioksi]fenoksimetyy-20 li}-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 167 °C (52), 6- [3-(4-kloori fenyylitioetoksietoksietyylitio)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 95 °C (53), 6- {4-[1-(4-kloorifenyyli)pent-5-yyli]fenoksimetyyli}-l-hyd-roksi-4-metyyli-2-pyridoni, sp. 159 °C (54).
25 Keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehdos- sa a) alkyloinnit suoritetaan takoituksenmukaisesti proot-tisissa tai aproottisissa liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, asetonissa, asetonitriilissä, etyleeniglykolidimetyylieetterissä, dietyleeniglykolime-30 tyylieetterissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulf- oksidissa, jolloin aproottiset liuottimet ovat edullisia. Vapautuneiden vetyhalogenidien sitomiseksi käytetään vähintään stökiometrisiä määriä epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, joita ovat mm. natrium- tai kaliumhydroksidi, 35 natrium-, kalium- tai kalsiumkarbonaatti, trietyyliamiini, 8 ·; ύ 6 3 5 tributyyliamiini, pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, diatsabisyklononaani, N-metyylipiperidiini. Reaktiolämpö-tilat ovat tavallisesti huoneen lämpötilan ja lämpötilan n. 80 °C välillä; erityisissä tapauksissa myös selvästi 5 korkeammat tai matalammat lämpötilat, kuten noin 110 °C tai 0 °C, voivat olla edullisia.
2-pyronien muuttamiseksi l-hydroksi-2-pyridoneiksi hydroksyyliamiinin annetaan tavallisesti reagoida suolanaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, edullisesti 10 vetykloridi-, rikki- tai etikkahapon kanssa, vähintään noin yhden hydroksyyliamiinisuolan suhteen lasketun ekvivalentin emästä läsnäollessa. Hydroksyyliamiinisuolan määrä on vähintään noin 1 mol käytetyn pyronin suhteen; kuitenkin reaktionopeuden ja saannon parantamiseksi on edul-15 lista käyttää ylimäärä, yhtä moolia kohti noin 2-10 moolia, ja lisätä tämä määrä useina annoksina reaktion kestäessä. Emäksinä tässä reaktiossa tulevat kyseeseen sekä orgaaniset että epäorgaaniset emäkset. Edullisia orgaanisia emäksiä ovat aminopyridiini(johdannaiset) ja imidat-20 soli(johdannaiset), kuten 2-aminopyridiini, 2-aminopiko-liini, 2-metyyliaminopyridiini, imidatsoli ja 2-metyyli-imidatsoli; edullisia epäorgaanisia emäksiä ovat alkali-metallien karbonaatit ja/tai vetykarbonaatit (Li2C03, Na2C03, K2C03, KHC03, Rb2C03, CsHC03 jne.). Mainituista epäor-25 gaanisista emäksistä ovat erityisen edullisia natriumin ja kaliumin karbonaatit ja vetykarbonaatit, ennen kaikkea Na2C03.
Orgaanisia emäksiä käytetään tavallisesti n. 1-20 moolia, edullisesti n. 3-10 moolia yhtä moolia kohti 30 käytettyä pyronia ja ne voivat toimia samalla liuottimina; tällöin tulee yleensä täytetyksi myös ehto, että käytetyn hydroksyyliammoniumsuolan suhteen on lisätty vähintään yksi ekvivalentti emästä.
Luonnollisesti voidaan käyttää myös näiden emästen 35 seoksia systeemin sulamisalueen alentamiseen, jos halu- 9 86635 taan työskennellä matalissa lämpötiloissa. Reaktiolämpö-tilat ovat tässä vaiheessa tavallisesti n. 20 - 150 °C, edullisesti n. 50 - 100 °C.
Käytettäessä epäorgaanisia emäksiä on tarkoituk-5 senmukaista - kuten orgaanisia emäksiä käytettäessä - lisätä niitä vähintään käytetyn hydroksyyliammoniumsuolan kanssa noin ekvivalenttinen määrä. Yhtä moolia kohti hyd-roksyyliammoniumkloridia on käytettävä vähintään 0,5 moolia Na2C03:a tai 1 moolia NaHC03:a. Myös epäorgaanisia emäk-10 siä voidaan käyttää sekä yksittäin että mielivaltaisina seoksina.
Kun käytetään epäorgaanisia emäksiä, 2-pyroni sekoitetaan edullisesti hydroksyyliammoniumsuolan - tässä edullisesti hydroksyyliammoniumsulfaatin - kanssa ja alka-15 likarbonaatin ja/tai -vetykarbonaatin kanssa ja lämmitetään saatua kiteistä seosta, kunnes pyroni on reagoinut kokonaan; syntynyt 2-pyridoni voidaan eristää epäorgaanisten suolojen erottamisen jälkeen suoraan - tai mieluummin orgaanisen emäksen suolana, esim. etanoliamiinisuolana.
20 Lämpötilan, jossa tämä vaihtoehto suoritetaan, ei tulisi ylittää lämpötilaa n. 120 °C. Sen tulisi olla tarkoituksenmukaisesti yli n. 50 °C ja edullisesti n. 60 -105 °C.
On myös mahdollista lisätä sekä orgaanisten että 25 epäorgaanisten emästen yhteydessä inerttejä liuottimia tai laimentimia. Tavallisesti tämä ei ole kuitenkaan tarpeen, mutta yksittäisessä tapauksessa siitä voi olla etua. Jos liuottimia tai laimentimia lisätään, se tehdään tavallisesti käyttäen pieniä määriä, useimmiten korkeintaan n. 50 30 paino-% koko reaktioerästä. Määrä on edullisesti n. 3 -15 paino-%.
Liuottimet tai laimentimet voivat olla poolisia tai poolittomia, veteen sekoittuvua tai sekoittumattomia. Voidaan käyttää esim. seuraavia aineita: vesi, pienimole-35 kyyliset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, 10 v' o 6 o o etyleeniglykoli, etyleeniglykolimonometyylieetteri ja pro-pyleeniglykoli, happoamidit, kuten dimetyyliformamldi ja dietyyliformamidi, eetterit, kuten di-isopropyylieetteri, klooratut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, nitriilit, 5 kuten asetonitriili, alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt.
6-halogeeni-2-pyroneja, erityisesti klooriyhdisteitä, voidaan valmistaa esim. julkaisussa Chemische Be-richte 100 (1967), s. 658 esitetyllä tavalla.
