FI79321C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79321C FI79321C FI851155A FI851155A FI79321C FI 79321 C FI79321 C FI 79321C FI 851155 A FI851155 A FI 851155A FI 851155 A FI851155 A FI 851155A FI 79321 C FI79321 C FI 79321C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxymethyl
- isoquinoline
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
79321
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(hydroksimetyyli)-1,6,7,llb-tetrahydro-2H, 4H- [1,3]-oksatsino- tai tiatsino[4,3-a]isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusien isokinoliinijohdannaisten valmistus. Etenkin keksinnön kohteena on uusien, kaavan (I) (I)
OH
mukaisten 1-(hydroksimetyyli)-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[l,3]-oksatsino- tai tiatsino[4,5-a]isokinoliinijohdannaisten ja niiden happoadditio- ja kvaternaaristen suolojen valmistus, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, X on happi tai rikki, Y on =0-, =S-, tai =NR3-ryhmä, jossa R3 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla.
Käsite "1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tähteen R3 määritelmässä tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopro-pyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, sek-butyyliä, tert-butyy-liä, n-pentyyliä, isopentyyliä, n-heksyyliä, isoheksyyliä jne.
2 79321 Tähteiden R1 ja R2 määritelmässä käytetyt alkoksiryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita ja ne käsittävät metoksin, etoksin, n- tai isopropoksin, n-, sek- tai tert-butoksin, n-tai isopentoksin tai n- tai isoheksyylioksin jne.
Tähteen R3 määritelmässä edullisia fenyylin substituenttejä ovat halogeenit, sopivimmin kloori.
5-8 hiiliatomia sisältävien sykloalkyylien edullinen edustaja tähteen R3 määritelmässä on sykloheksyyli.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1, R2, X, Y ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja niiden happoadditio- ja kvaternaariset suolat voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on happi ja Y on =NR3-ryhmä (R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä), a^) bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jolla on kaava (II) R2
OH OH
jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa ja saatua tiuronium-suolaa käsitellään emäksellä eristämisen jälkeen tai ilman tätä; tai 3 79321 β2) bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jolla on kaava (III), R1 iwJL y-C-KHR3 (III)
rS
OH OH
jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, käsitellään dehydrataatioaineella; tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on rikki, Y on =NR3-ryhmä, ja R1, R2 ja r3 merkitsevät samaa kuin yllä, kaavan (II) mukainen bis(hydroksimetyyli) -metyyli-isokinoliinijohdannainen, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, käsitellään hapolla; tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on happi, Y on happi tai rikki, ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinij ohdannainen, jolla on kaava (IV) 4 79321 ,5§0
R
Λ
OH OH
jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoad-ditiosuola saatetaan reagoimaan kaavan HlgCOOAlk tai CSHlg2 mukaisen reaktiivisen karbonihappojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa Hlg tarkoittaa halogeenia ja Alk tarkoittaa alkyy-liä, valinnaisesti hapon tai emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän ai), a2) ja c) mukaisesti valmistettu oksatsino-yhdiste, jossa X on happi ja Y, R1, R2 sekä R3 merkitsevät samaa kuin kyseisessä mene-telmämuunnelmassa, vastaavaksi tiatsino-yhdisteeksi, jossa X on rikki, kun taas muut substituentit ovat muuttumattomia, saattamalla oksatsino-yhdiste reagoimaan sopivan rikkiyhdisteen, edullisesti fosforipentasulfidin, kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on rikki ja X, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on =NR3-ryhmä ja R3 merkitsee fenyyliä, kun taas X, R1 ja R2 pysyvät muuttumattomina, saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan aniliinin kanssa Hg(II)oksidin läsnäollessa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa Y merkitsee =NR3-ryhmää, ja X, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja R3 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R3-ryhmä fenyyliksi saattamalla yhdiste reagoimaan aniliinin kanssa, tai vastaavasti muunnetaan kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa Y, X, R1 ja R2 5 79321 merkitsevät samaa kuin yllä ja R3 merkitsee fenyyliä, R3-ryhmä 1-4 hiiliatomia sisältäväksi alkyyliryhmäksi saattamalla yhdiste reagoimaan vastaavan alkyyliamiinin kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän c) mukaisesti valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa Y on happi, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on rikki, saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan sopivan rikkiyhdisteen, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste sen happoadditio- tai kvaternaariseksi suolaksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisia, esimerkiksi niillä on verisuonia laajentava, sekä kouristusta ja ripulia estävä ja ehkäisevä aktiivisuus. Keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja aktiivisena aineosana yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden ja/tai täyteaineiden kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan rakenteellisesti pitää tehokkaan hypotensiivisen 3,4-dihydro-2(lH)-isokino-liini-karboksamidin (US-patenttijulkaisu 3 157 573) syklisinä analogeina.
Heterocycles-lehdessä [20 (1983), 1325-1329] on selostettu eräiden oksatsino- ja tiatsinoisokinoliini-johdannaisten valmistusta. Näiden johdannaisten C4-hiilessä on iminoryhmä, mutta sanotut yhdisteet eroavat kemialliselta rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että Ci-hiili ei ole substituoitu hydroksimetyyliryhmällä. Kirjoituksessa ei ole lähemmin selvitetty yhdisteiden vaikutuksia vaan todetaan yleisesti, että niillä guanidilnijohdannaisilla, joiden typ- 6 79321 piatomi on substituoitu hapella tai rikillä, on lukuisia farmaseuttisia ominaisuuksia.
1- (β-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin saattamista renkaansulkemisreaktioon sekä mainitun yhdisteen formaldehy-dijohdannaisia on käsitelty kahdessa julkaisuissa: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions II. 3 (1977) 370-380 ja Archiv Pharmaceutics 229 (1966), 997 - 1002. Julkaisut koskevat pääasiallisesti tuotteiden avaruuskon-figuraatiota sekä oksatsino-renkaan muodostumismekanismia. Valmistettuihin yhdisteisiin mahdollisesti liittyviä biologisia vaikutuksia ei ole selvitetty.
Journal of Heterocyclic Chemistry-lehden artikkelissa [10 (1973), 435 - 437] selostetaan 1,3-oksatsino[4,3-a]isokino-liini-rengasjärjestelmän muodostumista l-(syanometyleeni)- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin reagoidessa formaldehydin kanssa. Renkaansulkeutumisen jälkeen poistetaan oksatsinorenkaan kaksoissidokset pelkistämällä. Saatu tuote eroaa esillä olevista yhdisteistä mitä tulee valmistusmenetelmään ja kemialliseen rakenteeseen (C^ on substituoitu syanoryhmällä, C4 on substituoitumaton). Artikkelissa ei liioin ole mainintaa tuotteen farmaseuttisesta vaikutuksesta.
