FI75820B - A FRAMEWORK OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONER OF 5-SUBSTITUTES FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC - Google Patents

A FRAMEWORK OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONER OF 5-SUBSTITUTES FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC Download PDF

Info

Publication number
FI75820B
FI75820B FI812339A FI812339A FI75820B FI 75820 B FI75820 B FI 75820B FI 812339 A FI812339 A FI 812339A FI 812339 A FI812339 A FI 812339A FI 75820 B FI75820 B FI 75820B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
thienyl
oxazolidine
formula
dione
Prior art date
Application number
FI812339A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI812339L (en
FI75820C (en
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI812339L publication Critical patent/FI812339L/en
Publication of FI75820B publication Critical patent/FI75820B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI75820C publication Critical patent/FI75820C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7582075820

Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-substituoitujen oksatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käytettävän, raseemisen tai optisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava onThe present invention relates to a process for the preparation of a therapeutically useful racemic or optically active compound of the formula

10 V-^"R10 V - ^ "R

o jossa R on vety, (C1~C4)alkanoyyli, bentsoyyli, (C2-C4)-karbalkoksi, (C^-C^alkyylikarbamoyyli, (C^-C^)syklo-alkyylikarbamoyyli tai di(C^-C^)alkyylikarbamoyyli ja 15 R1 on ryhmä {i) ^ ^ X ^ f\- ΤΊπ- R ' R' R ·' joissa R1 on (C^—c4)alkyyli tai fenyyli, R" on vety, (Ci~C4)alkyyli tai fenyyli ja X on halogeeni,tai 25 (ii) Y' tx 30 jossa Y on vety tai (C^-C-j) alkoksi, Y' on vety tai (C1-C3)alkyyli ja Y" on vety tai halogeeni, tai I T I tai I ii (iii) 2 75820 joissa Z' on vety, halogeeni tai )alkoksi ja Z" on vety tai halogeeni, taio wherein R is hydrogen, (C 1 -C 4) alkanoyl, benzoyl, (C 2 -C 4) carbalkoxy, (C 1 -C 4 alkylcarbamoyl, (C 1 -C 4) cycloalkylcarbamoyl or di (C 1 -C 4) alkylcarbamoyl and R 1 is a group (i) wherein R 1 is (C 1 -C 4) alkyl or phenyl, R "is hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl or phenyl and X is halogen, or (ii) Y 'tx 30 wherein Y is hydrogen or (C 1 -C 3) alkoxy, Y' is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl and Y "is hydrogen or halogen, or ITI or I ii (iii) 2,75820 wherein Z 'is hydrogen, halogen or) alkoxy and Z "is hydrogen or halogen, or

jossa W on vety tai halogeeni, ja n on 1 tai 2, tai 1° (v' pV—Q -Qwherein W is hydrogen or halogen and n is 1 or 2, or 1 ° (v 'pV-Q -Q

ΓΠ tai f l) | joissa Q on rikki tai happi ja V on vety tai (C^-C^)-15 alkyyli, tai ,vi) |i\l-ΓΠ or f l) wherein Q is sulfur or oxygen and V is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, or, vi)

NVNV

20 jossa Q on rikki tai happi, ja V on vety tai (C^-C^)-alkyyli, tai . " % - "Coj- joissa Y on rikki tai happi, X on vety, halogeeni, metyyli, fenyyli, bentsoyyli tai (C,-C.Jalkoksi, X* on 2 J- o 30 vety tai metyyli, ja X on vety tai halogeeni, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisen suolan valmistamiseksi, kun R on vety; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, kun R^:ssä on emäksinen reaktiokykyinen 35 typpiryhmä, li 3 75820Wherein Q is sulfur or oxygen, and V is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl, or. "% -" C 0- wherein Y is sulfur or oxygen, X is hydrogen, halogen, methyl, phenyl, benzoyl or (C 1 -C 6 alkoxy, X * is 2 J- o hydrogen or methyl, and X is hydrogen or halogen, or a pharmaceutically acceptable cationic salt of this compound when R is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof when R 1 has a basic reactive nitrogen group, li 3 75820

Insuliinin lisäksi käytetään nykyään sokeritaudin hoitoon oraalisina hypoglykeemisina aineina sulfonyylikar-bamideja (esim. klooripropamidi, tolbutamidi, asetoheksa-midi, tolatsamidi) ja biguanideja (esim. fenformiinia).In addition to insulin, sulfonylureas (e.g., chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide) and biguanides (e.g., phenformin) are currently used as oral hypoglycemic agents for the treatment of diabetes.

5 Tällaisen hoidon tulokset eivät kuitenkaan ole tyydyttäviä. Insuliinin käyttö, mikä on välttämätöntä suurella osalla sokeritautisista, joihin saatavilla olevat synteettiset hypoglykeemiset aineet eivät tehoa, edellyttää monia päivittäisiä, tavallisesti potilaan itsensä antamia ruiskeita. 10 Sopivan insuliiniannoksen määrittäminen vaatii toistuvia virtsan ja veren sokerin määrityksiä. Liian suuren insuliiniannoksen antaminen aiheuttaa hypoglykemiaa, vaikutusten ulottuessa lievistä verensokerin epänormaalisuuksista koomaan ja jopa kuolemaan. Tehokasta synteettistä hypoglykee-15 mistä ainetta pidetään insuliinia parempana, sen ollessa mukavammin annettavissa ja koska sillä on vähäisempi taipumus aiheuttaa vakavia hypoglykeemisia reaktioita. Kliinisten saatavilla olevien hypoglykeemisten aineiden käyttöön liittyy kuitenkin valitettavasti muita niiden käyttöä 20 rajoittavia toksisia ilmenemismuotoja. Joka tapauksessa, jos jokin näistä aineista pettää jossakin yksityistapauksessa, voi toinen olla käyttökelpoinen. Jatkuva hypoglykeemisten aineiden, jotka olisivat vähemmän myrkyllisiä tai olisivat käyttökelpoisia toisten aineiden pettäes-25 sä, tarve on ilmeinen.5 However, the results of such treatment are unsatisfactory. The use of insulin, which is essential in many diabetics for which the available synthetic hypoglycemic agents are ineffective, requires many daily injections, usually by the patient himself. 10 Determination of the appropriate insulin dose requires repeated urine and blood glucose measurements. Injecting too much insulin causes hypoglycaemia, with effects ranging from mild blood sugar abnormalities to coma and even death. An effective synthetic hypoglycemic-15 agent is preferred over insulin because it is more conveniently administered and because it has a lower tendency to cause severe hypoglycemic reactions. Unfortunately, the use of clinically available hypoglycemic agents is unfortunately associated with other toxic manifestations that limit their use. In any case, if one of these substances fails in one private case, another may be useful. The continuing need for hypoglycemic agents that would be less toxic or useful in failing other agents is obvious.

Edellä mainittujen hypoglykeemisten aineiden lisäksi monilukuisten muiden yhdisteiden on ilmoitettu omaavan tämän tyyppistä vaikutusta, kuten Blank on äskettäin selostanut (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, 30 Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), sivut 1057-1080).In addition to the hypoglycemic agents mentioned above, numerous other compounds have been reported to have this type of effect, as recently described by Blank (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, 30 Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pp. 1057-1080).

Tämän keksinnön mukaiset oksatsolidiini-2,4-dionit ovat uusia yhdisteitä; vaikkakin oksatsolidiini-2,4-dionit ovat laajalti tunnettuja yhdisteluokkana (perusteellisemmin selitetty julkaisussa Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 35 s. 63-99 (1958). Yhdisteiden joukossa, joiden tiedetään kuuluvan tähän yhdisteryhmään, ovat 5-fenyylioksatsolidiini- 2,4-dionit, jotka on esitetty usein tiettyjen -laktaami-bakteerien vastaisten aineiden väliyhdisteenä (Sheehan, US-patentti 2 721 197), masennustiloja ehkäisevänä aineena.The oxazolidine-2,4-diones of this invention are novel compounds; although oxazolidine-2,4-diones are widely known as a class of compounds (described in more detail in Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 35, pp. 63-99 (1958). Among the compounds known to belong to this class of compounds are 5-phenyloxazolidine- 2,4-Diones, often presented as an intermediate in certain anti-lactam antibacterial agents (Sheehan, U.S. Patent 2,721,197), as an antidepressant.

4 75820 (Plotnikoff, US-patentti 3 699 229) ja kouristuslääkkeenä (Brink ja Freeman, J. Neuro. Chem. 19(7), s. 1783-1788 (1972); joukko 5-fenyylioksatsolidiini-2,4-dioneja, joiden fenyylirengas on substituoitu, esim. 5-(4-metoksifenyyli)-5 oksatsolidiini-2,4-dioni (King ja Clark-Lewis, J. Chem. Soc., s. 3077-3079 (1961), 5-(4-kloorifenyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dioni (Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, s. 1226-1230 (1961), 5-(4-metyylifenyyli)oksatsolidiini- 2.4- dioni (Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, s. 3491- 10 3493 (1939), ja 5-(4-aminofenyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (DE-patentti 108 026); ja 5-(2-pyrryyli)oksatsolidiini- 2.4- dioni (Ciamacian ja Silber, Gazz. Chim. Ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708-1741 (1886). Viimeksi mainitulla yhdisteellä, jolla ei ole aikaisemmin tunnettua käyttöä, 15 esiintyy vain suhteellisen heikkoa hypoglykeemista aktiivisuutta (taulukko I).4,75820 (Plotnikoff, U.S. Patent 3,699,229) and as an anticonvulsant (Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pp. 1783-1788 (1972)), a number of 5-phenyloxazolidine-2,4-diones, whose phenyl ring is substituted, e.g., 5- (4-methoxyphenyl) -5-oxazolidine-2,4-dione (King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pp. 3077-3079 (1961), 5- (4 -chlorophenyl) oxazolidine-2,4-dione (Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, pp. 1226-1230 (1961)), 5- (4-methylphenyl) oxazolidine-2,4-dione (Reibsomer et al. , J. Am. Chem. Soc. 61, pp. 3491-103493 (1939), and 5- (4-aminophenyl) oxazolidine-2,4-dione (DE patent 108,026), and 5- (2- pyrryl) oxazolidine-2,4-dione (Ciamacian and Silber, Gazz. Chim. Ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708-1741 (1886) .The latter compound, which has no previously known use, has only relatively weak hypoglycemic activity (Table I).

Oksatsolidiini-2,4-dioni ja substituoituja oksatsolidiini-2 , 4-dione ja (erityisesti 5-metyyli- ja 5,5-dimetyyli-johdannaisia) on esitetty happoryhminä, jotka 20 soveltuvat happoadditiosuolojen muodostamiseen hypogly-keemisten, emäksisten biguanidiinien kanssa (Shapiro ja Freedman, US-patentti 2 961 377). On todettu, että oksatsolidiini-2 , 4-dionilla itsellään eikä myöskään 5,5-dime-tyylioksatsolidiini-2,4-dionilla ole tämän keksinnön mu-25 kaisten yhdisteiden hypoglykeemista aktiivisuutta.Oxazolidine-2,4-dione and substituted oxazolidine-2,4-Dione and (especially 5-methyl and 5,5-dimethyl derivatives) are shown as acid groups suitable for the formation of acid addition salts with hypoglycemic, basic biguanidines (Shapiro and Freedman, U.S. Patent 2,961,377). It has been found that oxazolidine-2,4-dione itself, as well as 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione, have the hypoglycemic activity of the compounds of this invention.

Äskettäin on tiedotettu spiro-oksatsolidiini- 2.4- dioni-johdannaisten ryhmästä, jotka ovat aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreita, joille näin ollen löytyy käyttöä hoidettaessa tiettyjä sokeritautikomplikaatioita 30 (Schnur, US-patentti 4 200 642).Recently, a group of spiro-oxazolidine-2,4-dione derivatives have been reported as aldose reductase inhibitors, which thus find use in the treatment of certain diabetic complications (Schnur, U.S. Patent 4,200,642).

Menetelmä 3-aryylioksatsolidiini-2,4-dionien syntetisoimiseksi (joissa mainitussa aryyliryhmässä on 6-12 hiiliatomia, joka on substituoimaton tai jossa on substituentteina yksi tai useampia halogeeniatomeja, kuten 35 metyyli tai metoksi, tunnetaan US-patentista 2 220 787. Näiden yhdisteiden käyttökelpoisuutta ei ole määritelty.A process for synthesizing 3-aryloxazolidine-2,4-diones (wherein said aryl group has 6 to 12 carbon atoms which is unsubstituted or has one or more halogen atoms as substituents, such as 35 methyl or methoxy, is known from U.S. Patent 2,220,787. The utility of these compounds not specified.

Il s 75820Il s 75820

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät katio-nisuolat" tarkoittaa sellaisia suoloja kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kalium-suolat) , maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- ja 5 magnesiumsuolat), aluminiumsuolat, ammoniumsuolat, ja suolat orgaanisten amiinien kuten bentsatiinin (N,N *-dibentsyylietyleenidiamiinin) , koliinin, dieta-noliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumiinin (N-metyy-liglukamiinin), benetamiinin (N-bensyylifenetyyliamii-10 nin), dietyyliamiinin, piperatsiinin, trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolin), proka-iinin jne. kanssa.The term "pharmaceutically acceptable cationic salts" refers to salts such as alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g., calcium and magnesium salts), aluminum salts, ammonium salts, and salts of organic amines such as benzatin (N, N * -dibenzylethylenediamine), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), benetamine (N-benzylphenethylamine), diethylamine, piperazine, tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl) -propanediol), procaine, etc.

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat” tarkoittaa sellaisia suoloja kuten 15 hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, nitraatti, vetysulfaatti, divetyfosfaatti, mesylaatti, maieaatti, sukkinaatti jne..The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers to salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, mesylate, maleate, succinate, etc.

'Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat hvpoglykeemistä vaikutusta, ja niitä voidaan käyttää 20 veren glukoosipitoisuuden alentamiseksi normaaliarvoihin hyperglykeemisillä nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna. Niiden erikoisena etuna on kyky vähentää veren glukoosipitoisuus normaalirajoihin aiheuttamatta hypoglykemian vaaraa. Tämän keksinnön mu-25 kaisten yhdisteiden hypoglykeemistä (anti-hyperglykeemistä) vaikutusta on testattu rotilla käyttämällä niin sanottua glukoosinsietotestiä, kuten seuraavassa yksityiskohtaisemmin on selostettu.The compounds of this invention have hypoglycemic activity and can be used to lower blood glucose levels to normal in hyperglycemic mammals, including humans. They have the particular advantage of being able to reduce blood glucose levels to normal levels without the risk of hypoglycemia. The hypoglycemic (anti-hyperglycemic) activity of the compounds of this invention has been tested in rats using the so-called glucose tolerance test, as described in more detail below.

Ensisijaisia yhdisteitä, paremman hypoglykeemi-30 sen vaikutuksensa takia, ovat yhdisteet, joissa R on vety, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R on vety, ensisijaisimpia ovat yhdisteet: « 75820 5 -(l-metyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 5-(l-etyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(l-fenyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4- 5 dioni; 5-(2-metoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 5-(2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 10 5-(5-kloori-2-metoksi-3-pyridyyli)oksatsoli diini-2 ,4-dioni; 5-(5-kloori-2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dioni; 5- (8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 15 5-(7-metoksi-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 5-(6-kloori-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(6-fluori-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 20 5-(2-bentstiatsolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(2-tiatsolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(6-kloori-8-kromanyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni; 5-(6-fluori-8-kromanyyli)oksatsolidiini-2,4- 25 dioni; 5-(5-kloori-2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dioni; 5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni; 30 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(4-bromi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(4-etoksi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(4-etoksi-2-metyyli-3-tienyyli)oksatsolidii-ni-2,4-dioni; 35 5-(4-metoksi-2-metyyli-3-tienyyli)oksatsoli- diini-2,4-dioni;Preferred compounds, due to their superior hypoglycemic-30 activity, are those in which R is hydrogen and their pharmaceutically acceptable salts. Of the compounds of formula (I) wherein R is hydrogen, the most preferred are: «75820 5- (1-methyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (l-ethyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (1-phenyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (7-methoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-chloro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-methyl-5-isoxazolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-ethoxy-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 35 5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

IIII

7 75820 5-(3-metyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(3-metoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5 -(3-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(2—furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5 5-(3-bromi-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(5-kloori-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; 5-(7-bentso^b/tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni; ja 5-(5-kloori-7-bentso^b/furanyyli)oksatsolidiini- 2,4-dioni.7,75820 5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-furyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (7-benzo ^ b / thienyl) oxazolidine-2,4-dione; and 5- (5-chloro-7-benzo [b / furanyl) oxazolidine-2,4-dione.

10 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan erilaisin menetelmin, jotka on koottu kaavioon I, jossa R on edellä määritelty; 2 R on alempi alkyyli (esim. metyyli tai etyyli); 3 15 R on vety, alempi alkyyli tai fenyyli; ja 4 R on vety, tai asyyli kuten asetyyli tai bentso- yyli.The compounds of this invention are prepared by a variety of methods summarized in Scheme I, wherein R is as defined above; 2 R is lower alkyl (e.g. methyl or ethyl); R 3 is hydrogen, lower alkyl or phenyl; and 4 R is hydrogen, or an acyl such as acetyl or benzoyl.

Erityisen edullinen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistustapa on synteesi karboksi-imidaatin (3) 20 kautta. Viimeksi mainitun yhdisteen annetaan reagoida fosgeenin kanssa neutraalissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa siten, että läsnä on 2-2,3 ekvivalenttia tertiääristä amiinia (esim. trietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia). Tertiääristä amiinia käytetään 25 vielä yhden ekvivalentin verran enemmän jos karboksi- imidaatti lisätään happoadditiosuolana (esim. hydroklo-ridisuolana). Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta alhaisia lämpötiloja (esim. -10° -+ 10°C) pidetään edullisempana reaktion alkuvaiheissa, 30 erityisesti, jos väliyhdisteen (4), 4-alkoksioksatsol- 2-onin, eristäminen on toivottavaa.A particularly preferred method of preparing the compounds of this invention is synthesis via carboxyimidate (3). The latter compound is reacted with phosgene in a neutral solvent such as tetrahydrofuran in the presence of 2-2.3 equivalents of a tertiary amine (e.g. triethylamine, N-methylmorpholine). The tertiary amine is used one more equivalent if the carboxyimidate is added as an acid addition salt (e.g., the hydrochloride salt). The reaction temperature is not critical, but low temperatures (e.g. -10 ° to + 10 ° C) are preferred in the early stages of the reaction, especially if isolation of intermediate (4), 4-alkoxyoxazol-2-one, is desired.

8 758208 75820

Kaavio IScheme I

Oksatsolidiini-2,4—dioni-esiyhdisteetThe oxazolidine-2,4-dione prodrugs

O" ^ J f0 OHO "^ J f0 OH

R1 °R R1R1 ° R R1

' ' I II'' I II

NH / Ar2 0 (3) / (4) / (5) /7ΊΓ7^\ rC_. rf -_ r hiAYNH p»Ac/oR* 0 0 s " y"-f \ " 0 0 0 (10) (8) (7)NH / Ar2 0 (3) / (4) / (5) / 7ΊΓ7 ^ \ rC_. rf -_ r hiAYNH p »Ac / oR * 0 0 s" y "-f \" 0 0 0 (10) (8) (7)

IIII

9 75820 Tämän väliyhdisteen eristäminen suoritetaan yksinkertaisesti haihduttamalla reaktioseos kuiviin. Väliyhdiste (4) muutetaan jatkoreaktion yhteydessä korkeammissa lämpötiloissa (esim. 20-150°C:ssa) tai veden 5 läsnäollessa jatkokäsittelemällä halutuksi oksatsoli-diini-2,4-dioniksi. Kun lopputuotteessa halutaan olevan reaktiokykyisen primäärisen tai sekundäärisen amiiniryh-män, tämä reaktiokykyinen ryhmä saadaan liitetyksi oksatsolidiini-2,4-dionin välityksellä, jossa on ryhmä, 10 joka on pelkistettävissä selektiivisesti (esim. hydraa-malla katalyyttisesti tai happo/metalli-parin avulla) primääriseksi tai sekundääriseksi amiiniksi. Esim. indoli- johdannaisen saamiseksi esiyhdisteenä voidaan käyttää N-bentsyyli-indolia.9,75820 Isolation of this intermediate is accomplished simply by evaporating the reaction mixture to dryness. Intermediate (4) is converted to the desired oxazolidine-2,4-dione by further reaction at higher temperatures (e.g. 20-150 ° C) or in the presence of water. When a reactive primary or secondary amine group is desired in the final product, this reactive group is attached via an oxazolidine-2,4-dione having a group that can be selectively reduced (e.g., by catalytic hydrogenation or by an acid / metal pair). primary or secondary amine. For example, N-benzylindole can be used as a precursor to obtain an indole derivative.

15 Karboksi-imidaattia (3) valmistetaan edullisesti vastaavasta aldehydistä reaktiosarjana: 0Si(CH-,) ~The carboxyimidate (3) is preferably prepared from the corresponding aldehyde as a series of reactions: 0Si (CH-,) -

20 I20 I

,12> \ OH, 12> \ OH

25 R CHO VC'25 R CHO VC '

NHNH

I / (3) OH /I / (3) OH /

30 R1'/^^CN30 R1 '/ ^^ CN

(13)(13)

Aldehydi (11) muutetaan syaanihydriiniksi (13) 35 standardin mukaisin menetelmin (esim. vetysulfiitti-adduktin kautta, jonka annetaan reagoida syanidin 10 75820 kanssakaksifaasisessa vesi/orgaaninen liuotin-seokses-sa) . Vaihtoehtoisesti aldehydi muutetaan trimetyyli-silyyli-syaanihydriiniksi (12) antamalla sen reagoida trimetyylisilyylikarbonitriilin kanssa siten, että läs-5 nä on katalyyttinen määrä Lewis-happoa, esim. sinkki-jodidia. Kun aldehydi on kiinteätä ainetta, yleensä käytetään reaktion suhteen neutraalia liuotinta (esim. metyleenikloridia tai eetteriä), mutta sen käyttö on valinnanvaraista aldehydin ollessa neste. Reaktioläm-10 pötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä; reaktio suoritetaan edullisimmin alhaisessa lämpötilassa (esim.The aldehyde (11) is converted to the cyanohydrin (13) by standard methods (e.g., via a hydrogen sulfite adduct which is reacted with cyanide 10 75820 in a two-phase water / organic solvent mixture). Alternatively, the aldehyde is converted to trimethylsilyl-cyanohydrin (12) by reacting it with trimethylsilylcarbonitrile to give a catalytic amount of a Lewis acid, e.g. zinc iodide. When the aldehyde is a solid, a reaction-neutral solvent (e.g., methylene chloride or ether) is generally used, but its use is optional when the aldehyde is a liquid. The temperature of the reaction temperature is not critical; the reaction is most preferably carried out at a low temperature (e.g.

0 - 5°C) ja sen annetaan jatkua huoneen lämpötilassa useita tunteja tai päiviä, jos se on välttämätöntä reaktion loppuunsuorittamiseksi. Haluttaessa voidaan 15 trimetyylisilyylieetteri hydrolysoida syaanihydriinik-si, edullisemmin alhaisessa lämpötilassa (esim. -10°C:ssa) kaksifaasisessa liuotinseoksessa, jona on vahva vesipitoinen happo/orgaaninen liuotin.0-5 ° C) and allowed to continue at room temperature for several hours or days if necessary to complete the reaction. If desired, the trimethylsilyl ether can be hydrolyzed to the cyanohydrin, more preferably at low temperature (e.g. -10 ° C) in a biphasic solvent mixture with a strong aqueous acid / organic solvent.

20 Joko syaanihydriini (13) tai trimetyylisilyyli eetteri (12) muutetaan karboksi-imidaatiksi (3) suorittamalla vahvalla hapolla katalysoitu alkoholyysi (käyttämällä täysin vedettömiä olosuhteita).Either cyanohydrin (13) or trimethylsilyl ether (12) is converted to the carboxyimidate (3) by strong acid catalyzed alcoholysis (using completely anhydrous conditions).

Edullinen menetelmä on liuottaa nitriili alko-25 hollin, joka on kyllästetty kloorivedyllä, ja antaa liuoksen olla paikoillaan kunnes karboksi-imidaatin muodostuminen on tapahtunut täydellisesti. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, joskin alhaiset lämpötilat (esim. 0-25°C) tuottavat yleensä parempia 30 saantoja.The preferred method is to dissolve the nitrile in an alcohol saturated with hydrogen chloride and allow the solution to stand until the formation of the carboxyimidate is complete. Temperature is not critical, although low temperatures (e.g., 0-25 ° C) generally produce better yields.

Edellä mainituissa synteeseissä tarvittavia aldehydejä on melko yleisesti saatavissa joko kaupallisina tuotteina tai valmistettavissa kirjallisuuden tuntemin menetelmin. Esimerkiksi N-alkyylipyrroli-2-35 karbaldehydejä saadaan alkyloimalla pyrroli-2-karbalde-The aldehydes required in the above syntheses are quite commonly available either as commercial products or can be prepared by methods known in the literature. For example, N-alkylpyrrole-2-35 carbaldehydes are obtained by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde.

IIII

U 75820 hydiä (Weygand, Organic Preparations, Interscience,U 75820 hyd (Weygand, Organic Preparations, Interscience,

New York, 1945, s. 403) käyttämällä olosuhteita, joista on esitetty seuraavassa spesifisiä esimerkkejä valmistettaessa N-alkyylipyrroleja, tai formyloimalla 5 N-alkyylipyrrolia Reimer-Tieman'in mukaisesti (vrt. Weygand, viite edellä); 3-formyyli-indoleja saadaan samalla tavalla indoleista /Boyd ja Robson,New York, 1945, p. 403) using the conditions exemplified below for the preparation of N-alkylpyrroles, or by formylation of 5-N-alkylpyrrole according to Reimer-Tieman (cf. Weygand, supra); 3-Formyl indoles are similarly obtained from indoles / Boyd and Robson,

Biochem. J. 29, s. 555 (1935); Shabica et ai., J. Am.Biochem. J. 29, pp. 555 (1935); Shabica et al., J. Am.

Chem. Soc. 68, s. 1156 (1946)7; suorittamalla vastaavan 10 happokloridin Rosenmund-hydraus /esim. 3-furfuraali;Chem. Soc. 68, pp. 1156 (1946) 7; by performing Rosenmund hydrogenation of the corresponding acid chloride / e.g. 3-furfural;

Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)/, halogeeni-metyyli-yhdisteistä Sommelet-reaktion avulla ^esim.Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)], from halomethyl compounds by the Sommelet reaction.

3-tenaldehydi; Campaigne ja LaSuer, J. Am. Chem. Soc.3-tenaldehydi; Campaigne and LaSuer, J. Am. Chem. Soc.

70, 1557 (1948)7, formyloimalla /esim. 2-tenaldehydi, 15 3-metyyli-2-tenaldehydi, 5-metyyli-2-tenaldehydi;70, 1557 (1948) 7, by formylation / e.g. 2-tenaldehyde, 3-methyl-2-tenaldehyde, 5-methyl-2-tenaldehyde;

Watson ja Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108 (1951); 3-bromi-2-tenaldehy-di; Elliot et ai.,J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)7; pelkistämällä kloorimetyylisubstituoituja aldehydejä 20 £esim. 5-metyyli-2-furfuraali, Spence ja Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)7, hapettamalla vastaavaa alkoholia /esim. 2-tenaldehydi; Emerson ja Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1949)7, antamalla Grignard-reagenssien olla vuorovaikutuksessa ortomuurahaishappo-25 esterien kanssa ^esim. 2-tenaldehydi; Cagniant, Bull.Watson and Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108 (1951); 3-bromo-2-di-tenaldehy; Elliot et al., J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971) 7; by reduction of chloromethyl substituted aldehydes to £ 20 e.g. 5-methyl-2-furfural, Spence and Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935) 7, by oxidizing the corresponding alcohol / e.g. 2-tenaldehydi; Emerson and Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1949) 7, by allowing Grignard reagents to interact with orthoformic acid esters. 2-tenaldehydi; Cagniant, Bull.

Soc. Chim. France 16, 4849 (1949)/, dekarboksyloimal-la 06-ketohappoja /esim. 2-tenaldehydi; Barger ja Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)/, ja halogenoimal-la ^esim. 2-bromi-3-tenaldehydi; Elliot et ai., loc cit./; 30 erilaisia nykyään tarvittavia aldehydejä saadaan edelleen hydrolysoimalla gem-dihalogenoideja,hapettamalla primäärisiä alkoholeja, antamalla Grignard-reagenssien ja ortomuurahaishappoesterien reagoida keskenään ja muita alan tunnettuja menetelmiä käyttäen.Soc. Chim. France 16, 4849 (1949) /, decarboxylated to 06-keto acids (e.g. 2-tenaldehydi; Barger and Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938), and halogenated, e.g. 2-bromo-3-tenaldehydi; Elliot et al., Loc cit./; The 30 different aldehydes currently needed are further obtained by hydrolyzing gem dihaloids, oxidizing primary alcohols, reacting Grignard reagents and orthomuric acid esters with each other and using other methods known in the art.

35 Muita menetelmiä on lisäksi mainittu myöhemmin yksityis- 12 75820 kohdittain esitettävissä valmistusmenetelmissä.35 Other methods are also mentioned in the detailed production methods described in detail below.

Eräs sopiva esiyhdiste tämän keksinnön mukaisten oksatsoli-diini-2, 4-dionien valmistamiseksi, joista puuttuu primäärinen tai sekundäärinen reaktiokykyinen amiini-ryh-5 mä, on Ct-hydroksiamidi (5). Viimeksi mainittu yhdiste muutetaan halutuksi oksatsolidiini-2,4-dioniksi (1) joko antamalla sen reagoida alkyyliklooriformiaatin kanssa emäksisen katalyytin kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai antamalla sen reagoida dialkyylikarbo-10 naatin kanssa vahvemman emäksisen katalyytin kuten natriummetylaatin tai kalium-tert-butylaatin läsnäollessa. Sopiva jälkimmäisessä reaktiossa käytettävä liuotin on tavallisesti alkoholi, jossa reaktiossa käytetään 1-3 ekvivalenttia sekä dialkyylikarbonaat-15 tia että emästä, lähinnä 2-3 ekvivalenttia kumpaakin.One suitable precursor for the preparation of oxazolidine-2,4-diones of this invention lacking a primary or secondary reactive amine group is Ct-hydroxyamide (5). The latter compound is converted to the desired oxazolidine-2,4-dione (1) either by reacting it with an alkyl chloroformate in the presence of a basic catalyst such as potassium carbonate, or by reacting it with a dialkyl carbonate in the presence of a stronger basic catalyst such as sodium methylate or potassium tertiary tertiary. A suitable solvent for the latter reaction is usually an alcohol in which 1 to 3 equivalents of both dialkyl carbonate and base, mainly 2 to 3 equivalents of each, are used in the reaction.

Kun lopputuotteessa halutaan olevan primäärisen tai sekundäärisen reaktiokykyinen amiiniryhmän, tämä reaktiokykyinen ryhmä liitetään oksatsolidiini-2,4-dionin välityksellä, jossa on sopiva edellä selostet-20 tu prekursoriryhmä.When a primary or secondary reactive amine group is desired in the final product, this reactive group is attached via an oxazolidine-2,4-dione having the appropriate precursor group described above.

Tarvittavaa OL-hydroksiamidia valmistetaan mukavasti syaanihydriinistä (13) tai (X-hydroksihaposta tai -esteristä (6):The required OL hydroxyamide is conveniently prepared from cyanohydrin (13) or (X-hydroxy acid or ester (6)):

25 OH PH25 OH PH

r1acn-►.-V’*2 1131 \ OH / ,6’ 30r1acn-►.-V '* 2 1131 \ OH /, 6' 30

Sopivat olosuhteet syaanihydriinin (13) hydrolysoimi-seksi vallitsevat käsiteltäessä syaanihydriiniä muurahaishapossa ylimäärin käytettävän väkevän suolahapon 35 kanssa. Rajoissa 0-75°C oleva lämpötila on yleensä tyydyttävä, riippuen yksityisen amidin stabilisuudesta ti 75820 13 tässä väliaineessa. Haluttaessa voidaan välivhdisteenä muodostuva formiaattiesteri (5) eristää näissä olosuhteissa. Ylihydrolysoituminen hapoksi voidaan välttää seuraamalla reaktiota ohutkerroskromatografiaa (TLC) 5 käyttäen, kuten alla yksityiskohtaisesti on esitetty. Sopivat olosuhteet esterin (6) aminolyysin suorittamiseksi saadaan aikaan yksinkertaisesti lämmittämällä esteriä kuumassa väkevässä ammoniumhydroksidissä.Suitable conditions for the hydrolysis of cyanohydrin (13) exist when the cyanohydrin is treated with concentrated hydrochloric acid 35 in excess in formic acid. The temperature in the range 0-75 ° C is generally satisfactory, depending on the stability of the private amide ti 75820 13 in this medium. If desired, the formate ester (5) formed as an intermediate can be isolated under these conditions. Overhydrolysis to the acid can be avoided by monitoring the reaction using thin layer chromatography (TLC), as detailed below. Suitable conditions for carrying out the aminolysis of the ester (6) are obtained simply by heating the ester in hot concentrated ammonium hydroxide.

Myöskin o<-hydroksiesteriä (6) voidaan käyttää 10 halutun oksatsolidiini-2,4-dionin väliyhdiste-prekur- sorina. Esterin annetaan reagoida urean kanssa (tai jonkin tietyn substituoidun urean, kuten fenyyliurean tai l-asetyyli-3-metyyliurean kanssa) emäksisen katalyytin kuten natriummetylaatin (sopivimmin yhden ekvi-15 Valentin) läsnäollessa alkoholissa 50-110°C:n lämpö tilassa. Tähän tarkoitukseen käytettävä esteri ei rajoitu yksinkertaiseen alempi alkyyliesteriin, vaan sellaisena voidaan käyttää mitä tahansa lukuisista erilaisista estereistä, esim. fenyyliesteriä, bents-20 yyliesteriä jne.. Lisäksi esteri voidaan korvata 1,3-dioksolan-4-onilla, Ct-asyylioksiesterillä tai tioes-terillä, esim. yhdisteilläThe o <-hydroxy ester (6) can also be used as an intermediate precursor of the desired oxazolidine-2,4-dione. The ester is reacted with urea (or a certain substituted urea such as phenylurea or 1-acetyl-3-methylurea) in the presence of a basic catalyst such as sodium methylate (preferably one equivalent Valentin) in an alcohol at a temperature of 50-110 ° C. The ester used for this purpose is not limited to a simple lower alkyl ester, but as such any of a number of different esters can be used, e.g., phenyl ester, benz-20-yl ester, etc. In addition, the ester can be replaced by 1,3-dioxolan-4-one, C 1-4 acyloxy ester, or thioes. blades, e.g. compounds

CH -y CH — OMCH -y CH - OM

/ J PH »-no/ J PH »-no

25 crX U25 crX U

L/° o tai ° KVVSCH3 o 0 ja urea voidaan korvata uretaanilla.L / ° o or ° KVVSCH3 o 0 and urea can be replaced by urethane.

Kaksi muuta prekursoria, jotka soveltuvat haluttujen oksatsolidiini-2,4-dionien synteesissä käytettäviksi, ovat tioyhdisteet (7) ja (8). 2-tioksoyhdis-te (7) muutetaan halutuiksi oksatsolidiini-2,4-dio-35 neiksi hapettavissa olosuhteissa, esim. käyttämällä 14 75820 merkuri-ionia, vesipitoista bromia tai klooria, metaperjodaattia, tai vesipitoista vetyperoksidia, tavallisesti ylimäärin ja lisäliuottimen, kuten pienimolekyylisen alkoholin läsnäollessa. Reaktiolämpöti-5 lalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, tyydyttävien lämpötilojen ollessa yleensä rajoissa 25-100°C. Toiset menetelmät ovat tavallisesti suositeltavia silloin kun R^:ssä on reaktiokykyinen amiiniryhmä, sillä kilpaileva hapettuminen typen kohdalla pyrkii pienentä-10 mään saantoja ja monimutkaistaa halutun tuotteen eristämistä. On todettu, että kun tuotteessa on tert.-amiiniryhmä (esim. pyridiini, kinoliini), ovat perjo-daatti tai bromi hyvin tähän tarkoitukseen soveltuvia reagensseja. Oksatsolidiini-2,4-dioneja saadaan 15 alkyylitio-yhdisteistä (8) yksinkertaisen hapolla tai emäksellä katalysoidun hydrolyysin avulla. Olosuhteet ovat sopivat käytettäessä vesipitoista kloorivetyhappoa lämpötilarajoissa 0-50°C.Two other precursors suitable for use in the synthesis of the desired oxazolidine-2,4-diones are thio compounds (7) and (8). The 2-thioxo compound (7) is converted to the desired oxazolidine-2,4-dio-35 under oxidizing conditions, e.g., using 14,75820 mercury ions, aqueous bromine or chlorine, metaperiodate, or aqueous hydrogen peroxide, usually in excess and an additional solvent such as a low molecular weight solvent. in the presence of alcohol. The reaction temperature is not critical, with satisfactory temperatures generally being in the range of 25-100 ° C. Other methods are usually preferred when R 1 has a reactive amine group, as competitive oxidation at nitrogen tends to reduce yields and complicate the isolation of the desired product. It has been found that when the product has a tert-amine group (e.g. pyridine, quinoline), periodate or bromine are well-suited reagents for this purpose. Oxazolidine-2,4-diones are obtained from 15 alkylthio compounds (8) by simple acid- or base-catalyzed hydrolysis. The conditions are suitable for the use of aqueous hydrochloric acid in the temperature range 0-50 ° C.

Prekursori-2-tiokso-yhdistettä (7) valmistetaan 20 vastaavasta aldehydistä (11), reaktion tapahtuessa tavallisesti vesipitoisessa happamessa väliaineessa tiosyanaatin (1-1,1 ekvivalenttia) ja syanidin (1-1,2 ekvivalenttia) vaikuttaessa 0-70°C:ssa, noudattamalla Lindberg'in ja Pederson'in menetelmää, jolla menetel- 25 mällä on valmistettu 5-(2-tienyyli)-2-tio- oksatsolidin-4-onia /Acta Pharm. Suecica 5 (1), s. 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 52050k/. Prekursori-2-alkyylitio-yhdisteitä (8) voidaan valmistaa alkyloi-malla 2-tiokso-yhdisteitä (7), esim. alkyylihalogenoidil-30 la tai dialkyylisulfaatilla, lähinnä ainakin kahden emäsekvivalentin, kuten pienimolekyylisen alkoholaatin, läsnäollessa reaktion suhteen neutraalissa liuottimes-sa kuten pienimolekyylisessä alkanolissa. 3-alkyyli-johdannaista voi muodostua tässä reaktiossa sivutuot-35 teenä.The precursor 2-thioxo compound (7) is prepared from 20 corresponding aldehydes (11), usually in an aqueous acidic medium under the action of thiocyanate (1-1.1 equivalents) and cyanide (1-1.2 equivalents) at 0-70 ° C: following the method of Lindberg and Pederson for the preparation of 5- (2-thienyl) -2-thiooxazolidin-4-one / Acta Pharm. Suecica 5 (1), pp. 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 52050k /. Precursor 2-alkylthio compounds (8) can be prepared by alkylation of 2-thioxo compounds (7), e.g. alkyl haloid-30a or dialkyl sulfate, mainly in the presence of at least two base equivalents, such as a low molecular weight alcoholate, in a reaction neutral solvent such as in a low molecular weight alkanol. A 3-alkyl derivative may be formed in this reaction as a by-product.

15 7582015 75820

Sopiva prekursori on myös 2-imino-oksatsoli-din-4-oni-johdannainen (9), joka hydrolysoituu helposti oksatsolidiini-2,4-dioniksi, lähinnä vesipitoisissa happamissa olosuhteissa. Tarvittavaa 2-imino-oksatsoli-5 din-4-onia saadaan kondensoimalla Ct-hydroksiesteriä (6) guanidiinin tai tiourean kanssa siten, että läsnä on yksi ekvivalentti vahvaa emästä kuten natriumalkoholaat-tia, ammonolysoimalla 2-alkoksi-yhdistettä (isomeeri-nen 4:n kanssa) tai 2-tioalkyyli-yhdistettä (8), 10 syklisoimalla alkalilla kiihdyttäen sopivia Qf-halo- 1 3 geeniureideja (P CHZCONHCONHR , jossa Z on halogeeni kuten kloori tai bromi), tai kondensoimalla sopivia alkyyli-QVhalogeeniasetaatteja (R CHZC00R ) urean tai 3 substituoidun urean (R NHCONI^) kanssa.A suitable precursor is also the 2-iminooxazolidin-4-one derivative (9), which is easily hydrolyzed to oxazolidine-2,4-dione, mainly under aqueous acidic conditions. The required 2-iminooxazol-5-din-4-one is obtained by condensing the Ct hydroxyester (6) with guanidine or thiourea in the presence of one equivalent of a strong base such as sodium alcoholate, ammonolyzing the 2-alkoxy compound (isomeric 4 or 2-thioalkyl compound (8), by cyclization with alkali to accelerate the appropriate Qf-halo (III CH) ureas (P CH2CONHCONHR, where Z is halogen such as chlorine or bromine), or by condensing the appropriate alkyl-QHaloacetates (R CH2C00R) with urea or 3 substituted ureas (R NHCONI 2).

15 4-alkoksi-johdannaisten (4) ammonolyysissä saa daan 4-imino-johdannaisia (isomeerisia yhdisteen 9 kanssa). Jälkimmäiset yhdisteet hydrolysoituvat myös helposti oksatsolidiini-2,4-dioneiksi. 4-alkoksi-johdannaisia valmistetaan myös halutun oksatsolidiini-2,4-20 dionin hopeasuolasta.Ammonolysis of 4-alkoxy derivatives (4) gives 4-imino derivatives (isomeric with compound 9). The latter compounds are also readily hydrolyzed to oxazolidine-2,4-diones. 4-Alkoxy derivatives are also prepared from the silver salt of the desired oxazolidine-2,4-20 dione.

Erittäin käyttökelpoisia keksinnön mukaisten oksatsolidiini-2 , 4-dionien prekursoreita ovat myös dialuriini-hapot ja asyylidialuriinihapot (10). Nämä ovat helposti muutettavissa lievästi emäksisissä olosuhteissa ha- 25 lutuiksi oksatsolidiini-2,4-dioneiksi. Menetelmiä, jot ka soveltuvat dialuriinihappo-prekursorien (10) valmistukseen on esitetty kaaviossa II, jossa substi-12 4 tuentit R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, ja M on litium, magnesiumkloridi, magnesiumbromidi, magnesium-30 jodidi tai muu sopiva metalli.Highly useful precursors of the oxazolidine-2,4-diones of the invention also include dialuric acids and acyldialuric acids (10). These are readily converted to the desired oxazolidine-2,4-diones under mildly basic conditions. Methods suitable for the preparation of dialuric acid precursors (10) are shown in Scheme II, wherein the substituents R, R and R of the substituents 12 are as defined above, and M is lithium, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide or other suitable metal.

Yleisenä menetelmänä dialuriinihappojen valmistamiseksi, jotka soveltuvat tämän keksinnön oksatsolidiini-2 , 4-dionien prekursoreiksi, on lähtö malonihappo-esteri-johdannaisista (14), johon menetelmään sisältyy 35 kaksi vaihetta, emäksellä katalysoitu kondensointi urean kanssa ja hapettaminen hydroksi- tai asyylioksi-yhdis- ie 75820 teeksi. Kun ensimmäisenä vaiheena on hapetus, väliyh-diste on tartronihappo-johdannainen (15), kun taas kondensoinnin ollessa ensimmäisenä vaiheena, väliyhdiste on barbituurihappo (16).A general process for the preparation of dialuric acids suitable as precursors of the oxazolidine-2,4-diones of this invention is the starting from malonic acid ester derivatives (14), which process comprises two two-step, base-catalyzed condensation with urea and oxidation with hydroxy or acyloxy compounds. ie 75820 teeksi. When the first step is oxidation, the intermediate is a tartronic acid derivative (15), while when the condensation is the first step, the intermediate is barbituric acid (16).

5 Kun Reissä on reaktiokykyinen amiiniryhmä (esim.5 When Rei has a reactive amine group (e.g.

2-aminofenyyli), on suositeltavaa, että ensimmäisenä vaiheena suoritetaan hapettaminen, jolloin vältytään mahdollisilta typen hapettumiskomplikaatioilta. Kun toisena vaiheena on kondensointi, dialuriinihappoa 10 ei tavallisesti eristetä, ainakaan puhtaassa muodossa, ja se konvertoidaan emäksisissä kondensointiolo-suhteissa edelleen oksatsolidiini-2,4-dioniksi.2-aminophenyl), it is recommended that oxidation be performed as a first step to avoid possible nitrogen oxidation complications. When the second step is condensation, dialuric acid 10 is not usually isolated, at least in pure form, and is further converted to oxazolidine-2,4-dione under basic condensation conditions.

Il I? 75820Il I? 75820

Kaavio IIFigure II

·—·& i00R2 (10) (15) ▲ 4· - · & i00R2 (10) (15) ▲ 4

°N>—NH° N> -NH

R \ ^~° COOR2Mp COOR2

Ö^“NH R^HÖ ^ “NH R ^ H

COOR2 (16) (14) is 75820COOR2 (16) (14) is 75820

Edellä mainituissa synteeseissä tarvittavia substituoituja malonihappoestereitä, ellei niitä ole kaupan, saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä, kuten alkoholysoimalla OC-syaaniestereitä ^Steele, 5 J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)/, karbalkoksyloimal-la estereitä ^Horning and Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)/ ja dekarbonyloimalla Öt—ketoestereitä, joita on saatu kondensoimalla dialkyylioksalaattia karboksylaattiesterien kanssa /Reichstein and Morsman, 10 Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke and Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2945 (1941),/.The substituted malonic acid esters required for the above syntheses, if not commercially available, are obtained by methods known from the literature, such as by alcoholization of OC cyanoesters. Steele, 5 J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)], carbalkoxylating esters Horning and Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950) / and by decarbonylating Öt-ketoesters obtained by condensing dialkyl oxalate with carboxylate esters / Reichstein and Morsman, 10 Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke and Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2945 (1941), /.

Harvinaisempana menetelmänä sopivan dialuriini-happo-väliyhdisteen valmistamiseksi on elektroniikkaan heteroaryyli/aryyli-yhdisteen reaktio, esim.A less common method for preparing a suitable dialurin-acid intermediate is the reaction of a heteroaryl / aryl compound in electronics, e.g.

15 ΓΛ -► f\ Uh 20 ? /ö\ ch3 CHj V-nh15 ΓΛ -► f \ Uh 20? / ö \ ch3 CHj V-nh

/—NH/ NH

- Brv^^----/ \=o “ UU —*- Brv ^^ ---- / \ = o “UU - *

H HH H

• 0“'— AA• 0 “'- AA

HO HHO H

il 19 75820il 19 75820

Nykyisin on lisäksi käytettävissä vielä toinen menetelmä tiettyjen dialuriini-happo-väliyhdisteiden valmistamiseksi. Tähän menetelmään, jota pidetään ensisijaisena kun sopivia lähtöaineita on helposti saa-5 tavissa, sisältyy alloksaanin (lähinnä vedettömän) reaktio sopivan metallo-orgaanisen johdannaisen (esim. litium-orgaanisen johdannaisen, Grignard-reagenssin) kanssa, esimerkiksi: 10 Q-‘—► %In addition, another method for preparing certain dialurin-acid intermediates is currently available. This process, which is preferred when suitable starting materials are readily available, involves the reaction of an alloxane (mainly anhydrous) with a suitable organometallic derivative (e.g., an organolithium derivative, a Grignard reagent), for example: 10 Q -'— ► %

HO λ—NHHO λ — NH

15 0/15 0 /

Suojauksen järjestäminen on välttämätöntä käytettäessä tätä menetelmää tiettyjen oksatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseen, joiden R^:ssä on substituentti, joka 20 ei sovellu käytettäväksi metallo-orgaanisissa reak tioissa, esim. asyyliryhmä suojataan etyleeni-ketaali-naan. Eräissä tapauksissa, kuten esimerkiksi silloin kun R :ssä en nitro tai amino, tämä menetelmä ei ole käyttökelpoinen.It is necessary to provide protection when using this method to prepare certain oxazolidine-2,4-diones having an substituent in R 1 which is unsuitable for use in organometallic reactions, e.g. the acyl group is protected as its ethylene ketal. In some cases, such as when R is en nitro or amino, this method is not applicable.

25 Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, että ensisijainen menetelmä tämän keksinnön oksatsolidiini- 2,4-dionien valmistamiseksi vaihtelee tietyn R^:n vastineen vaihtuessa toiseen, riippuen sellaisista tekijöistä kuten lähtöaineiden saatavuudesta, saannoista, 30 ei-toivottujen epäpuhtauksien poistettavuudesta loppu tuotteista, lopputuotteissa olevien substituenttiryh- mien kemiallisesta luonteesta, jne.It will be apparent to those skilled in the art that the preferred method for preparing the oxazolidine-2,4-diones of this invention will vary with the change of one R 1 equivalent to another, depending on factors such as availability of starting materials, yields, removal of undesirable impurities from end products, the chemical nature of the substituent groups, etc.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja valmistetaan hei- 20 75820 posti antamalla happomuotojen reagoida sopivan emäksen kanssa (tavallisesti yksi ekvivalentti) lisäliuot-timessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriummetylaatti, natiiumetylaatti, natriumhydridi, 5 kaliummetylaatti, magnesiumhydroksidi, kaIsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, etyleeni-diamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja trometamiini. Ellei suola saostu suoraan, se eristetään haihduttamalla kuiviin tai lisää-10 mällä saostavaa liuotinta. Eräissä tapauksissa suoloja voidaan valmistaa sekoittamalla hapon liuosta erilaisen kationisuolan (natriumetyyliheksanoaatti, magnesiumoleaatti) liuoksen kanssa ja käyttämällä liuotinta, johon haluttu kationisuola ei liukene, tai ne voi-15 daan eristää muulla tavalla konsentroimalla ja lisäämällä saostavaa liuotinta.Pharmaceutically acceptable cationic salts of the compounds of this invention are prepared by reacting the acid forms with a suitable base (usually one equivalent) in a co-solvent. Typical bases include sodium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride, potassium methylate, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, benzatin, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, benethamine, diethylamine, piperazine. If the salt does not precipitate directly, it is isolated by evaporation to dryness or by the addition of a precipitating solvent. In some cases, the salts can be prepared by mixing the acid solution with a solution of a different cationic salt (sodium ethylhexanoate, magnesium oleate) and using a solvent in which the desired cationic salt is insoluble, or they can be otherwise isolated by concentrating and adding a precipitating solvent.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan helposti antamalla emäsmuotojen reagoida sopi-20 van hapon kanssa (tavallisesti yksi ekvivalentti) lisä-liuottimessa. Tyypillisiä happoja ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo ja meripihkahap-po. Suolat, jotka eivät saostu suoraan, eristetään 25 haihduttamalla kuiviin tai lisäämällä saostavaa liuotinta.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of this invention are readily prepared by reacting the base forms with the appropriate acid (usually one equivalent) in an additional solvent. Typical acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, maleic acid and succinic acid. Salts that do not precipitate directly are isolated by evaporation to dryness or by the addition of a precipitating solvent.

Tämän keksinnön mukaisia 3-asyloituja johdannaisia valmistetaan helposti tavallisia asylointiolosuhteia käyttäen, esim. antamalla oksatsolidiini-2,4-dionisuolan rea-30 goida (sellaisenaan, tai edullisemmin muodostettuna in situ lisäämällä yksi ekvivalentti tertiääristä amiinia*kuten trietyyliamiinia tai N-metyylimorfolii-nia,ekvivalenttimäärään sopivaa happokloridia tai happoanhydridiä) tai antamalla oksatsolidiini-2,4- li 2i 7582 0 dionin reagoida sopivan orgaanisen isosyanaatin kanssa valinnaisesti siten, että läsnä on katalyyttinen määrä tertiääristä amiini-emästä. Kummassakin tapauksessa reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuot-5 timessa, kuten tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, ja se voi olla avarissa rajoissa (esim. välillä 0-150°C). Alan asiantuntijoille on ilmeistä, että sellaista asylointia monimutkaistaa kilpai-10 leva tai jopa selektiivinen sivuketjun (R^) asyloitu- minen kun sivuketjussa on primäärinen tai sekundäärinen reaktiokykyinen amiiniryhmä.The 3-acylated derivatives of this invention are readily prepared using standard acylation conditions, e.g., reacting an oxazolidine-2,4-dione salt (as such, or more preferably formed in situ by adding one equivalent of a tertiary amine * such as triethylamine or N-methylmorpholine, equivalent amount of the appropriate acid chloride or acid anhydride) or by reacting the oxazolidine-2,4-11,7582 O dione with an appropriate organic isocyanate, optionally in the presence of a catalytic amount of a tertiary amine base. In either case, the reaction is carried out in a reaction-inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran or methylene chloride. Temperature is not critical and can be in a wide range (e.g. between 0-150 ° C). It will be apparent to those skilled in the art that such acylation is complicated by competitive or even selective acylation of the side chain (R 2) when the side chain has a primary or secondary reactive amine group.

Alan asiantuntijoille on ilmeistä, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat asymmetrisiä ja voi-15 vat sen vuoksi esiintyä kahtena optisesti aktiivisena enantiomeerimuotona. Tämän keksinnön mukaiset raseemiset yhdisteet , jotka ovat happoja,kun R on H,muodostavat suoloja orgaanisten amiinien kanssa. Nämä raseemiset muodot voidaan siten yleensä hajottaa optisesti aktiivisiksi 20 muodoiksi sinänsä tunnetulla tavalla muodostamalla diastereomeerisuoloja optisesti aktiivisten amiinien kanssa, jotka suolat ovat erotettavissa selektiivisen kiteytyksen avulla; vaihtoehtoisesti yhdisteet, joissa on emäksinen reaktiokykyinen amiiniryhmä, 25 voidaan erottaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon, lähinnä vahvan orgaanisen hapon, kuten sul-fonihapon,kanssa. Yleensä toinen enantiomeerimuoto on aktiivisempi kuin toinen.It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of this invention are asymmetric and may therefore exist in two optically active enantiomeric forms. The racemic compounds of this invention which are acids when R is H form salts with organic amines. These racemic forms can thus generally be resolved into optically active forms in a manner known per se by forming diastereomeric salts with optically active amines, the salts of which are separable by selective crystallization; alternatively, compounds having a basic reactive amine group may be separated by salt formation with an optically active acid, mainly a strong organic acid such as a sulfonic acid. In general, one enantiomeric form is more active than the other.

Reaktioita, joita käytetään tämän keksinnön mukais-30 ten yhdisteiden valmistamiseen, voidaan yleensä seurata tavanomaisin ohutkerroskromatograafisin menetelmin, käyttämällä kaupan olevia levyjä. Sopivia eluentteja ovat tavalliset liuottimet kuten kloroformi, etyyliasetaatti tai heksaani, samoin kuin niiden sopivat seokset.The reactions used to prepare the compounds of this invention can generally be monitored by conventional thin layer chromatographic methods, using commercially available plates. Suitable eluents are the usual solvents such as chloroform, ethyl acetate or hexane, as well as suitable mixtures thereof.

22 7 5 820 Näitä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä käyttäen voidaan edelleen kehittää tämän selityksen loppuosassa yksityiskohtaisesti esitetyissä esimerkeissä sovellettavaa menettelyä, esim. optimaalisempien reaktioaikojen ja lämpöti-5 lojen valintaa; samoin ne voivat olla apuna optimaalisten prosessien valinnassa.22 7 5 820 Using these methods well known in the art, the procedure applicable to the examples detailed in the remainder of this specification can be further developed, e.g., the selection of more optimal reaction times and temperatures; likewise, they can assist in the selection of optimal processes.

Tämän keksinnön mukaiset oksatsolidiini-2,4-dionit ovat helposti sovellettavissa kliiniseen käyttöön sokeritautia ehkäisevinä aineina. Tämän kliinisen käytön edel-10 lyttämä hypoglykeeminen vaikutus määritetään seuraavan glukoosinsietotestin avulla. Koe-eläiminä käytetään käsittelemättömiä albiino-urosrottia. Koe-eläinten annetaan paastota noin 18-24 tuntia. Rotat punnitaan, numeroidaan ja kirjataan tarpeen mukaan viiden tai kuuden eläimen ryh-15 miin. Kullekin eläinryhmälle annetaan sitten vatsaontelon-sisäisesti glukoosia (1 g/kg) ja suun kautta joko vettä (kontrollit) tai yhdistettä (tavallisesti 0,1 - 100 mg/kg). Veren glukoosipitoisuudet (mg/100 ml) mitataan hännän verinäytteistä 3 tunnin aikana sekä kontrolliryhmien että kä-20 siteltyjen ryhmien osalta. Veren glukoosimäärien ollessa toisiaan vastaavat kontrolliryhmissä ja käsitellyissä ryhmissä ajankohtana nolla, veren glukoosipitoisuuden alen-tamisprosentti ajankohtana 0,5 tuntia, 1 tunti, 2 tuntia ja 3 tuntia lasketaan seuraavasti: 25 ΓKontrolliryhmän; käsitellyn ryhmän veren glukoosi I veren qlukoosi ----:-" x 100 %The oxazolidine-2,4-diones of this invention are readily applicable to clinical use as antidiabetic agents. The hypoglycaemic effect required for this clinical use is determined by the following glucose tolerance test. Untreated albino male rats are used as experimental animals. The experimental animals are fasted for about 18-24 hours. Rats are weighed, numbered, and recorded in groups of five or six animals as needed. Each group of animals is then administered intraperitoneally glucose (1 g / kg) and orally either water (controls) or compound (usually 0.1 to 100 mg / kg). Blood glucose levels (mg / 100 ml) are measured from tail blood samples over 3 hours for both control and treated groups. With blood glucose levels in the control and treated groups at time zero, the percentage reduction in blood glucose at 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, and 3 hours is calculated as follows: 25 ΓControl group; treated group blood glucose I blood glucose ----: - "x 100%

|kontrolliryhmän veren glukoosi Jcontrol group blood glucose J

Kliinisesti käyttökelpoiset hypoglykeemiset aineet osoit-30 tautuvat aktiivisiksi tässä kokeessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden osalta määritetyt hypoglykeemiset aktiivisuudet on koottu taulukkoon I. Tässä taulukossa ilmoitetaan veren glukoosipitoisuuden alentumis-% ajankohtina 0,5 tuntia ja 1 tunti. Veren glukoosipitoisuuden alentu-35 minen 9 % tai enemmän osoittaa yleensä statistisesti merkittävää hypoglykeemistä aktiivisuutta tässä kokeessa. Yhdisteiden osalta, joilla ilmenee merkittävää aktiivisuutta ainoastaan 2 tai 3 tunnin kohdalla, on aktiivisuus ilmoitettu alaviitteissä.Clinically useful hypoglycemic agents prove to be active in this experiment. The hypoglycemic activities determined for the compounds of this invention are summarized in Table I. This table indicates the% reduction in blood glucose at 0.5 hours and 1 hour. A reduction in blood glucose of 9% or more generally indicates statistically significant hypoglycemic activity in this experiment. For compounds that show significant activity only at 2 or 3 hours, activity is indicated in the footnotes.

IlIl

Taulukko ITable I

23 7582023 75820

Oksatsolidiini-2,4-dionien hypoglykeeminen aktiivisuus rotalla suoritetussa glukoosinsietotestissä 5Hypoglycaemic activity of oxazolidine-2,4-diones in a rat glucose tolerance test 5

Ar ^vr'' Veren glukoosipitoi- 0 suuden alentumis-%% Reduction in blood glucose

Annos —-Dosage —-

Ar (mg/kg) 0,5 tunti 1 tunti 2- tienyyli 10 H ® 5-bentsoyyli- 25 10 ^ 3-bromi - 10 8 6(a) 5-bromi- 100 36 19 5-kloori- 100 26 17 3-metoksi- 5 13 16 15 5-metoksi- 25 9 7 3- metyyli- 100 30 17 10 14 12 5-metyyli- 50 18 10 5-fenyyli- 50 1 5(b) 3- tienyyli 10 23 20 5 20 17 4- bromi- 100 31 25 10 14 9 4-metoksi- 5 11 8 25 4-metoksi-2-metyyli- 5 16 14 4-etoksi- 5 19 19 4-etoksi-2-metyyli- 5 7 12 4- propoksi- 5 11 6 2-furyyli 100 27 23 10 11 7 3-bromi- 25 18 10 5 11 11 5- bromi- 50 19 20 10 2 11 24 (Taulukko I (jatkoa) 75820Ar (mg / kg) 0.5 hour 1 hour 2-thienyl 10 H ® 5-benzoyl-25 10 ^ 3-bromo-10 8 6 (a) 5-bromo-100 36 19 5-chloro-100 26 17 3 -methoxy-5 13 16 15 5-methoxy-25 9 7 3-methyl-100 30 17 10 14 12 5-methyl-50 18 10 5-phenyl-50 1 5 (b) 3-thienyl 10 23 20 5 20 17 4-bromo-100 31 25 10 14 9 4-methoxy-5 11 8 25 4-methoxy-2-methyl-5 16 14 4-ethoxy-5 19 19 4-ethoxy-2-methyl-5 7 12 4-propoxy - 5 11 6 2-furyl 100 27 23 10 11 7 3-bromo-25 18 10 5 11 11 5-bromo- 50 19 20 10 2 11 24 (Table I (cont'd) 75820

Veren glukoosipitoi- 5 Ar Annos suuden alentumis-%_ (mg/kg) 0,5 tunti 1 tunti 5-kloori- 25 21 20 3- metoksi- 25 10 10 5-metyyli- 100 27 19 5-fenyyli- 25 6 4(c) 3-furyyli 10 17 13 5 14 8 2,5-dimetyyli- 100 33(e) 16(f) 4- jodi- 25 19(e) 0(f) 3-bentsoZli7tienyyli 100 11 5 7-bentso^l27 tienyyli 100 -4 12(d) 7- bentso/fj7 furanyyli - 5- kloori- 10 23(e) 10(f) 8- kromanyyli - 2o 6-kloori- 10 - 11 6- fluori- 10-9 2,3-dihydrobentso- furanyyli - 5-kloori- 25 - 23(g) 2- pyrrolyyli 100 11 8 1-metyyli- 100 18 17 1-etyyli- 100 14 16 1-(1-butyyli)- 100 4 13 1-fenyyli- 100 30 32 3- indolyyli - 5-bromi- 100 9 10 1-metyyli- 100 11 8Blood glucose 5 Ar Dose reduction% (mg / kg) 0.5 hour 1 hour 5-chloro-25 21 20 3-methoxy-25 10 10 5-methyl-100 27 19 5-phenyl-25 6 4 (c) 3-furyl 10 17 13 5 14 8 2,5-dimethyl-100 33 (e) 16 (f) 4-iodo-25 19 (e) O (f) 3-benzoylthienyl 100 11 5 7-benzoyl 127 thienyl 100 -4 12 (d) 7-benzo [f] furanyl-5-chloro-10 23 (e) 10 (f) 8-chromanyl-206-chloro-10-11-fluoro-10-9 2, 3-dihydrobenzofuranyl-5-chloro-25-23 (g) 2-pyrrolyl 100 11 8 1-methyl-100 18 17 1-ethyl-100 14 16 1- (1-butyl) -100 4 13 1-phenyl - 100 30 32 3-Indolyl-5-bromo-100 9 10 1-methyl-100 11 8

IIII

75820 25 (Taulukko I (jatkoa)75820 25 (Table I (cont'd))

Veren glukoosipitoi-suuden alentumis-%% Decrease in blood glucose

Ar Annos ----- 5 (mg/kg) 0,5 tunti 1 tunti 3-pyridyyli 2-metoksi- ” 1^ 2-etoksi- 25 ~ ^ 2-metoksi-5-kloori- 25 22 17 10 2-etoksi-5-kloori- 10 ” 24(g) 5-kinolyyli “ 6- metoksi- 20 - 7(h) 8-kinolyyli 18 19 16 5-kloori- 10 “ 18 16 6-fluori- 10 “ 1^ 7- metoksi- 10 - -(i) 2-tiatsolyyli 75 11 10 2-bentstiatsolyyli. 50 8 10 5-isoksatsolyyli - 20 3-metyyli- 100 4 7(j) (a) ll%/2 tuntia (b) 9%/2 tuntia 25 (c) 10%/3 tuntia (d) 16%/2 tuntia; 10%/3 tuntia (e) 0,75 tuntia (f) 1,5 tuntia (g) 0,75 tuntia 30 (h) 9%/ 2 tuntia (i) 12%/3 tuntia (j) 24%/2 tuntia, 14%/3 tuntia.Ar Dose ----- 5 (mg / kg) 0.5 hour 1 hour 3-pyridyl 2-methoxy- ”1,2-ethoxy-25- (2-methoxy-5-chloro) 22 22 17 10 2- ethoxy-5-chloro-10 '24 (g) 5-quinolyl' 6-methoxy-20-7 (h) 8-quinolyl 18 19 16 5-chloro-10 '18 16 6-fluoro-10' methoxy-10 - - (i) 2-thiazolyl 75 11 10 2-benzthiazolyl. 50 8 10 5-isoxazolyl-20 3-methyl-100 4 7 (j) (a) 11% / 2 hours (b) 9% / 2 hours 25 (c) 10% / 3 hours (d) 16% / 2 hours; 10% / 3 hours (e) 0.75 hours (f) 1.5 hours (g) 0.75 hours 30 (h) 9% / 2 hours (i) 12% / 3 hours (j) 24% / 2 hours, 14% / 3 hours.

26 7 5 8 2 0 Tämän keksinnön mukaisia oksatsolidiini-2,4-dioneja annetaan kliinisesti nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, joko suun kautta tai parenteraalisesti. Antoa suun kautta pidetään suositeltavana sen ollessa miellyt-5 tävämpää, koska tällöin vältytään injektion mahdollisesti aineuttamaita kivulta ja ärsytykseltä. Kuitenkin tapauksissa, jolloin potilas ei pysty nielemään lääkettä, tai absorptio suun kautta antamisen jälkeen on heikkoa, kuten taudin tai muun epänormaalisuuden yhteydessä, on oleel-10 lista, että lääke on annettavissa parenteraalisesti. Kummallakin tavalla annettaessa on annos noin 0,10 - 50 mg potilaan kehon painon kiloa kohden päivässä, lähinnä noin 0,20 - 20 mg kehon painon kiloa kohden päivässä yhtenä annoksena tai jaettui-15 na annoksina annettuna. Yksityiselle hoidettavalle poti laalle annettavan optimiannoksen määrittää kuitenkin hoitava lääkäri, jolloin yleensä aluksi annetaan pieniä annoksia ja sen jälkeen annoksia lisätään sopivimman annostuksen määrittämiseksi. Tämä 20 vaihtelee käytettävän tietyn yhdisteen ja hoidettavan potilaan mukaisesti.26 7 5 8 2 0 The oxazolidine-2,4-diones of this invention are clinically administered to mammals, including humans, either orally or parenterally. Oral administration is preferred when it is more convenient to avoid pain and irritation from the injection site. However, in cases where the patient is unable to swallow the drug, or absorption after oral administration is poor, such as in the case of disease or other abnormality, it is essential that the drug be administered parenterally. When administered by either route, the dose is from about 0.10 to 50 mg per kilogram of patient body weight per day, preferably from about 0.20 to 20 mg per kilogram of body weight per day in a single dose or in divided doses. However, the optimal dose to be administered to an individual patient to be treated will be determined by the attending physician, in which case small doses will generally be administered and then increased to determine the most appropriate dosage. This will vary depending on the particular compound being used and the patient being treated.

Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happosuolaa, yhdessä 25 farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimenti- men kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat neutraalit kiinteät täyteaineet tai laimen-timet ja steriilit vesiliuokset tai orgaaniset liuokset. Aktiivista yhdistettä on sellaisissa farmaseutti-30 sissa seoksissa määrin, jotka riittävät edellä selostetuissa rajoissa olevan annosmäärän saavuttamiseen.The compounds may be used in pharmaceutical preparations containing the compound or a pharmaceutically acceptable acid salt thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include neutral solid excipients or diluents and sterile aqueous or organic solutions. The active compound is present in the pharmaceutical compositions in amounts sufficient to achieve the dosage range within the limits described above.

Täten suun kautta annettaviksi tarkoitettuja yhdisteitä voidaan yhdistää sopivaan kiinteään tai nestemäiseen kantajaan tai laimentimeen siten, että saadaan 35 muodostetuksi kapseleita, tabletteja, jauheita, siirap-Thus, compounds for oral administration may be combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups.

IIII

27 75820 peja, liuoksia, suspensioita ja näiden kaltaisia valmisteita. Farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää lisä aineosia kuten aromiaineita, makeutus-aineita, apuaineita ja näiden kaltaisia aineita. Paren-5 teraalista antoa varten yhdisteitä voidaan yhdistää steriilien vesipitoisten tai orgaanisten väliaineiden kanssa ruiskutettavien liuosten tai suspensioiden muodostamiseksi. Käyttökelpoisia ovat esimerkiksi seesam-tai maapähkinäöljyyn,vesipitoiseen propyleeniglykoliin ja 10 näiden kaltaisiin liuottimiin perustuvat liuokset ja suspensiot samoin kuin veteen liukenevien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen vesiliuokset. Tällä tavalla valmistettuja injektioliuoksia voidaan antaa sitten laskimonsisäisesti, vatsanotelonsi-15 säisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, lihaksensisäisen annon ollessa ihmisille ensisijainen.27 75820 solutions, suspensions and the like. The pharmaceutical preparations may, if desired, contain additional ingredients such as flavoring agents, sweetening agents, excipients, and the like. For parenteral administration, the compounds may be combined with sterile aqueous or organic media to form injectable solutions or suspensions. Useful solutions and suspensions based on, for example, sesame or peanut oil, aqueous propylene glycol and the like, as well as aqueous solutions of water-soluble pharmaceutically acceptable acid addition salts. Injectable solutions prepared in this manner may then be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, with intramuscular administration being preferred in humans.

Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Lopussa on myös esitetty lähtöaineiden valmistus.The present invention is illustrated by the following examples. The preparation of starting materials is also shown at the end.

20 Esimerkki 120 Example 1

Metyyli-2-metoksipyridiini-3-karboksylaatti Tionyylikloridia (50 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 2-metoksipyridiini-3-karboksyylihappoa (5 g) 50 ml:ssa hiilitetrakloridia ja seosta keitettiin 2 25 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin ia trituroitiin useita kertoja hiilitetra-kloridilla. Saatu happokloridi-hydrokloridi liuotettiin metanoliin (50 ml), sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutettiin öljyksi, ja jäännös liuo-30 tettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja sitten kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä ^4,63 g; PNMR/CDCl^/Ö 28 75820 (ppm): 3,9 ja 4,1 (2s, 6H) , 6,9 (m, 1H) , 8,2 (m, 2H)J.Methyl 2-methoxypyridine-3-carboxylate Thionyl chloride (50 ml) was added to a mixture of 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid (5 g) in 50 ml of carbon tetrachloride and the mixture was boiled for 2 hours. The reaction mixture was cooled, evaporated to dryness and triturated several times with carbon tetrachloride. The resulting acid chloride hydrochloride was dissolved in methanol (50 ml), stirred for 16 hours at room temperature, the solution was evaporated to an oil, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed twice with saturated sodium hydrogen carbonate and then once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil (4.63 g); PNMR / CDCl 3 / δ 28 75820 (ppm): 3.9 and 4.1 (2s, 6H), 6.9 (m, 1H), 8.2 (m, 2H) J.

4- metyylipyridiini-3-karboksyylihappo muutettiin samalla menetelmällä metyyli-4-metyylipyridiini-3-karbok-sylaatiksi.4-Methylpyridine-3-carboxylic acid was converted to methyl 4-methylpyridine-3-carboxylate by the same method.

5 Esimerkki 2 3-metaanisulfinyylimetyylikarbonyyli-2-metoksi-pyridiiniExample 2 3-Methanesulfinylmethylcarbonyl-2-methoxy-pyridine

Natriumhydridi (2,69 g 50—%:sena öljydisper-siona, 0,056 moolia) pestiin kolme kertaa petrolieet-10 terillä. Kolmannen dekantoinnin jälkeen petrolieette-ri-jäännökset poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Lisättiin dimetyylisulfoksidia (30 ml) ja seosta lämmitettiin öljyhauteessa 75°C:ssa 45 minuuttia, jona aikana vedyn kehittyminen lakkasi. Seos jäähdytettiin 15 jää/vesi-hauteessa ja laimennettiin 30 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos, jossa oli edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (4,63,g, 0,028 moolia) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtamalla 5 minuutin kuluessa. Reaktioseos lämmitettiin ja sitä se-20 koitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin 180 ml:aan vettä, tehtiin happameksi pH-arvoon 4 1-n suolahapolla ja uutettiin kolmasti kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kui-25 viin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /4,97 g; PNMR/CDCl3/6 (ppm) : 2,8 (s, 3H) , 4,1 (s, 3H) , 4,4 ja 4,7 (2d, 2H) , 7,0 (m, 1H) , 8,3 (m, 2H)}.Sodium hydride (2.69 g as a 50% oil dispersion, 0.056 mol) was washed three times with petroleum ethers. After the third decantation, the petroleum ether residues were removed by evaporation in vacuo. Dimethyl sulfoxide (30 mL) was added and the mixture was heated in an oil bath at 75 ° C for 45 minutes during which time hydrogen evolution ceased. The mixture was cooled in an ice / water bath and diluted with 30 mL of dry tetrahydrofuran. A solution of the title compound of the previous example (4.63, g, 0.028 mol) in 10 mL of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was warmed and stirred at room temperature for 30 minutes, poured into 180 ml of water, acidified to pH 4 with 1N hydrochloric acid and extracted three times with chloroform. The combined organic phases were dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil / 4.97 g; PNMR / CDCl 3 / δ (ppm): 2.8 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 4.4 and 4.7 (2d, 2H), 7.0 (m, 1H), δ .3 (m, 2H)}.

Edellisen esimerkin 4-metyyli-yhdiste muutettiin samalla menetelmällä 3-metaanisulfinyylimetyylikarbo-30 nyyli-4-metyylipyridiiniksi.The 4-methyl compound of the previous example was converted to 3-methanesulfinylmethylcarbonyl-4-methylpyridine by the same method.

Esimerkki 3 5- metyyli-2-asetoksi-2-(2-metoksi-3-pyridyyli)-tioasetaattiExample 3 5-Methyl-2-acetoxy-2- (2-methoxy-3-pyridyl) thioacetate

Edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (3,98 g), 35 natriumasetaattia (3,97 g) ja etikkahappoanhydridiä (40 ml), sekä 80 ml tolueenia, lämmitettiin 115°C:ssa 29 7 5 8 2 0 16 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta. Jälkimmäinen kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina kloroformi etyyliasetaatti-seosta (2:1) ja 5 tarkkaillen eluaatteja ohutkerroskromatograafisesti (TLC) . Kerättiin 10 ml:n fraktioita. Puhtaat tuotefrak- tiot 58-79 yhdistettiin ja konsentroitiin öljyksi. Mahdollisten jäljelle jääneiden etikkahappoanhydridi-täh-teiden poistamiseksi öljy liuotettiin kosteaan etano-10 liin, liuoksen annettiin seistä 15 minuuttia, haihdutettiin uudelleen kuiviin, pestiin tolueenilla, liuotettiin kloroformiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin uudelleen kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä 15 /^3,16 g; Rf 0,60 (etyyliasetaatti/metanoli 3:1); m/e 255; IR(CH2C12) 1748, 1686, 1582 , 1460, 1205 cm"1? .The title compound of the previous example (3.98 g), sodium acetate (3.97 g) and acetic anhydride (40 ml), and 80 ml of toluene were heated at 115 ° C for 29 7 5 8 2 0 16 hours. The mixture was cooled and evaporated to dryness in vacuo to give the crude product. The latter was chromatographed on 200 g of silica gel using chloroform-ethyl acetate (2: 1) as eluent and the eluates as monitored by thin layer chromatography (TLC). 10 ml fractions were collected. Pure product fractions 58-79 were combined and concentrated to an oil. To remove any residual acetic anhydride residue, the oil was dissolved in moist ethanol, allowed to stand for 15 minutes, re-evaporated to dryness, washed with toluene, dissolved in chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and re-evaporated to dryness. 3.16 g; Rf 0.60 (ethyl acetate / methanol 3: 1); m / e 255; IR (CH 2 Cl 2) 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm -1.

Edellisen esimerkin metyyli-yhdiste muutettiin samalla menetelmällä S-metyyli-2-asetoksi-2-(4-metyyli- 3-pyridyyli)tioasetaatiksi.The methyl compound of the previous example was converted to S-methyl-2-acetoxy-2- (4-methyl-3-pyridyl) thioacetate by the same method.

20 Esimerkki 4 5-(2-metoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Natriummetylaattia (632 mg, 11,7 mmoolia) liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja liuos jäähdytettiin jää/vesi-hauteessa.Lisättiin ureaa (234 mg, 25 3,9 mmoolia), sen jälkeen edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (1,0 g, 3,9 mmoolia) 5 ml:ssa etanolia.Example 4 5- (2-Methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione Sodium methylate (632 mg, 11.7 mmol) was dissolved in 50 mL of anhydrous ethanol and the solution was cooled in an ice / water bath. Urea ( 234 mg, 3.9 mmol), followed by the title compound of the previous example (1.0 g, 3.9 mmol) in 5 mL of ethanol.

Seosta keitettiin 16 tuntia, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutraloitiin 11,7 ml :11a 1-n suolahappoa ja haihdutettiin hartsiksi, jota 30 trituroitiin tolueenilla. Hartsi kromatografoitiin 40 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina etyy-liasetaatti/kloroformi-seosta (1:2), tarkkaillen eluaatteja ohutkerroskromatograafisesti ja keräten 10 ml:n fraktioita. Tuotetta sisältävät fraktiot 35 6-15 yhdistettiin ja haihdutettiin viskoosiseksi öljyk- 30 75820 si, joka kiteytettiin vedestä ^75 mg; sp. 183-186°C,The mixture was boiled for 16 hours, then cooled to room temperature, neutralized with 11.7 ml of 1N hydrochloric acid and evaporated to a resin which was triturated with toluene. The resin was chromatographed on 40 g of silica gel using ethyl acetate / chloroform (1: 2) as eluent, monitoring the eluates by thin layer chromatography and collecting 10 ml fractions. Fractions containing product 6 6-15 were combined and evaporated to a viscous oil which was crystallized from water (75 mg); mp. 183-186 ° C;

Rf 0,32 (etyyliasetaatti/kloroformi-seos 1:2)J .Rf 0.32 (ethyl acetate / chloroform 1: 2) J.

Edellisen esimerkin metyyli-analogi muutettiin samalla menetelmällä 5-(4-metyyli-3-pyridyyli)oksatso-5 lidiini-2,4-dioniksi.The methyl analog of the previous example was converted to 5- (4-methyl-3-pyridyl) oxazo-5-lididine-2,4-dione by the same method.

Esimerkki 5Example 5

Etyyli-2-etoksipyridiini-3-karboksylaatti 2-etoksipyridiini-3-karboksyylihappo (4 g) muutettiin happokloridi-hydrokloridikseen keittä-10 mällä 8,6 ml:n kanssa tionyylikloridia 60 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tolueenin läsnäollessa ylimääräisen tionyylikloridin pois tamiseksi. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan etanolia ja pidettiin 16 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen seos haih-15 dutettiin kuiviin; jäännös jaettiin tolueeniin ja 1-n natriumhydroksidiin liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin tuoreella tolueenilla ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-20 faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /^3,2 g; PNMR/CDCl^/ § (ppm) 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 ja 8,2 (m, 3H),/.Ethyl 2-ethoxypyridine-3-carboxylate 2-Ethoxypyridine-3-carboxylic acid (4 g) was converted to its acid chloride hydrochloride by boiling with 8.6 ml of thionyl chloride for 60 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness in the presence of toluene to remove excess thionyl chloride. The residue was dissolved in 80 ml of ethanol and kept at 0 ° C for 16 hours, after which the mixture was evaporated to dryness; the residue was partitioned between toluene and 1N sodium hydroxide. The aqueous layer was extracted with fresh toluene and the organic layers were combined, washed with water and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil (3.2 g); PNMR (CDCl 3) (ppm) 1.6 (2s, 6H), 4.4-5.0 (2q, 4H), 7.2 and 8.2 (m, 3H), /.

Esimerkki 6 25 2-etoksi-3-metaanisulfinyylimetyyli-karbonyyli- pyridiini Käyttämällä eristämisessä kloroformin asemesta metyleenikloridia, esimerkin 2 menetelmää käytettiin edellisen esimerkin tuotteen (3,0 g) muuttami-30 seksi otsikon tuotteeksi (2,63 g; sp. 89-91°C; PNMty CDC13/ £ (ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s ja q, 4H) , 6,8-7,1 ja 8,0-8,4 (3H)y.Example 6 2-Ethoxy-3-methanesulfinylmethylcarbonylpyridine Using methylene chloride instead of chloroform for isolation, the procedure of Example 2 was used to convert the product of the previous example (3.0 g) to the title product (2.63 g; mp 89-91). ° C, PNMty CDCl 3 / ε (ppm), 1.5 (t, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.2-4.8 (s and q, 4H), 6.8-7, 1 and 8.0-8.4 (3H) y.

Il 3i 75820Il 3i 75820

Esimerkki 7 S-metyyli-2-asetoksi-2-(2-etoksi-3-pyridyyli)-tioasetaattiExample 7 S-Methyl 2-acetoxy-2- (2-ethoxy-3-pyridyl) thioacetate

Esimerkin 3 menetelmää käytettiin, reaktioajan 5 ollessa 4 tuntia 100°C:ssa ja sitten 48 tuntia huoneen lämpötilassa, edellisen esimerkin tuotteen (2,5 g) muuttamiseksi raakatuotteeksi, joka eristettiin öljynä haihduttamalla reaktioseos kuiviin, öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin kolmella erällä 10 l-n natriumhydroksidia, ja sitten vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /12,96 g; Rf 0,78 (etyyliasetaatti :metanoli 10:1); m/e 269,/.The procedure of Example 3 was used, with a reaction time of 4 hours at 100 ° C and then 48 hours at room temperature, to convert the product of the previous example (2.5 g) into a crude product which was isolated as an oil by evaporation of the reaction mixture to dryness, dissolved in ethyl acetate, washed successively sodium hydroxide, and then with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness to give the title product as an oil / 12.96 g; Rf 0.78 (ethyl acetate: methanol 10: 1); m / e 269, /.

15 Esimerkki 8 2-(2-etoksi-3-pyridyyli)-2-hydroksiasetamidi Edellisen esimerkin tuote (2,9 g) yhdistettiin 30 ml:n kanssa etanolia ja 30 ml:n kanssa väkevää ammoniumhydroksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilas-20 sa 3 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta (2,7 g) öljynä, öljy kromatogra-foitiin 170 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia ja tarkkaillen eluaatteja ohutker-roskromatografisesti. Puhtaat tuotefraktiot yh- 25 distettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /0,9 g; Rf 0,6 (etyyliasetaatti: metanoli 10:1); PNMR/CDCl^/ $ (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2-8,2 (m, 5H)7 .Example 8 2- (2-Ethoxy-3-pyridyl) -2-hydroxyacetamide The product of the previous example (2.9 g) was combined with 30 ml of ethanol and 30 ml of concentrated ammonium hydroxide, stirred at room temperature for 3 hours. hours and then evaporated to dryness to give the crude product (2.7 g) as an oil, the oil was chromatographed on 170 g of silica gel using ethyl acetate as eluent and monitoring the eluates by thin layer chromatography. The pure product fractions were combined and evaporated to dryness to give the title product as an oil / 0.9 g; Rf 0.6 (ethyl acetate: methanol 10: 1); PNMR / CDCl 3 / δ (ppm) 1.4 (t, 3H), 4.5 (q, 2H), 5.4 (s, 1H), 6.2-8.2 (m, 5H) δ.

Esimerkki 9 30 5-(2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 9 5- (2-Ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuote (900 mg, 4,6 mmoolia) yhdistettiin 25 ml:n kanssa tert-butanolia. Lisättiin dimetyylikarbonaattia (1,08 g, 9,2 mmoolia) ja sitten kalium-tert-butylaattia (1,03 g, 9,2 mmoolia) ja reak-35 tioseosta keitettiin 3,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 10 ml:aan l-n suolahappoa, 32 75820 pH säädettiin arvoon 7,0, ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Vesifaasi kyllästettiin suolalla ja ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin pienellä vesierällä 5 ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta viskoosisena öljynä. Puhdistettua otsikon tuotetta saatiin kiteyttämällä tolu-eenista (295 mg, sp. 140-143°C; m/e 272).The product of the previous example (900 mg, 4.6 mmol) was combined with 25 mL of tert-butanol. Dimethyl carbonate (1.08 g, 9.2 mmol) was added followed by potassium tert-butylate (1.03 g, 9.2 mmol) and the reaction mixture was boiled for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled, poured into 10 ml of 1N hydrochloric acid, the pH was adjusted to 7.0, and extracted twice with ethyl acetate. The aqueous phase was saturated with salt and and extracted with ethyl acetate. The resulting extracts were combined, washed with a small portion of water and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness to give the crude product as a viscous oil. The purified title product was obtained by crystallization from toluene (295 mg, mp 140-143 ° C; m / e 272).

10 Analyysi yhdisteelle c-]qH10<34N2Analysis for c-] qH10 <34N2

Laskettu: C 54,05 H 4,54 N 12,61Calculated: C 54.05 H 4.54 N 12.61

Todettu: C 54,34 H 4,85 N 12,70.Found: C 54.34 H 4.85 N 12.70.

Esimerkki 10Example 10

Metyyli-5-kloori-2-metoksipyridiini-3-karboksy-15 laatti 5-kloori-2-metoksipyridiini-3-karboksyylihappo /Sarges et al.,J.Med. Chem. 19, 709 (1976); 10 g/ muutettiin esimerkin 1 menetelmällä happokloridikseen, joka lisättiin yhtenä eränä 150 ml:aan metanolia (jLie-20 vää eksotermisyyttä)ja tehtiin sitten emäksiseksi tri-etyyliamiinilla (noin 1,1 ekvivalenttia) . Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti f aasi pestiin vedellä ja sitten 25 suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /9,75 g, sp. 79-81°C; PNMR/CDC13/ S (ppm) 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)/.Methyl 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylate 15-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid / Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 709 (1976); 10 g / was converted by the method of Example 1 to the acid chloride, which was added in one portion to 150 ml of methanol (exothermic) and then basified with triethylamine (about 1.1 equivalents). The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase was washed with water and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product / 9.75 g, m.p. 79-81 ° C; PNMR / CDCl 3 / δ (ppm) 3.8 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H)).

30 Esimerkki 11 5-kloori-3-metaanisulfinyylimetyylikarbonyyli- 2-metoksipyridiiniExample 11 5-Chloro-3-methanesulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridine

Edellisen esimerkin tuote (9,7 g, 0,045 moolia) muutettiin esimerkin 2 menetelmällä otsikon tuotteeksi, 35 joka eristettiin viskoosisena öljynä (10,3 g, m/e 249/247/.The product of the previous example (9.7 g, 0.045 mol) was converted by the method of Example 2 to the title product, which was isolated as a viscous oil (10.3 g, m / e 249/247 /).

33 7 5 8 2 033 7 5 8 2 0

Esimerkki 12 S-metyyli-2-asetoksi-2-(5-kloori-2-metoksi-3-pyridyyli)tioasetaatti Käyttämällä esimerkin 3 menetelmää, reaktioajan 5 ollessa 19 tuntia 100°C:ssa, ja esimerkin 7 eristys-menetelmää edellisen esimerkin tuote (10,3 g) muutettiin otsikon tuotteeksi (viskoosisijy) (β, 8 g; PNMP/CDCl^-analyysissä singletti kohdalla 6,4; m/e 291/28¾ .Example 12 S-Methyl-2-acetoxy-2- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) thioacetate Using the procedure of Example 3, with a reaction time of 19 hours at 100 ° C, and the isolation method of Example 7 of the previous example. the product (10.3 g) was converted to the title product (viscous material) (β, 8 g; in the PNMP / CDCl 3 analysis, the singlet at 6.4; m / e 291 / 28¾.

10 Esimerkki 13 2- (5-kloori-2-metoksi-3-pyridyyli)-2-hydroksi-asetamidiExample 13 2- (5-Chloro-2-methoxy-3-pyridyl) -2-hydroxyacetamide

Metanoli (125 ml) kyllästettiin vedettömällä ammoniakilla 0-5°C:ssa. Lisättiin edellisen esimerkin 15 tuote (8,8 g) 25 mlrssa metanolia ja reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se konsentroitiin viskoosiseksi öljyksi (7,3 g), öljy kromatografoitiin 400 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina kloroformi/etyyliasetaatti-seosta 1:1, 20 tarkkailemalla eluaatteja ohutkerroskromatografiaa käyttäen ja keräämällä 10 ml:n fraktioita. Puhtaat tuotefraktiot 190-270 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (l,3 g; sp. 110-113°C; m/e 218/216; IR(KBr) 344, 3410, 1684 cm"b . 25 Esimerkki 14 5-(5-kloori-2-metoksi-3-pyridyyli)oksatsoiidiini- 2,4-dioniMethanol (125 ml) was saturated with anhydrous ammonia at 0-5 ° C. The product of the previous Example 15 (8.8 g) in 25 ml of methanol was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then concentrated to a viscous oil (7.3 g), the oil was chromatographed on 400 g of silica gel using chloroform / ethyl acetate 1 as eluent. : 1, 20 by monitoring the eluates using thin layer chromatography and collecting 10 ml fractions. The pure product fractions 190-270 were combined and evaporated to dryness to give the title product (1.3 g; mp 110-113 ° C; m / e 218/216; IR (KBr) 344, 3410, 1684 cm -1). Example 14 5- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione

Esimerkin 9 menetelmää käytettiin, kiehutusajan ollessa 15 tuntia, edellisen esimerkin tuotteen (1,25 g, 30 5,8 mmoolia) muuttamiseksi otsikon tuotteeksi. Eris tämistä varten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pH säädettiin arvoon 3 suolaha polla. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa lievästi hartsimaiseksi kiinteäksi aineeksi, lisättiin 25 ml 35 vettä, sekoitettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 34 7 5 8 2 0 raaka tuote (1,09 g, sp. 199-204°C) . Kiteyttämällä uudelleen 15 ml:sta etanolia saatiin puhdistettua otsikon tuotetta /470 mg; sp. 212-214°C; m/e 244/242; IR(KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm~.The procedure of Example 9 was used, with a boiling time of 15 hours, to convert the product of the previous example (1.25 g, 5.8 mmol) to the title product. For isolation, the reaction mixture was cooled to room temperature and the pH was adjusted to 3 with salt. The mixture was then evaporated in vacuo to a slightly resinous solid, 25 ml of water was added, stirred and filtered to give 34 7 5 8 2 0 crude product (1.09 g, mp 199-204 ° C). Recrystallization from 15 ml of ethanol gave purified title product / 470 mg; mp. 212-214 ° C; m / e 244/242; IR (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm-1.

5 Esimerkki 15 2-(6-kloori-8-kinolyyli)-2-hydroksiasetamidi Seos, jossa oli etyyli-2-(6-kloori-8-kinolyyli)-2-hydroksiasetaattia (1,6 g) 300 ml:ssa väkevää ammonium-hydroksidia, lämmitettiin kiehuvaksi. Koska liukene-10 minen ei tapahtunut täydellisesti, reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 50 ml :11a etanolia ja lämmitettiin uudelleen kiehuttaen 0,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin 100 ml:ks.i , jäähdytettiin hitaasti ja erä otsikon tuotetta (320 mg, sp. 195-198°C) otettiin 15 talteen suodattamalla. Lisää tuotetta (145 mg) saatiin talteen konsentroimalla emäliuos 50 ml:ksi ja uuttamalla kolmella etyyliasetaatti-erällä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magne-20 siumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.Example 15 2- (6-Chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetamide A mixture of ethyl 2- (6-chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate (1.6 g) in 300 ml of concentrated ammonium hydroxide, heated to boiling. Since complete dissolution did not occur, the reaction mixture was cooled, diluted with 50 ml of ethanol and reheated to boiling for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated to 100 mL, cooled slowly, and a portion of the title product (320 mg, mp 195-198 ° C) was collected by filtration. Additional product (145 mg) was recovered by concentrating the mother liquor to 50 mL and extracting with three portions of ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness.

Etyyli-2-(6-kloori-2,3-dihydro-7-bentso/D/fura-nyyli)-2-hydroksiasetaatti muutetaan samalla menetelmällä etyyli-2- (6-kloori-2,3-dihydro-7-bentso/t>7f ura-nyyli)-2-hydroksiasetamidiksi.Ethyl 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [d] furanyl) -2-hydroxyacetate is converted by the same method into ethyl 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzoate). (t> 7f-uranyl) -2-hydroxyacetamide.

25 Esimerkki 16 5-(6-kloori-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Kalium-tert-butylaattia (292 mg, 2,6 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan tertiääristä butanolia. Lisättiin dimetyylikarbonaattia (234 mg, 2,6 mmoolia) ja 30 sitten edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (300 mg, 1,3 mmoolia). Reaktioseosta kiehutettiin 18 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pH säädettiin arvoon 3 1-n suolahapolla ja laimennettiin 1-n suolahapolla ja etyyliasetaatilla. Vesikerros 35 pestiin vielä kahdella etyyliasetaatti-erällä. Orgaa-Example 16 5- (6-Chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione Potassium tert-butylate (292 mg, 2.6 mmol) was dissolved in 20 mL of tertiary butanol. Dimethyl carbonate (234 mg, 2.6 mmol) was added followed by the title compound of the previous example (300 mg, 1.3 mmol). The reaction mixture was boiled for 18 hours, then cooled to room temperature, adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and diluted with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The aqueous layer 35 was washed with two more portions of ethyl acetate. The organic

IIII

35 7 5 8 2 0 niset kerrokset yhdistettiin, pestiin kahdella erällä tuoretta 1-n suolahappoa ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (130 mg) . Kiteytämäl-5 lä öljy isopropyylieetteristä saatiin puhdistettua otsikon tuotetta /58 mg, sp. 207-210°C; IR(KBr) 1839, 1825, 1740 cm"V.The layers were combined, washed with two portions of fresh 1N hydrochloric acid and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil (130 mg). Crystallization of the oil from isopropyl ether gave the purified title product / 58 mg, m.p. 207-210 ° C; IR (KBr) 1839, 1825, 1740 cm -1.

Edellisen esimerkin bentsofuraani-analogi muutettiin samalla menetelmällä 5-(6-kloori-2,3-dihydro-7-10 bentso b furanyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi.The benzofuran analog of the previous example was converted to 5- (6-chloro-2,3-dihydro-7-10 benzoburanyl) oxazolidine-2,4-dione by the same method.

Esimerkki 17 2-(6 — fluori-8-kinolyyli)-2-hydroksiasetamidi Etyyli-2-(6—fluori-8-kinolyyli)-2-hydroksiase-taattia (1,1 g) keitettiin 10 minuuttia 300 mlrssa 15 väkevää ammoniumhydroksidia. Reaktioseosta jäähdytettiin jonkin verran, selkeytettiin suodattamalla ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla jäännöstä 25 ml:n kanssa tolueenia saatiin otsikon tuotetta (850 mg, sp. 169-171°C).Example 17 2- (6-Fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetamide Ethyl 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate (1.1 g) was boiled for 10 minutes in 300 ml of 15 concentrated ammonium hydroxide. . The reaction mixture was cooled somewhat, clarified by filtration and evaporated to dryness. Trituration of the residue with 25 mL of toluene gave the title product (850 mg, mp 169-171 ° C).

20 Esimerkki 18 5-(6-fluori-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin tuote (840 mg, 3,8 ramoolia) muutettiin käytetyn kiehutusajan ollessa 3,5 tuntia esimerkin 16 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Tässä 25 tapauksessa tuotetta eristettäessä säädettiin pH arvoon 2 lisäämällä ylimäärin 1-n suolahappoa ja raa-katuote kiteytettiin uudelleen tolueenista /120 mg, sp. 202-204°C; m/e 246; IR(KBr) 1819, 1743, 1363 cm"V ·Example 18 5- (6-Fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (840 mg, 3.8 ramol) was converted to the title product by the method of Example 16 using a boiling time of 3.5 hours. In this case, when isolating the product, the pH was adjusted to 2 by adding an excess of 1N hydrochloric acid and the crude product was recrystallized from toluene / 120 mg, m.p. 202-204 ° C; m / e 246; IR (KBr) 1819, 1743, 1363 cm -1

Esimerkki 19 30 5-(8-kinolyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioniExample 19 5- (8-Quinolyl) oxazolidin-4-one-2-thione

Liuotettiin kaliumisosyanaattia (484 mg, 4,9 mmoolia) ja kaliumsyanidia (370 mg, 5,7 mmoolia) 5 ml:aan vettä ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin kinoliini- 8-karbaldehydiä /j. Org. Chem. 41, s. 957 (1976); 779 mg, 35 4,9 mmooli^/, minkä jälkeen lisättiin pisaroittaan suo- 36 75820 lahappoa (30,%, 1,9 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 25 minuuttia 0°C:ssa, sitä sekoitettiin 90-100°:ssa 25 minuuttia, jäähdytettiin, kaadettiin murskattuihin jäihin, pH säädettiin arvoon 8 natriumvetykar-5 bonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin (163 mg).Potassium isocyanate (484 mg, 4.9 mmol) and potassium cyanide (370 mg, 5.7 mmol) were dissolved in 5 mL of water and cooled to 0 ° C. Quinoline-8-carbaldehyde was added. Org. Chem. 41, pp. 957 (1976); 779 mg, 4.9 mmol / l, followed by dropwise addition of 36,75820 hydrochloric acid (30%, 1.9 mL). After stirring for 25 minutes at 0 ° C, the reaction mixture was stirred at 90-100 ° for 25 minutes, cooled, poured onto crushed ice, adjusted to pH 8 with sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The organic extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness (163 mg).

Jäännös jaettiin 1-n. natriumhydroksidiin ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Emäksinen vesi-10 faasi tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /72 mg; Rf 0,65 (etyyliasetaatti^/. Jäljellä olevaan reaktioseoksen vesi-15 faasiin lisättiin suolaa ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin lisää tuotetta (114 mg). Tämän jälkeen emäksinen vesifaasi tehtiin happameksi, ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 20 kuiviin, jolloin saatiin kolmas erä tuotetta (115 mg).The residue was divided into 1-n. sodium hydroxide and ethyl acetate soluble portions. The basic aqueous phase was acidified and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, dried, filtered and evaporated to dryness to give the title product / 72 mg; Rf 0.65 (ethyl acetate). To the remaining aqueous phase of the reaction mixture was added salt and extracted with ethyl acetate, dried, filtered and evaporated to dryness to give more product (114 mg). The basic aqueous phase was then acidified and extracted with ethyl acetate, dried. , filtered and evaporated to dryness to give a third crop of product (115 mg).

7-kloorikinoliini-8-karbaldehydi muutettiin samalla menetelmällä 5-(7-kloori-8-kinolyyli)oksatsoli-din-4-oni-2-tioniksi.7-Chloroquinoline-8-carbaldehyde was converted to 5- (7-chloro-8-quinolyl) oxazolidin-4-one-2-thione by the same method.

Esimerkki 20 25 5-(8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 20 5- (8-Quinolyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin otsikon yhdistettä (230 mg, 0,94 mmoolia) liuotettiin 6 ml:aan metanoli-vesi-seos-ta (2:1) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin bromia (0,07 ml, 21, 7 mg, 2,7 mmoolia) ja reaktioseoksen 30 annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitettiin tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 1-n natrium hydroksidiin ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin, tehtiin happameksi ja uutet-35 tiin kahdella erällä tuoretta etyyliasetaattia. Happa-met uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiinThe title compound of the previous example (230 mg, 0.94 mmol) was dissolved in 6 mL of methanol-water (2: 1) and cooled to 0 ° C. Bromine (0.07 mL, 21.7 mg, 2.7 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue partitioned between 1N sodium hydroxide and ethyl acetate. The aqueous layer was separated, acidified and extracted with two portions of fresh ethyl acetate. The acidic extracts were combined, dried and evaporated

IIII

37 7 5 8 2 0 öljyksi (144 mg). Kiteyttämällä tolueeni-kloroformi-seoksesta ja uudelleen tolueenista saatiin puhdistettua otsikon tuotetta (40 mg. m/e 228).37 7 5 8 2 0 to an oil (144 mg). Crystallization from toluene-chloroform and recrystallization from toluene gave the purified title product (40 mg. M / e 228).

Analyysi yhdisteelle 2Hg°3N2 *0 · 33 H2° 5 Laskettu: C 61,54 H 3,70 N 11,96Analysis for 2Hg ° 3N2 * 0 · 33 H2 ° 5 Calculated: C 61.54 H 3.70 N 11.96

Todettu: C 61,50 H 3,89 N 11,52.Found: C 61.50 H 3.89 N 11.52.

Edellisen esimerkin kloori-yhdiste muutettiin samalla menetelmällä 5-(7-kloori-8-kinolyyli)oksatsolidii-ni-2,4-dioniksi.The chlorine compound of the previous example was converted to 5- (7-chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione by the same method.

10 Esimerkki 21 5- (6-metoksi-5-kinolyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioni 6- metoksikinoliini-5-karbaldehydi (0,77 g) muutettiin esimerkin 19 menetelmällä otsikon tuotteeksi.Example 21 5- (6-Methoxy-5-quinolyl) oxazolidin-4-one-2-thione 6-Methoxyquinoline-5-carbaldehyde (0.77 g) was converted to the title product by the method of Example 19.

15 Jäihin sekoittamisen jälkeen eristettiin ensimmäinen erä (190 mg) uuttamalla etyyliasetaatilla, kuivaamalla vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin. Toinen erä (176 mg) eristettiin samalla tavalla säätämällä vesifaasin pH vetykarbonaatilla ar-20 voon 8 ja uuttamalla etyyliasetaatilla. Kummankin erän m/e oli 274. Toisella erällä oli myös m/e-ar-vo 258, osoittaen siinä olevan epäpuhtautena seuraavan vaiheen tuotetta.After stirring on ice, the first batch (190 mg) was isolated by extraction with ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation to dryness. A second batch (176 mg) was isolated in a similar manner by adjusting the pH of the aqueous phase to 8 with hydrogen carbonate and extracting with ethyl acetate. The m / e of each batch was 274. The other batch also had an m / e value of 258, indicating that it contained the product of the next step as an impurity.

Esimerkki 22 25 5-(6-metoksi-5-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 22 5- (6-Methoxy-5-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin yhdistetyt tuote-erät (0,36 g, 1,31 mmoolia) liuotettiin 15 ml:aan metanolia. Lisättiin pisaroittain natriummetaperjodaattia (0,56 g, 2,62 mmoolia) 7,2 ml:ssa 5-% natriumvetykarbonaat- 30 tia. Kun seosta oli sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin vettä, tehtiin happameksi ja uutettiin kahdella etyyliasetaatti-erällä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-35 tiin kuiviin (110 mg). Vesifaasin pH säädettiin arvoon 7 38 75820 ja lisää raakatuotetta (100 mg) saatiin uuttamalla etyyliasetaatilla. Raakaerät yhdistettiin, liuotettiin 1-n natriumhydroksidiin, tehtiin happameksi pH-arvoon 4 etikkahapolla ja uutettiin etyyli-5 asetaatilla. Jälkimmäiset orgaaniset uutteet yhdis tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla jäännöstä eetterin kanssa ja antamalla seoksen olla paikoillaan kunnes kiteytyminen oli tapahtunut loppuun, saatiin otsikon tuotetta (34 mg, sp. 144-146°C).The combined batches of the previous example (0.36 g, 1.31 mmol) were dissolved in 15 mL of methanol. Sodium metaperiodate (0.56 g, 2.62 mmol) in 7.2 mL of 5% sodium bicarbonate was added dropwise. After the mixture was stirred for 3 hours at room temperature, water was added to the reaction mixture, acidified and extracted with two portions of ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness (110 mg). The pH of the aqueous phase was adjusted to 7 38 75820 and more crude product (100 mg) was obtained by extraction with ethyl acetate. The crude batches were combined, dissolved in 1N sodium hydroxide, acidified to pH 4 with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The latter organic extracts were combined and evaporated to dryness. Trituration of the residue with ether and allowing the mixture to stand until crystallization was complete gave the title product (34 mg, mp 144-146 ° C).

10 Esimerkki 23 5-(7-metoksi-8-kinolyyli)oksatsolidin-4-oni-2-tioniExample 23 5- (7-Methoxy-8-quinolyl) oxazolidin-4-one-2-thione

Esimerkin 19 menetelmällä, mutta säätämällä pH vetykarbonaatilla sammuttamisen jälkeen arvoon 7 ja 15 uuttamalla etyyliasetaatilla, 7-metoksikinoliini-8- karbaldehydi (2,0 g, 10,7 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteeksi ^1,17 g; Rf 0,7 (etyyliasetaatti/ kloroformi 2:1)^. Tätä tuotetta ei jaettu emäksen vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin, eikä tois-20 ta erää eristetty suolaamalla vesifaasi ja uuttamalla edelleen.By the method of Example 19, but adjusting the pH to 7 and 15 after quenching with hydrogen carbonate and extraction with ethyl acetate, 7-methoxyquinoline-8-carbaldehyde (2.0 g, 10.7 mmol) was converted to the title product (1.17 g); Rf 0.7 (ethyl acetate / chloroform 2: 1) ^. This product was not partitioned between aqueous base and ethyl acetate, and a second batch was isolated by salting the aqueous phase and further extracting.

Esimerkki 24 5-(7-metoksi-8-kinolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin tuote (0,74 g, 2,7 mmoolia) 25 yhdistettiin 30 ml:n kanssa metanolia ja 15 ml:n kanssa 5-% natriumvetykarbonaattia. Lisättiin pisaroit taan natriummetaperjodaattia (1,15 g, 5,4 mmoolia) 15 ml:ssa vettä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa, se sammutettiin vedellä, teh-30 tiin happameksi pH-arvoon 2-3 ja uutettiin kahdella erällä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin (360 mg). Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin puhdistettua otsikon tuotetta (100 mg, sp. 207-208°C).Example 24 5- (7-Methoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (0.74 g, 2.7 mmol) was combined with 30 mL of methanol and 15 mL of 5- % sodium bicarbonate. Sodium metaperiodate (1.15 g, 5.4 mmol) in 15 mL of water was added dropwise. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture was quenched with water, acidified to pH 2-3 and extracted with two portions of ethyl acetate. The extracts were combined, dried and evaporated to dryness (360 mg). Recrystallization from water gave the purified title product (100 mg, mp 207-208 ° C).

35 Analyysi yhdisteelle c-| 3H9N2°3·1 '2 H2°35 Analysis for compound c- | 3H9N2 ° 3 · 1 '2 H2 °

Laskettu: C 59,40 H 4,34 N 10,66Calculated: C 59.40 H 4.34 N 10.66

Todettu: C 59,33 H 4,01 N 10,66.Found: C 59.33 H 4.01 N 10.66.

Il 39 7 5 8 2 0Il 39 7 5 8 2 0

Esimerkki 25 5-hydroksi-5-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidiinitrioniExample 25 5-Hydroxy-5- (1-methyl-2-pyrrolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

Alloksaanihydraattia (3,2 g, 0,02 moolia) liuo-5 tettiin lämmittäen 50 ml:aan etanolia. Lisättiin 1-me-tyylipyrrolia (1,6 g, 0,02 moolia) ja seosta lämmitettiin 5 minuuttia vesihauteella käsittelemällä kloori-vedyn kanssa. Reaktioseoksen oltua paikoillaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin kuiviin 10 ja jäännöstä trituroitiin veden kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä aineena /2,9 g; m/e 223;Alloxane hydrate (3.2 g, 0.02 mol) was dissolved in 50 ml of ethanol with heating. 1-Methylpyrrole (1.6 g, 0.02 mol) was added and the mixture was heated on a water bath for 5 minutes by treatment with hydrogen chloride. After standing for 0.5 h at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was triturated with water to give the title product as a solid / 2.9 g; m / e 223;

Rf 0,5 (etyyliasetaatti/heksaani (1:1(seosta, jossa oli 5 % etikkahappoa)] .Rf 0.5 (ethyl acetate / hexane (1: 1 (5% acetic acid)).

Esimerkki 26 15 5-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 26 5- (1-Methyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuote (2,8 g) yhdistettiin 25 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia ja lämmitettiin vesihauteella 30 minuuttia, jonka ajan kuluttua liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Happamek-20 si tehtäessä saostui hartsia, joka muuttui kiinteäksi trituroitaessa veden kanssa (1,2 g). Kiteyttämällä uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta saatiin puhdistettua otsikon tuotetta /.0,70 g; sp. 108-114°C (hajoten); m/e 1807 .The product of the previous example (2.8 g) was combined with 25 ml of 1N sodium hydroxide and heated on a water bath for 30 minutes, after which time complete dissolution had occurred. Acid mec-20 was made to precipitate a resin which became solid upon trituration with water (1.2 g). Recrystallization from methanol-ether gave purified title product /.0.70 g; mp. 108-114 ° C (dec.); m / e 1807.

25 Analyysi yhdisteelle C8H8°3N2Analysis for C8H8O3N2

Laskettu C 53,33 H 4,48 N 15,55Calculated C 53.33 H 4.48 N 15.55

Todettu C 53,16 H 4,72 N 15,28.Found C 53.16 H 4.72 N 15.28.

Esimerkki 27 5-hydroksi-5-(l-etyyli-2-pyrrolyyli)-2,4,6-3° (1H,3H,5H)pyrimidiinitrioniExample 27 5-Hydroxy-5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) -2,4,6-3 ° (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

Kaliumpyrrolia /J. Chera. Soc., s. 52 (1931); 1 g; 0,01 moolia7 lietettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin etyylijodidia (1 ml, 0,012 moolia), jolloin oli havaittavissa lievää eksotermisyyttä. Seosta sekoi-35 tettiin 0,5 tuntia, lämmitettiin kiehuttaen 0,5 tuntia, 40 75 820 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 15 ml:11a vettä ja uutettiin 10 ml :11a etteriä. Eetteriuute pestiin 5 ml :11a vettä, minkä jälkeen se lisättiin alloksaanihydraattiin (1,6 g), joka oli liuotettu 5 lämmittäen 25 ml:aan etanolia. Eetteri kiehutettiin pois ja etanoliliuos-jäännöstä kiehutettiin 0,5 tuntia, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vesiliukoista hartsia. Hartsi liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin kahdella 10 ml:n erällä vet-10 tä ja haihdutettiin uudelleen kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta hartsina (0,6 g, m/e 237).Potassium pyrrole / J. Chera. Soc., Pp. 52 (1931); 1 g; 0.01 mol7 was slurried in 5 ml of tetrahydrofuran. Ethyl iodide (1 mL, 0.012 mol) was added with slight exotherm. The mixture was stirred for 0.5 h, heated at reflux for 0.5 h, cooled to room temperature, diluted with 15 mL of water and extracted with 10 mL of ether. The ether extract was washed with 5 ml of water, then added to alloxane hydrate (1.6 g) dissolved in 5 ml of ethanol under heating. The ether was boiled off and the residual ethanol solution was boiled for 0.5 hours, then evaporated to dryness to give a water-soluble resin. The resin was dissolved in 25 ml of ethyl acetate, washed with two 10 ml portions of hydrogen and re-evaporated to dryness to give the title product as a resin (0.6 g, m / e 237).

Esimerkki 28 5-(l-etyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin menetelmä uusittiin kolmin-15 kertaisessa mittakaavassa. Ensin eristettyä tuotehart- sia (0,03 moolia pyrimidiinitrionia) sekoitettiin 0,5 tuntia 60 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia, minkä jälkeen tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute suodatettiin liukenemat-20 tornien epäpuhtauksien poistamiseksi, ja konsentroitiin hartsiksi (2,2 g) . Hartsi krcmatografoitiin 100 ml:lla silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1) ja tarkkailemalla eluaatteja ohut-kerroskromatografian avulla. Ensimmäiset fraktiot sisäl-25 sivät haluttua tuotetta; nämä yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan. Trituroimalla veden kanssa saatiin puhdistettua otsikon tuotetta (170 mg; sp. 90-93°C; m/e 194).Example 28 5- (1-Ethyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione The procedure of the previous example was repeated on a three to 15-fold scale. First, the isolated product resin (0.03 mol of pyrimidinetrione) was stirred with 60 ml of 1N sodium hydroxide for 0.5 hour, then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was filtered to remove impurities from the soluble-20 towers, and concentrated to a resin (2.2 g). The resin was chromatographed on 100 ml of silica gel using ethyl acetate-hexane (1: 1) as eluent and monitoring the eluates by thin layer chromatography. The first fractions contained the desired product; these were combined and evaporated to an oil which crystallized on standing. Trituration with water gave the purified title product (170 mg; mp 90-93 ° C; m / e 194).

Analyysi yhdisteelle CgH10C>3N2.0,25 H20 30 Laskettu: C 54,40 H 5,32 N 14,10Analysis for C 9 H 10 Cl 3 N 2 .0.25 H 2 O 30 Calculated: C 54.40 H 5.32 N 14.10

Todettu: C 54,37 H 5,16 N 13,76Found: C 54.37 H 5.16 N 13.76

Esimerkki 29 5-hydroksi-5-/l-(l-butyyli)-2-pyrrolyyli£7-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidiinitrioni 35 Kaliumpyrrolia (3,0 g, 0,03 moolia), 1-jodibutaa- nia (9,2 g, 0,05 moolia) ja 10 ml tetrahydrofuraania tl 75820 41 yhdistettiin ja kiehutettiin 1,5 tuntia, jolloin reak-tioseoksesta oli muodostunut paksu massa. Reaktioseos laimennettiin 30 ml :11a vettä ja uutettiin 35 ml :11a eetteriä. Eetteri pestiin takaisin vedellä, minkä jäl-5 keen se lisättiin vedettömän alloksaanin (4,8 g, 0,03 moolia) liuokseen, jota oli saatu lämmittämällä 50 ml:ssa etanolia. Eetteri tislattiin pois, lisättiin 6-n suolahappoa (5 ml, 0,03 moolia), ja seosta kiehutettiin 3 minuuttia, jäähdytettiin, haihdutettiin hartsik-10 si, ja trituroitiin veden kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta /5,1 g; sp. 135°C (hajoten); m/e 2657.Example 29 5-Hydroxy-5- [1- (1-butyl) -2-pyrrolyl] -7-2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione Potassium pyrrole (3.0 g, 0.03 mol) , 1-iodobutane (9.2 g, 0.05 mol) and 10 ml of tetrahydrofuran tl 75820 41 were combined and boiled for 1.5 hours to form a thick mass of reaction mixture. The reaction mixture was diluted with 30 ml of water and extracted with 35 ml of ether. The ether was backwashed with water, then added to a solution of anhydrous alloxane (4.8 g, 0.03 mol) obtained by heating in 50 ml of ethanol. The ether was distilled off, 6N hydrochloric acid (5 ml, 0.03 mol) was added, and the mixture was boiled for 3 minutes, cooled, evaporated with resin, and triturated with water to give the title product / 5.1 g; mp. 135 ° C (dec.); m / e 2657.

Esimerkki 30 5-/1-(1-butyyli)-2-furyyli7oksatsolidiini-2,4-dioni 15 Edellisen esimerkin tuote (5,1 g, 0,019 moolia) yhdistettiin 1-n natriumhydroksidin (38 ml, 0,038 moolia) kanssa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin, pestiin eetterillä, jäähdytettiin jää-vesihauteessa, tehtiin happameksi vä-20 kevällä suolahapolla ja uutettiin kolmella erällä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin hartsimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Viimemainittu kromatografoltiin silikageelillä 25 käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja tarkkailemalla eluaatteja TLC:n avulla, jolloin saatiin osittain puhdasta tuotetta, joka eristettiin öljynä (950 mg). Viimemainittu kromatografoitiin uudelleen käyttämällä eluenttina etyyliasetaattiheksaani-seosta 1:1, jolloin 30 saatiin puhdasta otsikon tuotetta öljynä /0,59 g; m/e 222; Rf 0,72 (etyyliasetaatti)_7\Example 30 5- [1- (1-Butyl) -2-furyl] oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (5.1 g, 0.019 mol) was combined with 1N sodium hydroxide (38 ml, 0.038 mol) and stirred. at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was filtered, washed with ether, cooled in an ice-water bath, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with three portions of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a resinous solid. The latter was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent and monitoring the eluates by TLC to give a partially pure product which was isolated as an oil (950 mg). The latter was rechromatographed using 1: 1 ethyl acetate-hexane as eluent to give the pure title product as an oil / 0.59 g; m / e 222; Rf 0.72 (ethyl acetate) _7 \

Analyysi yhdisteelle 1403N2.0,5 H20 Laskettu: C 57,38 H 6,57 N 12,17Analysis for 1403N2.0.5 H2O Calculated: C 57.38 H 6.57 N 12.17

Todettu: C 57,40 H 6,35 N 12,15.Found: C 57.40 H 6.35 N 12.15.

42 7582042 75820

Esimerkki 31Example 31

Natrium-5 -/.1- (1-butyyli ) -2 -f uryylijoksatsoli-diini-2,4-dioniSodium 5- [1- (1-butyl) -2-furyl] oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuote (370 mg, 1,66 mmoolia) 5 liuotettiin 5 ml:aan metanolia. Lisättiin natriumvety-karbonaattia (90 mg, 1,66 mmoolia). Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja kiinteätä jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta ^300 mg; sp. 123 - 126°C (hajoten); TLC liikkuva faasi, eluenttina 10 etyyliasetaatti-heksaaniseosta, jossa oli 5 % etikkahap-poa; identtinen vapaan emäsmuodon kanssa^.The product of the previous example (370 mg, 1.66 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol. Sodium bicarbonate (90 mg, 1.66 mmol) was added. The resulting solution was evaporated to dryness and the solid residue was triturated with ether to give the title product (300 mg); mp. 123-126 ° C (dec.); TLC mobile phase, eluting with 10% ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid; identical to the free base form ^.

Esimerkki 32 5-hydroksi-5-(l-fenyyli-2-pyrrolyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidiinitrioni 15 1-fenyylipyrroli (1,4 g, 0,01 moolia), alloksaa- nihydraattia (1,6 g, 0,01 moolia) ja 50 ml etanolia yhdistettiin ja kiehutettiin 15 minuuttia. Ohutkerros-kromatografisesti ei ollut havaittavissa mitään reaktiota. Lisättiin 1-n suolahappoa (10 ml, 0,01 moolia) 20 ja happameksi tehtyä seosta kiehutettiin 15 minuuttia.Example 32 5-Hydroxy-5- (1-phenyl-2-pyrrolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione 1-phenylpyrrole (1.4 g, 0.01 mol), alloxane the dihydrate (1.6 g, 0.01 mol) and 50 ml of ethanol were combined and boiled for 15 minutes. No reaction was observed by thin layer chromatography. 1N Hydrochloric acid (10 ml, 0.01 mol) was added and the acidified mixture was boiled for 15 minutes.

Reaktio todettiin epätäydelliseksi TLC:n avulla. Lisättiin toinen erä alloksaanihydraattia (1,6 g, 0,01 moolia) ja seosta kiehutettiin toiset 15 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla jäännös-25 tä veden kanssa saatiin otsikon tuotetta /2,3 g; m/e 285; sp. 232-234°C (hajoten); Rf 0,3 (etyyliasetaatti rheksaani 1:1)_/.The reaction was found to be incomplete by TLC. A second portion of alloxane hydrate (1.6 g, 0.01 mol) was added and the mixture was boiled for another 15 minutes, cooled and evaporated to dryness. Trituration of the residue with water gave the title product / 2.3 g; m / e 285; mp. 232-234 ° C (dec.); Rf 0.3 (ethyl acetate: hexane 1: 1) _ /.

Analyysi yhdisteelle C1 ^ .jC^N.^ . 0,25 H20 Laskettu: C 58,01 H 4,00 N 14,50Analysis for C 18 H 18 N 2 O 2. 0.25 H 2 O Calculated: C 58.01 H 4.00 N 14.50

Todettu: C 57,84 H 4,05 N 14,56.Found: C 57.84 H 4.05 N 14.56.

30 Esimerkki 33 5-(l-fenyyli-2-pyrrolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin tuotetta (1 g) lämmitettiin vesihauteella 20 minuuttia 20 ml:n kanssa 1-n. natrium-hydroksidia. Sitten seos jäähdytettiin jää-vesihautees-Example 33 5- (1-Phenyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (1 g) was heated on a water bath for 20 minutes with 20 ml of 1-n. sodium hydroxide. The mixture was then cooled in an ice-water bath.

IIII

43 75820 sa, tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja pintakerros dekantoitiin eroon muodostuneesta hartsimai-sesta sakasta. Hartsi liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, ja haihdutettiin öljyksi (0,47 g).43 75820 sa, was acidified with concentrated hydrochloric acid and the surface layer was decanted to remove the resinous precipitate formed. The resin was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and evaporated to an oil (0.47 g).

5 Myöskin dekantoitu vesikerros uutettiin etyyliasetaa tilla, uute pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin toiseksi öljyeräksi (0,28 g). Molemmat öljyerät yhdistettiin, kromatografoltiin 150 ml :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseos-10 ta 1:1 ja tarkkailemalla eluaatteja TLC:n avulla.The decanted aqueous layer was also extracted with ethyl acetate, the extract was washed back with water and evaporated to a second oil (0.28 g). The two oil batches were combined, chromatographed on 150 ml of silica gel using 1: 1 ethyl acetate-hexane as eluent and monitoring the eluates by TLC.

Ensimmäiset tuotefraktiot yhdistettiin, haihdutettiin öljyksi (410 mg) ja öljy kiteytettiin eetteri-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta £280 mg; sp. 130-132°C; m/e 242: Rf 0,47 15 (etyyliasetaatti :heksaani 1:1)^/.The first product fractions were combined, evaporated to an oil (410 mg) and the oil crystallized from ether-hexane to give the pure title product £ 280 mg; mp. 130-132 ° C; m / e 242: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane 1: 1).

Analyysi yhdisteelleAnalysis for the compound

Laskettu: C 64,46 H 4,16 N 11,57Calculated: C 64.46 H 4.16 N 11.57

Todettu: C 64,40 H 4,35 N 11,56.Found: C 64.40 H 4.35 N 11.56.

Esimerkki 34 20 5-hydroksi-5-(l-metyyli-3-indolyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidiinitrioniExample 34 5-Hydroxy-5- (1-methyl-3-indolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

Alloksaanihydraatti (1,6 g, 0,01 moolia), 1-me-tyyli-indoli (1,3 g, 0,01 moolia) ja etanoli (50 ml) yhdistettiin ja seosta tettiin 0,5 tuntia, kon- 25 sentroitiin sitten puoleen tilavuudestaan, laimennettiin vedellä ja saatu tuote otettiin talteen suodattamalla [Χ,Ί g, Rf 0,5 (etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1), jossa oli 5 % et.ikkahappoa)J7.Alloxane hydrate (1.6 g, 0.01 mol), 1-methylindole (1.3 g, 0.01 mol) and ethanol (50 ml) were combined and the mixture was stirred for 0.5 h, concentrated then half its volume, diluted with water and the resulting product was collected by filtration [Χ, Ί g, Rf 0.5 (ethyl acetate-hexane (1: 1) with 5% ethyl acetate) J7.

Esimerkki 35 30 5-(1-metyyli-3-indolyyli)oksatsolidiini-2,4- dioniExample 35 5- (1-Methyl-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuotetta (2 g) lämmitettiin vesihauteella 15 minuuttia 35 ml:n kanssa 1-n nat- riumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen 35 lämpötilaan, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 väkevällä ,, 7582 0 44 suolahapolla, ja dekantoitiin eroon pienestä määrästä hartsia (130 mg). Dekantoitu erä selkeytettiin suodattamalla, jäähdytettiin jää-vesihauteessa, ja muodostunut kiinteä aines (330 mg) otettiin talteen suodatta-5 maila. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla; uute pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (0,61 g). Kiinteät tuotteet yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seok-sesta, jolloin saatiin otsikon tuotetta (0,33 g); 10 sp. 152-153,5°C).The product of the previous example (2 g) was heated on a water bath for 15 minutes with 35 ml of 1N sodium hydroxide. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified to pH 1 with concentrated, 7582 0 44 hydrochloric acid, and decanted off a small amount of resin (130 mg). The decanted batch was clarified by filtration, cooled in an ice-water bath, and the solid formed (330 mg) was collected on a filter pad. The filtrate was extracted with ethyl acetate; the extract was washed back with water and evaporated to a solid (0.61 g). The solid products were combined and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title product (0.33 g); 10 sp. 152 to 153.5 ° C).

Analyysi yhdisteelle C12Hio°3N2'0'1H2° Laskettu: C 61,99 H 4,45 N 12,05Analysis for C12H10 ° 3N2'0'1H2 ° Calculated: C 61.99 H 4.45 N 12.05

Todettu: C 61,99 H 4,45 N 12,02.Found: C 61.99 H 4.45 N 12.02.

Esimerkki 36 15 5-hydroksi-5-(5-bromi-3-indolyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidiinitrioniExample 36 5-Hydroxy-5- (5-bromo-3-indolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

Alloksaanihydraatti (1,6 g, 0,01 moolia) liuotettiin lämmittäen 40 ml:aan etanolia. Lisättiin 5-bro-mi-indolia (1,96 g, 0,01 moolia) ja lämmittämistä 20 lähellä kiehumispistettä jatkettiin 15 minuuttia. TLCAlloxane hydrate (1.6 g, 0.01 mol) was dissolved in 40 ml of ethanol with heating. 5-Bromo-indole (1.96 g, 0.01 mol) was added and heating near the boiling point was continued for 15 minutes. TLC

ei osoittanut reaktiota tapahtuneen. Sitten lisättiin 1-n suolahappoa (10 ml) pitämällä reaktioseos lähellä kiehumispistettä. 10 minuutin kuluttua reaktioseos konsentroitiin märäksi kiinteäksi aineeksi. Tri-25 turoimalla tätä märkää kiinteätä ainetta veden kanssa saatiin otsikon tuotetta ^3,17 g, sp. 250°C; Rf 0,45 (etyyliasetaatti-heksaani 1:1/5 % etikkahappoa)^ .did not show a reaction. 1N Hydrochloric acid (10 ml) was then added keeping the reaction mixture close to boiling point. After 10 minutes, the reaction mixture was concentrated to a wet solid. Tri-25 trituration of this wet solid with water gave the title product ^ 3.17 g, m.p. 250 ° C; Rf 0.45 (ethyl acetate-hexane 1: 1/5% acetic acid).

Esimerkki 37 5-(5-bromi-3-indolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 30 Edellisen esimerkin tuotetta (3,1 g) lämmitettiin vesihauteella 50 ml:n kanssa 1-n natriumhydrok sidia 15 minuuttia, sitten jäähdytettiin ja raakatuo-te (1,25 g) saostui tekemällä liuos happameksi väkevällä suolahapolla. Kromatografioimalla silikageelillä, 35 käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseos- ta 1:1 ja tarkkailemalla eluaatteja TLCtn avulla saatiin 45 7 5 8 2 0 puhdasta otsikon tuotetta /0,41 g; sp. 185-189°C;Example 37 5- (5-Bromo-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (3.1 g) was heated on a water bath with 50 ml of 1N sodium hydroxide for 15 minutes, then cooled and crude. te (1.25 g) precipitated by acidifying the solution with concentrated hydrochloric acid. Chromatography on silica gel, eluting with 1: 1 ethyl acetate-hexane and monitoring the eluates by TLC, gave 45 7 5 8 2 O of pure title product / 0.41 g; mp. 185-189 ° C;

Rf 0,55 (etyyliasetaatti-heksaani 1:5/5 % etikkahap-poa)/ .Rf 0.55 (ethyl acetate-hexane 1: 5/5% acetic acid) /.

Analyysi yhdisteelle C.j .j H^O^^Br 5 Laskettu: C 44,76 H 2,38 N 9,49Analysis for C.j.j H ^ O ^^ Br 5 Calculated: C 44.76 H 2.38 N 9.49

Todettu: C 45,10 H 2,68 N 9,58.Found: C 45.10 H 2.68 N 9.58.

Esimerkki 38 5-hydroksi-5-(2-tiatsolyyli)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyramidiinitrioni 10 Tiatsolia (1,7 g, 0,02 moolia) liuotettiin tet- rahydrofuraaniin (35 ml) ja jäähdytettiin -60°C:seen.Example 38 5-Hydroxy-5- (2-thiazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyramidine trione 10 Thiazole (1.7 g, 0.02 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (35 ml). and cooled to -60 ° C.

20 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla butyyli-litiumia (9 ml, 2,4-mol. heksaanissa, 0,0216 moolia), ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -60°C: 15 ssa. Tällä tavalla muodostettiin 2-tiatsolyylilitiumia. Vedetöntä alloksaania (3 g, 0,021 moolia) liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos lisättiin tiputtamalla 20 minuutin kuluessa, pitämällä lämpötila -60°C:ssa. Sekoitettu reaktioseos lämmitettiin 20 huoneen lämpötilaan 30 minuutin kuluessa, ja jäähdytettiin sitten uudelleen 0°C:seen. Lisättiin annoksittain 1-norm. suolahappoa (25 ml) ja sammutettu reaktio-seos uutettiin 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliase-taattiuute pestiin takaisin 15 ml :11a vettä, kuivat-25 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /1,9 g; m/e 227; Rf 0,4 (etyyliasetaatti-heksaani 1:1/5 % etikkahappoa)/. Oksatsoli muutetaan samalla menetelmällä 5-hydroksi-5-(2-oksatsolyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-30 pyrinidiinitrioniksi.Butyllithium (9 mL, 2.4 M in hexane, 0.0216 mol) was added dropwise over 20 minutes, and the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes at -60 ° C. In this way, 2-thiazolyllithium was formed. Anhydrous alloxane (3 g, 0.021 mol) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and the solution was added dropwise over 20 minutes, maintaining the temperature at -60 ° C. The stirred reaction mixture was warmed to 20 room temperature over 30 minutes, and then re-cooled to 0 ° C. 1-norm was added portionwise. hydrochloric acid (25 ml) and the quenched reaction mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed back with 15 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product / 1.9 g; m / e 227; Rf 0.4 (ethyl acetate-hexane 1: 1/5% acetic acid) /. By the same method, oxazole is converted to 5-hydroxy-5- (2-oxazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -30 pyridinidinetrione.

Esimerkki 39 5-(2-tiatsolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (1,37 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 ml:n kanssa 1-norm.Example 39 5- (2-Thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione The title product of the previous example (1.37 g) was stirred at room temperature with 24 ml of 1-norm.

75820 46 natriumhydroksidia. Reaktioseoksen annettiin olla paikoillaan 25 minuuttia, tehtiin happameksi 3 ml :11a jääetikkahappoa ja uutettiin kahdella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin erikseen natrium-5 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, jolloin ensimmäistä erää saatiin 184 gm, toista erää 85 mg. Nämä kiinteät aineet yhdistettiin ja kromatografioitiin 50 ml :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta etyyliasetaatti-heksaani 1:1/ 5 10 % etikkahappoa ja tarkkailemalla eluaatteja tlc:n avulla. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta (155 mg; sp. 150-152°C).75820 46 sodium hydroxide. The reaction mixture was allowed to stand for 25 minutes, acidified with 3 ml of glacial acetic acid and extracted with two 50 ml portions of ethyl acetate. The extracts were dried separately over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a first crop of 184 gm and a second batch of 85 mg. These solids were combined and chromatographed on 50 ml of silica gel using ethyl acetate-hexane 1: 1/5 10% acetic acid as eluent and monitoring the eluates with tlc. The pure product fractions were combined, evaporated to dryness and the residue triturated with hexane to give the pure title product (155 mg; mp 150-152 ° C).

15 Analyysi yhdisteelle15 Analysis for the compound

Laskettu: C 39,13 H 2,19 N 15,21 * Todettu: C 39,53 H 2,52 N 14,95.Calculated: C 39.13 H 2.19 N 15.21 * Found: C 39.53 H 2.52 N 14.95.

Edellisen esimerkin toinen tuote muutetaan samalla menetelmällä 5-(2-oksatsolyyli)oksatsolidiini-20 2,4-dioniksi.The second product of the previous example is converted to 5- (2-oxazolyl) oxazolidine-2,4-dione by the same method.

Esimerkki 40 5-hydroksi-5-(2-benstiatsolyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)- pyrimidiinitrioniExample 40 5-Hydroxy-5- (2-benzothiazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione

Benstiatsoli (2,7 g, 0,02 moolia) muutettiin 25 esimerkin 38 menetelmällä 2-litiumtio-johdannaisekseen ja annettiin sitten reagoida vedettömän alloksaanin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta, joka eristettiin ensin öljynä. Jälkimmäinen kiteytettiin eette-ri-heksaani-seoksesta /2,2 g; Rf 0,55 (etyyliasetaatti-30 heksaani 1:1/ 5 % etikkahappoa)/.Benzthiazole (2.7 g, 0.02 mol) was converted to its 2-lithium thio derivative by the method of Example 38 and then reacted with anhydrous alloxane to give the title product which was first isolated as an oil. The latter was crystallized from ether-rhexane / 2.2 g; Rf 0.55 (ethyl acetate-30 hexane 1: 1/5% acetic acid) /.

Esimerkki 41 5-(2-benstiatsolyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 41 5- (2-Benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuotetta (2,15 g) sekoitettiin 30 ml:n kanssa 1-norm. natriumhydroksidia 30 mi-35 nuuttia. Reaktioseos uutettiin eetterillä ja tuote (0,46 g)The product of the previous example (2.15 g) was mixed with 30 ml of 1-norm. sodium hydroxide 30 mi-35 minutes. The reaction mixture was extracted with ether and the product (0.46 g)

IIII

47 7 5 8 2 0 saostettiin tekemällä vesikerros happameksi 6-norm. suolahapolla. Kromatografioimalla 50 ml :11a silikagee-liä käyttämällä eluenttina seosta etyyliasetaatti-hek-saani 1:1/5 % etikkahappoa ja tarkkailemalla eluaatte-5 ja tlc:n avulla, ja kiteyttämällä sen jälkeen uudel leen asetoni-isopropyylieetteristä saatiin puhdasta otsikon tuotetta /110 mg, sp. 214-216°C (hajoten)/.47 7 5 8 2 0 was precipitated by acidifying the aqueous layer to 6-norm. hydrochloric acid. Chromatography on 50 ml of silica gel using ethyl acetate-hexane 1: 1/5% acetic acid as eluent and monitoring with eluate-5 and tlc, followed by recrystallization from acetone-isopropyl ether gave the pure title product / 110 mg , sp. 214-216 ° C (decomposed).

Analyysi yhdisteelleAnalysis for the compound

Laskettu: C 51,29 H 2,58 N 11,96 10 Todettu: C 51,51 H 2,99 N 12,21.Calculated: C 51.29 H 2.58 N 11.96 10 Found: C 51.51 H 2.99 N 12.21.

Esimerkki 42 2-(6-kloori-8-kromanyyli)-2-trimetyylisilyyli-oksi-etaanibitriiliExample 42 2- (6-Chloro-8-chromanyl) -2-trimethylsilyloxy-ethane-bitrile

Seos, jossa oli 6-kloorikromaani-8-karbalde-15 hydiä (7 g, 0,036 moolia) 70 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin 0-5°C:seen. Lisättiin sinkkijodidia (100 mg), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla trimetyylisilyyli-karbonitriiliä (4,26 g, 0,043 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 64 tuntia, minkä 20 jälkeen pestiin peräkkäin kolmella erällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattia ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /9,5 g; ir(CH2Cl2) 2857, 1479, 1215, 25 1190, 1060 cm-1/.A mixture of 6-chlorochromane-8-carbalde-15 hydr (7 g, 0.036 mol) in 70 ml of methylene chloride was cooled to 0-5 ° C. Zinc iodide (100 mg) was added, followed by dropwise addition of trimethylsilylcarbonitrile (4.26 g, 0.043 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 64 hours, then washed successively with three portions of saturated sodium bicarbonate and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil / 9.5 g; and (CH 2 Cl 2) 2857, 1479, 1215, 25 1190, 1060 cm -1.

Esimerkki 43Example 43

Etyyli-1-(6-kloori-8-kromanyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksi-imidaattihydrokloridi Kylmään (0-5°C) kyllästettyyn kloorivedyn eta-30 noliuokseen (250 ml) lisättiin tiputtamalla edellisen esimerkin tuote (9,29 g) 15 ml:ssa etanolia, pitämällä lämpötila 10°C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 0-5°C: ssa 35 minuuttia ja sitten seos haihdutettiin öljyksi. Kiteyttämällä etanoli-eetteri-seoksesta saatiin otsikon 35 tuotetta /5,7 g; sp. 125-127° (hajoten); m/e 271/269/.Ethyl 1- (6-chloro-8-chromanyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride To a cold (0-5 ° C) saturated ethanolic hydrogen chloride solution (250 ml) was added dropwise the product of the previous example (9.29 g). In 15 ml of ethanol, keeping the temperature below 10 ° C. The mixture was stirred at 0-5 ° C for 35 minutes and then the mixture was evaporated to an oil. Crystallization from ethanol-ether gave the title product 35 / 5.7 g; mp. 125-127 ° (dec.); m / e 271/269 /.

48 7582048 75820

Esimerkki 44 5- (6-kloori-8-kromanyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniExample 44 5- (6-Chloro-8-chromanyl) -oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuote (5,4 g, 18,6 mmoolia) 5 suspendoitiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jää-vesihauteessa, ja lisättiin trietyyliamii-nia (6,01 g, 0,06 moolia). Kylmää seosta käsiteltiin fosgeenin kanssa 30 minuuttia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, ja kaadettiin sitten litraan 10 murskattuja jäitä. Sammutettu reaktioseos uutettiin kolmella erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Jäännös kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saa-15 tiin puhdasta otsikon tuotetta /3,28 g, sp. 170-172°C, m/e 269/2677.The product of the previous example (5.4 g, 18.6 mmol) was suspended in 250 mL of tetrahydrofuran, cooled in an ice-water bath, and triethylamine (6.01 g, 0.06 mol) was added. The cold mixture was treated with phosgene for 30 minutes, stirred at room temperature for one hour, and then poured into 10 liters of crushed ice. The quenched reaction mixture was extracted with three portions of methylene chloride. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a solid. The residue was recrystallized from toluene to give pure title product / 3.28 g, m.p. 170-172 ° C, m / e 269/2677.

Analyysi yhdisteelle C^H-jq^^NCIAnalysis for C 1 H 4 N 2 O 2 NCI

Laskettu: C 53,84 H 3,77 N 5,23Calculated: C 53.84 H 3.77 N 5.23

Todettu: C 53,73 H 3,83 N 5,48.Found: C 53.73 H 3.83 N 5.48.

20 Esimerkki 45 2-(6 —fluori-8-kromanyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili 6- fluorikromaani-8-karbaldehydi (3,2 g, 0,0178 moolia) muutettiin esimerkin 42 menetelmällä otsikon 25 tuotteeksi, joka oli öljyä /.4,51 g, ra/e 279; ir (CHC12) 1498, 1205, 1066 cm~^.Example 45 2- (6-Fluoro-8-chromanyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile 6-Fluorochromane-8-carbaldehyde (3.2 g, 0.0178 mol) was converted by the method of Example 42 to the title product 25 as an oil / .4.51 g, ra / e 279; and (CHCl 2) 1498, 1205, 1066 cm -1.

Esimerkki 46Example 46

Etyyli-1-(6-fluori-8-kromanyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksi-imidaattihydrokloridi 30 Reaktioajan ollessa 1 tuntia 0-5°C:ssa esimer kin 43 menetelmää käytettiin edellisen esimerkin tuotteen (4,4 g) muuttamiseksi otsikon tuotteeksi /”4,1 g; sp. 124-126°C (hajoten); m/e 253/.Ethyl 1- (6-fluoro-8-chromanyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride With a reaction time of 1 hour at 0-5 ° C, the procedure of Example 43 was used to convert the product of the previous example (4.4 g) to the title product. 4.1 g; mp. 124-126 ° C (dec.); m / e 253 /.

75820 4975820 49

Esimerkki 47 5- (6—fluori-8-kromanyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin tuote (3,9 g, 0,0134 moolia) muutettiin esimerkin 44 menetelmällä raa'aksi otsikon 5 tuotteeksi. Raaka kiinteä aine liuotettiin 1-n nat- riumhydroksidiin ja uutettiin kahdella erällä eetteriä. Tuote saostettiin uudelleen lisäämällä emäksinen vesi-kerros hitaasti ylimäärin käytettyyn 3-n suolahappoon. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 10 puhdasta otsikon tuotetta £2,73 g; sp. 174-176°C; m/e 2517.Example 47 5- (6-Fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (3.9 g, 0.0134 mol) was converted to the crude title 5 product by the method of Example 44. The crude solid was dissolved in 1N sodium hydroxide and extracted with two portions of ether. The product was reprecipitated by slowly adding an alkaline aqueous layer to the excess 3N hydrochloric acid used. Recrystallization from toluene gave 10 pure title product £ 2.73 g; mp. 174-176 ° C; m / e 2517.

Analyysi yhdisteelle C-|2H10°4NFAnalysis for C 12 H 10 N 4 NF

Laskettu: C 57,37 H 4,01 N 5,58Calculated: C 57.37 H 4.01 N 5.58

Todettu: C 57,74 H 3,91 N 5,40.Found: C 57.74 H 3.91 N 5.40.

15 Esimerkki 48 2-(5-kloori-2,3-dihydro-7-bentso/b/furanyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili 5-kloori-2,3-dihydrobentso/b7furaani-7-karbalde-hydiä (900 mg, 4,9 mmoolia) liuotettiin 25 ml:aan eet-20 teriä. Lisättiin sinkkijodidia (20 mg) ja sitten tri-metyylisilyylikarbonitriiliä (970 mg, 9,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa; sitten laimennettiin 50 ml:11a eetteriä, pestiin kolmella erällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattia ja kerran 25 suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä £1,4 g; m/e 283/281; IR (CHC12) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm“l7.Example 48 2- (5-Chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 5-Chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde (900 mg, 4 .9 mmol) was dissolved in 25 ml of eet-20 blades. Zinc iodide (20 mg) was added followed by trimethylsilylcarbonitrile (970 mg, 9.8 mmol) and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature; then diluted with 50 mL of ether, washed with three portions of saturated sodium bicarbonate and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil, £ 1.4 g; m / e 283/281; IR (CHCl 2) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm -1.

30 5-fluori-2,3-dihydrobentso£^7furaani-7-karbalde- hydi muutetaan samalla menetelmällä 2-(5-fluori-2,3-dihydro-7-bentso£b_/furanyyli) -2-trimetyylisiloksietaani-nitriiliksi.5-Fluoro-2,3-dihydrobenzo [4-furan-7-carbaldehyde is converted by the same method to 2- (5-fluoro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile.

50 7 5 8 2 050 7 5 8 2 0

Esimerkki 49Example 49

Etyyli-1-(5-kloori-2,3-dihydro-7-bentso/b7fura-nyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridi 5 Edellisen esimerkin otsikon yhdiste (1,37 g) muutettiin esimerkin 43 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Ensiksi eristettyä kiinteätä ainetta käsiteltiin kahdesti eetterissä, jolloin saatiin puhdasta tuotetta /1,28 g; sp. 149-152°C (hajoten); m/e 257/255; 10 IR (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm"^/.Ethyl 1- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride The title compound of the previous example (1.37 g) was converted to the title product by the method of Example 43. First, the isolated solid was treated twice with ether to give pure product / 1.28 g; mp. 149-152 ° C (dec.); m / e 257/255; 10 IR (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm -1.

Edellisen esimerkin fluoriyhdiste muutetaan samalla menetelmällä etyyli-1-(5-fluori-2,3-dihydro- 7-bentso/^bJfuranyyli) -1-hydroksimetaanikarboksi-imi-daatti-hydrokloridiksi.By the same method, the fluorine compound of the previous example is converted into ethyl 1- (5-fluoro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride.

15 Esimerkki 50 5-(5-kloori-2,3-dihydro-7-bentso/b7furanyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniExample 50 5- (5-Chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin otsikon yhdiste (1,1 g) muutettiin esimerkin 44 menetelmällä tolueenista uudel-20 leen kiteytetyksi otsikon tuotteeksi /.630 mg; sp. 197- 199°C; m/e 255/253; IR (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm-3? .The title compound of the previous example (1.1 g) was converted to the recrystallized title product from toluene / 630 mg by the method of Example 44; mp. 197-199 ° C; m / e 255/253; IR (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm-3? .

Edellisen esimerkin fluori-analogi muutetaan samalla menetelmällä 5-(5-fluori-2,3-dihydro-7~bentso-/b/furanyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi.The fluorine analog of the previous example is converted to 5- (5-fluoro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione by the same method.

25 Esimerkki 51 2- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-2-trimetyylisi-lyyli-etaaninitriili 3- metyyli-isoksatsoli-5-karbaldehydi (3,4 g, 0,032 moolia) muutettiin esimerkin 42 menetelmällä otsikon 30 tuotteeksi, joka eristettiin öljynä (6,5 g, NMR:n perusteella ei aldehydi-protonia).Example 51 2- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -2-trimethylsilyl-ethanenitrile 3-Methyl-isoxazole-5-carbaldehyde (3.4 g, 0.032 mol) was converted by the method of Example 42 to the title product, which was isolated. as an oil (6.5 g, no aldehyde proton by NMR).

Samalla menetelmällä isotiatsoli-5-karbaldehydi muutetaan 2-(5-tiatsolyyli)-2-trimetyylisilyylietaani-nitriiliksi ja 5-metyyli-isoksatsoli-3-karbaldehydi (Ka-35 ne et ai. , Japan 62/17, 572) muutetaan 2-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-2-trimetyylisilyylietaaninitriiliksi.By the same method, isothiazole-5-carbaldehyde is converted to 2- (5-thiazolyl) -2-trimethylsilylethane nitrile and 5-methylisoxazole-3-carbaldehyde (Ka-35 ne et al., Japan 62/17, 572) is converted to 2- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-trimetyylisilyylietaaninitriiliksi.

5i 758205i 75820

Esimerkki 52Example 52

Etyyli-l-hydroksi-1-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)- metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridiEthyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-5-isoxazolyl) methanecarboximidate hydrochloride

Edellisen esimerkin otsikon tuote (6,5 g) liuotet-5 tiin kylmään, kyllästettyyn kloorivedyn etanoliuok- seen (50 ml) ja pidettiin 5°C:ssa 16 tuntia. Otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla (3,3 g, sp. 119-121°c). Samalla menetelmällä edellisen esimerkin muut tuotteet muutetaan etyyli-l-hydroksi-1-(5-isotiatsolyyli)metaa-10 nikarboksi-imidaatti-hydrokloridiksi ja etyyli-l-hydroksi- 1-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)metaanikarboksi-imidaat-ti-hydrokloridiksi.The title product of the previous example (6.5 g) was dissolved in cold saturated ethanolic hydrogen chloride solution (50 ml) and kept at 5 ° C for 16 hours. The title product was collected by filtration (3.3 g, mp 119-121 ° c). By the same procedure, the other products of the previous example are converted into ethyl 1-hydroxy-1- (5-isothiazolyl) methane-10-carboximidate hydrochloride and ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-3-isoxazolyl) methanecarboximidate t-hydrochloride.

Esimerkki 53 5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-oksatsolidiini-15 2,4-dioniExample 53 5- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin otsikon tuote (2,2 g) muutettiin esimerkin 44 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Murskattuihin jähin sammuttamisen jälkeen tuote uutettiin eetteriin, yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haih-20 dutettiin öljyksi (1,4 g). Uuttamalla edelleen etyyliasetaatilla ja haihduttamalla kuiviin saatiin lisää öljyä (0,4 g), öljyt yhdistettiin ja jaettiin 25 ml:aan 1-n natriumhydroksidia ja 25 ml:aan eetteriä liu keneviin osiin. Emäksinen vesifaasi erotettiin, 25 tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestiin takaisin vedellä, haihdutettiin kuiviin, jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa (146 mg, sp. 173-175°C). Eetteri-trituraatti haihdutettiin kuiviin ja trituroi-30 tiin tuoreen eetterin kanssa (238 mg, sp. 175-177°c).The title product of the previous example (2.2 g) was converted to the title product by the method of Example 44. After quenching into crushed ice, the product was extracted into ether, the combined extracts dried and evaporated to an oil (1.4 g). Further extraction with ethyl acetate and evaporation to dryness gave an additional oil (0.4 g), the oils were combined and partitioned between 25 ml of 1N sodium hydroxide and 25 ml of ether. The basic aqueous phase was separated, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed back with water, evaporated to dryness, the residue triturated with ether (146 mg, mp 173-175 ° C). The ether triturate was evaporated to dryness and triturated with fresh ether (238 mg, mp 175-177 ° c).

Samalla menetelmällä muut edellisen esimerkin tuotteet muutetaan 5-(5-isotiatsolyyli)-oksatsolidiini- 2,4-dioniksi ja 5-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-oksatso-lidiini-2,4-dioniksi.By the same procedure, the other products of the previous example are converted into 5- (5-isothiazolyl) oxazolidine-2,4-dione and 5- (5-methyl-3-isoxazolyl) oxazolidine-2,4-dione.

52 7 5 8 2 052 7 5 8 2 0

Esimerkki 54 5-(5-kloori-2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidii-ni-2,4-dioni 5 -(2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-5 nia (125 mg) suspendoitiin 100 ml:aan vettä ja liuotettiin lämmittämällä 56°C:seen. Lämpimään liuokseen johdettiin kuplina klooria 30 minuutin ajan, jona aikana lämpötila pudotettiin hitaasti 34°C:seen, jolloin muodostui sakkaa. Reaktioseosta huuhdeltiin typellä 30 minuu-10 tin ajan ja raakatuote otettiin talteen suodattamalla (101 mg, sp. 119-124°C). Kiteyttämällä kaksi kertaa uudelleen etanoli-vesi-seoksesta 2:1 saatiin puhdasta otsikon tuotetta (24 mg, sp. 145-147°c; Rf 0,56 (etyyliasetaatti/kloroformi 1:1); m/e 256/.Example 54 5- (5-Chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione-5-one (125 mg ) was suspended in 100 ml of water and dissolved by heating to 56 ° C. Chlorine was bubbled into the warm solution for 30 minutes, during which time the temperature was slowly dropped to 34 ° C to form a precipitate. The reaction mixture was purged with nitrogen for 30 minutes to 10 minutes and the crude product was collected by filtration (101 mg, mp 119-124 ° C). Recrystallization twice from ethanol-water 2: 1 gave the pure title product (24 mg, mp 145-147 ° C; Rf 0.56 (ethyl acetate / chloroform 1: 1); m / e 256).

15 Samalla menetelmällä, korvaamalla 10 % typestä fluorilla, 5-(2-etoksi-3-pyridyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni muutetaan 5-(5-fluori-2-etoksi-3-pyridyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniksi.By the same procedure, substituting 10% of nitrogen for fluorine, 5- (2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione is converted into 5- (5-fluoro-2-ethoxy-3-pyridyl) -oxazolidine-2,4 -dione.

Esimerkki 55 20 2-(3-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliExample 55 2- (3-Furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

Seokseen, jossa oli 3-furyylialdehydiä (1,92 g, 20 mmoolia) ja noin 100 mg sinkkijodidia 25 ml:ssa eetteriä, lisättiin pisaroittain trimetyylisilyyli-karbonitriiliä (4,74 g, 48 mmoolia). Seosta sekoitet-25 tiin noin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-tilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 2-(3-furyyli)-30 2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä {2,2 g; PNMR /CDCl^/S 0,2 (s, 9H); 5,4 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 1H)J.To a mixture of 3-furylaldehyde (1.92 g, 20 mmol) and about 100 mg of zinc iodide in 25 mL of ether was added trimethylsilylcarbonitrile (4.74 g, 48 mmol) dropwise. The mixture was stirred for about 16 hours at room temperature. The reaction mixture was washed successively with saturated sodium hydrogencarbonate, water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo to give 2- (3-furyl) -30 2-trimethylsiloxyethanenitrile {2.2 g; PNMR / CDCl 3 / δ 0.2 (s, 9H); 5.4 (s. 1H); 6.4 (m, 1 H); 7.3 (m. 1H); 7.5 (m. 1H) J.

53 7 5 82053 7 5 820

Esimerkki 56Example 56

Etyyli-l-hydroksi-1-(3-furyyli)-metaanikarboksi- imidaatti-hydrokloridi 2- (3-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-5 liä (1,0 g) liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä kloori-vedyn etanoli liuosta 0-5°C:ssa. Saatua liuosta pidettiin 16 tuntia noin 5°C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin noin puoleen tilavuudestaan ja laimennettiin eetterillä. Suodattamalla ja pesemällä eetterillä saatiin 10 etyyli-l-hydroksi-1- (3-furyyli)metaanikarboksi-imidaat- ti-hydrokloridia (746 mg; sp. 113-115°C; m/e 169).Ethyl 1-hydroxy-1- (3-furyl) methanecarboximidate hydrochloride 2- (3-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (5 g) was dissolved in 10 ml of a saturated ethanol solution of hydrogen chloride. at 0-5 ° C. The resulting solution was kept at about 5 ° C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to about half its volume and diluted with ether. Filtration and washing with ether gave ethyl 1-hydroxy-1- (3-furyl) methanecarboxyimidate hydrochloride (746 mg; mp 113-115 ° C; m / e 169).

Esimerkki 57 5- (3-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 57 5- (3-Furyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-l-hydroksi-1-(3-furyyli)metaanikarboksi-15 imidaatti-hydrokloridi (1,5 g, 7,5 mmoolia) yhdistet tiin 50 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja trietyyli-amiinin (2,21 g, 21,9 mmoolia) kanssa, ja jäähdytettiin 10°C:seen. Jäähdytetyn reaktioseoksen läpi johdettiin kuplina 20 minuutin ajan fosgeenia. Kun seosta 20 oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, seoksen läpi johdettiin 10 minuutin ajan typpeä. Reaktioseos kaadettiin hitaasti 100 g:aan murskattuja jäitä. Tuote uutettiin kahteen eetterierään ja raakatuote eristettiin haihduttamalla öljynä, öljy liuotettiin 5 mlraan 25 1-n natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä.Ethyl 1-hydroxy-1- (3-furyl) methanecarboxy-15-imidate hydrochloride (1.5 g, 7.5 mmol) was combined with 50 mL of tetrahydrofuran and triethylamine (2.21 g, 21, 9 mmol), and cooled to 10 ° C. Phosgene was bubbled through the cooled reaction mixture for 20 minutes. After the mixture was stirred for another 30 minutes, nitrogen was passed through the mixture for 10 minutes. The reaction mixture was slowly poured into 100 g of crushed ice. The product was extracted into two portions of ether and the crude product was isolated by evaporation as an oil, the oil was dissolved in 5 ml of 25 L of sodium hydroxide and extracted with ether.

Emäksinen vesifaasi tehtiin happameksi ja uutettiin tuoreella eetterillä. Tuote eristettiin hartsimaisena kiinteänä aineena (600 mg) haihduttamalla jälkimmäinen eetteriuute kuiviin. Trituroimalla kloroformin kanssa 30 saatiin puhdasta 5-(3-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-nia (109 mg; sp. 86-88°C; m/e 167).The basic aqueous phase was acidified and extracted with fresh ether. The product was isolated as a resinous solid (600 mg) by evaporation of the latter ether extract to dryness. Trituration with chloroform gave pure 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione (109 mg; mp 86-88 ° C; m / e 167).

Lisäämällä heksaania kloroformi-trituraattiin saatiin toinen erä tuotetta (66 mg; sp. 86-88°C, m/e 167) .Addition of hexane to chloroform triturate gave a second crop of product (66 mg; mp 86-88 ° C, m / e 167).

35 Analyysi yhdisteelle C^H^O^N35 Analysis for C

Laskettu: C 50,31 H 3,01 N 8,38Calculated: C 50.31 H 3.01 N 8.38

Todettu: C 49,97 H 3,13 N 8,37.Found: C 49.97 H 3.13 N 8.37.

54 7582054 75820

Esimerkki 58 2-(5-kloori-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriili 5-kloori-2-furfuraalia (2,7 g, 21 mmoolia) 5 liuotettiin 30 ml:aan eetteriä. Lisättiin trimetyyli-silyylikarbonitriiliä (6,3 ml, 50 mmoolia) ja sinkki-jodidia (noin 50 mg) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka ajan kuluttua TLC -analyysi (heksaani/etyyliasetaatti 8:1) osoitti reaktion päät-10 tyneen. Haihduttamalla kuiviin saatiin 2-(5-kloori-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä /5,5 g; PNMR/CDC13/S: 0,3 (s, 9H) ; 5,4 (s, 1H) ; 6,1 (d, 1H) ; 6,5 (d, 1H)J.Example 58 2- (5-Chloro-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 5-Chloro-2-furfural (2.7 g, 21 mmol) was dissolved in 30 mL of ether. Trimethylsilylcarbonitrile (6.3 mL, 50 mmol) and zinc iodide (ca. 50 mg) were added and the mixture was stirred for 1.5 h at room temperature, after which time TLC analysis (hexane / ethyl acetate 8: 1) indicated the reaction was complete. 10 to be seen. Evaporation to dryness gave 2- (5-chloro-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile as an oil / 5.5 g; PNMR / CDCl 3 / S: 0.3 (s, 9H); 5.4 (s. 1H); 6.1 (d. 1H); 6.5 (d. 1H) J.

Esimerkki 59 15 Etyyli-1-(5-kloori-2-furyyli)-1-hydroksimetaa- nikarboksi-imidaattihydrokloridi 2-(5-kloori-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriiliä (2,3 g) liuotettiin kyllästettyyn kloori-vedyn etanoliliuokseen (25 ml) 0°C:ssa. Liuosta pi-20 dettiin 2,5 tuntia noin 5°C:ssa ja konsentroitiin sitten öljyksi. Trituroimalla 20 ml:n kanssa eetteriä saatiin kiteistä etyyli-1-(5-kloori-2-furyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridia (1,2 g; sp. 112-114°C; m/e 203).Example 59 Ethyl 1- (5-chloro-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride 2- (5-chloro-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (2.3 g) was dissolved in saturated chlorine. -hydrogen in ethanol (25 ml) at 0 ° C. The solution was held for 2.5 hours at about 5 ° C and then concentrated to an oil. Trituration with 20 ml of ether gave crystalline ethyl 1- (5-chloro-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (1.2 g; mp 112-114 ° C; m / e 203 ).

25 Esimerkki 60 5-(5-kloori-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-1-(5-kloori-2-furyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksi-imidaatti-hydrokloridia (1,2 g, 5 mmoolia) suspendoitiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdy-30 tettiin jäähauteessa. Trietyyliamiinin (2,1 ml, 15 mmoolia) lisäämisen jälkeen reaktioseoksen läpi johdettiin kuplina 20 minuutin ajan fosgeenia pitämällä lämpötila välillä 10-20°C. Seos huuhdeltiin typellä ja kaadettiin hitaasti 100 ml:aan murskattuja jäitä. Sammu- li 55 75820 tettu reaktioseos uutettiin 100 ml :11a eetteriä, ja eetteri uutettiin takaisin suolaliuoksella ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin 15 ml:aan tuoretta eetteriä, liuos selkeytettiin ja uutettiin 10 ml :11a 5 1-n natriumhydroksidia. Emäksinen uute tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Kun seos oli uutettu takaisin vedellä, etyyliasetaattikerros konsentroitiin öljyksi (550 mg). Osa tästä öljystä (500 mg) kromatografoi-10 tiin noin 50 ml :11a silikageeliä, käyttämällä eluent- tina heksaani-etyyliasetaatti-seosta 5:1, jossa oli 5 % etikkahappoa. Kolonnin eluaattia tarkkailtiin TLC:n avulla (sama eluentti). Viimeksi eluoituneet, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kui-15 viin ja trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 5-(5-kloori-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia [ΥΊΊ mg; sp. 112-114°C; m/e 201; Rf 0,25 (heksaani-etyy-liasetaatti-seos, jossa oli 5 % etikkahappoa)_7.Example 60 5- (5-Chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1- (5-chloro-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride (1.2 g, 5 mmol) was suspended in 50 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath. After the addition of triethylamine (2.1 mL, 15 mmol), phosgene was bubbled through the reaction mixture for 20 minutes, maintaining the temperature between 10-20 ° C. The mixture was purged with nitrogen and slowly poured into 100 mL of crushed ice. The quenched reaction mixture was extracted with 100 mL of ether, and the ether was back-extracted with brine and concentrated to an oil, the oil was dissolved in 15 mL of fresh ether, the solution was clarified, and extracted with 10 mL of 5 L of sodium hydroxide. The basic extract was acidified with concentrated hydrochloric acid and the product was extracted into ethyl acetate. After the mixture was back-extracted with water, the ethyl acetate layer was concentrated to an oil (550 mg). A portion of this oil (500 mg) was chromatographed on about 50 ml of silica gel using 5: 1 hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid as eluent. The column eluate was monitored by TLC (same eluent). The last eluted product-containing fractions were combined, evaporated to dryness and triturated with hexane to give 5- (5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione [ΥΊΊ mg; mp. 112-114 ° C; m / e 201; Rf 0.25 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid) _7.

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NCl 20 Laskettu: C 41,71 H 2,00 N 6,95Analysis for C 18 H 18 N 2 O 2 NCl 2 O Calculated: C 41.71 H 2.00 N 6.95

Todettu: C 41,80 H 2,21 N 6,77.Found: C 41.80 H 2.21 N 6.77.

Esimerkki 61 2-(5-bromi-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriili 25 5-bromi-2-furfuraalia (1,1 g, 6 mmoolia) liuo tettiin 50 ml:aan eetteriä. Lisättiin katalyyttinen määrä (noin 50 mg) sinkkijodidia ja sitten lisättiin tiputtamalla trimetyylisilyylikarbonitriiliä (746 mg, 1,2 ekvivalenttia). Reaktiota seurattiin XR: n (tyypilli-30 sen karbonyyliabsorption katoaminen) ja PNMR:n (tyypillisen aldehydi-protonipiikin häviäminen) avulla. Reaktioseoksen oltua 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, se pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, kahdesti vedellä, ja lopuksi suolaliuoksella, kuivattiin 56 75820 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(5-bromi-2-furyyli)-2-trime-tyylisiloksietaaninitriiliä öljynä /1,2 g; PNMR/CDCl^/ö : 0,3 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,6 5 (d, 1H)J .Example 61 2- (5-Bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 5-Bromo-2-furfural (1.1 g, 6 mmol) was dissolved in 50 mL of ether. A catalytic amount (about 50 mg) of zinc iodide was added and then trimethylsilylcarbonitrile (746 mg, 1.2 equivalents) was added dropwise. The reaction was monitored by XR (loss of typical carbonyl absorption) and PNMR (loss of a typical aldehyde proton peak). After 60 minutes at room temperature, the reaction mixture was washed with saturated sodium hydrogen carbonate, twice with water, and finally brine, dried over 56,75820 anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give 2- (5-bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile , 2 g; PNMR / CDCl 3 / δ: 0.3 (s, 9H); 5.6 (s, 1 H); 6.4 (d, 1 H); 6.6 δ (d, 1 H) J.

Esimerkki 62Example 62

Etyyli-1-(5-bromi-2-furyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaattihydrokloridi Noudattamalla esimerkin 56 menetelmää, paitsi 10 että reaktioseosta ei konsentroitu ennen eetterin lisäämistä, 2-(5-bromi-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili {1,2 g) muutettiin etyyli-1-(5-bromi-2-furyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imidaatti-hydroklo-ridiksi (480 mg, sp. 120-122°C, m/e 247, 249). Toinen 15 epäpuhtaampi erä (235 mg, sp. 104-106°C) saatiin talteen haihduttamalla emäliuos kuiviin ja trituroimalla jäännöstä eetterin kanssa.Ethyl 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethane-carboxyimidate hydrochloride Following the procedure of Example 56, except that the reaction mixture was not concentrated prior to the addition of ether, 2- (5-bromo-2-furyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile (1.2 g) was converted to ethyl 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (480 mg, mp 120-122 ° C, m / e 247), 249). Another crude batch (235 mg, mp 104-106 ° C) was recovered by evaporating the mother liquor to dryness and triturating the residue with ether.

Esimerkki 63 5-(5-bromi-2-furyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioni 20 Etyyli-1-(5-bromi-2-furyyli)-1-hydroksimetaani- karboksi-imidaatti-hydrokloridi (982 mg, 3,4 mmoolia) muutettiin esimerkin 57 menetelmällä 5 -(5-bromi-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi /126 mg, sp. 126 -129°C, m/e 245, 247, Rf 0,2 (heksaani-etyyliasetaat-25 ti-seos 5:1, jossa oli 5 % etikkahappoa)^/.Example 63 5- (5-Bromo-2-furyl) -oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride (982 mg, 3 , 4 mmol) was converted by the method of Example 57 to 5- (5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione / 126 mg, m.p. 126-129 ° C, m / e 245, 247, Rf 0.2 (hexane-ethyl acetate-ti 5: 1 with 5% acetic acid).

Esimerkki 64 2- (3-bromi-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili 3- bromi-2-furfuraalin (1,75 g, 10 mmoolia) annet-30 tiin reagoida 50 ml:ssa eetteriä trimetyylisilyyli- karbonitriilin kanssa (8,8 ml, 70 mmoolia) esimerkin 55 menetelmän mukaisesti siten, että läsnä oli noin 100 mg sinkkijodidia. 16 tunnin reaktioajan jälkeen päällä oleva eetterikerros dekantoitiin erilleen kiinteästä 35 aineksesta ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(3-bromi-2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninit- 57 75820 rilliä Q g, Rf 0,7 (heksaanietyyliasetaatti-seos 3:1)_7.Example 64 2- (3-Bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 3-Bromo-2-furfural (1.75 g, 10 mmol) was reacted in 50 mL of ether with trimethylsilylcarbonitrile ( 8.8 ml, 70 mmol) according to the method of Example 55 in the presence of about 100 mg of zinc iodide. After a reaction time of 16 hours, the supernatant ether layer was decanted off the solid and evaporated to dryness to give 2- (3-bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethane-57,75820 grams Q g, Rf 0.7 (hexane-ethyl acetate mixture 3: 1) _7.

Esimerkki 65Example 65

Etyyli-1-(3-bromi-2-furyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaattihydrokloridi 5 2-(3-bromi-2-furyyli)-2-trimetoksisilyylietaa- ninitriiliä (6,8 g) liuotettiin 70 ml:aan kyllästettyä kloorivedyn etanoliuosta 0°C:ssa ja seosta pidettiin 2 tuntia noin 5°C:ssa. Konsentroimalla kuiviin ja trituroimalla asetonin kanssa saatiin etyyli-1-10 (3-bromi-2-furyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imidaat- ti-hydrokloridia /4,4 g, sp. 117-119° (hajoten/7-Ethyl 1- (3-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethane-carboxyimidate hydrochloride 2- (3-Bromo-2-furyl) -2-trimethoxysilyl-ethanenitrile (6.8 g) was dissolved in 70 ml. saturated ethanolic hydrogen chloride solution at 0 ° C and the mixture was kept at about 5 ° C for 2 hours. Concentration to dryness and trituration with acetone gave ethyl 1-10 (3-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride / 4.4 g, m.p. 117-119 ° (decomp. / 7-

Esimerkki 66 5-(3-bromi-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 66 5- (3-Bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

Muuten esimerkin 60 mukaisella menetelmällä, 15 mutta antamalla fosgeenin kuplia reaktioseokseen 0-10°C:n lämpötilassa, etyyli-1-(3-bromi-2-furyyli)-1-hydroksi-metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridi (4,4 g) muutettiin puhtaaksi 5-(3-bromi-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi /847 mg; sp. 128-130°C; Rf 0,20 (heksaani-20 etyyliasetaatti-seos 5:1, jossa oli 5 % etikkahappoa)J.Otherwise, by the method of Example 60, but by adding phosgene bubbles to the reaction mixture at 0-10 ° C, ethyl 1- (3-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride (4.4 g) converted to pure 5- (3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione / 847 mg; mp. 128-130 ° C; Rf 0.20 (hexane-20 ethyl acetate 5: 1 with 5% acetic acid) J.

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NBrAnalysis for C 1 H 2 O 2 NBr

Laskettu: C 34,16 H 1,63 N 5,69Calculated: C 34.16 H 1.63 N 5.69

Todettu: C 34,30 H 1,88 N 5,67.Found: C 34.30 H 1.88 N 5.67.

Esimerkki 67 25 2- (2—furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili 2-furfuraali (24 g, 0,25 moolia) jäähdytettiin 0-5°C:seen, lisättiin sinkkijodidia (500 mg) ja seosta sekoitettiin. Lisättiin pisaroittaan trimetyy-lisilyylikarbonitriiliä (30 ml). Seoksen annettiin läm-30 metä huoneen lämpötilaan, jossa lämpötilassa sitä sekoi tettiin noin 64 tuntia. Reaktioseos laimennettiin me-tyleenikloridilla, uutettiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, 35 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 58 75820 2-(2-furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä £36 g, 7 4 %; PNMtyCDCl3/6: 0,2 (s, 9H) ; 5,6 (s, 1H) ; 6,4 (m, 1H) ; 6,6 (m, 1H) ; 7,4 (d, 1H)J7“.Example 67 2- (2-Furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 2-Furfural (24 g, 0.25 mol) was cooled to 0-5 ° C, zinc iodide (500 mg) was added and the mixture was stirred. Trimethylsilylcarbonitrile (30 mL) was added dropwise. The mixture was allowed to warm to room temperature where it was stirred for about 64 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, extracted twice with saturated sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness to give 58,75820 2- (2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanitrile; PNMtyCDCl 3/6: 0.2 (s, 9H); 5.6 (s, 1 H); 6.4 (m, 1 H); 6.6 (m. 1H); 7.4 (d, 1H) J7.

Esimerkki 68 5 Etyyli-1-(2-furyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi- imidaattiExample 68 Ethyl 1- (2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate

Noudattamalla esimerkin 56 menetelmää 2—(2— furyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriilin (15 g) annettiin reagoida kyllästetyn kloorivedyn etanoli-10 liuoksen kanssa, käytetyn reaktioajan ollessa nyt noin kaksi tuntia. Raakatuote eristettiin haihduttamalla reaktioseos öljyksi, öljy jaettiin 400 ml:aan kloroformia ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiin liukeneviin osiin. Kloroformikerros pestiin kahdesti 15 tuoreella kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-1-(2-furyyli)-1-hydrok-simetaanikarboksi-imidaattia öljynä £10,6 g, 81 %; 20 PNMR/CDC13/S: 1,3 (t, 3H) ; 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 1H); 4,8-5,2 (m, 1H) ; 6,3 (m, 2H) ; 7,3 (d, 1H)7 ·Following the procedure of Example 56, 2- (2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (15 g) was reacted with a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol-10, the reaction time now being about two hours. The crude product was isolated by evaporating the reaction mixture to an oil, the oil was partitioned between 400 mL of chloroform and portions soluble in saturated sodium bicarbonate. The chloroform layer was washed twice with fresh saturated sodium bicarbonate and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give ethyl 1- (2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate as an oil, £ 10.6 g, 81%; PNMR / CDCl 3 / S: 1.3 (t, 3H); 4.1 (q. 2H); 5.1 (s. 1H); 4.8-5.2 (m. 1H); 6.3 (m. 2H); 7.3 (d, 1 H)

Esimerkki 69 5- (2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-1-(2-furyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-25 imidaattia (10,5 g, 6,2 mmoolia) liuotettiin 125 ml:aan sekoitettua tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0-5°C:seen. Lisättiin trietyyliamiinia (12,5 g, 0,124 moolia) ja kylmää liuosta käsiteltiin sitten fosgeenin kanssa 35 minuuttia, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoi-30 tettiin vielä 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin hitaasti litraan jäitä ja vettä. Tuote uutettiin kolmeen etyy-liasetaattierään. Uutteet yhdistettiin ja tuote uutettiin neljään 1-n natriumhydroksidi-erään. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi 6-u suola-35 hapolla, ja tuote uutettiin neljään kloroformierään.Example 69 5- (2-Furyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1- (2-furyl) -1-hydroxymethanecarboxy-imidate (10.5 g, 6.2 mmol) was dissolved in 125 mL of stirred tetrahydrofuran. and cooled to 0-5 ° C. Triethylamine (12.5 g, 0.124 mol) was added and the cold solution was then treated with phosgene for 35 minutes, warmed to room temperature and stirred for an additional 16 hours. The reaction mixture was slowly poured into a liter of ice and water. The product was extracted into three batches of ethyl acetate. The extracts were combined and the product was extracted into four batches of 1N sodium hydroxide. The combined aqueous extracts were acidified with 6-u-salt-35 acid, and the product was extracted into four batches of chloroform.

59 75820 kloroformierään. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta öljynä (2,1 g).59 75820 to chloroform. The combined chloroform extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness to give the crude product as an oil (2.1 g).

5 Kromatografioimalla kolonnissa 100 g :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina kloroformi-etyyliasetaatti-seosta 2:1 10 ml:n fraktioin, seuraamalla tlc:n avulla, saatiin, haihduttamalla kuiviin fraktiot 36-48, puhdasta 5-(2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (281 mg; 10 sp. 99-102°C: m/e 167). Kiteyttämällä uudelleen tolu-eenista saatiin erittäin puhdasta tuotetta (235 mg, sp. 101-103°C).Chromatography on a column of 100 g of silica gel using chloroform-ethyl acetate 2: 1 in 10 ml fractions as eluent, followed by tlc, gave, by evaporation to dryness, fractions 36-48, pure 5- (2-furyl) oxazolidine-2 , 4-dione (281 mg; 10 mp 99-102 ° C: m / e 167). Recrystallization from toluene gave a very pure product (235 mg, mp 101-103 ° C).

Analyysi yhdisteelle C7H,-0 NAnalysis for C 7 H 10 -N N

Laskettu: C 50,31 H 3,02 N 8,38 15 Todettu: C 50,41 H 3,25 N 8,28.Calculated: C 50.31 H 3.02 N 8.38 Found: C 50.41 H 3.25 N 8.28.

Esimerkki 70 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-furyyli)-2,4,6-(1H,3H,- 5H)-pyrimidiinitrioni 3-metoksifuraani (3,5 g, valmistuksessa 10 saa-20 tua, noin 50 % :sesti puhdasta), alloksaanihydraatti /5,5-dihydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni, 4,8 g/ ja 75 ml etanolia yhdistettiin ja kiehutettiin tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla jäännöstä 25 ml:n 25 kanssa vettä saatiin 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-furyy-li )-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-pyrimidiinitrionia /.1,9 g, sp. 120-130° (hajoten), m/e 24θ7.Example 70 5-Hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, -5H) -pyrimidinetrione 3-methoxyfuran (3.5 g, obtained in Preparation 10, about 50% pure), alloxane hydrate (5,5-dihydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione, 4.8 g) and 75 ml of ethanol were combined and boiled for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to dryness. Trituration of the residue with 25 ml of water gave 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione / 1.9 g, m.p. . 120-130 ° (decomp.), M / e 24θ7.

Esimerkki 71 5-(3-metoksi-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 30 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-furyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (1,7 g) sekoitettiin 1-norm. natriumhydroksidin (14 ml, 14 mmoolia) kanssa 20 minuuttia. Reaktioseos tehtiin happameksi etikka-hapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja eristet-35 tiin raakana haihduttamalla öljyksi. Kromatografioimal- 60 7 5 8 2 0 la noin 100 ml :11a silikageeliä ja tarkkailemalla TLC:n avulla saatiin 5-(3-metoksi-2-furyyli)oksatsolidii-ni-2,4-dionia £470 mg, sp. 102-104°C, Rf 0,6 (heksaani-etyyliasetaatti-seos 1:1, jossa oli 5 % etikkahappoa)^.Example 71 5- (3-Methoxy-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione (1.7 g) was stirred at 1-norm. with sodium hydroxide (14 mL, 14 mmol) for 20 minutes. The reaction mixture was acidified with acetic acid and the product was extracted into ethyl acetate and isolated crude by evaporation to an oil. Chromatography on about 100 ml of silica gel and monitoring by TLC gave 5- (3-methoxy-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione 470 mg, m.p. 102-104 ° C, Rf 0.6 (hexane-ethyl acetate 1: 1 with 5% acetic acid).

5 Esimerkki 72 2-(5-fenyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili 5-fenyyli-2-tenaldehydin (0,9 g) annettiin reagoida 35 ml:ssa eetteriä 1 ml:n kanssa trimetyylisi-10 lyylikarbonitriiliä siten, että läsnä oli noin 50 mg sinkkijodidia. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, TLC-analyysi osoitti reaktion päättyneen. Haihduttamalla kuiviin saatiin 2-(5-fe-nyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-15 liä £1,65 g, Rf 0,5 (heksaani-etyyliasetaatti-seos 5:1, jossa oli 5 % etikkahappoa£7.Example 72 2- (5-Phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile 5-Phenyl-2-tenaldehyde (0.9 g) was reacted in 35 ml of ether with 1 ml of trimethylsilyl-10-ylcarbonitrile. that about 50 mg of zinc iodide was present. After stirring for 1 hour at room temperature, TLC analysis indicated that the reaction was complete. Evaporation to dryness gave 2- (5-phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 15 1.65 g, Rf 0.5 (hexane-ethyl acetate 5: 1 with 5% acetic acid £ 7). .

Esimerkki 73Example 73

Etyyli-l-hydroksi-1-(5-fenyyli-2-tienyyli)-metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridi 20 2-{5 —fenyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriiliä (1,6 g) liuotettiin 30 ml:aan kylmää, kyllästettyä kloorivedyn etanoliliuosta ja pidettiin 0-5°C:ssa noin 17 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jol-25 loin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(5-fenyyli-2-tienyyli)-metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridia £0,9 g; PNMR/DMS0/6 käsittää arvot 1,1 (3H); 4,0 (2H); 5,2 (1H); 6,5 (lHt7.Ethyl 1-hydroxy-1- (5-phenyl-2-thienyl) methanecarboxyimidate hydrochloride 2- {5- (phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (1.6 g) was dissolved in 30 ml. to a cold, saturated ethanolic solution of hydrogen chloride and kept at 0-5 ° C for about 17 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and triturated with ethyl acetate to give ethyl 1-hydroxy-1- (5-phenyl-2-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride 0.9 g; PNMR / DMSO / 6 comprises 1.1 (3H); 4.0 (2 H); 5.2 (1 H); 6.5 (1Ht7.

Esimerkki 74 30 5-(5-fenyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 74 5- (5-Phenyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-l-hydroksi-1-(5-fenyyli-2-tienyyli)me-taanikarboksi-imidaattihydrokloridin (790 mg, 2,6 mmoo-lia) ja trietyyliamiinin (1,4 ml, 10 mmoolia) annettiin reagoida fosgeenin kanssa ja tuote eristettiin muuten 35 esimerkin 12 menetelmän mukaisesti, mutta kromatogra-Ethyl 1-hydroxy-1- (5-phenyl-2-thienyl) methanecarboxyimidate hydrochloride (790 mg, 2.6 mmol) and triethylamine (1.4 mL, 10 mmol) were reacted with phosgene and the product otherwise isolated according to the method of Example 12, but chromatographed

IIII

6i 75820 foitaessa käytettiin eluenttina etyyliasetaatti/heksaani-seosta ( 2:1), jolloin saatiin 5-(5-fenyyli-2-tienyy-li)oksatsolidiini-2,4-dionia (172 mg, sp. 233-235°C). Analyysi yhdisteelle C^H^O^NS 5 Laskettu: C 60,23 H 3,50 N 5,40Ethyl acetate / hexane (2: 1) was used as eluent to give 5- (5-phenyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (172 mg, mp 233-235 ° C). . Analysis for C 20 H 23 N 2 O 5 5 Calculated: C 60.23 H 3.50 N 5.40

Todettu: C 59,94 H 3,65 N 5,38.Found: C 59.94 H 3.65 N 5.38.

Esimerkki 75 2-(2-tienyyli)-2-trimetyylisilyylioksietaani-nitriili 10 2-tenaldehydin (56,1 g, 46,8 ml, 0,5 moolia) annettiin reagoida esimerkin 67 menetelmän mukaisesti 16 tuntia trimetyylisilyylikarbonitriilin (60 ml) kanssa siten, että läsnä oli sinkkijodidia (noin 0,5 g), jolloin saatiin 2-(2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-15 ninitriiliä Öljynä £92 g; m/e 211; PNMR/CDCl3/<5 0,2 (s, 9H) ; 5,8 (s, 1H) ; 6,9-7,5 (m, 3H>7 .Example 75 2- (2-Thienyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile 2-Tenaldehyde (56.1 g, 46.8 mL, 0.5 mol) was reacted according to the procedure of Example 67 with trimethylsilylcarbonitrile (60 mL) for 16 hours. that zinc iodide (about 0.5 g) was present to give 2- (2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane-15 ninitrile as an oil £ 92 g; m / e 211; PNMR / CDCl 3 / δ 0.2 (s, 9H); 5.8 (s, 1 H); 6.9-7.5 (m, 3H> 7.

Esimerkki 76Example 76

Etyyli-l-hydroksi-1-(2-tienyyli)metaanikarboksi-imidaatti 20 2-(2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii- liä (45 g) liuotettiin 450 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen ja sitä käsiteltiin kloorivedyn kanssa 40 minuutin ajan. Seoksen lämpötila pidettiin 16 tuntia noin 5°C:ssa, ja haihdutettiin kui-25 viin. Jäännöstä trituroitiin neljällä 200 ml:n eetteri-erällä, ja se jaettiin sitten 400 ml:aan metyleeni- kloridia ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, käsiteltiin 30 aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(2-tienyy-li)metaanikarboksi-imidaattia öljynä, joka muuttui seisotettaessa kiinteäksi £10 g; PNMR/CDCl3/6 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H); 6,8-7,5 35 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, 1H)J7.Ethyl 1-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboxyimidate 2- (2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (45 g) was dissolved in 450 ml of anhydrous ethanol. The solution was cooled to 0-5 ° C and treated with hydrogen chloride for 40 minutes. The mixture was maintained at about 5 ° C for 16 hours and evaporated to dryness. The residue was triturated with four 200 mL portions of ether and then partitioned between 400 mL of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The organic phase was washed twice with saturated sodium hydrogen carbonate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness to give ethyl 1-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboximidate as an oil which on standing became solid £ 10 g; PNMR / CDCl 3 / δ 1.2 (t, 3H); 4.1 (q. 2H); 5.2 (s, 1 H), 5.9 (s, 1 H); 6.8-7.5 (35, m); 7.3-8.1 (s. 1H) J7.

62 7 5 8 2 062 7 5 8 2 0

Esimerkki 77 5- (2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-l-hydroksi-1-(2-tienyyli)metaanikarboksi-imidaattia (10 g, 5,4 mmoolia) ja trietyyliamiinia (15,1 ml, 5 10,8 mmoolia) liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania.Example 77 5- (2-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboximidate (10 g, 5.4 mmol) and triethylamine (15.1 mL, 5 10.8 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran.

Liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen ja sitä käsiteltiin fosgeenin kanssa 45 minuutin ajan. Sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa vielä 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin hitaasti 1500 ml:aan murskattuja jäitä. Tuote uutet-10 tiin kolmena eränä 1,1 litraan etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet uutettiin sitten kaksi kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja kerran kyllästetyn natriumkarbonaatin ja veden seoksella (1:1). Yhdistetyt vetykarbonaatti- ja karbonaatti-pesuvedet 15 tehtiin happameksi pH-arvoon 1-2 6-n suolahapolla ja tuote uudettiin usealla eetterierällä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-20 loin saatiin tuotetta (3,0 g). Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 5-(2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (1,8 g; sp. 138-140°C, m/e 183).The solution was cooled to 0-5 ° C and treated with phosgene for 45 minutes. Stirring was continued at 0-5 ° C for another 5 hours. The reaction mixture was slowly poured into 1500 ml of crushed ice. The product was extracted in three portions into 1.1 liters of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were then extracted twice with saturated sodium bicarbonate and once with a mixture of saturated sodium carbonate and water (1: 1). The combined bicarbonate and carbonate washes were acidified to pH 1-2 with 6 N hydrochloric acid and the product was extracted with several portions of ether. The combined ether extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to dryness to give the product (3.0 g). Recrystallization from toluene gave 5- (2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (1.8 g; mp 138-140 ° C, m / e 183).

Analyysi yhdisteelle C^H^NO^SAnalysis for C 1 H 2 NO 2 S

Laskettu: C 45,89 H 2,75 N 7,65 25 Todettu: C 45,99 H 2,87 N 7,62.Calculated: C 45.89 H 2.75 N 7.65 Found: C 45.99 H 2.87 N 7.62.

Esimerkki 78 2-(3-metyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriiliExample 78 2- (3-Methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile

Noudattamalla esimerkin 67 menetelmää 3-metyyli-30 2-tenaldehydin (31,6 g, 0,25 moolia) annettiin reagoida trimetyylisilyylikarbonitriilin (30 ml) kanssa 16 tuntia siten, että läsnä oli 500 mg sinkkijodidia. Reaktio-seos laimennettiin 200 ml :11a metyleenikloridia ja eristäminen suoritettiin edelleen myös esimerkin 13 mukai-35 sesti, jolloin saatiin 2-(3-metyyli-2-tienyyli)-2-tri-metyylisiloksietaaninitriiliä ^52 g, 93 %; PNMR/CDCl^/SFollowing the procedure of Example 67, 3-methyl-2β-tenaldehyde (31.6 g, 0.25 mol) was reacted with trimethylsilylcarbonitrile (30 mL) for 16 hours in the presence of 500 mg zinc iodide. The reaction mixture was diluted with 200 mL of methylene chloride and isolation was further performed according to Example 13 to give 2- (3-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (52 g, 93%); PNMR / CDC? ^ / S

IIII

63 75820 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)J.63 75820 0.2 (s. 9H); 2.3 (s. 3H); 5.7 (s, 1 H); 6.8 (d. 1H); 7.25 (d, 1 H).

Esimerkki 79Example 79

Etyyli-l-hydroksi-1-(3-metyyli-2-tienyyli)-me-5 taanikarboksi-imidaatti 2- (3-metyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriiliä (13 g) lisättiin pisaroittaan ioo ml:aan kylmää etanolia ja kyllästettiin kloorivedyllä pitäen lämpötila 0-4°C:ssa. Reaktioseoksen oltua tunnin 10 ajan 0-4°C:ssa, se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin kolme kertaa 100 ml:n eetterieril-lä, ja sen jälkeen se jaettiin 300 ml:aan metylee-nikloridia ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiin liukeneviin osiin. Erotettu metyleenikloridikerros pes-15 tiin kahdella lisäerällä kyllästettyä natriumvetykarbo-naattia, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(3-metyyli-2-tienyyli)metaanikarboksi-imidaattia (8,0 g, 69 %; sp. 73-76°C; m/e 199).Ethyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) -methane-carboximidate 2- (3-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile (13 g) was added dropwise in 100 ml: cold ethanol and saturated with hydrogen chloride keeping the temperature at 0-4 ° C. After 10 hours at 0-4 ° C, the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was triturated three times with 100 ml of ether and then partitioned between 300 ml of methylene chloride and saturated sodium hydrogen carbonate. The separated methylene chloride layer was washed with two additional portions of saturated sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give ethyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) methanecarboximidate (8.0 g, 69%, mp 73-76 ° C; m / e 199).

20 Esimerkki 80 5-(3-metyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-l-hydroksi-1-(3-metyyli-2-tienyyli)metaani-karboksi-imidaattia (6,0 g, 0,03 moolia) liuotettiin 75 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0-5°C:seen. 25 Lisättiin trietyyliamiinia (6,07 g, 8,37 ml, 0,06 moolia), liuosta käsiteltiin 35 minuutin ajan fosgeenin kanssa, ja kaadettiin hitaasti litraan jäitä ja vettä. Tuote uutettiin kolmella etyyliasetaattierällä. Etyyliasetaat-tiuutteet yhdistettiin ja tuote uutettiin neljään kyl-30 lästettyyn natriumvetykarbonaatti-erään. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi 6-n suolahapolla ja tuote uutettiin uudelleen kolmella tuoreella etyyliasetaattierällä. Yhdistetyt tuoreet orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatet-35 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuotetta «4 75820 öljynä (2,4 g, 41 %), joka kiteytyi astiaa raaputettaessa. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdasta 5-(3-metyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dio-nia (1,84 g, kaikkiaan 31 %; sp. 119-121°C, m/e 197)^.Example 80 5- (3-Methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) methanecarboxyimidate (6.0 g, 0 .03 moles) was dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0-5 ° C. Triethylamine (6.07 g, 8.37 mL, 0.06 mol) was added, the solution was treated with phosgene for 35 minutes, and slowly poured into a liter of ice and water. The product was extracted with three portions of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined and the product was extracted into four saturated batches of saturated sodium bicarbonate. The combined aqueous extracts were acidified with 6N hydrochloric acid and the product was re-extracted with three fresh batches of ethyl acetate. The combined fresh organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the product as 44,75820 as an oil (2.4 g, 41%) which crystallized on scraping. Recrystallization from toluene gave pure 5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (1.84 g, total 31%; mp 119-121 ° C, m / e 197).

5 Analyysi yhdisteelle CgH^O^NS5 Analysis for C 9 H 8 O 2 N 2 NS

Laskettu: C 48,72 H 3,58 N 7,10Calculated: C 48.72 H 3.58 N 7.10

Todettu: C 48,65 H 3,58 N 7,01.Found: C 48.65 H 3.58 N 7.01.

Toinen tuote-erä (0,63 g) saatiin uuttamalla alkuperäiset etyyliasetaattiuutteet 3:11a erällä 10 1-norm. natriumhydroksidia, ja eristämällä sen jälkeen edelleen edellä selostetulla tavalla.A second batch of product (0.63 g) was obtained by extracting the original ethyl acetate extracts in 3 portions with 10 L of norm. sodium hydroxide, and then further isolating as described above.

Esimerkki 81 2-(5-metyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili 15 5-metyyli-2-tenaldehydi (25 g, 0,2 moolia), sink- kijodidia (266 mg) ja 100 ml eetteriä yhdistettiin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin tiputtamalla trimetyylisilyylikarbonitriiliä (23,5 g, 0,24 moolia) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia.Example 81 2- (5-Methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile 5-Methyl-2-tenaldehyde (25 g, 0.2 mol), zinc iodide (266 mg) and 100 ml of ether were combined and stirred at room temperature. Trimethylsilylcarbonitrile (23.5 g, 0.24 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for a further 2 hours.

20 Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a eetteriä, pestiin kahdella 50 ml:n erällä 5 %:ista natriumvetykarbonaat-tia, pestiin kahdella 25 ml:n erällä suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2—(5 — 25 metyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii- liä /42 g; pnmr/CDClg/delta: 0,2 (s, 9H); 2,2 (s, 3H); 5,6 (s, 1H); 6,6-7,4 (m, 2H)/.The reaction mixture was diluted with 100 mL of ether, washed with two 50 mL portions of 5% sodium bicarbonate, washed with two 25 mL portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 2- (5-25%). methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile / 42 g; pnmr / CDCl 3 / delta: 0.2 (s, 9H); 2.2 (s. 3H); 5.6 (s, 1 H); 6.6-7.4 (m. 2H).

Esimerkki 82Example 82

Etyyli-l-hydroksi-1-(5-metyyli-2-tienyyli)-me-30 taanikarboksi-imidaattihydrokloridi Jäähdyttämällä 0-5°C:ssa etanoli (550 ml) kyllästettiin kloorivedyllä. Siihen liuotettiin erittäin 2-(5-metyyli-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninit-riiliä (42 g) ja liuosta pidettiin 0°C:ssa 2,5 tunnin 75820 65 ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin etyyli-l-hydroksi-1-(5-metyyli-2-tienyyli)metaanikarbok-si-imidaatti-hydrokloridia {33 g; sp. 122-123°C, 5 PNMR/DMS0/6 1,1-1,6 (3H) ; 2,5 (3H) ; 4,6 (2H) ; 5,9 (1H) ; 6,6-7,2 .Ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-2-thienyl) -methanecarboximidate hydrochloride Under cooling at 0-5 ° C, ethanol (550 ml) was saturated with hydrogen chloride. Highly 2- (5-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (42 g) was dissolved therein and the solution was kept at 0 ° C for 2.5 hours 75820 65. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with diethyl ether to give ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-2-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride {33 g; mp. 122-123 ° C, δ PNMR / DMSO / δ 1.1-1.6 (3H); 2.5 (3 H); 4.6 (2 H); 5.9 (1 H); 6.6-7.2.

Esimerkki 83 5-(5-metyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 83 5- (5-Methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-1-hydroks i-1-(5-metyyli-2-furyyli)me taa-10 nikarboksi-imidaattihydrokloridi (10 g, 0,042 moolia) yhdistettiin trietyyliamiinin (14,1 g, 0,14 moolia) kanssa 250 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0-5°C:seen. Kylmää reaktioseosta käsiteltiin fosgeenin kanssa 30 minuuttia, lämmitettiin huoneen 15 lämpötilaan ja kaadettiin erissä noin 275 ml:aan murskattuja jäitä. Tuote uutettiin kahdella 200 ml:n erällä etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja uutettiin kahdella 150 ml:n erällä 1-n natriumhydroksidia. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet teh-20 tiin happameksi suolahapolla ja uutettiin sitten kahdella 250 ml:n erällä tuoretta etyyliasetaattia. Jälkimmäiset yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-(5-metyyli-2-tienyy-25 li)oksatsolidiini-2,4-dionia (7,2 g). Kiteyttämällä uudelleen kloroformi/heksaani-seoksesta saatiin puhdasta tuotetta (910 mg; sp. 108-109°C; m/e 197).Ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-2-furyl) methanecarboximidate hydrochloride (10 g, 0.042 mol) was combined with triethylamine (14.1 g, 0.14 mol) in 250 ml. tetrahydrofuran and cooled to 0-5 ° C. The cold reaction mixture was treated with phosgene for 30 minutes, warmed to room temperature and poured in portions into about 275 ml of crushed ice. The product was extracted with two 200 ml portions of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined and extracted with two 150 mL portions of 1 N sodium hydroxide. The combined aqueous extracts were acidified with hydrochloric acid and then extracted with two 250 ml portions of fresh ethyl acetate. The latter combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness to give 5- (5-methyl-2-thienyl-25H) oxazolidine-2,4-dione (7.2 g). Recrystallization from chloroform / hexane gave pure product (910 mg; mp 108-109 ° C; m / e 197).

Esimerkki 84 2-(5-kloori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-30 ninitriili 5-klooritenaldehydiä (5 g, 34 mmoolia) yhdistettiin sinkkijodidin (50 mg) ja 30 ml:n kanssa dietyyli-eetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin pisaroittaan trimetyylisilyylikarbonitriiliä (4,04 g, 40 mmoo-35 lia) ja reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja 66 75820 sekoitettiin 4 tuntia. Lisättiin vielä yhtä paljon trimetyylisilyylikarbonitriiliä ja sinkkijodidia ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 16 tuntia. Reaktio-seos laimennettiin eetterillä, pestiin kahdella 30 ml:n 5 erällä 5-% natriumvetykarbonaattia, pestiin ker ran 30 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(5-kloori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriiliä öljynä /.4,0 g, PNMR/CDCl^/ & 0,3 10 (s, 9H); 5,7 (s, 1H); 7,0 (q, 2H)J .Example 84 2- (5-Chloro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane-30-ninitrile 5-Chloro-aldehyde (5 g, 34 mmol) was combined with zinc iodide (50 mg) and 30 mL of diethyl ether and cooled to 0 ° C. C. Trimethylsilylcarbonitrile (4.04 g, 40 mmol-35) was added dropwise and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. An additional amount of trimethylsilylcarbonitrile and zinc iodide were added and the reaction mixture was stirred for an additional 16 hours. The reaction mixture was diluted with ether, washed with two 5 mL portions of 5% sodium bicarbonate, washed once with 30 mL brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness to give 2- (5-chloro-2-thienyl) -2 -trimethylsiloxyethanenitrile as an oil /.4.0 g, PNMR / CDCl 3 / & 0.3 (s, 9H); 5.7 (s, 1 H); 7.0 (q, 2 H) J.

Samalla menetelmällä 3-fluori-2-tenaldehydi, 4-fluori-2-tenaldehydi, 5-fluori-2-tenaldehydi, 5-fluori-3-tenaldehydi ^Gronowitz ja Rosen, Chem. Ser. 1, s. 33-43 (1971); Chem. Abstracts 75, 20080c7* 4-fluori-15 3-tenaldehydi, 4-metoksi-3-tenaldehydi ja 4-metyylitio-3-tenaldehydi muutetaan vastaavasti seuraaviksi yhdisteiksi: 2-(3-fluori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninit-riili, 2-(4-fluori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-20 nitriili, 2-(5-fluori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili, 2-(5-fluori-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili, 25 2-(4-fluori-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani- nitriili, 2-(4-metoksi-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriili, 2-(4-metyylitio-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-30 nitriili.By the same method 3-fluoro-2-tenaldehyde, 4-fluoro-2-tenaldehyde, 5-fluoro-2-tenaldehyde, 5-fluoro-3-tenaldehyde Gronowitz and Rosen, Chem. Ser. 1, pp. 33-43 (1971); Chem. Abstracts 75, 20080c7 * 4-Fluoro-3-3-tenaldehyde, 4-methoxy-3-tenaldehyde and 4-methylthio-3-tenaldehyde are converted to the following compounds, respectively: 2- (3-fluoro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanedi- Rile, 2- (4-fluoro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane-20-nitrile, 2- (5-fluoro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (5-fluoro-3-thienyl) -2-Trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-fluoro-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-methoxy-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-methylthio -3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane-30 nitrile.

Esimerkki 85Example 85

Etyyli-1-(5-kloori-2-tienyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksi-imidaattihydrokloridi 2 -(5-kloori-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaahi-35 nitriiliä (4 g) liuotettiin vedettömään etano- 67 75 82 0 liin (100 ml). Liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen ja kyllästettiin kloorivedyllä. Reaktioseosta pidettiin 16 tuntia 0°C:ssaf haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä etyyli-1-(5-kloo-5 ri-2-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridia /3 g, PNMR/DMSO/δ 1,2 (3H); 4,2 (2H); 5,3 (1H); 6,6 (1H) ; 6,9 (1H) ; 7,4 (1H) ; 8,4 (1H)7.Ethyl 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride 2- (5-chloro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane-35 nitrile (4 g) was dissolved in anhydrous ethanol. 0 line (100 ml). The solution was cooled to 0-5 ° C and saturated with hydrogen chloride. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 16 hours, evaporated to dryness and triturated with ether to give solid ethyl 1- (5-chloro-5R-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride / 3 g, PNMR / DMSO δ 1.2 (3H); 4.2 (2 H); 5.3 (1 H); 6.6 (1H); 6.9 (1 H); 7.4 (1 H); 8.4 (1 H) 7.

Samalla menetelmällä muut edellisen esimerkin nitriilit muutetaan seuraaviksi yhdisteiksi: 10 etyyli-1-(3-fluori-2-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarbok- si-imidaattihydrokloridi, etyyli-1-(4-fluori-2-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarbok-si-imidaattihydrokloridi, etyyli-1-(5-fluori-2-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarbok-15 si-imidaattihydrokloridi, etyyli-1-(5-fluori-3-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarbok-si-imidaattihydrokloridi, etyyli-1-(4-fluori-3-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarbok-si-imidaattihydrokloridi, 20 etyyli-l-hydroksi-1-(4-metoksi-3-tienyyli)metaanikarbok- si-imidaattihydrokloridi ja 1-hydroksi-l-(4-metyylitio-3-tienyyli)metaanikarboksi-imidaattihydrokloridi.By the same procedure, the other nitriles of the previous example are converted into the following compounds: ethyl 1- (3-fluoro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride, ethyl 1- (4-fluoro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboxylate -isimidate hydrochloride, ethyl 1- (5-fluoro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarbox-15-imidate hydrochloride, ethyl 1- (5-fluoro-3-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride, ethyl 1- (4-fluoro-3-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride, ethyl 1-hydroxy-1- (4-methoxy-3-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride and 1-hydroxy- L- (4-methylthio-3-thienyl) metaanikarboksi ethanimidate hydrochloride.

Esimerkki 86 25 5-(5-kloori-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 86 5- (5-Chloro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-1-(5-kloori-2-tienyyli)-1-hydroksimetaa-nikarboksi-imidaattihydrokloridi (3,0 g, 12 mmoolia) ja trietyyliamiini (4,0 g, 39 mmoolia) yhdistettiin 90 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:seen. 30 Lietettä käsiteltiin fosgeenin kanssa 30 minuutin ajan, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin hitaasti 100 ml:aan murskattuja jäitä ja tuote uutettiin kahteen 100 ml:n erään etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuut-35 teet pestiin takaisin kahdella 50 ml:n erällä vettä ja 68 75820 yhdellä 50 ml:n erällä kyllästettyä natriumkloridiliuos-ta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi (2,5 g). Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 5 puhdasta 5-(5-kloori-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dio- nia (0.6 g, sp. 126-130°C).Ethyl 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride (3.0 g, 12 mmol) and triethylamine (4.0 g, 39 mmol) were combined in 90 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. ° C. The slurry was treated with phosgene for 30 minutes, warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture was slowly poured into 100 ml of crushed ice and the product was extracted into two 100 ml portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed back with two 50 mL portions of water and 68,75820 with one 50 mL portion of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to a semi-solid (2.5 g). Recrystallization from toluene gave 5 pure 5- (5-chloro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (0.6 g, mp 126-130 ° C).

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NCISAnalysis for C 18 H 19 N 2 O 2 NCIS

Laskettu: C 38,64 H 1,84 N 6,44Calculated: C 38.64 H 1.84 N 6.44

Todettu: C 38,17 H 2,07 N 6,91.Found: C 38.17 H 2.07 N 6.91.

10 Samalla menetelmällä muut edellisen esimerkin iminoeetterit muutetaan seuraaviksi yhdisteiksi: 5-(3-fluori-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(4 —fluori-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(5-fluori-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 15 5 -(5-fluori-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(4-fluori-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni, 5-(4-metoksi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni ja 5-(4-metyylitio-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni.By the same procedure, the other iminoethers of the previous example are converted into the following compounds: 5- (3-fluoro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (4-fluoro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5 - (5-fluoro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (5-fluoro-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (4-fluoro-3-thienyl) oxazolidine -2,4-dione, 5- (4-methoxy-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and 5- (4-methylthio-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Esimerkki 87 20 2-(4-bromi-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriiliExample 87 2- (4-Bromo-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

Seos, jossa oli 4-bromi-3-tenaldehydiä (5,5 g, 29 mmoolia) 75 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin 0-5°C:seen. Lisättiin sinkkijodidia (50 mg), min-25 kä jälkeen lisättiin pisaroittain 3 minuutin aikana trimetyylisilyylikarbonitriiliä (3,47 g, 35 mmoolia).A mixture of 4-bromo-3-tenaldehyde (5.5 g, 29 mmol) in 75 mL of methylene chloride was cooled to 0-5 ° C. Zinc iodide (50 mg) was added, after min-25 and trimethylsilylcarbonitrile (3.47 g, 35 mmol) was added dropwise over 3 minutes.

Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 16 tuntia, pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-tilla ja sen jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin vedettö-30 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(4-bromi-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä öljynä (7,6 g, 90 %, m/e 291/289).The mixture was warmed to room temperature, stirred for 16 hours, washed twice with saturated sodium bicarbonate and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 2- (4-bromo-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane nitrite (7.6 g, 90%, m / e 291/289).

Il 69 7 5 8 2 0Il 69 7 5 8 2 0

Esimerkki 88Example 88

Etyyli-1-(4-bromi-3-tienyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaattiEthyl-1- (4-bromo-3-thienyl) -1-carboxy-hydroksimetaani-imidate

Seosta, jossa oli 2-(4-bromi-3-tienyyli)-2-tri-5 metyylisiloksietaaninitriiliä (7,5 g) 200 ml:ssa etanolia jäähdytettynä jäähauteessa, käsiteltiin 45 minuutin ajan kloorivedyn kanssa. Reaktioseoksen oltua vielä 20 minuuttia 0-5°C:ssa, se haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin tuot-10 teen hydrokloridisuolaa hygroskooppisena kiinteänä aineena. Suola liuotettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatin seokseen . Erottunut mety-leenikloridikerros pestiin kahdesti kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatilla, sitten suolaliuoksella, kuivat-15 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-1-(4-bromi-3-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imidaattia öljynä (6,1 g, 89 %, m/e 265/263).A mixture of 2- (4-bromo-3-thienyl) -2-tri-5-methylsiloxyethanenitrile (7.5 g) in 200 ml of ethanol cooled in an ice bath was treated with hydrogen chloride for 45 minutes. After an additional 20 minutes at 0-5 ° C, the reaction mixture was evaporated to dryness and triturated with ether to give the hydrochloride salt of the product as a hygroscopic solid. The salt was dissolved in a mixture of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The separated methylene chloride layer was washed twice with saturated sodium hydrogen carbonate, then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give ethyl 1- (4-bromo-3-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidazine , 1 g, 89%, m / e 265/263).

Esimerkki 89 20 5-(4-bromi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 89 5- (4-Bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-1-(4-bromi-3-tienyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaatti (6,0 g, 23 mmoolia) ja trietyyli-amiini (5,15 g, 51 mmoolia) yhdistettiin 250 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jää-vesihauteessa 25 ja käsiteltiin fosgeenin kanssa 35 minuutin ajan. Reak-tioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia, kaadettiin hitaasti litraan murskattuja jäitä, ja tuote uutettiin kolmeen metyleenikloridi-erään. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet haihdutet-30 tiin öljyksi, joka kiteytyi lisättäessä pieni määrä eetteriä ja heksaania, ja trituroitiin noin 40 ml:ssa eetteriä, jolloin saatiin 5-(4-bromi-3-tienyyli)-oksatso-lidiini-3,4-dionia (3,4 g, 56 %; sp. 158-161°C). Kiteyttämällä uudelleen 40 mlrsta tolueenia saatiin puhdasta 35 tuotetta (2,51 g; sp. 164-166°C; m/e 263/261).Ethyl 1- (4-bromo-3-thienyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate (6.0 g, 23 mmol) and triethylamine (5.15 g, 51 mmol) were combined in 250 mL of tetrahydrofuran. cooled in an ice-water bath for 25 minutes and treated with phosgene for 35 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1.5 hours, slowly poured into one liter of crushed ice, and the product was extracted into three portions of methylene chloride. The combined methylene chloride extracts were evaporated to an oil which crystallized on addition of a small amount of ether and hexane and triturated in about 40 ml of ether to give 5- (4-bromo-3-thienyl) -oxazolidine-3,4- dione (3.4 g, 56%; mp 158-161 ° C). Recrystallization from 40 ml of toluene gave pure 35 products (2.51 g; mp 164-166 ° C; m / e 263/261).

70 7582070 75820

Vaihtoehtoisesti 3,4-dibromitiofeenin litium-johdannaisen annetaan reagoida 1,05 ekvivalentin kanssa alloksaania esimerkin 54 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 5-(4-bromi-3-tienyyli)-5-hydroksi-2,4,6-(1H,3H,-5 5H)-pyrimidiinitrionia. Noudattamalla esimerkin 55 mene telmää jälkimmäinen muutetaan halutuksi 5-(4-bromi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniksi.Alternatively, the lithium derivative of 3,4-dibromothiophene is reacted with 1.05 equivalents of alloxane according to the procedure of Example 54 to give 5- (4-bromo-3-thienyl) -5-hydroxy-2,4,6- (1H, 3H , -5 5H) -pyrimidinetrione. Following the procedure of Example 55, the latter is converted to the desired 5- (4-bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Esimerkki 90 2-(3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriili 10 3-tenaldehydiä (10 g, 0,089 moolia), sinkkijodi- dia (120 mg) ja eetteriä (60 ml) yhdistettiin ja sekoitettiin keskenään. 10 minuutin kuluessa lisättiin pisa-roittaintrietyylisilyylikarbonitriiliä (10,6 g, 0,107 moolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia, laimennet-15 tiin 60 ml:lla eetteriä, pestiin kahdella 30 ml:n erällä 5-% natriumvetykarbonaattia, kerran 300 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitrii-20 liä öljynä /14,3 g, PHMB/CDCl3/6 0,2 (9H); 5,6 (1H); 7,0-7,5 (3H)J7 .Example 90 2- (3-Thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 3-Tenaldehyde (10 g, 0.089 mol), zinc iodide (120 mg) and ether (60 ml) were combined and mixed. Within 10 minutes, Pisa was added triethyl triethylsilylcarbonitrile (10.6 g, 0.107 mol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours, diluted with 60 mL of ether, washed with two 30 mL portions of 5% sodium bicarbonate, once with 300 mL of brine. , dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 2- (3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile-20 as an oil / 14.3 g, PHMB / CDCl 3 / δ 0.2 (9H); 5.6 (1 H); 7.0-7.5 (3H) J7.

Esimerkki 91Example 91

Etyyli-l-hydroksi-1-(3-tienyyli)metaanikarboksi- imidaatti 25 2-(3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitri1 - liä (14,3 g) liuotettiin annoksittain 0 - 5°C:ssa 500 ml:aan etanolia, joka oli aikaisemmin kyllästetty 0-5°C:ssa kloorivedyllä. Liuosta pidettiin 16 tuntia 0°C:ssa, ja tuote eristettiin hydrokloridisuolana haihduttamalla 30 reaktioseos kuiviin ja trituroimalla jäännöstä eetterin kanssa. Suola liuotettiin 400 ml:aan kloroformia ja 100 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattia. Erotettu kloroforraikerros pestiin lisätyllä 100 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattia, sitten suolaliuok-35 sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 71 75820 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-1-hydroksi-1-(3-tienyyli)metaanikarboksi-imidaat-tia [\2,5 g, PNMR/CDCl3/ $ 1,0-1,3 (3H) ; 4,8-5,3 (2H); 5,0 (1H); 6,9-7,2 (3H); 7,3-8,0 (1H)7.Ethyl 1-hydroxy-1- (3-thienyl) methanecarboximidate 2- (3-Thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (14.3 g) was dissolved portionwise at 0-5 ° C in 500 ml of ethanol. , previously saturated at 0-5 ° C with hydrogen chloride. The solution was kept at 0 ° C for 16 hours and the product was isolated as the hydrochloride salt by evaporating the reaction mixture to dryness and triturating the residue with ether. The salt was dissolved in 400 ml of chloroform and 100 ml of saturated sodium hydrogencarbonate. The separated chloroform layer was washed with added 100 mL of saturated sodium bicarbonate, then brine, dried over magnesium sulfate, filtered to 71,75820 and evaporated to dryness to give ethyl 1-hydroxy-1- (3-thienyl) methanecarboximidate [1]. , 5 g, PNMR / CDCl 3 / $ 1.0-1.3 (3H); 4.8-5.3 (2 H); 5.0 (1 H); 6.9-7.2 (3 H); 7.3-8.0 (1 H) 7.

5 Esimerkki 92 5-(2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-l-hydroksi-1-(3-tienyyli)metaanikarboksi-imidattia (12,5 g, 0,067 moolia) ja trietyyliamiinia (16,1 g, 0,159 moolia) yhdistettiin 600 ml:ssa tetra-10 hydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:seen. Seosta käsiteltiin 30 minuutin ajan fosgeenin kanssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja annettiin olla paikoillaan 16 tuntia. Seos kaadettiin hitaasti 600 ml:aan jäitä ja vettä (ylimääräisen fosgeenin vaahtoutuessa), ja uutet-15 tiin kahdella 600 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdella 300 ml:n erällä 1-r natriumhydroksidia. Emäksiset uutteet tehtiin happameksi suolahapolla ja tuote uutettiin uudelleen kahdella tuoreella 300 ml:n etyyliasetaatti-erällä.Example 92 5- (2-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1-hydroxy-1- (3-thienyl) methanecarboximidate (12.5 g, 0.067 mol) and triethylamine (16.1 g, 0.159 mol) was combined in 600 ml of tetra-10 hydrofuran and cooled to 0 ° C. The mixture was treated with phosgene for 30 minutes, warmed to room temperature and allowed to stand for 16 hours. The mixture was slowly poured into 600 mL of ice and water (as excess phosgene foamed), and extracted with two 600 mL portions of ethyl acetate. The combined extracts were washed with two 300 ml portions of 1-r sodium hydroxide. The basic extracts were acidified with hydrochloric acid and the product was re-extracted with two fresh portions of 300 ml of ethyl acetate.

20 Yhdistetyt tuoreet uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (8,0 g). Kiteyttämällä uudelleen kuumasta tolueenista saatiin puhdasta 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2, 4-dionia (5,5 g, sp. 133-136°C). Suoritta-25 maila toinen uusintakiteytys etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin puhtaampaa tuotetta {ensimmäinen erä: 2,352 g; sp. 136-138°C, m/e 183; IR(KBr): 5,5, 5,8 mikronia).The combined fresh extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated to a solid (8.0 g). Recrystallization from hot toluene gave pure 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (5.5 g, mp 133-136 ° C). Perform 25 miles of second recrystallization from ethyl acetate / hexane to give the purer product {first batch: 2.352 g; mp. 136-138 ° C, m / e 183; IR (KBr): 5.5, 5.8 microns).

Esimerkki 93 30 Etyyli-2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetaatti 3-tenaldehydiä (10 g, 0,089 moolia) ja natrium-vetysulfiittia (13,8 g, 0,133 moolia) lämmitettiin 50 -60°C:ssa 152 ml:ssa vettä 2 tuntia, jolloin muodostui in situ vetysulfiitti-adduktia. Reaktioseos jäähdytet-35 tiin 5°C:seen, ja lisättiin 200 ml etyyliasetaattia.Example 93 Ethyl 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetate 3-Tenaldehyde (10 g, 0.089 mol) and sodium bisulfite (13.8 g, 0.133 mol) were heated at 50-60 ° C in 152 ml. in water for 2 hours to form an in situ hydrogen sulfite adduct. The reaction mixture was cooled to 5 ° C, and 200 ml of ethyl acetate was added.

72 7 5 8 2 072 7 5 8 2 0

Sekoitettuun kaksifaasiseen seokseen lisättiin pisaroittaan 30 minuutin aikana liuos, jossa oli kalium-syanidia (17,4 g, 0,267 moolia) 75 ml:ssa vettä. Reak-tioseos lämmitettiin 20°C:seen ja pidettiin siinä tun-5 nin ajan. Lisättiin vielä kaliumsyanidia (5,7 g, 0,088 moolia) ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia 20°C:ssa.To the stirred biphasic mixture was added dropwise over 30 minutes a solution of potassium cyanide (17.4 g, 0.267 mol) in 75 mL of water. The reaction mixture was warmed to 20 ° C and held for 5 hours. Additional potassium cyanide (5.7 g, 0.088 mol) was added and the mixture was stirred for an additional 10 minutes at 20 ° C.

Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin 50 ml;lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattikerrok-set pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jol-10 loin saatiin puhdasta 3-tenaldehydin syaanihydriinin etyyliasetaattiliuosta.The layers were separated and the aqueous layer was washed with 50 mL of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with saturated sodium chloride solution to give a pure ethyl acetate solution of 3-tenaldehyde cyanohydrin.

3-tenaldehydin syaanihydriinin etyyliasetaattiliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin 41,6 g (52,7 ml, 10 ekvivalenttia) etanolia 15 ja väkevää suolahappoa (15,2 ml, 0,182 moolia) ja seosta kiehutettiin 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen, pestiin 100 ml :11a vettä ja sitten kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla kunnes pH oli >7,0, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsitel-20 tiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (noin 11,5 g), josta lisäämällä 46 ml tolueeni/iso-oktaani-seosta (l :l) saatiin kiteistä etyy-li-2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetaattia (7,4 g, 45 %, sp. 55-57°C) .The ethyl acetate solution of 3-tenaldehyde cyanohydrin was stirred at room temperature and 41.6 g (52.7 mL, 10 equivalents) of ethanol 15 and concentrated hydrochloric acid (15.2 mL, 0.182 mol) were added and the mixture was boiled for 17 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C, washed with 100 ml of water and then with saturated sodium hydrogen carbonate until pH> 7.0, dried over anhydrous magnesium sulphate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to an oil (ca. 11.5 g). Addition of 46 mL of toluene / isooctane (1: 1) gave crystalline ethyl 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetate (7.4 g, 45%, mp 55-57 ° C). .

25 Esimerkki 94 2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetamidi Etyyli-2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetaattia (168 g, 0,903 moolia) lietettiin 15-n ammonium-hydroksidiin (420 ml, 6,3 moolia) ja lämmitettiin kie-30 huttaen 2,5 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin 70°C:seen ja lisättiin tolueenia (840 ml). Sekoitetun seoksen annettiin jäähtyä 20°C:seen ja rakeistettiin tunnin ajan. Suodattamalla ja tolueenilla pesten saatiin 2-hydrok-si-2-(3-tienyyli)asetamidia (105,9 g, 75 %, sp. 120-126°C). 35 Toinen erä (10,3 g, sp. 114-120°C) saatiin haihduttamal- 73 758 2 0 la suodoksen vesikerros 50 ml:ksi ja rakeistamalla 100 ml:n kanssa tolueenia.. Kiteyttämällä ensimmäinen ja toinen erä uudelleen etyyliasetaatista, saatiin talteen 77-79 %:n saannoin puhdasta tuotetta (sp. 127 -5 130°C).Example 94 2-Hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide Ethyl 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetate (168 g, 0.903 mol) was slurried in 15 N ammonium hydroxide (420 mL, 6.3 moles) and heated to reflux for 2.5 hours. The resulting solution was cooled to 70 ° C and toluene (840 mL) was added. The stirred mixture was allowed to cool to 20 ° C and granulated for one hour. Filtration and washing with toluene gave 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide (105.9 g, 75%, mp 120-126 ° C). A second batch (10.3 g, m.p. 114-120 ° C) was obtained by evaporating the aqueous layer of the filtrate to 50 ml and granulating with 100 ml of toluene. Recrystallization of the first and second batches from ethyl acetate gave recovered in 77-79% yield of pure product (m.p. 127-530 ° C).

Esimerkki 95 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetamidia (10,0 g, 0,064 moolia) lisättiin 25°C:ssa liuokseen, jossa oli 10 natriummetylaattia (10 g, 0,185 moolia) ja dietyylikar-bonaattia (22,0 ml, 0,182 moolia) 200 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia, jäähdytettiin 20°C:seen, ja laimennettiin hitaastii100 ml:lla vettä. Etanoli poistettiin haihduttamalla ja vesipi-15 toista jäännöstä käsiteltiin aktiivihiilen kanssa ja suo datettiin. Suodoksen päälle Lisättiin etyyliasetaattia ja pH säädettiin väkevällä suolahapolla arvoon 1,0. Vesikerros erotettiin ja pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliaseetaattikerrokset kuivattiin vedettö-20 mällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla vakuumissa korvaamalla tolueenilla kunnes lopputilavuus oli 150 ml. Saatu liete lämmitettiin kiehuvaksi (liuos), jäähdytettiin 0°C:seen, ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-25 dionia (8,92 g, 76,5 %, sp. 135-138°C).Example 95 5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione 2-Hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide (10.0 g, 0.064 mol) was added at 25 ° C to a solution of 10 sodium methylate ( 10 g, 0.185 mol) and diethyl carbonate (22.0 mL, 0.182 mol) in 200 mL of ethanol. The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours, cooled to 20 ° C, and slowly diluted with 100 mL of water. The ethanol was removed by evaporation and the second aqueous residue was treated with activated carbon and filtered. Ethyl acetate was added over the filtrate and the pH was adjusted to 1.0 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and washed with 100 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate was removed by distillation in vacuo and replaced with toluene until the final volume was 150 ml. The resulting slurry was heated to reflux (solution), cooled to 0 ° C, and filtered to give 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-25 dione (8.92 g, 76.5%, m.p. 135- 138 ° C).

Esimerkki 96Example 96

Natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (3,0 g, 16,4 mmoolia) liuotettiin 60 ml:aan etyyliasetaattia 30 ja käsiteltiin 300 mg:n kanssa aktiivihiiltä. Kun seosta oli sekoitettu 20°C:ssa 10 minuuttia, se suodatettiin etyyliasetaatilla. Lisättiin natriumhydrok- sidin metanoliliuosta (3,78-n 4,2 ml) ja natrium- suolan annettiin kiteytyä. Noin 30 minuutin kuluttua 35 lisättiin 0,3 ml vettä. Lietettä rakeistettiin 30 minuut- 74 75 82 0 tia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin sitten 5°C:seen ja rakeistettiin vielä 30 minuuttia. Suodattamalla saatiin natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia monohydraattina (3,37 g, 95 %, sp. 208-210°C).Sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (3.0 g, 16.4 mmol) was dissolved in 60 mL of ethyl acetate and treated with With 300 mg of activated carbon. After stirring at 20 ° C for 10 minutes, the mixture was filtered through ethyl acetate. A methanolic solution of sodium hydroxide (3.78-n 4.2 ml) was added and the sodium salt was allowed to crystallize. After about 30 minutes, 0.3 ml of water was added. The slurry was granulated for 30 minutes at room temperature, then cooled to 5 ° C and granulated for an additional 30 minutes. Filtration gave sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione as the monohydrate (3.37 g, 95%, mp 208-210 ° C).

5 Analyysi yhdisteelle C-^NSNa. H205 Analysis for C 1-4 NSNa. H20

Laskettu: C 37,67 H 2,71 N 6,28 O 28,67 S 14,37 Na 10,30 H20 8,07Calculated: C 37.67 H 2.71 N 6.28 O 28.67 S 14.37 Na 10.30 H 2 O 8.07

Todettu: C 37,35 H 3,03 N 6,24 O 27,83 S 14,33 Na 10,76 H20 8,30.Found: C 37.35 H 3.03 N 6.24 O 27.83 S 14.33 Na 10.76 H 2 O 8.30.

10 Korvaamalla natriumhydroksidi ekvivalenttimäärillä kaliumhydroksidia, dietanoliamiinia, meglumiinia tai piperatsiinia, saadaan vastaavia suoloja. Liuotin poistetaan haihduttamalla tai lisätään liuottamatonta liuotinta kuten eetteriä tai heksaania tarpeen mukaan 15 tuotteen saostumisen helpottamiseksi.Replacing sodium hydroxide with equivalent amounts of potassium hydroxide, diethanolamine, meglumine or piperazine gives the corresponding salts. The solvent is removed by evaporation or an insoluble solvent such as ether or hexane is added as needed to facilitate precipitation of the product.

Samoja menetelmiä käytetään muiden tämän keksinnön mukaisten oksatsolidiini-2,4-dionien farmaseuttisten suolojen valmistamiseen.The same methods are used to prepare other pharmaceutical salts of the oxazolidine-2,4-diones of this invention.

Esimerkki 97 20 2-(3-bromi-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriili 3-bromi-2-tenaldehydiä (6 g, 31 mmoolia) ja sinkki jodidia (50 mg) yhdistettiin 180 ml:n kanssa metyleeni-kloridia. Lisättiin pisaroittain trimetyylisilyylikarbo-25 nitriiliä (4,0 g, 5,2 ml, 41 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 50 ml :11a metyleenikloridia, pestiin 60 ml :11a 5-% natriumvetykarbonaattia ja sitten 50 ml :11a suo laliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil-30 la, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(3-bromi-2-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaani-nitriiliä (7,2 g, öljyä, m/e 291/289).Example 97 2- (3-Bromo-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 3-Bromo-2-tenaldehyde (6 g, 31 mmol) and zinc iodide (50 mg) were combined with 180 mL of methylene chloride. . Trimethylsilylcarbon-25-nitrile (4.0 g, 5.2 mL, 41 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 24 hours at room temperature, diluted with 50 ml of methylene chloride, washed with 60 ml of 5% sodium hydrogen carbonate and then 50 ml of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 2- (3 -bromo-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethane nitrile (7.2 g, oil, m / e 291/289).

75 7582075 75820

Esimerkki 98Example 98

Etyyli-1-(3-bromi-2-tienyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaattihydrokloridi 2-(3-bromi-2—tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-5 etaaninitriiliä (7,0 g, 24 mmoolia) liuotettiin 210 ml:aan etanolia, joka oli kyllästetty 0°C:ssa kloorivedyllä. Sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla kiinteätä jäännöstä eetterin kanssa saatiin etyyli-1-10 (3-bromi-2-tienyyli)-1-hydroksimetaanikarboksi-imi- daatti-hydrokloridia (7,0 g, sp. 120-122°C).Ethyl 1- (3-bromo-2-thienyl) -1-hydroxymethane-carboxyimidate hydrochloride 2- (3-bromo-2-thienyl) -2-trimethylsiloxy-5-ethanenitrile (7.0 g, 24 mmol) was dissolved in 210 to 1 ml of ethanol saturated at 0 ° C with hydrogen chloride. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and the reaction mixture was evaporated to dryness. Trituration of the solid residue with ether gave ethyl 1-10 (3-bromo-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (7.0 g, mp 120-122 ° C).

Esimerkki 99 5-(3-bromi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Etyyli-1-(2-bromi-2-tienyyli)-1-hydroksimetaani-15 karboksi-imidaatti-hydrokloridi (6,8 g, 23 mmoolia) ja trietyyliamiini (7,6 g, 10,5 ml, 76 mmoolia) yhdistettiin 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos jäähdytettiin 0-5°C:seen, käsiteltiin fosgeenin kanssa 30 minuutin ajan, lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitet-20 tiin 16 tuntia, ja kaadettiin hitaasti 300 ml:aan murskattuja jäitä. Sammutettu reaktioseos uutettiin kahdel-la 200 ml:n kloroformierällä. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestiin 60 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih-25 dutettiin öljyksi. Lisättäessä heksaania ja eetteriä saatiin kiteistä tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen to-lueenista saatiin 5-(3-bromi-2-tienyyli)oksatsolidiini- 2,4-dionia (2,25 g; sp. 138-139°C).Example 99 5- (3-Bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione Ethyl 1- (2-bromo-2-thienyl) -1-hydroxymethane-15-carboxyimidate hydrochloride (6.8 g, 23 mmol) and triethylamine (7.6 g, 10.5 mL, 76 mmol) were combined in 250 mL of tetrahydrofuran. The mixture was cooled to 0-5 ° C, treated with phosgene for 30 minutes, warmed to room temperature, stirred for 16 hours, and slowly poured into 300 mL of crushed ice. The quenched reaction mixture was extracted with two 200 mL portions of chloroform. The combined chloroform extracts were washed with 60 mL of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil. Addition of hexane and ether gave a crystalline product. Recrystallization from toluene gave 5- (3-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (2.25 g; mp 138-139 ° C).

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NSBr 30 Laskettu: C 32,09 H 1,59 N 5,34 S 12,21Analysis for C 20 H 19 O 2 NSBr 30 Calculated: C 32.09 H 1.59 N 5.34 S 12.21

Todettu: C 32,41 H 1,75 N 5,49 S 12,61.Found: C 32.41 H 1.75 N 5.49 S 12.61.

™ 75 82 0™ 75 82 0

Esimerkki 100 5-(5-bromi-2-tienyyli)-2-tiokso-oksatsolidin-4-oni Kaliumsyanidia (7,9 g, 0,123 moolia) ja kalium-tiosyanaattia (10 g, 0,104 moolia) yhdistettiin 8,5 ml:ssa 5 vettä ja sekoitettiin 0°C:ssa. Lisättiin 5-bromi-2-tenaldehydiä (20 g, 0,104 moolia), jolloin muodostui lietettä. Lisättiin kloorivetyhappoa (30 %, 50,7 ml), jolloin muodostui öljykakku. Reaktioseos laimennettiin 104 ml :11a vettä ja sekoitettiin 48 tuntia, jona 10 aikana muodostui rakeista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja jaettiin kloroformiin ja 5-% natriumvetykarbonaattiin liukene viin osiin. Seos suodatettiin, ja vesikerros erotettiin, tehtiin happameksi ja saostunut tuote otettiin 15 talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen tolu-eenista saatiin puhdasta 5-(5-bromi-2-tienyyli)-2-tiokso-oksatsolidin-4-onia (2,08 g, sp. 119-120°C, m/e 279/277) .Example 100 5- (5-Bromo-2-thienyl) -2-thioxooxazolidin-4-one Potassium cyanide (7.9 g, 0.123 mol) and potassium thiocyanate (10 g, 0.104 mol) were combined in 8.5 ml: in water and stirred at 0 ° C. 5-Bromo-2-tenaldehyde (20 g, 0.104 mol) was added to form a slurry. Hydrochloric acid (30%, 50.7 mL) was added to form an oil cake. The reaction mixture was diluted with 104 mL of water and stirred for 48 hours during which time a granular solid formed. The solid was collected by filtration and partitioned between chloroform and 5% sodium bicarbonate. The mixture was filtered and the aqueous layer was separated, acidified and the precipitated product was collected by filtration. Recrystallization from toluene gave pure 5- (5-bromo-2-thienyl) -2-thioxooxazolidin-4-one (2.08 g, mp 119-120 ° C, m / e 279/277).

Analyysi yhdisteelle C^H^BrNO^SAnalysis for C 1 H 3 BrNO 2 S

20 Laskettu: C 30,23 H 1,95 N 5,04Calculated: C 30.23 H 1.95 N 5.04

Todettu: C 30,54 H 1,72 N 5,26.Found: C 30.54 H 1.72 N 5.26.

Esimerkki 101 5-(5-bromi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-(5-bromi-2-tienyyli)-2-tiokso-oksatsolidin-4-25 onia (1,5 g) liuotettiin vesi-etanoli-seokseen 1:1 (10 ml) 50°C:ssa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin vetyperoksidia (30-%, 7,0 ml), joka liuos muuttui hieman sameaksi. Sameus korjattiin lisäämällä 1 ml etanolia. Seosta lämmitettiin 70°C:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin hie-30 man, laimennettiin 100 ml :11a vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin kahdella 50 ml:n erällä natriumvetykarbonaattia. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet selkeytettiin suodattamalla, tehtiin happameksi suolahapolla pH-arvoon 1,0, ja suodatettiin, jolloin 35 saatiin 5-(5-bromi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniaExample 101 5- (5-Bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (5-bromo-2-thienyl) -2-thioxooxazolidin-4-25 (1.5 g) was dissolved in water. -ethanol mixture 1: 1 (10 ml) at 50 ° C. Hydrogen peroxide (30%, 7.0 mL) was added to the stirred solution, which became slightly turbid. The turbidity was corrected by adding 1 ml of ethanol. The mixture was heated at 70 ° C for 30 minutes, cooled slightly, diluted with 100 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with two 50 ml portions of sodium hydrogen carbonate. The combined aqueous extracts were clarified by filtration, acidified with hydrochloric acid to pH 1.0, and filtered to give 5- (5-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

IIII

77 75820 (0,51 g, 36 %; sp. 139-139,5°C; m/e 263/261).77 75820 (0.51 g, 36%; mp 139-139.5 ° C; m / e 263/261).

Analyysi yhdisteelle C^H^BrNO^SAnalysis for C 1 H 3 BrNO 2 S

Laskettu: C 32,08 H 1,54 N 5,34Calculated: C 32.08 H 1.54 N 5.34

Todettu: C 32,16 H 1,69 N 5,47.Found: C 32.16 H 1.69 N 5.47.

5 Esimerkki 102 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-tienyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni 3-metoksitiofeenia /2,4 g, raakaa ainetta valmistettiin artikkelien Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); 10 Chem. Abstr. 52, 20115d mukaisesti/ ja alloksaanihyd-raatti (3,2 g) liuotettiin lämmittäen 25 ml:aan etanolia. Lisättiin kloorivetyhappoa (1-norm. 3 ml, 3 mmoo-lia) ja seosta kiehutettiin 3 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 15 ml :11a 15 vettä, jolloin tuotetta saatiin kiteytymään lisää. Suodattamalla pesemällä etanoli-vesi-seoksella 1:1 ja sitten vedellä saatiin 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-tie-nyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia /1,5 g, sp. 190-210°C (hajoten): Rf 0,3 (heksaani-etyyliasetaat-20 tiseos 1:1, jossa 5 % etikkahappoa); m/e 256/.Example 102 5-Hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione 3-methoxythiophene / 2.4 g, crude was prepared according to Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); 10 Chem. Abstr. 52, 20115d / and alloxane hydrate (3.2 g) was dissolved in 25 ml of ethanol with heating. Hydrochloric acid (1N, 3 mL, 3 mmol) was added and the mixture was boiled for 3 minutes. The mixture was cooled to room temperature and diluted with 15 mL of water to further crystallize the product. Filtration with ethanol-water 1: 1 and then with water gave 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione / 1, 5 g, m.p. 190-210 ° C (dec.): Rf 0.3 (hexane-ethyl acetate-20 1: 1 with 5% acetic acid); m / e 256 /.

Esimerkki 103 5-(3-metoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-(3-metoksi-2-tienyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (1 g) liuotettiin 1-norm.Example 103 5- (3-Methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) - pyrimidinetrione (1 g) was dissolved in 1-norm.

25 natriumhydroksidiin (20 ml) ja sekoitettiin tunnin ajan.25 sodium hydroxide (20 ml) and stirred for 1 hour.

Seos tehtiin happameksi, selkeytettiin, uutettiin kahdesti 50 ml:n etyyliasetaatti-erillä. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin kuiviin (0,5 g kiinteätä ainetta). Kromatografioimalla 30 noin 85 ml:11a silikageeliä, tarkkailemalla tlc:n avulla, saatiin 5-(3-metoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (300 mg, sp. 156-158°C).The mixture was acidified, clarified, extracted twice with 50 ml portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed back with water and evaporated to dryness (0.5 g of solid). Chromatography on about 85 ml of silica gel, monitored by tlc, gave 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (300 mg, mp 156-158 ° C).

Analyysi yhdisteelle CgH^O^NSAnalysis for C 9 H 8 O 2 N 2 NS

Laskettu: C 45,08 H 3,31 H 6,57 35 Todettu: C 45,21 H 3,39 14 6,47.Calculated: C 45.08 H 3.31 H 6.57 35 Found: C 45.21 H 3.39 14 6.47.

78 7 5 8 2 078 7 5 8 2 0

Esimerkki 104 5-hydroksi-5-(5-fenyyli-2-furyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni 2-fenyylifuraani (5,76 g, 40 mmoolia) yhdistet-5 tiin 100 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -30°C:seen. Lisättiin butyylilitiumin heksaaniliuos-ta (2,3-mol., 19,1 ml) tiputtamalla 5 minuutin kuluessa, pitämällä lämpötila välillä -20°- -30°C. Reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen 10 jälkeen jäähdytettiin uudelleen -30°C:seen. 5 minuutin kuluessa lisättiin sublimoitua alloksaania (5,96 g, 42 mmoolia) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitämällä lämpötila jälleen välillä -20°- -30°C. Reaktioseoksen annettiin jälleen lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten 15 jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen ja 2-3 minuutin kuluessa lisättiin annoksittain 50 ml 1-norm. suolahappoa. Sammutettu reaktioseos uutettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Uute suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatti-patjan läpi, ja haihdutettiin kuiviin jolloin saa-20 tiin 5-hydroksi-5-(5-fenyyli-2-furyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia /9,4 g, hartsimaista kiinteätä ainetta, Rf 0,75 (heksaani-etyyliasetaatti-seos 1:1/5 % etikkahappoa)/, jossa oli epäpuhtautena lähtöainetta (Rf 0,45) .Example 104 5-Hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione 2-Phenylfuran (5.76 g, 40 mmol) was added 100 ml of tetrahydrofuran and cooled to -30 ° C. A solution of butyllithium in hexane (2.3 mol, 19.1 mL) was added dropwise over 5 minutes, maintaining the temperature between -20 ° and -30 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then re-cooled to -30 ° C. Within 5 minutes, sublimed alloxane (5.96 g, 42 mmol) in 40 mL of tetrahydrofuran was added, maintaining the temperature again between -20 ° and -30 ° C. The reaction mixture was again allowed to warm to room temperature, then re-cooled to 0 ° C and 50 ml of 1-norm was added portionwise over 2-3 minutes. hydrochloric acid. The quenched reaction mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate. The extract was filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness to give 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione / 9.4 g, resinous solid, Rf 0.75 (hexane-ethyl acetate 1: 1/5% acetic acid) / with impurity starting material (Rf 0.45).

25 Esimerkki 105 5-(5-fenyyli-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-(5-fenyyli-2-furyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (0,7 g) liuotettiin 15 ml: aan 1-nor. natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen läm-30 pötilassa 15 minuuttia, uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin lievästi happameksi noin 1 ml:11a jääetikkahappoa, ja uutettiin 25 ml:11a etyyliasetaattia. Jälkimmäinen etyyliasetaattiuute pestiin takaisin noin 6,5 ml :11a vettä, suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatti-patjan 35 läpi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinte-tä 5-(5-fenyyli-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniaExample 105 5- (5-Phenyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione (0.7 g) was dissolved in 15 ml of 1-nor. sodium hydroxide, stirred at room temperature for 15 minutes, extracted with ethyl acetate, slightly acidified with about 1 ml of glacial acetic acid, and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The latter ethyl acetate extract was washed back with about 6.5 mL of water, filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate 35 and evaporated to dryness to give solid 5- (5-phenyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

IIII

79 7 5 8 2 0 /100 mg; sp. 216-218°C; Rf 0,6 (heksaani-etyyliasetaat-ti-seos 1:1/ 5 % etikkahappoa)/.79 7 5 8 2 0/100 mg; mp. 216-218 ° C; Rf 0.6 (hexane-ethyl acetate-t 1: 1/5% acetic acid) /.

Esimerkki 106 5-hydroksi-5-(5-metyyli-2-furyyli)-2,4,6-5 (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni 2-metyylifuraani (3,28 g, 3,58 ml, 40 mmoolia) yhdistettiin 100 ml:n kanssa tetrahydrofuraania. Reaktio-seos, jota huuhdeltiin typellä, jäähdytettiin -30°C: seen, ja 10 minuutin kuluessa lisättiin butyyliliti-10 umia (19,1 ml 2,3-mol. heksaaniliuosta), pitämällä lämpötila välillä -20 - -30°C. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja jäähdytettiin sitten takaisin -30°C:seen 10 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla sublimoitua alloksaania (5,96 g) 40 ml:ssa 15 tetrahydrofuraania, pitämällä lämpötila välillä -20 — 30°C. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin annoksittain 50 ml 1-norm. suolahappoa, pitämällä lämpötila välillä 0-5°C. Reaktio-seos uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pes-20 tiin takaisin 25 ml:11a vettä, suodatettiin vedettömään magnesiumsulfaatti-patjan läpi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä 5-hydroksi-5-metyy-li-2-furyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (6,3 g; m/e 224).Example 106 5-Hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl) -2,4,6-5 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione 2-methylfuran (3.28 g, 3.58 mL, 40 mmol) ) was combined with 100 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture, which was purged with nitrogen, was cooled to -30 ° C, and butyllithium (10.1 mL of a 2.3 M solution in hexane) was added over 10 minutes, maintaining the temperature between -20 and -30 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and then cooled back to -30 ° C. Over 10 minutes, sublimed alloxane (5.96 g) in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, keeping the temperature between -20 and 30 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature, cooled to 0 ° C and 50 mL of 1-norm was added portionwise. hydrochloric acid, keeping the temperature between 0-5 ° C. The reaction mixture was extracted with 100 ml of ethyl acetate. The extract was washed back with 25 mL of water, filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness to give a solid 5-hydroxy-5-methyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione (6.3 g; m / e 224).

25 Esimerkki 107 5- (5-metyyli-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-(5-metyyli-2-furyyli)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (6,3 g) liuotettiin 50 ml:aan 1-norm. natriumhydroksidia ja sekoitettiin huoneen lämpö-30 tilassa 15 minuuttia. Reaktioseos uutettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia, ja tehtiin happameksi jääetikkahapol-la. Tuote uutettiin sitten tuoreeseen etyyliasetaattiin (kolmeen 30 ml:n erään). Yhdistetyt etyyliasetaat-tiuutteet suodatettiin vedettömän magnesiumsulfaatti-35 patjan läpi ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatogra- 80 75820 fioitiin 50 ml :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaatti-seosta 1:1, jossa oli 5 % etik-kahappoa. Kolonnia tarkkailtiin tic:n avulla samaa elu-enttia käyttäen. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot 5 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin hek- saanin kanssa (311 mg, sp. 135-138°C). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/vesi-seoksesta saatiin puhdasta 5-(5-metyyli-2-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (142 mg, sp. 136,5-137,5°C).Example 107 5- (5-Methyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione (6.3 g) was dissolved in 50 ml of 1-norm. sodium hydroxide and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate, and acidified with glacial acetic acid. The product was then extracted into fresh ethyl acetate (three 30 mL portions). The combined ethyl acetate extracts were filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to an oil, the oil chromatographed on 50 ml of silica gel using 1: 1 hexane-ethyl acetate in 5% acetic acid as eluent. The column was monitored by tic using the same eluent. Fractions containing pure product were combined, evaporated to dryness and triturated with hexane (311 mg, mp 135-138 ° C). Recrystallization from methanol / water gave pure 5- (5-methyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione (142 mg, mp 136.5-137.5 ° C).

10 Analyysi yhdisteelle CgH^NO^10 Analysis for C 9 H 9 NO 2

Laskettu: C 53,04 H 3,90 N 7,73Calculated: C 53.04 H 3.90 N 7.73

Todettu: C 52,82 H 4,03 N 7,65.Found: C 52.82 H 4.03 N 7.65.

Esimerkki 108 5-hydroksi-5-(3-tienyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-15 diinitrioniExample 108 5-Hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidine-15-dinitrione

Isopropyylieetteri (40 ml) jäähdytettiin -70°C: seen. 10 minuutin kuluessa lisättiin butyylilitiumin heksaaniliuosta (2,4-mol., 10 ml, 24 mmoolia), pitämällä lämpötila välillä -70 - -60°C. 20 minuutin kulu-20 essa lisättiin 3-bromitiofeenia (1,9 ml, 20 mmoolia), pitämällä lämpötila välillä -72° - -68°C. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -72°- -70°C:ssa 40 minuutin kuluessa lisättiin sublimoitua alloksaania (3 g, 21 mmoolia) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitämällä 25 lämpötila välillä -70 - -65°C. Sekoittamista jatket tiin tässä lämpötilassa 15 minuutin ajan. Jäähdytys-haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja jäähdytettiin sitten 5°C: seen. Lisättiin hitaasti suolahappoa (1-norm., 40 ml), 30 ja orgaaninen faasi eroitettiin. Vesifaasi uutettiin 35 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaninen faasi ja uute pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteätä 5-hydroksi-5-(3-tienyyli)-2,4,6-35 (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (1,41 g, 31 %; m/e 226).Isopropyl ether (40 mL) was cooled to -70 ° C. A solution of butyllithium in hexane (2.4 M, 10 mL, 24 mmol) was added over 10 minutes, maintaining the temperature between -70 and -60 ° C. 3-Bromothiophene (1.9 mL, 20 mmol) was added over 20 minutes, maintaining the temperature between -72 ° and -68 ° C. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at -72 ° to -70 ° C. Over 40 minutes, sublimed alloxane (3 g, 21 mmol) in 25 mL of tetrahydrofuran was added, keeping the temperature between -70 and -65 ° C. Stirring was continued at this temperature for 15 minutes. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, and then cooled to 5 ° C. Hydrochloric acid (1N, 40 mL) was added slowly, and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with 35 ml of ethyl acetate. The combined organic phase and extract were washed with 10 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give solid 5-hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6-35 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione ( 1.41 g, 31%; m / e 226).

Il si 75820Il 75820

Kun tämä reaktio suoritettiin tetrahydrofuraa-nissa lisäämällä päinvastaisessa järjestyksessä 3-bromi-tiofeeni butyy li litiumin joukkoon ja lisäämällä välittömästi 0,5 ekvivalenttia alloksaanihydraattia yhden ek-5 vivalentin asemesta vedetöntä alloksaania, tuote oli edellä mainitun trionin ja 5-(3-bromi-3-tienyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidiinitrionin seosta, joka puolestaan muutettiin 5-(3-bromi-2-tienyyli)oksatsoli-diini-2,4-dionin ja 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-10 dionin seokseksi esimerkin 55 menetelmällä.When this reaction was carried out in tetrahydrofuran by adding 3-bromothiophene to butyllithium in the reverse order and immediately adding 0.5 equivalents of alloxane hydrate instead of one equivalent of 5 equivalents of anhydrous alloxane, the product was -thienyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione, which in turn was converted into 5- (3-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and 5- ( 3-thienyl) oxazolidine-2,4-10 dione by the method of Example 55.

Esimerkki 109 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-(3-tienyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-diinitrionia (1,16 g, 5,1 mmoolia) liuotettiin 1-n 15 natriumhydroksidiin (11 ml, 11 mmoolia) ja annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia.Example 109 5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinedione (1.16 g, 5.1 mmol) was dissolved in 1 N sodium hydroxide (11 mL, 11 mmol) and allowed to stand at room temperature for 15 minutes.

Liuos tehtiin happameksi etikkahapolla, ja tuotteen annettiin kiteytyä 35 minuutin ajan. Suodattamalla saatiin 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (480 mg, 20 51 %; sp. 133-135°C). Toinen erä tuotetta saatiin uut tamalla emäliuos etyyliasetaatilla. Uute pestiin takaisin vedellä, ja haihdutettiin kuiviin (80 mg, epäpuhtautena lähtöainetta).The solution was acidified with acetic acid and the product was allowed to crystallize for 35 minutes. Filtration gave 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (480 mg, 51%; mp 133-135 ° C). Another batch of product was obtained by extracting the mother liquor with ethyl acetate. The extract was washed back with water, and evaporated to dryness (80 mg, starting material as impurity).

Esimerkki 110 25 5- (3-furyyli)-5-hydroksi-2,4,6 (1H,3H,5H)- pyrimidiinitrioni Käytettiin yksityiskohdittain selostettua esimerkin 108 menetelmää korvaamalla kuitenkin 3-bromi-tiofeeni 3-bromifuraani11a (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmoolia), 30 jolloin saatiin 5-(3-furyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (1,62 g, öljyä, m/e 210).Example 110 5- (3-Furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione The detailed procedure of Example 108 was used, but substituting 3-bromothiophene for 3-bromofuran (2.94 g). , 1.8 mL, 20 mmol) to give 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione (1.62 g, oil, m / e 210).

82 7 5 8 2 082 7 5 8 2 0

Esimerkki 111 5-(3-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-(3-furyyli)-5-hydroksi-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi-diinitrionia (1,62 g) liuotettiin 15 mlraan 1-n 5 natriumhydroksidia, ja annettiin olla paikoillaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen uutettiin 5 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerros tehtiin happamek-si jääetikkahapolla (noin 1,5 ml) ja tuote uutettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia. Uute pestiin takai-10 sin 5 ml :11a vettä, suodatettiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta öljynä (470 mg, m/e 167). Kiteyttämällä kloroformista saatiin puhdasta 5-(3-furyyli)-oksatsolidiini-2,4-dionia (129 mg, sp. 88-90°C, 15 m/e 167). Emänesteestä saatiin toinen alemmassa lämpötilassa sulava erä.Example 111 5- (3-Furyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinedione (1.62 g) was dissolved in 15 ml of 1 N sodium hydroxide, and allowed to stand for 15 minutes at room temperature, followed by extraction with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with glacial acetic acid (ca. 1.5 mL) and the product was extracted into 25 mL of ethyl acetate. The extract was back-washed with 5 ml of water, filtered over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness to give the crude product as an oil (470 mg, m / e 167). Crystallization from chloroform gave pure 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione (129 mg, mp 88-90 ° C, 15 m / e 167). A second lower melting batch was obtained from the mother liquor.

Esimerkki 112 3-tenaldehydi-syaanihydriini Natriumvetysulfiittia (30,2 g, 0,29 moolia) 20 liuotettiin 190 ml:aan vettä ja lämmitettiin 50°C:seen. Lisättiin 3-tenaldehydiä (25 g, 0,22 moolia) ja reak-tioseosta pidettiin 50-55°C:ssa 35 minuuttia, jona aikana pientä hartsimaista kiinteän aineen erää lukuun ottamatta kaikki muu aines oli liuennut. Seos jäähdy-25 tettiin 5°C:seen ja päälle kaadettiin kerrokseksi 190 ml isopropyylieetteriä. 20 minuutin kuluessa lisättiin pisaroittain ja sekoittaen natriumsyanidia (24,8 g, 0,25 moolia) 190 ml:ssa vettä, pitämällä lämpötila 10°C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 30 huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesifaasi uutettiin tuoreella isopro-pyylieetterillä (300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, 35 jolloin saatiin 3-tenaldehydi-syaanihydriiniä öljynä (28,3 g, 92 %) .Example 112 3-Tenaldehyde-cyanohydrin Sodium hydrogen sulfite (30.2 g, 0.29 mol) was dissolved in 190 ml of water and heated to 50 ° C. 3-Tenaldehyde (25 g, 0.22 mol) was added and the reaction mixture was maintained at 50-55 ° C for 35 minutes during which time all but the small amount of resinous solid had dissolved. The mixture was cooled to 5 ° C and poured onto 190 ml of isopropyl ether. Sodium cyanide (24.8 g, 0.25 mol) in 190 ml of water was added dropwise with stirring over 20 minutes, keeping the temperature below 10 ° C. Stirring was continued at room temperature for 30 hours. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with fresh isopropyl ether (300 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 3-tenaldehyde-cyanohydrin as an oil (28.3 g, 92%).

il 03 75820il 03 75820

Esimerkki 113 2-hydroksi-2-(3-tienyyli)asetamidi Muurahaishappo (0,5 ml) jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa. Lisättiin 3-tenaldehydi- syaanihydrii-5 niä (1,0 g) ja sitten väkevää suolahappoa (0,5 ml).Example 113 2-Hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide Formic acid (0.5 mL) was cooled in an ice-water bath. 3-Tenaldehyde cyanohydrin-5 (1.0 g) was added followed by concentrated hydrochloric acid (0.5 ml).

Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kaadettiin murskattuihin jäihin, ja uutettiin kolmella etyyliasetaattierällä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-10 sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka kiteytyi osittain raaputettaessa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 2-hydroksi-2-(3-tienyyli ) asetamidia (389 mg, 35 %, sp. 123-126°C, m/e 157).The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour, poured onto crushed ice, and extracted with three portions of ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil which partially crystallized on scraping. Recrystallization from ethyl acetate gave 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide (389 mg, 35%, mp 123-126 ° C, m / e 157).

Esimerkki 114 15 2-bentsoyyli-2-(3-tienyyli)maleonihapon metyyli/ etyyli-esterien seosExample 114 15 Mixture of methyl / ethyl esters of 2-benzoyl-2- (3-thienyl) maleic acid

Kaupan olevaa 2-(3-tienyyli)malonihapon esteri-seosta (47 % dietyyliä, 43 % metyyli/etyyli ä, ja 10 % dimetyyliäj 11,4 g) lisättiin annoksit-20 tain natriumhydridin öljydispersioon (50-%, 2,4 g), joka oli lietetty 70 ml:aan tolueenia. Todettiin eksotermi-syyttä lämpötilan kohotessa 45°C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa. Tunnin kulues-25 sa lisättiin bentsoyyliperoksidia (8 g) 100 mlrssa tolueenia, pitämällä lämpötila välillä 10-20°C. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennettiin lisäämällä {Asaroittain 50 ml vettä (aluksi havaittiin vaahdon muodostumista), ja lopuksi lai-30 mennettiin 50 ml:lla eetteriä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin takaisin kolmella 25 ml:n erällä vettä, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-bentso-yylioksi-2-(3-tienyyli)-malonihapon metyyli/etyyli-es-teri-seosta öljynä (15,5 g sisältäen noin 1,2 g natrium-35 hydridi-dispersiosta peräisin olevaa öljyä).A commercial mixture of 2- (3-thienyl) malonic acid ester (47% diethyl, 43% methyl / ethyl, and 10% dimethyl) (11.4 g) was added portionwise to an oil dispersion of sodium hydride (50%, 2.4 g). ) slurried in 70 ml of toluene. Exotherm was observed as the temperature rose to 45 ° C. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, and then cooled in an ice-water bath. After 1 h, benzoyl peroxide (8 g) in 100 mL of toluene was added, keeping the temperature between 10-20 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, diluted by the dropwise addition of 50 ml of water (initially foam formation was observed), and finally diluted with 50 ml of ether. The organic phase was separated, washed back with three 25 ml portions of water and evaporated to dryness to give 2-benzoyloxy-2- (3-thienyl) -malonic acid methyl / ethyl ester as an oil (15.5 g). containing about 1.2 g of oil from a sodium 35 hydride dispersion).

04 7 5 8 2 004 7 5 8 2 0

Esimerkki 115 5- (3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Natriumia (0,46 g, 20 mmoolia) liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Muodostuneeseen lämpimään 5 (noin 60°) natriumetylaatin liuokseen lisättiin 2-bent-soyylioksi-2-(3-tienyyli)malonihapon esterien raaka-seosta (7 g, noin 20 mmoolia, valmistettu kuten esimerkissä 60), ja sen jälkeen ureaa (1,2 g, 20 mmoolia) liuotettuna 20 ml:aan kuumaa etanolia.Example 115 5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione Sodium (0.46 g, 20 mmol) was dissolved in 50 mL of anhydrous ethanol. To the resulting warm 5 (about 60 °) solution of sodium ethylate was added a crude mixture of 2-benzoyloxy-2- (3-thienyl) malonic acid esters (7 g, about 20 mmol, prepared as in Example 60), followed by urea (1, 2 g, 20 mmol) dissolved in 20 mL of hot ethanol.

10 Reaktioseosta lämmitettiin öljyhautees- sa 105-110°C:ssa 4,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin takaisin vedellä ja konsentroitiin öljyksi. Trituroitaessa 20 ml:n kanssa 15 eetteri-heksaani-seosta (1:1) saatiin 5-(3-tienyyli)- oksatsolidiini-2,4-dionin ja väliyhdisteen 5-bentsyyli-oksi-5-(3-tienyyli)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidiinitrionin seosta (0,8 g). Osa tästä seoksesta (0,3 g) liuotettiin 1-n natriumhydroksidiin (5 ml) ja liuoksen 20 annettiin olla paikoillaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos selkeytettiin suodattamalla, ja tehtiin happameksi etikkahapolla, jolloin saostui 5—(3 — tienyyli)-oksatsolidiini-2,4-dionia (100 mg, sp. 136-138°C).The reaction mixture was heated in an oil bath at 105-110 ° C for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed back with water and concentrated to an oil. Trituration with 20 ml of an ether-hexane mixture (1: 1) gave 5- (3-thienyl) -oxazolidine-2,4-dione and the intermediate 5-benzyloxy-5- (3-thienyl) -2 , A mixture of 4.6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione (0.8 g). A portion of this mixture (0.3 g) was dissolved in 1N sodium hydroxide (5 ml) and the solution was allowed to stand for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was clarified by filtration and acidified with acetic acid to precipitate 5- (3-thienyl) -oxazolidine-2,4-dione (100 mg, mp 136-138 ° C).

25 Esimerkki 116 2- (3-bentso^l2/tienyyli) -2-trimetyylisiloksietaa-ninitriiliExample 116 2- (3-Benzoyl-12 / thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

Bentso^b/tiofeeni-3-karbaldehydiä ^1,8 g, 11 moolia , J. Chem. Soc. C., s. 339-340 (1969^7 ja noin 100 mg 30 sinkkijodidia yhdistettiin 35 ml:ssa eetteriä. Lisät tiin pisaroittaan trimetyylisilyylikarbonitriiliä (1,98 g, 20 mmoolia). Noin tunnin kuluttua reaktioseos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä nat-35 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(3-bentso/b7tienyyli)-2-trimetyyli-Benzo [b] thiophene-3-carbaldehyde (1.8 g, 11 moles), J. Chem. Soc. C., pp. 339-340 (1969-7 and about 100 mg of zinc iodide in 35 mL of ether. Trimethylsilylcarbonitrile (1.98 g, 20 mmol) was added dropwise. After about an hour, the reaction mixture was washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate, water and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 2- (3-benzo [b] thienyl) -2-trimethyl-

IIII

85 75820 siloksietaaninitriiliä /2,5 g, öljyä, Rf 0,7 (etyyliasetaatti: heksaani 1:2)/.85 75820 siloxyethanenitrile / 2.5 g, oil, Rf 0.7 (ethyl acetate: hexane 1: 2) /.

Esimerkki 117Example 117

Etyyli-1-(3-benso/b/tienyyli)-1-hydroksimetaa-5 nikarboksi-imidaatti-hydrokloridi Jäähdyttämällä jää-vesi-hauteessa 2-(3-benso/b/-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaaninitriiliä (2,3 g) liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä kloorivedyn etano-liuosta, ja pidettiin 16 tuntia noin 5°C:ssa. Reaktio-10 seos haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 1-(3-benso/b/tienyyli)-1-hydrok-si-metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridia (2,2 g, sp. 128-131°C, m/e 235).Ethyl 1- (3-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethane-5-nicarboxyimidate hydrochloride In an ice-water bath, cooling 2- (3-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (2.3 g) was dissolved in 10 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride solution, and kept at about 5 ° C for 16 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and triturated with ether to give 1- (3-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (2.2 g, mp 128-131 ° C). m / e 235).

Esimerkki 118 15 5-(3-benso/b/tienyyli)oktsatsolidiini-2,4-dioniExample 118 5- (3-Benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Etyyli-1-(3-benso/b/tienyyli)-1-hydroksimetaani-karboksi-imidaatti-hydrokloridi (2,36 g, 8,7 mmoolia) ja trietyyliamiini (2,64 g, 26 mmoolia) yhdistettiin 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 10°C: 20 seen. Jäähdytetyn reaktioseoksen läpi johdettiin kuplina fosgeenia 30 minuutin ajan, minkä jälkeen huuhdeltiin 10 minuutin typellä. Reaktioseos kaadettiin hitaasti 100 ml:aan jäitä ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin takaisin vedellä 25 ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsimaista kiinteätä ainetta (1,7 g) . Tämä raakatuote liuotettiin 1-norm. natriumhydroksi-diin, pestiin kaksi kertaa eetterillä ja tehtiin happa-30 meksi 6-norm. suolahapolla, jolloin saatiin puhdasta 5-(3-benso/b/tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (950 mg, sp. 202-205°C, m/e 233).Ethyl 1- (3-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethane-carboxyimidate hydrochloride (2.36 g, 8.7 mmol) and triethylamine (2.64 g, 26 mmol) were combined in 50 mL. tetrahydrofuran and cooled to 10 ° C. Phosgene was bubbled through the cooled reaction mixture for 30 minutes, followed by purging with nitrogen for 10 minutes. The reaction mixture was slowly poured into 100 ml of ice and extracted twice with ether. The combined ether extracts were washed back with water and then brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give a resinous solid (1.7 g). This crude product was dissolved in 1-norm. sodium hydroxide, washed twice with ether and acidified to 6-norm. hydrochloric acid to give pure 5- (3-benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione (950 mg, mp 202-205 ° C, m / e 233).

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NSAnalysis for C

Laskettu: C 56,64 H 3,02 N 6,00 35 Todettu: C 56,74 H 3,18 N 5,69.Calculated: C 56.64 H 3.02 N 6.00 35 Found: C 56.74 H 3.18 N 5.69.

06 7 5 82006 7 5 820

Esimerkki 119 2-(7-benso/b/tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa-ninitriiliExample 119 2- (7-Benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

Benso/b/tiofeeni-7-karbaldehydiä /1,3 g, 8 mmoo-5 lia, J. Org. Chem. 39, 2829 (1974)/ liuotettiin 35 ml: aan eetteriä. Lisättiin trimetyylisilyylikarbonitrii-liä (1,5 ml, 12 mmoolia) ja sinkkijodidia (noin 50 mg) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka ajan kuluttua tlc-analyysi osoitti konver-10 sion päättyneen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(7-benso/b/tienyyli)-2-trimetyyli-siloksietaaninitriiliä (2,2 g, öljyä; Rf 0,6 (etyyli-asetaatti-heksaani-seos (1:5), jossa 5 % etikkahappoa)/.Benzo [b] thiophene-7-carbaldehyde / 1.3 g, 8 mmol-5, J. Org. Chem. 39, 2829 (1974) / dissolved in 35 ml of ether. Trimethylsilylcarbonitrile (1.5 mL, 12 mmol) and zinc iodide (ca. 50 mg) were added and the mixture was stirred for 1 h at room temperature, after which time tlc analysis indicated that the conversion was complete. The reaction mixture was evaporated to dryness to give 2- (7-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile (2.2 g, oil; Rf 0.6) (ethyl acetate-hexane (1: 5)). 5% acetic acid).

Esimerkki 120 15 Etyyli-1-(7-benso/b/tienyyli)-1-hydroksimetaa- nikarboksi-imidaatti-hydrokloridi 2-(7-benso/b/tienyyli)-2-trimetyylisiloksi-etaaninitriili (2,1 g) muutettiin esimerkin 112 menetelmällä, käyttämällä 35 ml kyllästettyä kloorivedyn 20 etanoliuosta, etyyli-1-(7-benso/b/tienyyli)-1-hydroksi- metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridiksi (1,1 g, sp. 120-122°C asetonista kiteyttämisen jälkeen) .Example 120 Ethyl 1- (7-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethanecarboxyimidate hydrochloride 2- (7-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile (2.1 g) was converted to by the method of Example 112, using 35 ml of a saturated ethanolic solution of hydrogen chloride, to give ethyl 1- (7-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (1.1 g, m.p. 120-122 ° C from crystallization from acetone). after).

Esimerkki 121 5-(7-benso/b/tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 25 Noudattamalla esimerkin 118 menetelmää etyyli- 1-(7-benso/b/tienyyli)-1-hydroksiraetaanikarboksi-imi-daatti-hydrokloridin (1,1 g, 4 mmoolia) ja trietyyli-amiinin (1,7 ml, 12 mmoolia) annettiin reagoida fos-geenin kanssa. Raakatuote, eristettiin öljynä, liuo-30 tettiin 25 ml:aan eetteriä ja tuote uutettiin 50 ml:aan 1-norm. natriumhydroksidia. Tämä vesipitoinen, uute tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja tuote uutettiin tuoreeseen eetteriin, joka pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa kiinteäksi jään-35 nökseksi (670 mg). Tämä jäännös kiteytettiin uudelleen, 87 75820 jolloin saatiin 5-(7-benso/b/tienyyli)oksatsolidiini- 2,4-dionia (0,45 g, sp. 130-132°C).Example 121 5- (7-Benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione Following the procedure of Example 118, ethyl 1- (7-benzo [b] thienyl) -1-hydroxyirethanecarboximidate hydrochloride (1 , 1 g, 4 mmol) and triethylamine (1.7 mL, 12 mmol) were reacted with phosgene. The crude product, isolated as an oil, was dissolved in 25 mL of ether and the product was extracted into 50 mL of 1-norm. sodium hydroxide. This aqueous extract was acidified with concentrated hydrochloric acid and the product extracted into fresh ether, which was washed back with water and evaporated to dryness in vacuo to a solid residue (670 mg). This residue was recrystallized to give 87 (75820) to give 5- (7-benzo [b / thienyl) oxazolidine-2,4-dione (0.45 g, mp 130-132 ° C).

Analyysi yhdisteelle C .jH^O^NSAnalysis for C 18 H 19 N 2 O 5 NS

Laskettu: C 56,64 H 3,02 N 6,00 5 Todettu: C 56,42 H 3,18 N 5,91.Calculated: C 56.64 H 3.02 N 6.00 δ Found: C 56.42 H 3.18 N 5.91.

Esimerkki 122 5-hydroksi-5-(5-metoksi-2-tienyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni 2-metoksitiofeenia (2,3 g, 20 mmoolia) liuotet-10 tiin 35 ml:aan eetteriä. 15 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla ja jäähdyttäen butyylilitiumin hek-saaniliuosta (2,4-mol. 9 ml, 21,6 mmoolia), lämpötilan kohotessa tämän lisäyksen aikana niinkin korkealle kuin 35°C. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huo-15 neen lämpötilassa. Pitämällä lämpötila välillä -20 - -15°C 10 minuutin kuluessa lisättiin sublimoitua allok-saania (3 g. 21 mmoolia) 20 mlissa tetrahydrofuraania. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 0,5 tuntia, jäähdytettiin 5°C:seen ja sammutettiin lisää-20 mällä 35 ml 1-norm. suolahappoa erittäin. Orgaaninen faasi eroitettiin ja vesifaasi uutettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaninen faasi ja uute pestiin takaisin vedellä, haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin kiinte-25 ätä 5-hydroksi-5-(5-metoksi-2-tienyyli)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia (1,4 g, m/e 256).Example 122 5-Hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione 2-Methoxythiophene (2.3 g, 20 mmol) was dissolved in solvent. to 1 ml of ether. Within 15 minutes, a solution of butyllithium in hexane (2.4 mol, 9 mL, 21.6 mmol) was added dropwise and with cooling, with the temperature rising as high as 35 ° C during this addition. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Maintaining the temperature between -20 and -15 ° C over 10 minutes, sublimed Alloxane (3 g, 21 mmol) in 20 mL of tetrahydrofuran was added. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 0.5 h, cooled to 5 ° C and quenched by an additional 35 mL of 1-norm. hydrochloric acid very much. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phase and extract were washed back with water, evaporated to dryness and triturated with hexane to give solid 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H). -pyrimidinetrione (1.4 g, m / e 256).

Esimerkki 123 5-(5-metoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-hydroksi-5-(5-metoksi-2-tienyyli)-2,4,6(1H,3H,-30 5H)-pyrimidiinitrionia (1,1 g) liuotettiin 10 ml:aan 1-norm. natriumhydroksidia, annettiin olla paikoillaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, uutettiin eetterillä, tehtiin happameksi etikkahapolla, laimennettiin 15 ml:lla vettä ja suodatettiin, jolloin saatiin 35 tuotetta /567 mg, sp. 144-146°C (hajoten)/. Kiteyttä- 88 75820 mällä uudelleen asetoni-heksaani-seoksesta saatiin puhdasta 5-(5-metoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia kahtena eränä /487 mg, sp. 147-148°C (hajoten)/.Example 123 5- (5-Methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, -30 5H) -pyrimidinetrione (1.1 g) was dissolved in 10 ml of 1-norm. sodium hydroxide, allowed to stand for 1.5 hours at room temperature, extracted with ether, acidified with acetic acid, diluted with 15 ml of water and filtered to give 35 products / 567 mg, m.p. 144-146 ° C (dec.). Recrystallization from acetone-hexane gave pure 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione in two portions / 487 mg, m.p. 147-148 ° C (decomposed).

Analyysi yhdisteelle CgH^O^NS 5 Laskettu: C 45,08 H 3,31 N 6,57Analysis for C 9 H 8 O 2 NS 5 Calculated: C 45.08 H 3.31 N 6.57

Todettu: C 45,08 H 3,41 N 6,39.Found: C 45.08 H 3.41 N 6.39.

Esimerkki 124 5-/5-(2-fenyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)-2-tie-nyyli/-2,4,5(1H,3H,6H)-pyrimidiinitrioni 10 (2-fenyyli-2-tienyyli)-1,3-dioksolaania (3,26 g, 14 mmoolia) liuotettiin huoneen lämpötilassa 35 ml:aan eetteriä. 15 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla butyylilitiumin heksaaniliuosta (2,4-mol., 6,25 ml, 15 mmoolia), lämpötilan kohotessa 33°C:seen. Seosta sekoi-15 tettiin 75 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten jäähdytettiin. Pitämällä lämpötila välillä -15 - -20°C 10 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla sublimoitua allok-saania (2,13 g, 15 mmoolia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 20 minuuttia, jäähdytettiin 5°C:seen, sammutettiin 35 ml: 11a 1-norm. suolahappoa, joka lisättiin pienin erin, ja uutettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin takaisin 15 ml :11a vettä, suodatettiin vedettömän natriumsulfaattipatjän läpi, ja haihdutettiin 25 kuiviin, jolloin saatiin 5-/5-(2-fenyyli-l,3-dioksolan- 2-yyli)tienyyli/-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidiinitrionia /öljyä, Rf 0,25 (heksaani-etyyliasetaatti-seos 1:1, jossa 5 % etikkahappoa)/, jossa epäpuhtautena lähtöainetta (Rf 0,8).Example 124 5- [5- (2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl] -2,4,5 (1H, 3H, 6H) -pyrimidinetrione 10 (2-phenyl- 2-Thienyl) -1,3-dioxolane (3.26 g, 14 mmol) was dissolved in 35 mL of ether at room temperature. A solution of butyllithium in hexane (2.4 M, 6.25 mL, 15 mmol) was added dropwise over 15 minutes as the temperature rose to 33 ° C. The mixture was stirred for 75 minutes at room temperature and then cooled. Maintaining the temperature between -15 and -20 ° C over 10 minutes, sublimated Alloxane (2.13 g, 15 mmol) in 20 mL of tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, cooled to 5 ° C, quenched with 35 mL of 1-norm. hydrochloric acid, which was added in small portions, and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed back with 15 ml of water, filtered through an anhydrous sodium sulfate pad, and evaporated to dryness to give 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) thienyl] -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione / oil, Rf 0.25 (hexane-ethyl acetate 1: 1 with 5% acetic acid) / with impurity starting material (Rf 0.8).

30 Esimerkki 125 5-/5-(2-fenyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)-2-tienyy-li/oksatsolidiini-2,4-dioniExample 125 5- [5- (2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl] oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin koko raakatuote-erä liuotettiin 35 ml:aan 1-norm. natriumhydroksidia ja annettiin 35 olla paikoillaan 30 minuuttia. Kun seos oli tehty happa- 75820 89 meksi tuote uutettiin isopropyylieetteriin. Uute pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-/5-(2-fenyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)tienyyli/-oksatsolidiini-2,4-dionia /0,40 g, Rf 0,65 (etyyliase-5 taatti-heksaani-seos 1:1, jossa 5 % etikkahappoa)/.The entire batch of crude product from the previous example was dissolved in 35 mL of 1-norm. sodium hydroxide and allowed to stand for 30 minutes. After the mixture was acidified, the product was extracted into isopropyl ether. The extract was washed back with water and evaporated to dryness to give 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) thienyl] oxazolidine-2,4-dione / 0.40 g, Rf 0.65 (ethyl acetate-5-acetate-hexane 1: 1 with 5% acetic acid) /.

Esimerkki 126 5-(5-bensoyyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5-/5-(2-fenyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)-2-tienyy-li/-oksatsolidiini-2,4-dionia (0,40 g) liuotettiin 30 ml: 10 aan eetteriä ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpö tilassa 10 ml:n kanssa 6-norm. suolahappoa. Lisättiin etyyliasetaattia (10 ml), ja orgaaninen kerros eroitet-tiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa (0,388 g). Kro-matografioimalla 50 ml :11a silikageeliä käyttämällä 15 eluointiin heksaani-etyyliasetaatti-seosta 1:1, jossa oli 5 % etikkahappoa, ja tarkkailemalla tlc:n avulla, ensimmäisissä fraktioissa saatiin puhdasta 5-(5-benso-yyli-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia (0,22 g, sp. 153-155°C, m/e 287).Example 126 5- (5-Benzoyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl] oxazolidine 2,4-Dione (0.40 g) was dissolved in 30 ml of ether and stirred for 1 hour at room temperature with 10 ml of 6-norm. hydrochloric acid. Ethyl acetate (10 ml) was added and the organic layer was separated and evaporated to dryness in vacuo (0.388 g). Chromatography on 50 ml of silica gel eluting with 1: 1 hexane-ethyl acetate in 5% acetic acid and monitoring by tlc gave pure 5- (5-benzoyl-2-thienyl) in the first fractions. oxazolidine-2,4-dione (0.22 g, mp 153-155 ° C, m / e 287).

20 Analyysi yhdisteelle C^H^C^NSAnalysis for C 1 H 2 Cl 2 N 2 O 2

Laskettu: C 58,52 H 3,16 N 4,87Calculated: C 58.52 H 3.16 N 4.87

Todettu: C 58,69 H 3,50 N 4,94.Found: C 58.69 H 3.50 N 4.94.

Esimerkki 127 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni-kapseleita 25 Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitet tiin 30 minuuttia:Example 127 5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione capsules The following ingredients were combined and mixed for 30 minutes:

Natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni-monohydraatti 30,46*)Sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate 30.46 *)

Laktoosi, vedetön, U.S.P. 14,05 g 30 Maissitärkkelys, kuivattu, U.S.P. 5,00 g *) Vastaa 25 grammaa aktiivista lääkeainetta (solvatoitumatonta vapaata happoa).Lactose, anhydrous, U.S.P. 14.05 g Corn starch, dried, U.S.P. 5.00 g *) Equivalent to 25 grams of active drug (unsolvated free acid).

Seos jauhettiin (0,040 tuuman pohja) ja sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Lisättiin magensium-35 stearaattia, natriumlauryylisulfaattia, seokse na 90/10 (1,00 g) jaseosta sekoitettiin 20 minuuttia.The mixture was ground (0.040 inch bottom) and stirred for an additional 30 minutes. Magnesium 35 stearate, sodium lauryl sulfate, 90/10 (1.00 g) were added and the mixture was stirred for 20 minutes.

90 7 5 8 2 090 7 5 8 2 0

Seos täytettiin gelatiinikapseleihin Mo (505 mg:n täyttöpaino) siten, että saatiin kapseleita, joissa tehoavaa ainetta oli 250 mg.The mixture was filled into gelatin capsules Mo (505 mg fill weight) to give capsules containing 250 mg of active ingredient.

Tehokkaampien kapselien valmistamiseen käyte-5 tään suurempia kapseleita. Samaa menetelmää käytettiin 100 mg tehoavaa ainetta sisältävien kapselien valmistamiseen seuraavista aineosista:Larger capsules are used to make more effective capsules. The same method was used to prepare capsules containing 100 mg of active substance from the following ingredients:

Natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni- monohydraatti 12,18 g*) 10 Laktoosi, vedetön, U.S.P. 32,32 gSodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate 12.18 g *) Lactose, anhydrous, U.S.P. 32.32 g

Maissitärkkelys, kuivattu, U.S.P. 5,00 gCorn Starch, Dried, U.S.P. 5.00 g

Magnesiumstearaatti/lauryylisulfaatti (seos 90/10) 0,50 g *) vastaa 10 grammaa aktiivista aineosaa 15 (solvatoitumatonta vapaata happoa).Magnesium stearate / lauryl sulphate (mixture 90/10) 0.50 g *) corresponds to 10 grams of active ingredient 15 (unsolvated free acid).

Heikompitehoisten kapselien valmistamiseksi seoksessa käytetään pienempää määrää aktiivista aineosaa.To prepare lower performance capsules, a smaller amount of active ingredient is used in the mixture.

Esimerkki 128 Tabletit 20 Tablettipohja valmistetaan sekoittamalla keske nään seuraavia aineosia mainituissa painosuhteissa: Sakkaroosi, U.S.P. 80,3Example 128 Tablets 20 A tablet base is prepared by mixing together the following ingredients in said weight ratios: Sucrose, U.S.P. 80.3

Tapioca-tärkkelys 13,2Tapioca starch 13.2

Magnesiumstearaatti 6,5 25 Tähän tablettipohjaan sekoitetaan niin riittävin määrin natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni-monohydraattia, että saadaan muodostetuksi tabletteja, jotka sisältävät 50 mg, 100 mg tai 250 mg aktiivista lääkeainetta (paino vastaa vapaata happoa). Seososan 30 suhde aktiiviseen lääkeaineeseen on rajoissa 1-0,167 - 1-1, esim. ääritapauksissa 60,2 mg natriumsuola-mono-hydraattia ja 300 mg seosta 50 mg:n tabletissa tai 304,6 mg natriumsuola-monohydraattia ja 250 mg seosta 250 mg:n tabletissa.Magnesium stearate 6,5 25 Sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate is mixed into this tablet base in sufficient quantity to form tablets containing 50 mg, 100 mg or 250 mg of active substance (equivalent to free acid). The ratio of the mixture part 30 to the active drug is in the range 1-0.167 to 1-1, e.g. in extreme cases 60.2 mg of sodium salt monohydrate and 300 mg of the mixture in a 50 mg tablet or 304.6 mg of sodium salt monohydrate and 250 mg of the mixture in 250 mg on the tablet.

li 9i 7 5 8 2 0li 9i 7 5 8 2 0

Esimerkki 129Example 129

RuiskevalmisteThe injection preparation

Steriiliä natrium-5-(3-tienyyli)oksatsolidii-ni-2,4-dionia täytetään kuivana pieniin lääkepulloihin 5 siten, että niihin tulee lääkepulloa kohden 670,1 mg natriumsuola-monohydraattia (vastaa 550 mg vapaata happoa) . Ennen käyttöä lisätään steriiliä ruiskekäyttöön tarkoitettua vettä (11 ml), ja seosta ravistellaan liuoksen muodostamiseksi, joka sisältää 50 mg/ml aktiivista 10 ainetta, joka soveltuu laskimonsisäiseen, lihaksen sisäiseen tai ihonalaiseen ruiskutukseen.Sterile sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is filled dry into small vials to give 670.1 mg of sodium salt monohydrate (corresponding to 550 mg of free acid) per vial. Prior to use, sterile water for injections (11 ml) is added and the mixture is shaken to form a solution containing 50 mg / ml of the active ingredient suitable for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection.

Vaihtoehtoisesti pienet lääkepullot täytetään pakastekuivausmenetelmällä. Kaksi millilitraa steriiliä vesiliuosta, joka sisältää 335 mg/ml natriumsuola-mono-15 hydraattia, pannaan kuhunkin pieneen lääkepulloon. Pienet lääkepullot pakastekuivataan pakastehyllyillä.Alternatively, the small vials are filled by the freeze-drying method. Two milliliters of sterile aqueous solution containing 335 mg / ml sodium salt mono-15 hydrate is placed in each small vial. Small vials are lyophilized on freezer shelves.

Esimerkki 130 3-etoksikarbonyyli-5-(3-tienyyli)oksatsoli- diini-2,4-dioni 20 Natrium -5-(3-tienyyli) oksatsolidiini-2,4-dioni- monohydraatista poistetaan vesi kuivaamalla vakuumis-sa lämpötilaa kohottamalla (50-70°C). Vedetön suola (2,05 g, 10 mmoolia) suspendoidaan 35 ml:aan 1,2-di-kloorietaania. Lisätään etyyliklooriformiaattia (1,41 g, 25 10 mmoolia) ja seosta kiehutetaan noin 2 tuntia. Reak- tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, natriumklo-ridi-sivutuote poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-etoksi-karbonyyli- 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia.Example 130 3-Ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione Sodium -5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate is dehydrated by drying in vacuo at elevated temperature ( 50-70 ° C). The anhydrous salt (2.05 g, 10 mmol) is suspended in 35 mL of 1,2-dichloroethane. Ethyl chloroformate (1.41 g, 10 mmol) is added and the mixture is boiled for about 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, the sodium chloride by-product is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness to give 3-ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

30 Korvaamalla etyyliklooriformiaatti ekvivalentti- määrällä asetyylikloridia isobutyryylikloridia, N,N-di-metyylikarbamoyylikloridia, tai bentsoyylikloridia, saadaan vastaavasti 3-asetyyli-5-(3-tienyyli)oksatsoli-diini-2,4-dionia, 3-isobutyroyyli-5-(3-tienyyli)oksatso-35 lidiini-2,4-dionia, 3-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-5-(3- 92 75 8 2 0 tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia ja 3-bentsoyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2 ,4-dionia.Substitution of ethyl chloroformate with an equivalent amount of acetyl chloride, isobutyryl chloride, N, N-dimethylcarbamoyl chloride, or benzoyl chloride gives 3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 3-isobutyroyl, respectively. 3-thienyl) oxazo-35-lididine-2,4-dione, 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5- (3- 92 75 8 2 0 thienyl) oxazolidine-2,4-dione and 3-benzoyl-5 - (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Esimerkki 131Example 131

3-asetyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni 5 Menetelmä A3-Acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione Method A

5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,83 g, 10 mmoolia) ja trietyyliamiini (0,14 ml, 10 mmoolia) yhdistetään huoneen lämpötilassa 25 ml:n kanssa 1,2-di-kloorietaania. Muutaman minuutin aikana lisätään pisa-10 roittain asetyylikloridia (0,72 ml, 10 mmoolia) ja reak-tioseosta sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan kyllästettyyn natrium-vetykarbonaattiin ja kloroformiin liukeneviin osiin. Kloroformikerros pestään vedellä, ja sitten suolaliuok-15 sella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suo datetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-asetyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia.5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione (1.83 g, 10 mmol) and triethylamine (0.14 mL, 10 mmol) are combined with 25 mL of 1,2-dichloroethane at room temperature. Acetyl chloride (0.72 mL, 10 mmol) is added dropwise to the Pisa-10 over a few minutes and the reaction mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is partitioned between saturated sodium bicarbonate and chloroform. The chloroform layer is washed with water, and then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Menetelmä BMethod B

5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,83 g, 20 10 mmoolia) ja etikkahappoanhydridiä (1,14 ml, 12 mmoo lia) yhdistetään 20 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 40 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja 3-asetyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni eristetään edelleen kuten menetelmässä A.5- (3-Thienyl) oxazolidine-2,4-dione (1.83 g, 20 mmol) and acetic anhydride (1.14 mL, 12 mmol) are combined with 20 mL of tetrahydrofuran and stirred for 40 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the 3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is further isolated as in Method A.

25 Samalla menetelmällä, mutta korvaamalla etikka- happoanhydridi ekvivalenttimäärällä asetomuurahaishappo-reagenssia ^etikkahappo-muurahaishappoanhydridin etikkahappoliuosta; Blackwood ym., J. Am. Chem.By the same procedure, but substituting an equivalent amount of acetic formic acid reagent for acetic anhydride reagent, acetic acid-formic anhydride acetic acid solution; Blackwood et al., J. Am. Chem.

Soc., 82, 5194 (1960)7, propionihappoanhydridiä tai 30 bentsoehappoanhydridia,voidaan muodostaa vastaavaa 3-formyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia, 3-propionyyli-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia ja 3-bentsoyyli -5-(3-tienyyli) oksatsolidiini-2,4-dionia.Soc., 82, 5194 (1960) 7, propionic anhydride or benzoic anhydride, the corresponding 3-formyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 3-propionyl-5- (3-thienyl) oxazolidine can be formed -2,4-dione and 3-benzoyl -5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Il 93 75 82 0Il 93 75 82 0

Esimerkki 132 3-(N-metyylikarbamoyyli)-5-(3-tienyyli)-oksatso-lidiini-2,4-dioni 5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni (1,83 g, 5 10 mmoolia) ja pisara trietyyliamiinia yhdiste tään 35 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Sitten lisätään metyyli-isosyanaattia (0,58 ml, 10 mmoolia) ja reak-tioseosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 35 ml :11a 1,2-dikloorietaa-10 nia, pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja sitten suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-(N-metyyli)-5-(3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dionia.Example 132 3- (N-Methylcarbamoyl) -5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (1.83 g, 5 mmol) ) and a drop of triethylamine in 35 ml of 1,2-dichloroethane. Methyl isocyanate (0.58 mL, 10 mmol) is then added and the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 35 ml of 1,2-dichloroethane, washed with saturated sodium hydrogen carbonate and then brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give 3- (N-methyl) -5- (3-thienyl) oxazolidine-2 , 4-dione.

Esimerkki 133 15 3-(4-metoksi-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksi- etaaninitriiliExample 133 3- (4-Methoxy-3-thienyl) -2-trimethylsiloxy-ethanenitrile

Noudattamalla esimerkin 55 menetelmää 4-metok-si-tenaldehydi (2,6 g, 18,3 mmoolia) ja trimetyylisi-lyylikarbonitriili (2,15 g, 21,7 mmoolia) muutettiin 20 250 mlrssa eetteriä 50 mg:n sinkkijodidi-erän läsnäol lessa otsikon tuotteeksi, joka oli öljyä (3,9 g, m/e 241).Following the procedure of Example 55, 4-methoxy-thenaldehyde (2.6 g, 18.3 mmol) and trimethylsilylcarbonitrile (2.15 g, 21.7 mmol) were converted to 20 250 mL of ether in the presence of a 50 mg portion of zinc iodide. to the title product as an oil (3.9 g, m / e 241).

Esimerkki 134Example 134

Metyyli-1-hydroksi-1-(4-metoksi-3-tienyyli)-25 metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridiMethyl 1-hydroxy-1- (4-methoxy-3-thienyl) -25 methanecarboxyimidate hydrochloride

Kyllästettyä kloorivedyn metanoliuosta (100 ml) pidettiin jäähauteessa 0-5°C:ssa. Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (3,9 g) liuotettuna 20 ml:aan metano-lia lisättiin pisaroittain ja seosta pidettiin tunnin 30 ajan 0-5°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta £2,76 g, sp. 94-99°C (hajoten^/. Kiteyttämällä uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta saatiin puhdasta otsikon tuotetta £1,51 g; 35 sp. 112-114°C (hajoten); m/e 20l7.Saturated methanolic hydrogen chloride solution (100 ml) was kept in an ice bath at 0-5 ° C. The title product of the previous example (3.9 g) dissolved in 20 ml of methanol was added dropwise and the mixture was kept at 0-5 ° C for 30 hours. The reaction mixture was evaporated to a solid and the residue triturated with ether to give the title product £ 2.76 g, m.p. 94-99 ° C (dec.). Recrystallization from methanol / ether gave the pure title product £ 1.51 g; 35 mp 112-114 ° C (dec.); M / e 20-17.

94 7582094 75820

Esimerkki 135 5-(4-metoksi-3-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioni Edellisen esimerkin tuotteen (1,3 g, 5,5 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,7 g, 17 mmoolia) annettiin rea-5 goida esimerkin 57 menetelmän mukaisesti 50 ml:ssa tetrahydrofuraania fosgeenin kanssa 30 minuuttia 0-5 Csssa.Example 135 5- (4-Methoxy-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (1.3 g, 5.5 mmol) and triethylamine (1.7 g, 17 mmol) were allowed to react. according to the method of Example 57 in 50 ml of tetrahydrofuran with phosgene for 30 minutes at 0-5 ° C.

Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin hitaasti 500 mlraan murskattuja jäitä ja uutettiin kolmella 50 ml:n erällä 10 kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi . Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin puhdasta otsikon tuotetta ^510 mg; sp. 120-122°C; 15 ir (KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm“^.The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was slowly poured into 500 ml of crushed ice and extracted with three 50 ml portions of chloroform. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to a solid. Recrystallization from toluene gave the pure title product ^ 510 mg; mp. 120-122 ° C; 15 and (KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm-1.

Analyysi yhdisteelle CgH^O^NSAnalysis for C 9 H 8 O 2 N 2 NS

Laskettu: C 45,06 H 3,31 N 6,57Calculated: C 45.06 H 3.31 N 6.57

Todettu: C 45,31 H 3,41 N 6,85.Found: C 45.31 H 3.41 N 6.85.

Esimerkki 136 20 3-(4-etoksi-3-tienyyli)-2-trimetyylisiloksietaa- ninitriiliExample 136 20 3- (4-Ethoxy-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

Noudattamalla esimerkin 55 menetelmää 4-etoksi-3-tenaldehydi (8,1 g, 0,052 moolia) ja trimetyylisilyy-likarbonitriili (6,13 g, 0,062 moolia) muutet-25 tiin 300 ml:ssa eetteriä 50 mg:n sinkkijodidi-erän läsnäollessa otsikon tuotteeksi (13 g), joka oli viskoosista öljyä; PNMR osoitti aldehydi-protonin puuttuvan.Following the procedure of Example 55, 4-ethoxy-3-tenaldehyde (8.1 g, 0.052 mol) and trimethylsilylcarbonitrile (6.13 g, 0.062 mol) were converted in 300 mL of ether in the presence of a 50 mg portion of zinc iodide. to the title product (13 g) which was a viscous oil; PNMR showed the absence of an aldehyde proton.

Esimerkki 137Example 137

Etyyli-1-hyd roks i-l-(4-etoksi-3-ti enyy1i)me taa-30 nikarboksi-imidaatti-hydrokloridi Käyttämällä metanolin asemesta etanolia, mutta noudattamalla muuten esimerkin 134 menetelmää, edellisen esimerkin tuote (13 g) muutettiin otsikon yhdisteeksi /9,23 g, sp. 126-128°C (hajoten£7.Ethyl 1-hydroxy- (4-ethoxy-3-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride Using ethanol instead of methanol but otherwise following the procedure of Example 134, the product of the previous example (13 g) was converted to the title compound / 9.23 g, m.p. 126-128 ° C (dec. 7.

95 7 5 8 2 095 7 5 8 2 0

Esimerkki 138 5 - (4-etoksi-2-tienyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 138 5- (4-Ethoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Fosgeenikäsittelyajan ollessa 1 tunti 0-5°C:ssa ja jatkoreaktioajan edelleen 1 tunti huoneen lämpöti-5 lassa, edellisen esimerkin tuote (9,2 g) muutettiin otsikon tuotteeksi. Tuotteen eristämiseksi reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan murskattuja jäitä ja uutettiin kolmella 200 ml:n kloroformierällä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja uutettiin kolmella 150 ml:n 10 erällä 1-n natriumhydroksidia. Emäksiset uutteet yhdistettiin, pestiin takaisin 200 ml :11a tuoretta kloroformia, tehtiin uudelleen happameksi 3-n suola hapolla ja uutettiin kolme kertaa 200 ml:n kloroformi-erillä. Viimeiset kolme orgaanista uutetta yhdistettiin, 15 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, ja jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä /4,06 g, sp. 144-146°C, m/e 227; IR (KBr) 1822, 1737, 1568 cm";^.With a phosgene treatment time of 1 hour at 0-5 ° C and a further reaction time of 1 hour at room temperature, the product of the previous example (9.2 g) was converted to the title product. To isolate the product, the reaction mixture was poured into 1.5 liters of crushed ice and extracted with three 200 ml portions of chloroform. The organic layers were combined and extracted with three 10 mL portions of 1 N sodium hydroxide. The basic extracts were combined, washed back with 200 ml of fresh chloroform, acidified again with 3N hydrochloric acid and extracted three times with 200 ml portions of chloroform. The last three organic extracts were combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated to a solid, and the residue crystallized from toluene to give the title compound / 4.06 g, m.p. 144-146 ° C, m / e 227; IR (KBr) 1822, 1737, 1568 cm -1;

20 Analyysi yhdisteelle CgH^O^NSAnalysis for C 9 H 8 O 2 N 2 NS

Laskettu: C 47,57 H 3,99 N 6,17Calculated: C 47.57 H 3.99 N 6.17

Todettu: C 47,18 H 4,04 N 6,06.Found: C 47.18 H 4.04 N 6.06.

Kloroformi-takaisinpesu-neste uutettiin uudelleen kolmella 150 ml:n erällä tuoretta 1-n natrium-25 hydroksidia. Nämä emäksiset uutteet yhdistettiin ja samalla tavalla saatiin talteen lisää tuotetta (980 mg, sp. 144-146°C).The chloroform backwash was re-extracted with three 150 mL portions of fresh 1 N sodium hydroxide. These basic extracts were combined and in the same manner more product was recovered (980 mg, mp 144-146 ° C).

Esimerkki 139 2-/4-(n-propoksi)-3-tienyyli7-2-trimetyylisilok-30 sietaaninitriiliExample 139 2- [4- (n-Propoxy) -3-thienyl] -2-trimethylsilox-30-ethanenitrile

Noudattamalla esimerkin 55 menetelmää 4-(n-propoksi)-3-tenaldehydi (3,1 g, 18 mmoolia) ja trime-tyylisilyylikarbonitriili (2,28 g, 2,9 ml, 23 mmoolia) muutettiin 250 ml:ssa eetteriä, 50 mg:n sinkkijodidi-35 erän läsnäollessa, otsikon tuotteeksi, joka oli öl- 96 75820 jyä β,ξ g; m/e 269; IR (CH2C12) 2936, 13558 cm~]}.Following the procedure of Example 55, 4- (n-propoxy) -3-tenaldehyde (3.1 g, 18 mmol) and trimethylsilylcarbonitrile (2.28 g, 2.9 mL, 23 mmol) were converted in 250 mL of ether, 50 mL in the presence of a batch of mg of zinc iodide-35, to give the title product which was 96,75820 β, ξ g; m / e 269; IR (CH 2 Cl 2) 2936, 13558 cm -1.

Esimerkki 140Example 140

Etyyli-l-hydroksi-/4-(n-propoksi)-3-tienyyli7 -metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridi 5 Reaktioajan ollessa lisäyksen päätyttyä 20 mi nuuttia, esimerkin 137 mukaista menetelmää käytettiin edellisen esimerkin tuotteen (4,5 g) muuttamiseksi tämän esimerkin otsikon tuotteeksi /3,05 g, sp. 127-129°C (hajoten)^.Ethyl 1-hydroxy- [4- (n-propoxy) -3-thienyl] -methanecarboxyimidate hydrochloride With a reaction time of 20 minutes at the end of the addition, the procedure of Example 137 was used to convert the product of the previous example (4.5 g) to this product. to the title product / 3.05 g, m.p. 127-129 ° C (dec.).

10 Esimerkki 141 5-/4-(n-propoksi)-3-tienyyli/-oksatsolidiini- 2,4-dioniExample 141 5- [4- (n-Propoxy) -3-thienyl] oxazolidine-2,4-dione

Noudattamalla esimerkin 135 menetelmää edellisen esimerkin tuote (2,8 g, 0,01 moolia) muutettiin tolu-15 eenista kiteytetyksi 5-/4-(n-propoksi)-3-tienyyli7“ oksatsolidiini-2,4-dioniksi /1,63 g; sp. 134-136°C; m/e 241; IR (KBr) 1827, 1747, 1564 cm“^Following the procedure of Example 135, the product of the previous example (2.8 g, 0.01 mol) was converted from toluene to crystallized 5- [4- (n-propoxy) -3-thienyl] -oxazolidine-2,4-dione / 1.63 g; mp. 134-136 ° C; m / e 241; IR (KBr) 1827, 1747, 1564 cm -1

Esimerkki 142 2-(4-metoksi-2-metyyli-3-tienyyli)-2-trimetyy-20 lisiloksietaaninitriiliExample 142 2- (4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl) -2-trimethyl-20-silyloxethanenitrile

Noudattamalla esimerkin 55 menetelmää 4-metok-si-2-metyyli-3-tenaldehydi (S,2 g, 33,3 mmoolia) ja trimetyylisilyylikarbonitriili (3,96 g, 40 mmoolia) muutettiin 350 ml:ssa eetteriä, 50 mg:n sinkkijodidi-25 erän läsnäollessa, otsikon tuotteeksi, joka eristettiin viskoosisena öljynä /7,3 g; m/e 255; IR (CH2C12) 1575, 1204, 1075 cnT^.Following the procedure of Example 55, 4-methoxy-2-methyl-3-tenaldehyde (S, 2 g, 33.3 mmol) and trimethylsilylcarbonitrile (3.96 g, 40 mmol) were converted in 350 mL of ether to 50 mg. in the presence of a batch of zinc iodide-25, to give the title product which was isolated as a viscous oil / 7.3 g; m / e 255; IR (CH 2 Cl 2) 1575, 1204, 1075 cm-1.

Esimerkki 143Example 143

Etyyli-l-hydroksi-1-(4-metoksi-2-metyyli-3-tie-30 nyyli)metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridiEthyl 1-hydroxy-1- (4-methoxy-2-methyl-3-thien-30-yl) methanecarboxyimidate hydrochloride

Esimerkin 137 mukaista menetelmää sovellettiin edellisen esimerkin tuotteeseen C7,2 g), jolloin saatiin 5,8 g otsikon yhdisteen ja vastaavan etoksieette-rin seosta (jossa arvioitiin PNMR:n perusteella olevanThe procedure of Example 137 was applied to the product of the previous example (C7.2 g) to give 5.8 g of a mixture of the title compound and the corresponding ethoxy ether (estimated by PNMR to be

IIII

75820 97 noin 40 % metyylieetteriä ja 60 % etyylieetteriä; m/e-arvojen ollessa 243 ja 229).75820 97 about 40% methyl ether and 60% ethyl ether; m / e values of 243 and 229).

Osa tästä seoksesta (2,5 g) liuotettiin 100 ml:aan metanolia, jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja käsiteltiin 5 kloorivedyn kanssa tunnin ajan. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä tunti 0°C:ssa, se haihdutettiin viskoosiseksi öljyksi. Kiteyttämällä eetteristä saatiin otsikon tuotetta ^2,1 g; sp. 123-125°C (hajoten); m/e 229?.A portion of this mixture (2.5 g) was dissolved in 100 mL of methanol, cooled to 0-5 ° C, and treated with hydrogen chloride for 1 hour. After stirring for an additional hour at 0 ° C, the reaction mixture was evaporated to a viscous oil. Crystallization from ether gave the title product (2.1 g); mp. 123-125 ° C (dec.); m / e 229 ?.

10 Otsikon tuotteen vastaavaa metyyli-imidaatti- esteriä saadaan antamalla edellisen esimerkin tuotteen reagoida suoraan kloorivedyn metanoliliuoksen kanssa esimerkin 134 menetelmän mukaisesti.The corresponding methyl imidate ester of the title product is obtained by reacting the product of the previous example directly with a methanolic solution of hydrogen chloride according to the method of Example 134.

Esimerkki 144 15 Etyyli-1-(hydroksi)-1-(4-etoksi-2-metyyli-3-tie- nyyli)metaanikarboksi-imidaatti-hydrokloridi Osa edellisen esimerkin metyyli- ja etyyli-eetterien seoksesta (2,5 g) liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Kylmää liuosta kä- 20 siteltiin tunnin ajan kloorivedyn kanssa, sekoitettiin vielä tunnin ajan 0°C:ssa ja haihdutettiin öljyksi, öljy kiteytettiin trituroimalla eetterin kanssa. Käsittelemällä uudelleen eetterissä saatiin otsikon tuote Z2f07 g, sp. 105-107°C (hajoten); m/e 243^.Example 144 Ethyl 1- (hydroxy) -1- (4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride A portion of the mixture of methyl and ethyl ethers of the previous example (2.5 g) was dissolved. In 100 ml of ethanol and cooled to 0 ° C. The cold solution was treated with hydrogen chloride for 1 hour, stirred for a further hour at 0 ° C and evaporated to an oil, the oil crystallized by trituration with ether. Workup in ether gave the title product Z2f07 g, m.p. 105-107 ° C (dec.); m / e 243 ^.

25 Esimerkki 145 5-(4-metoksi-2-metyyli-3-tienyyli)oksatsoli-diini-2,4-dioni Käytetyn reaktioajan ollessa 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, mutta noudattamalla muuten esimerkin 57 30 menetelmää, esimerkin 143 tuote (2,0 g, 7,5 mmoolia) muutettiin tolueenista uudelleenkiteytetyksi otsikon tuotteeksi /5,52 g, sp. 179-181°C; m/e 227; IR (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm~}j.Example 145 5- (4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione With a reaction time of 3.5 hours at room temperature, but otherwise following the procedure of Example 57, the product of Example 143 (2 .0 g, 7.5 mmol) was converted from toluene to recrystallized title product / 5.52 g, m.p. 179-181 ° C; m / e 227; IR (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm -1.

98 7 5 8 2 098 7 5 8 2 0

Esimerkki 146 5-(4-etoksi-2-metyyli-3-tienyyli)-oksatsoli-diini-2,4-dioniExample 146 5- (4-Ethoxy-2-methyl-3-thienyl) -oxazolidine-2,4-dione

Esimerkin 144 tuote (1,9 g) muutettiin edelli-5 sen esimerkin menetelmää noudattaen otsikon tuotteeksi /245 mg, sp. 136-138°C; m/e 241; ir (KBr) 1824, 1743 cm ^/.The product of Example 144 (1.9 g) was converted to the title product / 245 mg, m.p. 136-138 ° C; m / e 241; and (KBr) 1824, 1743 cm -1.

Esimerkki 147 5-hydroksi-(2,5-dimetyyli-3-furyyli)-2,4,6-10 (1H,3H,5H)pyrimidiinitrioniExample 147 5-Hydroxy- (2,5-dimethyl-3-furyl) -2,4,6-10 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

Isopropyylieetteri (35 ml) jäähdytettiin -68°C: seen. Lisättiin butyylilitiumia (5 ml 2,1-mol. heksaa-niliuosta, 10,5 mmoolia), antamalla lämpötilan kohota -60°C:seen. Sitten lisättiin tiputtamalla 2,5-dime-15 tyyli-3-jodifuraania /3. Am. Chem. Soc. 70, s. 739 (1948); 1,2 ml, 9 mmoolia/ pitämällä lämpötila välillä -65 - -68°C. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia -68°C:ssa, 30 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla vedetöntä alloksaamia (1,5 g; 10,6 mmoolia) liuotet-20 tuna 15 ml:aan tetrahydrofuraania, pitämällä lämpötila -65 - -60°C:ssa. Sekoitettu reaktioseos lämmitettiin 15 minuutin kuluessa 0°C:seen, lisättiin 1-norm. suolahappoa (25 ml) ja orgaaninen faasi eroitettiin. Vesifaasi uutettiin 20 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdis-25 tetyt orgaaniset kerrokset pestiin 10 miellä vettä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /1 g, Rf 0,05 (etyyliasetaatti-heksaaniseos 1:5, jossa 5 % etikkahappoa)/.Isopropyl ether (35 mL) was cooled to -68 ° C. Butyllithium (5 mL of a 2.1 M hexane solution, 10.5 mmol) was added, allowing the temperature to rise to -60 ° C. 2,5-Dime-15-style-3-iodofuran / 3 was then added dropwise. Am. Chem. Soc. 70, pp. 739 (1948); 1.2 ml, 9 mmol / maintaining the temperature between -65 and -68 ° C. After stirring for 0.5 h at -68 ° C, anhydrous alloxam (1.5 g; 10.6 mmol) dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes, maintaining the temperature at -65 to -60 ° C. ° C. The stirred reaction mixture was warmed to 0 ° C over 15 minutes, 1-norm was added. hydrochloric acid (25 ml) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 10 ml of water and evaporated to dryness to give the title product (1 g, Rf 0.05 (1: 5 ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid)).

Esimerkki 148 30 5-(2,5-dimetyyli-3-furyyli)oksatsolidiini-2,4- dioniExample 148 5- (2,5-Dimethyl-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuote (1 g) liuotettiin 10 ml: aan 1-norm. natriumhydroksidia ja pidettiin siinä 15 minuuttia. Liuos uutettiin 5 miellä etyyliasetaattia, 35 tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia. Hapan uute pestiin takaisin 5 mielläThe product of the previous example (1 g) was dissolved in 10 ml of 1-norm. sodium hydroxide and kept there for 15 minutes. The solution was extracted with 5 ml of ethyl acetate, acidified with acetic acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The acidic extract was washed back 5 times

IIII

75820 99 vettä ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (340 mg), joka kromatografioitiin 50 ml :11a silikageeliä, käyttämällä eluenttina etyyliasetaattiheksaaniseosta 1:1 ja seuraamalla eluointia tlc:n avulla. Puhtaat fraktiot 5 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen eetteri-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta /170 mg; sp. 144-145°; m/e 195; Rf 0,3 (etyyliasetaatti-heksaaniseos 1:5, jossa 5 % etikkahappoa); Rf 0,55 (etyyliasetaatti-hek-10 saaniseos 1:1)/.75820 99 water and evaporated to a solid (340 mg) which was chromatographed on 50 ml of silica gel using 1: 1 ethyl acetate / hexane as eluent and monitoring elution with tlc. The pure fractions were combined, evaporated to dryness and the residue recrystallized from ether-hexane to give pure title product / 170 mg; mp. 144-145 °; m / e 195; Rf 0.3 (1: 5 ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid); Rf 0.55 (1: 1 ethyl acetate-hex-10).

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NAnalysis for C

Laskettu: C 55,38 H 4,65 N 7,18Calculated: C 55.38 H 4.65 N 7.18

Todettu: C 55,15 H 4,76 N 7,04.Found: C 55.15 H 4.76 N 7.04.

Esimerkki 149 15 5-hydroksi-5-(4-jodi-3-furyyli)-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidiinitrioni 3,4-dijodifuraania (0,96 g, 3 mmoolia), liuotettuna 5 ml:aan eetteriä, lisättiin hitaasti kylmään (-65°C) liuokseen, jossa oli butyylilitiumia (2 ml 20 2,3-mol. heksaaniliuosta, 4,6 mmoolia) 15 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia -65°C:ssa. Vedetöntä alloksaania (0,57 g, 4 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos lisättiin hitaasti 4-jodi-3-furyyli-litium-liuokseen -65°C:ssa.Example 149 5-Hydroxy-5- (4-iodo-3-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione 3,4-diiodifuran (0.96 g, 3 mmol) dissolved in 5 to 1 mL of ether was slowly added to a cold (-65 ° C) solution of butyllithium (2 mL of a 2.3 M solution in hexane, 4.6 mmol) in 15 mL of ether. The mixture was stirred for 20 minutes at -65 ° C. Anhydrous alloxane (0.57 g, 4 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and the solution was slowly added to a solution of 4-iodo-3-furyllithium at -65 ° C.

25 Reaktioseoksen oltua 10 minuuttia samassa lämpötilassa,se lämmitettiin 15°C:seen, tehtiin happameksi 15 ml: 11a 1-norm. suolahappoa ja uutettiin eetterillä. Eet-teriuute pestiin takaisin 10 ml :11a vettä, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin 2 ml:n kanssa hek-30 saania, jolloin saatiin otsikon tuotetta /108 mg; m/e 336; Rf 0,5 (etyyliasetaatti-heksaaniseos 1:1, jossa 5 % etikkahappoa)/.After 10 minutes at the same temperature, the reaction mixture was warmed to 15 ° C, acidified with 15 mL of 1-norm. hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract was washed back with 10 ml of water, evaporated to dryness and the residue triturated with 2 ml of hexane to give the title product / 108 mg; m / e 336; Rf 0.5 (ethyl acetate-hexane 1: 1 with 5% acetic acid) /.

100 7 5 8 2 0100 7 5 8 2 0

Esimerkki 150 5-(4-jodi-3-furyyli)oksatsolidiini-2,4-dioniExample 150 5- (4-Iodo-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione

Edellisen esimerkin tuotteen (100 mg) annettiin olla 15 minuuttia huoneen lämpötilassa 1 ml:ssa 1-n 5 natriumhydroksidia. Reaktioseos tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin 3 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestiin takaisin 1 ml :11a vettä ja haihdutettiin hartsiksi (63 mg). Tällä tavalla valmistetua raakaa ainetta (120 mg) kromatografoitiin 50 ml :11a 10 silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/ heksaaniseosta (l :l) ja seuraamalla eluoitumista TLC:n avulla. Ensimmäiset kolonnista tulevat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin hartsiksi (78 mg, joka kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin puhdasta 15 otsikon tuotetta (45 mg; sp. 140-144°C).The product of the previous example (100 mg) was allowed to stand for 15 minutes at room temperature in 1 ml of 1N sodium hydroxide. The reaction mixture was acidified with acetic acid and extracted with 3 ml of ethyl acetate. The organic extract was washed back with 1 ml of water and evaporated to a gum (63 mg). The crude material thus prepared (120 mg) was chromatographed on 50 ml of silica gel using ethyl acetate / hexane (1: 1) as eluent and monitoring the elution by TLC. The first fractions from the column were combined and evaporated to a resin (78 mg) which was crystallized from chloroform to give pure title product (45 mg; mp 140-144 ° C).

Analyysi yhdisteelle C^H^O^NJAnalysis for C

Laskettu: C 28,69 H 1,38 N 4,78Calculated: C 28.69 H 1.38 N 4.78

Todettu: C 28,37 H 1,62 N 4,74.Found: C 28.37 H 1.62 N 4.74.

Esimerkki 151 20 5-(5-kloori~7-bentso /b/furanyyli) oksatsolidiini- 2,4-dioniExample 151 5- (5-Chloro-7-benzo [b / furanyl) oxazolidine-2,4-dione

Esimerkin 50 otsikon tuotetta (100 mg, 0,39 mmoo-lia) suspendoitiin 6 ml:aan kloroformia ja yhtenä eränä lisättiin bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetami-25 dia (100 mg, 0,104 ml, 039 mmoolia). Kun seosta oli sekoitettu minuutin ajan, lisättiin N-bromisukkiini-imi-diä (69 mg, 039 mmoolia) yhdessä vähäisenbentsoyyliper-oksidi-erän (yksi ainoa kide) kanssa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpöti-30 laan, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin typpivirran suojaamana puolikiinteäksi aineeksi. Jäännös jaettiin 1-n natriumhydroksidiin ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin, pestiin tuoreella etyyliasetaatilla, teh-35 tiin happameksi 1-n suolahapolla ja uutettiin kol mella kloroformierällä. Kloroformiuutteet yhdistettiin, tl 75820 101 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, konsentroitiin öljyksi ja otsikon tuote kiteytettiin tolueenista (44 mg; sp. 154-157°C; m/e 251/253).The title product of Example 50 (100 mg, 0.39 mmol) was suspended in 6 mL of chloroform and bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide-25d (100 mg, 0.104 mL, 039 mmol) was added in one portion. After stirring for 1 minute, N-bromosuccinimide (69 mg, 039 mmol) was added along with a small portion of benzoyl peroxide (single crystal). The mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled to room temperature, the insolubles filtered off and the filtrate evaporated to a semi-solid under a stream of nitrogen. The residue was partitioned between 1N sodium hydroxide and ethyl acetate. The aqueous layer was separated, washed with fresh ethyl acetate, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with three portions of chloroform. The chloroform extracts were combined, tl 75820 101 dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated to an oil and the title product crystallized from toluene (44 mg; mp 154-157 ° C; m / e 251/253).

Esimerkin 50 analoginen fluori-yhdiste muutetaan 5 samalla menetelmällä 5-(5-fluori-7-bentso2b7furanyyli)-oksatsolidiini-2,4-dioniksi.The analogous fluorine compound of Example 50 is converted to 5- (5-fluoro-7-benzo-2b-furanyl) -oxazolidine-2,4-dione by the same method.

Valmistus 1 2-etoksi-3-pyridiini-karboksyylihappoPreparation 1 2-Ethoxy-3-pyridinecarboxylic acid

Natriumetylaattia valmistettiin lisäämällä nat-10 riumia (1,4 g, 0,06 moolia) annoksittain 50 ml:aan kuivaa etanolia. Liuos laimennettiin 20 ml :11a etanolia ja lisättiin 4,5 g 2-klooripyridiini-3-karboksyyli-happoa. Reaktioseosta lämmitettiin teräksisessä paineastiassa 170°C:ssa 6 tuntia. Astia jäähdytettiin ja 15 sisällys haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 150 ml:aan vettä ja tehtiin happameksi vakio-pH-arvoon 4,5. Vesiliuos kyllästettiin suolalla ja uutettiin neljällä etyyliasetaattierällä. Yhdistetyt etyyliasetaatti-kerrokset pestiin takaisin suolaliuoksel-20 la, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (4,33 g, sp. 85-88°C).Sodium ethylate was prepared by adding sodium (1.4 g, 0.06 mol) portionwise to 50 ml of dry ethanol. The solution was diluted with 20 ml of ethanol and 4.5 g of 2-chloropyridine-3-carboxylic acid was added. The reaction mixture was heated in a steel pressure vessel at 170 ° C for 6 hours. The vessel was cooled and the contents evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 150 ml of water and acidified to a constant pH of 4.5. The aqueous solution was saturated with salt and extracted with four portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed back with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product (4.33 g, mp 85-88 ° C).

Valmistus 2 2-metoksi-3-pyridiinikarboksyylihappo 25 Ruostumattomasta teräksestä valmistettuun se koitettavaan autoklaaviin pantiin peräkkäin meta-nolia (2,8 1), natriummetylaattia (259 g) (annoksittain pitämällä lämpötila 35°C:n alapuolella) ja 2-kloo-ri-3-pyridiinikarboksyylihappoa (190 g). Autoklaavi sul-30 jettiin ja reaktioseosta lämmitettiin 110°C:ssa (50 psig) 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen ja poistettiin autoklaavista. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Konsentroimalla suodos saatiin toinen erä kiinteätä ainetta. Näitä prosessivaiheita 35 toistettiin kunnes käytännöllisesti katsoen koko meta- 102 7 5 8 2 0 nolimäärä oli saatu poistetuksi. Kiinteät aine-erät yhdistettiin, liuotettiin 2,5 litraan vettä ja tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2,7 pitämällä lämpötila 20°C:n alapuolella. Saostunutta 5 tuotetta rakeistettiin 30 minuuttia 15°C:ssa ja se otettiin talteen suodattamalla (141 g). Puhdasta otsikon tuotetta saatiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta (120,5 g, sp. 148-150°C) .Preparation 2 2-Methoxy-3-pyridinecarboxylic acid 25 In a stainless steel autoclave, methanol (2.8 L), sodium methylate (259 g) (batchwise keeping the temperature below 35 ° C) and 2-chloro were added sequentially. -3-pyridinecarboxylic acid (190 g). The autoclave was sealed and the reaction mixture was heated at 110 ° C (50 psig) for 48 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C and removed from the autoclave. The solid was collected by filtration. Concentration of the filtrate gave a second crop of solid. These process steps 35 were repeated until virtually all of the methanol had been removed. The solids were combined, dissolved in 2.5 liters of water and acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2.7 keeping the temperature below 20 ° C. The precipitated product was granulated for 30 minutes at 15 ° C and collected by filtration (141 g). The pure title product was obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane (120.5 g, mp 148-150 ° C).

Valmistus 3 10 Etyyli-2-(6-kloori-8-kinolyyli)-2-oksoasetaattiPreparation 3 Ethyl 2- (6-chloro-8-quinolyl) -2-oxoacetate

Liuos, jossa oli 8-bromi-6-kloorikinoliinia /j. Het. Chem. 6, s. 243-245 (1969); 6 g, 0,025 moolia7 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittain 10 minuutin kuluessa seokseen, jossa oli butyylilitiumia 15 (2,3-mol. heksaanissa, 12,2 ml, 0,028 moolia) ja 40 ml tetrahydrofuraania, jota pidettiin -70°C;ssa. Seoksen oltua vielä 30 minuuttia tässä lämpötilassa, lisättiin pisaroittain kylmä (0°C) liuos, jossa oli dietyylioksa-laattia (14,6 g, 0,10 moolia) 50 ml:ssa tetrahydrofu-20 raania. Reaktioseosta pidettiin 0°C:ssa tunnin ajan, ja sammutettiin sitten 0-5°C:ssa jääetikkahapolla (17 ml) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen sammutettu seos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja laimennettiin sitten 500 ml:11a 25 etyyliasetaattia ja 500 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 500 ml :11a tuoretta vetykarbonaattia, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin öljyksi. Trituroimalla kahdella 100 ml:n 30 erällä heksaania saatiin otsikon tuotetta (2,3 g, sp. 107-110°C; m/e 265/263) .A solution of 8-bromo-6-chloroquinoline / j. Het. Chem. 6, pp. 243-245 (1969); 6 g, 0.025 mol of 7 in 50 ml of tetrahydrofuran, was added dropwise over 10 minutes to a mixture of butyllithium (2.3 mol in hexane, 12.2 ml, 0.028 mol) and 40 ml of tetrahydrofuran kept at -70 ° C. ;in. After a further 30 minutes at this temperature, a cold (0 ° C) solution of diethyl oxalate (14.6 g, 0.10 mol) in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 1 hour, and then quenched at 0-5 ° C with glacial acetic acid (17 mL) in 50 mL of tetrahydrofuran. After warming to room temperature, the quenched mixture was poured into 500 mL of water and then diluted with 500 mL of ethyl acetate and 500 mL of saturated sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with 500 ml of fresh bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated to an oil. Trituration with two 100 mL portions of hexane gave the title product (2.3 g, mp 107-110 ° C; m / e 265/263).

Valmistus 4Preparation 4

Etyyli-2-(6-kloori-8-kinolyyli)-2-hydroksi-asetaatti 35 Natriumboorihydridiä (2,5 g, 0,066 moolia) liuo tettiin 300 ml:aan 10°C:ssa olevaa etanolia ja lisät-Ethyl 2- (6-chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate 35 Sodium borohydride (2.5 g, 0.066 mol) was dissolved in 300 ml of ethanol at 10 ° C and added.

IIII

75820 103 tiin yhtenä eränä 10°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli edellisen valmistuksen tuotetta (2,0 g, 0,0076 moolia) 200 ml:ssa etanolia. Muutaman minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin 750 ml :11a etyyliasetaat-5 tia ja 750 ml :11a vettä. Vesikerros uutettiin 250 ml :11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kolmella 250 ml:n suolaliuoserällä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsi-10 kon tuotetta, aluksi öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan (1,87 g; sp. 121-124°C, m/e 267/265).75820 103 was added in one portion to a solution at 10 ° C of the product of the previous preparation (2.0 g, 0.0076 mol) in 200 ml of ethanol. After a few minutes, the reaction mixture was diluted with 750 ml of ethyl acetate-5 and 750 ml of water. The aqueous layer was extracted with 250 mL of fresh ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with three 250 mL portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product, initially as an oil which crystallized on standing (1.87 g; mp 121-124 ° C, m / e 267/265).

Valmistus 5Preparation 5

Etyyli-2-(6-fluori-8-kinolyyli)-2-oksoasetaattiEthyl 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-oxoacetate

Noudattamalla valmistuksen 3 mukaista menetelmää 15 8-bromi-6-f luorikinoliini J. Het. Chem. 6, s. 243-245 (1969); 4,5 g, 0,02 moolia7 muutettiin heksaanin kanssa trituroiduksi otsikon tuotteeksi (1,6 g; sp. 114-117°C).Following the procedure of Preparation 3, 8-bromo-6-fluoroquinoline J. Het. Chem. 6, pp. 243-245 (1969); 4.5 g, 0.02 mol of 7 was converted to the title product triturated with hexane (1.6 g; mp 114-117 ° C).

Valmistus 6Preparation 6

Etyyli-2-(6-fluori-8-kinolyyli)-2-hydroksiase-20 taattiEthyl 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate

Noudattamalla valmistuksen 4 menetelmää edellisen valmistuksen tuote (1,5 g, 6,1 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteeksi. Tuote, joka saatiin aluksi sameana öljynä, liuotettiin takaisin etyyliasetaattiin, pestiin 25 suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin Öljyksi, joka kiteytyi nopeasti (1,23 g, sp. 84-87°C).Following the procedure of Preparation 4, the product of the previous preparation (1.5 g, 6.1 mmol) was converted to the title product. The product, initially obtained as a cloudy oil, was redissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried, filtered and evaporated to an oil which crystallized rapidly (1.23 g, mp 84-87 ° C).

Valmistus 7 6-hydroksikinoliini-5-karbaldehydiPreparation 7 6-Hydroxyquinoline-5-carbaldehyde

Natriumhydroksidia (25 g) liuotettiin jäähdyt-30 täen 35 ml:aan vettä, lisättiin 6-hydroksikinolii- nia (5 g) 15 ml:ssa kloroformia ja reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen (noin 90°C) 12 tuntia, jona aikana lisättiin vielä kaksi 15 ml:n erää kloroformia - ensimmäinen 2 tunnin kuluttua ja toinen 6 tunnin kuluttua. Reak-35 tioseos jäähdytettiin ja raakatuote otettiin talteen 104 7 5 8 2 0 suodattamalla. Raakatuote liuotettiin 125 ml:aan kuumaa vettä, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin kuumana, jäähdytettiin ja tehtiin happameksi etikkahapolla ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon 5 tuotetta £2,5 g; sp. 136-137°C; m/3 173; PNMR/CDCl^-analyysissä näkyi aldehydi-protoni kohdalla 10,5 ppm ja aromaattiset protonit kohdalla 7,2-9,4 ppm7·Sodium hydroxide (25 g) was dissolved in 35 ml of water under cooling, 6-hydroxyquinoline (5 g) in 15 ml of chloroform was added and the reaction mixture was heated at reflux (about 90 ° C) for 12 hours, during which time two more was added. ml of chloroform - the first after 2 hours and the second after 6 hours. The reaction mixture was cooled and the crude product was collected by filtration of 104 7 5 8 2 0. The crude product was dissolved in 125 ml of hot water, treated with activated carbon, filtered hot, cooled and acidified with acetic acid and filtered to give the title product 5, £ 2.5 g; mp. 136-137 ° C; m / 3,173; PNMR / CDCl 3 analysis showed an aldehyde proton at 10.5 ppm and aromatic protons at 7.2-9.4 ppm7 ·

Valmistus 8 6- metoksikinoliini-5-karbaldehydi 10 Liuos, jossa edellisen valmistuksen tuote (1,7 g, 9,8 mmoolia) oli 85 ml:ssa asetonia, yhdistettiin kaliumkarbonaatin (1,21 g, 8,8 mmoolia) kanssa. Lisättiin dimetyylisulfaattia (0,83 ml, 8,m mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Lisät-15 tiin vielä kaliumkarbonaattia (0,34 g, 2,5 mmoolia) ja dimetyylisulfaattia (0,23 ml, 2,5 mmoolia) ja seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 3 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suolat poistettiin suodattamalla, ja suodos 20 haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin kahdella erällä 1-n am-moniumhydroksidia, kerran vedellä ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ot-25 sikon tuotetta £0,78 g; Rf 0,35 (etyyliasetaatti/klo- roformi-seos 2:1); PNMR/CDCl^/Ö (ppm): 4,2 (s, 3H) , 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)_7.Preparation 8 6-Methoxyquinoline-5-carbaldehyde 10 A solution of the product of the previous preparation (1.7 g, 9.8 mmol) in 85 mL of acetone was combined with potassium carbonate (1.21 g, 8.8 mmol). Dimethyl sulfate (0.83 mL, 8 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Additional potassium carbonate (0.34 g, 2.5 mmol) and dimethyl sulfate (0.23 mL, 2.5 mmol) were added and the mixture was stirred for an additional 4 hours at room temperature and then for 3 hours at 60 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, the salts were removed by filtration, and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with two portions of 1N ammonium hydroxide, once with water and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the product of ot-25 oak, £ 0.78 g; Rf 0.35 (ethyl acetate / chloroform 2: 1); PNMR / CDCl 3 / δ (ppm): 4.2 (s, 3H), 7.4-9.1 (m, 5H), 10.3 (s, 1H) -7.

Valmistus 9 7- hydroksikinoliini-8-karbaldehydi 30 Noudattamalla valmistuksen 7 menetelmää 7-hydroksi kinoliini (5 g) muutettiin otsikon tuotteeksi (3,3 g, sp. 127-130°C; m/e 173; PNMR/CDCl-j-analyysissä näkyy aldehydi-protoni kohdalla 10,8 ppm, aromaattiset protonit kohdalla 7,0-8,9 ppm).Preparation 9 7-Hydroxyquinoline-8-carbaldehyde Following the procedure of Preparation 7, 7-hydroxyquinoline (5 g) was converted to the title product (3.3 g, mp 127-130 ° C; m / e 173; PNMR / CDCl 3). the analysis shows an aldehyde proton at 10.8 ppm, aromatic protons at 7.0-8.9 ppm).

Il 75820 105Il 75820 105

Valmistus 10 7-metoksikinoliini-8-karbaldehydiPreparation 10 7-Methoxyquinoline-8-carbaldehyde

Noudattamalla valmistuksen 8 menetelmää edellisen valmistuksen tuote (3,3 g, 19 mmoolia) muutet-5 tiin otsikon tuotteeksi /2,1 g, pnmr/CDCl^/delta (ppm): 4,1 (s, 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 1H)/.Following the procedure of Preparation 8, the product of the previous preparation (3.3 g, 19 mmol) was converted to the title product / 2.1 g, pnmr / CDCl 3 / delta (ppm): 4.1 (s, 3H), 7.5 -9.0 (m, 5H), 11.2 (s, 1H)).

Valmistus 11Preparation 11

Sinkkisientä (75 g), 7,5 g merkurikloridia, 125 ml vettä ja 4 ml väkevää suolahappoa yhdistettiin, ravis-10 teltiin 5 minuuttia, annettiin laskehtia, ja nesteet dekantoitiin muodostuneen amalgamoituneen sinkin joukosta. Metallin joukkoon lisättiin seos, jossa oli 100 ml vettä ja 126 ml väkevää suolahappoa ja sitten 6-kloori-4-kromanonia (15 g), ja seosta kiehutettiin 1,5 tuntia, 15 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neste dekantoitiin eroon sinkistä ja dekantti uutettiin kolmella eetterieräl-lä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (14 g). öljy kromatografioitiin 400 grammalla silikageeliä käyt-20 tämällä eluenttina heksaani/eetteri-seosta 9:1 tarkkailemalla tlc:n avulla ja ottamalla 15 ml:n fraktioita. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /8,72 g; pnmr/CDCl-j/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H) , 25 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf 0,88 (heksaa- ni/eetteri-seos 2:1)/.Zinc sponge (75 g), 7.5 g of mercuric chloride, 125 ml of water and 4 ml of concentrated hydrochloric acid were combined, shaken for 5 minutes, allowed to settle, and the liquids decanted from the amalgamated zinc formed. A mixture of 100 ml of water and 126 ml of concentrated hydrochloric acid and then 6-chloro-4-chromanone (15 g) was added to the metal, and the mixture was boiled for 1.5 hours, cooled to room temperature, decanted from zinc and extracted with three portions. eetterieräl-la. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil (14 g). the oil was chromatographed on 400 g of silica gel using hexane / ether 9: 1 as eluent, monitoring with tlc and taking 15 ml fractions. The pure product fractions were combined and evaporated to dryness to give the title product as an oil / 8.72 g; pnmr / CDCl 3 / delta (ppm) 2.0 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (m, 3H); m / e 170/168; Rf 0.88 (hexane / ether 2: 1) /.

Valmistus 12 6-kloorikromaani-8-karbaldehydiPreparation 12 6-Chlorochromane-8-carbaldehyde

Liuos, jossa oli edellisen valmistuksen tuotet-30 ta (8,6 g, 0,051 moolia) 75 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Lisättiin titaanitet-rakloridia (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 moolia), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 1,1-dikloorimetyyli-metyyli-eetteriä (6,2 g, 0,054 moolia). Reaktioseosta sekoitet-35 tiin 0°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se kaadet- 106 75820 tiin hitaasti 400 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattia. Vesifaasi uutettiin kolmella tuoreella mety-leenikloridi-erällä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magne-5 siumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /7,9 g; sp. 83-86°C; pnmr/CDCl-j/delta (ppm) : 2,0 (m, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), m/e 198/196/.A solution of the products of the previous preparation (8.6 g, 0.051 mol) in 75 mL of methylene chloride was cooled in an ice-water bath. Titanium tetrachloride (19.34 g, 11.2 mL, 0.102 mol) was added, followed by dropwise addition of 1,1-dichloromethyl methyl ether (6.2 g, 0.054 mol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, after which it was slowly poured into 400 ml of saturated sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with three fresh batches of methylene chloride. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product / 7.9 g; mp. 83-86 ° C; pnmr / CDCl 3 / delta (ppm): 2.0 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 7.1-7.5 (m, 2H) , 10.2 (s, 1H), m / e 198 (196).

Valmistus 13 10 6-fluorikromaaniPreparation 13 10 6-Fluorochromane

Noudattamalla valmistuksen 11 menetelmiä 6-fluo-ri-4-kromanoni (15 g) muutettiin kromatograafisesti puhdistetuksi 6-fluorikromaaniksi /5,7 g; öljyä; pnmr/CDCl^/delta (ppm); 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 15 (t, 2H), 6,8 (m, 3H); Rf0,68 (heksaani/eetteri-seos- ta 2:1); m/e 152/.Following the procedures of Preparation 11, 6-fluoro-4-chromanone (15 g) was converted to chromatographically purified 6-fluorochroman / 5.7 g; oil; pnmr / CDCl 3 / delta (ppm); 2.0 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.8 (m, 3H); Rf 0.68 (hexane / ether 2: 1); m / e 152 /.

Valmistus 14 6-fluorikromaani-8-karbaldehydi Noudattamalla valmistuksen 12 menetelmiä edel-20 lisen valmistuksen tuote (5,5 g, 0,036 moolia) muutettiin otsikon tuotteeksi, joka eristettiin ensin viskoo-sisena öljynä, joka kiteytettiin heksaanista (3,4 g; sp. 54-57°C; m/e 180).Preparation 14 6-Fluorochromane-8-carbaldehyde Following the procedures of Preparation 12, the product of the previous preparation (5.5 g, 0.036 mol) was converted to the title product, which was first isolated as a viscous oil which was crystallized from hexane (3.4 g; m.p. 54-57 ° C; m / e 180).

Valmistus 15 25 3-metyyli-5-isoksatsolikarboksiamidi 3-metyyli-5-isoksatsolikarboksyylihappoa (20 g) kiehutettiin 10 tuntia 350 ml:ssa tionyylikloridia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, selkeytettiin suodattamalla ja haihdutettiin öljyksi.Preparation 15 3-Methyl-5-isoxazolecarboxamide 3-Methyl-5-isoxazolecarboxylic acid (20 g) was boiled for 10 hours in 350 ml of thionyl chloride, then stirred at room temperature for 16 hours, clarified by filtration and evaporated to an oil.

30 öljyä trituroitiin moneen kertaan kuuman heksaanin kanssa, ja yhdistetyt heksaanitrituraatit haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin happokloridia (16,2 g - 21 g) kiinteänä aineena.The oil was triturated several times with hot hexane, and the combined hexane triturates were evaporated to dryness to give the acid chloride (16.2 g to 21 g) as a solid.

Tällä tavalla valmistettu happokloridi (35 g) li-35 sättiin sekoittaen annoksittain 300 ml:aan väkevää ammo- ii 75820 107 niumhydroksidia huoneen lämpötilassa, tunnin rakeista-misen jälkeen otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla (24,2 g, sp. 180-182°C) .The acid chloride (35 g) thus prepared was adjusted portionwise with stirring to 300 ml of concentrated ammonium hydroxide 75820 107 at room temperature, after granulation for one hour, the title product was collected by filtration (24.2 g, m.p. 180-182 °). C).

Valmistus 16 5 3-metyyli-5-isoksatsolikarbonitriiliPreparation 16 5 3-Methyl-5-isoxazolecarbonitrile

Edellisen valmistuksen tuotetta (5 g) sekoitettiin perusteellisesti fosforipentoksidin (10 g) kanssa ja pantiin 140°C:seen esilämmitettyyn öljyhauteeseen. Hauteen lämpötila kohotettiin 200°C:seen ja otsikon 10 tuote otettiin talteen tislaamalla vakuumissa /2,9 g, ir (kalvo): nitriilivyöhyke kohdalla 2220 cm ^ ei amidi-piikkiä alueella 1700 cm V.The product from the previous preparation (5 g) was mixed thoroughly with phosphorus pentoxide (10 g) and placed in a preheated oil bath at 140 ° C. The temperature of the bath was raised to 200 ° C and the product of title 10 was recovered by distillation in vacuo / 2.9 g, ir (membrane): nitrile zone at 2220 cm -1 no amide peak in the range 1700 cm V.

Valmistus 17 3-metyyli-5-isoksatsolikarbaldehydi 15 Edellisen valmistuksen tuote (1,08 g, 0,01 moo lia) liuotettiin 25 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin -40°C:seen. -40°C:ssa lisättiin 15 minuutin aikana di-isobutyylialuminiumhydridiä (12 ml 1-mol. heksaani-liuosta, 0,012 moolia). Seosta sekoitettiin -30 - -35°C: 20 ssa 10 minuuttia. Pitämällä lämpötila -20°C:ssa lisättiin 60 ml etyyliasetaattia. Pitämällä lämpötila -25°C:ssa lisättiin tiputtamalla metanolia (15 ml), ja pitämällä lämpötila -20°C:n alapuolella lisättiin 3 ml 6-norm. suolahappoa. Reaktioseos lämmitettiin 5°C:seen ja orgaa-25 ninen faasi pestiin 25 ml :11a vettä ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografioitiin 50 ml :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina eetteri/heksaani-seosta 1:1. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (0,42 g; sp. 39-41°C).Preparation 17 3-Methyl-5-isoxazolecarbaldehyde The product of the previous preparation (1.08 g, 0.01 mol) was dissolved in 25 mL of ether and cooled to -40 ° C. At -40 ° C, diisobutylaluminum hydride (12 mL of 1 M hexane, 0.012 mol) was added over 15 minutes. The mixture was stirred at -30 to -35 ° C for 20 minutes. While maintaining the temperature at -20 ° C, 60 ml of ethyl acetate was added. While maintaining the temperature at -25 ° C, methanol (15 mL) was added dropwise, and keeping the temperature below -20 ° C, 3 mL of 6-norm was added. hydrochloric acid. The reaction mixture was warmed to 5 ° C and the organic phase was washed with 25 ml of water and evaporated to an oil, the oil was chromatographed on 50 ml of silica gel using ether / hexane 1: 1 as eluent. The product fractions were combined and evaporated to dryness to give the title product (0.42 g; mp 39-41 ° C).

30 Pieni näyte puhdistettiin edelleen sublimoimalla, sen sp. oli 43-45°C.A small sample was further purified by sublimation, m.p. was 43-45 ° C.

108 7 5 8 2 0108 7 5 8 2 0

Valmistus 18 5-klooribenso/b/furaani-2-karboksyylihappo 5-kloorisalisyylialdehydiä (31,3 g, 0,2 moolia) liuotettiin 200 ml:aan 2-butanonia. Lisättiin kalium-5 karbonaattia (82,9 g, 0,6 moolia) ja sitten dietyyli-2-bromimalonaattia (95,6 g, 0,4 moolia) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen viisi tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin, suolat suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin öljyksi, öljy jaettiin 500 ml:aan 10 %:ista 10 rikkihappoa ja 500 ml:aan eetteriä liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin kahdella 250 ml:n erällä tuoretta eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin toiseksi 15 öljyeräksi. Toinen öljyerä liuotettiin 400 ml:aan 10 %:sta kaliumhydroksidin etanoliuosta, lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 1500 ml:aan vettä, vähäinen liukenematon aines suodatettiin pois, suodos tehtiin happa-20 meksi 5-norm. suolahapolla ja saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla. Puhdasta otsikon tuotetta saatiin käsittelemällä kiinteitä aineita litrassa vettä (19 g, sp. 259-262°C, m/e 198/196).Preparation 18 5-Chloro-benzo [b] furan-2-carboxylic acid 5-Chloro-salicylaldehyde (31.3 g, 0.2 mol) was dissolved in 200 mL of 2-butanone. Potassium-5 carbonate (82.9 g, 0.6 mol) was added followed by diethyl 2-bromomalonate (95.6 g, 0.4 mol) and the mixture was heated at reflux for five hours, then cooled, the salts filtered off, and the filtrate was concentrated to an oil, the oil was partitioned between 500 mL of 10% 10 sulfuric acid and 500 mL of ether. The aqueous layer was extracted with two 250 mL portions of fresh ether. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to a second oil. A second batch of oil was dissolved in 400 ml of 10% ethanolic potassium hydroxide solution, heated to reflux for 1 hour and evaporated to a solid. The solid was dissolved in 1500 ml of water, a small amount of insoluble matter was filtered off, and the filtrate was made acidic-20. hydrochloric acid and the precipitated solids were collected by filtration. The pure title product was obtained by treating solids per liter of water (19 g, mp 259-262 ° C, m / e 198/196).

Samalla menetelmällä 5-fluorisalisyylialdehydi 25 ja 6-kloorisalisyylialdehydi muutetaan, vastaavasti, 5-fluoribenso/b/furaani-2-karboksyylihapoksi ja 6-kloo-ribenso/b/furaani-2-karboksyylihapoksi.By the same method, 5-fluorosalicylaldehyde and 6-chlorosalicylaldehyde are converted to 5-fluorobenzo [b] furan-2-carboxylic acid and 6-chlorobenzo [b] furan-2-carboxylic acid, respectively.

Valmistus 19 5-klooribenso/b/furaani 30 Edellisen valmistuksen otsikon yhdiste (7,8 g) yhdistettiin kuparijauheen (700 mg) ja kinoliinin (50 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 50 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 500 ml:11a eetteriä. Liukenematon aines pois-35 tettiin suodattamalla ja suodos pestiin peräkkäin vii-Preparation 19 5-Chlorobenzo [b] furan The title compound of the previous preparation (7.8 g) was combined with copper powder (700 mg) and quinoline (50 ml) and the mixture was heated at reflux for 50 minutes, then cooled to room temperature and diluted with 500 ml: 11a ether. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was washed successively with

IIII

109 75820 dellä 200 ml:n erällä 2-norm. suolahappoa ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin öljyksi (6,2 g), öljy kroma-grafioitiin 200 gramman silikageeli-kerroksen läpi 5 käyttämällä eluenttina eetteriä ja keräämällä 300 ml fraktioita. Fraktiot 1 ja 2 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä (6,1 g).109 75820 in a 200 ml portion of 2-norm. hydrochloric acid and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to an oil (6.2 g), the oil chromatographed through a 200 g pad of silica gel using ether as eluent and collecting 300 mL fractions. Fractions 1 and 2 were combined and evaporated to dryness to give the title product as an oil (6.1 g).

Muut edellisen valmistuksen bensofuraanikarbok-10 syylihapot muutetaan samalla menetelmällä 5-fluori-benso/b/furaaniksi ja 6-klooribenso/b/furaaniksi.The other benzofuran carboxylic acids of the previous preparation are converted to 5-fluorobenzo [b] furan and 6-chlorobenzo [b] furan by the same method.

Valmistus 20 5-kloori-2,3-dihydrobenso/b/furaaniPreparation 20 5-Chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan

Seosta, jossa oli Pd/C:tä (5 %, 12,2 g) 400 ml: 15 ssa etikkahappoa, esihydrattiin ilmakehän paineessa ja 25°C:ssa. Lisättiin edellisen valmistuksen otsikon yhdistettä (6,1 g) 100 ml:ssa etikkahappoa ja hydrausta jatkettiin kunnes vetyä oli kulunut hiukan enemmän kuin 1 ekvivalentti. Katalyytti otettiin talteen suodattamal-20 la piimään läpi. Suodos neutraloitiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin neljällä 200 ml:n eetteri-erällä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografioitiin 400 25 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta hek-saani-3 % eetteriä, kokoamalla 15 ml:n fraktioita ja tarkkailemalla niitä tlc:n avulla. Puhtaat tuotefrakti-ot 70-90 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /2,15 g; öljyä; Rf 0,32 (hek-30 saani); m/e 156/154/.A mixture of Pd / C (5%, 12.2 g) in 400 mL of acetic acid was prehydrated at atmospheric pressure and 25 ° C. The title compound of the previous preparation (6.1 g) in 100 ml of acetic acid was added and hydrogenation was continued until slightly more than 1 equivalent of hydrogen had been consumed. The catalyst was collected by filtration through 20 ml of diatomaceous earth. The filtrate was neutralized with saturated potassium carbonate and extracted with four 200 mL portions of ether. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil, the oil chromatographed on 400 g of silica gel using hexane-3% ether as eluent, collecting 15 ml fractions and monitoring by tlc. Pure product fractions 70-90 were combined and evaporated to dryness to give the title product / 2.15 g; oil; Rf 0.32 (hex-30); m / e 156/154 /.

Muut edellisen valmistuksen bensofuraanit muutetaan samalla menetelmällä 5-fluori-2,3-dihydrobenso/b/-furaaniksi ja 6-kloori-2,3-dihydrobenso/b/-furaaniksi.Other benzofurans from the previous preparation are converted to 5-fluoro-2,3-dihydrobenzo [b] furan and 6-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan by the same method.

110 75820110 75820

Valmistus 21 5- kloori-2,3-dihydrobenso/b/furaani-7-karbaldehydiPreparation 21 5-Chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde

Noudattamalla valmistuksen 12 menetelmää edellisen valmistuksen otsikon yhdiste (2,1 g) muutettiin raa- 5 katuotteeksi, jossa oli epäpuhtautena isomeeri-aldehy- diä. Puhdasta otsikon tuotetta saatiin digeroimalla raa-katuotetta 50 mlrssa kiehuvaa heksaania, suodattamalla jä jäähdyttämällä suodos /0,93 g; sp. 79-81°C; Rf 0,55 (kloroformi); m/e 184/182/.Following the procedure of Preparation 12, the title compound of the previous preparation (2.1 g) was converted to a crude product containing an isomeric aldehyde as an impurity. The pure title product was obtained by digesting the crude product in 50 mL of boiling hexane, filtering and cooling the filtrate / 0.93 g; mp. 79-81 ° C; Rf 0.55 (chloroform); m / e 184/182 /.

10 Edellisen valmistuksen 5-fluori-yhdiste muute taan samalla menetelmällä 5-fluori-2,3-dihydrobenso/b/-furaani-7-karbaldehydiksi.The 5-fluoro compound of the previous preparation is converted to 5-fluoro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde by the same method.

6- kloori-yhdiste muutetaan valmistuksen 3 menetelmällä etyyli-2-(6-kloori-2,3-dihydro-7-benso/b/- 15 furanyyli)-2-oksoasetaatiksi; sitten valmistuksen 4 menetelmällä etyyli-2-(6-kloori-2,3-dihydro-7-benso/b/-furanyyli)-2-hydroksiasetaatiksi.The 6-chloro compound is converted by the method of Preparation 3 to ethyl 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -2-oxoacetate; then by the method of Preparation 4 to ethyl 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -2-hydroxyacetate.

Valmistus 22 7- kloorikinoliini-8-karbaldehydi 20 7-kloori-8-metyylikinoliini (1 g) /Bradford ym., J. Chem. Soc., s. 437 (1947)/ liuotetaan 20 ml:aan benseeniä ja bromataan yhden ekvivalentin kanssa N-bro-misukkiini-imidiä katalyyttisen peroksidi-määrän läsnäollessa. Tuote, 7-kloori-8-(bromimetyyli)-kinoliini eris-25 tetään haihduttamalla kuiviin.Preparation 22 7-Chloroquinoline-8-carbaldehyde 20-Chloro-8-methylquinoline (1 g) / Bradford et al., J. Chem. Soc., P. 437 (1947) / is dissolved in 20 ml of benzene and brominated with one equivalent of N-bromosuccinimide in the presence of a catalytic amount of peroxide. The product, 7-chloro-8- (bromomethyl) -quinoline, is isolated by evaporation to dryness.

Bromi-yhdiste solvolysoidaan 7-kloori-8-(hydroksi-metyyli)kinoliiniksi lämmittämällä ylimäärin käytetyn kaliumhydroksidin alkoholiliuoksen kanssa. Tuotteen eristämiseksi reaktioseos neutraloidaan suolahapolla, 30 suolat eroitetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin.The bromine compound is solvolyzed to 7-chloro-8- (hydroxymethyl) quinoline by heating with an excess of potassium hydroxide in alcohol. To isolate the product, the reaction mixture is neutralized with hydrochloric acid, the salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.

Alkoholi (1 g) liuotetaan 10 ml:aan metyleeni-kloridia ja lisätään tiputtamalla lietteeseen, jossa on 1,5 ekvivalenttia pyridiniumkloorikromaattia 20 ml:ssa 35 metyleenikloridia. Eksotermistä reaktiota kontrolloidaanThe alcohol (1 g) is dissolved in 10 ml of methylene chloride and added dropwise to a slurry of 1.5 equivalents of pyridinium chlorochromate in 20 ml of 35 methylene chloride. The exothermic reaction is controlled

IIII

ιη 75820 lisäysnopeuden avulla, käyttämällä palautusjäähdyttäjää ja jäähdyttämällä tarvittaessa jäähdytyshauteella. Reak-tioseos laimennetaan eetterillä, ja pintakerros erotetaan dekantoimalla ja suodattamalla. Tuote puhdistetaan 5 suodattamalla lyhyen magnesiumsilikaatti-pylvään läpi käyttämällä eluenttina eetteriä ja eristetään poistamalla liuotin vakuumissa.ιη 75820 with the addition rate, using a reflux condenser and, if necessary, cooling with a cooling bath. The reaction mixture is diluted with ether and the supernatant is separated by decantation and filtration. The product is purified by filtration through a short column of magnesium silicate using ether as eluent and isolated by removing the solvent in vacuo.

Valmistus 23 3-furfuraali 10 Liuos, jossa oli 3-furyylimetanolia (19,6 g, 0,2 moolia) 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tiputtamalla lietteeseen, jossa oli pyridiniumkloorikromaat-tia (64,5 g, 0,3 moolia) 450 ml:ssa metyleenikloridia. Eksotermistä reaktiota, joka aiheutti voimakkaan kiehu-15 misen, kontrolloitiin jäähdyttämällä ajoittain jäähau-teella. 60 minuutin kuluttua oli saostunut hartsimaista kiinteätä ainetta. Reaktioseos laimennettiin 600 ml :11a eetteriä ja pintakerros erotettiin dekantoinnin ja suodatuksen yhdistelmää käyttäen. Suodos laskettiin lyhy-20 essä kolonnissa olleen Florisil'in (synteettistä magne-siumsilikaattia) läpi, käyttämällä eluenttina eetteriä. Kerätyt fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi. Tislaamalla öljy saatiin 3-furfuraalia (7,6 g; kp. 68-72°C/ 40-45 Torr).Preparation 23 3-Furfural 10 A solution of 3-furylmethanol (19.6 g, 0.2 mol) in 50 mL of methylene chloride was added dropwise to a slurry of pyridinium chlorochromate (64.5 g, 0.3 mol). In 450 ml of methylene chloride. The exothermic reaction, which caused vigorous boiling, was controlled by occasional cooling with an ice bath. After 60 minutes, a resinous solid had precipitated. The reaction mixture was diluted with 600 mL of ether and the supernatant was separated using a combination of decantation and filtration. The filtrate was passed through Florisil (synthetic magnesium silicate) on a short column, using ether as eluent. The collected fractions were combined and evaporated to an oil. Distillation of the oil gave 3-furfural (7.6 g; b.p. 68-72 ° C / 40-45 Torr).

25 Vaihtoehtoisesti tätä aldehydiä valmistetaanAlternatively, this aldehyde is prepared

Rosenmund-pelkistyksen avulla 3-furaani-karboksyylihappo-kloridista ^Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)7·By Rosenmund reduction from 3-furan carboxylic acid chloride ^ Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949) 7 ·

Valmistus 24 2-(2—furyyli)-1,3-dioksolaani 30 2-furfuraalia (42 ml, 0,5 moolia), etyleeniglyko- lia (50 ml, 0,9 moolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (noin 200 mg) yhdistettiin 150 ml:ssa tolueenia ja seosta kiehutettiin 6 tuntia kokoamalla sivutuotteena muodostunut vesi Dean-Stark-loukkoon. Seos jäähdytettiin, 35 laimennettiin 500 ml :11a eetteriä, ja selkeytettiin suo- 112 75820 dattamalla. Suodos pestiin 200 ml:11a kyllästettyä nat-riumvetykarbonaattia ja orgaaninen faasi selkeytettiin uudelleen suodattamalla. Tämä toinen suodos pestiin 200 ml :11a vettä, ja orgaaninen kerros haihdutettiin 5 kuiviin, jolloin saatiin 2-(2-furyyli)-1,3-dioksolaania öljynä (45 g).Preparation 24 2- (2-Furyl) -1,3-dioxolane 2 2-Furfural (42 mL, 0.5 mol), ethylene glycol (50 mL, 0.9 mol) and p-toluenesulfonic acid (ca. 200 mg) was combined in 150 mL of toluene and the mixture was boiled for 6 hours by collecting the by-product water in a Dean-Stark trap. The mixture was cooled, diluted with 500 mL of ether, and clarified by filtration. The filtrate was washed with 200 ml of saturated sodium bicarbonate and the organic phase was clarified again by filtration. This second filtrate was washed with 200 ml of water and the organic layer was evaporated to dryness to give 2- (2-furyl) -1,3-dioxolane as an oil (45 g).

Valmistus 25 2- (5-kloori-2-furyyli)-1,3-dioksolaani 2-(2-furyyli)-1,3-dioksolaania (14 g, 0,1 moolia) 10 liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin -25 - -20°C:seen. Säilyttämällä tämä lämpötila-alue 10 minuutin kuluessa lisättiin butyylilitiumin heksaaniliuosta (45 ml 2,2-mol., 0,1 moolia). Seoksen annettiin lämmetä 0°C:seen 25 minuutin aikana ja jäähdy-15 tettiin uudelleen -30°C:seen. Pitämällä lämpötila rajoissa -30 - -25°C 5 minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli heksakloorietaania (23,7 g, 0,1 moolia) 50 ml: ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia, jäähdytettiin 20 uudelleen 5°C:seen, ja laimennettiin hitaasti 500 ml :11a vettä. Tuote uutettiin eetteriin (2 x 500 ml) ja otettiin talteen öljynä (15,8 g) haihduttamalla kuiviin, öljy kromatografioitiin 200 ml:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 8:1 ja 25 tarkkailemalla fraktioita silikageeli-tlc:n avulla samaa eluenttia käyttäen. Ensimmäiset tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdasta 2-(5-kloori-2-furyyli)-1,3-dioksolaania öljynä /5 g; Rf 0,6 (heksaani/etyyliasetaattiseos 8:1)/. 30 Valmistus 26 5-kloori-2-furfuraali 2-(5-kloori-2-furyyli)-1,3-dioksolaania (4,8 g) liuotettiin 20 ml:aan eetteriä, Lisättiin 6-norm. suolahappoa (10 ml) ja kaksifaasista seosta sekoitettiin tun-35 nin ajan huoneen lämpötilassa. Eetterifaasi eroitettiin, tl 113 75820 pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-kloori-2-furfuraalia öljynä (2,8 g).Preparation 25 2- (5-chloro-2-furyl) -1,3-dioxolane 2- (2-furyl) -1,3-dioxolane (14 g, 0.1 mol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and the solution cooled to -25 to -20 ° C. While maintaining this temperature range for 10 minutes, a solution of butyllithium in hexane (45 mL of 2.2 mol, 0.1 mol) was added. The mixture was allowed to warm to 0 ° C over 25 minutes and re-cooled to -30 ° C. Keeping the temperature between -30 and -25 ° C over 5 minutes, a solution of hexachloroethane (23.7 g, 0.1 mol) in 50 mL of tetrahydrofuran was added. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 1.5 hours, re-cooled to 5 ° C, and slowly diluted with 500 mL of water. The product was extracted into ether (2 x 500 ml) and collected as an oil (15.8 g) by evaporation to dryness, the oil was chromatographed on 200 ml of silica gel using hexane / ethyl acetate 8: 1 and 25 as eluent, monitoring the fractions with silica gel tlc. using eluent. The first product-containing fractions were combined and evaporated to dryness to give pure 2- (5-chloro-2-furyl) -1,3-dioxolane as an oil / 5 g; Rf 0.6 (hexane / ethyl acetate 8: 1). Preparation 26 5-Chloro-2-furfural 2- (5-chloro-2-furyl) -1,3-dioxolane (4.8 g) was dissolved in 20 ml of ether, 6-norm. hydrochloric acid (10 ml) and the biphasic mixture were stirred for 35 hours at room temperature. The ether phase was separated, tl 113,75820 washed with water and evaporated to dryness to give 5-chloro-2-furfural as an oil (2.8 g).

Valmistus 27 5-bromi-2-furyylikarboksiamidi 5 5-bromi-2-furaani-karboksyylihappoa (20 g) kie hutettiin 3 tuntia 60 ml:n kanssa tionyylikloridia, ja vastaava happokloridi eristettiin öljynä haihduttamalla liuos kuiviin. Happokloridi lisättiin tiputtamalla sekoitettuun 150 ml:aan väkevää ammoniumhydroksidia. Suo-10 dattamalla saatiin 5-bromi-2-furyylikarboksiami-dia (17,0 g, sp. 140-143°C).Preparation 27 5-Bromo-2-furylcarboxamide 5 5-Bromo-2-furan-carboxylic acid (20 g) was boiled for 3 hours with 60 ml of thionyl chloride, and the corresponding acid chloride was isolated as an oil by evaporating the solution to dryness. The acid chloride was added dropwise to the stirred 150 ml of concentrated ammonium hydroxide. Filtration with filtrate gave 5-bromo-2-furylcarboxamide (17.0 g, mp 140-143 ° C).

Valmistus 28 5-bromi-2-furyylikarbonitriili 5-bromi-2-furyylikarboksiamidi (10 g) yhdistet-15 tiin 50 ml:n kanssa fosforioksikloridia ja kiehutettiin 24 tuntia. Seos kaadettiin jäihin, tuote uutettiin eetteriin, josta haihduttamalla kuiviin saatiin 5-bromi-2-furyylikarbonitriiliä öljynä (6,4 g).Preparation 28 5-Bromo-2-furylcarbonitrile 5-Bromo-2-furylcarboxamide (10 g) was combined with 50 ml of phosphorus oxychloride and boiled for 24 hours. The mixture was poured onto ice, the product extracted into ether, which was evaporated to dryness to give 5-bromo-2-furylcarbonitrile as an oil (6.4 g).

Valmistus 29 20 5-bromi-2-furfuraali 5-bromi-2-furyylikarbonitriiliä (2,3 g, 13 mmoo-lia) liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin, typen suojaamana, -10°C:seen. Lisättiin tiputtamalla di-isobutyylialuminiumhydridiä (1,9 g, 13 mmoolia) 25-% 25 tolueeniliuoksena, pitämällä lämpötila lähellä ar voa -10°C. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin noin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin välille 0-5°C, laimennettiin 1 ml :11a metanolia, tehtiin happameksi 3-n. suolahapolla, pes-30 tiin vedellä, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-bromi-2-furfuraalia (1,2 g, sp. 74-76°C) .Preparation 29 5-Bromo-2-furfural 5-Bromo-2-furylcarbonitrile (2.3 g, 13 mmol) was dissolved in 50 mL of ether and cooled, under nitrogen, to -10 ° C. Diisobutylaluminum hydride (1.9 g, 13 mmol) was added dropwise as a 25% toluene solution, keeping the temperature close to -10 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for about 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0-5 ° C, diluted with 1 mL of methanol, acidified to 3-n. hydrochloric acid, washed with water, and evaporated to dryness to give 5-bromo-2-furfural (1.2 g, mp 74-76 ° C).

Valmistus 30 3-bromi-2-furfuraaliPreparation 30 3-Bromo-2-furfural

Fosforioksikloridia (6,5 g, 70 mmoolia) lisät-35 tiin dimetyyliformamidiin (5,4 g, 70 mmoolia) 0-10°C:ssa. Saatu liete laimennettiin 10 ml :11a etyleenidikloridia.Phosphorus oxychloride (6.5 g, 70 mmol) was added to dimethylformamide (5.4 g, 70 mmol) at 0-10 ° C. The resulting slurry was diluted with 10 mL of ethylene dichloride.

114 75820114 75820

Pitämällä lämpötila lähellä 10°C lisättiin 3-bromifu-raania (9,2 g, 63 mmoolia). Reaktioseos lämmitettiin sitten 58-60°C:ssa tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten uudelleen 10°C:seen. Lisättiin, hyvin sekoittaen nat-5 riumasetaatti-trihydraattia (15 g) liuotettuna 25 mliaan vettä pitäen lämpötila välillä 10-30°C. Seosta lämmitettiin uudelleen 68-72°C:ssa 20 minuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja laimennettiin 20 ml :11a vettä. Tuote uutettiin 75 ml:aan eetteriä, ja eette-10 riliuos pestiin takaisin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3-bromi-2-furfuraalia öljynä ^0,9 g, Rf 0,65 (heksaani/etyyliasetaatti-seos 3:1)7.Keeping the temperature close to 10 ° C, 3-bromofuran (9.2 g, 63 mmol) was added. The reaction mixture was then heated at 58-60 ° C for 1 hour and then re-cooled to 10 ° C. Sodium acetate trihydrate (15 g) dissolved in 25 ml of water was added with good stirring, keeping the temperature between 10-30 ° C. The mixture was reheated to 68-72 ° C for 20 minutes, cooled to room temperature, and diluted with 20 mL of water. The product was extracted into 75 ml of ether and the ether solution was washed back with water and evaporated to dryness to give 3-bromo-2-furfural as an oil (0.9 g, Rf 0.65 (hexane / ethyl acetate 3: 1)). 7.

Valmistus 31 3-jodifuraani 15 Liuos, jossa oli 3-bromifuraania (14,7 g, 0,1 moo lia) 100 ml:ssa eetteriä, jäähdytettiin -70°C:seen. 0,5 tunnin kuluessa lisättiin tiputtamalla butyyliliti-umin (42 ml, 2,4-mol., 0,1 moolia) heksaaniliuosta, pitämällä lämpötila välillä -70 - -65°C. Sitten lisät-20 tiin tunnin kuluessa jodia (25 g, 0,1 moolia) 200 ml:ssa eetteriä pitämällä lämpötila samoissa rajoissa. Reaktio-seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitten takaisin 2°C:seen. Lisättiin tiputtamalla vettä (100 ml). Eet-terikerros erotettiin pestiin tiosulfaatin vesiliuok-25 sella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, haihdutettiin öljyksi ja tislattiin, jolloin saatiin 3-jodifuraania (15,7 g, kp. 48°C/Torr).Preparation 31 3-Iodofuran A solution of 3-bromifuran (14.7 g, 0.1 mol) in 100 mL of ether was cooled to -70 ° C. A solution of butyllithium (42 mL, 2.4 mol, 0.1 mol) in hexane was added dropwise over 0.5 h, maintaining the temperature between -70 and -65 ° C. Iodine (25 g, 0.1 mol) in 200 mL of ether was then added over 1 hour keeping the temperature within the same range. The reaction mixture was warmed to room temperature and then back to 2 ° C. Water (100 ml) was added dropwise. The ether layer was separated, washed with aqueous thiosulfate and then water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated to an oil and distilled to give 3-iodofuran (15.7 g, b.p. 48 ° C / Torr).

Valmistus 32 3-metoksifuraani 30 Natrium-metallia (5,6 g, 024 moolia) liuotet tiin 150 ml:aan kuivaa metanolia. Lisättiin 3-jodifuraania (15,7 g, 0,08 moolia) ja kupro-oksidia (8 g, 0,1 moolia) ja seosta kiehutettiin voimakkaasti sekoittaen 42 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lai-35 mennettiin 20 0 ml :11a vettä, ja tuote uutettiin 100 mlsaan eetteriä. Eetteriuute pestiin takaisin 15 ml:11a 75820 115 vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 3-metoksi-furaania (noin 3-4 g, puhtaus noin 50 %), joka soveltui jatkokäsiteltäväksi.Preparation 32 3-Methoxyfuran 30 Sodium metal (5.6 g, 024 mol) was dissolved in 150 mL of dry methanol. 3-Iodofuran (15.7 g, 0.08 mol) and cuprous oxide (8 g, 0.1 mol) were added and the mixture was boiled with vigorous stirring for 42 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 20 ml of water, and the product was extracted into 100 ml of ether. The ether extract was washed back with 15 ml of 75820 115 water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give crude 3-methoxyfuran (about 3-4 g, purity about 50%) which was suitable for further work-up.

5 Valmistus 33 5-fenyyli-2-tenaldehydi 1-fenyylitiofeeniä /1,6 g, 0,01 moolia, valmistettu artikkelin J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924) mukaisesti/, liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania 10 ja jäähdytettiin -40°C:seen. 3 minuutin kuluessa lisättiin butyylilitiumia heksaanissa (4,5 ml 2,2-molaaris-ta), pitämällä lämpötila välillä -40 - -30°C. Seos lämmitettiin 0°C:seen ja jäähdytettiin sitten -40°C:seen. Lisättiin dimetyyliformamidia (1,2 ml, 15 mmoolia), 15 pitämällä lämpötila välillä -40 - -30°C. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja pidettiin siinä 0,5 tuntia, jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen, sammutettiin 6 ml:11a 6-n suolahappoa, laimennettiin 10 ml :11a vettä, ja uutettiin 20 ml:11a eetteriä. Haihduttamalla 20 eetteriuute kuiviin saatiin raakaa tuotetta (1,9 g).Preparation 33 5-Phenyl-2-tenaldehyde 1-phenylthiophene / 1.6 g, 0.01 mol, prepared according to J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924), was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran 10 and cooled to -40 ° C. Butyllithium in hexane (4.5 mL of 2,2-molar) was added over 3 minutes, keeping the temperature between -40 and -30 ° C. The mixture was warmed to 0 ° C and then cooled to -40 ° C. Dimethylformamide (1.2 mL, 15 mmol) was added, keeping the temperature between -40 and -30 ° C. The mixture was warmed to room temperature and kept for 0.5 h, re-cooled to 0 ° C, quenched with 6 mL of 6 N hydrochloric acid, diluted with 10 mL of water, and extracted with 20 mL of ether. Evaporation of the ether extract to dryness gave the crude product (1.9 g).

Kiteyttämällä uudelleen noin 35 ml:sta heksaania saatiin puhdasta 5-fenyyli-2-tenaldehydiä (0,9 g, sp. 90-92°C).Recrystallization from about 35 mL of hexane gave pure 5-phenyl-2-tenaldehyde (0.9 g, mp 90-92 ° C).

Valmistus 34 4-bromi-3-te naldehydi 25 Liuos, jossa oli 3,4-dibromitiofeeniä /15 g, 0,062 moolia, J. Org, Chem. 36, 2690 (1971)7 20 ml:ssa eetteriä, jäähdytettiin -70°C:seen ja 5 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla butyylilitiumia heksaanissa (34,8 ml 2,1-mol., 0,073 moolia). Kun liuosta oli se-30 koitettu 5 minuuttia -70°C:ssa, se siirrettiin nylon- putkea pitkin typpipaineen alaisena liuokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (6,8 g, 0,093 moolia) 35 ml:ssa eetteriä. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, pestiin peräkkäin kah-35 della erällä 1-n suolahappoa, kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja kerran suolaliuoksella, kui- 116 75820 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy tislattiin kahdesti, jolloin saatiin 4-bromi-3-tenaldehydiä (5,7 g, kp. 81-84°C/0,8 mm, m/e 192/190).Preparation 34 4-Bromo-3-thaldehyde 25 Solution of 3,4-dibromothiophene / 15 g, 0.062 mol, J. Org, Chem. 36, 2690 (1971) 7 in 20 ml of ether, cooled to -70 ° C and butyllithium in hexane (34.8 ml, 2.1 mol, 0.073 mol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 5 minutes at -70 ° C, the solution was transferred via nylon tube under nitrogen pressure to a solution of dimethylformamide (6.8 g, 0.093 mol) in 35 mL of ether. The resulting mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled to room temperature, washed successively with two 1 portions of 1N hydrochloric acid, once with saturated sodium bicarbonate and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil, concentrated to an oil. -bromo-3-tenaldehyde (5.7 g, b.p. 81-84 ° C / 0.8 mm, m / e 192/190).

5 Valmistus 35 2-fenyylifuraani5 Preparation 35 2-Phenylfuran

Aniliinia (46,5 g, 0,5 moolia) yhdistettiin 500 ml:n kanssa vettä ja 100 ml:n kanssa väkevää suolahappoa ja jäähdytettiin -5°C:seen. 45 minuutin ku-10 luessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli natrium-nitriittiä (36,2 g, 0,525 moolia) 100 ml:ssa vettä, pitämällä lämpötila välillä -3 - -5°C. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 30 minuuttia -5°C:ssa ja lisättiin sinkkikloridia (68 g). Diatsoniumsuola saatiin 15 saostumaan mahdollisimman täydellisesti lisäämällä 100 g natriumkloridia. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia, poistamalla jäähdytyshaude, ja suodatettiin varovaisesti, pesemällä, ja kuivattiin ilmassa 2 tuntia. (Tämän tuotteen ennenaikainen kuivaaminen vakuumissa aiheutti rä-20 jähdysmäisen hajaantumisen). Diatsoniumsuola-väliyhdis-te suspendoitiin 750 ml:aan furaania 0°C:n lämpötilassa. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin jauhemaista natrium-hydroksidia (5 g), ja sen jälkeen vedetöntä natriumase-taattia (10 g). Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia 0°C: 25 ssa ja sitten 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin raakatuotteeksi (25 ml öljyä). Tislaamalla saatiin 1-fe-nyylifuraania (9,2-9,6 g, kp. 87-95°/15 mm, kp. 50°/l mm).Aniline (46.5 g, 0.5 mol) was combined with 500 mL of water and 100 mL of concentrated hydrochloric acid and cooled to -5 ° C. After 45 minutes at 10-10%, a solution of sodium nitrite (36.2 g, 0.525 mol) in 100 ml of water was added dropwise, keeping the temperature between -3 and -5 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred for 30 minutes at -5 ° C and zinc chloride (68 g) was added. The diazonium salt was made to precipitate as completely as possible by adding 100 g of sodium chloride. The mixture was stirred for 5 minutes, removing the cooling bath, and carefully filtered, washed, and air dried for 2 hours. (Premature drying of this product in vacuo caused a cool decomposition of rä-20). The diazonium salt intermediate was suspended in 750 ml of furan at 0 ° C. Powdered sodium hydroxide (5 g) was added with vigorous stirring, followed by anhydrous sodium acetate (10 g). The reaction mixture was stirred for 5 hours at 0 ° C and then for 16 hours at room temperature. The solid was removed by filtration and the filtrate was evaporated to a crude product (25 ml of oil). Distillation gave 1-phenylfuran (9.2-9.6 g, b.p. 87-95 ° / 15 mm, b.p. 50 ° / 1 mm).

Valmistus 36 30 2-fenyyli-2-(2-tienyyli)-1,3-dioksolaani 2-bensoyylitiofeeniä (19 g, 0,1 moolia), ety-leeniglykolia (11 ml, 0,2 moolia), tolueenia (150 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (noin 0,2 g) yhdistettiin ja kiehutettiin 6 tuntia. Sivutuotteena muodostunut vesi koot-35 tiin Dean-Stark’in loukulla. Tlc-analyysi (etyyliase-Preparation 36 2-Phenyl-2- (2-thienyl) -1,3-dioxolane 2-benzoylthiophene (19 g, 0.1 mol), ethylene glycol (11 mL, 0.2 mol), toluene (150 mL ) and p-toluenesulfonic acid (about 0.2 g) were combined and boiled for 6 hours. The by-product water was collected in a Dean-Stark trap. Tlc analysis (ethyl acetate)

IIII

117 75820 taatti/heksaani-seos 1:8) osoitti reaktion tapahtuneen noin 40 % risesti. Lisättiin enemmän etyleeniglyko-lia (30 ml) ja kiehuttamista jatkettiin 35 tuntia. Reaktio oli edelleen epätäydellinen. Reaktioseos laimennet-5 tiin 200 ml :11a eetteriä, pestiin kahdesti 150 ml:n erillä vettä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatogra-foitiin noin 500 ml:11a silikageeliä käyttämällä elu-enttina etyyliasetaatti/heksaani-seosta (l: 8) ja tarkkailemalla TLC:n avulla. Nopeammin liikkuvat, tuotetta 10 sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-fenyyli-2-(2-tienyyli)-1,3-diokso-laania ^8 g, öljyä, Rf 0,6 (etyyliasetaatti/heksaani-seos 1:8)7.117,75820 tate / hexane 1: 8) indicated that the reaction was about 40% complete. More ethylene glycol (30 mL) was added and boiling was continued for 35 hours. The reaction was still incomplete. The reaction mixture was diluted with 200 ml of ether, washed twice with 150 ml portions of water and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on about 500 ml of silica gel using ethyl acetate / hexane (1: 8) as eluent and monitored by TLC. The faster moving fractions containing product 10 were combined and evaporated to dryness to give 2-phenyl-2- (2-thienyl) -1,3-dioxolane (8 g) as an oil, Rf 0.6 (ethyl acetate / hexane 1). 8) 7.

Valmistus 37 15 Metyyli-4-metoksi-3-tenoaattiPreparation 37 Methyl 4-methoxy-3-tenoate

Metyyli-4-asetoksi-3-tenoaattia (US-patent-ti 3 144 235; 10 g) liuotettiin 20 mlraan metanolia ja lisättiin 100 mlraan metanolia, jossa oli 0,31 ml väkevää rikkihappoa. Seosta kiehutettiin 4 vrk, jonka jälkeen 20 se neutraloitiin 0,6 g:11a natriumasetaattia ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin 200 mlraan eetteriä. Eetteriliuos pestiin peräkkäin kahdella 50 ml:n erällä vettä, kahdella 50 ml:n erällä 1-norm. natriumhydroksidia ja kahdella 50 ml:n erällä suolaliuos-25 ta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan (4,35 g; sp. 64-66°C).Methyl 4-acetoxy-3-tenoate (U.S. Patent 3,144,235; 10 g) was dissolved in 20 ml of methanol and added to 100 ml of methanol containing 0.31 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture was boiled for 4 days, after which it was neutralized with 0.6 g of sodium acetate and the solvent was removed by evaporation. The residue was dissolved in 200 ml of ether. The ether solution was washed successively with two 50 ml portions of water, with two 50 ml portions of 1-norm. sodium hydroxide and two 50 ml portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil which crystallized on standing (4.35 g; mp 64-66 ° C).

Kun tätä reaktioseosta käsiteltiin edelleen vuorokauden kuluttua, haluttua tuotetta saatiin 30 eristetyksi vain pienin saannoin (2,2 g). Kaksi 1-n natriumhydroksi-uutetta yhdistettiin ja tehtiin happa-meksi, jolloin saostui metyyli-4-hydroksi-3-tenoaat-tia (5,13 g). Tämä alkoholi liuotettiin 100 mlraan metanolia, jossa oli 0,3 ml väkevää rikkihappoa ja kie-35 hutettiin 3 vrk; jatkokäsittely antoi otsikon tuotetta (2,10 g, sp. 64 - 66°C).After further treatment of this reaction mixture after 24 days, the desired product was isolated in only small yields (2.2 g). Two 1N sodium hydroxy extracts were combined and acidified to precipitate methyl 4-hydroxy-3-tenoate (5.13 g). This alcohol was dissolved in 100 ml of methanol containing 0.3 ml of concentrated sulfuric acid and boiled for 3 days; further work-up gave the title product (2.10 g, mp 64-66 ° C).

118 75820 tu jatkokäsittely antoi otsikon tuotetta (2f10 g, sp. 64-66°c).Further treatment of 118 75820 tu gave the title product (2f10 g, mp 64-66 ° c).

Valmistus 38 1-(4-metoksi-3-tienyyli)-metanoli 5 Metyyli-4-metoksi-3-tenoaattia (US-patent- ti 4 144 235; 3,9 g, 23 mmoolia) liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja jäähdytettiin asetoni-kuivajää-hauteessa. 30 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla di-iso-butyylialuminiumhydridiä (46 ml 1-mol. heksaaniliuos-10 ta, 46 mmoolia). Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia hauteen lämpötilassa ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Pitämällä lämpötila 30°C;n alapuolella lisättiin hitaasti metanolia (14,7 g, 18,6 ml, 0,46 moolia). Seosta sekoitettiin sitten 16 tuntia huo-15 neen lämpötilassa, jona aikana muodostui rakeista sakkaa. Seos suodatettiin piimään läpi metanoli11a pesten. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä (2,8 g, m/e 144).Preparation 38 1- (4-Methoxy-3-thienyl) -methanol Methyl 4-methoxy-3-tenoate (U.S. Patent 4,144,235; 3.9 g, 23 mmol) was dissolved in 50 mL of toluene and cooled in an acetone-dry ice bath. Diis-butylaluminum hydride (46 mL of a 1 M solution in hexane, 46 mmol) was added dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred for a further 2 hours at bath temperature and then allowed to warm to room temperature. Keeping the temperature below 30 ° C, methanol (14.7 g, 18.6 mL, 0.46 mol) was added slowly. The mixture was then stirred for 16 hours at room temperature during which time a granular precipitate formed. The mixture was filtered through diatomaceous earth, washing with methanol. The combined filtrate and washings were concentrated to give the title product as an oil (2.8 g, m / e 144).

Valmistus 39 20 4-metoksi-3-tenaldehydiPreparation 39 20 4-Methoxy-3-tenaldehyde

Pyridiniumkloorikromaattia (6,4 g, 29,7 mmoolia) liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin yhtenä eränä edellisen esimerkin tuotteen (2,8 g, 19,8 mmoolia) liuokseen, joka tuote oli myöskin 100 ml:ssa 25 metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, laimennettiin 200 ml :11a eetteriä ja dekantoitiin mustan sakan päältä erilleen. Sakka pestiin kahdella 100 ml:n erällä eetteriä. Yhdistetyt dekantoitu osa ja pesunesteet suodatettiin, pestiin 30 peräkkäin kahdella erällä 1-n suolahappoa, yhdellä erällä vettä, kahdella erällä 1-n natriumhydroksidia ja kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä ^2,6 g; m/e 142; 35 IR (CH2C12) 1688, 1544 cm"^.Pyridinium chlorochromate (6.4 g, 29.7 mmol) was dissolved in 100 mL of methylene chloride and added in one portion to a solution of the product of the previous example (2.8 g, 19.8 mmol), which was also in 100 mL of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for three hours, diluted with 200 ml of ether and decanted off from the black precipitate. The precipitate was washed with two 100 ml portions of ether. The combined decanted portions and washings were filtered, washed successively with two portions of 1N hydrochloric acid, one portion of water, two portions of 1N sodium hydroxide and once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title product as an oil ^ 2.6 g; m / e 142; 35 IR (CH 2 Cl 2) 1688, 1544 cm -1.

Il 119 75820Il 119 75820

Valmistus 40Preparation 40

Etyyli-4-etoksi-3-tenoaattiEthyl 4-ethoxy-3-thenoate

Soveltaen US-patentin 4 144 235 mukaista menetelmää 4-asetoksi-3-tenoaatti (20 g) liuotet-5 tiin 240 ml:aan etanolia ja lisättiin 0,62 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kiehutettiin varovaisesti 79 tuntia, neutraloitiin sitten natriumasetaatil-la (1,2 g) ja haihdutettiin öljyksi. Jälkimmäinen jaettiin 400 ml:aan eetteriä ja 50 ml:aan vettä liukeneviin 10 osiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 75 ml:11a vettä, kolmella 50 ml:n erällä l-*n nat-riumhydroksidia ja kahdella 75 ml:n erällä suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ot-15 sikon tuotetta öljynä £14,9 g, PNMR osoitti sen olevan kokonaan etyyliesteriä, siinä ei ollut lainkaan metyy-liesteriä7.Using the procedure of U.S. Patent 4,144,235, 4-acetoxy-3-tenoate (20 g) was dissolved in 240 mL of ethanol and 0.62 mL of concentrated sulfuric acid was added. The reaction mixture was gently boiled for 79 hours, then neutralized with sodium acetate (1.2 g) and evaporated to an oil. The latter was partitioned between 400 ml of ether and 50 ml of water-soluble portions. The organic layer was separated and washed successively with 75 ml of water, three 50 ml portions of 1- * sodium hydroxide and two 75 ml portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the product of ot-15. as an oil £ 14.9 g, PNMR showed it to be completely ethyl ester, no methyl ester at all7.

Valmistus 41 1-(4-etoksi-3-tienyyli)metanoli 20 Edellisen valmistuksen tuote (14 g) muutettiin valmistuksen 38 menetelmällä otsikon tuotteeksi, joka oli öljyä (9,15 g).Preparation 41 1- (4-Ethoxy-3-thienyl) methanol The product of the previous preparation (14 g) was converted by the method of Preparation 38 to the title product as an oil (9.15 g).

Valmistus 42 4-etoksi-3-tenaldehydi 25 Edellisen valmistuksen tuote (9,15 g) muutet tiin valmistuksen 39 menetelmällä otsikon tuotteeksi, joka eristettiin ensin öljynä, joka kiteytyi nopeasti jäähtyessään £8,18 g; sp. 42-45°C; m/e 156 IR (KBr) 3090, 2977, 1688 cm"^.Preparation 42 4-Ethoxy-3-tenaldehyde 25 The product of the previous preparation (9.15 g) was converted by the method of Preparation 39 to the title product, which was first isolated as an oil which crystallized rapidly on cooling to give 8.18 g; mp. 42-45 ° C; m / e 156 IR (KBr) 3090, 2977, 1688 cm -1.

30 Valmistus 43 n-propyyli-4-(n-propoksi)-3-tenoaatti Noudattamalla valmistuksen 40 menetelmää, reaktioon käytetyn kiehutusajan ollessa 10 vrk, metyyli- 4-asetoksi-3-tenoaatti (6 g) muutettiin 750 ml:ssa 35 1-propanolia, jossa oli 0,19 ml väkevää rikkihappoa, otsikon tuotteeksi, joka oli öljyä (5,4 g; m/e 228).Preparation 43 n-Propyl 4- (n-propoxy) -3-tenoate Following the procedure of Preparation 40, with a boiling time of 10 days, methyl 4-acetoxy-3-tenoate (6 g) was converted in 750 ml to 35 L. -propanol with 0.19 ml of concentrated sulfuric acid to give the title product as an oil (5.4 g; m / e 228).

120 7 5 8 2 0120 7 5 8 2 0

Valmistus 44 1-^4-(n-propoksi)-3-tienyyli7metanoli Edellisen valmistuksen tuote (5,4 g) pelkistettiin valmistuksen 38 menetelmällä otsikon yhdisteeksi, joka 5 eristettiin öljynä (3,44 g; m/e 172).Preparation 44 1- [4- (n-Propoxy) -3-thienyl] methanol The product of the previous preparation (5.4 g) was reduced by the method of Preparation 38 to give the title compound which was isolated as an oil (3.44 g; m / e 172).

Valmistus 45 4-(n-propoksi)-3-tenaldehydi Edellisen valmistuksen tuote (3,34 g) muutettiin valmistuksen 39 menetelmällä otsikon yhdisteek-10 si /3,19 g; m/e 170? IR (CH2C12) 1689, 1539 cm"^7.Preparation 45 4- (n-Propoxy) -3-tenaldehyde The product of the previous preparation (3.34 g) was converted to the title compound by the method of Preparation 39 / 3.19 g; m / e 170? IR (CH 2 Cl 2) 1689, 1539 cm -1.

Valmistus 46Preparation 46

Etyyli-4-metoksi-2-metyyli-3-tenoaatti 7,8 g etyyli-4-hydroksi-2-metyyli-3-tenoaattia/Chem.Ethyl 4-methoxy-2-methyl-3-tenoate 7.8 g of ethyl 4-hydroxy-2-methyl-3-tenoate / Chem.

Ber. 48, s. 593 (1915)_7 yhdistettiin 600 ml:n 15 kanssa metanolia ja 0,25 ml kanssa väkevää rikkihappoa ja kiehutettiin 21 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin öljyksi, liuotettiin 500 ml:aan eetteriä, pestiin kahdella 50 ml:n erällä 1-n natriumhydroksidia ja sitten kerran suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 20 magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä (7,8 g? m/e 200; PNMR/CDCl^-analyysissä singletti OCH^-protonit kohdalla 3,9 ppm). Tuote sisältää epäpuhtautena vähäisen osan vastaavaa metyyliesteriä.Ber. 48, p. 593 (1915) _7 was combined with 600 ml of methanol and 0.25 ml of concentrated sulfuric acid and boiled for 21 hours. The reaction mixture was evaporated to an oil, dissolved in 500 ml of ether, washed with two 50 ml portions of 1N sodium hydroxide and then once with brine, dried over anhydrous magnesium sulphate, and evaporated to dryness to give the title product as an oil (7.8 g / m / e). 200; in PNMR / CDCl 3 analysis, singlet OCH 2 protons at 3.9 ppm). The product contains a small proportion of the corresponding methyl ester as an impurity.

25 Valmistus 47 (4-metoksi-2-metyyli-3-tienyyli Jmetanoli Edellisen valmistuksen tuote (7,8 g, 0,039 moolia) liuotettiin 100 ml:aan heksaania ja 75 ml:aan to-lueenia ja jäähdytettiin -78°C:seen. 40 minuutin kulu-30 essa lisättiin tiputtamalla di-isobutyylialuminiumhyd- ridiä (78 ml 1-mol. heksaaniliuosta, 0,078 moolia).Preparation 47 (4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl) methanol The product of the previous preparation (7.8 g, 0.039 mol) was dissolved in 100 ml of hexane and 75 ml of toluene and cooled to -78 ° C. Over 40 minutes, diisobutylaluminum hydride (78 mL of 1 M hexane solution, 0.078 mol) was added dropwise.

Seosta sekoitettiin 2 tuntia -78°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 16 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla metanolia (25,0 g, 35 31,6 ml, 0,78 moolia), pitämällä lämpötila 30°C:n ala ti 121 7 5 8 2 0 puolella. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se selkeytettiin suodattamalla piimään läpi, pesemällä perusteellisesti metanolilla ja sulputtamalla sakka ja pesemällä lopuksi metyleeniklori-5 dilla. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä β,56 g; m/e 158; IR (CH2C12) 3598, 1582, 1708 cm_1J .The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C, warmed to room temperature and stirred for a further 16 hours. Methanol (25.0 g, 35.6.6 mL, 0.78 mol) was added dropwise to the reaction mixture, keeping the temperature below 30 ° C on the 121 7 5 8 2 0 side. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was clarified by filtration through diatomaceous earth, washing thoroughly with methanol and slurrying, and finally washing with methylene chloride. The combined filtrate and washings were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give the title product as an oil β, 56 g; m / e 158; IR (CH 2 Cl 2) 3598, 1582, 1708 cm -1.

Valmistus 48 10 4-metoksi-2-metyyli-3-tenaldehydiPreparation 48 10 4-Methoxy-2-methyl-3-tenaldehyde

Noudattamalla valmistuksen 39 menetelmää edellisen valmistuksen tuote (5,4 g, 0,034 moolia) muutettiin otsikon yhdisteeksi, joka eristettiin öljynä /5,23 g; Rf 0,36 (kloroformi)^.Following the procedure of Preparation 39, the product of the previous preparation (5.4 g, 0.034 mol) was converted to the title compound which was isolated as an oil / 5.23 g; Rf 0.36 (chloroform).

Claims (7)

1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar, racemisk eller optiskt aktiv förening med formeln .YY V“-> 0 10 väri R är väte, (C1~C4)alkanoyl, bensoyl, (C2~C4) karbal- koxi, (C^-C^)alkylkarbamoyl, (C^-C^)cykloalkylkarbamoyl eller di(C^-C^)alkylkarbamoyl och är gruppen O- · CXy tCo- » t N R 1 R' ' R" väri R' är (Cj^) alkyl eller fenyl, R" är väte, (C^-C^al-20 kyl eller fenyl och X är halogen, eller (ii) Y’A process for the preparation of a therapeutically useful, racemic or optically active compound of the formula .YY V "-> 0 wherein R is hydrogen, (C1 ~ C4) alkanoyl, benzoyl, (C2 ~ C4) carbalkoxy, (C C 1 -C 4 alkylcarbamoyl, (C 1 -C 4) cycloalkylcarbamoyl or di (C 1 -C 4) alkylcarbamoyl and is the group O- · CXy tCo- ) alkyl or phenyl, R "is hydrogen, (C 1 -C 6 alkyl or phenyl and X is halogen, or (ii) Y ' 25. I väri Y är väte eller (C1-C3)alkoxi, Y' är väte eller (C^-C^)alkyl och Y" är väte eller halogen, eller 30 (Ui) eller II i3! 75820 väri Z' är väte, halogen eller (C1-C3)alkoxi och Z" är väte eller halogen, eller -{Qc?·'" väri W är väte eller halogen, och n är 1 eller 2, eller 10 (v) JM eller ^ väri Q är svavel eller syre och V är väte eller (C^-C3)alkyl, 15 eller ,vi’ [TXlj— 20 väri Q är svavel eller syre, och V är väte eller (C^-C-j)alkyl, eller X ( ^ (vii) 25 eller J L_) väri Y är svavel eller syre, X är väte, halogen, metyl, fenyl, 30 bensoyl eller (C,-C,)alkoxi, X* är väte eller metyl, och 2 1 J X är väte eller halogen, eller av ett farmaceutiskt godtag-bart katjonsalt därav, dä R är väte; eller av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, dä R* innehäller en basisk reaktionsduglig kvävegrupp; 35 kännetecknat därav, att 132 7 5 8 2 0 a) fosgen omsättes med en förening med formeln OH RS-< 1125. In which Y is hydrogen or (C 1 -C 3) alkoxy, Y 'is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl and Y "is hydrogen or halogen, or (U 1) or II is 75820 where Z' is hydrogen, halogen or (C1-C3) alkoxy and Z "is hydrogen or halogen, or - {Qc? ·" where W is hydrogen or halogen, and n is 1 or 2, or (v) JM or is sulfur or oxygen and V is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, or, vi '[TX 10 - where Q is sulfur or oxygen, and V is hydrogen or (C 1 -C 3) alkyl, or X ( (vii) or J L 2) where Y is sulfur or oxygen, X is hydrogen, halogen, methyl, phenyl, benzoyl or (C 1 -C 6) alkoxy, X * is hydrogen or methyl, and 2 1 J X is hydrogen or halogen, or of a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, wherein R is hydrogen; or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein R * contains a basic reactive nitrogen group, characterized in that 132 with a compound of the formula OH RS- <11 5 VNH OR2 i ett för reaktionen inert lösningsmedel, för erhällande av en förening med formeln 10 ÖIC den erhcillna föreningen hydrolyseras efter eller utan iso-15 lering, för erhällande av en förening med formeln O" 20. vilka formler R^ är (C^-C^)alkyl, och R^ är O- On- —VNH OR 2 in a reaction inert solvent, to obtain a compound of formula 10 OIC, the obtained compound is hydrolyzed after or without isolation, to give a compound of formula O "20. which formulas R -C ^) alkyl, and R ^ is O- 25 R‘ 'O> R' 30 väri R' är (Cj^-C^) alkyl eller fenyl, 35 väri W och n betecknar detsamma som tidigare, II 75820 (iii) V Π1- N Λ J 5 väri Q och V betecknar detsamma som tidigare, eller \i p eller '6 1 y)- io / 1 2 ^_) van Y, X, X och X betecknar detsamma som tidigare, b) ett alkylkloroformiat omsättes i närvaro av en svag bas, eller ett dialkylkarbonat i närvaro av en stark 15 bas, med en förening med formeln /0H V r6-< Y-NH2 // 0 20 väri är som ovan definierats, i ett för reaktionen inert lösningsmedel, för erhällande av en förening med formeln IV, c) urea eller ett uretan omsättes i närvaro av en stark bas med en ester med formeln 25 OR4 / VI Rl \ 2 30 gWherein R 'is (Cj-C ^) alkyl or phenyl, where W and n are the same as before, V 75-120 (iii) VΠΠ-NΛΛ where Q and V denotes the same as before, or ip or 1 6) y) - io / 1 2 van van Y, X, X and X denote the same as before, b) an alkyl chloroformate is reacted in the presence of a weak base, or a dialkyl carbonate in the presence of a strong base, with a compound of formula / OH V r 6 - <Y-NH 2 // 0 as defined above, in a solvent inert for the reaction, to give a compound of formula IV, c) urea or urethane is reacted in the presence of a strong base with an ester of the formula OR4 / VI 35 V 75820 eller PR* r1-\ -, VIII V 5. ett för reaktionen inert lösningsmedel, för erhällande av en förening med formeln /0^.0 81-/ f IX V-»» io <r 4 i vilka formler R är väte, lägre alkanoyl eller bensoyl 1 2 och R och R är som tidigare definierats, d) en tioförening med formeln VH väri R^ är som tidigare definierats oxideras, i ett för 20 reaktionen inert lösningsmedel, för erhällande av en förening med formeln IX, e) en förening med formelnV 75820 or PR * R 1 -, VIII V 5. a solvent inert for the reaction, to give a compound of the formula [0103] in which formulas R is hydrogen, lower alkanoyl or benzoyl, and R and R are as previously defined, d) a thio compound of formula VH wherein R 2 is as previously defined oxidized, in a reaction inert solvent, to give a compound of formula IX e) a compound of the formula 0 XIV >ö· Q 30 väri R^ och R^ är som tidigare definierats, hydrolyseras, för erhällande av en förening med formeln IX, f) en bildad förening med formeln w \f I XV 35. n/xx m,-(, II 135. 75820 bromeras i närvaro av en fri-radikal-katalysator, för bildande av en förening med formeln \ ^Br XVI ! HMv m—L 10 ur vilken förening avspaltas bromväte för erhillande av en förening med formeln to y> HN— 20 väri W är son tidigare definierats, g) en bildad förening med formeln p-f f \ XVIII 25 ^ΙΤ'Υ'" halogeneras med halogen i ett vattenhaltigt lösningsmedel, för erhällande av en förening med formeln 30 o--^0 XIX ^ T l 35. vilka formler Y"’ är (Cj^-C^) alkoxi och Y"" är halogen, 136 7 5 8 2 0 h) en bildad förening med formeln IX acyleras med en syraklorid med formeln R3C1, eller med motsvarande anhydrid eller isocyanat, för erhällande av en förening med formeln 5 5 10 väri R är (C^-C^)alkanoyl, bensoyl, (C2~C^)karbalkoxi, (C1-C3)alkylkarbamoyl, (C^-C^)cykloalkylkarbamoyl eller di(C^-C^)alkylkarbamoyl, och/eller i) en bildad förening med formeln IX omvandlas i ett farmaceutiskt godtagbart katjonsalt, eller 15 j) en bildad förening med formeln I, vilken har basiskt kväve i R*, omvandlas i ett syraadditionssalt därav.Wherein R 2 and R 2 are as previously defined are hydrolyzed to give a compound of formula IX, f) a formed compound of formula w XV f n x x m, - ( 75820 is brominated in the presence of a free-radical catalyst to form a compound of the formula Br XVI HMv m-L from which compound is decomposed hydrobromide to obtain a compound of the formula Wherein W is as previously defined, g) a formed compound of formula pf XVIII 25 25 ^ΙΤΥ is halogenated with halogen in an aqueous solvent to give a compound of formula 30 30 o XIX ^T 35. which formulas Y "are (C C-C ^) alkoxy and Y" is halogen, h) a compound of formula IX formed is acylated with an acid chloride of formula R3C1, or with the corresponding anhydride or isocyanate, to give a compound of formula 5 wherein R is (C 1 -C 3) alkanoyl, benzoyl, (C 2 -C 3) carbalkoxy, (C 1 -C 3) alkylcarbamoyl, (C 1 -C 3) cycloalkyl carb moyl or di (C ^-C ^) alkylcarbamoyl, and / or i) a formed compound of formula IX is converted into a pharmaceutically acceptable cation salt, or j) a formed compound of formula I which has basic nitrogen in R in an acid addition salt thereof. 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att en förening med formeln I fram-20 ställes, väri R1 är gruppen ’XX2. A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula I is prepared wherein R1 is the group 'XX 25 Y är (C^-C2)alkoxi och Y" är väte, klor eller fluor.Y is (C 1 -C 2) alkoxy and Y "is hydrogen, chlorine or fluorine. 3. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att en förening med formeln I fram-ställes, väri antingen R^ eller R^ är gruppen χχτ·'" W är klor eller fluor, och n är 1 eller 2.3. A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula I is prepared wherein either R 1 or R 2 is the group χχτ · W is chlorine or fluorine and n is 1 or 2. 4. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att en förening med formeln I fram- 35 ställes, väri R^ är gruppen 7" /v Z II4. A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula I is prepared wherein R 2 is the group 7 "/ v Z II
FI812339A 1980-07-28 1981-07-27 A FRAMEWORK OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONER OF 5-SUBSTITUTES FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC FI75820C (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US17320680 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US22220281 1981-01-02
US25296181 1981-04-23
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US25296281 1981-04-23
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812339L FI812339L (en) 1982-01-29
FI75820B true FI75820B (en) 1988-04-29
FI75820C FI75820C (en) 1988-08-08

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812339A FI75820C (en) 1980-07-28 1981-07-27 A FRAMEWORK OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONER OF 5-SUBSTITUTES FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (en)
AR (3) AR230053A1 (en)
AU (2) AU526733B2 (en)
CA (1) CA1161843A (en)
CH (1) CH653029A5 (en)
CS (1) CS237320B2 (en)
DD (1) DD202555A5 (en)
DE (1) DE3129275A1 (en)
DK (1) DK152650C (en)
ES (4) ES504321A0 (en)
FI (1) FI75820C (en)
FR (1) FR2487350B1 (en)
GB (5) GB2080803B (en)
GR (1) GR75303B (en)
HK (1) HK43886A (en)
IE (1) IE51662B1 (en)
IL (1) IL63424A (en)
IT (1) IT1138111B (en)
KE (1) KE3624A (en)
LU (1) LU83513A1 (en)
MY (1) MY8600596A (en)
NO (1) NO812559L (en)
NZ (1) NZ197854A (en)
PH (2) PH21172A (en)
PL (1) PL133220B1 (en)
PT (1) PT73436B (en)
SE (1) SE461039B (en)
SG (1) SG56656G (en)
YU (2) YU185481A (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
GR78120B (en) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (en) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen CHINOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR CONTROLLING UNWANTED PLANT GROWTH
JPS59152382A (en) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd Furyloxazolylacetic acid derivative and its preparation
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
HUE027546T2 (en) 2003-08-29 2016-10-28 Brigham & Womens Hospital Inc Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
WO2008154484A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1a inhibitors
CA2772760A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
AU2015360291A1 (en) 2014-12-11 2017-07-13 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (en) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Process for the preparation of 2,4-dioxooxazolidines
DE834992C (en) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Process for the preparation of N-alkyl or N-aralkyl derivatives of oxazolidine-2, 4-dynes
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (en) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONEN
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
ES514314A0 (en) 1983-05-01
DE3129275A1 (en) 1982-04-22
DD202555A5 (en) 1983-09-21
ES514316A0 (en) 1983-04-16
ES8306147A1 (en) 1983-05-01
NZ197854A (en) 1984-11-09
IT8123176A0 (en) 1981-07-27
AU9010082A (en) 1983-03-03
IL63424A0 (en) 1981-10-30
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
FR2487350A1 (en) 1982-01-29
JPS5764692A (en) 1982-04-19
SE8104543L (en) 1982-01-29
GB2080803A (en) 1982-02-10
GB2131422A (en) 1984-06-20
GB2134104B (en) 1985-02-06
KE3624A (en) 1986-05-16
PH21172A (en) 1987-08-07
AR229958A1 (en) 1984-01-31
DK152650B (en) 1988-04-05
CA1161843A (en) 1984-02-07
IL63424A (en) 1985-09-29
CS237320B2 (en) 1985-07-16
ES514315A0 (en) 1983-05-01
GB2131422B (en) 1984-12-05
LU83513A1 (en) 1982-02-17
IT1138111B (en) 1986-09-17
GB2080803B (en) 1984-01-18
FR2487350B1 (en) 1986-04-04
AU7343681A (en) 1982-02-04
AU548932B2 (en) 1986-01-09
SE461039B (en) 1989-12-18
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
AR230053A1 (en) 1984-02-29
ES8306148A1 (en) 1983-05-01
GB2134105A (en) 1984-08-08
FI812339L (en) 1982-01-29
GB2128184A (en) 1984-04-26
PL133220B1 (en) 1985-05-31
SG56656G (en) 1987-03-27
ES8301976A1 (en) 1983-01-01
DE3129275C2 (en) 1987-10-15
ES504321A0 (en) 1983-01-01
DK334781A (en) 1982-02-25
YU91983A (en) 1983-10-31
GR75303B (en) 1984-07-13
PT73436B (en) 1983-09-01
HK43886A (en) 1986-06-20
FI75820C (en) 1988-08-08
GB2128184B (en) 1984-08-15
AR230281A1 (en) 1984-03-01
ES8305760A1 (en) 1983-04-16
YU185481A (en) 1983-10-31
IE51662B1 (en) 1987-02-04
CS564681A2 (en) 1984-12-14
IE811696L (en) 1982-01-28
CH653029A5 (en) 1985-12-13
JPS6335632B2 (en) 1988-07-15
PT73436A (en) 1981-08-01
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
PH18925A (en) 1985-11-11
GB2134105B (en) 1985-01-16
AU526733B2 (en) 1983-01-27
NO812559L (en) 1982-01-29
GB2134104A (en) 1984-08-08
MY8600596A (en) 1986-12-31
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
PL232330A1 (en) 1983-09-26
DK152650C (en) 1988-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75820B (en) A FRAMEWORK OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONER OF 5-SUBSTITUTES FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC
FI93115C (en) Process for the preparation of hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
CA1279320C (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
FI95469B (en) Analogous procedure for the preparation of novel hypoglycemic oxazolidinediones
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
EP2264017A1 (en) Heterocyclic derivative and use thereof
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
SU1080743A3 (en) Process for preparing derivatives of dilauric acid
US4423233A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
KR850000389B1 (en) Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS237347B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
TW200530208A (en) Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process and intermediate products for their preparation and medicaments containing these compounds
BE889758A (en) OXAZOLIDINE-2,4-DIONES SUBSTITUTED IN POSITION 5 WITH HYPOGLYCEMIC ACTION

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.