10 Menetelmävaihtoehdossa b) halogeenimetyyliryhmän reaktio fenolien kanssa suoritetaan edullisesti kuten edellä halogeenimetyylipyronien reaktio fenolien kanssa. Pyridiinien muuttamiseksi N-oksideikseen käytetään epäorgaanisia tai orgaanisia hapettimia, kuten vetyperoksidia, 15 permuurahaishappoa, peretikkahappoa, perbentsoehappoa, 3-klooriperbentsoehappoa, tert-butyylivetyperoksidia, ja mahdollisesti katalysoidaan vahvoilla hapoilla, kuten rikkihapolla, perkloorihapolla, tolueenisulfonihapolla, tri-fluorietikkahapolla ja trifluorimetaanisulfonihapolla, 20 edullisesti huoneen lämpötilan ja lämpötilan n. 100 °C välillä. Ytimenä olevan halogeenin saippuointi voidaan suorittaa suoraan, esim. saattamalla reagoimaan emästen, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai bariumhyd-roksidin kanssa, tai epäsuorasti käyttämällä eetteröintiä 25 taas puolestaan helposti lohkeavalla alkoholilla, kuten tertbutanolilla tai 2-metoksietanolilla.
Jäljempänä esitetyt esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
30 Kuten on mainittu, mikäli jonkin edellä olevan me netelmän jälkeen saadaan välituotteita, joiden ryhmässä Ar tai pyronirenkaassa on vielä reaktiokykyisiä substituent-teja, näiden välityksellä voidaan liittää vielä muita ryhmiä, mikäli nämä vastaavat ryhmille R1 - R3 ja ryhmän Ar 35 substituenteille esitettyjä määritelmiä. Esim. vapaa hyd- il 86635 roksyyli- tai merkaptoryhmä voidaan eetteröidä jälkikäteen, tai esim. aldehydiryhmän pelkistyessä syntynyt hyd-roksimetyyliryhmä voidaan muuttaa halogeenimetyyliryhmäksi ja halogeeni voidaan vaihtaa sen jälkeen nukleofiilisesti 5 fenolin tai tiofenolin kanssa. Samoin myös pyridiinijohdannaisten, jotka saostuvat dihalogeenipikoliinien V reagoidessa fenoleiden kanssa, tai niistä hapettamalla saatavien N-oksidien, joilla on vielä reaktiokykyisiä substi-tuentteja, voidaan antaa reagoida muunlaisiksi substituu-10 tiotuotteiksi.
Keksinnön kohteena ovat myös keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavan V mukaiset yhdisteet, jotka sopivat välituotteiksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, on erinomaisia 15 paikallisia vaikutuksia ja niillä on laaja vaikutusalue patogeenisiin sieniin, kuten dermatofyytteihin (rihmasie-net) ja sellaisiin sieniin, jotka esiintyvät sekä iholla että limakalvolla, kuten hiivat (esim. Candida spp.), sekä homesieniin (esim. Aspergillus niger). Sen vuoksi niitä 20 voidaan käyttää näiden aiheuttamien infektioiden torjuntaan ihmis- ja eläinlääketieteessä, esim. kotieläimillä, kuten koirilla, kissoilla ja linnuilla, ja hyötyeläimillä, kuten märehtijöillä, hevosilla ja sioilla. Niitä voidaan käyttää vapaina hydroksipyridoneina tai niiden fysiologi-25 sesti siedettävinä, epäorgaanisten tai orgaanisten emästen (esim. NaOH, KOH, Ca(0H)2, NH3, H2NCH2CH2OH jne.) kanssa muodostettuina suoloina sienten torjuntaan yleisinä anto-muotoina kuten liuoksina, suspensioina, voiteina, salvoina, jauheina tai peräpuikkoina (emänninpuikkoina). Uudet 30 valmisteet ovat erinomaisia voimakkaan fungisidisen vaikutuksensa ja pitkän tulehduskohdalla viipymisajan vuoksi ja ovat siinä suhteessa parempia kuin kaupan olevat vakioval-misteet, kuten jäljempänä esitettävissä vertailevissa tutkimuksissa osoitetaan. Lisäksi näillä yhdisteillä on anti-35 bakteerisia ja antiviraalisia vaikutuksia esim. Herpesviruksiin.
12 n r s /
o O O u J
Esimerkki 1 6-[4 —(2,4-diklooribentsyyli)fenoksimetyyli]-1-hyd-roksi-3,4-dimetyyli-2-pyridoni (yhdiste 7)
Liuotettiin 19,85 g 6-kloorimetyyli-3,4-dimetyyli-5 2-pyronia (yhdiste A) ja 25,3 g 4-(2,4-diklooribentsyyli)-fenolia 70 ml:an dimetyyliformamidia, lisättiin 20 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 200 ml metyleenikloridia ja 500 ml vettä, erotettiin kerrokset, 10 pestiin orgaaninen faasi kahdesti molemmilla kerroilla 100 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vesisuihkupum-pulla aikaansaadussa alipaineessa. Ohutlevykromatografiän perusteella lähes yhtenevää jäännöstä (42,7 g) lämmitettiin 200 g:n kanssa 2-aminopyridiiniä 56 tuntia lämpöti-15 lassa 75 °C ja ensimmäisten 41 tunnin aikana lisättiin viitenä annoksena yhteensä 41,7 g hydroksyyliamiinihydro-kloridia. Sitten lisättiin 250 ml metyleenikloridia, pestiin kerran laimealla kloorivetyhapolla ja kaksi kertaa vedellä, orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin tislattiin 20 alennetussa paineessa. Jäännös (39,7 g) kiteytettiin ety-leeniglykolimonometyylieetteristä ja saatiin 32,5 g puhdasta hydroksipyridonia, jonka sulamispiste oli 169 °C.
Esimerkit 2-19
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 4-(4-25 kloorifenoksi)fenolista ja yhdisteestä A yhdiste 6, 3- (naft-l-yylimetyylitio)fenolista ja yhdisteestä A yhdiste 39, 4-(4-kloorifenoksi)fenolista ja 6-kloorimetyyli-4- metyyli-2-pyronista (yhdiste B) yhdiste 1, 4-(2,4-di- kloorifenoksi)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 2, 4-(4-30 trifluorimetyylifenoksi)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 9, 2,6-dikloori-4-(4-kloorifenoksi)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 23, 2,6-dikloori-4-fenyylifenolista ja yhdisteestä B yhdiste 25, 4-(4-fluorifenoksi)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 33, 3-(4-kloorifenyylitio)fenoli sta ja 35 yhdisteestä B yhdiste 34, 3-(naft-l-yylimetyylitio)feno lista ja yhdisteestä B yhdiste 35, 2,4-dibromi-6-fenyyli- 13 86635 fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 40, 4-[4-(4-kloorife- noksi)fenoksi]fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 41, 4- (4-kloorifenyylitio)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 43, 4-bentsyylifenolista ja yhdisteestä B yhdiste 4, 2-bent-5 syylifenolista ja yhdisteestä B yhdiste 38, 4-fenyylifeno-lista ja yhdisteestä B yhdiste 3, 4-(4-bromi-2-kloorife-noksi)fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 26 sekä 4-[l-(4-kloorifenyyli)pent-5-yyli]fenolista ja yhdisteestä B yhdiste 54.