Aikaisempi FI-patenttimme 76806 koskee oksatsinoisokinolii-nirungon omaavien yhdisteiden valmistusta. Yhdisteillä on immunosuppressiivinen, antidepressiivinen, analgeettinen ja antipyreettinen aktiivisuus. Ne estävät myös vatsahapon eritystä. Esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet eroavat kemialliselta rakenteeltaan, valmistusmenetelmältään sekä farmaseuttiselta aktiivisuudeltaan FI-patentin mukaisista yhdisteistä. Niinpä FI-patentin 76806 mukaisilla yhdisteillä ei ole sopivaa spasmolyyttistä vaikutusta (vrt. FI-patentti-julkaisun taulukko I), kun sensijaan esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sekä spasmolyyttisesti että va-sodilatorisesti aktiivisia.
7 79321 PI-patentit 57262 ja 60566 koskevat sellaisten tiatsoli- ja isotiatsoliisokinoliinijohdannaisten valmistusta, joilla on sydämen toimintaa tehostava vaikutus. Näiden rungoltaan erilaisten yhdisteiden valmistus eroaa myös esillä olevan keksinnön lopputuotteiden valmistuksesta.
FI-patenttijulkaisussa 63588 on selostettu rakenteellisesti erilaisten yhdisteiden valmistusta, joilla yhdisteillä on analgeettinen, antipyreettinen sekä tulehduksia estävä aktiivisuus. Tässä tapauksessa tiatsinorybmä on liitetty iso-kinoliinirungon [3,4-b]-asemaan, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä vastaava rengasasema on [4,3-a].
Yhteenvetona voidaan siten todeta, että keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat ominaisuuksiltaan tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä siinä, että niillä on verisuonia laajentava (vasodilatorinen) ja kouristuksia estävä (spasmolyyttinen) vaikutus.
Kaavan (II) ja (III) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina menetelmämuunnelmissa a^), a2) ja b), voidaan valmistaa vastaavista N-substituoimattomista yhdisteistä HU-patenttihakemuksen 3652/83 (EP-patenttihakemuksen . . 84112855.6) mukaisesti tavanomaisilla N-substituutioreak- tioilla.
Kaavan (IV) mukaiset N-substituoimattomat yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina menetelmämuunnelmassa c), on esitetty HU-patenttihakemuksessa 3651/83 (EP-patenttihakemuksessa 84112856.4).
Menetelmämuunnelmassa a^) käytetään mieluummin metyylijodida alkyylihalogenidina. Lähtöainetta voidaan käyttää mooliekviva-lenttisena määränä, mutta mieluummin reaktio suoritetaan al-kyylihalogenidin, esim. metyylijodidin ylimäärässä. Menetelmä-muunnelman a^) erään edullisen sovellutusmuodon mukaisesti 8 79321 kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan metyylijo-didin kanssa huoneenlämpötilassa, mutta reaktio voidaan suorittaa myös hieman korotetussa lämpötilassa. Muodostunut me-tyylitiuroniumjodidi hajotetaan eristämisen jälkeen tai eristämättä emäksellä orgaanisessa liuottimessa. Tiuronium-suolan hajottamisen kanssa rinnan tapahtuu syklisointi, joka tuottaa halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen. Emäksenä käytetään mieluummin alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, etenkin natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, mieluummin alkanolisessa, esim. metanolisessa tai etanolisessa väliaineessa.
Menetelmämuunnelman a2) mukaisesti syklisointi suoritetaan käsittelemällä kaavan (III) mukainen yhdiste dehydrataatio-aineella. Dehydrataatioaineena voidaan käyttää mitä tahansa tähän tarkoitukseen tunnettua ainetta, kuten tionyyliklori-dia tai fosforioksikloridia. Reaktionopeus on tyydyttävä jo huoneenlämpötilassa, mistä syystä lämpötilaa ei tarvitse korottaa.
Menetelmämuunnelmassa b) käytetään happona mieluummin mine-raalihappoja, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa, etenkin kloorivetyhappoa. Reaktio suoritetaan iner-tissä, mieluummin polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, etenkin 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, esim. etanolissa.
Menetelmämuunnelman c) mukaisesti kaavan (I) mukaiset isoki-nolin-4-onijohdannaiset valmistetaan saattamalla kaavan (IV) mukaiset yhdisteet reagoimaan reaktiivisten karbonihappojohdannaisten kanssa. Reaktiivisina karbonihappojohdannaisina voidaan käyttää esimerkiksi fosgeenia, kloorimuurahaishapon metyyli- tai etyyliesteriä, ureaa, tioureaa, jne. Karboni-happojohdannaisten luonteen mukaan reaktio suoritetaan emäksen tai hapon läsnäollessa. Jos esimerkiksi käytetään etyyli-kloroformiaattia, reaktio suoritetaan emäksen, esim. alkali-metallibikarbonaatin, kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa.
9 79321
Menetelmässä c) saadut isokinolin-4-oni-yhdisteet (Y * happi) voidaan muuntaa vastaaviksi isokinoliini-4-tioneiksi (Y - rikki) tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Muunto suoritetaan sopivalla rikkiyhdisteellä, esim. fosforipenta-sulfidilla inertissä ei-polaarisessa orgaanisessa liuotti-messa, huoneenlämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mieluummin korotetussa lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaiset oksatsiiniyhdisteet, jotka tähteenä X sisältävät hapen, voidaan muuntaa vastaaviksi tiatsinoyhdis-teiksi (X = rikki) tunnetulla tavalla. Reaktio suoritetaan sopivan rikkiyhdisteen, esim. fosforipentasulfidin avulla ilman liuotinta sulattamalla kaavan (I) mukaisen lähtöyhdis-teen ja fosforipentasulfidin seos.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on rikki, voidaan muuntaa haluttaessa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Y merkitsee =NR3-ryhmää. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on fenyyli, voidaan valmistaa saattamalla vastaava isokinoliini-4-tioni reagoimaan anilii-nin kanssa Hg(II)oksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin huoneenlämpötilassa.
Tähteen Y määritelmässä esiintyvässä »NR3-ryhmässä R3 voidaan muuntaa haluttaessa joksikin toiseksi tähteen R3 määritelmän puitteissa olevaksi ryhmäksi. Esimerkiksi yhdisteet, joissa R3 on fenyyli, voidaan saada saattamalla vastaavat yhdisteet, joissa R3 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, mieluummin etyyliä, reagoimaan aniliinin kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin alkanolissa, huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluummin palautusjäähdyttäen.
Yhdisteiden antispasmiaktiivisuus testattiin seuraavilla menetelmillä .
10 79321
Maksimaalinen sähkOshokkl (MES) hiirellä
Shokki annettiin sarveiskalvoelektrodilla (20 mA, 0,2 sek., HSE-Schockgerät, tyyppi 207). Eläimien, joilla ei esiintynyt toonista, ekstensorista spasmia sähköshokki käsittelyn tuloksena, katsottiin olevan suojattuja (ks. Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).
Metratsollspasmi (MET) hiirellä
Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetrasolia subkutaanisesti. Eläimien, joilla ei esiintynyt a) kloonista, b) toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: yksi tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81^, 402 (1944)).
Testiyhdisteet: yhdiste "A": l-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dime-toksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3 Joksatsi-no[4,3-a]isokinoliini yhdiste "B": l-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-di- etoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H[1,3 Jtiatsino-[4,3-a]isokinoliini.
Tulokset on esitetty alla taulukossa I.
11 79321
Taulukko A
Yhdiste Antispasmiaktiivisuus (%)
MES MET
Yhdiste "A" - 40
Yhdiste "B" - 40
Vasodilatorista aktiivisuutta seurattiin mittaamalla fosfo-diesteraasientsyymin (PDE) aktiivisuus [Pöch, G.: N.S. Arch. Pharmacol. 268 (1972) 272-290]. Biologinen aktiivisuusaste näkyi syklistä 3,5-adenosiini-monofosfaattia hajottavan PDE-entsyymin inhibitiosta. Spasmolyyttisen vaiktuksen ja PDE-inhibointiaktiivisuuden välillä on voimakas korrelaatio [Kukovetz, W. R. ja Pöch, G.: N.S. Arch. Pharmacol. 267 (1970) 189-194]. Somlyo, A.P. ja Somlya, S.V. ovat selostaneet PDE-inhiboinnin ja vasodilatorisen aktiivisuuden välistä korrelaatiota [Pharmacol. Rev. 22 (1970), 249].
Seuraavassa taulukossa on annettu rotan aivoista eristetylle PDE-entsyymille suoritettujen kokeiden tulokset. Vertailu-aineena käytettiin papaveriinia, jolla on sileisiin lihaksiin kohdistuva spasmolyyttinen vaikutus sekä jolla myös on voimakas PDE-entsyymiä estävä aktiivisuus.
Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste "B" 1-(hydroksimetyyli)-4-(fenyyli-imino)-9,10-dietoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3-tiatsino[4,3-a]isokinoliini
Yhdiste "C" 1-(hydroksimetyyli)-4-(fenyyli-imino)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3- i2 79321 tiatsino[4,3-a]isokinoliini
Yhdiste "D" l-(hydroksimetyyli)-4-(sykloheksyyli-imino)- 9,10-dietoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3-tiatsino[4,3-a]isokinoliini
Taulukko B
Yhdiste Konsentraatio PDE-inhibitio (%) mooli/1 lxlO-5 5xl0'5 B 30,6 37,7 C 23,8 41,7 D 31,4 36,9
Papaveriini 9,5 40,2
Keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet voidaan muuntaa hap-poadditiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.
Suolanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-6 hiiliatomia sisältävässä alifaattisessa alkoholissa, liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä valittu happo tai sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan. Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseok-sesta esim. suodattamalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternaariset suolat valmistetaan tavanomaisilla kvaternointitekniikoilla.
13 79321
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkiteytyk-seen. Uudelleenkiteytyksessä käytetyt liuottimet valitaan kiteytettävän yhdisteen liukenevuus- ja kiteytymisominai-suuksien mukaan.
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat voidaan valmistaa terapeuttisiin tarkoituksiin käytettäviksi valmisteiksi. Keksinnön kohteena ovat tästä syystä myös farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden ja/tai täyteaineiden kanssa. Voidaan käyttää kantoaineita, jotka ovat tavanomaisia tähän tarkoitukseen ja sopivia käytettäviksi parenteraalisesti tai enteraalisesti, samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektii-niä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, kasvi-öljyjä, kuten maapähkinäöljyä, arabikumia, polyalkyleenigly-koleja ja vaseliinia (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pyöreiksi tai kulmikkaiksi pillereiksi, rakeiksi, kapseleiksi, esim. koviksi gelatiini-kapseleiksi) tai nestemäisessä (injisoitaviksi öljyisiksi tai vesipitoisiksi liuoksiksi tai suspensioiksi) muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta mieluummin se on 25 mg - 1 g. Koostumukset sisältävät valinnaisesti myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, makuaineita ja aromiaineita.
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät valinnaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannokset valitaan riippuen antotavasta. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan i4 79321 tavanomaisilla menetelmillä, joissa aktiiviset aineosat seulotaan, sekoitetaan, granuloidaan, puristetaan tai liuotetaan. Saadut valmisteet alistetaan sitten ylimääräisiin, tavanomaisiin käsittelyihin, kuten sterilointiin.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetok-si-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oksatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus
Tapa A) 4.0 g:aan (0,01 moolia) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-fenyylitiokarboksiamido-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliiniä lisätään 4,3 g (0,03 moolia) metyylijodida ja re-aktioseoksen annetaan seistä 3-4 tuntia. Metyylijodidin ylimäärä haihdutetaan ja reaktioseosta sekoitetaan 3 moolin kanssa abs. metanolista kaliumhydroksidia, kunnes metyyli-merkaptaanin koko määrä on eliminoitu (4-6 tuntia).
Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen lisätään pieni määrä vettä, ja erottunut kiteinen tuote suodatetaan pois ja pestään neutraaliksi vedellä.
Tapa B
4.0 g.aan (0,01 moolia) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(fenyylitiokarboksamido)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliiniä lisätään 4,3 g (0,02 moolia) metyylijodidia ja reaktioseoksen annetaan seistä 3-4 tuntia. Metyylijodidin ylimäärä haihdutetaan, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 3 moolin kanssa abs. metanolista kaliumhydroksidia, kunnes metyylimerkaptaanin koko määrä on eliminoitu (4-6 is 79321 tuntia). Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan viidellä 30 ml:n annoksella kuumaa bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifaasit haihdutetaan ja jäännös trituroidaan pienellä määrällä eetteriä, jolloin saadaan haluttu yhdiste kiteisessä muodossa.
Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla valitsemalla sopivasti lähtöaineet.
is 79321 <η Ο m PQ VO CO C"— /—s
M
O
, tl « Λ I <= O.
U rL «J <0
s «e « H
__ , C/9
o I
-ι-t m .
0 c— in
s ^ < CO CO CO CD
4J i-,
•H O
4J C
CO ·ι-|
•O CO
3 xj 09 <0 1 09 O Jd
CO m CVI H CJ C3 H VO c— VO O
' t^-^voo r- o vo o o cn<7\
0 CO
·* ^ COCOf-COC^C— OOCOC'-C'-vOvO
V/ H M
| _ w -cr 3- 1 <»· -H inOC-CMCOC'-OtnCVJHHr-i ^ ® inomcoocMHCMHcninC'- *^S3 3 »«v » » » r * r* i> r »
Τ' ^ C"-COvOvOCOCOCOCOC~-C--COCO
>\ O <^N Cd " *2, 5 m m vo incocnof-.HCM'’^- ^ c-in^i-crim^^coiocMioin B ^ Ä ^ fr.».*»»·.*»*·**·*·»»*#* ? „ mmcotn-c-c^-LnincnicrNcoco
« ® 11 ^OvOvOvOOvOVOOMDM3 0vO
«se w O tl ►<
O ki V
Jd D u
Jd >> I
3 J= X> O
• r-t w ,—I <U
- d I ^ H ^ . . <e H * en • * H r- x ·*
4J * w O* CS
4) vO ei) ·ι-ι CVJ »w tP» »H CO CO *·"* ·Η \0 »H
(O Λ o 4-> f”l **H e*— *>J‘ ^ O ^ CO ^ •h—e gcjoi-Ιο (VI O i—lo r—t O CMOr-to nj t «o^s le le J e I 5 I c le ^._i f-H .^o« cm oj ιη«νο® cM <# in « 3094J 3 JiHxjOxJC'-cJ^tiO^CO" --· BJd-H W rH <U CM <U r-l(Ui—1®CM®pHw o e ^ Jd ·Η
M ι-^ «H
w Cd f-H
•H O
e tj e ^ ^ ^ <t· * 1 ·Η .oooooo
> O Jd ' CM CM CM CM CM CM
«β -h O 3 21 3 3 3 3 « - « _ Τ' _ co ^t·cm o e— corn co r- -^cm «<*>·* ϊ τ' r evien <m<- m·**· cm·**· cm ·Φ mm 5 .2 S * — -^3-3-3 - 3 -
Sum e-o r—i co eveo m vo mcvi
jj H o. HW CVI VO CM C— H 'd- CM (7\ CM O
O omomomomomo^ aa
H i-H
m in H in m H
m 333333
3 CM VO VO CM vO VO
OOOOOO
CM
3
O O O
il o o o in m m m m m 3 3 3
H 3 3 3 CM CM CM
3 OOOOOO
i7 79321
Esimerkki 2 l-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetok-si-1,6,7,llb-tetrahydro-3H,4H[1,3]tiatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus
Tapa A
4.0 g (0,01 moolia) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(fe-nyylitiokarboksamido)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisoki-noliiniä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa kloori-vetyhapon absoluuttisessa etanolissa olevaa liuosta 15 minuuttia. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan pieneen määrään vettä, neutraloidaan emäksellä ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan haluttu tiatsiinijohdannainen kiteisessä muodossa.
Tapa B
4.0 g (0,01 moolia) 1-[bis-(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(fe-nyylitiokarboksamido)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisoki-noliiniä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 minuuttia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 25% kuivaa kloorivetyhappokaasua. Seos haihdutetaan kuiviin ja lisätään pieni määrä vettä, minkä jälkeen neutraloidaan natriumbikarbonaatilla. Kiteinen tuote suodatetaan pois ja pestään vedellä.
Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet valmistetaan vastaavalla tavalla valitsemalla sopivasti lähtöaineet.
o ro 79321 m c- vo / s \ p-
M
O
•u PJ
a a
«e PJ
«e H
co o m o en m cm o co co en co co co e— c~ in in cm pH ·* ^ O in in
H pH
I I
3 -u
XJ (Q
•M ·Η
(Tkin C^CO eno <T\ 04 <J\ 04 in <T\ O
air-, ΓΛσ\ (ΜΓΛ r-t O voc^- rH H ^ H
n ρη 5¾ ^ ^ #» ** ·* ·* »*·* »*.* *, «% ·>·,
3 ^ CO C"- C*— C— 0*- C— C- 0- VO VO VO VO VO VO F- CO
“ H M
0 I w
e Ä .H
3^2
‘w K CO (Ti <T\ -^ao Ή- C-- H* Ή- en H* Ifi H H" CO
^ ^ Zt h cm cm c^-vo e-- οί co h ho o n tr- o II ^»«fc«V»+k **»«>·,«» »··»*«* -a-o e f-t-voio coco minf-co 1 *- % «r-v Ό rJ >n
«“* -C
>\ <o
^ u CO t>- O CM COCO OVD vo CM (Ti CM m m O O
vocMvocomovocMcri-M-cnmmc--va(Ti 4)<υ Ojj •«•k·.·.»»·.·.·.*»»*.*.»»» f ^ 00 m m -Φ oj oj vo t— mm in in cv cv
'H* vOvOVOvOVOvOvOVOvOvOvOvOlTiifNvDvO
00 «o
CMI M
o -< oi u ji! Ό r» = 1 X Ό ·Η * *—4 » \_,/ a e " = \ i - -h .2 h! -h Jh °* Π VO "* O ·η H ·* m H ·* (Π ·* m *H CM ·*
Xj γλ q «PV.H VO ^ (Tl —' CT» ^ TT r-l (Tl h O rH H —1 in H
n) <y p Ή o -u rH 2 pH CJ H ej pH o H O CMoCMOrHO
aj o ·η SUO JC jcie Ia ie le I a I e
.H ϋ « «—3 -T® 00 « (Tl ‘O pH a 0« C- PJ O * (Tl °J
qj *-h q *-< -1 vo" CO u O u Ή-XJ CTiAJ O j-j rH" _* qj <n 3 H Ηω r—t 4> ,—l rH 4) rH" N # (M « H 41 3 -H « B tj 1
I —- pH
p'· O «e O
m _ t COCOCOCOCOCOCOCO
— - 0-1 . en m m m m m m m ON- .*00000000
Csfv-4 CMCMCMCMCMCMCMCM
* u — W >> n S S S S S S rt S
>3o > >s e ^*m H-a\ o ’T co o co-h- ^-<Ti mm co O
• qj-oc <-.*.* cm-m- evi mm cm in cm in mm cm -t cm m 9 ·* '* pjo« KrÄrÄ^Ä^rt^rt^rt^rt·*
* o « us -i o. c-~vo h *!· ho eri -pT m cm m co H m en -T
O rH m CM 00 CM (Tl H VO CM H CM rH CM m rHvO
x om om o m om o-^- o^r o-^r om in
K
H H vO
m m m h m m H o en « a: m s rt rt rt 1 . rt CM VO VO CM VO vO H 'M*
O O O O O O O O
rt
CM
rt 000
11 OOO m m m o O
, m m m rt rt rt mm
pH rt rt K CM CM CM rt K
rt oooooooo 19 79321
Esimerkki 3 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetok-si-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H[1,3]oksatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus 3,9 g:aan (0,01 moolia) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-fenyylikarboksamino-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liiniä lisätään 10 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen reak-tioseoksen annetaan seistä yön yli. Tionyylikloridin ylimäärä haihdutetaan, jäännös otetaan pieneen määrään vettä samalla jäähdyttäen, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös kiteytetään etanolin ja eetterin seoksesta.
Saatu kohdeyhdiste sulaa 202-205°C:ssa etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Saanto: 17%. Saadun yhdisteen fysikaaliset ja spektroskopiset arvot ovat identtisiä esimerkissä 1 saadun tuotteen parametrien kanssa ja nämä kaksi tuotetta eivät aiheuta sulamispisteen laskua sekoitettaessa ne keskenään.
Esimerkki 4 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetok-si-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]tiatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus 3,68 g (0,01 moolia) l-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)- 9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliiniä homogenoidaan perusteellisesti 4,4 g:n kanssa (0,02 moolia) fosforipentasulfidia. Seos pidetään 150eC:ssa 2,5 tuntia. Sulatteen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, sitten se jauhetaan, lisätään 25 ml 10%:sta nat-riumhydroksidiliuosta ja seos uutetaan vedellä. Eetterifaasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään pienestä määrästä n-heksaanin ja eetterin seosta. Saatu ha 20 79321 luttu yhdiste sulaa 187-190eC:ssa n-heksaanin ja etanolin seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen. Saanto: 34%. Saadun yhdisteen fysikaaliset ja spektroskopiset arvot ovat identtisiä esimerkin 2 mukaisesti valmistetun tuotteen vastaavien arvojen kanssa ja nämä kaksi tuotetta eivät aiheuta sulamispisteen laskua sekoitettaessa ne keskenään.
Esimerkki 5 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetok-si-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]tiatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus 3,4 g (0,01 moolia) 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminoetyyli)- 9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]tiatsino-[4,3-a]isokinoliiniä kuumennetaan palautusjäähdyttäen ani-liinin kanssa (1,86 g, 0,02 moolia) 30 ml:ssa etanolia 5 tuntia. Etanolin ja aniliinin ylimäärä tislataan pois ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan haluttu yhdiste, joka sulaa 187-189 °C:ssa.
Saanto: 62%.
Saadun yhdisteen fysikaaliset arvot ovat identtisiä esimerkin 2 mukaisen yhdisteen kanssa ja nämä kaksi tuotetta eivät aiheuta sulamispisteen laskua sekoitettaessa ne keskenään.
Esimerkki 6 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-tiokarboksamidin valmistus 2,67 g (10,1 mmoolia) l[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä suspendoidaan 10 ml:aan vettä. Suspensioon lisätään 1,16 g (0,012 moolia) ka-liumrodanidia, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 6 tuntia. Saatu aine jäähdytetään; uutetaan neljällä 50 ml:n an- 21 79321 noksella etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset fasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, öljyinen tuote trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiteisessä muodossa. Saanto 39%. Sulamispiste: 146-148*C (etanoli).
Analyysi yhdisteelle C15H22N2O4S (326,42): laskettu: C% » 55,19, H% - 6,79, N% = 8,58, S% - 9,82; löydetty: C% = 54,91, H% = 6,69, N% = 8,23, S% * 10,30.
Esimerkki 7 1-[bis-(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-tiokarboksamidin valmistus
Noudattaen esimerkissä 6 esitettyä menetelmää, mutta lähtemällä vastaavasta dietoksi-isokinoliinijohdannaisesta saadaan haluttu yhdiste 35%:n saannolla.
Sulamispiste: 115-117eC (etanoli).
;“V Analyysi yhdisteelle C17H26N2O4S (354,46): ::: laskettu: C% * 57,60, H% * 6,82, N% = 7,90, S% * 9,05; löydetty; C% = 57,13, H% = 6,35, N% * 7,61, S% = 9,50.
:·· Esimerkki 8 1-(hydroksimetyyli)-4-imino~9,10-dimetoksi-1,6,7,ilb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus 3,26 g (0,01 moolia) esimerkin 6 mukaisesti valmistettua 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-tiokarboksamidia saatetaan reagoimaan 1,42 g:n kanssa (0,1 moolia) metyylljodida. Reaktiose-oksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Metyy-lijodidin ylimäärä haihdutetaan ja jäännöstä sekoitetaan 3 n 22 79321 metanolisessa kaliumhydroksidissä kolme tuntia, so. kunnes metyylimerkaptaani on kokonaan eliminoitu. Metanoli haihdutetaan sitten ja jäännös uutetaan kuumalla bentseenillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetterin ja etanolin seoksesta.
Saanto: 50%.
Sulamispiste: 124-127eC.
Analyysi yhdisteelle Ci5H20N2°4s (292,33): laskettu: C% = 61,63, H% - 6,89, N% = 9,58; löydetty: C% = 62,03, H% = 6,04, N% = 8,78.
Esimerkki 9 1-(hydroksimetyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,11b-tetrahydro-2H[1,4]oksatsino[4,3-a]isokinolin- 4-onin valmistus 2,67 g:aan (0,01 moolia) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä lisätään 0,84 g (0,01 moolia) 10 ml:aan vettä liuotettua natriumbikarbonaattia ja 1,08 g (0,01 moolia) kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä ja saatua seosta keitetään tunnin ajan sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos uutetaan neljällä 100 ml:n annoksella eetteriä, yhdisteyt eetterifaasit kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 0,10 g natriummetylaattia ja kuumennetaan 120eC:ssa 30 minuutin ajan. Sulate uutetaan neljällä 50 ml:n annoksella kuumaa etyyliasetaattia ja sitten se haihdutetaan 50 ml:aan. Jäähtyessä saostuu neulasmaisia kiteitä.
Saanto: 60%.
Sulamispiste: l25-128eC (etyyliasetaatti).
Analyysi yhdisteelle C15H19NO5 (293,31): laskettu: C% = 61,42%, H% = 6,52%, N% = 4,78%; löydetty: C% = 60,96%, H% * 6,46%, N% * 6,45%.
23 79321
Esimerkki 10 1-(hydroksimetyyli)-9,10-dietoksi-l,6,7,11b-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino[4,3-a]isokinolin- 4-onin valmistus
Noudattaen esimerkissä 9 esitettyä menetelmää, mutta lähtemällä vastaavasta dietoksianalogista saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
Saanto: 58%.
Sulamispiste: 119-121eC (etyyliasetaatti).
Analyysi yhdisteelle C17H23NO5 (321,36): laskettu: C% = 63,53, H% = 7,21, N% = 4,36; löydetty: C% » 63,10, H% = 7,08, N% = 4,17.
Esimerkki 11 1-(hydroksimetyyli)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliini-4-tionin valmistus
Liuokseen, jossa on 2,67 g (0,01 moolia) l-[bis(hydroksimetyyli )-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä 150 ml:ssa absoluuttista kloroformia, lisätään liuos, jossa on 2,0 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa absoluuttista kloroformia, ja lisätään tipoittain sekoittaen seokseen, jossa on 1,15 g (0,01 moolia) tiofosgeenia, jäähdyttäen jäällä. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, sitten se pestään neutraaliksi 15 ml:11a 5%:sta kloorivetyhap-poliuosta ja tämän jälkeen vedellä. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 15-20 ml:aan etanolia ja seokseen lisätään eetteriä, kunnes se samenee hieman. Haluttu yhdiste saadaan kiteisessä muodossa.
Saanto: 19%.
Sulamispiste: 139-141*C (etanoli/eetteri).
79321
Analyysi yhdisteelle C15H19NO4S (309,37): laskettu: C% = 58,23, H% = 6,19, N% = 4,53, S% = 10,36, löydetty: C% = 57,96, H% = 6,36, N% = 4,55, S% = 10,60.
Esimerkki 12 1-(hydroksimetyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,11b-tetrahydro-2H[1,3]oksatsino[4,3-a]isokinoliini- 4-tionin valmistus 2,93 g (0,01 moolia) l-(hydroksimetyyli)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino[4,3-a]isokinolin- 4-onia ja 3,33 g (0,015 moolia) fosforipentasulfidia keitetään 50 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä kahden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jäähän ja uutetaan kolmella 50 ml:n annoksella kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljyinen jäännös lasketaan neutraalin aluminium (III ) oksidi-pylvään läpi. Pylväästä tuleva liuos haihdutetaan ja saatu kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta.
Saanto:21%.
Sulamispiste: 139-141eC.
Saadun raa'an tuotteen ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 11 saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 13 1-(hydroksimetyyli)-4-(metyylitio)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino[4,3-a]isoki-noliniumjodidin valmistus
Liuokseen, jossa on 3,09 g (0,01 moolia) 1-(hydroksimetyyli )-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliini-4-tionia asetonissa, lisätään 1,94 g (0,02 moolia) metyylijodidia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan. Kiteinen tuote suodate- 25 79321 taan pois, pestään ja kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seoksesta.
Saanto: 7 0% (haj aantuminen).
Analyysi yhdisteelle C16H22INO4S (451,31): laskettu: C% = 42,58, H% 4,69, N% = 3,10; löydetty: C% = 43,01, H% = 4,18, N% = 2,97.
Esimerkki 14 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 4,51 g (0,01 moolia) 1-(hydroksimetyyli )-2-(metyylitio)-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[l,3]oksatsino[4,3-a]isokinoliinijodidia etanolissa, lisätään 9,3 g (0,10 moolia) aniliiniä ja reaktioseosta keitetään 3 tunnin ajan. Jäähtyessään tuote erottuu seoksesta kiteisessä muodossa.
Saanto: 53%.
Sulamispiste: 201-203eC.
Saadun tuotteen fysiokemialliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkeissä 1 ja vastaavasti 3 saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 15 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetoksi-l ,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 3,09 g (0,01 moolia) 1-(hydroksimetyyli ) -9 , 10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]oksatsino-[4,3-a]isokinoliini-4-tionia 200 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,015 moolia HgO:ta ja seos saatetaan reagoimaan 9,3 g:n 26 79321 Ί kanssa (0,1 moolia) aniliiniä. Reaktloseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen HgS suodatetaan pois ja liuotin ja aniliinin ylimäärä tislataan pois. Aiottu yhdiste saadaan 45%:n saannolla.
Sulamispiste: 201-209°C.
Saatu yhdiste on identtinen esimerkkien 1, 3 ja 14 mukaisten tuotteiden kanssa.
Esimerkki 16 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H^[1,3]-oksatsino[4,3-a]isokinoliinin valmistus
Noudattaen esimerkin 1 menetelmää käytetyn metylijodidin määrä vähennetään 0,012 mooliin ja käytetään 20 ml metanolia liuottimena. Reaktio suoritetaan edelleen esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Saadun yhdisteen fysikaaliset ja spekt-roskopiset arvot ovat identtiset esimerkin 1 mukaisesti valmistetun tuotteen arvojen kanssa.
Esimerkki 17 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminometyyli)-9,10-dimeto-ksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]tiatsinof 4,3-a]-isokinoliinin valmistus
Yhdiste valmistetaan noudattaen esimerkissä 2 esitetyn tavan A mukaista menetelmää lähtemällä l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(N'-metyyli-tiokarboksamido)-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinistä. Sulamispiste: 149-151°C (etanoli/eetteri).
Saanto: 65%.
Analyysi yhdisteelle Ci6H22N03s (308,41): laskettu: C% = 62,31, H% = 7,29, N% = 4,54; löydetty: C% = 62,73, H% = 7,45, N% = 4,18.
27 7 9 3 21
Esimerkki 18 1-(hydroksimetyyli)-4-(iminometyyli)-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]— tiatsino-[4,3-a]isokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 3,68 g (0,01 moolia) l-(hydroksimetyyli )-4-(iminofenyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]tiatsino[4,3-a]isokinoliiniä etanolissa, lisätään 20%:nen liuos, jossa on 3,1 g (0,1 moolia metyyliamiinia raetanolissa. Seos pidetään suljetussa putkessa 70eC:ssa kolmen tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös kiteytetään trituroimal-la eetterillä.
Sulamispiste: 149-151eC (etanoli/eetteri).
Saanto: 45%.
Tuotteen fysikaaliset spektroskopiset arvot ovat identtiset esimerkin 17 mukaisesti N'-metyyli-tiokarboksamidista valmistetun aineen arvojen kanssa.
Esimerkki 19 1-(hydroksimetyyli)-4-imino-9,10-dimetoksi-1,6,7,llb-tetrahydro-2H[1,3]oksatsino[4,3-a]-isokinoliinin valmistus Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1, tavan A mukaisesti 1-[bis-(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-tiokarboksamido-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinistä.
Saanto:57%.
Sulamispiste: 125-127eC (etanoli).
Analyysi yhdisteelle C15H20N2O4 (292,33): laskettu: C% = 61,63, H% = 6,89, N% = 9,58; löydetty: C% = 61,90, H% = 6,34, N% = 9,18.
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) RL * a> * XJ OH mukaisten 1-(hydroksimetyyli)-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H- [1,3]-oksatsino- tai tiatsino[4,5-a]isokinoliinijohdannais-ten ja niiden happoadditio- ja kvaternaaristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, X on happi tai rikki, Y on =0-, =S-, tai =NR3-ryhmä, jossa R3 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on substi-tuoitu halogeeniatomilla, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on happi ja Y on =NR3-ryhmä (R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä), a^) bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jolla on kaava (II) 29 79321 a (ΙΙ) R 0Η ÖH jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa ja saatua tiuronium-suolaa käsitellään emäksellä eristämisen jälkeen tai ilman tätä, tai a2) bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jolla on kaava (III), Ji tf-C-NHR-3 OH OH jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, käsitellään dehydrataatioaineella, tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on rikki, Y on =NR3-ryhmä, ja R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, kaavan (II) mukainen bis(hydroksi-metyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, käsitellään hapolla; tai 30 79321 c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on happi, Y on happi tai rikki, ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannainen, jolla on kaava (IV) Rlv OH OH jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoad-ditiosuola saatetaan reagoimaan kaavan HlgCOOAlk tai CSHlg2 mukaisen reaktiivisen karbonihappojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa Hlg tarkoittaa halogeenia ja Alk tarkoittaa alkyy-liä, valinnaisesti hapon tai emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän a^), a2) ja c) mukaisesti valmistettu oksatsino-yhdiste, jossa X on happi ja Y, R1, R2 sekä r3 merkitsevät samaa kuin kyseisessä mene-telmämuunnelmassa, vastaavaksi tiatsino-yhdisteeksi, jossa X on rikki, kun taas muut substituentit ovat muuttumattomia, saattamalla oksatsino-yhdiste reagoimaan sopivan rikkiyhdisteen, edullisesti fosforipentasulfidin, kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on rikki ja X, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on =NR3-ryhmä ja R3 merkitsee fenyyliä, kun taas X, R1 ja R2 pysyvät muuttumattomina, saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan aniliinin kanssa Hg(II)oksidin läsnäollessa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa Y merkitsee =NR3-ryhmää, ja X, R1 ja R2 mer- 3i 79321 kitsevät samaa kuin yllä ja R3 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R3-ryhmä fenyyliksi saattamalla yhdiste reagoimaan aniliinin kanssa, tai vastaavasti muunnetaan kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa Y, X, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja R3 merkitsee fenyyliä, R3-ryhmä 1-4 hiiliatomia sisältäväksi alkyyliryhmäksi saattamalla yhdiste reagoimaan vastaavan alkyyliamiinin kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän c) mukaisesti valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa Y on happi, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on rikki, saattamalla ensin mainittu yhdiste reagoimaan sopivan rikkiyhdisteen, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste sen happoadditio- tai kvaternaariseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(hydroksimetyyli)-4-(imino-fenyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]— oksatsino[4,3-a]isokinoliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(hydroksimetyyli)-4-(imino-fenyyli)-9,10-dietoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3-tiatsino[4,3-a]isokinoliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(hydroksimetyyli)-4-(imino-fenyyli)-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3-tiatsino[4,3-a]isokinoliini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(hydroksimetyyli)-4-(imino-sykloheksyyli)-9,10-dietoksi-l,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-1,3-tiatsino[4,3-a]isokinoliini. 32 79321
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841162A HU191301B (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives |
HU116284 | 1984-03-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI851155A0 FI851155A0 (fi) | 1985-03-22 |
FI851155L FI851155L (fi) | 1985-09-24 |
FI79321B FI79321B (fi) | 1989-08-31 |
FI79321C true FI79321C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=10953111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI851155A FI79321C (fi) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4605653A (fi) |
JP (1) | JPS60260581A (fi) |
AR (2) | AR240644A1 (fi) |
AT (1) | AT385756B (fi) |
BE (1) | BE901958A (fi) |
CA (1) | CA1288100C (fi) |
CH (1) | CH665419A5 (fi) |
DE (1) | DE3510526A1 (fi) |
DK (1) | DK163061C (fi) |
FI (1) | FI79321C (fi) |
FR (1) | FR2561647B1 (fi) |
GB (1) | GB2157289B (fi) |
HU (1) | HU191301B (fi) |
IT (1) | IT1187643B (fi) |
NL (1) | NL8500839A (fi) |
SE (1) | SE462850B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
HU209393B (en) * | 1991-12-12 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new, substituted oxazinoisoquinoline derivates |
US8412377B2 (en) | 2000-01-24 | 2013-04-02 | Irobot Corporation | Obstacle following sensor scheme for a mobile robot |
US6956348B2 (en) | 2004-01-28 | 2005-10-18 | Irobot Corporation | Debris sensor for cleaning apparatus |
US6690134B1 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-10 | Irobot Corporation | Method and system for robot localization and confinement |
KR100429356B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-05-31 | 조수동 | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 |
US8396592B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-03-12 | Irobot Corporation | Method and system for multi-mode coverage for an autonomous robot |
US8428778B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-04-23 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
US8386081B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-02-26 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
US7332890B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-02-19 | Irobot Corporation | Autonomous robot auto-docking and energy management systems and methods |
WO2006089307A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Irobot Corporation | Autonomous surface cleaning robot for wet and dry cleaning |
US8392021B2 (en) | 2005-02-18 | 2013-03-05 | Irobot Corporation | Autonomous surface cleaning robot for wet cleaning |
KR101099808B1 (ko) | 2005-12-02 | 2011-12-27 | 아이로보트 코퍼레이션 | 로봇 시스템 |
ES2522926T3 (es) | 2005-12-02 | 2014-11-19 | Irobot Corporation | Robot Autónomo de Cubrimiento |
US8528157B2 (en) | 2006-05-19 | 2013-09-10 | Irobot Corporation | Coverage robots and associated cleaning bins |
US8417383B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-04-09 | Irobot Corporation | Detecting robot stasis |
WO2008141186A2 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Irobot Corporation | Autonomous coverage robot |
CN102724903B (zh) | 2010-02-16 | 2015-11-25 | 艾罗伯特公司 | 真空吸尘器毛刷 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
US3157573A (en) * | 1962-12-18 | 1964-11-17 | Hoffmann La Roche | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine |
US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
DK125422B (da) * | 1967-05-01 | 1973-02-19 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive [1,4]oxazino[3,4-a]isoquinoliner eller syreadditionssalte deraf. |
IE37234B1 (en) * | 1972-02-14 | 1977-06-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | Fused-ring indole derivatives |
HU190458B (en) * | 1983-10-25 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing /1,3/ oxazino /4,3-a/ isoquinoline-derivatives |
-
1984
- 1984-03-23 HU HU841162A patent/HU191301B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-15 CH CH1175/85A patent/CH665419A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 BE BE1/11214A patent/BE901958A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 US US06/713,533 patent/US4605653A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 AR AR29979885A patent/AR240644A1/es active
- 1985-03-22 JP JP60055753A patent/JPS60260581A/ja active Granted
- 1985-03-22 GB GB08507526A patent/GB2157289B/en not_active Expired
- 1985-03-22 CA CA000477213A patent/CA1288100C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-22 NL NL8500839A patent/NL8500839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 IT IT20023/85A patent/IT1187643B/it active
- 1985-03-22 DE DE19853510526 patent/DE3510526A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-22 SE SE8501421A patent/SE462850B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 FR FR8504273A patent/FR2561647B1/fr not_active Expired
- 1985-03-22 DK DK129885A patent/DK163061C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 AT AT0086585A patent/AT385756B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 FI FI851155A patent/FI79321C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-22 AR AR312822A patent/AR240325A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK129885D0 (da) | 1985-03-22 |
SE462850B (sv) | 1990-09-10 |
AR240644A1 (es) | 1990-07-31 |
FI851155A0 (fi) | 1985-03-22 |
DK163061C (da) | 1992-06-09 |
CH665419A5 (de) | 1988-05-13 |
JPH0523269B2 (fi) | 1993-04-02 |
NL8500839A (nl) | 1985-10-16 |
DK129885A (da) | 1985-09-24 |
FI851155L (fi) | 1985-09-24 |
CA1288100C (en) | 1991-08-27 |
ATA86585A (de) | 1987-10-15 |
DK163061B (da) | 1992-01-13 |
GB2157289B (en) | 1987-07-29 |
FR2561647B1 (fr) | 1987-04-24 |
BE901958A (fr) | 1985-09-18 |
SE8501421L (sv) | 1985-09-24 |
GB8507526D0 (en) | 1985-05-01 |
DE3510526A1 (de) | 1985-10-03 |
IT1187643B (it) | 1987-12-23 |
FR2561647A1 (fr) | 1985-09-27 |
US4605653A (en) | 1986-08-12 |
GB2157289A (en) | 1985-10-23 |
HUT37941A (en) | 1986-03-28 |
FI79321B (fi) | 1989-08-31 |
AT385756B (de) | 1988-05-10 |
AR240325A1 (es) | 1990-03-30 |
JPS60260581A (ja) | 1985-12-23 |
IT8520023A0 (it) | 1985-03-22 |
SE8501421D0 (sv) | 1985-03-22 |
HU191301B (en) | 1987-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79321C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. | |
EP1605938B1 (en) | Antibacterial derivatives of napthydrin and quinoline | |
JP2008507543A (ja) | 抗細菌剤 | |
CZ20011082A3 (cs) | Tetrahydropyridoethery | |
KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
FI92828B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta 5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3'-e/ /1,4/diatsepin-6-onia | |
EP0649839A1 (en) | Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics | |
IE44379B1 (en) | Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives | |
CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
WO2004033423A2 (en) | Anticancer compounds | |
CA2399377C (en) | New positive allosteric ampa receptor modulators (paarm), processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
AU622911B2 (en) | Novel benzazepine derivatives | |
MXPA06012128A (es) | Sal de clopidogrel y formas polimorfas de la misma. | |
JP2007533744A (ja) | (+)−(S)−α−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−C]ピリジン−5(4H)酢酸メチル臭化水素酸塩、クロピドロゲル(clopidrogel)臭化水素酸塩の多形体型 | |
FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
PL137682B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridinol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyridinol | |
KR100348949B1 (ko) | 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 | |
FI67547B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-polymetylen-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
FR2850654A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
PT95743B (pt) | /processo para a preparacao de derivados da-benzo{b//1,8/ naftiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0286041A1 (en) | Imidazothiadiazine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
TW202214609A (zh) | 抗血小板藥物及其用途 | |
KR0166964B1 (ko) | 피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥사제핀(및 티아제핀)-5(6H)-온 및 -티온 | |
EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
Bremner et al. | The Meisenheimer Rearrangement in Heterocyclic Synthesis. IV. Derivatives of the 2H, 6H-1, 5, 4-Benzodioxazocine and 7H-1, 6, 5-Benzodioxazonine Ring Systems: X-Ray Crystal Structure of 10-Methoxy-5-methyl-7-phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-7H-1, 6, 5-benzodioxazonine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |