FI79941B - Blandningar foer lokal anvaendning pao huden. - Google Patents

Description

1 79941

Rasvaemulsiovoiteen muodossa olevia iholle paikallisesti applikoitavia seoksia Tämä keksintö koskee rasvaemulsiovoiteen muodossa olevaa seosta käytettäväksi iholle paikallisesti applikoitavan paikallisesti aktiivisen terapeuttisen aineen voidepohjana.

Keksintö koskee lisäksi rasvaemulsiovoiteen muodossa olevaa iholle paikallisesti applikoitavaa seosta, joka ei sisällä paikallisesti aktiivista terapeuttista ainetta.

On tunnettua, että mm. terapeuttisia aineita voidaan levittää iholle esim. voiteiden, emulsiovoiteiden ja liuosten avulla. Erilaiset ihovaivat voivat reagoida eri tavoin siihen apuaineseokseen, jonka avulla terapeuttinen aine saatetaan vaikuttamaan iholle. Niissä ihovaivoissa, jotka aiheuttavat ihon kuivumista ja hilseilyä, on yleensä edullista käyttää voidetta. Voide sisältää yleensä enemmän öljyä (rasva-aineosia) kuin vettä ja joskus voide sisältää vain rasva-aineosia. Toisaalta on olemassa ihovaivoja, joissa ihon tukkeutuminen kuivumisen välttämiseksi ei ole toivottavaa ja tällaisissa tapauksissa on parempi käyttää emulsiovoidetta, joka sisältää enemmän vettä kuin öljyä. Voiteilla on se haittapuoli, että ne ovat kosketettaessa tarttuvia ja rasvaisia eivätkä ne helposti poistu tavallisella pesulla ihosta ja niiden kanssa kosketukseen joutuneista vaatteista. Liuoksella on yleensä pieni viskositeetti ja näin ollen niiden sisältämät terapeuttiset aineet pysyvät ihon kanssa kosketuksessa suhteellisen lyhyen ajan ennen poisvalumis-taan.

Jotta veden ja rasvojen muodostama voidepohja saataisiin pysyväksi, käytetään sen valmistuksessa emulgointiainetta (pinta-aktiivista ainetta). Nämä emulgaattorit ovat luonteeltaan lipofiilisiä ("liuottavat" veden öljyyn, so. W/0-emulgaattoreita) tai hydrofiilisiä ("liuottavat" öljyn veteen, so. O/W-emulgaattoreita). Voiteissa (enemmän öljyä 2 79941 kuin vettä) käytetään tavallisesti W/0-emulgaattoria niin, että voide sisältää jatkuvan öljyfaasin, jossa on pieniä vesipisaroita. Emulsiovoiteissa (enemmän vettä kuin öljyä) käytetään Ο/W-emulgaattoria niin, että emulsiovoide sisältää jatkuvan vesifaasin, jossa on pieniä öljypisaroita. Jotta voitaisiin todeta, onko kyseessä voide vai emulsiovoide, voidaan käyttää välillisiä yhdisteitä, jotka liukenevat joko öljyfaasiin tai vesifaasiin ja todeta tämä mikroskoopilla .

Kuten edellä mainittiin, on emulsiovoiteiden (enemmän vettä kuin öljyä) valmistuksessa tähän mennessä käytetty 0/W-emulgaattoreita. Nyt on havaittu, että "rasvaemulsiovoitei-den" muodossa olevia stabiileja seoksia, jotka sisältävät enemmän rasva-aineosia kuin vettä, voidaan saada aikaan käyttämällä ei-ionista Ο/W-emulgointiainetta (tai pinta-aktiivista ainetta), joka on luonteeltaan hydrofiilinen, mikä on aivan ennalta odottamatonta.

Pinta-aktiivisella aineella (tai emulgaattorilla) tulee olla korkea HLB-luku (Hydrophilic-Lipophile Balance), kuten teoksessa Balsame et. ai.. Cosmetics, Science and Tehcnolo-gy, Voi. III, s. 583-596 on mainittu. HLB-luku on 14 tai suurempi.

Näin ollen tämä keksintö koskee rasvaemulsiovoiteen muodossa olevaa seosta käytettäväksi iholle paikallisesti applikoita-van paikallisesti aktiivisen terapeuttisen aineen voidepoh-jana, jolle seokselle on tunnusomaista, että se sisältää rasvapohjaa, vettä ja vähintään yhtä hydrofiilistä ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-luku on 14 tai suurempi, jolloin rasva-aineen tai -aineiden määrä on 60-80 paino-% ja pinta-aktiivisen aineen määrä on 1,5-5 paino-% seoksesta.

Lisäksi keksintö koskee rasvaemulsiovoiteen muodossa olevaa iholle paikallisesti applikoitavaa seosta, jolle on tun nusomaista, että se sisältää rasvapohjaa, vettä ja vähintään 3 79941 yhtä hydrofiilista ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-luku on 14 tai suurempi, jolloin rasva-aineen tai -aineiden määrä on 60-80 paino-% ja pinta-aktiivisen aineen määrä on 1,5-5 paino-% seoksesta.

Keksinnön mukaiset seokset sisältävät edullisesti 60-70 paino-% rasva-ainetta tai -aineita.

Tämän keksinnön mukaiset "rasvaemulsiovoiteet" voidaan valmistaa käyttämällä samoja tavallisia menetelmiä, joita käytetään voiteiden ja emulsiovoiteiden valmistuksessa. Mikroskooppitutkimus antaa joskus kuvan kompleksiemulsiosta ja joskus öljy-vedessä-emulsiosta, riippuen sekoitusmenetelmän tehokkuudesta. Kompleksiemulsion ollessa kyseessä öljy-faasi on joissakin emulsion osissa jatkuvana faasina ja muissa osissa jatkuvana faasina on vesi. Rasvaemulsiovoi-teilla on suuresta öljypitoisuudesta johtuen tukkiva vaikutus iholle levitettyinä niin, että iho tulee kosteaksi ja käytetyt terapeuttiset aineet tunkeutuvat siihen paremmin.

Lisäksi rasvaemulsiovoiteet, toisin kuin voiteet, eivät ole rasvaisia ja ne voidaan poistaa helposti iholta ja niiden kanssa kosketukseen joutuneesta materiaalista.

Tämän keksinnön mukaisiin rasvaemulsiovoiteisiin sisällytettävät rasvamateriaalit ovat sellaisia, joita tavallisesti käytetään voiteiden ja emulsiovoiteiden valmistuksessa. Rasvaemulsiovoiteiden valmistuksessa on edullista käyttää rasva-aineosien (ympäristön lämpötilassa kiinteiden, puoli-kiinteiden ja/tai nestemäisten) seosta. Rasva-aineosat voivat olla esim. vahoja (esim. valkoinen otsokeriitti), parafiiniöljyä, rasva-alkoholeja ja -estereitä (esim. setyy-listearyylialkoholi, myristyylialkoholi ja glyseriinimonos-tearaatti), kasvisöljyjä (esim. pellavansiemenöljy, koo-kosöljy, soijaöljy tai maapähkinäöljy), mineraaliöljyä tai nestemäisiä silikoneja. On edullista käyttää setyylistearyy-lialkoholin, parafiiniöljyn ja valkoisen otsokeriitin yhdistelmää.

4 79941

Hydrofiilistä ei-ionista pinta-aktiivista ainetta (nestemäistä tai kiinteätä) käytetään tämän keksinnön mukaisten rasvaemulsiovoiteiden valmistuksessa mielellään 1,5-3/5 paino-% (edullisesti 3 %) seoksen lopullisesta painosta. Pinta-aktiivinen aine voi mielellään olla "cetomacrogol 1000" (so. polyetyleeniglykoli(1000)monosetyylieetteri) ja muita käyttökelpoisia pinta-aktiivisia aineita ovat "po-lysorbate 60" (so. polyoksietyleeni(20)sorbitaanimonostea-raatti) ja "polysorbate 80" tai "Tween 80" (so. polyoksietyleeni ( 20 ) sorbitaanimono-oleaatti ) . On edullista käyttää vain yhtä pinta-aktiivista ainetta.

Tämän keksinnön mukaisten rasvaemulsiovoiteiden valmistuksessa käytetään vettä (mielellään deionoitua) 20-35 % lopullisen seoksen painosta. On edullista käyttää vettä noin 30 %.

Se paikallisesti aktiivinen terapeuttinen aine, jonka voide-pohjana keksinnön mukaista, rasvaemulsiovoiteen muodossa olevaa seosta on tarkoitus käyttää, voi olla steroidi (esim. tulehduksia hillitsevä steroidi), antibiootti tai kemotera-peuttinen aine tai tällaisten terapeuttisten aineiden yhdistelmä. Terapeuttinen aine voi olla esim. hydrokortisoni-17a-butyraatti, hydrokortisoni, triamsinoloniasetonidi, salisyylihappo tai sen johdannainen, tervatuote, rikkiyhdiste, jo-diyhdiste, nikotiinihappo tai sen johdannainen, heksakloro-feeni tai retinoiinihappo. Se määrä terapeuttista ainetta, joka liukenee rasvaemulsiovoiteen vesi- tai öljyfaasiin, on sopiva kyseiseen levitystarkoitukseen.

Jos terapeuttinen aine (esim. hydrokortisoni-17a-butyraat-ti) liukenee rasvaemulsiovoiteen vesifaasiin, voidaan saavuttaa parempi aktiivisuus kuin normaalissa emulsiovoiteessa tai voiteessa, koska terapeuttinen aine liuotetaan pienempään määrään vettä ja tästä johtuu terapeuttisen aineen suurempi väkevyys.

5 79941 Tämän keksinnön mukaisiin rasvaemulsiovoiteisiin voi olla edullista sisällyttää puskurointiaine, jotta pH saadaan säilymään halutussa arvossa. Puskurointiaine voi olla esim. (i) sitruunahapon ja natriumsitraatin yhdistelmä, (ii) fosforihapon ja natriumfosfaatin yhdistelmä tai (iii) maitohapon ja natriumlak-taatin yhdistelmä, valinnan riippuessa halutusta pH-arvosta.

Jos terapeuttinen aine on hydrokortisoni-17a-butyraatti, tarvitaan butyraatin hydrolyysin estämiseksi hieman hapan ympäristö (esim. pH 3,5-4,5), ja sitruunahapon ja natriumsitraatin yhdistelmä on erittäin hyödyllinen tähän tarkoitukseen.

Tämän keksinnön mukaiset rasvaemulsiovoiteet voivat - kuten voiteiden ja emulsiovoiteiden kohdalla on tavallista - sisältää säilöntäaineen esim. bakteerikasvun estämiseksi. Sopivia säilöntäaineita ovat metyylihydroksibentsoaatti, kloorikresoli, sorbiinihappo ja bentsoehappo.

Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön mukaiset rasvaemulsiovoiteet voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä. Edullisessa menetelmässä sekoitetaan rasva-aineosat (esim. setyylis-tearyylialkoholi, paraffiiniöljy ja otsokeriitti) hydrofUlisen ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen (mielellään "cetomacrogol 1000":n) kanssa ja näin saatu seos kuumennetaan esim. 70 - 80 °C:een. Sitten sekoitetaan sopivassa voidesekoittimessa keskenään vesi (mielellään deionoitu), puskurointiaine ja säilöntäaine ja seosta kuumennetaan (esim. 70 - 80 °C:ssa), kunnes on saatu liuos. Näin saadusta liuoksesta erotetaan pieni erä, joka jäähdytetään ympäristön lämpätilaan, ja siihen lisätään hoitoaine. Lämmitetty (esim. 70 - 80 eC) nestemäinen rasvaseos lisätään suurempaan vesiliuoserään, sekoitetaan voimakkaasti alennetussa paineessa (jotta vältyttäisiin kuplilta lopullisessa rasvaemulsiovoiteessä) ja sen jälkeen lisätään hoitoaineen sisältävä vesiliuos tai -vesisuspensio normaalipaineessa. Kun seosta tämän jälkeen vielä sekoitetaan suunnilleen ympäristön lämpötilassa alennetussa paineessa riittävä aika, saadaan rasvaemulsiovoide.

6 79941

Rasvaemulsiovoiteen aineosien lopullisen sekoituksen lämpötila ja käytetty sekoitus voivat vaikuttaa saadun emulsion muotoon (öljy-vedessä ja/tai vesi-öljyssä). Mielellään tämä sekoitus suoritetaan 20 - 25 °C:ssa voimakkaasti sekoittaen.

Näin saadut tämän keksinnön mukaiset rasvaemulsiovoiteet sisältävät mielellään "öljy"-pallosia, joiden keskimääräinen halkaisija on 1 - 2 pm (maksimi 5 pm). Suuren rasvapitoisuuden vuoksi vesifaasi tavallisesti on tuskin huomattavissa. Luultavasti vesi on kiinnittyneenä ohuen kalvon muodossa pallosten pintaan, jotka silti muodostavat jatkuvan faasin.

Tämän keksinnön mukaiset pehmeät rasvaemulsiovoiteet voivat olla erittäin pysyviä normaaliolosuhteissa, varsinkin, jos ne ovat sellaisia emulsioita, jotka sisältävät pääasiassa halkaisijaltaan hyvin pieniä, esim. 1-2 pm, öljypallosia.

Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaisten rasva-emulsiovoiteiden valmistusta.

Esimerkki 1 50 kg rasvaemulsiovoidetta valmistettiin seuraavasti: 3000 g setyylistearyylialkoholia, 1500 g "cetomagrogol 1000", 9000 g paraffiiniöljyä ja 21000 g valkoista otsokeriittiä sekoitettiin keskenään ja seos kuumennettiin 70-80°C:een.

Sopivassa voidesekoittimessa (esim. 50 kg Unimix, valmistaja Heagen & Rinau, Bremen, Länsi-Saksa) 60 g natriumsitraattia, 90 g sitruunahappoa ja 100 g metyylihydroksibentsoaattia lisättiin 15500 g:aan deionoitua vettä. Tämä seos kuumennettiin sekoituksen alaisena 70-80°C:een, jossa sitä pidettiin, kunnes aineosat olivat liuenneet. Näin saadusta liuoksesta erotettiin 2000 g ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan.

Liuoksen loppuerään lisättiin 70-80°C:ssa edellä valmistettu nestemäinen rasvaseos. Kun seosta oli sekoitettu voimakkaasti alennetussa paineessa (50 mm Hg), se jäähdytettiin vähitellen 20-25eC:een.

7 79941

Vesiliuoksesta erotettuun osaan suspendoitiin tasaisesti 50 g hydrokortisoni-17a-butyraattia (käyttämällä esim. "Ultra-Tur-rax"-sekoitinta, valmistaja Janke & Kunkel, Länsi-Saksa). Kun voidesekoittimen vakuumi oli päästetty käyttämällä suodatettua ilmaa, voiteeseen lisättiin suspensio, joka sisälsi hydrokor-tisoni-17 α-butyraatin. Voide homogenoitiin sulkemalla sekoitin ja sekoittamalla sen sisältöä alipaineessa (50 mm Hg) vähintään puoli tuntia. Kun vakuumi oli päästetty, rasvaemulsiovoide (50 kg) siirrettiin säiliöön, josta täytettiin putket ja purkit.

Kun rasvaemulsiovoide tutkittiin mikroskoopilla, sen havaittiin sisältävän öljypallosia, joiden keskimääräinen halkaisija oli 1 - 2 pm, suurempien korkeintaan 5 pm.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaista menetelmää noudattamalla valmistettiin rasvaemulsiovoide siten, että 50 g hydrokortisoni-17 a-buty-raattia korvattiin 500 g:11a hydrokortisonia ja de-ionisoitua vettä käytettiin 15050 g eikä 15500 g.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 mukaista menetelmää noudattamalla valmistettiin rasvaemulsiovoide siten, että 50 g hydrokortisoni-17 a-buty-raattia korvattiin 50 g:11a triamsinoloniasetonidia.

Esimerkki 4

Noudatettiin esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta hydrokortisoni-17 α-butyraatti (so. hoitoaine) jätettiin pois, ja tästä syystä ei valmistetusta vesiliuoksesta myöskään erotettu 2000 g:n erää.

Näin saatiin rasvaemulsiovoidepohja, jota voidaan käyttää farmaseuttisena tai hoidollisena apuneuvona.

Esimerkit 5-8

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta setyylistearyylialkoholi korvattiin glyseryylimonostearaatilla.

8 79941

Esimerkit 9-12

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta "cetomacrogol 1000" korvattiin "polysorbaatti 80":11a.

Esimerkit 13-16

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta paraffiiniöljy korvattiin kasviöljyllä, joka voi olla pella-vansiemenöljy, puhdistettu kookosöljy ta soijaöljy.

Esimerkit 17 - 20

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta valkoinen otsokeriitti korvattiin vastaavalla määrällä kovetettua maapähkinäöljyä.

Esimerkit 21 - 24

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta sitruunahappo ja natriumsitraatti korvattiin muilla puskurisys-teemeillä, so. fosforihapolla ja natriumfosfaatilla muuntamalla suhdetta niin, että saatiin haluttu pH.

Esimerkit 25 - 28

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta ei käytetty mitään puskurointiainetta (so. sitruunahappoa ja natriumsitraattia).

Esimerkit 29 - 32

Noudatettiin esimerkkien 1-4 mukaisia menetelmiä, mutta metyylihydroksibentsoaatti korvattiin muilla säilöntäaineilla, joita voivat olla kloorikresoli, sorbiinihappo tai bent-soehappo.

Esimerkeissä 5-32 saadut tuotteet olivat kaikki samanlai sia rasvaemulsiovoiteita kuin esimerkissä 1 saatu.

Claims (11)

1. Rasvaemulsiovoiteen muodossa oleva seos käytettäväksi iholle paikallisesti applikoitavan paikallisesti aktiivisen terapeuttisen aineen voidepohjana, tunnettu siitä, että se sisältää rasvapohjaa, vettä ja vähintään yhtä hydrofii-listä ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-luku on 14 tai suurempi, jolloin rasva-aineen tai -aineiden määrä on 60-80 paino-% ja pinta-aktiivisen aineen määrä on 1,5-5 paino-% seoksesta.

2. Rasvaemulsiovoiteen muodossa oleva iholle paikallisesti applikoitava seos, tunnettu siitä, että se sisältää rasvapohjaa, vettä ja vähintään yhtä hydrofiilistä ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-luku on 14 tai suurempi, jolloin rasva-aineen tai -aineiden määrä on 60-80 paino-% ja pinta-aktiivisen aineen määrä on 1,5-5 paino-% seoksesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen seos, tunnettu siitä, että rasva-aineen tai -aineiden määrä on 60-70 paino-% seoksesta.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä, että seokseen sisältyvät rasva-aineet ovat setyylistearyylialkoholi, parafiiniöljy ja valkoinen otso-keriitti.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä, että pinta-aktiivisen aineen määrä on 1,5- 3,5 paino-% seoksesta.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä, että hydrofiilinen ei-ioninen pinta-aktiivi-nen aine on polyetyleeniglykoli-1000-monosetyylieetteri.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä että seos sisältää vettä 20-35 paino-%. 10 79941

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen seos, tunnettu siitä, että vesimäärä on noin 30 paino-%.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä, että se sisältää puskurointiaineen, joka pitää seoksen pH:n halutussa arvossa.

9 79941

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen seos, tunnettu siitä että puskurointiaine on sitruunahapon ja natriumsitraatin yhdistelmä.

11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen seos, tunnettu siitä, että se sisältää säilöntäainetta.