10 Esimerkki 20 l-hydroksi-4-metyyli-6-[4-naft-l-yylimetoksi)fenok-simetyyli]-2-pyridoni (yhdiste 10)
Sekoitettiin seosta, joka sisälsi 100 g 6-kloori-metyyli-4-metyyli-2-pyronia, 210 g hydrokinonia, 132 g 15 kaliumkarbonaattia ja 400 ml dimetyyliformamidia, 72 tuntia huoneen lämpötilassa, sekoitettiin veden kanssa, neutraloitiin kloorivetyhapolla, poistettiin saostuma imusuo-datuksen avulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Käsittelemällä metyleenikloridilla ja sen jälkeen kiteyttämällä 20 uudelleen asetonitriilistä saatiin 68 g käytännöllisesti katsoen puhdasta 6-(4-hydroksifenoksimetyyli)-4-metyyli-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 179 “C. 4,8 g tätä yhdistettä sekoitettiin 4 g: n kanssa 1-kloorimetyylinafta-liinia, 20 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja 8 g:n kanssa 25 kaliumkarbonaattia 72 tuntia huoneen lämpötilassa, sekoitettiin sen jälkeen laimean natriumhydroksidin kanssa, poistettiin metyleenikloridin avulla, pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. Jäännös (7 g) kromatografoitiin metyleenikloridilla käyt-30 täen silikageelipylvästä ja saatiin 4,6 g puhdasta 4-me-tyyli-6-[4-(naft-l-yylimetoksi)fenoksimetyyli]-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 132 °C. Tämä tuote lämmitettiin yhdessä 15 g:n kanssa 2-aminopyridiiniä lämpötilaan 75 "C ja lisättiin 32 tunnin aikana samalla sekoittaen 7 g hyd-35 roksyyliamiinihydrokloridia neljänä annoksena. Reaktion kestettyä yhteensä 42 tuntia seos otettiin metyleeniklori- 86635 14 diin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin, tislattiin liuotin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Eristettiin 1,9 g puhdasta yhdistettä 10, jonka sulamispiste oli 179 °C.
5 Esimerkit 21 - 30
Samalla tavalla kuin esimerkissä 20 saatiin alky-loimalla välituotetta, 6-(4-hydroksifenoksimetyyli)-4-me-tyyli-2-pyronia, klorideilla 2,4-diklooribentsyylikloridi, sinnamyylikloridi, 4-klooribentsyylikloridi, 4-trifluori-10 metoksibentsyylikloridi, 4-tert-butyylibentsyylikloridi, 3,4,5-trimetoksibentsyylikloridi, l-kloori-3-(4-kloorife-noksi)propaani ja l-kloori-4-(4-kloorifenoksi)-buteeni- (2) ja muuttamalla näin saadut pyronit hydroksipyridoneik-si yhdisteet 5, 8, 15, 16, 17, 27, 46 ja 52. Käyttämällä 15 brentskatekiinia hydrokinonin tilalla ja alkyloimalla naft-l-yylimetyylikloridilla saatiin yhdistettä 19 ja re-sorsiinia ja 4-klooribentsyylikloridia käyttämällä yhdistettä 21.
Esimerkki 31 20 6- [ 2,6-dikloori-4- (naft-2-yylitiometyyli)fenoksime- tyyli]-l-hydoksi-4-metyyli-2-pyridoni (yhdiste 13)
Liuotettiin 4,8 g natriumia ja 42 g 3,5-dikloori-4-hydroksibentsaldehydiä 250 ml:an metanolia, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, otettiin dimetyyli-25 formamidiin (200 ml), lisättiin 32 g 6-kloorimetyyli-4-metyyli-2-pyronia ja annettiin reagoida 3 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen dimetyyliformamidi tislattiin suurin piirtein pois alennetussa paineessa, lisättiin metanolia, eristettiin jäähdyttämällä ja haihduttamalla emä-30 liuos useissa erissä yhteensä 44 g 6-(2,6-dikloori-4-for-myylifenoksimetyyli)-4-metyyli-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 180 °C. 34,5 g tätä yhdistettä pelkistettiin seoksessa, joka sisälsi 250 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml metanolia, 1,5 g:11a natriumboorihydridiä huoneen läm-35 pötilassa, lämmitettiin sen jälkeen lämpötilaan 50 “C, lisättiin sitten 10 ml väkevää rikkihappoa, tislattiin is 8 6 6 55 liuotin suurimmaksi osaksi pois, ravisteltiin jäännöstä veden kanssa, suoritettiin imusuodatus, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tämä tuote (33,1 g, sp. 154 °C) suspendoitiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 0,1 ml dimetyy-5 liformamidia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 11 ml tionyylikloridia. 24 tunnin kuluttua liuotin tislattiin pois, jäännöstä keitettiin 200 ml:n kanssa metanolia, jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C, pestiin ja kuivattiin.
Saatiin 30,1 g puhdasta 6-(2,6-dikloori-4-kloorimetyylife-10 noksimetyyli)-4-metyyli-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 136 °C.
7,5 g saatua yhdistettä sekoitettiin 4 g:n kanssa 2-tionaftolia, 30 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja 7 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 24 tuntia huoneen lämpötilassa, 15 sekoitettiin veden kanssa, otettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kromatografoitiin liuos käyttäen silikageelipylvästä. Saatiin 8,5 g 6-[2,6-dikloo-ri-4-( naft-2-yylitiometyyli )fenoksimetyyli] -4-metyyli-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 125 °C. Tämä tuote lämmi-20 tettiin 25 g:n kanssa aminopyridiiniä lämpötilaan 75 °C ja lisättiin 37 tunnin aikana 4 annoksena yhteensä 8 g hyd-roksyyliamiinihydrokloridia. Reaktion kestettyä 48 tuntia otettiin metyleenikloridiin, pestiin laimealla kloorivety-hapolla ja vedellä, kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. 25 Jäännös kiteytettiin uudelleen kerran asetonitriilistä ja kerran etyyli-asetaatista ja näin saatiin 2,1 g puhdasta yhdistettä 13, jonka sulamispiste oli 138 °C.
Esimerkit 32 ja 33
Samalla tavalla kuin esimerkissä 31 antamalla 6-30 (2,6-dikloori-4-kloorimetyylifenoksimetyyli)-4-metyyli-2- pyronin reagoida 4-fenyylifenolin kanssa ja muuttamalla näin saatu pyroni hydroksipyridoniksi saatiin yhdistettä 14. Käyttämällä 4-hydroksibentsaldehydiä 3,5-dikloori-4-hydroksibentsaldehydin sijasta sekä samalla tavalla pel-35 kistämällä, antamalla reagoida tionyylikloridin kanssa.
i6 κ6 6ο5 kondensoimalla 4-(4-kloorifenoksi)fenolilla ja antamalla reagoida hydroksyyliamiinin kanssa saatiin yhdistettä 12.
Esimerkki 34 6-[4-( 4-kloorifenoksi )fenoksimetyyli] -1-hydroksi-5 2-pyridoni (yhdiste 22)
Kuumennettiin 30 g 2-bromi-6-pikoliinia 31,6 g:n kanssa N-bromisukkinimidiä, 0,015 g:n kanssa dibentsoyy-liperoksidia ja 150 ml:n kanssa hiilitetrakloridia UV-valossa 30 tuntia samalla refluksoiden, suodatettiin, suo-10 dos pestiin kerran natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännöstä (40,1 g) ravisteltiin 150 ml:n kanssa heksaania ja imusuodatuksen avulla saatiin 27,3 g seosta, joka sisälsi pääasiassa toivottua 15 mono- ja lisäksi jonkin verran dibromimetyyliyhdistettä.
Tätä seosta sekoitettiin yhdessä 21,4 g:n kanssa 4-(4-kloorifenoksi)fenolia, 20,7 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 50 ml:n kanssa dimetyyliformamidia 48 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisättiin 200 ml metyleeniklo-20 ridia, pestiin kolme kertaa vedellä, haihdutettiin orgaaninen liuos ja eristettiin kromatografoimalla silikagee-lillä ja uudelleenkoteyttämällä di-isopropyylieetteristä 16,3 g 2-bromi-6-[4-(4-kloorifenoksi)fenoksimetyyli]pyri-diiniä.
25 15,8 g saatua yhdistettä lämmitettiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 8,5 g peretikkahappoa 50 ml:ssa jää-etikkaa, 30 tuntia lämpötilassa 50 °C, tislattiin sen jälkeen liuotin osittain pois alennetussa paineessa lämpötilassa 40 °C, ravisteltiin jäännöstä kolme kertaa kulloin-30 kin 200 ml:n kanssa vettä ja kerran natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja dekantoitiin kulloinkin, lopuksi käsiteltiin 100 ml:11a di-isopropyylieetteriä, suoritettiin imusuodatus ja kuivattiin. Näin saatiin 10,2 g melkein puhdasta N-oksidia, jonka sulamispiste oli 100 °C. 35 Lämmitettiin 5 g tätä N-oksidia liuoksen kanssa, joka si- i7 86635 söisi 1,2 g natriumhydroksidia veden (9 ml) ja etyleeni-glykolimonometyylieetterin (20 ml) seoksessa, lämpötilaan 70 °C. Tällöin syntyi reaktiossa alkoholin kanssa nopeasti lämpötilassa 125 °C sulava N-oksidin metoksietyylieet-5 teri, joka sen jälkeen hitaasti saippuoitui. 60 tunnin kuluttua liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jäännöstä ravisteltiin 200 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 50 ml:n kanssa laimeaa rikkihappoa, orgaaninen faasi erotettiin, se kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kitey-10 tettiin asetonitriilistä ja saatiin 2,5 g puhdasta yhdistettä 22, jonka sulamispiste oli 180 °C.
Esimerkki 35 l-hydroksi-4-metyyli-6-[3-naft-l-yylimetoksi)fenyy-litiometyyli]-2-pyridoni 15 Liuotettiin 26 g monotioresorsiiniä ja 31,8 g 6- kloorimetyyli-4-metyyli-2-pyronia 100 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä 30 min:n aikana 38 g jauhemaista kaliumkarbonaattia, sekoitettiin vielä 4 tuntia lämpötilassa 0 °C ja 16 20 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin sen jälkeen 300 ml metyleenikloridia, ravisteltiin kolme kertaa vedellä, erotettiin, kuivattiin ja tislattiin liuotin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 44 g 6-(3-hyd-roksifenyylitiometyyli)-4-metyyli-2-pyronia (yhdiste C), 25 jonka sulamispiste oli 129 °C. Liuokseen, joka sisälsi 8 g natriumjodidia 200 ml:ssa asetonia, lisättiin 8,9 g 1-kloorimetyylinaftaliinia, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen erään liuotettiin 12,4 g yhdistettä C, jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin an-30 noksittain 5 tunnin aikana 6,9 g jauhemaista kaliumkarbonaattia. Kun reaktio oli jatkunut lämpötilassa 0 °C yhteensä 79 tuntia, liuotin tislattiin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa vakuumissa, jäännös otettiin metyleeniklo-ridiin, pestiin vedellä, erotettiin, kuivattiin, liuotin 35 haihdutettiin, kromatografoitiin silikageelipylväällä 18 86635 käyttäen ajoliuoksena metyleenikloridia ja kiteytettiin pääfraktioiden tuote metanolista. Saatiin 9 g pudasta 4-metyyli-6-[3-(naft-l-yylimetoksi)fenyylitiometyyli]-2-py-ronia, jonka sulamispiste oli 139 °C.
5 8,5 g tätä yhdistettä kuumennettiin 50 g:n kanssa 2-aminopyridiiniä lämpötilaan 75 “C ja lisättiin 40 tunnin aikana annoksittain 8,9 g hydroksyyliamiinihydroklo-ridia, pestiin kerran laimealla kloorivetyhapolla ja kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. 10 Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 4 g hydroksipyridonia, jonka sulamispiste oli 163 “C.
Esimerkki 36
Kun pyronin C (vrt. esimerkki 35) annettiin reagoida 4-klooribentsyylikloridin kanssa ja meneteltiin muu-15 ten kuten esimerkissä 35, saatiin yhdistettä 42.
Esimerkki 37 l-hydroksi-4-metyyli-6-[4-(4-kloorif enoksi )fenoksi-metyyli]-2-pyridoni 171,4 g (0,5 mol) 4-metyyli-6-[4-(4-kloorifenok-20 siJfenoksimetyyli]-2-pyronia 50 ml:ssa tolueenia lämmitettiin lämpötilaan 80 ®C. Sen jälkeen lisättiin 59,9 g (0,36 mol) hydroksyyliammoniumsulfaattia ja 38,3 g (0,36 mol) natriumkarbonaattia. Lämmitys poistettiin n. 4 tunnin kuluttua ja lisättiin noin lämpötilassa 40 °C 500 ml 25 metyleenikloridia. Sen jälkeen liuennut reaktiotuote erotettiin liukenemattomista suoloista erilleen. Sitten suo-dos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin mety-leenikloridi. Sekoitettaessa jäännöstä 500 ml:n kanssa etyyliasetaattia reaktiotuote kiteytyi. Lopulliseksi puh-30 distamiseksi l-hydroksi-4-metyyli-6-[4-(4-kloorifenoksi)-fenoksimetyyli]-2-pyridoni kiteytettiin uudelleen dimetyy-liformamidista. Saanto 80,5 g (45 %); sulamispiste 168 -170 °C.
(1 r s '£ r b o 6 5 o
Esimerkki 38 l-hydroksi-4-metyyli-6-[3-(fenoksietoksi)fenoksime-tyyli]-2-pyridoni (yhdiste 45)
Sekoitettiin seosta, joka sisälsi 80 g 6-kloorime-5 tyyli-4-metyyli-2-pyronia, 220 g resorsiinia, 400 ml dime-tyyliformamidia ja 105 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia, 72 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisättiin metyleenikloridia, ravisteltiin useita kertoja veden kanssa, orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin tis-10 lättiin pois alennetussa paineessa. Viskoosisesta jäännöksestä (223 g) eristettiin hiertämällä veden kanssa ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen metanolista 53 g 6-(3-hyd-roksifenoksimetyyli)-4-metyyli-2-pyronia (yhdiste D), jonka sulamispiste oli 145 °C.
15 10 g yhdistettä D sekoitettiin 11,2 g:n kanssa 1- jodi-2-fenoksietaania (valmistettu antamalla 2-fenoksieta-nolin reagoida S0Cl2:n kanssa ja sen jälkeen vaihtamalla kloori jodiin natriumjodidilla asetonissa), 6,9 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 50 ml:n kanssa dimetyyliformamidia 20 35 tuntia lämpötilassa 50 °C, sekoitettiin metyleeniklori- din kanssa, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja kromatografoitiin liuos silikageelillä. Päätuotteena eristettiin 10,4 g 4-metyyli-6-[3-(fenoksietoksi)fenoksimetyy-li]-2-pyronia, jonka sulamispiste oli 95 °C. 10 g tätä 25 pyronia kuumennettiin 50 g:n kanssa 1-aminopyridiiniä 63 tuntia lämpötilaan 75 °C lisäämällä samalla annoksittain 8,5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, otettiin sen jälkeen metyleenikloridiin, ravisteltiin laimean vetykloridihapon kanssa (vesifaasin pH 3 - 4), kuivattiin, tislattiin liuo-30 tin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilis-tä. Saatiin 4,3 g puhdasta hydroksipyridonia, jonka sulamispiste oli 148 °C.
Esimerkit 39 ja 40
Samalla tavalla kuin esimerkissä 38 mutta käyttäen 35 lähtöaineina välituotetta D ja l-(4-kloorifenyylitio)-4- 20 «6635 jodibutaania saatiin yhdiste 48, ja käyttäen välituotetta D ja 2-(4-kloorifenyylitio)-2'-jodidietyylieetteriä saatiin yhdiste 49.
Esimerkki 41 5 6- [3- (4-kloorifenyylitiopropyylitio ) fenoksimetyy- li]-1-hydroksi-4-metyyli-2-pyridoni (yhdiste 47)
Sekoitettiin seosta, joka sisälsi 12,6 g monotio-resorsiiniä, 31,3 g l-(4-kloorifenyylitio)-3-jodipropaa-nia (valmistettu 4-klooritiofenolista ja l-bromi-3-kloo-10 ripropaanista ja sen jälkeen vaihtamalla kloori jodiin natriumjodidilla asetonissa), 16,6 g kaliumkarbonaattia ja 60 ml asetonia, 24 tuntia huoneen lämpötilassa, tislattiin liuotin alennetussa paineessa, lisättiin metylee-nikloridia, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja 15 eristettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen me-tyleenikloridia ajoliuoksena 14,5 g 3-(4-kloorifenyyli-tiopropyylitio)fenolia. Tätä tuotetta sekoitettiin yhdessä 9,5 g:n kanssa 6-kloorimetyyli-4-metyyli-2-pyronia, 10,4 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 60 ml:n kanssa ase-20 töniä 31 tuntia lämpötilassa 50 °C, tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jäännös otettiin metyleeniklo-ridiin, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja kro-matografoitiin silikageelillä. 11,2 g pääfraktiota kuumennettiin 50 g:n kanssa 2-aminopyridiiniä 65 tuntia lämpöti-25 lassa 75 °C ja lisättiin useina erinä yhteensä 12 g hyd-roksyyliamiinihydrokloridia. Sen jälkeen otettiin metylee-nikloridiin, ravisteltiin laimean kloorivetyhapon kanssa ja useita kertoja veden kanssa, kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. Jäännöstä oli 9,9 g. Käsittelemällä metano-30 lilla saatiin 2,7 g puhdasta hydroksipyridonia, jonka sulamispiste oli 102 °C.
Esimerkit 42 ja 43
Suorittamalla reaktio samalla tavalla ja samoissa olosuhteissa saatiin käytettäessä lähtöaineina monotiore-35 sorsiiniä ja l-(4-kloorifenyylitio)-2,2-dimetyyli-3-jo- 2i b 6 6 5 5 dipropaanla yhdiste 51 sekä käytettäessä monotioresorsii-niä ja (4-kloorifenyylitio)etoksietoksietyylijodidia yhdiste 53.
Tehon tutkiminen 5 Antimykoottisten aineiden in vitro-tutkimuksessa täytyy tehdä ero alkioiden kasvua estävän (fungistaatti-nen) ja tappavan (fungisidinen) vaikutuksen välillä.
Fungisidistä vaikutusta, jota testataan kasvamat-tomalla sienellä, pidetään painotettuna mallina. Tätä var-10 ten mikrotiitterilevyille laitetaan laimennussarja testattavaa valmistetta (31,25 - 0,25 pg/ml; 8 askelta). Levyn jokaiseen U-muotoiseen syvennykseen istutetaan 104 pesäkkeitä muodostavaa yksikköä (CFU) ihosientä Trichophyton mentagrophytes (ympäristö: fysiologinen NaCl-liuos). Näyt-15 teitä inkuboidaan 18 tuntia lämpötilassa 30 °C ja sen jälkeen ytimet pestään 50-%:isella polyetyleeniglykoli 400:11a ja NaCl-liuoksella (sentrifugointi kahdesti) ja sivellään mallasagarlevyille automaattisen laitteen avulla pesäkkeiden lukumäärän määrittämiseksi. Kun näytteitä on 20 inkuboitu kolme päivää lämpötilassa 30 °C, pesäkkeet lasketaan ja määritetään CFU/ml. Pesäkkeiden määrän väheneminen prosentteina määritetään käsittelemättömän vertailu-näytteen suhteen (vertailunäyte 0 %). Vaikutuksen voimakkuus määritetään standardivalmisteiden, esim. klotrimatso-25 Iin avulla; klotrimatsoli on kaavan _ 0_
QtO
σ 35 22 86635 mukaisen yhdisteen "geneerinen nimi". Kuten taulukosta 1 havaitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden CFU-lukumäärä on äärimmäisen alhainen verrattuna standardivalmisteeseen klotrimatsoliin, eli keksinnön mukaisesti valmistettujen 5 yhdisteiden fungisidinen eli tappava vaikutus on selvästi voimakkaampi kuin standardiaineiden vaikutus.
Taulukko 1 10 Valmiste Lukumäärä CFU/ml CFU:n väheneminen nro nro x (n=4) vertailunäytteeseen _nähden, %_ 1 0 100 3 0 100 15 6 0,6 99,6 7 0 100 9 0 100 15 1 99,32 17 1,5 98,98 20 23 0 100 24 0 100 41 3 98 44 0 100 46 0 100 - . 25 Klotrimatsoli 63,6_57_ Käsittelemätön vertailunäyte 147,9___0_ n = mittausten lukumäärä x = keskiarvo 30
Esimerkkinä kaavan I mukaisten yhdisteiden suuresta paikallisesta in vivo -tehosta esitetään kokeellisesti Trichophyton mentagrophytes-sienellä infektoitujen koe-eläinten hoitotuloksia. Tätä varten infektoitiin kulloin-35 kin kaksi tai neljä 450 - 500 g painavaa marsua (kanta 23 6 6 6 35
Pirbright white) orvasketeen 1,5*104 konidiolla/eläin, ja infektointi suoritettiin kullekin eläimelle 6 pisteeseen. Eläinten hoito suoritettiin 4 ja 3 päivää ennen infektoimista laittamalla 0,3-%:ista valmisteliuosta kullekin 5 eläimelle 3 infektointipaikkaan oikealle selkäpuolelle. Vasen selkäpuoli, jossa oli kullakin eläimellä 3 infek-tointipaikkaa, käsiteltiin samalla tavalla kantaja-aineella, joka ei sisältänyt valmistetta (kantaja-ainekontrol-li).
10 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla aineilla käsi teltyjen eläinten lisäksi käsiteltiin kahta eläintä vertailuaineella, klotrimatsolilla, ja kahta infektoitua eläintä ei käsitelty lainkaan (infektiokontrolli).
Kuten taulukosta 2 havaitaan, kaavan I mukaisilla 15 yhdisteillä oli selvästi suurempi mykoosin halkaisijoiden (mm) ero kuin standardiaineella klotrimatsolilla, eli keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antimykootti-nen teho oli yksiselitteisesti parempi kuin klotrimatsolin teho.
24 8 6635
>R O CM O f- O
«Η***' ·***·>·» ·>>
O τί- o in O
n c\j vd in ί}· o O
3 \x C C ££ C
O I
μ κω eri co in M *- .....
|X m m n- tn 0) G ^ ^ ^ β -t CNJ 03 rj- 00 e» “m ^ ; 3 £ 3 0
P
§ (M (Λ T- CO Tj- *.·>·>»>» + £ n 03 ^ f- o ®
P
m ‘g cm m vo vp co C r-i G *- t- — 1 0 8 > 0 «j *0 i) ^ ^ ^ ^ '—' h c — η- cm in o ">- » o tn ---^- H v* CM CM tn -r- CM k- 0® ^ ^ ^ ^ ^ — ·* c
* H
® te ä | co r- o o en c- ~ 0 x rt n-tn-^iritn tn ti 0 _ ,r- _ ^
•H P
" e o s
O fc; c CM CM VO 'P CM CM
>1 T- T- ^ T- * .0 G P 0 >0 P 10 g g
tie 5 m· Tt C\J (M M- CM
H 3 M rH Λ o n
® " P
P (rt >0 0 n g «0 g •H .¾ g 0
* O - tn en vot! 1 X X
0 P CM o 3 X
^ C r-l H Ή
t*; O
« CO.
« O -H
O O p t> t3 >i -H M P p
Ai P 3 0 0 3 0 ^ , . 0 -H Ό
,H0>R I H p a: G
3 P ^ O" P tn 0 ® p a> ^ Tl τί -Η0Ρ
H G H ~ äu g Ai W
0 rH O m h g ^ x ® ö 11 11 " OM e o Ä hi CM M Jtf „ e X — 25 8 6 6 3 o
Kaavan I mukaisten yhdisteiden fungisidinen vaikutus Trichophyton metangrophytes-sieniin in vitro testattiin Hänel-menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Hänel, H. ja Raether, W. julkaisussa mycoses 31(3)(1988) 148. Tulokset 5 on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Valmiste nro Pitoisuus (mg/ml) Kuolleisuus-%___ 10 2 40 100 23 40 100 28 40 99 28 10 100 12 40 96 15 45 40 64 44 40 100
Klotrimatsoli 40 65
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-hydrok-sipyridonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 10 ie jossa R1, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin R1 ja R3 ovat edullisesti vety ja R2 on edullisesti 15 metyyli; X on S tai edullisesti O; Y on vety tai enintään kaksi halogeeniatomia, nimittäin kloori ja/tai bromi; Z on yksinkertainen sidos tai kaksiarvoinen ryhmä 20 O, S, -CR2-, jossa R on H tai Cx_4-alkyyli, tai muu kaksiarvoinen ryhmä, jossa on 2 - 10 ketjumaisesti toisiinsa liittynyttä C-atomia ja joka lisäksi mahdollisesti sisältää ketjussa 2-60- ja/tai S-atomia edellyttäen, että mikäli ketjussa esiintyy useampia kuin kaksi 0- ja/tai S-25 atomia, ne ovat vähintään kahden C-atomin päässä toisis taan, jolloin kaksi vierekkäistä C-atomia voivat olla kak-soissidoksella toisiinsa liittyneitä ja C-atomien vapaat valenssit on kyllästetty H-atomeilla ja/tai C1.4-alkyyliryh-millä;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(4-kloori-fenoksi)fenoksimetyyli]-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridonia 15 (= patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 = R3 = Y = H, R2 = CH3, X = O, Z = O asemassa 4 ryhmän XCH2 suhteen ja Ar = Cl-^^-).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(bifenylyyli- 4-oksimetyyli)-l-hydroksi-4-metyyli-2-pyridonia (= patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 = R3 * Y - H, R2 = CH3, X = 0, Z on yksinkertainen sidos ja Ar = C6H5 asemassa 4 ryhmän
25 XCH2 suhteen).
3. Ar on fenyyli-, naftyyli-, bifenyyli tai difenyyli- eetteriryhmä, joka voi olla substituoitu korkeintaan kolmella ryhmällä, jotka voivat olla fluori, kloori, bromi, metoksi, C1.4-alkyyli, trifluorimetyyli tai trifluorimetok-si, tunnettu siitä, että 27 86635 a) 6-halogeenimetyyli-2-pyroni, jolla on kaava *! » HalCH2 0 10 saatetaan reagoimaan fenolin tai tiofenolin kanssa, jolla on kaava Ar-Z-f^ (IV) 15 / ja näin muodostuneet aryylioksimetyylipyronit tai aryyli-tiometyylipyronit, joilla on kaava
20 R1 r2 3 25 muutetaan hydroksyyliamiinin vaikutuksesta kaavan I mukaisiksi hydroksipyridoneiksi, tai b) dihalogeenipikoliini, jolla on kaava R1 f R3 30 (VI) HalH2C/^^Hal saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen fenolin kanssa, 35 syntynyt yhdiste hapetetaan N-oksidiksi ja yhdiste muute- 28 86 635 taan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla ytimessä oleva halogeeni, jolloin kaavoissa III - VI ryhmillä R1, R2, R3, X, Y, Z ja Ar on samat merkitykset kuin kaavassa I ja Hai on halogeeniatorni, erityisesti kloori tai bromi, 5 tai yhdisteissä, joita saatiin menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaisesti, tai sellaisissa välituotteissa, joiden ryhmässä A tai pyridonirenkaassa on vielä reaktiokykyisiä ryhmiä, niitä vaihtamalla päästään vielä muihin substi- 10 tuentteihin, jotka täyttävät ryhmien R1, R2, R3 ja ryhmän Ar substituenttien määritelmät.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-hydroksi-4-metyyli-6- [4-(4-trifluorimetyylifenoksi ) fenoksimetyyli] -2-pyridonia (= patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritel- 30 män mukainen yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 = R3 = Y = H, R2 = CH3, X = 0, Z = 0 asemassa 4 ryhmän XCH2 suhteen ja Ar = F3C^).
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdos- 35 sa a) suoritetaan kaavan V mukaisten aryylioksimetyylipy- 29 80635 ronien tai aryylitiometyylipyronien muuttaminen kaavan I mukaisiksi hydroksipyridoneiksi saattamalla ne reagoimaan vähintään noin yhden moolin kanssa hydroksyyliammonium-suolaa moolia kohti yhdistettä V hydroksyyliammoniumsuolan 5 suhteen vähintään noin yhden ekvivalentin vähintään yhtä orgaanista tai epäorgaanista emästä läsnäollessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksinä käytetään alkali-metallien, edullisesti natriumin ja/tai kaliumin, karbo- 10 naatteja ja/tai vetykarbonaatteja, erityisesti Na2C03:a.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksyyliammoniumsuolana käytetään hydroksyyliammoniumsulfaattia.
8. Kaavan V mukainen yhdiste, 15 R1 R2 R3 Ar-zHil TT iV) 20 tunnettu siitä, että siinä ryhmillä R1, R2, R3, X, Y ja Ar on patenttivaatimuksissa 1-4 annetut merkitykset.
9. Menetelmä patenttivaatimuksen 8 mukaisten yh disteiden valmistamiseksi, joilla on kaava V, tunnettu siitä, että kulloinkin 6-halogeenimetyyli-2-pyroni, jolla on kaava Yr*’ HalC< ‘»\ 35 3o B6635 saatetaan reagoimaan fenolin tai tiofenolin kanssa, jolla on kaava "“-p- Y jolloin kaavassa ryhmillä Rl, R2, R3, X, Y, Z ja Ar on patenttivaatimuksissa 1-4 esitetyt merkitykset ja Hai on 10 halogeeniatomi, erityisesti kloori tai bromi. 31 80635
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863613061 DE3613061A1 (de) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten |
| DE3613061 | 1986-04-18 | ||
| DE3626211 | 1986-08-02 | ||
| DE19863626211 DE3626211A1 (de) | 1986-08-02 | 1986-08-02 | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-2-pyridonen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871699A0 FI871699A0 (fi) | 1987-04-16 |
| FI871699A FI871699A (fi) | 1987-10-19 |
| FI86635B FI86635B (fi) | 1992-06-15 |
| FI86635C true FI86635C (fi) | 1992-09-25 |
Family
ID=25842992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871699A FI86635C (fi) | 1986-04-18 | 1987-04-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-hydroxi-2-pyridonderivat och vid framstaellning av 1-hydroxi-2-pyridoner bildade mellanprodukter. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797409A (fi) |
| EP (1) | EP0241918B1 (fi) |
| KR (1) | KR950007754B1 (fi) |
| AR (1) | AR242187A1 (fi) |
| AT (1) | AT388551B (fi) |
| AU (1) | AU602684B2 (fi) |
| CA (1) | CA1302415C (fi) |
| DE (1) | DE3779352D1 (fi) |
| DK (1) | DK167494B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041656T3 (fi) |
| FI (1) | FI86635C (fi) |
| GR (1) | GR3005465T3 (fi) |
| HU (1) | HU198020B (fi) |
| IE (1) | IE59965B1 (fi) |
| IL (1) | IL82231A (fi) |
| NO (1) | NO170540C (fi) |
| NZ (1) | NZ220020A (fi) |
| PH (1) | PH24106A (fi) |
| PT (1) | PT84702B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3626210C1 (de) * | 1986-08-02 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen |
| US4968803A (en) * | 1989-04-10 | 1990-11-06 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of 2-hydroxypyridine or quinoline compounds |
| US5112981A (en) * | 1989-08-16 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone and related compounds |
| US5243087A (en) * | 1990-05-24 | 1993-09-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pyridine derivatives, their production processes and their compositions for the control of insect pests |
| DE4017019A1 (de) * | 1990-05-26 | 1991-11-28 | Hoechst Ag | Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen |
| TW385302B (en) * | 1992-11-30 | 2000-03-21 | Sankyo Co | Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis |
| DE4333893A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-06 | Hoechst Ag | Kosmetische Zubereitungen |
| DE4405722A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Cassella Ag | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridonen |
| US5817825A (en) * | 1994-11-02 | 1998-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-hydroxy-2-pyridones |
| DE19545139C1 (de) * | 1995-12-04 | 1997-04-17 | Hoechst Ag | Verwendung fungizider Mittel zur selektiven Dekontamination von Zahnersatz |
| DE19643831A1 (de) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Hoechst Ag | Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von schwer therapierbaren Schleimhauterkrankungen |
| DK0865278T3 (da) * | 1995-12-04 | 2002-09-09 | Aventis Pharma Gmbh | Anvendelse af 1-hydroxy-2-pyridoner til behandling af slimhinde-sygdomme, som er vanskeligt at behandle |
| DE19639816A1 (de) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Hoechst Ag | Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstofffreisetzung |
| US20040039030A1 (en) | 1996-09-27 | 2004-02-26 | Hoechst Akeengesellschaft | Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of seborrheic dermatitis |
| DE19639817A1 (de) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Hoechst Ag | Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von Hautinfektionen |
| DE19802708A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel- und Druckgeschwüren |
| DE19961256A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Clariant Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
| DE10011081A1 (de) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Aventis Pharma Gmbh | Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel |
| WO2005055931A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method of preventing survival of retrovirally cells and of inhibiting formation of infectious retroviruses |
| EP1845934B1 (de) * | 2005-02-03 | 2008-05-14 | Clariant Produkte (Deutschland) GmbH | Konservierungsmittel |
| US8603814B2 (en) | 2009-07-20 | 2013-12-10 | Rutgers The State University Of New Jersey | Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay |
| US9849146B2 (en) | 2009-07-20 | 2017-12-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Inhibition of nonsense mediated mRNA decay by drugs that prevent hypusination of eukaryotic initiation factor 5A |
| GB201420348D0 (en) * | 2014-11-17 | 2014-12-31 | Univ Northumbria Newcastle | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| WO2016201306A2 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Saint Louis University | Inhibitors of nucleotidyl transferases and use in herpes and hepatitis viral infections therefor |
| CN111518022A (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-11 | 华东理工大学 | 具有杀虫活性的芳(杂)环醚类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2540218A (en) * | 1947-08-25 | 1951-02-06 | Squibb & Sons Inc | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same |
| FR3691M (fr) * | 1963-05-06 | 1965-11-15 | Olin Mathieson | Nouvelle composition pharmaceutique utile en tant que fongicide. |
| US3883545A (en) * | 1968-08-31 | 1975-05-13 | Hoechst Ag | Certain 1-hydroxy-2-pyridones |
| US3968118A (en) * | 1968-08-31 | 1976-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones |
| US3972888A (en) * | 1972-03-25 | 1976-08-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-hydroxy-pyridones |
| DE2234009C3 (de) * | 1972-07-11 | 1979-01-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Kosmetische Zubereitungen |
| US4185106A (en) * | 1972-07-11 | 1980-01-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridones as antidandruff agents |
| DE2916648A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Dynamit Nobel Ag | Neue derivate der alpha -pyronyl-6- essigsaeure |
-
1987
- 1987-04-14 AR AR87307291A patent/AR242187A1/es active
- 1987-04-14 EP EP87105537A patent/EP0241918B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-14 ES ES198787105537T patent/ES2041656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-14 DE DE8787105537T patent/DE3779352D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 DK DK198387A patent/DK167494B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 NO NO871602A patent/NO170540C/no unknown
- 1987-04-16 HU HU871683A patent/HU198020B/hu unknown
- 1987-04-16 US US07/038,903 patent/US4797409A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 CA CA000535001A patent/CA1302415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 AU AU71717/87A patent/AU602684B2/en not_active Expired
- 1987-04-16 IE IE100987A patent/IE59965B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 PT PT84702A patent/PT84702B/pt unknown
- 1987-04-16 IL IL82231A patent/IL82231A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 FI FI871699A patent/FI86635C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 NZ NZ220020A patent/NZ220020A/xx unknown
- 1987-04-17 KR KR1019870003684A patent/KR950007754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-20 PH PH35156A patent/PH24106A/en unknown
- 1987-10-08 AT AT0258387A patent/AT388551B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920401787T patent/GR3005465T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO871602L (no) | 1987-10-19 |
| CA1302415C (en) | 1992-06-02 |
| NO170540C (no) | 1992-10-28 |
| PT84702A (de) | 1987-05-01 |
| KR950007754B1 (ko) | 1995-07-14 |
| DK198387D0 (da) | 1987-04-15 |
| AR242187A1 (es) | 1993-03-31 |
| US4797409A (en) | 1989-01-10 |
| EP0241918A3 (en) | 1989-04-26 |
| GR3005465T3 (fi) | 1993-05-24 |
| FI871699A (fi) | 1987-10-19 |
| NZ220020A (en) | 1989-09-27 |
| FI86635B (fi) | 1992-06-15 |
| IE871009L (en) | 1987-10-18 |
| EP0241918B1 (de) | 1992-05-27 |
| ATA258387A (de) | 1988-12-15 |
| AT388551B (de) | 1989-07-25 |
| DK198387A (da) | 1987-10-19 |
| ES2041656T3 (es) | 1993-12-01 |
| DK167494B1 (da) | 1993-11-08 |
| FI871699A0 (fi) | 1987-04-16 |
| DE3779352D1 (de) | 1992-07-02 |
| HUT43824A (en) | 1987-12-28 |
| KR870010001A (ko) | 1987-11-30 |
| HU198020B (en) | 1989-07-28 |
| EP0241918A2 (de) | 1987-10-21 |
| PT84702B (pt) | 1989-11-30 |
| IL82231A (en) | 1991-06-10 |
| AU602684B2 (en) | 1990-10-25 |
| PH24106A (en) | 1990-03-05 |
| IL82231A0 (en) | 1987-10-30 |
| NO170540B (no) | 1992-07-20 |
| AU7171787A (en) | 1987-10-22 |
| IE59965B1 (en) | 1994-05-04 |
| NO871602D0 (no) | 1987-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86635C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-hydroxi-2-pyridonderivat och vid framstaellning av 1-hydroxi-2-pyridoner bildade mellanprodukter. | |
| EP0307103A2 (en) | Fungicides | |
| US3773960A (en) | Acaracidal compositions and methods comprising aliphatically substituted thiosulfinyl-and sulfonyl-alkyl-2,4,5-trihalogeno imidazoles | |
| US4745114A (en) | Benzopyran fungicidal compositions and use | |
| JPS6366179A (ja) | トリアゾ−ル基またはイミダゾ−ル基を含有する２，５−ジヒドロフラン誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有する殺菌剤 | |
| JPH0676285B2 (ja) | ベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| Husain et al. | Bis-chalcones and flavones: synthesis and antimicrobial activity | |
| EP0242070A2 (en) | Phenyl-acrylic acid ester derivatives, process for their preparation and their use as fungicides | |
| DK157135B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR950007755B1 (ko) | 1-하이드록시-2-피리돈 및 이를 함유하는 약제 | |
| JPH03864B2 (fi) | ||
| US3787415A (en) | N-methyl-imidazole derivatives and their production | |
| KR900004322B1 (ko) | 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법 | |
| US3751421A (en) | Substituted 3,5,6-trihalo-2-pyridyl carbonates | |
| US3631175A (en) | Derivatives of pyrano(3 2-d)oxazole | |
| US4785006A (en) | Fungicidal compositions containing piperidine compounds and use | |
| US4777176A (en) | Fungicidal compositions containing piperidine compounds | |
| EP0218689B1 (en) | Anthelmintic quinolinyl acylhydrazones and compositions | |
| NZ196066A (en) | Substituted benzonitriles: virus inhibiting compositions | |
| EP0125695B1 (en) | 2-bromo-1-tetralone derivatives | |
| Gneuwuch et al. | Pyridine isosteres of the. beta.-adrenergic antagonists, 2-(p-nitrophenyl)-1-isopropylamino-2-ethanol and 3-(p-nitrophenoxy)-1-isopropylamino-2-propanol | |
| US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| JPH085847B2 (ja) | ベンジルオキシベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| EP0327306A2 (en) | Leukotriene B4 antagonists | |
| JPS5817759B2 (ja) | １，１−ジ置換−１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノキサリン４，９−ジオキシド類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |