DK157135B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157135B DK157135B DK098383A DK98383A DK157135B DK 157135 B DK157135 B DK 157135B DK 098383 A DK098383 A DK 098383A DK 98383 A DK98383 A DK 98383A DK 157135 B DK157135 B DK 157135B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- het
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 157135 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazol-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 hvilke forbindelser har antifungal aktivitet og er nyt-tige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, her-under mennesker.
En foretrukken substitueret phenylgruppe Ar er dihalo-10 genphenyl, især 2,4-dichlorphenyl.
Halogen er F, Cl, Br eller I.
Foretrukne heterocycliske grupper Het inkluderer imida-15 zolyl, pyrimidinyl og thiazolyl, især 2-imidazolyl, 2-(1-methylimidazolyl), 2-thiazolyl og 2- og 4-pyrimidi-nyl.
Alkyl-, alkoxy- og alkanoylgrupper kan være ligekædede 20 eller forgrenede.
De if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser kan an-vendes i farmaceutiske præparater omfattende en forbind-else med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt 25 sait deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
Et antal l-triazolyl-2-aryl-2-alkanol-derivater med antifungal aktivitet er tidligere beskrevet, f.eks. i EP-30 A-15756, EP-A-43419, EP-A-44605, EP-A-46633 og EP-A- 47594 samt den til EP-A-44605 svarende danske patentan-S0gning nr. 2425/81.
Disse forbindelser har aiment en yderligere gruppe, 35 f.eks. alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxycarbonyl, imidazol eller tria2ol, direkte knyttet til alkylstammen, medens 2
DK 157135 B
de ved fremgangsmâden ifplge opfindelsen fremstillede forbindelser har en heterocyclisk gruppe knyttet til alkylstammen via et svovlatom. Denne substituent har en vigtig indflydelse pâ antifungal aktivitet, og det er 5 ikke muligt at foretage simple forudsigelser af biolo-gisk aktivitet inden for dette omrâde. Det har vist sigr at de if0lge opfindelsen fremstilelde forbindelser har uventet god antifungal aktivitet in vivo og især udviser god oral aktivitet.
10
De omhandlede forbindelser med formlen (I) fremstilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, som er ejendomme-lig ved det i krav l's kendetegnende del anf0rte.
15 (1) Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstilles de forbindelser med formlen (I), hvori n er 0, ud fra en oxiran med formlen ,0 / \ Il 20 ST N-CH2-C CH, \ / l
Ar hvori Ar har den i krav l's indledning angivne betyd-25 ning, ved omsdstning med en heterocyclisk thiol med formlen
Het-SH III
30 hvori Het har den i krav l's indledning angivne betyd-ning.
Reaktionen mellem oxiranen II og den heterocycliske thiol III kan gennemf0res under en lang række forskelli-35 ge betingelser, afhængigt i nogen grad af den præcise art af reaktanterne. Almindeligvis er det muligt at gen- 3
DK 157135 B
nemf0re reaktionen pâ hensigtsmæssig mâde ved simpelthen at opvarme oxiranen (II) som den frie base med overskud af den heterocycliske thiol (III) i et organisk opl0s-ningsmiddel, f.eks. dioxan. Et tidsrum pâ op til 3 dage 5 ved tilbagesvalingstemperatur er almindeligvis tilstræk-keligt, men tilsætning af en katalytisk mængde fortyndet natriumhydroxidoplpsning giver ofte forbedrede udbytter og reducerer reaktionstiderne. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved afdamp-10 ning af oplosningsmidlet, optagelse af produktet i et med vand ublandbart organisk opl0sningsmiddel, ekstrak-tion af produktet med fortyndet natriumhydroxid- eller kaliumcarbonatopl0sning for at fjerne ureageret thiol, t0rring af oplpsningen og afdampning af oplpsningsmid-15 let. Produktet kan om pnsket renses yderligere ved om-krystallisation eller ved chromatografi.
I en anden udforelsesform opvarmes oxiranen som methan-sulfonatsaltet og den heterocycliske thiol sammen i et 20 organisk oplpsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethylformamid eller tetrahydrofuran, i nærvær af en base, f.eks. ka-liumcarbonat eller natriumhydrid. Almindeligvis anvendes en temperatur pâ 60-80 °C, og under disse betingelser fuldfpres reaktionen almindeligvis i hovedsagen inden 25 for nogle fâ timer. Produktet isoleres og renses som tidligere beskrevet.
I en yderligere udfprelsesform opvarmes oxiranen som me-thansulfonatsaltet med overskud af den heterocycliske 30 thiol under tilbagesvaling i iseddike i et tidsrum pâ nogle timer.
Oxiranerne (II) kan fremstilles ved konventionelle meto-der, typisk ud fra de tilsvarende ketoner: 35 0
II
N N-CK -C
\_/ 2I
-N Ar 4
DK 157135 B
hvori Ar har den i krav l's indledning angivne betyd-ning, ved omsætning med dimethyloxosulfoniummethylid fremstillet ud fra trimethylsulfoxoniumiodid og enten 5 natriumhydrid i dimethylsulfoxid eller cetrimid og na-triumhydroxid i en blanding af vand og toluen.
Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemf0res typisk ved tilsæuiig af t0rt pulveriseret trimethylsul-10 foxoniumiodid til en suspension af natriumhydrid i dimethylsulfoxid. Efter omrpring i f.eks. 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes ketonen (IV) i en tilnærmelses-vis ækvimolær inængde i dimethylsulfoxid. Reaktionsbland-ingen kan opvarmes for at fremskynde reaktionen, og ef-15 ter nogle tirner ved 50-80 °C kan produktet isoleres ved konventionelle procedurer.
Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemf0res typisk ved omr0ring af ketonen (IV), trimethylsulfoxonium-20 iodid og cetrimid kraftigt sammen i en blanding af toluen og natriumhydroxidoplpsning i omkring 1 time ved op til omkring 100 °C. Oxiranproduktet kan derpâ isoleres ved konventionelle procedurer.
25 Nâr Ar er en phenylgruppe, der ikke indeholder nogen ortho-substituent, b0r cetrimidvejen anvendes.
Ketonerne (IV) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved procedurer analoge med kendte procedur-30 er. Premstillingen af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon ud fra 2-brom-21,4'-dichloracetophe-non, 1,2,4-triazol og kaliumcarbonat er f.eks. beskrevet i eksempel 1 til britisk patentskrift nr. 1 512 918, hvor der anvendes acetonitril som opl0sningsmiddel under 35 tilbagesvaling i 20 tirner. Det har vist sig, at denne type reaktion almindeligvis bedst udf0res i acetone ved 5
DK 157135 B
0-20 °C, hvor den almindeligvis fuldf0res pâ kortere tid, f.eks. 4 timer eller mindre.
De heterocycliske thioler med formlen (III) er alminde-5 ligvis kendte forbindelser eller kan fremstilles ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer ved konventionelle reaktioner.
(2) De forbindelser med formlen (I), hvori n er 1 (sul-10 foxider) og 2 (sulfoner), kan fremstilles ved henholds-vis kontrolleret og stærk oxidation af de tilsvarende forbindelser, hvori n er 0. Forbindelserne, hvori n er 2, kan ogsa fremstilles ved oxidation af de forbindelser, hvori n er 1.
15
Det foretrukne oxidationsmiddel er m-chlorperbenzoesyre; der skal anvendes omkring 1 ækvivalent til fremstilling af sulfoxiderne og et overskud til fremstilling af sul-fonerne.
20
Ved en typisk procedure til fremstilling af et sulfoxid, oplpses den tilsvarende thioforbindelse i en blanding af isopropylalkohol og chloroform (volumenforhold 1:1), og oplpsningen afk0les til under 5 °C i et isbad. Der til-25 sættes lidt mindre end 1 ækvivalent m-chlorperbenzoesyre i portioner i l0bet af nogle fâ minutter. Blandingen om-r0res derpâ i omkring 2 timer. Hvis tyndtlagschromato-grafi viser ureageret udgangsmateriale, tilsættes en lille yderligere mængde m-chlorperbenzoesyre (op til 1 30 ækvivalent).
Sulfoxiderne har to asymmetriske centre og forekommer sâledes i to diastereoisomere former. Sâledes vil sul-foxidproduktet af oxidationen, som kan isoleres ved kon-35 ventionelle procedurer, være en blanding af de to diastereoisomere. Om onsket kan de diastereoisomere adskil- 6
DK 157135 B
les ved s0jlechromatografi, f.eks. pâ siliciumdioxid, da de sædvanligvis er forskellige mht. polaritet.
Sulfonerne kan fremstilles simpelt ved tilsætning af 5 overskud af m-chlorperbenzoesyre til en opl0sning af det râ sulfoxid og omr0ring i nogle fâ timer ved stuetempe-ratur. Alternativt kan sulfonerne fremstilles ved oxida-tion af thio-forbindelserne (n = 0) under anvendelse af overskud af m-chlorperbenzoesyre.
10 (3) I det tilfælde, hvor den heterocycliske gruppe el-ler den tilkondenserede phenylring indeholder substi- * tuentgrupper, kan konventionelle kemiske omdannelsesre-aktioner anvendes til at fremstille simple derivater og 15 beslægtede forbindelser.
Hvis f.eks. den heterocycliske ring indeholder en amino-gruppe, kan en konventionel acetyleringsreaktion (f.eks. under anvendelse af eddikesyreanhydrid i pyridin) anven-20 des til at fremstille N-acetylderivatet. André omdannel-sesreaktioner og de betingelser, som kræves for deres gennemfprelse, vil være velkendte af fagfolk.
Sulfoxiderne med formlen (I), hvori n er 1, har to asym- 25 metriske centre, nemlig carbonatomet, som bærer hydroxy- gruppen, og sulfoxid-svovlatomet. Som fplge heraf fore- kommer sulfoxiderne i to diastereoisomere former, som 1 * hver er et racemat bestâende af et par enantiomere. De to diastereoisomere par kan let adskilles ved s0jlechro-30 matografi, da de adskiller sig mærkbart mht. polaritet.
Hvert diastereoisomert par kan adskilles yderligere i dets individuelle optisk aktive enantiomere ved teknik, som er kendt af fagfolk. I nogle tilfælde kan det ene diastereoisomere par være overvejende i forhold til det 35 andet. Opfindelsen inkluderer fremstilling af hvert diastereoisomert par, hvad enten det er adskilt eller ej.
7
DK 157135 B
Aile de if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser in-deholder mindst ét chiralt center, og opfindelsen inklu-derer fremstilling af bâde adskilte og ikke-adskilte 5 former.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindel-serne med formlen (I) inkluderer sâdanne dannet ud fra stærke syrer, sorti danner ikke-toxiske syreadditionssal-10 te, sâsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sal- petersyre, oxalsyre og rnethansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af oplpsninger indeholdende ækvimo-15 lære mængder af den frie base og den 0nskede syre, og det dannede sait opsamles ved filtrering, hvis det er uoploseligt, eller ved afdampning af opl0sningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk ac-20 ceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder menne-sker. F.eks. er de nyttige til topisk behandling af svampeinfektioner hos mennesket forârsaget af bl.a. ar-ter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epider-25 mophyton eller til behandling af slimhindeinfektioner forârsaget af Candida albicans (f.eks. tr0ske og vaginal candidiasis). De kan ogsâ anvendes systemisk til behandling af systemiske svampeinfektioner forârsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Asper-30 gillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histo-plasma eller Blastomyces.
In vitro bed0mmelsen af forbindelsernes antifungale ak-tivitet kan gennemfpres ved bestemmelse af pr0veforbind-35 elsernes minimale inhiberende koncentration (MIC) i et egnet medium, hvorved vækst af den bestemte mikroorga- 8
DK 157135 B
nisme udebliver. I praksis podes en række agarplader, som hver har prpveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpâ i 48 timer ved 5 37 °C. Pladerne underspges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den tilsvarende MIC-værdi noteres. André mikroorganismer, som kan anvendes ved sâ-danne pr0vninger, inkluderer Cryptococcus neoformans,
Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.; Microsporum 10 spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bed0mmelsen af forbindelserne kan gennemf0res ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller in-15 travenps injektion eller ved oral indgivning til mus, som er indpodet med en stamme af Candida albicans. Akti-vitet er baseret pâ overlevelsen af en behandlet gruppe af mus ved dpd af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindel-20 sen giver 50% beskyttelse over for den d0delige virkning af infektionen, noteres.
I den fplgende tabel anfpres aktivitetsdata for de i ek-semplerne fremstillede forbindelser, bestemt som PD50-25 værdier overfor Candida albicans i mus efter oral indgivning. Derefter anf0res sammenligningsdata for flere forbindelser ifolge den nærmeste kendte teknik. Der er ogsâ medtaget resultater for de nærmest beslægtede forbindelser ifolge EP-A-61835, selv om dette ikke var of-30 fentliggjort pâ den foreliggende anspgnings indleve-ringsdag, for at belyse den uventede aktivitet af de if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser og især den gavnlige virkning af at erstatte en arylgruppe med en heterocyclisk gruppe i denne type forbindelser.
35 9
DK 157135 B
AKTIVITETSDATA
Eksempel nr . PDt^n mg/kq (mus, p.o. ) 5 1 3,2 2 0,2 3 0,5 4 0,5 10 5 1,9 6 1,3 7 3,2 8 3,2 9 3,1 15 10 3,3 11 0,9 12 0,9 13 0,5 14 0,5 20 15 0,8 16 0,8 17 3,0 18 3,9 19 3,1 25 22 5,0 23 0,4 24 1,9 30 35
DK 157135 B
, 10
SAMMENLIGNINGSDATA
OH
NX N-CH.-C-X
u ?r° ci -.----- - | /
Ref. X PD:0 mR/kg (mus, ^o._)_ EP-A-61835 -CH2-S-^^-NHCO^t > 10 EP-A-61835 -CVS-^-Cl > 10 EP-A-61835 -CH2-S-Q-C1 > 1° EP-A-61835 -CH2-SQ2-^ ^-Cl > 1° EP-A143419 -OCH2HQ-Cl > 5 EP-A-46633 -CH2C02C2H5 > 5 EP-A-46633 -CH CO C(CH ) > 5 (krau 4) 2233 11
DK 157135 B
Til human brug kan de antifungale forbindelser med form-len (I) indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt mht. den pâtænkte indgivningsvej og farmaceutisk stan-5 dardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tab-letter indeholdende sâdanne excipienter som stivelse el-1er lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De 10 kan injiceres parenteralt, f.eks. intraven0st, intramus-kulært eller subcutant. Til parentéral indgivning anven-des de bedst i form af en steril vandig opl0sning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at g0re opl0sningen isotonisk.
15
Til oral og parentéral indgivning til mennesker forven-tes det, at det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) vil være 0,1-10 mg/kg legemsvægt (i opdelte doser). Sâledes kan tabletter el-20 1er kapsler med forbindelserne forventes at indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil 25 variere med den bestemte patients aider, vægt og re- spons. De ovennævnte doseringer er eksempler pâ gennem-snitstilfældet. Der kan selvf0lgelig være enkelte tilfælde, hvor hojere eller lavere doseringsomrâder kan være af værdi.
30
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan pâfpres topisk i form af en lotion, oplps-ning, creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de inkor-35 poreres i en creme bestâende af en vandig émulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de 12
DK 157135 B
kan inkorporeres i en koncentration pâ 1-10% i en salve bestâende af en hvid voks eller hvid bl0d paraffinbasis sammen med sâdanne stabilisatorer og konserveringsmid-ler, som mâtte være n0dvendige.
5
De f0lgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmâden if0lge opfindelsen.
10 15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 1,2,4-tria-zol-forbindelser med den almene formel OH 5. t N N-CH0~C-CH0-S(0) -Het - \ / 2 I 2 n hvori Ar betyder en phenylgruppe substitueret med 1-3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt halo-10 gen, CP3, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy eller Ci_4 alkyltho, n er 0, 1 eller 2, og Het betyder 2-imidazolyl, 2-thiazo-lyl, 3-{l,2,4-triazolyl), 5-tetrazolyl, 2-(1,3,4-thia-diazolyl), 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 4-pyrimidi-nyl, quinolyl, benzothiazolyl eller purinyl, som hver 15 kan være substitueret i den heterocycliske ring eller den tilkondenserede phenylring med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, CF3, Ci_4alkyl, Cj_ 4alkoxy, amino, mono- eller di-(Ci_4alkyl)-amino, alka-noylamino, hydroxy eller thio, eller farmaceutisk accep-20 table syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en oxiran med formlen 0 ! / \ 11 N N-CH--C-CH \ / 2 ! 2 25 \=K Ar 30 35 DK 157135 B hvori Ar har den ovenstâende betydning, eller et methan-sulfonatsalt deraf omsættes med en heterocyclisk thiol med formlen Het-SH III 5 hvori Het har den ovenstâende betydning, og den dannede forbindelse med formlen (I), hvori n er 0, om 0nsket oxideres til den tilsvarende forbindelse, hvori n er 1 eller 2, hvorpâ den dannede forbindelse om 0nsket omdan-nés til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 10 deraf.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori Ar er 2,4-dichlorphenyl. 15
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori Het er 2-imidazolyl, 2-(l-methyl-imidazolyl), 2-thiazolyl eller 2- eller 4-pyrimidinyl. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8210312 | 1982-04-07 | ||
| GB8210312 | 1982-04-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98383D0 DK98383D0 (da) | 1983-02-28 |
| DK98383A DK98383A (da) | 1983-10-08 |
| DK157135B true DK157135B (da) | 1989-11-13 |
| DK157135C DK157135C (da) | 1990-04-02 |
Family
ID=10529582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098383A DK157135C (da) | 1982-04-07 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678789A (da) |
| EP (1) | EP0091309B1 (da) |
| JP (1) | JPS58189173A (da) |
| DE (1) | DE3374197D1 (da) |
| DK (1) | DK157135C (da) |
| GR (1) | GR78172B (da) |
| IE (1) | IE54972B1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8322983D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3334409A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolylmethyl-pyridyloxymethyl-carbinol-derivate |
| US4876257A (en) * | 1988-03-03 | 1989-10-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-Substituted purinyl piperazine derivatives useful as cardiotonic and antiarrhythmic agents |
| US5021574A (en) * | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
| US5164390A (en) * | 1988-03-03 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
| IE903395A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-04-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazole compounds, their production and use |
| TW206224B (da) * | 1989-12-14 | 1993-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH05262764A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Morishita Roussel Kk | １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体 |
| JPH09505083A (ja) * | 1994-03-12 | 1997-05-20 | ユーハン・コーポレーション | トリアゾール化合物およびその製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE3000244A1 (de) * | 1980-01-05 | 1981-07-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolylphenacyl-pyridyl-ether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| DE3018865A1 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| AU546200B2 (en) * | 1980-08-18 | 1985-08-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles |
| EP0046633A1 (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them |
| HU187399B (en) * | 1980-12-24 | 1985-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives |
| EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
-
1983
- 1983-02-28 DK DK098383A patent/DK157135C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 US US06/479,525 patent/US4678789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-05 EP EP83301894A patent/EP0091309B1/en not_active Expired
- 1983-04-05 DE DE8383301894T patent/DE3374197D1/de not_active Expired
- 1983-04-06 IE IE773/83A patent/IE54972B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-06 GR GR71014A patent/GR78172B/el unknown
- 1983-04-07 JP JP58061497A patent/JPS58189173A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0091309B1 (en) | 1987-10-28 |
| DK98383A (da) | 1983-10-08 |
| US4678789A (en) | 1987-07-07 |
| EP0091309A3 (en) | 1985-04-03 |
| IE830773L (en) | 1983-10-07 |
| EP0091309A2 (en) | 1983-10-12 |
| GR78172B (da) | 1984-09-26 |
| DK157135C (da) | 1990-04-02 |
| DE3374197D1 (en) | 1987-12-03 |
| JPS6320432B2 (da) | 1988-04-27 |
| IE54972B1 (en) | 1990-04-11 |
| DK98383D0 (da) | 1983-02-28 |
| JPS58189173A (ja) | 1983-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96859B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2997947B2 (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| DK169178B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK157135B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0321131A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0097014A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0352946A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0241232B1 (en) | Isoxazolylethanol derivatives | |
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
| DK157998B (da) | 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse | |
| NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
| EP0136063B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0314478B1 (en) | Novel imidazole compounds, process for preparation thereof antifungal agent and mildewproof agent | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| CZ20032028A3 (cs) | Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| KR820001889B1 (ko) | (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법 | |
| EP0234499A2 (en) | Antifungal azolylpropanol derivatives | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |