JPH0615529B2 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
新規ピペリジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0615529B2 JPH0615529B2 JP60068650A JP6865085A JPH0615529B2 JP H0615529 B2 JPH0615529 B2 JP H0615529B2 JP 60068650 A JP60068650 A JP 60068650A JP 6865085 A JP6865085 A JP 6865085A JP H0615529 B2 JPH0615529 B2 JP H0615529B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- piperidine
- piperidine derivative
- oxazine
- benzo
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピペリジン誘導体に関する。
即ち本発明は、一般式(1) 〔式中、Ｒはイミダゾール、ピペリジン、モルフォリ
ン、ウラシル、ジヒドロウラシル、テオブロミン、ベン
ツイミダゾール、置換基として低級アルキル基又はフェ
ニル基を有してもよいベンツイミダゾロン、置換基とし
てハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベン
ツトリアゾール、ベンツオキサゾロン、フタールイミ
ド、テトラハイドロイソキノリン、ベンゾ−1,3−オキ
サジン−2,4−ジオン、ベンゾ−2,4−オキサジン−1,3
−ジオンから選ばれるものから誘導される１価の基、A1
kは低級アルキレン基、-COCH2-，-CH2CO-， -CH2CH＝CHCH2-，又は であり、Ｘは 又は であり、Arはベンゼン又は置換されたベンゼンから誘導
される１価の基である。
ン、ウラシル、ジヒドロウラシル、テオブロミン、ベン
ツイミダゾール、置換基として低級アルキル基又はフェ
ニル基を有してもよいベンツイミダゾロン、置換基とし
てハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベン
ツトリアゾール、ベンツオキサゾロン、フタールイミ
ド、テトラハイドロイソキノリン、ベンゾ−1,3−オキ
サジン−2,4−ジオン、ベンゾ−2,4−オキサジン−1,3
−ジオンから選ばれるものから誘導される１価の基、A1
kは低級アルキレン基、-COCH2-，-CH2CO-， -CH2CH＝CHCH2-，又は であり、Ｘは 又は であり、Arはベンゼン又は置換されたベンゼンから誘導
される１価の基である。
のＲ′はアルキル、アラルキル又はアシル基である。〕 で表わされる新規なピペリジン誘導体及びその製薬学的
に許容しうる酸付加塩に関する。
に許容しうる酸付加塩に関する。
これらの化合物は抗セロトニン作用を有することから、
セロトニンの遊離が重要である種々の病気の治療に使用
することができる。
セロトニンの遊離が重要である種々の病気の治療に使用
することができる。
上記式（１）で表わされる新規ピペリジン誘導体は、例
えば以下に述べる方法により合成することができる。
えば以下に述べる方法により合成することができる。
合成法 １） ブロモアルキル体とベンゾイルピペリジンをメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン等の有機溶媒の存在下、NaHCO3，K2CO3等
の塩基と加熱、還流することにより製することができ
る。
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン等の有機溶媒の存在下、NaHCO3，K2CO3等
の塩基と加熱、還流することにより製することができ
る。
２） ベンゾイルピペリジン体はメタノール溶媒中、NaBH4に
より容易に還元されアルコール体を得ることが出来る。
より容易に還元されアルコール体を得ることが出来る。
３） アルコール体は、テトラヒドロフラン、DMF等の溶媒中N
aHの存在下アルキルハライド、アラルキルハライド、ア
シルハライド等と室温もしくは加熱下に反応することに
より得られる。（R′＝アルキル、アラルキル、アシ
ル、Y=C1，Br） 以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。
aHの存在下アルキルハライド、アラルキルハライド、ア
シルハライド等と室温もしくは加熱下に反応することに
より得られる。（R′＝アルキル、アラルキル、アシ
ル、Y=C1，Br） 以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １−（２−ピペリジニル−１）エチル−４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）ピペリジン２塩酸塩の合成 １−（２−クロロエチル）ピペリジン3.7g、４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩5.0g、NaHCO34.
2gをブタノール中３時間還流、攪拌する。
オロベンゾイル）ピペリジン２塩酸塩の合成 １−（２−クロロエチル）ピペリジン3.7g、４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩5.0g、NaHCO34.
2gをブタノール中３時間還流、攪拌する。
反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出する。
粗成物をシリカゲルカラムで精製した後、塩酸塩とす
る。
る。
収量 1.5g m.p. ＞290℃ 元素分析 C19H27N2OF・2HCl 実施例２ ３−〔２−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジニル
−１）エチル〕ウラシル塩酸塩の合成 ３−（２−ブロモエチル）ウラシル1.6g、４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.8g、NaHCO32.5g
をトルエン中、３時間還流、攪拌する。反応液を水にあ
けクロロホルムで抽出する。
−１）エチル〕ウラシル塩酸塩の合成 ３−（２−ブロモエチル）ウラシル1.6g、４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.8g、NaHCO32.5g
をトルエン中、３時間還流、攪拌する。反応液を水にあ
けクロロホルムで抽出する。
粗生物をシルカゲルカラムで精製した後、塩酸塩とす
る。
る。
収量 1.1g m.p. 291〜293℃（分解） 元素分析 C18H20N3O3F・HCl・1/4H2O 実施例３ ３−〔４−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジニル
−１）ｎ−ブチル〕−5,6−ジヒドロウラシル酒石酸塩
の合成 ３−（４−ブロモブチル）−5,6−ジヒドロウラシル1.5
g、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩
1.5g、K2CO32.8gをブタノール中、７時間還流、攪拌す
る。
−１）ｎ−ブチル〕−5,6−ジヒドロウラシル酒石酸塩
の合成 ３−（４−ブロモブチル）−5,6−ジヒドロウラシル1.5
g、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩
1.5g、K2CO32.8gをブタノール中、７時間還流、攪拌す
る。
反応液を水にあけクロロホルムで抽出する。粗成物をシ
リカゲルカラムで精製した後、酒石酸塩とする。
リカゲルカラムで精製した後、酒石酸塩とする。
収量 1.2g m.p. 176〜179℃（分解） 元素分析 C24H32N3O9F 実施例４ １−エチル−２−オキソ−３−〔２（４−ｐ−フルオロ
ベンゾイルピペリジニル−１）−エチル〕ベンツイミダ
ゾール塩酸塩の合成 １−エチル−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）ベ
ンツイミダゾール5.4g、４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン塩酸塩4.9g、NaHCO33.4gをエタノール30
mlに懸濁し、還流下５時間攪拌する。
ベンゾイルピペリジニル−１）−エチル〕ベンツイミダ
ゾール塩酸塩の合成 １−エチル−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）ベ
ンツイミダゾール5.4g、４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン塩酸塩4.9g、NaHCO33.4gをエタノール30
mlに懸濁し、還流下５時間攪拌する。
反応液を水にあけクロロホルムで抽出する。
K2CO3で乾燥し、溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリ
カゲルカラム(CHCl3:MeOH＝10:1)で精製する。これをエ
タノールに溶解し10％塩酸−酢酸エチル10mlを加え塩酸
塩とする。エタノールから再結晶する。
カゲルカラム(CHCl3:MeOH＝10:1)で精製する。これをエ
タノールに溶解し10％塩酸−酢酸エチル10mlを加え塩酸
塩とする。エタノールから再結晶する。
収量 4.4g m.p. 233〜236℃（分解） 元素分析 C23H26N3O2F・HCl 実施例５ 実施例１〜４と同様にして合成した化合物を表１に示
す。
す。
尚、表１に示す化合物は式 で表わされるものである。
本発明の化合物の抗セロトニン作用についての実験は以
下の方法に従って行った。
下の方法に従って行った。
実験方法 体重300g前後のSD系雄性ラットを撲殺後、開腹して胸部
大動脈血管を摘出する。
大動脈血管を摘出する。
結合組織を剥離した後、血管を螺旋状に切断する。これ
を約２cmの長さに切り、37℃のkrebs溶液を満たした10m
lのマグヌス管中につるし、95%O2＋５％CO2の混合ガス
を通気する。標本の一端を糸で等張性トランスジューサ
ーに接続し、１ｇ負荷のもとで標本の状態が一定になる
まで放置する。Agonistであるセロトニンの濃度は１×1
0-7M〜１×10-4Mを用い、マイクロシリンジにより累積
的にマグヌス管中に添加する。コントロールの用量反
応曲線を描いた後、標本をよく洗浄し、被験化合物１×
10-6M〜１×10-8Mのいずれかの濃度を含む栄養液で30分
間インキュベーションする。
を約２cmの長さに切り、37℃のkrebs溶液を満たした10m
lのマグヌス管中につるし、95%O2＋５％CO2の混合ガス
を通気する。標本の一端を糸で等張性トランスジューサ
ーに接続し、１ｇ負荷のもとで標本の状態が一定になる
まで放置する。Agonistであるセロトニンの濃度は１×1
0-7M〜１×10-4Mを用い、マイクロシリンジにより累積
的にマグヌス管中に添加する。コントロールの用量反
応曲線を描いた後、標本をよく洗浄し、被験化合物１×
10-6M〜１×10-8Mのいずれかの濃度を含む栄養液で30分
間インキュベーションする。
被験化合物存在下、再びセロトニンの用量反応曲線を
描き、Van Rossumらの方法によりPA2値を算出する。
描き、Van Rossumらの方法によりPA2値を算出する。
被験化合物は精製水に溶かし、難溶の場合には希塩酸を
少量加えて可溶化し使用した。
少量加えて可溶化し使用した。
本発明により得られた化合物の主なもののPA2を表２に
示す。
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ ２４９ 8829−4Ｃ 413/06 ２１１ 8829−4Ｃ 473/10 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＮ 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】一般式(1) 〔式中、Ｒはイミダゾール、ピペリジン、モルフォリ
ン、ウラシル、ジヒドロウラシル、テオブロミン、ベン
ツイミダゾール、置換基として低級アルキル基又はフェ
ニル基を有してもよいベンツイミダゾロン、置換基とし
てハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベン
ツトリアゾール、ベンツオキサゾロン、フタールイミ
ド、テトラハイドロイソキノリン、ベンゾ−1,3−オキ
サジン−2,4−ジオン、ベンゾ−2,4−オキサジン−1,3
−ジオンから選ばれるものから誘導される１価の基、A1
kは低級アルキレン基、-COCH2-，-CH2CO-， -CH2CH＝CHCH2-，又は であり、Ｘは であり、Arはベンゼン又は置換されたベンゼンから誘導
される１価の基である。 のＲ′はアルキル、アラルキル又はアシル基である。〕 で表わされる新規ピペリジン誘導体又はその製薬学的に
許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】化合物が次の化学構造式で示されるピペリ
ジン誘導体の群から選択される一つである特許請求の範
囲第１項記載の新規ピペリジン誘導体又はその製薬学的
に許容しうる酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60068650A JPH0615529B2 (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 新規ピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60068650A JPH0615529B2 (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 新規ピペリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227565A JPS61227565A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0615529B2 true JPH0615529B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=13379786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60068650A Expired - Lifetime JPH0615529B2 (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 新規ピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615529B2 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| JP2643168B2 (ja) * | 1987-08-24 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 不整脈治療・予防剤 |
| US5196439A (en) * | 1987-11-27 | 1993-03-23 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases |
| US5523307A (en) * | 1987-11-27 | 1996-06-04 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine and pharmacological composition |
| ATE133942T1 (de) * | 1987-11-27 | 1996-02-15 | Eisai Co Ltd | Cyclische amine und pharmakologische verbindungen |
| US5576336A (en) * | 1993-03-18 | 1996-11-19 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists |
| FR2735129B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-11 | Adir | Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2157148B1 (es) * | 1998-11-18 | 2002-03-01 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas piperidinas 4-sustituidas. |
| SG131946A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-05-28 | Hoffmann La Roche | Ccr3 receptor antagonists |
| US7790726B2 (en) * | 2005-08-16 | 2010-09-07 | Chemocentryx, Inc. | Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5022033A (ja) * | 1973-06-27 | 1975-03-08 | ||
| JPS53112882A (en) * | 1977-03-14 | 1978-10-02 | Hoechst Ag | Benzoylpiperidylalkylindoles and and related compounds |
| JPS55105679A (en) * | 1979-01-08 | 1980-08-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel *piperidinylalkyl*quinazoline derivative |
| JPS56150091A (en) * | 1980-03-28 | 1981-11-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine- 4-one derivative and its manufacture |
| JPS5824585A (ja) * | 1981-07-20 | 1983-02-14 | ジ−クフリ−ト・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 |
-
1985
- 1985-04-01 JP JP60068650A patent/JPH0615529B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5022033A (ja) * | 1973-06-27 | 1975-03-08 | ||
| JPS53112882A (en) * | 1977-03-14 | 1978-10-02 | Hoechst Ag | Benzoylpiperidylalkylindoles and and related compounds |
| JPS55105679A (en) * | 1979-01-08 | 1980-08-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel *piperidinylalkyl*quinazoline derivative |
| JPS56150091A (en) * | 1980-03-28 | 1981-11-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine- 4-one derivative and its manufacture |
| JPS5824585A (ja) * | 1981-07-20 | 1983-02-14 | ジ−クフリ−ト・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61227565A (ja) | 1986-10-09 |
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