FI78297C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78297C FI78297C FI822527A FI822527A FI78297C FI 78297 C FI78297 C FI 78297C FI 822527 A FI822527 A FI 822527A FI 822527 A FI822527 A FI 822527A FI 78297 C FI78297 C FI 78297C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- theophylline
- farmaceutiskt
- teofyllinderivat
- anvaendbara
- foerfarande foer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
78297
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten teofylliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara teofyllinderivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I
0 X / \ CHri I—/“"Y_Ar to ch3 mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten teofylliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sallittujen happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vetyä tai hydroksiryhmää, n on luku nolla tai yksi, X on >CH- tai >N-, Y on -O- tai -C- ja
“ M
O
Ar merkitsee mahdollisesti 1-3 C-atomia sisältävällä alempi-alkyylillä tai halogeenilla substituoitua fenyylitähdettä tai substituoimatonta furyyliä, edellyttäen että kun X on >N-,
Ar voi olla vain substituoimaton furyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 7-asemassa kaavan -CH2“(CH)n-CH2“Hal (II)
R
mukaisella ryhmällä substituoitu teofylliini (jolloin R:llä ja n:llä on yllä mainittu merkitys) ja Hai merkitsee klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan Ϊ-: : / \ HN X-Y-Ar (II!) \_y 2 78297 mukaisen emäksen kanssa (jolloin X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä).
Reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa käyttämällä liuotinta (kuten esim. isopropanolia) tai ilman tätä. Työskenneltäessä ilman liuotinta pidetään lähtöaineet niin kauan sekasulatteen lämpötilassa, kunnes ajoittain otetuista reaktioseosnäytteistä voidaan havaita ohutkerroskro-matografian avulla suoritetussa kontrollissa, että reaktio on olennaisesti päättynyt. Edullisesti käytetään tällöin lohkaistun halogeenivedyn sitomiseksi protoniakseptoria, jota varten voidaan käyttää myös kaavan (III) mukaista lähtöaineena käytettyä emästä noin 2-...3-kertaisena ylimääränä.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja ne ovat suurimmaksi osaksi kaupallisesti saatavia; haluttessa ne voidaan valmistaa tunnetulla tavalla (vrt. Arzneim.-Porsch. 27, 5 ff (1977)) kondensoimalla teofylliini vastaavien alky-leenihalogenidien tai epikloorihydriinin kanssa. Kaavan (III) mukaiset, lähtöaineena toimivat emäkset ovat samoin saatavissa kauppatuotteina hydrokloridisuolojensa muodossa, joista ne on vapautettava ennen niiden käyttöä keksinnön mukaisessa reaktiossa käsittelemällä esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidilla alan asiantuntijalle tunnetulla tavalla.
On osoittautunut, että keksinnön mukaisilla teofylliini johdannaisilla on yllättävästi monipuolisia farmakologisia vaikutuksia.
Ksantiinijohdannaisten farmakodynaamiset ominaisuudet ovat aiheuttaneet sen, että farmaseuttisessa kemiassa on käsitelty intensiivisesti myös teofylliiniä ja sen johdannaisia niiden sydän-/verenkiertovaikutuksen vuoksi. Jo vuosisadan alussa on alettu substituoida teofylliini-molekyyliä sen vähäisen vesiliukoisuuden aiheuttaman haitan eliminoimiseksi, emäksisillä ryhmillä ja sen jälkeen on syntetisoitu jo suuri määrä teofylliinijohdannaisia, osittain sellaisia, joissa on hydrofiilisia substituentteja 8. asemassa, osittain myös suolojen ja additio- tai kaksoisyhdisteiden muodossa. Monia näistä käytetään lääkeaineina terapiassa, jolloin on 3 78297 käytetty hyväksi niiden suotuisaa vaikutusta verenkiertoon välittömästi tai välillisesti niiden käyttämiseksi vaso-, koronaari-, bronkodilataattoreina tai antiastmaattisina aineina, mikäli kysymyksessä eivät ole sellaiset suolat vast, kaksoisyhdisteet tai vastaavat, joiden vastaavilla ioneilla vast, molekyylikomponenteilla (kuten esim. efedriinin ollessa kyseessä) on spesifisisiä omia farmakologisia vaikutuksia antaen täten ylimääräisiä vaikutuskomponentteja tai jotka jopa peittävät teofylliinin vaikutuksen ja hallitsevat sitä.
GB-patentissa 1,133,989 kuvataan sepelvaltimoa laajentavina aineina aktiivisia teofylliinijohdannaisia, joiden sivuketjussa on piperatsonyylirengas. Ne siis ovat samanlaisia kuin sellaiset tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa X on >N-. Tämän hakemuksen suojapiiristä on erotuslausu-malla erotettu mainitusta GB-patentista tunnetut yhdisteet.
Jonkin aika sitten on esitetty DE-hakemujulkaisussa 29 22 159 7-(4-aminopiperidino-propyyli)-teofylliinejä, joilla on antiallerginen ja antihistamiini-vaikutus. Samankaltaisiin suuntiin osoittavat myös keksinnön mukaiset aineet, joiden kohdalla on todistettu mm. merkittäviä histamiini-, se-rotoniini- ja bradykiniiniantagonistisia, anti-infalammato-risia, antianafylaktisia ja 8-adrenergisesti stimuloivia ominaisuuksia ja jotka erottuvat tämän laajan vaikutusspektrin ansiosta selvästi tavanomaisista teofylliinijohdannaisista. Erittäin lupaaviksi osoittautuvat aineet, joiden koodi-mer-kintä on Sgd 195-78 (vrt. seuraavassa esimerkkiä 2) ja Sgd 144-80 (vrt. esimerkkiä 3). Siten on tämän hetkisen tiedon tason mukaisesti pidettävä parhaimpina niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee vetyatomia, n on luku nolla tai yksi (mieluummin nolla), X merkitsee metyleeniryh-- - mää, Y merkitsee ketoryhmää ja Ar parasubstituoitua fenyyli- tähdettä, etenkin p-fluorifenyyliryhmää.
Seuraavien esimerkkien rakennekaavoissa "Th" merkitsee teofylliiniryhmää, joka on sidottu 7. asemassa kulloinkin kyseessä olevassa esimerkissä esitettyyn osarakenteeseen.
4 78297
Esimerkki 1 7-(2-(4-(p-tolyylioksi)-piperidino)-etyyli)-teofyllii-ni (Sgd 94-78)
Th - CH2CH2 - t/ 0 y~ ch3 2,4 g (0,01 moolia) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä 5 ja 3,8 g (0,02 moolia) 4-(p-tolyylioksi)-piperidiiniä sekoitetaan kiinteässä tilassa ja kuumennetaan pyöreäpohjäisessä keittopullossa öljyhauteen päällä 90°C:n haudelämpötilassa. Tällöin muodostuu nopeasti kirkas sula, minkä jälkeen seos kiinteytyy jälleen n. 15 minuutin kuluttua. Massa pidetään 10 edelleen samassa lämpötilassa, kunnes ohutkerros-kromatogra-fiakontrolli (CHCl^ + 10% metanolia) osoittaa, että reaktio on päättynyt. Tämä tapahtuu suunnilleen 6 tunnin kuluttua. Sitten annetaan jäähtyä, siihen sekoitetaan vettä ja uutetaan kloroformin kanssa. Uutteen kuivumisen jälkeen MgSO^rn 15 päällä kloroformi tislataan pois. Jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa isopropanolista ja tällöin saadaan 3,0 g tuotetta, sp. 121-122°C.
C21H27N5°3 397'47 lask. C 63,62 H 6,61 N 17,66 O 12,11 20 löyd. C 62,75 H 6,96 N 17,42 O 13,02 Lähtöaineena käytetty 7-(2-kloorietyyli)-teofylliini on tunnettu ja saatavissa saattamalla teofylliini ja etylee-nidikloridi reagoimaan. Vapaana emäksenä käytetty 4-(p-tolyylioksi) -piperidiini voidaan valmistaa vastaavasta hydroklori-25 dista käsittelemällä natronlipeällä.
li 5 78297
Esimerkki 2 7- (2- (4- (p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-etyyli)-teofylliini (Sgd 195-78)
Th - ch2ch2 - /^-co 25,6 g (0,124 M) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä 5 ja 15,0 g (0,062 M) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä kuumennetaan yhdessä kiinteässä tilassa pyöreäpohjäisessä keitto-pullossa tunnin ajan 100°C:n lämpötilaan. Tämän jälkeen jäähdytetään 60°C:n lämpötilaan ja lisätään sekoittaen etik-kaesteriä, kunnes esiintyy homogeeninen suspensio. Jäähdy-10 tetään ja suodatetaan pois erotettu fluoribentsoyylipiperi-diini-hydrokloridi, minkä jälkeen lisätään suodokseen raaka-tuotteen saostamiseksi 2n suolahappoa. Suodattamalla erotettu jäännös pestään kulloinkin kaksi kertaa vedellä ja etikkaesterillä, tämän jälkeen kerrostetaan etikkaesterillä 15 ja lisätään 100 ml 2n natronlipeää. Ravistamisen ja faasi-erotuksen jälkeen tuotteen pääosa on orgaanisessa faasissa; lisätuotemäärien talteenottamiseksi ravistetaan vesipitoinen faasi kaksi kertaa etikkaesterin kanssa, jota on kulloinkin 100 ml. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä 20 NaCl-liuoksella, käsitellään aktiivihiilellä, kuivataan
MgSO^tn päällä ja suodatetaan. Suodoksesta saadaan liuottimen poistislauksen jälkeen 20,4 g (80%) raakaa kiteistä tuotetta. Edelleenpuhdistamista varten suspendoidaan jäännös 250 mitan hiilitetrakloridia ja kuumennetaan palautusjääh-25 dytyslämpötilaan. Tällöin muodostuva tummanruskea liuos muuttuu aktiivihiilellä suoritetun käsittelyn jälkeen vaa-leanoranssiksi ja antaa jäähtyessään 14,5 g valkoista tuotetta, sp. 143-145°C, joka osoittautuu puhtaaksi ohutkerros-kromatogrämmissä.
C21H24™5°3 413'46 6 78297 lask. C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 löyd. C 60,80 H 5,66 N 17,11 F 4,46
Kuumentamalla viisi tuntia samassa suhteessa sekoitet-5 tuja lähtöaineita 120°C:n lämpötilassa, keittämällä tämän jälkeen n-propanolissa 7 tuntia, käsittelemällä edelleen vastaavalla tavalla ja kiteyttämällä hiilitetrakloridista saatiin ohutkerros-kromatogrammin mukaisesti puhdas, saman koostumuksen omaava tuote, joka sulaa 248°C:ssa hajoten.
10 lask. C 61,00 H 5,85 N 16,94 F 4,60 löyd. C 60,53 H 5,63 N 16,49 F 4,06
Esimerkki 3 7-(3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-propyyli)-teofylliini (Sgd 144-80)
Th - CH2CH2CH2 - N O-O-' 15 10,2 g 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 16,5 g 7-(3-klooripropyyli)-teofylliiniä sekoitetaan kiinteässä tilassa keskenään huolellisesti ja kuumennetaan pyöreäpohjäisessä keittopullossa öljyhauteessa 100°C:n lämpötilaan.
Seos muodostaa tällöin ensin kirkkaan sulan, alkaa sitten 20 kiteytyä ja muuttuu lopuksi kiinteäksi massaksi. 10 minuutin kuluttua tämän annetaan jäähtyä, liuotetaan se etikka-esterissä ja sekoitetaan siihen 2n suolahappoa, jolloin orgaanisessa faasissa eroaa tumma öljy, joka kiteytyy annettaessa seistä yön yli. Kiteyttämällä uudelleen 100 ml:sta 25 hiilitetrakloridia saadaan ensin puolestaan öljyisenä, sitten kiteytyvänä aineena 7,4 g tuotetta, sp. 114-119°C (saan-• to: 43,5%) .
C22H26FN5°3 427'5 7 78297 lask. C 61,81 H 6,13 N 16,38 F 4,45 löyd. C 61,90 H 6,01 N 16,40 F 4,29 Lähtöaineena käytetty 7-(3-klooripropyyli)-teofyllii-5 ni voidaan valmistaa tunnetulla tavalla esimerkiksi saattamalla teofylliini reagoimaan 1,3-bromiklooripropaanin kanssa.
Esimerkki 4 7- (3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidino)-2-hydroksi-10 propyyli)-teofylliini-hydraatti (Sgd 145-80)
Th - c„2chch2 - »Qco-Q-r
OH
8 g 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-teofylliini seoksessa 12,16 g:n kanssa 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä pidetään öljyhauteessa tunnin ajan 100°C:n lämpötilassa, jolloin alkujaan ohutjuoksuisen, kirkkaan sulan viskositeet-15 ti kasvaa kiihtyen n. 30 minuutin kuluttua. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsitellään intensiivisesti sekoittamalla 30 minuutin ajan etikkaesterillä. Muodostunut liuos erotetaan suodattamalla erotetusta 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridista ja siihen sekoitetaan 2n suolahappoa. Faasi-20 erotuksen jälkeen vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi kaksi kertaa etikkaesterin kanssa suoritetun ravistamisen jälkeen lisäämällä konsentroitua natronlipeää ja uutetaan kaksi kertaa etikkaesterin kanssa. Uutteesta kiteytyvällä aineella on kloroformista + etanolista (9:1) suoritetun uu-25 delleenkiteyttämisen ja suurtyhjössä suoritetun kuivattamisen 8 78297 jälkeen sulamispiste 132-138°C.
C22H26FN5°4 * H2° 461'5 lask. C 57,26 H 6,12 N 15,18 F 4,12 löyd. C 57,54 H 6,15 N 15,52 F 4,10 5 Lähtöaineena käytetty 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)- teofylliini voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla teofylliini reagoimaan epikloorihydriinin kanssa.
Esimerkki 5 7- (2-(4-(2-furoyyli)-1-piperatsinyyli)-2-etyyli)-10 teofylliini (Sgd 269-76)
Th - CH,CH, - H 'n«CO-f J
2 2
Seos, jossa oli 2 g (8,26 mmoolia) 7-(2-kloorietyyli)-teofylliiniä ja 3,78 g (21 mmoolia) N-furoyylipiperatsiinia sulatetaan öljyhauteen päällä 100°C:ssa ja pidetään 3 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen jäykistynyt massa 15 liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos uutetaan veden kanssa ja ravistetaan tämän jälkeen kaksi kertaa suolahapon (10%) kanssa. Yhdistetyt vesipitoiset faasit tehdään alkaliseksi natronlipeällä ja uutetaan puolestaan metyleenikloridin kanssa, ja näin saatu uute kuivataan MgSO^in päällä ja haihdute-20 taan. Jäännös pestään kaksi kertaa vedellä 60°C:ssa ja liuotetaan jälleen metyleenikloridiin. Liuoksesta saadaan MgSO^rn päällä suoritetun kuivatuksen, liuottimen haihduttamisen ja etikkaesteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen puhdas tuote, sp. 142-144°C.
li C18H22N6°4 386'41 9 78297 lask. C 55,95 H 5,74 N 21,75 löyd. C 55,86 H 5,84 N 21,71
Esimerkki 6 5 7- (3-(4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyliJ-2-hydroksi- propyyli)-teofylliini (Sgd 123-77) /“λ li 8
Th - CHpCHCHp -N N-CO-* } I W \/
OH
Seosta, jossa on 4 g 7-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-teofylliiniä ja 6,6 g N-(2-furoyyli)-piperatsiinia, kuumennetaan tunnin ajan 120°C:n lämpötilassa; reaktioseos liuote-10 taan kloroformiin ja uutetaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan MgSO^:n päällä ja haihdutetaan. Jäännös muodostaa isopropanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2,8 g tuotetta, sp. 161-163°C.
C19H24N6°5 416'44 15 lask. C 54,80 H 5,81 N 20,18 O 19,12 löyd. C 54,66 H 6,01 N 19,72 O 19,99
Claims (4)
- 78297
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4739/81A CH648559A5 (de) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| CH473981 | 1981-07-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822527A0 FI822527A0 (fi) | 1982-07-16 |
| FI822527L FI822527L (fi) | 1983-01-21 |
| FI78297B FI78297B (fi) | 1989-03-31 |
| FI78297C true FI78297C (fi) | 1989-07-10 |
Family
ID=4281658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822527A FI78297C (fi) | 1981-07-20 | 1982-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4603204A (fi) |
| EP (1) | EP0071738B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5824585A (fi) |
| KR (1) | KR880001283B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18047T1 (fi) |
| AU (1) | AU562299B2 (fi) |
| CA (1) | CA1202971A (fi) |
| CH (1) | CH648559A5 (fi) |
| DE (1) | DE3269160D1 (fi) |
| DK (1) | DK148688C (fi) |
| ES (1) | ES8304981A1 (fi) |
| FI (1) | FI78297C (fi) |
| GR (1) | GR76221B (fi) |
| HU (1) | HU189160B (fi) |
| IE (1) | IE53583B1 (fi) |
| PH (1) | PH19076A (fi) |
| SU (1) | SU1114337A3 (fi) |
| WO (1) | WO1987000841A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA825123B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| EP0087810B1 (en) * | 1982-03-02 | 1986-06-25 | Eisai Co., Ltd. | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
| JPS6063658U (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | 日本フレツクス工業株式会社 | フック装置の離隔解除機構 |
| FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| US4810706A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | Recherche Syntex | Piperazine derivatives of theophylline and theobromine |
| EP0229897A1 (de) * | 1985-12-26 | 1987-07-29 | Siegfried Aktiengesellschaft | Alpha1-adrenerg blockierende Theophyllinderivate |
| US4716165A (en) * | 1986-09-24 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4716166A (en) * | 1986-10-21 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Histamine H1 antagonists |
| CA1283910C (en) * | 1986-10-21 | 1991-05-07 | Magid A. Abou-Gharbia | Histamine h _antagonists |
| GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
| IL109161A0 (en) * | 1993-03-31 | 1994-06-24 | Cell Therapeutics Inc | Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5837703A (en) * | 1993-03-31 | 1998-11-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Amino-alcohol substituted cyclic compounds |
| US5641783A (en) * | 1993-11-12 | 1997-06-24 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alcohol compounds |
| JP3850480B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2006-11-29 | 中央発條株式会社 | ケーブルを用いた遠隔操作装置 |
| TWI268930B (en) * | 2000-07-28 | 2006-12-21 | Ing-Jun Chen | Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| PT2159226T (pt) * | 2007-03-29 | 2016-12-16 | Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company | Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo |
| RU2333212C3 (ru) * | 2007-03-29 | 2019-08-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
| DE1966620A1 (de) * | 1969-03-20 | 1973-05-24 | Walter Dr Bestian | Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten |
| GB1289287A (fi) * | 1969-03-28 | 1972-09-13 | ||
| DE2550000A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS5618983A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Theophylline derivative and its preapration |
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| US4400381A (en) * | 1981-07-31 | 1983-08-23 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
-
1981
- 1981-07-20 CH CH4739/81A patent/CH648559A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-25 EP EP82105665A patent/EP0071738B1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82105665T patent/ATE18047T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 DE DE8282105665T patent/DE3269160D1/de not_active Expired
- 1982-07-15 AU AU86048/82A patent/AU562299B2/en not_active Ceased
- 1982-07-16 SU SU823464552A patent/SU1114337A3/ru active
- 1982-07-16 FI FI822527A patent/FI78297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 ZA ZA825123A patent/ZA825123B/xx unknown
- 1982-07-19 KR KR8203195A patent/KR880001283B1/ko active
- 1982-07-19 DK DK322882A patent/DK148688C/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 GR GR68796A patent/GR76221B/el unknown
- 1982-07-19 IE IE1728/82A patent/IE53583B1/en unknown
- 1982-07-19 HU HU822338A patent/HU189160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 WO PCT/EP1982/000155 patent/WO1987000841A1/en unknown
- 1982-07-20 JP JP57125208A patent/JPS5824585A/ja active Pending
- 1982-07-20 ES ES514169A patent/ES8304981A1/es not_active Expired
- 1982-07-20 PH PH27599A patent/PH19076A/en unknown
- 1982-07-20 CA CA000407600A patent/CA1202971A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-11 US US06/474,230 patent/US4603204A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-26 US US06/813,439 patent/US4668786A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0071738A1 (de) | 1983-02-16 |
| FI822527A0 (fi) | 1982-07-16 |
| ES514169A0 (es) | 1983-04-01 |
| JPS5824585A (ja) | 1983-02-14 |
| DK148688B (da) | 1985-09-02 |
| DK322882A (da) | 1983-01-21 |
| ZA825123B (en) | 1983-05-25 |
| ES8304981A1 (es) | 1983-04-01 |
| AU562299B2 (en) | 1987-06-04 |
| ATE18047T1 (de) | 1986-03-15 |
| FI822527L (fi) | 1983-01-21 |
| DK148688C (da) | 1986-02-24 |
| KR880001283B1 (ko) | 1988-07-18 |
| US4668786A (en) | 1987-05-26 |
| HU189160B (en) | 1986-06-30 |
| PH19076A (en) | 1985-12-19 |
| CA1202971A (en) | 1986-04-08 |
| US4603204A (en) | 1986-07-29 |
| AU8604882A (en) | 1983-01-27 |
| IE53583B1 (en) | 1988-12-21 |
| EP0071738B1 (de) | 1986-02-19 |
| DE3269160D1 (en) | 1986-03-27 |
| FI78297B (fi) | 1989-03-31 |
| KR840000548A (ko) | 1984-02-25 |
| IE821728L (en) | 1983-01-20 |
| GR76221B (fi) | 1984-08-04 |
| SU1114337A3 (ru) | 1984-09-15 |
| WO1987000841A1 (en) | 1987-02-12 |
| CH648559A5 (de) | 1985-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78297C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat. | |
| FI79700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. | |
| US4661607A (en) | Furoxanthone derivatives useful as diuretics | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| GB2147297A (en) | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| PL190622B1 (pl) | Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| SE408710B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4)indoler | |
| IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0128746B2 (fi) | ||
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US4224321A (en) | Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2022965C1 (ru) | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью | |
| FI63578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SIEGFRIED AG |