HU198020B - Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198020B
HU198020B HU871683A HU168387A HU198020B HU 198020 B HU198020 B HU 198020B HU 871683 A HU871683 A HU 871683A HU 168387 A HU168387 A HU 168387A HU 198020 B HU198020 B HU 198020B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
methyl
pyridone
Prior art date
Application number
HU871683A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43824A (en
Inventor
Gerhard Lohaus
Heinz Haenel
Dieter Reuschling
Walter Dittmar
Wolfgang Raether
Bengt-Thomas Groebel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863613061 external-priority patent/DE3613061A1/de
Priority claimed from DE19863626211 external-priority patent/DE3626211A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT43824A publication Critical patent/HUT43824A/hu
Publication of HU198020B publication Critical patent/HU198020B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1 -lndroxi-2-ptridon-származ.ékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények aril-oxi-metil-, illetve arii-tio-metil-piron közbenső terméken keresztül való előállítására.
A 2 234 009 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásból megismerhetők a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében R‘ jelentése egyebek között aril-oxi-(l - 4 szénatomosjalkil- vagy aril-merkapto (I-4 szénatomosjalkil-csoport. Ezeket a csoportokat specifikusan csak mint fenil-oxi-metilyagy fenil-ijierkapto-rnetil-csoportot említik. Az R1 jelentése az aril-oxi alkil- vagy aril-merkapto-alkil-csoporton kívül még különböző egyéb csopoit is lehet, mint aril-, aril-(l -4 szénatomosjalkil-, aril-(2 4 s'zénatomosjalkenil-, benzhidril- és fenil-szulfonil-(I 4 szénatomosjalkil-csoport. Amennyiben az említett leírásban ezekre a szubsztituensekre konkrét értelmezéseket adnak, általában csak fenilcsoportokról van szó - kivéve magát az árucsoportot, amely naftilcsoport Is lehet amelyek adott esetben 1 4 szénatomos alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve.
Találmányunk ezzel szemben olyan 1 -hid roxi-2-piridon-származékok előállítására vonatkozik, amelyekben a 6-helyzetű szubsztituens (a (II) általános képletben az R’) olyan aromás rendszer képvisel, amely legalább 2 külön, adott esetben szubsztituált, aromás gyűrűt tartalmaz és a piridon-csoporthoz oxi-metilvagy tio-metil-csoporton keresztül kapcsolódik.
Találmányunk tárgya tehát eljárás (1) általános képletű 1 -hidroxi-2-piridon-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
R , R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, mimellett R1 és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom és R2 jelentése előnyösen metilcsoport,
X jelentése kén- vagy előnyösen oxigénatom,
Y jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 2 halogénatom, mégpedig klór- és/vagy brómatom,
Z jelentése egyszeres kötés vagy kétértékű szubsz tituensként oxigénatom, kénatom, -CR2-csoport (R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), vagy egyéb kértékű csoport 2-10, láncformában kapcsolódó szén- és adott esetben oxigénés/vagy kénatomokkal, mimellett - ha a csoportok 2 vagy több oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak az utóbbiakat legalább két szénatom elválasztja egymástól, továbbá két szomszédos szénatomos kettőskötéssel is kapcsolódhat egymáshoz és a szénatomok szabad vegyértékeihez hidrogénatomok és/vagy 1 4 szénatomos alkilcsoportok kapcsolódnak.
Ar jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatominal, nietoxi-, i 4 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogén-fenoxi-esoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport —
A Z-szubsztitensben a szén-lánctagok előnyösen -Cll2 csoportok. Ha a -CH2-csoportok 1 2 szénatomos alkilcsoportokkal helyettesítettek, az előnyös szubsztituensek a Cll3- és a C2 H5-csoportok.
A Z-szubsztituens jelentése például a következő lehet: oxigénatom, kénatom, -CH2-, -(CH2)rn- (m = 2-10), -C(CH3)2-. CII2O-, OCHj-, -CH2S-, -SCIL-, -SCHÍCjH,)-. -CiKH-CHjO-, O-CH2 CII=CH-CH20-OCH2CH2O-, -OCH2CHjCH2O-, -SCHjCHjCHjS-SCH2CH2CH2CH2O-, -SCH2CH2OCII2CH2O-, -SCI i2 ch2och2CHj O-CH2 -CHj S-, -S CI I2 -C(CH3 )2
-Cll2 -S-esopott stb.
Az aromás gyűrűrendszer fogalmán a kővetkezőket értjük: fenilcsoport, kondenzált rendszere, mint naftil-, tetrahidro-naftil-és indenilcsoport, valamint izolált rendszerek, amelyek bifenilből, difenil-alkánokból, difenil-éterekből és dífenil-tioéterekből vezethetők le.
Az (I) általános képlettel meghatározott vegyületcsoport fontos képviselői pl. a következők: 6-[4-(4-klór-feiioxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-pirjdon, op. 167 °C. (I.), 6-/4-(2,4-diklór-fenoxj)-ienoxi metil/-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 162 °C (2.),
6-(bifenil-4-oxi-niettl)-l-hídroxl-4-metiI-2-piridin, o.p. 184 °C (3.), 6-(4-benzil-fenoxi-metíl)-l -hidroxi-4.metil-2-piridon, o.p. 149 °C (4.), 6-(4 (2,4 diklór-benzil-oxij-fenoxl-rnetil]-1 -hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 172 °X (5.),
6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxj-metil]-l-hidroxi-3,4-dlmetil-2-pÍridon, o.p. 155 °C (6.), 6-(4-(2,4-diklór-benzil)-fenoxi-mel il|-1 -hídroxi-3,4-dimetil-2-piridon, o.p. 169 °C (7.) 6-(4-cinnainil-oxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 179 °C (8.), l-hidroxi4-metil-6-[4-(4-trifiiior-metil-fenoxi)4-metil-6-[4-(naft-. -l-il-nietoxi)-fenoxi-metíl)-2-piridon, o.p. 179 °C (10.), 6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4,5-dimetíl-2-piridon (11.), 6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metil)-fenoxÍ-metilJ-l-hidroxÍ4-metiI-2-piridon, o.p. 158 C (12,), 6-[2,6-diklór-4-(naft-2.il-tlo-meUl>fem oxi-metil]-1-hidroxi4-metil-2-plridon, o.p. 138 ’C (13 ), 6-[2,6-diklór4-(4-fenil-fenoxi-metil)-fenoxi-me· tjll-1 -hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 190 °C (14.), 6-(4-(4-klór-benzil-oxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 173 °C (15.), 1 -hidroxi-4-metil-6-(4-(4-trifluor-metoxi-benzil-oxi)-fenoxl-metil]-2-plridon, o.p. 143 °C (16.), 6-[4-(4-terc-butil-benzil-ojd)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-pjridon, o.p, 181 °C (17.), 6-[2-(4-klór-benzil-oxQ-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 161 C (18.), 1-hidroxi 4-metil-6-l2-(naft-l -il-metoxi)-fenoxi-meti]]-2-piridon, o.p. 150 °C (19.), l-hidroxi4-metil-6-[3-naft-l-il-metoxi)-fenoxi-metil]-2piridon, o.p. 155 °C (20.), 6-(3-(4-klór-benzil-oxij-fenoxi-metilJ1-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 149 °C (21.), 6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-2-piridon, o.p. 180 °C (22.), 6-(2,6-diklór4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 150 °C (23.), 6-(4-benzil-oxi-2,6-diklór-fenoxi-inetil)-l-hidroxi4-metil-2-piridon, o.p. 161 °C (24.), 6-(2,6-diklór4-fenil-fenoxi-metil)-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 195 °C (25.), 6-[4-(4-bróm-2-klór-fenoxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 174 °C (26.), 1 -hidroxi4-metil-6-(4-(3,4,5-trimetoxi-benzil-o xi)-fenoxi-metil]-2-piridon, o.p, 154 °C, (27.), 6-(4-(2,4-dikIór-benzil)-fenoxi-metilJ-l-hídroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 173 °C (28.), 6-[2,6-dibróm-4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metii]-1-liidroxi-4-metil-2-piridon (29.), 6-(2,6-dibróm4-fenil-fenoxi-metiI)-l-hidroxi-4-metil-2-piridon (30.), 6-(2-bróm4-fenil-fenoxi-metil)-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 245 °C (31.), 6-(2-bróm-6-klór4-fenil-fenoxi-metil)-1-hidroxi-4-metil-2-piridon (32.), 6-(4-(4-fluor-fenoxi)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-pirÍdon, o.p. 151 °C (33.), 6-[3-(4-klór-fenil-tio)-fenoxi-metil]-l-hidroxi4-metil-2-piridon (34.), l-hidroxi4-metil-6-(3-naft-l-il-metil-tio)-fenoxí-metil]-2-piridon, o.p. 144 °C (35.), l-hidroxi-4-metil-6-[3-(naftd-iI-metoxi]-fenil-tio-metil]-2-píridon, o.p. 163 °C
-2(36.), l -hidroxí-4-iiietil-6-(2-fenjI-renoxi-nietii)-2-piridon, o.p. 179 °C (37), 6-(2-benzil-fenoxj-metj))-l -hidroxj-4-inetjl-2-púidon, o.p. 155 °C (38.), I-hidri>xi-3,4-dimetil-6-[3-(naft-l -il-metil-tio)-fenoxi-metilj-2-plrídon, o.p. 143 °C (39), 6-(2,4-dibróm-6-fenil-fenoxi-metil)-l -hidroxi-4-metií-2-púidon, o.p. 130 °C (40.), 6-[4-(4 klór-fenoxi)-ftínoxi)-fenoxi-nietil]-l 4iidroxi-4-nietil-2-piridoii, o.p. 100 C (41.), 6-(3-(4-klór-benzjl-oxi)-fenil-tio-metil]-l -hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 94 °C (42.), 6-|4-(klói-fenil-tioJ-fenoxj-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-púidon, o.p, 158 C (43.),
1-hidroxi-6-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-fenoxi-metil j-4-metil-2-piridon, o.p. 162 °C (44.), 1-lűdroxi-4-inetiI-6-Í3-(fenoxi-etoxi)-fenoxí-nitítiI]-2-piridon, o.p. 148 °C (45), 6-|4-(4-klór-fenoxjpropoxi)-fenoxi-metil]-l -hídroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 162 °C (46), 6-[3-(4-klór-fenil-tiú-propil-tio)-fenoxi-nietil]-l -hidroxi-4-metil-2-pirídon, o.p. 102 °C (47), 6-[3-(4-klór-fenil-tio-butoxi)-fenoxi-metil]-l -hídroxi-4-metil-2-píridon, o.p. 104 °C (48), 6-[3-(4-klór-fenil-tio-etoxi-etox(i)-fenoxí-metilj-l-liidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 98 °C (49), 6-[4-(a, «-dimetil-4-metoxí-benzil)-fenoxi-metil)-l-hidroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 156 °C (50), 6- ( 3-[l-(4-klór-fenil-tio)-2,2-dimetil-prop-3-il-tio]-fenoxi-metil ) 14ddroxi-4-inetil-2-piridon, o.p. 134 °C (51), 6-.{ 4.[l-(4-klór-fenil>but-2-én-4-il-oxij-fenoxi-metil } -I 4űdroxi-4-metil-2-piridiii, o.p. 167 °C (52.), 6-[3-(4-klór-fenil-tio-etoxi-etoxi-etÍI-tio)-íer)oxj-metil]-l-liidroxi-4-metil-2-pjrid«n, o.p, 95 °C (53), 6-{4-f 1 -(4-klór-fenil)-pent-5-il)-fenoxi-metíl]-l -hjdroxi-4-metil-2-piridon, o.p. 159 °C (54 ).
A találmány szerinti vegyületeket különböző, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy (III) általános képletű 6-halogén-metil-2 piron-származékokat (IV) általános képletű, adott esetben megfelelően szubsztituált fenolokkal vagy tiofenolokkal reagáltatunk, majd a keletkező (V) általános képiétű aril-oxi-metil-piron- illetve aril-tio-metil-piron-származékokat hidroxil-aminnal hidroxí-piridon-származkokká alakítjuk. Az alkilezést célszerűen protikus vagy aprotikus oldószerben, mint metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonba, acetonitrilben, etilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, dimetilformamídban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, előnyösen aprotikus oldószert alkalmazunk. A felszabaduló hidrogén-halogenidet legalább ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves bázissal kötjük meg, ilyenek pl.: nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát, trietil-amin, tributil-amin, piridin, 4-dimetil-amino-pirldin, diaza-biciklononán, N-metil-piperidin stb. A reakciókat általában szobahőmérséklet és kb. 80 °C közölt hajtjuk végre, bizonyos esetekben azonban jelentősen magasabb vag^ alacsonyabb hőmérséklet mint kb. 110 vagy 0 C - alkalmazása előnyös lehet.
A 2-piron-származékok 1-hidroxi-2-piridon-származékokká való átalakításánál a hidroxil-amint általában szervetlen vagy szerves savakkal előnyösen sósavval, kénsavval vagy ecetsavval - képzett sói, formájában alkalmazzuk, a hidroxil-ammóniumsóra számítva legalább egy ekvivalensnyi bázis jelenlétében. A hidroxil-ammóniumsó mennyisége a pironra számítva legalább mintegy 1 mól, a reakciósebesség és a hozam növelése érdekében azonban előnyös, ha egy mólra számítva kb. 2—10 mól felesleget alkalmazunk és ezt a mennyiséget a reakció folyamán több részletben adagoljuk.
Bázisként szerves és szervetlen bázisok egyaránt szóba jöhetnek. A szerves bázisok sorában előnyösen alkalmazhatók az amino-piridin(-származékok) és az imidazol-(-származékok) mint 2-amino-piridin, 2-amjno-pikolin, 2-metil-amino-piridin, ímidazol és 2-metiI-imidazol, szervetlen bázisként főleg az alkálifémek karbonátjai részesülnek előnyben (Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, NallCOj, K1ICO3, Rb2CO3, CsHCO3 stb). Az említett szervetlen bázisok közül különösen alkalmasak a nátrium és a kálium karbonátjai és hidrogén-bikarbonátjaj, mindenekelőtt a Na2CQ3.
A szerves bázisokat általában 1—20 mól, előnyösen kb. 3- 10 mól mennyiségben alkalmazzuk a beadagolt píron 1 móljára számítva, és ezek egyidejűleg oldószerként is szolgálnak, így gyakorlatilag az a feltétel is teljesül, hogy a hidroxil-ammónium-só mellett legalább 1 ekvivalens bázis is jelen van.
Természetesen e bázisok keverékeit is alkalmazhatjuk, például a rendszer olvadási tartományának csökkentése céljából, amennyiben alacsonyabb hőmérsékleten kell dolgozni. A reakciókat általában kb, 20 és 150 ”C között, előnyösen kb. 50 és 100 °C között folytatjuk le.
A szervetlen bázisok használata esetén - mint a szerves bázisoknál célszerűen az alkalmazott anyagok egyikét a hidroxil-aminóniunt-sóhoz viszonyítva legalább kb. ekvivalens mennyiségben adagoljuk. Pl. a hidroxil animóniutn-só egy móljához legalább 1/2 mól Na2CO3-t vagy I mól NalICO3-t kell alkalmazni. A szervetlen bázisokat is használhatjuk egyenként vagy tetszés szerinti keverékben.
Annak az eljárásváltozatnak a végrehajtásánál, melynél szervetlen bázisokat használunk, a 2-piront előnyösen összekeverjük a hjdtoxil ammónjumsóval itt előnyösen a hjdroxil-ainmónium-szulfáttal — és az alkáli-karbonáttal és/vagy -hidrogén-karbonáttal, és a kapott kristályos kását addig melegítjük, míg a pilon teljesen át nem alakul, a keletkező 2-piridont a szervetlen sók elválasztása után közvetlenül — vagy még inkább egy szerves bázis sójaként pl. etanol-amin-sóként elkülönítjük.
Ennél az eljárásváltozatnál a 120 °C hőmérsékletet semmiképpen sem szabad túllépni. Az előnyös hőmérséklet 50 °C fölött, célszerűen 60-105 °C között van.
Akár szerves, akár szervetlen bázisokat alkalmazunk az eljárásváltozatnál, inért oldó- illetve hígítószereket is használhatunk. Általában ugyan erre nincs szükség, de egyes esetekben ezek az anyagok előnyöket is biztosíthatnak. Az oldó- illetve nlgltószereket többnyire csak kis mennyiségben adagoljuk, ez legföljebb a teljes reakcíóelegy kb. 50 tömeg%-a, előnyösen kb, 3 |5 tömeg%-a.
Az oldó- vagy hígítószerek polárisak vagy apolárisak, vízzel keverhetők vagy nem keverhetők egyaránt lehetnek. Pl. a következő anyagokat használhatjuk: víz, kismolekulájú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, etilén-glikol, etilén -glikol-monometil-éter és propilén-glikol, savamidok, mint dimetil-formamid és dietil-formamid, éter, mint diiz.opropil-éter, klórozott szénhidrogének, mint klór-benzol, nitrilek, mint acetonitril, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének.
A 6-halogén-metil-2-púon-származékokat, különösen a klórvegyületeket például a Chemísche Berichte 100 (1967), 658. oldalán leírt módon állíthatjuk elő.
-3A hidroxi-piridon-származékokat egy másik szintézis révén is előállíthatjuk: 2-halogén-6-pikolint oldallánchalogénezéssel a (VI) általános képletű 6-halogén-metil-pirjdinné alakítunk, a halogén-metílcsoportot — adott esetben megfelelően szubsztituált — fenollal átalakítjuk, a terméket N-oxiddá oxidáljuk és a maghoz kötött halogént direkt vagy indirekt módon elszappanosítjuk. A halogén-nietil-csoportot előnyösen olyan körülmények között reagáltatjuk a fenolokkal, mint amilyeneket az előbbiekben a halogén-metil-piron-származékok fenolokkal történő reakciójával kapcsolatban már ismertettünk. A piridinek N-oxiddá való átalakításához szervetlen és szerves oxidálószereket, mint hidrogén-peroxidot, perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, 3-klór-perbenzoesavat, terc-butii-hjdroperoxidot alkalmazunk, és adott esetben erős sav katalizátor, mint kénsav, perklórsav, toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav és trifluor-metánszulfonsav jelenlétében dolgozunk, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C között. A maghoz kötött halogént direkt módon bázisokkal, mint nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddai vagy bárium-hidroxiddal, vagy indirekt módon, egy könnyen lehasítható alkohollal mint terc-butanollal vagy 2-metoxí-etanollaI szappanosíthatjuk el.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló tipikus eljárási módokat a következő példákon mutatjuk be.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek kiváló antimjkotikus tulajdonsággal rendelkeznek, széles hatásspektrummal helyi alkalmazáshoz patogén gombák ellen, mint a Dermytophyták (szálas gombák) és olyan gombák ellen, amelyek mind a bőrt, mind a nyálkahártyát megtámadják, mint az élesztőgombák (pl. Candida spp.), valamint a penészgombák (pl. Aspergillus niger). A találmány szerinti vegyületeket tehát e gombák által okozott fertőzések ellen a humán- és állatgyógyászatban egyaránt lehet alkalmazni, pl. háziállatoknál, mint kutyáknál, macskáknál, szárnyasoknál és haszonállatoknál, mint kérődzőknél, lovaknál és sertéseknél.
Akár a szabad hidroxi-piridon-származékokat, akár gyógyászati szempontból elfogadható, szervetlen vagy szervés bázisokkal (pl. NaOH-dal, KOH-dal, Ca(OH)2dal, NH3-val, H2NCH2CH2OH-val, stb.-vel) képzett sóit a gombás fertőzések leküzdéséhez szokásos készítmények, mint oldatok, szuszpenziók, krémek, kenőcsök, púderek vagy kúpok (Ovula) formájában lehet felhasználni. Az új készítmények különösen kitűnnek erős fungicid jellegükkel, valamint a fertőzés helyén mutatott hosszú hatástartamukkal, ennélfogva felülmúlják a kereskedelmi standard készítményeket, amint ezt a következőkben leírt összehasonlító vizsgálatok eredményei is bizonyítják. A vegyületeknek ezen felül még baktérium- és vírus ellenes hatásuk is van, pl. herpeszt-vírusok ellen is alkalmazhatók.
Példák
1. példa 6-(4-(2,4-Diklór-benzil)-fenoxi-metil]-l -hidroxi-3,4-dimetil-2-piridin (7. vegyület)
19,84 g 6-klór-metil-3,4-dimetil-2-piront (A vegyület) és 25,3 g 4-(2,4-diklór-benzil)-fenolt 70 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 20 g finomra őrölt kálium-karbonátot és 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 200 ml nietilén-kloridot és 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfia szerint csaknem egységes, 42,7 g maradékot 200 g 2-amino-piridinnel 56 óra hosszat 75 °C-ra melegítjük és az első 41 óra alatt 5 adagban összesen 41,7 g hidroxil-amjn-hidrokloridot adunk hozzá. Utána 250 ml metilén-kloridot adagolunk, a terméket egyszer hígított sósavval és kétszer vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 39,7 g maradékot etilén-glikol-monoetil-éterből átkristályosítjuk és 32,5 g tiszta hidroxi-piridont kapunk,o.p. 169 C,
2-19, példák
Az 1. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő:
4-(4-klór-fenoxi)-ienolból és A-vegyületből kiindulva: a 6. vegyület,
3- (naft-l-il-metiItio) fenolbólés A-vegyületből: a 39. vegyület,
4- (4-klór-fenoxi)-fenolból és 6-klórmetil-4-metil-2-pironból (B-vegyület); az 1. vegyület,
4-(2,4-diklór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 2. vegyület,
4-(4-trjíluor-metil-fenoxj)-fenolból és B-vegyületből: a 9. vegyület,
2.6- diklór-4-(4-klór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 23. vegyület,
2.6- diklór-4-fenil-fenolból és B-vegyületből: a 25. vegyület,
4-(4-(Iuor-fenil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 34. vegyület,
3- (naft-l-jl-metil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 35. vegyület,
2,4-dibróm-6-fenil-fenolból és B-vegyületből: a 40. vegyület,
4- [4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-fenolból és B-vegyületből: a 41. vegyület,
4-(4-klór-fenil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 43. vegyület,
4-benzil-fenolból és B-vegyületből:a 4. vegyület, 2-benzil-fenolból és B-vegyületből: a 38. vegyület, 4-fenil-fenolból és B-vegyületből:a 3. vegyület, 4-(4-bróm-2-klór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 26. vegyület és
4-[l-(4-klór-fenil)-pent-5-il]-fenolból és B-vegyületből: az 54. vegyület.
20. példa 1 -Hidroxi-4-metil-6-[4-naft-l-il-metoxi)·
-fenoxi-metil]-2-piridon (10. vegyület)
100 g 6-klór-metil-4-metil-2-piron, 210 g hidroldnon, 132 g kálium-karbonát és 400 ml dímetil-formamjd keverékét 72 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána vízzel elegyítjük, sósavval semlegesítjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket metílén-kforiddal kezeljük, majd acetonitrilből átkristályosítva 68 g gyakorlatilag tiszta 6-(4-hidroxi-fenoxj-metil)-4-metil-2-piront kapunk, o.p. 179 °C.
Ebből a vegyületből 4,8 g-t 4 g 1-klór-metil-naftalinnal, 20 ml diniét Ί-formamiddal és 8 g kálium-karbonáttal 72 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, utána a híg nátronlúggal elegyítjük, metilén-kloriddal kezeljük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 7,0 g-nyi maradékot kovasavgélen metilén-kloridban kromatografáljuk és 4,6 g tiszta 4-metil-6-[4-(naft-l-il-metoxi)-fenoxi-metill-2-piront kapunk, o.p. 132 C. Ezt a terméket 15 g 2-amino-piridinnel75 °C-ra melegítjük és 32 óra hosszat tartó keverés közben 7 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá 4 adagban, összesen 42 óráig tartó reakció után metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből átkrjstályosítjuk. 1,9 g 10. sz. vegyületet kapunk, o.p. 179
21-30. példák
A 20. példában leirt módon járunk el, és a 6-(4-hjdroxi-ferioxi-meÍil)-4.metil-2-pjron közbenső terméket 2,4-diklór-benzil-kloriddal, cinnamjl-kloriddal, 4-klór-benzil-kloriddal, 4-terc-butil-benzil-kloriddal, 3,4,5-trimetoxi-benzil-kiorjddal, 1 -któr-3-(4-klór-fenoxi)-propánnal és 1-klór-4-(4-klór-fenoxi)-butén-(2)-vei reagáltatjuk, az így kapott piron-származékokat hidroxi-piridon-származékokká alakítva az 5., 8., 15., 16., 1 7., 27., 46. és 52. vegyületeket kapjuk. Ha a hidrokinon helyett pirokateehint alkalmazunk és naft-l-il•metil-kloriddal alkilezzük, a 19. vegyületet kapjuk, rezorcin és 4-kiór-bcnzil-klorid alkalmazása pedig a
21. vegyületet eredményezi.
31. példa 6-f2,6-Diklór-4-(naft-2-íl-tio-mctii)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon (13. vegyület)
4,8 g nátriumot és 42 g 3,5-diklór-4-hídroxi-benzaldehidct 250 ml metanolban oldunk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a terméket 200 ml dimetil-formamidban felvesszük, 32 g 6-klór-metil-4-metil-2-piront adunk hozzá és a reakciót 3 napig szobahőmérsékleten hagyjuk lefolyni. Végül a dimetii-formamidot csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, a termékhez metanolt adunk és az anyalúg lehűtése és bepárlása után több frakcióban összesen 44 g 6-(2,6-diklór-4-forniil-fenoxi-nietil)-4-nietil-2-piront kapunk, o.p. 180 °C. Utána 250 ml tetrahidro-furán, 100 ml metanol és 1,5 g nátrium-bór-hidrid keverékében az előbbiekben kapott vegyületből 34,5 g-t szobahőmérsékleten redukálunk, majd 50 °C-ra melegítjük, utána 10 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, az oldószer nagyobb részét ledesztílláljuk, a maradékot vízzel kirázzuk, leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt a terméket (33,1 g, o.p. 154 °C) 200 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 0,1 ml dimetil· -formamidot és utána szobahőmérsékleten, több adagban 11 ml tioni 1-kloridot adunk hozzá. 24 óra után az oldószert ledesztílláljuk, a maradékot 200 mi metanollal főzzük, 0 °C-ra lehűtjük, leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. 30,1 g tiszta 6-(2,6-diklór-4-klór-metil-fenoxi-metil)4-metil-2-piront kapunk, o.p. 136 °C.
A kapott vegyületből 7,5 g-t szobahőmérsékleten 4 g 2-tio-naftollal, 30 ml dimetil-formamiddal és 7 g kálium-karbonáttal 24 óra hosszat keverünk, utána vizet adunk hozzá metilén-kloriddal felvesszük a terméket, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk. 8,5 g 6-[2,6-dikiór-4-(naft-2-II-tio-mctil)-fenoxi-metilj-4-metil-2-piront kapunk, o.p^ 125 °C. Ezt a terméket 25 g 2-amino-piridinnel 75 °C-ra melegítjük és 37 órán belül 4 adagban összesen 8 g hidroxil-amin-hidroklorldot adunk hozzá. 48 óra hosszat tartó reakcióidő után metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egyszer aceto-nitrilből és egyszer etil-acetátból átkristályosítjuk és így 2,1 g tiszta 13. vegyületet kapunk, o.p. 138 °C.
32. és 33. példák
A 31. példában leírtakkal analóg módon járunk el és a 6-(2,6-dlklór-4-klór-metíl-fenoxi-metil)-4-metíl-2-piron közbenső terméket 4-fenil-fenolla) reagáltatjuk és az így kapott píron-származékot hidroxi-piridon-származékká alakítva a 14. vegyületet kapjuk. Ha a 3,5-diklór-4-hidroxi-benzaldehid helyett 4-hidroxi-benzaldehidet alkalmazunk analóg redukcióval, tionil-kloriddal való átalakítással, 4-(4-k)ór-ferioxi)-fenollal történő kondenzációval és hidroxil-atninnal reagáltatva a 1 2. vegyületet kapjuk.
34. példa 6-[4-(4-Klór-fenoxÍ)-fenoxi-metil]-l-hídroxi-2-piridon (22. vagyület) g 2-bróm-6-pikolint 31,6 g N-bróm-szukcinhniddel, 0,015 g dibenzoil-peroxiddal és 150 ml széntetrakloriddal hevítünk visszafolyatás alkalmazásával, UV-sugárzás alatt, 30 óra hosszat, a reakcióelegyet szüljük, a szüredéket egyszer vizes nátrium-karbonát-oldattal és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot (40,1 g) I 50 ml hexánnal kirázzuk és leszivatás után olyan keveréket kapunk, amely túlnyomórészt a kívánt mono- és mellette valamennyi dibróm-metil-vegyületből áll. Ezt a keveréket 21,4 g 4-(4-klórfenoxii-fenollal. 20,7 g kálium-karbonáttal és 50 ml dimetil-formamiddal 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána 200 ml inctilén-kloridot adunk hozzá, háromszor vízzel mossuk, a szerves oldatot bepároljuk, majd kovasavgélen történő kromatografálással és diizopropíl-é térből való átkristályosítással 16,3 g 2-bróm-6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metil/-piridint kapunk.
A kapott vegyületből 15,8 g-t 8,5 g perecetsav 50 ml jégeeetben készült oldatával 30 óra hosszat 50 °Cra melegítjük, utána az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot háromszor 200 200 ml vízzel és egyszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk és dekantáljuk, a terméket végül 100 ml diizopropil-éterrel kezeljük, leszivatjuk és szárítjuk. Ily módon 10,2 g csaknem tiszta N-oxidot kapunk, o.p. 100 °C. 5 g N-oxidot 1,2 g nátrium-hidroxid 9 ml víz és 20 ml etilénglikol-monometil-éter keverékével készült oldatával 70 °C-ra melegítünk. Ennek során az alkohollal történő reakció következtében gyorsan az N-oxíd 125 °C-on olvadó metoxi-etil-étere keletkezik, amit azután lassan elszappanosítunk. 60 óra után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 mi metilén-kloriddal és 50 mi hígított kénsavval kirázzyk, a sz,erves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és 2,5 g tiszta, 22.sz. vegyületet kapunk, o.p. 180 °C.
35. példa I-Hidroxi-4-metil-6-[3-naft-l-il-metoxi)-fenil-tio-metilj-2-piridon g mono-tio-rezorcint és -31,8 g 6-kIór-metil-4•metil-2-piront 100 ml dimetil-formamidban oldunk, keverés és jéggel való hűtés közben 38 g porított kálium-karbonátot adagolunk 30 perc alatt, majd a reakciókeveréket további 4 óra hosszat 0 °C-on és 16 óra
-5hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 300 ml nietilénkloridot adunk hozzá, vízzel háromszor kirázzuk, szétválasztjuk, szárítjuk és az oldószert ledesztiiláljuk. Λ maradékot metanolból átkristályosítjuk és 44 g b-(3-hidroxi-fenil-tio-metil)-4-metil-2-piront (C-vegyület) kapunk, o.p. I29°C.
g nátrium-jodid 200 ml acetonnal készített oldatához 8.9 g 1-klór-metil-naftalint adunk, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána a keverékben 12,4 g C-vegyületet oldunk, 0 °C-ra hőtjük és 5 óra alatt több adagban összesen 6,9 g porított kálium-karbonátot adunk hozzá, összesen 79 óra reakcióidő után 0 °C-on vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, elválasztjuk, szárítjuk, az oldatot bepároljuk, kovasavgél oszlopon kromatografáljuk metitén-kloríd alkalmazása mellett és a főfrakció termékét metanolból átkristályosítjuk. 9 g tiszta 4-inetil-ó-(3-(naft-l-il-mctoxi)-fenil-tio-metil)-2-piront akpunk, o.p. 130 °C.
E vegyületből 8,5 g-t 50 g antíno-piridinnel 75 Cra melegítünk és 40 óra alatt több adagban 8,9 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez, melyet 60 órás reakcióidő után szobahőmérsékletre hűtünk, metilén-kloridot adunk hozzá,, majd egyszer hígított sósavval és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, 4 g hidroxi-píridont kapunk, o.p. 163 “C.
36. példa
A C-vegyületet(1. 35. példát) 4-klór-benzll-kloriddal reagáltatjuk és egyebekben a 35. példában leírtak szerint járunk el, ilyen módon a 42. vegyületet kapjuk.
37. példa I-Hidroxi-4-metiI-6-f-3(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metil]-2-piridon (45. vegyület)
171,4 g (0,5 mól) 4-metil-6[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metiI]-2-píron t 50 ml toluolban 80 °C-ra melegítünk. Ezután 59,9 g (0,36 mól) hidroxil -ammónium-szulfátot és 38,3 g (0,36 mól) nátrium-karbonátot adunk hozzá. 10 perccel később mégegyszer 59,9 g (0,36 mól) hidroxil-ammónium-szulfátot és 38,3 g (0,36 mól) nátrium-karbonátot adagolunk. Kb 4 óra elteltével a fűtést csökkentjük és kb. 40 °C-on 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A feloldott reakcióterméket a fel nem oldott sókról leszűrjük. Végül a szüredéket nátrium-szulfáton szárítjuk és a metílén-kloridot lepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetáttal keverjük, amikor is a reakciótermék kikristályosodik. A teljes tisztítás céljából az 1 -hidroxi-4-metil-6[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-meti!]-2-piridont dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Hozam 80,5 g (45%), o.p. 168-170 °C.
38. példa I-Hidroxi-4-metíl-6-[3-(fenoxi-etoxl)-fenoxi-metil]-2-plridon (45. vegyület) g 6-klór-metil-4-metil-2-piron, 220 g rezorcin, 400 ml dimetil-formamid és 105 g finomra őrölt kálium-karbonát keverékét 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá, vízzel többször kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viszkózus maradékból (223 g) vízzel való eldörzsölés és metanolból történő átkristályosítás után g 6-(3-hidroxi-fenoxí-metíl)-4-inetil-2-piront (D-ve gyület) kapunk, o.p. 145 °C.
A D-vegyűletből 10 g-t 11,2 g l-jód-2-fenoxi-etánnal (ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-fenoxÍ-etanolt és SOCl2-t reagáltatunk, majd a klórt nátrium-jodiddal acetonban jódra cseréljük), 6,9 g kálium-karbonáttal és 50 ml dimetil-formamiddal keverünk 35 óra hosszat 50 °C-on, a reakcióelegyhez metilén-kloridot adunk, többször vízzel mossuk, szárítjuk és az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk. Eotermékként 10,4 g 4-metil-6/3-(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metil/-2-ptront (o.p. 95 °C) különítünk el. Ebből a plronból 10 g-t 50 g 2-amlno-piridinnel 63 óra hoszszat 75 °C-on hevítünk, miközben több adagban 8,5 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá, utána metilénkloriddal felvesszük, híg sósavval kirázzuk (a vizes fázis pll-ja 3 -4), szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kikristátyosítjuk. 4,3 g tiszta-hidroxi-piridont kapunk, o.p. 148 °C.
40. példa
A 38. példában leírtakkal azonos módon járunk el, a D-vegyületből és 1 (4-klór-fenil-tio)-4-jód-butánbóí kiindulva a 48. vegyületet, továbbá a D-vegyületből és 2-(4-klór-fenil-tio)-2’-jód-etiI-éterbőI kiindulva a 49. vegyületet állítjuk elő.
41. példa 6-[3-(4-Klór-fenil-tio-propil-tio)-fenoxi-metilJ-l-hidroxi-4-metil-2-piridon (47, vegyület)
12,6 g monotiorczorcin, 31,3 g I-(4-klór-feníl-tio)-3-jód-propén (4-klór-tiofenolt és l-bróm-3-klór-propán reagáltatunk, majd a klórt nátrium-jodiddal acetonban jódra cseréljük), 16,6 g kálium-karbonát és 60 ml aceton keverékét 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, metilén-kloridot adunk hozzá, vízzel többször mossuk, szárítjuk, majd kovasavgélen metilén-klorid alkalmazásával kromatografáljuk. 14,5 g 3-(4-klór-fenÍl-tlo-propil-tío)-fenolt kapunk. Ezt a terméket 9,5 g 6-klór-metil-4-metil-2-pironnal, 10,4 g kálium-karbonáttal és 60 ml acetonnal 31 óra hosszat 50 °C-on keveijük, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilén -klóroddal felvesszük, többször vízzel mossuk, szárítjuk és kovasavgélen kromatografáljuk. A főfrakcióból 11,2 g-t 50 g 2-amino-piridinnel 62 óra hosszat 75 °C-ra hevítjük és több adagban összesen 12 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Végül metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval, majd többször vízzel kirázzuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 9,9 g. Metanollal való kezelés után 2,7 g tiszta hidroxi-píridont kapunk, o.p. 102 °C.
42. és 43. példa
Azonos módon és azonos feltételek között járunk el monotiorezorcinből és l-(4-klór-fenil-tío)-2,2-dimetll-3-jód-propánból kiindulva az 51. vegyületet, míg monotiorezorcinből és (4-klór-fenil-tio)-etoxi-etoxl-etil-jodidból kiindulva az 53. vegyületet kapjuk.
A hatásosság vizsgálata
Antimikotikus anyagok in vitro vizsgálatánál különbséget kell tenni sarjadzó és nyugalomban iévő csírákra kifejtett hatás (fungisztáz illetve fungicid) között.
A fungicid, nem növekvő gombára kifejtett hatás
-6198 020 vizsgálatára a tesztelendő készítményből hígítás-sorozatot (31,25 0,35 pg/ml, 8 lépés) készítünk mlkrotitrálás-lemezen. A lemez valamennyi U-alakú mélyedését a Trichophyton mentagrphytes bőrgomba 104 telepképző egységével (CFU) oltjuk be, 18 óra hoszszat tartó, 30 °C-on folytatott inkubálás után (közeg: fiziológiás NaCl-oldattalmossuk (kétszer centrifugáljuk), és csíraszám-meghatározás céljából maláta-agar-lemezre kenjük egy automata eszköz segítségével. 30 °C-on, 3 napig tartó tenyésztés után a telepeket megszámoljuk és a CFU/ml értéket kiszámítjuk. A kezeletlen kontrollal való összehasonlításnál a csíraszátn csökkenését százalékban meghatározzuk (kontroll = = 0%). A hatás erősségét standard készítményen, pl. Clotriinazolon mérjük, a Clotrlmazol a (VII) általános képletű vegyület kereskedelmi neve.
Az I. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületeknél a Clotrimazolhoz viszonyítva rendkívül kis számú CFU mutatkozik, ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek fungicid vagy pusztító tiatása a standard szerhez képest jelentősen erősebb.
1. táblázat
Vegyület száma CFU/ml száma X (n-4)
A CFU csökkenése a kontrolihoz képest %-ban n = a mérésértékek száma X = középérték
A találmány szerinti vegyületek nagymértékű in vívó hatásosságát például Trichophyton mentagrophytes gombával kísérlet céljából fertőzött laborállatok kezelési eredményeivel szemléltetjük. Ennek érdekében két, Illetve négy 450 - 500 g súlyú tengerima10 lacot (Pirbright white fajta) 1,5xl04 konidium/állat mennyiséggel fertőzünk az epidermiszben, 6 fertőzési pontra elosztva. A fertőzés előtt 4 és 3 nappal 0,3 t%os készítményoldatot viszünk fel az állatokra a jobb hátoldal 3 pontjára. A baloldalt 3 fertőzési ponton . c hatóanyag nélküli készítménnyel (kötőanyaggal) ke° zeljük a már említett módon.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok mellett két állatot Clotrimazollal kezelünk és két fertőzött állatot kezeletlenül hagyunk (fertőzés-kontroli).
2θ A 2. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentőséen nagyobb különbséget mutatnak a gomba átmérőjében (mm), mint a Clotrimazollal kezeltek. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti készítmények antimikotikus hatása jelentősen felülmúlja a Clotrimazol hatását.
1. 0,0 100,00
9. 0,0 100,00
15. 1,0 99,32
17. 1,5 98,98
Clotrimazol 63,6 57,00
Fertőzés 147,9 0,00
kontroll
2.táblázat
Koncentráció Vegyület száma gombák (átmérő mm-ben) „
Az állatok kötőanyag - kontroll Vegyület + kötőanyag Különbség száma n Tíj ' (s) n x2 (s) Xj x2(%)
Dermal
2x0,3% 1 4 12 14,8 (2,7) 12 9,2 (3,4) 5,6 (160,0)
3 4 12 13,7 (2,2) 12 8,3 (1,2) 5,4 (154,2)
9 2 6 14,0 (3,4) 6 9,1 (1,8) 4,9 (140,0)
26 2 6 15,0 fi,5) 6 7,8 (0,4) 7,2 (205,7)
Clotrimazol 4 12 13,9 (2,0) 12 10,4 0,8) 3,5 (100,0)
Fertőzés kontroll - 2 12 13,7 (1,1)
n - mérési értékek száma
TI = középérték (s) = standard eltérés

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű I -hldroxi-2-piridon-származékok előállítására - a képletben
    R1 , R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, inimellett Rl és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom - és R2 jelentése előnyösen metilcsoport,
    X jelentése kén- vagy előnyösen oxigénatom,
    Y jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 2 halogénatom, mégpedig klór- és/vagy brómatom,
    Z jelentése egyszeres kötés vagy kétértékű szubsztítuensként oxigénatom, kénatom, -CR2-csoport mely csoportban R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyéb kétértékű csoport 2-10 - láncalakban kapcsolódó - szén- és adott esetben oxigén- és/vagy kénatomokkal, melynél - ha a csoportok 2 vagy több oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak - az utóbbiakat legalább két szénatom elválasztja egymástól, továbbá két szomszédos szénatom kettőskötéssel is kapcsolódhat egymáshoz és a szénatomok szabad vegyértékeihez hidrogénatomok és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportok kapcsolódnak
    Ar jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxl-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-vagy halogén-fenoxi-csoportta behelyettesített fenilcsoport, vagy naftilcsoport,azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű 6-haIogén-metil-2-piron-származékot — ahol R1, R2, R' jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Hal jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom - egy (IV) általános képletű fenol- vagy tiofenol-származékkal ahol Ar, X, Y és Z jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű aril-oxi-metil-piron- illetőleg aril-tio-metil-piron-származékot - ahol Ar, X, Y, Z, R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező — hidroxil-aminnal reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű hidroxl-piridon-származékká alakítjuk, vagy
    b) valamely (VI) általános képletű dihalogén-pikolin-származékot — ahol R1 , R2, R3 és Hal jelentése a fentivel egyező - egy (IV) általános képletű fenol-származékkal - ahol Ar, X, Y és Z jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk, a kapott vegyületet N-oxiddá oxidáljuk és a kapott köztiterméket a gyűrűhöz kötött halogénatom elszappanosítása útján (1) általános képletű vegyületté alakítjuk. (Elsőbbség: 1987.04. 16.)
  2. 2. Eljárás (1) általános képletű l-hidroxl-2-piridon-származékok előállítására - ahol R1, R2, R3, X, Y és Ar jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, Z jelentése egyszeres kötés, -0-, -S-, -CH2 -, -CH2 0-, -0CH2-, -CHjS-,, -SCHj- vagy -CH=CH-CH2O- csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű 6-halogén-metil-2-plron-származékot - ahol R1, R2, R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Hal jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom - egy (IV) általános képletű fenol- vagy tlofenol-származékkal - ahol Ar, X, Y és Z jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű aril-oxl-metil-píron- illetőleg aril-tío-metil-piron-származékot - ahol Ar, X, Y, Z, R1, R3 és R3 jelentése a fentivel egyező - hldroxil-aminnal reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű hldroxi-piridon-származékká alakítjuk, vagy
    b) valamely (VI) általános képletű dihalogén-pikolin-származékot — ahol R1, R2, R3 és Hal jelentése a fentivel egyező - egy (IV) általános képletű fenol-származékkal - ahol Ar, X, Y és Z jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk, a kapott vegyületet N-oxiddá oxidáljuk és a kapott köztiterméket a gyűrűhöz kötött halogénatom elszappanosítása útján (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. (Elsőbbség: 1986.04.18.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Ar jelentése - adott esetben a 2. igénypont szerint helyettesített - fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztitunseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 04. 18.)
  4. 4. A 2, igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Ar jelentése adott esetben fenllcsoporttal vagy halogén-fenoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.04.18.)
  5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Z jelentése egyszeres kötés, a z zai jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.04. 18.)
  6. 6. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Z jelentése -0-, -CH20-,-0CH2vagy -CH=CH-CH2 -0-, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 04.
    18.)
  7. 7. A 2. Igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 6-[4-(4-klór-fenoxl)-fenoxi-metll]-l -hidroxi-4-metll-2-piridon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 04.18.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 6-(bifeníl-4-oxi-metiI)-l-hidroxí-4-metil-2-piridon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 04. 18.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletnek megfelelő l-hidroxi-4-metil-[4-trifluor-metil-fenoxi/-fenoxi-metil]-piridon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986, 04. 18.)
  10. 10. A 2-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (V) általános képletű vegyületet legalább 1 mól hidroxil-annnóniumsóval reagáltatunk legalább egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és a bázist a hidroxil-ammónium-sóra számítva legalább ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.04.18.)
  11. 11. A 10. Igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 1 1 e m e z v e , hogy bázisként alkálifém-karbonátot és/vagy -hidrogén-karbonátot előnyösen nátrfumés/vagy kálium-karbonátot, különösen nátrium-karbo-8198.020 nátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.08.02.)
  12. 12. A 10 11. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroxil- 5 -ammónium-szulfátot alkalmazunk, (Elsőbbség: 1986.
    08.02)
  13. 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelleme, zve, hogy valamely, az 1 igénypont szerint előállított (I) általános képletű ve gyületet - a képletben R*, R3, R3, X, Y, Z és Ar jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meg, határozás szerintivel — vagy annak gyógyászati szemontból elfogadható, szervetlen vagy szerves bázissal épzett sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben segédanyaggal történő összekeverés útján helyi alkalmazáshoz megfelelő készítménnyé alakítjuk.
HU871683A 1986-04-18 1987-04-16 Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU198020B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863613061 DE3613061A1 (de) 1986-04-18 1986-04-18 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten
DE19863626211 DE3626211A1 (de) 1986-08-02 1986-08-02 Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-2-pyridonen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43824A HUT43824A (en) 1987-12-28
HU198020B true HU198020B (en) 1989-07-28

Family

ID=25842992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871683A HU198020B (en) 1986-04-18 1987-04-16 Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4797409A (hu)
EP (1) EP0241918B1 (hu)
KR (1) KR950007754B1 (hu)
AR (1) AR242187A1 (hu)
AT (1) AT388551B (hu)
AU (1) AU602684B2 (hu)
CA (1) CA1302415C (hu)
DE (1) DE3779352D1 (hu)
DK (1) DK167494B1 (hu)
ES (1) ES2041656T3 (hu)
FI (1) FI86635C (hu)
GR (1) GR3005465T3 (hu)
HU (1) HU198020B (hu)
IE (1) IE59965B1 (hu)
IL (1) IL82231A (hu)
NO (1) NO170540C (hu)
NZ (1) NZ220020A (hu)
PH (1) PH24106A (hu)
PT (1) PT84702B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3626210C1 (de) * 1986-08-02 1987-10-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen
US4968803A (en) * 1989-04-10 1990-11-06 Allied-Signal Inc. Process for the preparation of 2-hydroxypyridine or quinoline compounds
US5112981A (en) * 1989-08-16 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone and related compounds
US5243087A (en) * 1990-05-24 1993-09-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridine derivatives, their production processes and their compositions for the control of insect pests
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
TW385302B (en) * 1992-11-30 2000-03-21 Sankyo Co Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
DE4333893A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-06 Hoechst Ag Kosmetische Zubereitungen
DE4405722A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridonen
US5817825A (en) * 1994-11-02 1998-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1-hydroxy-2-pyridones
DE19545139C1 (de) * 1995-12-04 1997-04-17 Hoechst Ag Verwendung fungizider Mittel zur selektiven Dekontamination von Zahnersatz
DE19643831A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von schwer therapierbaren Schleimhauterkrankungen
DK0865278T3 (da) * 1995-12-04 2002-09-09 Aventis Pharma Gmbh Anvendelse af 1-hydroxy-2-pyridoner til behandling af slimhinde-sygdomme, som er vanskeligt at behandle
DE19639816A1 (de) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstofffreisetzung
US20040039030A1 (en) 1996-09-27 2004-02-26 Hoechst Akeengesellschaft Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of seborrheic dermatitis
DE19639817A1 (de) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von Hautinfektionen
DE19802708A1 (de) * 1998-01-24 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel- und Druckgeschwüren
DE19961256A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Clariant Gmbh Kosmetische Zubereitungen
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
WO2005055931A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method of preventing survival of retrovirally cells and of inhibiting formation of infectious retroviruses
EP1845934B1 (de) * 2005-02-03 2008-05-14 Clariant Produkte (Deutschland) GmbH Konservierungsmittel
US8603814B2 (en) 2009-07-20 2013-12-10 Rutgers The State University Of New Jersey Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay
US9849146B2 (en) 2009-07-20 2017-12-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibition of nonsense mediated mRNA decay by drugs that prevent hypusination of eukaryotic initiation factor 5A
GB201420348D0 (en) * 2014-11-17 2014-12-31 Univ Northumbria Newcastle Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2016201306A2 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Saint Louis University Inhibitors of nucleotidyl transferases and use in herpes and hepatitis viral infections therefor
CN111518022A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 华东理工大学 具有杀虫活性的芳(杂)环醚类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540218A (en) * 1947-08-25 1951-02-06 Squibb & Sons Inc 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same
FR3691M (fr) * 1963-05-06 1965-11-15 Olin Mathieson Nouvelle composition pharmaceutique utile en tant que fongicide.
US3883545A (en) * 1968-08-31 1975-05-13 Hoechst Ag Certain 1-hydroxy-2-pyridones
US3968118A (en) * 1968-08-31 1976-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones
US3972888A (en) * 1972-03-25 1976-08-03 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1-hydroxy-pyridones
DE2234009C3 (de) * 1972-07-11 1979-01-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Kosmetische Zubereitungen
US4185106A (en) * 1972-07-11 1980-01-22 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridones as antidandruff agents
DE2916648A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Dynamit Nobel Ag Neue derivate der alpha -pyronyl-6- essigsaeure

Also Published As

Publication number Publication date
NO871602L (no) 1987-10-19
CA1302415C (en) 1992-06-02
NO170540C (no) 1992-10-28
PT84702A (de) 1987-05-01
KR950007754B1 (ko) 1995-07-14
DK198387D0 (da) 1987-04-15
AR242187A1 (es) 1993-03-31
US4797409A (en) 1989-01-10
EP0241918A3 (en) 1989-04-26
GR3005465T3 (hu) 1993-05-24
FI871699A (fi) 1987-10-19
NZ220020A (en) 1989-09-27
FI86635B (fi) 1992-06-15
IE871009L (en) 1987-10-18
EP0241918B1 (de) 1992-05-27
ATA258387A (de) 1988-12-15
AT388551B (de) 1989-07-25
DK198387A (da) 1987-10-19
ES2041656T3 (es) 1993-12-01
DK167494B1 (da) 1993-11-08
FI871699A0 (fi) 1987-04-16
DE3779352D1 (de) 1992-07-02
HUT43824A (en) 1987-12-28
KR870010001A (ko) 1987-11-30
FI86635C (fi) 1992-09-25
EP0241918A2 (de) 1987-10-21
PT84702B (pt) 1989-11-30
IL82231A (en) 1991-06-10
AU602684B2 (en) 1990-10-25
PH24106A (en) 1990-03-05
IL82231A0 (en) 1987-10-30
NO170540B (no) 1992-07-20
AU7171787A (en) 1987-10-22
IE59965B1 (en) 1994-05-04
NO871602D0 (no) 1987-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198020B (en) Process for producing 1-hydroxy-2-pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU189136B (en) Fungicide compositions containing aryl-phenyl-ether derivatives as active substances and process for preparing the active substances
CA1112244A (en) 4-aryloxyalleyl-pyrazoles
HU203076B (en) Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
EP0117578A2 (en) Azole-substituted alcohol derivatives
EP0304190B1 (en) (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPH05504961A (ja) 複素環化合物
JP2839161B2 (ja) シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
EP0151477A2 (en) 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR950007755B1 (ko) 1-하이드록시-2-피리돈 및 이를 함유하는 약제
HU186677B (en) Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives
US4638007A (en) Triazole antifungal agents
JPS6084284A (ja) 抗真菌性トリアゾ−ル誘導体
US4289771A (en) 3-Sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine and 3-sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine 1-oxide compounds, their production and their medicinal use
CS219350B2 (en) Method of production of substituted benzonitriles
JPS62249974A (ja) １−ヒドロキシ−２−ピリドン類
EP0848003B1 (en) Optically active (R)-(E)-(4-substituted-phenyl-1,3-dithiolan-2-ylidene)-1-imidazolylacetonitrile derivative, and their use as fungicides
US4001415A (en) Composition for and method of treating diseases caused by protozoa
EP0327306A2 (en) Leukotriene B4 antagonists
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
JPH085847B2 (ja) ベンジルオキシベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途
JPH1067757A (ja) トリアゾール誘導体またはその塩