CH653029A5 - OXAZOLIDINE-2,4-DIONES SUBSTITUTED IN POSITION 5 WITH HYPOGLYCEMIC ACTION. - Google Patents

OXAZOLIDINE-2,4-DIONES SUBSTITUTED IN POSITION 5 WITH HYPOGLYCEMIC ACTION. Download PDF

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CH653029A5
CH653029A5 CH4878/81A CH487881A CH653029A5 CH 653029 A5 CH653029 A5 CH 653029A5 CH 4878/81 A CH4878/81 A CH 4878/81A CH 487881 A CH487881 A CH 487881A CH 653029 A5 CH653029 A5 CH 653029A5
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Description

La présente invention concerne des composés de la formule I définis à la revendication 1, intéressants comme agents hypoglycémiques. The present invention relates to compounds of formula I defined in claim 1, which are useful as hypoglycemic agents.

io Malgré la découverte précoce de l'insuline et son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, et la découverte et l'utilisation ultérieures de sulfonylurées (par exemple chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide, tola-zamide) et de biguanides (par exemple phenformine) comme i5 agents hypoglycémiques oraux, le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, nécessite des injections quotidiennes multiples, ef-20 fectuées habituellement par le patient lui-même. La détermination de la posologie convenable d'insuline nécessite des estimations fréquentes du sucre dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des excès allant d'anomalies modé-25 rées de la glycémie jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypoglycémique synthétique est efficace, on le préfère à l'insuline, étant plus pratique à administrer et moins enclin à provoquer des réactions hypoglycémiques sévères. Toutefois, les hypoglycémiques cliniquement disponibles sont 30 malheureusement accompagnés d'autres manifestations toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, lorsque l'un de ces agents peut échouer dans un cas individuel, un autre peut réussir. Un besoin continu d'agents hypoglycémiques qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là où d'au-35 très échouent, est clairement évident. io Despite the early discovery of insulin and its subsequent widespread use in the treatment of diabetes, and the subsequent discovery and use of sulfonylureas (e.g. chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tola-zamide) and biguanides (e.g. phenformin ) like 15 oral hypoglycemic agents, the treatment of diabetes remains less than satisfactory. The use of insulin, necessary for a high percentage of diabetics in whom the available synthetic hypoglycemic agents are not effective, requires multiple daily injections, usually given by the patient himself. Determining the proper insulin dosage requires frequent estimates of sugar in the urine or blood. Administration of an excessive dose of insulin causes hypoglycemia, with excess ranging from moderate abnormalities in blood sugar to coma or even death. When a synthetic hypoglycemic agent is effective, it is preferred to insulin, being more convenient to administer and less prone to cause severe hypoglycemic reactions. However, clinically available hypoglycemics are unfortunately accompanied by other toxic manifestations which limit their use. In any case, when one of these agents can fail in an individual case, another can succeed. A continuing need for hypoglycemic agents which may be less toxic or which may succeed where others fail, is clearly evident.

En plus des agents hypoglycémiques mentionnés ci-des-sus, divers autres composés possèdent ce type d'activité, comme cela a été rapporté récemment par Blank [Burger's Médicinal Chemistry, quatrième édition, partie II, John Wi-40 ley and Sons, New York (1979), pages 1057-1080)]. In addition to the hypoglycemic agents mentioned above, various other compounds have this type of activity, as recently reported by Blank [Burger's Medicinal Chemistry, fourth edition, part II, John Wi-40 ley and Sons, New York (1979), pages 1057-1080)].

Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont des composés nouveaux; il en est ainsi malgré le fait que l'oxa-zolidine-2,4-dione constitue une classe très connue de composés [pour de plus amples détails, voir Clark-Lewis, Chem. 45 Rev. 58, pages 63-99 (1958)]. Parmi les composés connus de cette classe, on mentionne la 5-phényloxazolidine-2,4-dione, considérée par divers auteurs comme étant un composé intermédiaire pour l'obtention de certains béta-lactames antibactériens (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 721 197), 50 comme agents anti-dépressifs (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 229) et comme agent anti-convulsif [Brink et . Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (1972)]; plusieurs 5-phényloxazolidine-2,4-diones substituées sur le noyau phényle, par exemple la 5-(4-méthoxyphényl)- oxazoli-55 dine-2,4-dione [King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1961)], la 5-(4-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione [Najer et collaborateurs, Bull. soc. chim. France pages 1226-1230 (1961)], la 5-(4-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione [Reibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 61, 60 pages, 3491-3493 (1939)], et la 5-(4-aminophényl) oxazolidi-ne-2,4-dione (brevet allemand n° 108 026); et la 5-(2-pyrryl)-oxazolidine-2,4-dione [Ciamacian et Silber, Gazz. chim. ital. 16,357(1886); Ber. 19,1708-1714 (1886)]. Le composé mentionné en dernier lieu, dépourvu d'activité antérieure connue, 65 ne déploie qu'une activité hypoglycémique relativement faible (voir le tableau I plus loin). The oxazolidine-2,4-diones of the present invention are novel compounds; this is so despite the fact that oxa-zolidine-2,4-dione constitutes a very well-known class of compounds [for further details, see Clark-Lewis, Chem. 45 Rev. 58, pages 63-99 (1958)]. Among the known compounds of this class, mention is made of 5-phenyloxazolidine-2,4-dione, considered by various authors as being an intermediate compound for obtaining certain antibacterial beta-lactams (United States patent n No. 2,721,197), 50 as anti-depressants (United States Patent No. 3,699,229) and as anti-convulsants [Brink et. Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (1972)]; several 5-phenyloxazolidine-2,4-diones substituted on the phenyl ring, for example 5- (4-methoxyphenyl) - oxazoli-55 dine-2,4-dione [King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., Pages 3077-3079 (1961)], 5- (4-chlorophenyl) oxazolidine-2,4-dione [Najer et al., Bull. plowshare chem. France pages 1226-1230 (1961)], 5- (4-methylphenyl) oxazolidine-2,4-dione [Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 60 pages, 3491-3493 (1939)], and 5- (4-aminophenyl) oxazolidi-ne-2,4-dione (German Patent No. 108,026); and 5- (2-pyrryl) -oxazolidine-2,4-dione [Ciamacian and Silber, Gazz. chem. ital. 16.357 (1886); Ber. 19.1708-1714 (1886)]. The last mentioned compound, devoid of known prior activity, 65 exhibits only relatively weak hypoglycemic activity (see Table I below).

L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4-diones substituées (plus particulièrement les dérivés 5-méthylé et 5,5-di- Oxazolidine-2,4-dione and substituted oxazolidine-2,4-diones (more particularly the 5-methyl and 5,5-di- derivatives

5 5

653 029 653,029

méthylé) ont été considérés comme des portions acides convenant à la formation de sels d'addition d'acides avec les bigua-nides basiques hypoglycémiques (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 961 377). On a déterminé que ni l'oxazolidine-2,4-dione elle-même, ni la 5,5-diméthyloxazolidine-2,4-dione ne possèdent l'activité hypoglycémique des composés de la présente invention. methylated) have been considered as acid portions suitable for the formation of acid addition salts with basic bigua-nides hypoglycemic (United States Patent No. 2,961,377). It has been determined that neither oxazolidine-2,4-dione itself, nor 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione possess the hypoglycemic activity of the compounds of the present invention.

On a récemment rapporté un groupe de dérivés de spiro-oxazolidine-2,4-dione qui sont des inhibiteurs d'aldose-réduc-tase, trouvant ainsi une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 200 642). Recently, a group of spiro-oxazolidine-2,4-dione derivatives have been reported which are aldose-reductase inhibitors, thus finding utility in the treatment of certain complications of diabetes (US Pat. America No. 4,200,642).

Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine-2,4-dione (où le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone et porte ou non un ou plusieurs substituants choisis entre des atomes d'halogène et les radicaux méthyle ou méthoxy) fait l'objet d'un autre brevet récent des Etats-Unis d'Amérique, portant le n° 4 220 787). L'utilité de ces composés n'est pas précisée. A process for the synthesis of 3-aryloxazolidine-2,4-dione (where the aryl group comprises 6 to 12 carbon atoms and carries or not one or more substituents chosen between halogen atoms and methyl or methoxy radicals) makes l (subject of another recent patent of the United States of America, bearing the number 4 220 787). The usefulness of these compounds is not specified.

La présente invention concerne des composés de formule: The present invention relates to compounds of formula:

ou z: z v or z: z v

dans laquelle Z' est l'hydrogène, un radical halogéno ou un radical alkoxy en Ci à C3 et Z" est l'hydrogène ou un radical halogéno; in which Z 'is hydrogen, a halo radical or a C1 to C3 alkoxy radical and Z "is hydrogen or a halo radical;

(d) un reste de formule: (d) a remainder of formula:

10 10

dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n est égal à 1 ou 2; cette formule englobant des dérivés de 6- ou 7-halogéno-8-chromanyle ou de 5- ou 6-halogéno-7-benzofu-ranyle; wherein W is hydrogen or a halo radical and n is 1 or 2; this formula including derivatives of 6- or 7-halo-8-chromanyl or of 5- or 6-halo-7-benzofu-ranyl;

3 (e) un reste de formule 3 (e) a remainder of the formula

(D (D

25 25

& &

OU OR

dans laquelle R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Q-C4 (par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, carb-alkoxy en C2 à C4 (par exemple carbométhoxy, carbéthoxy, carbisopropoxy), (alkyle en C]-C3) carbamoyle (par exemple N-méthylcarbamoyle, N-propylcarbamoyle), cycloalkylcar-bamoyle en C5 à C7 (par exemple N-cyclohexylcarbamoyle) ou di-(alkyle en Ci-C3)-carbamoyle, (par exemple N,N-di-méthylcarbamoyle); et R1 est un reste de formule: in which R is hydrogen, a Q-C4 alkanoyl residue (for example formyl, acetyl, isobutyryl), benzoyl, carb-C2 to C4 alkoxy (for example carbomethoxy, carbethoxy, carbisopropoxy), (C alkyl) - C3) carbamoyl (e.g. N-methylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl), C5 to C7 cycloalkylcar-bamoyl (e.g. N-cyclohexylcarbamoyl) or di- (C1-C3 alkyl) -carbamoyl, (e.g. N, N-di -methylcarbamoyl); and R1 is a remainder of formula:

(a) (at)

dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène et V est l'hydrogène 30 ou un reste alkyle en Ci à C3; ou (f) un reste de formule: wherein Q is sulfur or oxygen and V is hydrogen or a C1-C3 alkyl residue; or (f) a remainder of formula:

35 35

ou or

40 dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3; cette formule englobant des dérivés de 3-, 4- et 5-isothiazolyle et isoxazolyle; 40 wherein Q is sulfur or oxygen; and V is hydrogen or a C1-C3 alkyl radical; this formula including 3-, 4- and 5-isothiazolyl and isoxazolyl derivatives;

(g) un reste de formule: (g) a remainder of formula:

où R' est un reste alkyle en Ci à C4 ou phényle, R" est l'hydrogène, un reste alkyle en Ci à C4 ou phényle et X est un reste halogéno (fluoro, chloro, bromo ou iodo); ces formules englobant des dérivés de 2- ou 3-pyrrolyle ou d'indolyle, avec des substituants tels que ceux qui ont été précisés; where R 'is a C1-C4 alkyl or phenyl residue, R "is hydrogen, a C1-C4 alkyl residue or phenyl and X is a halo residue (fluoro, chloro, bromo or iodo); these formulas include 2- or 3-pyrrolyl or indolyl derivatives, with substituents such as those which have been specified;

(b) un reste de formule: (b) a remainder of formula:

ou dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, méthyle, phényle, 55 benzoyle ou alkoxy en Ci à C3; X1 est l'hydrogène ou le reste méthyle; et X2 est l'hydrogène ou un reste fluoro, bromo, chloro, ou iodo; lorsque X1 est l'hydrogène, la première formule englobe toute la gamme des dérivés de 5-(2-furyle), 5-(3-furyle), 5-(2-thiényle) et 5-(3-thiényle) de l'oxazolidine-2,4-60 dione où le substituant X peut être lié à toute position carbonée vacante du noyau de furanne/thiophène, c'est-à-dire: or wherein Y is sulfur or oxygen; X is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, phenyl, benzoyl or C1 to C3 alkoxy; X1 is hydrogen or the methyl residue; and X2 is hydrogen or a fluoro, bromo, chloro, or iodo residue; when X1 is hydrogen, the first formula encompasses the whole range of 5- (2-furyl), 5- (3-furyl), 5- (2-thienyl) and 5- (3-thienyl) derivatives of l 'oxazolidine-2,4-60 dione where the substituent X can be linked to any vacant carbon position of the furan / thiophene nucleus, that is to say:

où Y est l'hydrogène ou un radical alkoxy en Ci à C3, Y' est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3 et Y" est l'hydrogène ou un radical halogéno; where Y is hydrogen or a C1 to C3 alkoxy radical, Y 'is hydrogen or a C1 to C3 alkyl radical and Y "is hydrogen or a halo radical;

(c) un reste de formule: (c) a remainder of formula:

W W

Ox ox Ox ox

653029 653029

où X et Y ont la définition donnée ci-dessus et Ox est utilisé comme abréviation pour désigner le noyau d'oxazolidine-2,4-dione lié en position 5; lorsque X et X1 représentent tous deux 10 autre chose que de l'hydrogène, le second substituant peut être inséré en toute position vacante dans l'une quelconque de ces six variantes; la seconde formule englobe les composés dans lesquels l'oxazolidine est substituée en position 2,3 ou 7 du noyau du benzo[b] furanne/benzo[b] thiophène, c'est- is à-dire: where X and Y have the definition given above and Ox is used as an abbreviation to designate the nucleus of oxazolidine-2,4-dione linked in position 5; when X and X1 both represent something other than hydrogen, the second substituent can be inserted in any vacant position in any of these six variants; the second formula includes the compounds in which the oxazolidine is substituted in position 2,3 or 7 of the nucleus of benzo [b] furan / benzo [b] thiophene, that is to say:

Ox Ox

25 25

L'invention concerne également les sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, de composés de formule (1), lorsque R est l'hydrogène, de même que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceuti-30 que de ces composés lorsque R1 renferme une fonction azotée basique. The invention also relates to the pharmaceutically acceptable cationic salts of compounds of formula (1), when R is hydrogen, as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts. only of these compounds when R1 contains a basic nitrogen function.

On considère que la grande activité inhérente à ces composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène, et les composés dans lesquels R est l'un de 35 divers dérivés carbonyliques définis ci-dessus représentent ce que l'on appelle des promédicaments, c'est-à-dire que la chaîne latérale carbonylique est éliminée par hydrolyse dans des conditions physiologiques en donnant les composés entièrement actifs dans lesquels R est l'hydrogène. The great activity inherent in these compounds is believed to lie mainly in the compounds in which R is hydrogen, and the compounds in which R is one of various carbonyl derivatives defined above represent so-called prodrugs, i.e. the carbonyl side chain is eliminated by hydrolysis under physiological conditions to give the fully active compounds in which R is hydrogen.

L'expression «sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique» désigne des sels tels que les sels de métaux alcalins (par exemple le sodium et le potassium), des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium), des sels d'aluminium, des sels d'ammonium et des sels d'ami- 45 nés organiques telles que la benzathine (N,N'-dibenzyléthylè-nediamine), la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine, la tro-méthamine, le (2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol), 50 la procaïne, etc. The term "pharmaceutically acceptable cationic salts" means salts such as alkali metal salts (e.g. sodium and potassium), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium), salts aluminum, ammonium salts and organic amino salts such as benzathine (N, N'-dibenzylethylè-nediamine), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine ), benethamine (N-benzylphenethylamine), diethylamine, piperazine, tro-methamine, (2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol), 50 procaine, etc.

L'expression «sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique» couvre des sels tels que le The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" covers salts such as

40 40

chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le nitrate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le mésylate, le maléate, le succinate, etc. hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, nitrate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, mesylate, maleate, succinate, etc.

Les composés de la présente invention possèdent une activité hypoglycémique, reflétant leur utilité clinique dans l'abaissement du taux de glucose sanguin de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, en le ramenant à des valeurs normales. Ils offrent l'avantage spécial d'abaisser la glycémie dans une plage normale sans risque de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été testés en vue de déterminer leur activité hypoglycémique (anti-hyperglycémique) chez les rats par le test dit de tolérance au glucose comme décrit de façon plus détaillée dans ce qui suit. The compounds of the present invention have hypoglycemic activity, reflecting their clinical utility in lowering the blood glucose level of hyperglycemic mammals, including humans, by bringing it back to normal values. They offer the special advantage of lowering blood sugar within a normal range without the risk of causing hypoglycemia. The compounds of the present invention were tested with a view to determining their hypoglycemic (anti-hyperglycemic) activity in rats by the so-called glucose tolerance test as described in more detail below.

Les composés préférés en raison de leur meilleure activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Parmi les composés de formule (1) dans laquelle R est l'hydrogène, ceux que l'on apprécie le plus en raison de leur excellente activité hypoglycémique sont les suivants: 5-(l-méthyl-2-pyrrolyl)oxazoIidine-2,4-dione; 5-(l-éthyl-2-pyrrolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(l-phényl)-2-pyrrolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-méthoxy-3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl)oxazohdine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2-éthoxy-3-pyridyI)oxazolidine-2,4-dione; 5-(8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(7-méthoxy-8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-chloro-8-quinoIyI)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-fluoro-8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-benzthiazolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-thiazolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-chloro-8-chromanyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-fluoro-8-chromanyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)oxazolidine-2,4-dione; Preferred compounds because of their better hypoglycemic activity are those in which R is hydrogen, or their pharmaceutically acceptable salts. Among the compounds of formula (1) in which R is hydrogen, those which are most appreciated because of their excellent hypoglycemic activity are the following: 5- (1-methyl-2-pyrrolyl) oxazoIidine-2, 4-dione; 5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (1-phenyl) -2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) oxazohdine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyI) oxazolidine-2,4-dione; 5- (8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (7-methoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-chloro-8-quinoIyI) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-chloro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (6-fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-méthyI-5-isoxazolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-methyl-5-isoxazolyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(4-bromo-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(4-éthoxy-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-ethoxy-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-méthyl-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(2-furyl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (2-furyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(3-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(5-chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione; 5- (5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione;

5-(7-benzo[b]thiényl) oxazolidine-2,4-dione; et 5- (7-benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione; and

5-(5-chloro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione. 5- (5-chloro-7-benzo [b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione.

Les composés de la présente invention peuvent être préparés par divers procédés qui sont illustrés par le schéma I: The compounds of the present invention can be prepared by various methods which are illustrated by scheme I:

653 029 653,029

Schema I Précurseurs d'oxazolidine-2,4-dione Scheme I Precursors of oxazolidine-2,4-dione

(IO) (IO)

(8) (8)

(7) (7)

Sur ce schéma: On this diagram:

R1 a la définition donnée ci-dessus; R1 has the definition given above;

R2 est un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle); R2 is a lower alkyl radical (for example methyl or ethyl);

R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényle; R3 is hydrogen, a lower alkyl or phenyl radical;

et and

R4 est l'hydrogène ou un radical acyle tel qu'acétyle ou benzoyle. R4 is hydrogen or an acyl radical such as acetyl or benzoyl.

Une synthèse particulièrement avantageuse pour l'obtention de composés de la présente invention consiste à passer par le carboximidate (3). On fait réagir ce dernier composé avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le tétrahydro-furanne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire (par exemple triéthylamine, N-méthylmorpholine). On utilise un autre équivalent d'amine tertiaire si le carboximidate est introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple chlorhydrate). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais des températures assez basses (par exemple -10 à 10 °C) sont préférables pendant les stades initiaux de la réaction, en particulier si l'on désire isoler la 4-alk-oxyoxazole-2-one (4) intermédiaire. On effectue l'isolement de ce composé intermédiaire par simple évaporation à sec du mélange réactionnel. Lors d'une réaction subséquente à températures plus hautes (par exemple 20 à 150 °C) ou lors d'un traitement aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxazolidine-2,4-dione désirée. Lorsqu'on désire une fonction amino primaire ou secondaire dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal) en amine primaire ou secondaire. Par exemple, on peut utiliser un N-benzylindole comme précurseur pour un dérivé in-45 dolique. A particularly advantageous synthesis for obtaining compounds of the present invention consists in passing through the carboximidate (3). The latter compound is reacted with phosgene in an inert solvent such as tetrahydro-furan in the presence of 2 to 2.3 equivalents of a tertiary amine (for example triethylamine, N-methylmorpholine). Another equivalent of tertiary amine is used if the carboximidate is introduced in the form of the acid addition salt (for example hydrochloride). The reaction temperature is not critical, but fairly low temperatures (e.g. -10 to 10 ° C) are preferable during the initial stages of the reaction, particularly if one wishes to isolate 4-alk-oxyoxazole -2-one (4) intermediate. Isolation of this intermediate compound is carried out by simple evaporation to dryness of the reaction mixture. During a subsequent reaction at higher temperatures (for example 20 to 150 ° C) or during an aqueous treatment, the intermediate compound (4) is converted into the desired oxazolidine-2,4-dione. When a primary or secondary amino function is desired in the final product, this functionality is introduced by an oxazolidine-2,4-dione carrying a selectively reducible group (for example by catalytic hydrogenation or by an acid / metal couple) as primary amine or secondary. For example, an N-benzylindole can be used as a precursor for an in-45 derivative.

Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après la séquence: The carboximidate (3) is advantageously prepared from the corresponding aldehyde according to the sequence:

50 50

55 55

60 60

65 65

12 12

0Si(CH3)3 0 If (CH3) 3

R CN R CN

(13) (13)

L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine (13) par des opérations classiques (par exemple en passant par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure The aldehyde (11) is converted into cyanohydrin (13) by conventional operations (for example by passing through the bisulphite adduct which is reacted with a cyanide

653 029 653,029

dans un solvant à deux phases comprenant une phase aqueuse et une phase organique). A titre de variante, on convertit l'aldéhyde en la triméthylsilylcyanhydrine (12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité cataly-tique d'un acide de Lewis tel que l'iodure de zinc. Un solvant inerte (par exemple chlorure de méthylène, éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est une matière solide, mais son utilisation est facultative lorsque l'aldéhyde est un liquide. La température de la réaction n'est pas déterminante, et on conduit avantageusement la réaction à température réduite (par exemple 0-5 °C) en la laissant se développer à la température ambiante pendant quelques heures ou quelques jours, selon ce qui convient pour l'obtention d'une réaction complète. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température réduite (par exemple -10 °C) dans un système de deux phases comprenant un acide fort en solution aqueuse et un solvant organique. in a two-phase solvent comprising an aqueous phase and an organic phase). Alternatively, the aldehyde is converted to trimethylsilylcyanhydrin (12) by reaction with trimethylsilylcarbonitrile in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid such as zinc iodide. An inert solvent (for example methylene chloride, ether) is generally used when the aldehyde is a solid, but its use is optional when the aldehyde is a liquid. The temperature of the reaction is not decisive, and the reaction is advantageously carried out at reduced temperature (for example 0-5 ° C.) while allowing it to develop at room temperature for a few hours or a few days, as appropriate for obtaining a complete reaction. If necessary, the trimethylsilyl ether can be hydrolyzed to cyanohydrin, advantageously at reduced temperature (for example -10 ° C.) in a two-phase system comprising a strong acid in aqueous solution and an organic solvent.

La cyanhydrine (13) ou l'éther de triméthylsilyle (12) est converti en le carboximidate (3) par alcoolyse, catalysée par un acide fort (dans des conditions très anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans l'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation de carboximidate soit totale. La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple 0 à 25 °C) conduisent généralement à des rendements optimaux. Cyanohydrin (13) or trimethylsilyl ether (12) is converted to the carboximidate (3) by alcoholysis, catalyzed by a strong acid (under very anhydrous conditions). One practical method is to simply dissolve the nitrile in the alcohol which has been saturated with hydrogen chloride and allow the solution to stand until the formation of carboximidate is complete. The temperature is not decisive, although fairly low temperatures (for example 0 to 25 ° C) generally lead to optimal yields.

Les aldéhydes nécessaires dans les synthèses ci-dessus sont très faciles à obtenir, soit dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature. Par exemple, on obtient des N-alkylpyrrole-2-carbaldéhydes par alkylation du pyrrole-2-carbaldéhyde (Weygand, Organic Préparations, Interscience, New York 1945, page 403) en utilisant des conditions spécialement illustrées dans ce qui suit à propos de la préparation de N-alkylpyrroles, ou par formylation selon Reimer-Tieman d'un N-alkylpyrrole (voir Weygand loc. cit.); des 3-formylin-doles sont obtenus de façon similaire à partir d'indoles [voir Boyd et Robson, Biochem. J. 29, page 555 (1935); Shabicaet collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 68, page 1156 (1946)]; par hydrogénation selon Rosenmund du chlorure d'acide correspondant [par exemple 3-furaldéhyde; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71,2581 (1949)], à partir de composés halogénométhyli-ques par la réaction de Sommelet [par exemple 3-thénal-déhyde; Campaigne et LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], par formylation [par exemple 2-thénaldéhyde, 3-méthyl-2-thénaldéhyde, 5-méthyl-2-thénaldéhyde; Watson et Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72,1422 (1950), Organic Synthèses 31,108 (1951); 3-bromo-2-thénaldéhyde; Elliott et collaborateurs, J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)]; par réduction d'aldéhydes chlorométhylés [par exemple 5-méthyl-2-fural-déhyde, Spence et Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)], par oxydation de l'alcool correspondant [par exemple 2-thénaldéhyde; Emerson et Patrick, J. Org. Chem., 14,790 (1949)], par interaction de réactifs de Grignard avec des esters ortho-formiques [par exemple 2-thénaldéhyde; Cagniant, Bull. soc. chim. France 16,849 (1949)], par décarboxylation d'alpha-cé-to-acides [par exemple 2-thénaldéhyde; Barger et Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)], et par halogénation [par exemple 2-bromo-3-thénaldéhyde; Elliot et collaborateurs, loc. cit.]; divers aldéhydes désirés en l'occurence peuvent en outre être obtenus par hydrolyse de dihalogénures géminés, par oxydation d'alcools primaires, par interaction de réactifs de Grignard avec des esters orthoformiques et d'autres procédés connus dans la pratique. D'autres procédés seront indiqués ; dans les préparations décrites en détail dans ce qui suit. The aldehydes required in the above syntheses are very easy to obtain, either commercially or by methods described in the literature. For example, N-alkylpyrrole-2-carbaldehydes are obtained by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York 1945, page 403) using conditions specially illustrated in the following with respect to preparation of N-alkylpyrroles, or by Reimer-Tieman formylation of an N-alkylpyrrole (see Weygand loc. cit.); 3-formylin-doles are similarly obtained from indoles [see Boyd and Robson, Biochem. J. 29, page 555 (1935); Shabicaet collaborators, J. Am. Chem. Soc. 68, page 1156 (1946)]; by hydrogenation according to Rosenmund of the corresponding acid chloride [for example 3-furaldehyde; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71.2581 (1949)], starting from halomethyl compounds by the Sommelet reaction [for example 3-thénal-dehyde; Campaigne and LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], by formylation [e.g. 2-thenaldehyde, 3-methyl-2-thenaldehyde, 5-methyl-2-thenaldehyde; Watson and Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72.1422 (1950), Organic Syntheses 31.108 (1951); 3-bromo-2-thenaldehyde; Elliott et al., J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)]; by reduction of chloromethylated aldehydes [e.g. 5-methyl-2-fural-dehyde, Spence and Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)], by oxidation of the corresponding alcohol [for example 2-thenaldehyde; Emerson and Patrick, J. Org. Chem., 14,790 (1949)], by interaction of Grignard reagents with orthoformic esters [for example 2-thenaldehyde; Cagniant, Bull. plowshare chem. France 16,849 (1949)], by decarboxylation of alpha-ce-to-acids [for example 2-thenaldehyde; Barger and Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)], and by halogenation [for example 2-bromo-3-thenaldehyde; Elliot et al., Loc. cit.]; various aldehydes desired in this case can also be obtained by hydrolysis of twin dihalides, by oxidation of primary alcohols, by interaction of Grignard reagents with orthoformic esters and other methods known in the art. Other methods will be indicated; in the preparations described in detail in the following.

Un autre précurseur convenable pour les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention qui n'ont pas de fonction amino primaire ou secondaire est l'alpha-hydroxyamide (5). Ce dernier composé est converti en oxazolidine-2,4-dione (1) 10désirée, soit par réaction avec le chloroformiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium, soit par réaction avec un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium. Un 15 alcool convient généralement comme solvant pour cette dernière réaction avec 1 à 3 équivalents de carbonate de dialkyle et de base utilisés, de préférence 2 à 3 équivalents de chaque. Lorsqu'on désire que le produit final présente une fonction amino primaire ou secondaire, cette fonction est introduite au 20moyen d'une oxazolidine-2,4-dione renfermant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus. Another suitable precursor for the oxazolidine-2,4-diones of the present invention which have no primary or secondary amino function is alpha-hydroxyamide (5). The latter compound is converted to the desired oxazolidine-2,4-dione (1) 10, either by reaction with alkyl chloroformate in the presence of a basic catalyst such as potassium carbonate, or by reaction with a dialkyl carbonate in presence of a more strongly basic catalyst such as sodium methylate or potassium tert-butoxide. An alcohol is generally suitable as a solvent for the latter reaction with 1 to 3 equivalents of dialkyl carbonate and base used, preferably 2 to 3 equivalents of each. When it is desired that the final product has a primary or secondary amino function, this function is introduced using an oxazolidine-2,4-dione containing a suitable precursor group, as described above.

L'alpha-hydroxyamide nécessaire est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'alpha-hy-25 droxy-acide ou -ester (6): The necessary alpha-hydroxyamide is advantageously prepared from cyanhydrin (13) or from alpha-hy-25 droxy-acid or -ester (6):

CH CH3 CH CH3

CH, i J CH, i J

c=o t c = o t

o o

Des conditions convenables pour l'hydrolyse de la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide for-mique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75 °C est généralement satisfai-40 sante selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester formique intermédiaire du composé (5) peut être isolé dans ces conditions. Une surhydrolyse en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par Chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail dans ce 45 qui suit. Des conditions avantageuses pour l'aminolyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud. Suitable conditions for the hydrolysis of cyanohydrin (13) are to treat cyanohydrin in formic acid with an excess of concentrated hydrochloric acid. A temperature range of 0 to 75 ° C is generally satisfactory depending on the stability of the individual amide in this medium. If necessary, an intermediate formic ester of the compound (5) can be isolated under these conditions. Overhydrolysis to acid can be prevented by monitoring the reaction by thin layer chromatography, as detailed in the following. Advantageous conditions for the aminolysis of the ester (6) consist in simply heating the ester in hot concentrated ammonium hydroxide.

L'alpha-hydroxy-ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxazolidine-2,4-dione 50 désirée. L'ester est amené à réagir avec de l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles que la phénylurée ou la l-acétyl-3-méthylurée) en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement un équivalent) dans l'alcool à une température de 50 à 110 °C. L'ester devant 55 être utilisé à cette fin n'est nullement limité à un simple ester alkylique inférieur mais peut être l'un quelconque d'une grande variété d'esters, par exemple ester de phényle, de benzyle, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par une l,3-dioxolane-4-one, un alpha-acyloxy-ester ou un thioester, 60 par exemple The alpha-hydroxy ester (6) itself can also be used as an immediate precursor of the desired oxazolidine-2,4-dione 50. The ester is reacted with urea (or one of certain substituted ureas such as phenylurea or 1-acetyl-3-methylurea) in the presence of a basic catalyst such as sodium ethylate ( advantageously an equivalent) in alcohol at a temperature of 50 to 110 ° C. The ester to be used for this purpose is by no means limited to a single lower alkyl ester but may be any of a wide variety of esters, for example phenyl, benzyl ester, etc. In addition, the ester can be replaced by a 1,3-dioxolane-4-one, an alpha-acyloxy-ester or a thioester, for example 60

• CH, • CH,

1 ^ 1 ^

c=o t c = o t

0 0

R R

ou or

OC2H5 OC2H5

SCH, SCH,

9 653029 9 653029

et l'urée peut être remplacée par un uréthane. ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au and the urea can be replaced by a urethane. or a dialkyl sulfate, preferably in the presence of at least

Deux autres précurseurs qui conviennent à la synthèse des moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate infé-oxazolidine-2,4-diones désirées sont les composés thio (7) et rieur dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel qu'un (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine- alcanol inférieur. Le dérivé 3-alkylé peut être un sousproduit 2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exem- s de cette réaction. Two other precursors which are suitable for the synthesis of the least two equivalents of a base such as an alcoholate infa-oxazolidine-2,4-diones desired are the compounds thio (7) and laughing in a solvent inert with respect to the reaction such as one (8). The compound 2-thioxo (7) is converted into the lower oxazolidine alkanol. The 3-alkylated derivative may be a desired 2,4-diones by-product under oxidizing conditions, for example from this reaction.

pie en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore Un autre précurseur convenable est le dérivé de 2-imino- pie in the presence of the mercuric ion, bromine or chlorine Another suitable precursor is the derivative of 2-imino-

aqueux, d'un métaperiodate ou de peroxyde d'hydrogène oxazolidine-4-one (9) aisément hydrolysé en l'oxazolidine-aqueux, habituellement en excès et en présence d'un cosolvant 2,4-dione, de préférence dans des conditions acides aqueuses, tel qu'un alcool inférieur. La température de réaction n'est La 2-iminooxazolidine-4-one désirée est obtenue par conden-pas déterminante, des températures comprises dans la gamme io sation de l'alpha-hydroxy-ester (6) avec la guanidine ou avec de 25 à 100 °C étant généralement satisfaisantes. D'autres la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle procédés sont habituellement préférés lorsque R1 porte une qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé fonction amino, attendu qu'une oxydation concurrente au ni- 2-alkoxylé (isomère du composé 4) ou du composé 2-thio-veau de l'azote tend à réduire les rendements et à compliquer alkylé (8), par cyclisation, induite par une base alcaline, des l'isolement du produit désiré; toutefois, on a constaté que 15 alpha-halogénuréides convenables (R'CHZCONHCONHR3 lorsque le produit contient une amine tertiaire (par exemple où Z est un halogène tel que chloro ou bromo) ou par conden-pyridine, quinoléine), un periodate ou le brome constituent sation des alpha-halogénacétates alkyliques convenables un réactif bien adapté à cette fin. Les oxazolidine-2,4-diones (R'CHZCOOR2) avec l'urée ou avec une urée substituée sont obtenues à partir des composés alkylthio (8) par simple (R3NHCONH2). aqueous, a metaperiodate or hydrogen peroxide oxazolidine-4-one (9) readily hydrolyzed to the aqueous oxazolidine, usually in excess and in the presence of a co-solvent 2,4-dione, preferably under conditions aqueous acids, such as lower alcohol. The reaction temperature is not The desired 2-iminooxazolidine-4-one is obtained by determining conden-not, temperatures included in the io sation range of alpha-hydroxy-ester (6) with guanidine or with 25 at 100 ° C being generally satisfactory. Others thiourea in the presence of an equivalent of a strong base, such processes are usually preferred when R1 carries a sodium alcoholate, by ammonolysis of the amino-functional compound, since a competing oxidation at ni- 2- alkoxylated (isomer of compound 4) or of 2-thio-calf compound of nitrogen tends to reduce yields and to complicate alkylated (8), by cyclization, induced by an alkaline base, of the isolation of the desired product; however, it has been found that 15 suitable alpha-halide halides (R'CHZCONHCONHR3 when the product contains a tertiary amine (for example where Z is a halogen such as chloro or bromo) or by conden-pyridine, quinoline), a periodate or bromine constitute a suitable alkyl reagent suitable for this purpose. The oxazolidine-2,4-diones (R'CHZCOOR2) with urea or with a substituted urea are obtained from the alkylthio (8) compounds by simple (R3NHCONH2).

hydrolyse catalysée par un acide ou par une base. Des condi- 20 L'ammonolyse des dérivés 4-alkoxylés (4) donne les déri-tions préférables résident dans l'utilisation d'acide chlorhy- vés 4-imino (isomère des dérivés 9). Ces derniers composés drique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50 °C. sont aussi aisément hydrolysés en oxazolidine-2,4-diones. Les dérivés 4-alkoxylés eux-mêmes sont également préparés à par-Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de tir du sel d'argent de l'oxazolidine-2,4-dione désirée. hydrolysis catalyzed by an acid or a base. Conditions The ammonolysis of the 4-alkoxylated derivatives (4) gives the preferable descriptions residing in the use of 4-imino hydrochloric acid (isomer of derivatives 9). The latter compounds are aqueous in a temperature range of 0 to 50 ° C. are also easily hydrolyzed to oxazolidine-2,4-diones. The 4-alkoxylated derivatives themselves are also prepared by- The precursor compound 2-thioxo (7) is prepared from the silver salt of the desired oxazolidine-2,4-dione.

l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est généralement effec- 25 Les acides dialuriques et les acides acyle dialuriques (10) tué en milieu acide aqueux par l'action d'un thiocyanate sont également très utiles comme précurseurs des oxazoHdine- the corresponding aldehyde (11), which is generally effective. Dialuric acids and dialuric acyl acids (10) killed in aqueous acid medium by the action of a thiocyanate are also very useful as precursors of oxazoHdine-

(1-1,1 équivalent) et d'un cyanure (1 à 1,2 équivalent) à 2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément transfor- (1-1.1 equivalent) and a cyanide (1 to 1.2 equivalent) to 2,4-diones of the present invention. They are easily transformed

0-700 C, suivant le procédé de Lindberg et Pederson par le- més dans des conditions modérément basiques en les oxazoli-quel la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thiooxazolidine -4- dine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la one a été rapportée [Acta Pharm. Suecica 5(1), pages 15-22 30 préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illus-(1968); Chem. Abstr. 69 52050k]. Les composés 2-alkylthio très sur le schéma II, sur lequel des substituants R1, R2 et R4 (8) précurseurs peuvent être préparés par alkylation des com- ont les définitions données ci-dessus et M représente Li, 0-700 C, following the method of Lindberg and Pederson by lemmes under moderately basic conditions in the oxazoli-which the preparation of 5- (2-thienyl) -2-thiooxazolidine -4- dine-2,4- desired diones. Processes suitable for the one have been reported [Acta Pharm. Suecica 5 (1), pages 15-22 30 preparation of precursor dialuric acids (10) are illus- (1968); Chem. Abstr. 69 52050k]. The 2-alkylthio compounds very on scheme II, in which precursor substituents R1, R2 and R4 (8) can be prepared by alkylation of the compounds have the definitions given above and M represents Li,

posés 2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle MgCl, MgBr, Mgl ou un autre métal convenable: placed 2-thioxo (7), for example with an alkyl halide MgCl, MgBr, Mgl or another suitable metal:

35 35

Schemall Schemall

%—NH % —NH

y* y *

(10) (10)

°91—NH ° 91 — NH

r1a >° r1a> °

] ]

■NH ■ NH

(16) (16)

COOR COOR

1 ' 4 1 '4

RaC-OR* RaC-OR *

" 2 "2

COOR COOR

(15) (15)

COOR COOR

11 11

R CH R CH

' 2 '2

COOR COOR

(14) (14)

Un procédé général de préparation d'acides dialuriques cide tartronique (15) tandis que lorsque la première étappe est qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine-2,4-dio- une condensation, le composé intermédiaire est appelé acide nés de la présente invention consiste à partir des esters malo- barbiturique (16). Lorsque R1 porte une fonction amino (par niques (14), ce procédé impliquant les deux étapes de conden- 65 exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxy- A general process for the preparation of dialtric acids tartronic acid (15) while when the first stage is suitable as precursors of oxazolidine-2,4-dio- condensation, the intermediate compound is called acid born of the present invention consists of from malo-barbiturate esters (16). When R1 carries an amino function (for example (14), this process involving the two stages of conden- 65 Example 2-aminophenyl), it is preferable to conduct the oxy-

sation avec l'urée,catalysée par une base, et d'oxydation en le dation comme première étape pour empêcher des complica- sation with urea, catalyzed by a base, and oxidation to the dation as a first step to prevent complications.

composé hydroxylé ou acyloxylé. Lorsque la première étape tions possibles d'oxydation de l'azote. Lorsqu'une condensa- hydroxylated or acyloxylated compound. When the first stage possible tions of nitrogen oxidation. When a condensa-

est une oxydation, le composé intermédiaire est un dérivé d'à- tion constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est habi is an oxidation, the intermediate compound is an aion derivative constitutes the second step, the dialuric acid is not

653 029 10 653,029 10

tuellement pas isolé, tout au moins sous la forme pure, et il est ters [voir Horning et Finelli, Org. Syntheses 30,43 (1950)] et ensuite converti dans des conditions basiques de condensa- par décarbonylation d'alpha-céto-esters obtenus par conden- not isolated, at least in the pure form, and it is very [see Horning and Finelli, Org. Syntheses 30,43 (1950)] and then converted under basic conditions of condensa- by decarbonylation of alpha-keto-esters obtained by conden-

tion en l'oxazolidine-2,4-dione. sation d'un Oxalate de dialkyle avec des carboxylates [Reich- oxazolidine-2,4-dione. sation of a dialkyl oxalate with carboxylates [Reich-

Lorsque les esters maloniques substitués nécessaires aux steinet Morsman, Helv. Chim. Acta 17,1123 (1934); Blicke et synthèses ci-dessus ne sont pas disponibles dans le commerce, s Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946 (1941)]. When the substituted malonic esters necessary for the Morsman steinet, Helv. Chim. Acta 17.1123 (1934); Blicke and the above syntheses are not commercially available, s Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63.2946 (1941)].

on les obtient par des procédés décrits dans la littérature, par Un procédé moins général de préparation de l'acide dialu- they are obtained by methods described in the literature, by a less general method for the preparation of dialu

exemple par alcoolyse d'alpha-eyano-esters [voir Steele, J. rique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un com- example by alpha-eyano-ester alcoholysis [see Steele, J. A suitable intermediate risk is to react a

Am. Chem. Soc. 53,286 (1931)], par carbalkoxylation d'es- posé hétéroarylique/arylique riche en électrons, par exemple: Am. Chem. Soc. 53.286 (1931)], by heteroaryl / aryl electron-rich carbalkoxylation, for example:

O O

ch3 ch3

y—NH y — NH

jihoV-»^0 jihoV - »^ 0

c/ vs/

h h

(T— (T—

1 1 ho 1 1 ho

On dispose à présent d'un autre procédé de préparation de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, certains acides dialuriques intermédiaires. Ce procédé, préféré 35 l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benz-lorsque les matières de départ qui conviennent sont faciles à athine, la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la obtenir, implique la réaction de l'alloxane (de préférence sous méglumine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la forme anhydre) avec le dérivé organométallique convena- la trométhamine. Les sels qui ne précipitent pas directement sont isolés par concentration à sec ou par addition d'un non-40 solvant. Dans quelsques cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (éthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium) en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être autrement isolé par concentration et 45 addition d'un non solvant. Another method of preparing sodium is now available, sodium hydride, potassium methoxide, certain intermediate dialuric acids. This preferred method of magnesium hydroxide, calcium hydroxide, benz- when suitable starting materials are readily available to athine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, involves the reaction of alloxane (preferably meglumine, benethamine, diethylamine, piperazine and the anhydrous form) with the organometallic derivative suitable for tromethamine. Salts which do not precipitate directly are isolated by dry concentration or by addition of a non-solvent. In some cases, salts can be prepared by mixing a solution of the acid with a solution of a salt different from the cation (sodium ethylhexanoate, magnesium oleate) using a solvent in which the desired cationic salt precipitates or can be otherwise isolated by concentration and addition of a non-solvent.

Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention qui Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on uti- forment de tels sels sont aisément préparés par réaction des lise ce procédé pour préparer certaines oxazolidine-2,4-diones formes basiques avec un acide convenable, habituellement un dans lesquelles R1 porte un substituant qui n'est pas compati- 50 équivalent, dans un co-solvant. Les acides représentatifs sont ble avec des réactions organométalliques; par exemple un les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, groupe acyle est protégé sous la forme de son cétal éthyléni- phosphorique, méthanesulfonique, maléique, succinique, etc. que. Dans d'autres cas, par exemple lorsque R1 porte un Les sels qui ne précipitent pas directement sont isolés par con- The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention which protective measures are necessary when using such salts are readily prepared by reaction of this process to prepare certain oxazolidines. 2,4-diones basic forms with a suitable acid, usually one in which R1 carries a substituent which is not compatibilized, in a co-solvent. Representative acids are ble with organometallic reactions; for example a hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acids, acyl group is protected in the form of its ethylenophosphoric, methanesulfonic, maleic, succinic ketal, etc. than. In other cases, for example when R1 carries a The salts which do not precipitate directly are isolated by con-

groupe tel que nitro ou amino, ce procédé manque générale- centration à sec ou par addition d'un non-solvant. group such as nitro or amino, this process generally lacks dry concentration or by addition of a non-solvent.

ment d'intérêt. 55 Des dérivés 3-acylés de la présente invention sont préparés ment of interest. 55 3-acylated derivatives of the present invention are prepared

Il est évident pour l'homme de l'art que le procédé le plus aisément dans des conditions classiques d'acylation, par avantageux pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la exemple par réaction du sel d'oxazolidine-2,4-dione (tel quel présente invention varie d'une valeur donnée de R1 à une ou avantageusement formé in situ par addition d'un équiva- It is obvious to those skilled in the art that the process is most easily carried out under conventional acylation conditions, which is advantageous for obtaining the oxazolidine-2,4-diones of the example by reaction of the oxazolidine salt. 2,4-dione (as such the present invention varies from a given value of R1 to one or advantageously formed in situ by the addition of an equivalent

autre selon des facteurs tels que la disponibilité des matières lent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la N-de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés 60 méthylmorpholine avec un équivalent du chlorure ou de indésirables des produits finals, la nature chimique des grou- l'anhydride d'acide convenable) ou par réaction de l'oxazoli-pes substituants contenus dans les produits finals, etc. dine-2,4-dione avec l'isocyanate organique convenable, éven- other according to factors such as the availability of the slow materials of a tertiary amine such as triethylamine or the starting N-, the yields, the ability to remove impurities 60 methylmorpholine with an equivalent of chloride or undesirable from the final products , the chemical nature of the groups (suitable acid anhydride) or by reaction of the substituents oxazoli-pes contained in the final products, etc. dine-2,4-dione with suitable organic isocyanate, if necessary

Les sels cationiques, acceptables du point de vue phaima- tuellement en présence d'une quantité catalytique d'une base ceutique, des composés de la présente invention qui forment aminée tertiaire. Dans les deux cas, ou conduit la réaction de tels sels sont aisément préparés par réaction des formes « dans un solvant inerte tel que le toluène, le tétrahydrofuranne acide avec une base convenable, habituellement un équiva- ou le chlorure de méthylène. La température n'est pas déter-lent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont minante et peut varier dans une large plage (par exemple de 0 The cationic salts, acceptable from the point of view phase-wise in the presence of a catalytic amount of a ceutic base, of the compounds of the present invention which form tertiary amine. In either case, or the reaction of such salts is readily prepared by reacting the forms "in an inert solvent such as toluene, acid tetrahydrofuran with a suitable base, usually an equiva- or methylene chloride. The temperature is not deter-slow in a co-solvent. Representative bases are minor and can vary within a wide range (for example from 0

l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de à 150 °C). Il est évident pour l'homme de l'art qu'une telle ble (tel qu'un organolithium, un réactif de Grignard). Par exemple: sodium hydroxide, sodium methylate, ethylate at 150 ° C). It is obvious to those skilled in the art that such a wheat (such as an organolithium, a Grignard reagent). For example:

Q,- Q, -

ho —nh ho —nh

11 11

653 029 653,029

acylation se complique d'une acylation concurrente ou même sélective de la chaîne latérale (R1) lorsque cette chaîne porte une fonction amino primaire ou secondaire. acylation is complicated by a concurrent or even selective acylation of the side chain (R1) when this chain carries a primary or secondary amino function.

Il est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et donc capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides lorsque R est l'hydrogène, forment des sels avec des aminés organiques. Ces formes racémiques sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives, par le procédé classique de formation de sels diasté-réoisomères avec des aminés optiquement actives, à présent séparables par cristallisation sélective; à titre de variante, les composés qui portent une fonction amino basique peuvent être dédoublés par formation d'un sel avec un acide optiquement actif, de préférence un acide organique fort tel qu'un acide sulfonique. Généralement, l'une des formes énantiomères montre une plus grande activité que l'autre. It is obvious to those skilled in the art that the compounds of the present invention are asymmetric and therefore capable of existing in two optically active enantiomeric forms. The racemic compounds of the present invention, which are acids when R is hydrogen, form salts with organic amines. These racemic forms are therefore generally capable of resolution into the optically active forms, by the conventional process of forming diastereoisomeric salts with optically active amines, now separable by selective crystallization; alternatively, the compounds which carry a basic amino function can be split by formation of a salt with an optically active acid, preferably a strong organic acid such as a sulfonic acid. Generally, one of the enantiomeric forms shows greater activity than the other.

Les réactions utilisées pour préparer les composés de l'invention peuvent généralement être contrôlées par des méthodes classiques de Chromatographie sur couche mince, en utilisant des plaques disponibles dans le commerce. Des éluants convenables sont des solvants usuels tels que le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane ou des mélanges convenables de ces solvants qui différencient les matières de départ, les produits, les sous-produits et dans quelques cas les produits intermédiaires. L'application de ces méthodes qui sont bien connues dans la pratique permet d'améliorer davantage la méthodologie des exemples représentatifs décrits en détail dans ce qui suit, par exemple le choix des durées et des températures s optimales de réaction, tout en facilitant le choix des procédés optimaux. The reactions used to prepare the compounds of the invention can generally be controlled by conventional methods of thin layer chromatography, using commercially available plates. Suitable eluents are common solvents such as chloroform, ethyl acetate or hexane or suitable mixtures of these solvents which differentiate the starting materials, the products, the by-products and in some cases the intermediate products. . The application of these methods which are well known in the practice makes it possible to further improve the methodology of the representative examples described in detail in the following, for example the choice of the optimum reaction times and temperatures, while facilitating the choice. optimal processes.

Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-dia-bétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire pour cet usage io clinique est définie par la méthode d'essai de tolérance au glucose indiquée ci-après. Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on les divise en grou-15 pes de cinq ou six suivant les besoins. On administre ensuite à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) et, par voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à une dose habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg). On mesure les taux sanguins de glucose (mg/ 20 100 ml) sur des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une période de 3 heures tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose dans le sang au temps zéro dans le groupe témoin et dans les groupes traités, on calcule le pourcentage 25 d'abaissement du glucose sanguin à 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures d'après la formule suivante: The oxazolidine-2,4-diones of the present invention are easily adapted for clinical use as anti-diabetic agents. The hypoglycemic activity necessary for this clinical use is defined by the glucose tolerance test method indicated below. Uncastrated male albino rats are the laboratory animals used for these purposes. Test animals are fasted for about 18-24 hours. Weigh the rats, number them and divide them into groups of 15 or 5 or 6 pes as needed. Each group of animals is then administered intraperitoneally with glucose (1 g per kg) and, orally, water (controls) or the compound (at a dose usually chosen from 0.1 to 100 mg / kg). Blood glucose levels (mg / 100 ml) are measured on tail blood samples over a 3 hour period in both the control and treated groups. With equivalent blood glucose levels at time zero in the control group and in the treated groups, the percentage of blood glucose lowering is calculated at 0.5 hour, 1 hour, 2 hours and 3 hours according to the following formula:

[Glucose sanguin «témoin»] - [Glucose sanguin «traité»] [Glucose sanguin «témoin»] [“Control” blood glucose] - [“Processed” blood glucose] [“Control” blood glucose]

Des agents hypoglycémiques intéressants du point de vue clinique montrent une activité dans ce test. Les activités hypoglycémiques déterminées pour les composés de la présente invention sont reproduites sur le tableau I. Ce tableau fait 35 apparaître le pourcentage d'abaissement du taux sanguin de glucose après 0,5 heure et après 1 heure. Un abaissement de la glycémie de 9% ou davantage reflète généralement une activité hypoglycémique d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent qu'une activité significative qu'a- 40 près 2 heures ou 3 heures ont leur activité indiquée dans lés «remarques». Hypoglycemic agents of clinical interest show activity in this test. The hypoglycemic activities determined for the compounds of the present invention are shown in Table I. This table shows the percentage decrease in blood glucose level after 0.5 hours and after 1 hour. A decrease in blood sugar of 9% or more generally reflects hypoglycemic activity of statistical significance in this test. Compounds which show significant activity only after about 2 hours or 3 hours have their activity indicated in the "remarks".

45 45

Tableau I Table I

Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones dans le test de tolérance du glucose chez le rat Hypoglycemic activity of oxazolidine-2,4-diones in the glucose tolerance test in rats

50 50

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Abaissement du taux de glucose dans le sang, % Lowered blood glucose level,%

0,5 h lh 0.5 h lh

2-Thiényle 2-Thienyl

10 10

11 11

8 8

5-Benzoyle 5-Benzoyle

25 25

10 10

7 7

3-Bromo 3-Bromo

10 10

8 8

6(a) 6 (a)

5-Bromo 5-Bromo

100 100

36 36

19 19

5-Chloro 5-Chloro

100 100

26 26

17 17

3-Méthoxy 3-Methoxy

5 5

13 13

16 16

5-Méthoxy 5-Methoxy

25 25

9 9

7 7

3-Méthyle 3-Methyl

100 100

30 30

17 17

10 10

14 14

12 12

5-Méthyle 5-Methyl

50 50

18 18

10 10

5-Phényle 5-Phenyl

50 50

1 1

5(b) 5 (b)

3-Thiényle 3-Thienyl

10 10

23 23

20 20

5 5

20 20

17 17

55 55

60 60

65 65

4-Bromo 4-Bromo

4-Méthoxy 4-Methoxy

4-Méthoxy-2-methyle 4-Methoxy-2-methyl

4-Ethoxy 4-Ethoxy

4-Ethoxy-2-methyle 4-Ethoxy-2-methyl

4-Propoxy 4-Propoxy

2-Furyle 2-Furyle

3-Bromo 3-Bromo

5-Bromo 5-Bromo

5-Chloro - 5-Chloro -

3-Méthoxy 5-Méthyle 5-Phényle 3-Methoxy 5-Methyl 5-Phenyl

3-Furyle 3-Furyle

2,5-Diméthyle 2,5-Dimethyl

4-Iodo 4-Iodo

3-Benzo[b]thiényle 7-Benzo[b]thiényle 3-Benzo [b] thienyl 7-Benzo [b] thienyl

7-Benzó[b]furanyle 7-Benzó [b] furanyl

5-Chloro 5-Chloro

8-Chromanyle 8-Chromanyl

6-Chloro 6-Fluoro 6-Chloro 6-Fluoro

2,3-Dihydrobenzo furanyle 2,3-Dihydrobenzo furanyl

5-Chloro 5-Chloro

2-Pyrrolyle 1-Méthyle 1-Ethyle l-(l-Butyle) 2-Pyrrolyl 1-Methyl 1-Ethyl l- (l-Butyl)

1-Phényle 1-Phenyl

3-Indolyle x 100% 3-Indolyle x 100%

100 100

31 31

25 25

10 10

14 14

9 9

5 5

11 11

8 8

5 5

16 16

14 14

5 5

19 19

19 19

5 5

7 7

12 12

5 5

. 11 . 11

6 6

100 100

27 27

23 23

10 10

11 11

7 7

25 25

18 18

10 10

5 5

11 11

11 11

50 50

19 19

20 20

10 10

2 2

11 11

25 25

21 21

20 20

25 25

10 10

10 10

100 100

27 27

19 19

25 25

6 6

4(c) 4 (c)

10 10

17 17

13 13

5 5

14 14

8 8

100 100

33(e) 33 (e)

16(f) 16 (f)

25 25

19(e) 19 (e)

0(f) 0 (f)

100 100

11 11

5 5

100 100

-4 -4

12(d) 12 (d)

10 10

23(e) 23 (e)

10(f) 10 (f)

10 10

— -

11 11

10 10

— -

9 9

25 25

23(g) 23 (g)

100 100

11 11

8 8

100 100

18 18

17 17

100 100

14 14

■ 16 ■ 16

100 100

4 4

13 13

100 100

30 30

32 - 32 -

12 12

plage définie ci-dessus. Ainsi, pour l'administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspen-5 sions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solo Iutions ou suspensions injectables. Par exemple* on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, dans du propylène-glycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les 15 solutions injectables préparées de la sorte peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intra-musculaire, l'administration intra-muscu-laire étant préférable chez l'homme. range defined above. Thus, for oral administration, the compounds can be combined with a solid or liquid carrier or diluent suitable for forming capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, etc. The pharmaceutical compositions may optionally contain other components such as perfumes, sweeteners, excipients, etc. For parenteral administration, the compounds can be combined with sterile aqueous or organic media to form solo Iutions or injectable suspensions. For example * it is possible to use solutions in sesame oil or peanut oil, in aqueous propylene glycol, etc., as well as aqueous solutions of water-soluble salts with acceptable acid addition view of the compounds. The injectable solutions prepared in this way can then be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, intramuscular administration being preferable in humans.

La présente invention est illustrée par les exemples sui-20 vants, donnés à titre non limitatif. The present invention is illustrated by the following examples, given without limitation.

Préparation-Exemple 1 2-méthoxypyridine-3- carboxylate de méthyle Preparation-Example 1 Methyl 2-methoxypyridine-3-carboxylate

On ajoute 50 ml de chlorure de thionyle à 5 g d'acide-2-« méthoxypyridine-3- carboxylique dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on fait refluer le mélange pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on l'évaporé à sec et on le reprend avec des portions multiples de tétrachlorure de carbone frais. Le chlorhydrate de chlorure d'acide obtenu est dissous 30 dans 50 ml de méthanol en excès, la solution est agitée pendant 16 heures à la température ambiante, puis elle est évaporée en donnant une huiîe qui est reprise dans du chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé puis une portion de saumure, 35 déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,63 g; résonance magnétique des protons/ Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont CDCl3/delta (ppm): 3,9 et 4,1 <2s, 6H), 6,9 (m, 1H), 8,2 (m, administrées cliniquement à des mammifères, y compris 2H)]. 50 ml of thionyl chloride are added to 5 g of 2- 2- "methoxypyridine-3-carboxylic acid in 50 ml of carbon tetrachloride and the mixture is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is cooled, evaporated to dryness and taken up with multiple portions of fresh carbon tetrachloride. The acid chloride hydrochloride obtained is dissolved in 50 ml of excess methanol, the solution is stirred for 16 hours at room temperature, then it is evaporated to give an oil which is taken up in chloroform. The chloroform solution is washed with two portions of saturated sodium bicarbonate and then a portion of brine, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the product indicated in the title, in the form of an oil [4, 63 g; proton magnetic resonance / The oxazolidine-2,4-diones of the present invention are CDCl3 / delta (ppm): 3.9 and 4.1 <2s, 6H), 6.9 (m, 1H), 8.2 (m, clinically administered to mammals, including 2H)].

l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On préfère 40 En suivant le même mode opératoire, on transforme l'a-l'administration par voie orale, parce qu'elle est plus pratique cide 4-méthylpyridine-3-carboxylique en 4-méthylpyridine-3-et parce qu'elle évite la douleur et l'irritation possibles de l'in- carboxylate de méthyle. humans, orally or parenterally. We prefer 40 Following the same procedure, the administration is transformed by the oral route, because it is more practical cide 4-methylpyridine-3-carboxylic into 4-methylpyridine-3-and because it prevents possible pain and irritation from methyl carboxylate.

jection. Toutefois, au cas où le patient ne peut pas avaler le médicament, ou si l'absorption est perturbée après une admi- Préparation - Exemple 2 jection. However, if the patient cannot swallow the drug, or if absorption is disturbed after administration, Preparation - Example 2

nistration orale, par exemple en cas de maladie ou d'anoma- « 3-méthanesulfînylméthylcarbonyl-2- méthoxypyridine he, il est essentiel que le médicament soit administré par voie On lave 2,69 g de dispersion à 50% d'hydrure de sodium parentérale. Quelle que soit la voie d'administration, la po- dans l'huile (0,056 mole) trois fois avec de l'éther de pétrole, sologie se situe dans une plage d'environ 0,10 à environ Après la troisième décantation, on chasse les traces d'éther de Oral administration, for example in the event of illness or anoma- 3-methanesulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridine he, it is essential that the drug is administered by route 2.69 g of dispersion is washed with 50% sodium hydride parenteral. Whatever the route of administration, the po- in oil (0.056 mole) three times with petroleum ether, sology is in a range of about 0.10 to about After the third decantation, removes traces of ether from

50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence pétrole par évaporation sous vide. On ajoute 30 ml de di-dans la plage d'environ 0,20 à environ 20 mg/kg de poids cor- so méthylsulfoxyde et on chauffe le mélange au bain d'huile à porel par jour, que l'on administre en une seule fois ou en plu- 75 °C pendant 45 minutes, période au terme de laquelle le désieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le patient gagement d'hydrogène a cessé. On refroidit le mélange au individuel en traitement est déterminée par le médecin respon- bain d'eau et de glace et on le dilue avec 30 ml de tétrahydro-sable du traitement, des doses assez faibles étant en général furanne anhydre. Le composé indiqué dans le titre de l'exem-administrées initialement et des additions étant effectuées 55 pie précédent (4,63 g, 0,028 mole) dans 10 ml de tètrahydro-pour déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette po- furanne anhydre est ajouté goutte à goutte en 5 minutes. Le sologie varie conformément au composé particulier que l'on mélange réactionnel est chauffé et agité à la température am-utilise et au patient que l'on traite. biante pendant 30 minutes, versé dans 180 ml d'eau, acidifié à 50 mg / kg body weight of the patient per day, preferably petroleum by vacuum evaporation. 30 ml of di-is added in the range of about 0.20 to about 20 mg / kg of body weight methyl sulfoxide and the mixture is heated in a porel oil bath daily, which is administered in one once or at most 75 ° C for 45 minutes, after which the various doses. However, the optimal dosage for the hydrogen pledge patient has ceased. The mixture is cooled to the individual being treated is determined by the doctor in charge of water and ice and diluted with 30 ml of tetrahydro-sand from the treatment, fairly low doses being generally anhydrous furan. The compound indicated in the title of the ex-administered initially and additions being made 55 pie previous (4.63 g, 0.028 mole) in 10 ml of tetrahydro-to determine the dosage which is most suitable. This anhydrous purane is added dropwise over 5 minutes. The sology varies according to the particular compound which is mixed with the reaction mixture, is heated and stirred at the am-used temperature and the patient being treated. biante for 30 minutes, poured into 180 ml of water, acidified to

Les composés peuvent être utilisés en préparations phar- pH 4 avec de l'acide chlorhydrique IN et extrait avec trois maceutiques contenant le composé ou un sel d'acide accepta- 60 portions de chloroforme. Les phases organiques rassemblées ble du point de vue pharmaceutique du composé, en associa- sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et con-iion avec un support ou diluant acceptable du point de vue centrées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la pharmaceutique. Des exemples avantageux de supports ou forme d'une huile [4,97 g; résonance magnétique des protons/ véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique com- CDCl3/delta (ppm); 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 et 4,7 (2d, prennent des charges ou diluants solides inertes et des solu- 65 2H), 7,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H)]. The compounds can be used in phar-pH 4 preparations with IN hydrochloric acid and extracted with three maceuticals containing the compound or an acid salt accepting 60 portions of chloroform. The combined organic phases ble from the pharmaceutical point of view of the compound, in combination, are dehydrated over magnesium sulfate, filtered and con-iion with a support or diluent acceptable from the point of view centered giving the product indicated in the title, under pharmaceutical. Advantageous examples of carriers or form of an oil [4.97 g; proton / vehicle magnetic resonance acceptable from a pharmaceutical point of view com- CDCl3 / delta (ppm); 2.8 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 4.4 and 4.7 (2d, take inert solid fillers or diluents and solu- 65 2H), 7.0 (m, 1H ), 8.3 (m, 2H)].

tions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est En suivant le même mode opératoire, on transforme le présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités composé 4-méthylé de l'exemple précédent en 3-méthanesul-suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la finylméthylcarbonyl-4-méthylpyridine. sterile aqueous or organic solutions. The active compound is By following the same procedure, the present in these pharmaceutical compositions is transformed into 4-methylated compound quantities of the previous example into 3-methanesul-sufficient to provide the desired dosage amount in finylmethylcarbonyl-4-methylpyridine.

D3J uzv D3J uzv

Tableau I ( suite Table I (continued

>_f > _f

,NH , NH

Abaissement du taux d glucose dans le sang, "/ Lowered blood glucose levels, "/

Dose Dose

0,5 h lh 0.5 h lh

Ar Ar

(mg/kg) (mg / kg)

5-Bromo 5-Bromo

100 100

9 9

10 10

1-Méthyle 1-Methyl

100 100

11 11

8 8

3-Pyridyle 3-Pyridyle

— -

— -

2-Méthoxy 2-Methoxy

10 10

— -

13 13

2-Ethoxy 2-Ethoxy

25 25

— -

20 20

2-Méthoxy-5-chloro 2-Methoxy-5-chloro

25 25

22 22

17 17

2-Ethoxy-5-chloro 2-Ethoxy-5-chloro

10 10

— -

24(g) 24 (g)

5-Quinolyle 5-Quinolyle

— -

— -

6-Méthoxy 6-Methoxy

20 20

— -

7(h) 7 (h)

8-Quinolyle 8-Quinolyle

18 18

19 19

16 16

6-Chloro 6-Chloro

10 10

— -

16 16

6-Fluoro 6-Fluoro

10 10

- -

15 15

7-Méthoxy 7-Methoxy

10 10

-(i) - (i)

2-Thiazolyle 2-Thiazolyle

75 75

11 11

10 10

2-Benzthiazolyle 2-Benzthiazolyle

50 50

8 8

10 10

5-isoxazolyle 5-isoxazolyl

— -

— -

— -

3-Méthyle 3-Methyl

100 100

4 4

7(j) 7 (d)

(a) 11 après 2 heures (a) 11 after 2 hours

(b) 9 après 2 heures (b) 9 after 2 hours

(c) 10 après 3 heures (c) 10 after 3 hours

(d) 16 après 2 heures; 10 après 3 heures (d) 16 after 2 hours; 10 after 3 hours

(e) après 0,75 heure (e) after 0.75 hours

(f) après 1,5 heure (f) after 1.5 hours

(g) après 0,75 heure (g) after 0.75 hours

(h) 9 après 2 heures (h) 9 after 2 hours

(i) 12 après 3 heures (i) 12 after 3 hours

(j) 24 après 2 heures; 14 après 3 heures. (j) 24 after 2 hours; 14 after 3 hours.

13 13

653 029 653,029

Préparation - Exemple 3 Exemple préparatoire 6 Preparation - Example 3 Preparatory example 6

2-acètoxy-2- (2-méthoxy-3-pyridyl)-thioacétate de S-méthyle 2-éthoxy-3-méthanesulfînylméthylcarbonylpyridine S-methyl 2-acetoxy-2- (2-methoxy-3-pyridyl) -thioacetate 2-ethoxy-3-methanesulfinylmethylcarbonylpyridine

On mélange le composé indiqué dans le titre de l'exemple En utilisant du chlorure de méthylène à la place du chlo-précédent (3,97 g), de l'acétate de sodium (3,97 g) et de roforme pour l'isolement, on utilise le mode opératoire de l'anhydride acétique (40 ml) dans 80 ml de toluène et on s l'exemple 2 pour convertir le produit de l'exemple précédent chauffe le mélange à 115° pendant 16 heures. On refroidit le (3,0 g) en le produit indiqué dans le titre [2,63 g; point de fu-mélange et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir le pro- sion 89-91 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/ duit brut. On Chromatographie ce dernier sur 200 g de gel de delta (ppm), 1,5 (t,3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s et q, 4H), The compound indicated in the title of the example is mixed Using methylene chloride in place of the preceding chlo (3.97 g), sodium acetate (3.97 g) and the form for isolation, the operating mode of acetic anhydride (40 ml) in 80 ml of toluene is used and Example 2 is used to convert the product of the previous example. The mixture is heated at 115 ° for 16 hours. The (3.0 g) is cooled to the product indicated in the title [2.63 g; fu-mixture point and evaporated to dryness under vacuum to obtain the 89-91 ° C propion; proton magnetic resonance / CDCl3 / raw duit. The latter is chromatographed on 200 g of delta gel (ppm), 1.5 (t, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.2-4.8 (s and q, 4H),

silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et 6,8-7,1 et 8,0-8,4 (3H)j. silica using as eluent a mixture of chloroform and 6.8-7.1 and 8.0-8.4 (3H) j.

d'acétate d'éthyle à 2:1, en contrôlant par Chromatographie 10 2: 1 ethyl acetate, checking by chromatography 10

sur couche mince et en recueillant des fractions de 10 ml. Les Exemple préparatoire 7 on a thin layer and collecting 10 ml fractions. The Preparatory Example 7

fractions 58-79 contenant nettement le produit sont rassem- 2-acétoxy-2- (2-éthoxy-3-pyridyl)-thioacétate de S-méthyle blées et concentrées en donnant une huile. Pour éliminer des En utilisant une durée de réaction de 4 heures à 100 °C fractions 58-79 clearly containing the product are combined - 2-acetoxy-2- (2-ethoxy-3-pyridyl) -thioacetate of S-methyl whitened and concentrated to give an oil. To remove using a reaction time of 4 hours at 100 ° C

traces éventuelles d'anhydride acétique résiduel, on dissout puis de 48 heures à la température ambiante, on suit le mode l'huile dans de l'éthanol humide, on maintient pendant 15 mi- 15 opératoire de l'exemple 3 pour convertir le produit de l'exem-nutes, on réévapore, on poursuit au toluène, on reprend au pie précédent (2,5 g) en le produit brut que l'on isole sous la chloroforme, on déshydrate sur du sulfate anhydre de magné- forme d'une huile par évaporation du mélange réactionnel. sium, on filtre et on réévapore pour obtenir le produit indiqué On reprend l'huile dans de l'acétate d'éthyle, on la lave suc-dans le titre sous la forme d'une huile [3,16 g; Rf 0,60 (acétate cessivement avec trois portions d'hydroxyde de sodium IN, d'éthyle:méthanol 3:1); m/e 255; spectre infrarouge (CH2C12) 20 une portion d'eau et une portion de saumure, on la déshy-1748,1686, 1582, 1460,1205 cm-1]. drate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé possible traces of residual acetic anhydride, then dissolved for 48 hours at room temperature, the oil mode is followed in wet ethanol, the mixture is kept for 15 minutes in Example 3 to convert the product of exem-nutes, it is re-evaporated, it is continued with toluene, it is taken up in the previous pie (2.5 g) in the crude product which is isolated under chloroform, it is dried over anhydrous sulfate of magnesium d an oil by evaporation of the reaction mixture. sium, it is filtered and re-evaporated to obtain the indicated product. The oil is taken up in ethyl acetate, washed in the title in the form of an oil [3.16 g; Rf 0.60 (acetate discontinuously with three portions of IN sodium hydroxide, ethyl: methanol 3: 1); m / e 255; infrared spectrum (CH2C12) 20 a portion of water and a portion of brine, it is dehy-1748,1686, 1582, 1460,1205 cm-1]. drate on anhydrous magnesium sulfate and evaporate it

pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme En suivant le même mode opératoire, on transforme le d'une huile [2,96 g; Rf 0,78 (acétate d'éthyle: méthanol 10:1); composé méthylé de l'exemple précédent en 2-acétoxy-2- m/e 269]. to obtain the product indicated in the title in the form Following the same procedure, the oil is transformed [2.96 g; Rf 0.78 (ethyl acetate: methanol 10: 1); methylated compound of the previous example in 2-acetoxy-2- m / e 269].

(4-méthyl-3-pyridyl) thioacétate de S-méthyle. 25 S-methyl (4-methyl-3-pyridyl) thioacetate. 25

Exemple préparatoire 8 Exemple 4 2-(2-éthoxy-3-pyridyl) -2-hydroxyacétamide Preparatory example 8 Example 4 2- (2-ethoxy-3-pyridyl) -2-hydroxyacetamide

5- (2-méthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione Le produit de l'exemple précédent (2,9 g) est mélange avec 5- (2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione The product of the previous example (2.9 g) is mixed with

On dissout 632 mg (11,7 mmoles) de méthylate de sodium 30 ml d'éthanol et 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concen-dans 50 ml d'éthanol absolut et on refroidit la solution au 30 tré, le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 bain de glace et d'eau. On ajoute 234 mg (3,9 mmoles) d'urée heures, puis il est évaporé en donnant le produit brut sous la puis 1,0 g (3,9 mmoles) du composé indiqué dans le titre de forme d'une huile (2,7 g). L'huile est chromatographiée sur l'exemple précédent dans 5 ml d'éthanol. On chauffe le mé- 170 g de gel de silice, avec élution à l'acétate d'éthyle et con-lange au reflux pendant 16 heures puis on le laisse refroidir à trôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions la température ambiante, on le neutralise avec 11,7 ml d'acide 35 contenant le produit sont rassemblées et évaporées en don-chlorhydrique 1N et on l'évaporé pour obtenir une gomme nant le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile que l'on reprend dans du toluène. On Chromatographie la [0,9 g; Rf 0,6 (acétate d'éthyle: méthanol 10:1); résonance ma-gomme sur 40 g de gel de silice en utilisant comme éluant un gnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme à 1:2, en contro- (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2-8,2 (m, 5H)]. 632 mg (11.7 mmol) of sodium methylate are dissolved 30 ml of ethanol and 30 ml of concentrated ammonium hydroxide in 50 ml of absolute ethanol and the solution is cooled to 30 ° C., the mixture is stirred at room temperature for 3 ice and water baths. 234 mg (3.9 mmol) of urea are added hourly, then it is evaporated, giving the crude product under then 1.0 g (3.9 mmol) of the compound indicated in the title of the form of an oil ( 2.7 g). The oil is chromatographed on the previous example in 5 ml of ethanol. The me- 170 g of silica gel is heated, eluting with ethyl acetate and mixed at reflux for 16 hours, then it is allowed to cool in the trough by thin layer chromatography. The fractions at room temperature, neutralized with 11.7 ml of acid containing the product are combined and evaporated in 1N hydrochloric acid and evaporated to obtain a gum giving the product indicated in the title in the form of 'an oil which is taken up in toluene. The [0.9 g; Rf 0.6 (ethyl acetate: methanol 10: 1); resonance ma-gum on 40 g of silica gel using as eluent a proton / CDCl3 / delta genetics (ppm) 1.4 (t, 3H), 4.5 mixture of ethyl acetate and chloroform at 1 : 2, in contro- (q, 2H), 5.4 (s, 1H), 6.2-8.2 (m, 5H)].

lant par Chromatographie sur couche mince et on recueille des 40 lant by thin layer chromatography and 40

fractions de 10 ml. Les fractions 6-15 contenant le produit Exemple 9 10 ml fractions. Fractions 6-15 containing the product Example 9

sont rassemblées et évaporées en une huile visqueuse qu'on 5. (2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione fait cristalliser dans l'eau [75 mg; point de fusion 183—186 °C, On mélange le produit de l'exemple précédent (900 mg, Rf 0,32 (acétate d'éthylexhloroforme 1:2)]. 4,6 mmoles) avec 25 ml de tertio-butanol. On ajoute 1,08 g are combined and evaporated into a viscous oil which is 5. (2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione crystallized from water [75 mg; melting point 183-186 ° C. The product of the previous example is mixed (900 mg, Rf 0.32 (ethyl acetate chloroform 1: 2)]. 4.6 mmol) with 25 ml of tert-butanol. 1.08 g are added

45 (9,2 mmoles) de carbonate de diméthyle puis 1,03 g (9,2 Par le même mode opératoire, on convertit l'analogue mmoles) de tertio-butylate de potassium et on fait refluer le méthylé de l'exemple précédent en 5-(4-méthyl-3-pyridyl) mélange réactionnel pendant 3,5 heures. On refroidit le mé-oxazolidine-2,4-dione. lange réactionnel, on le verse dans 10 ml d'acide chlorhydri- 45 (9.2 mmol) of dimethyl carbonate then 1.03 g (9.2 By the same procedure, the analog mmol) of potassium tertio-butoxide is converted and the methylate of the preceding example is refluxed in 5- (4-methyl-3-pyridyl) reaction mixture for 3.5 hours. The me-oxazolidine-2,4-dione is cooled. reaction mixture, pour it into 10 ml of hydrochloric acid

que IN, on ajuste le pH à 7,0 et on extrait avec deux portions 50 d'acétate d'éthyle. On sature la phase aqueuse et on l'extrait Exemple préparatoire 5 avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle. Les trois as IN, the pH is adjusted to 7.0 and extracted with two portions 50 of ethyl acetate. The aqueous phase is saturated and extracted from Preparatory Example 5 with an additional quantity of ethyl acetate. The three

2-éthoxypyridine-3-carboxylate d'éthyle phases organiques sont rassemblées, rincées avec une petite Ethyl 2-ethoxypyridine-3-carboxylate organic phases are combined, rinsed with a small

On convertit 4 g d'acide 2-éthoxypyridine-3-carboxylique portion d'eau puis de la saumure, déshydratées sur du sulfate en son chlorhydrate de chlorure d'acide par chauffage au re- anhydre de magnésium et évaporées en donnant le produit flux avec 8,6 ml de chlorure de thionyle pendant 60 minutes. 55 brut sous la forme d'une huile visqueuse. Le produit indiqué On évapore le mélange réactionnel à sec avec reprise au to- dans le titre est purifié par cristallisation dans le toluène luène pour chasser le chlorure de thionyle en excès. On re- (295 mg, point de fusion 140-143 °C; m/e 272). 4 g of 2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid are converted, portion of water and then brine, dehydrated over sulphate to its acid chloride hydrochloride by heating with magnesium rehydrate and evaporated, giving the product flux. with 8.6 ml of thionyl chloride for 60 minutes. 55 crude in the form of a viscous oil. The product indicated The reaction mixture is evaporated to dryness with recovery to-in the title is purified by crystallization from toluene luene to remove the excess thionyl chloride. We re- (295 mg, melting point 140-143 ° C; m / e 272).

prend le résidu dans 80 ml d'éthanol et on maintient à 0 °C Analyse: C% H% N% takes the residue in 80 ml of ethanol and maintains at 0 ° C. Analysis: C% H% N%

pendant 16 heures puis on évapore à sec, on répartit les matiè- Calculé pour Ci0H10O4N2: 54,05 4,54 12,61 res solides entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium IN. 60 Trouvé: 54,34 4,85 12,70 for 16 hours then evaporated to dryness, the materials are distributed. Calculated for C10H10O4N2: 54.05 4.54 12.61 res sol between toluene and IN sodium hydroxide. 60 Found: 54.34 4.85 12.70

On extrait la phase aqueuse avec du toluène frais et on rassemble les deux phases organiques, on les lave avec de l'eau puis avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate Exemple préparatoire 10 The aqueous phase is extracted with fresh toluene and the two organic phases are combined, washed with water and then with brine, they are dried over sulphate Preparatory example 10

anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour ob- 5-chloro-2-méthoxypyridine-3-carboxylate de méthyle tenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile 65 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on trans-[3,2 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) forme 10 g d'acide 5-chloro-2-méthoxypyridine -3- carboxyli-1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 et 8,2 (m, 3H)]. que [Sarges et collaborateurs, J. Med. Chem. 19,709 (1976)] anhydrous with magnesium, they are filtered and evaporated to obtain methyl ob-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylate. Keep the product indicated in the title in the form of an oil. 65 Following the procedure of Example 1, we trans- [3.2 g; proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm) forms 10 g of 5-chloro-2-methoxypyridine -3-carboxyli-1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H) , 7.2 and 8.2 (m, 3H)]. that [Sarges et al., J. Med. Chem. 19.709 (1976)]

653 029 14 653 029 14

en son chlorhydrate d'acide que l'on ajoute en une seule por- On concentre le mélange réactionnel à un volume de 100 ml, tion à 150 ml de méthanol (réaction légèrement exothermi- on le refroidit lentement et on recueille par filtration 320 mg que) et que l'on rend ensuite basique avec de la triéthylamine de produit indiqué dans le titre (point de fusion 195-198 °C). (environ 1,1 équivalent). On évapore le mélange réactionnel à On recueille une quantité additionnelle (145 mg) de produit sec et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de s par concentration de la liqueur-mère à 50 ml et extraction l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau fraîche puis dans trois portions d'acétate d'éthyle. Les phases organiques à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magné- rassemblées sont lavées avec du bicarbonate de sodium sa-sium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le turé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium fil-titre [9,75 g, point de fusion 79-81 °C; résonance magnétique trées et évaporées à sec. to its acid hydrochloride which is added in a single portion. The reaction mixture is concentrated to a volume of 100 ml, tion to 150 ml of methanol (slightly exothermic reaction, it is cooled slowly and collected by filtration 320 mg que) and which is then made basic with triethylamine of the product indicated in the title (melting point 195-198 ° C). (approximately 1.1 equivalent). The reaction mixture is evaporated to An additional amount (145 mg) of dry product is collected and the residue is distributed between ethyl acetate and s by concentration of the mother liquor to 50 ml and extraction with water. The ethyl acetate phase is washed with fresh water and then in three portions of ethyl acetate. The organic phases in brine, dehydrated on anhydrous magnesium sulphate combined are washed with sodium bicarbonate sa-sium, filtered and evaporated to give the product indicated in the turee, dehydrated over anhydrous magnesium sulphate fil-titre [ 9.75 g, melting point 79-81 ° C; magnetic resonance very dry evaporated.

des protons/CDCl3/delta (ppm) 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, io En suivant le même mode opératoire, on transforme le 1H), 8,3 (d, 1H)]. 2-(6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl)-2- hydroxy- protons / CDCl3 / delta (ppm) 3.8 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 8.1 (d, io By following the same procedure, the 1H is transformed), 8.3 (d, 1H)]. 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -2- hydroxy-

acétate d'éthyle en 2-(6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b] fu-Exemple préparatoire 11 ranyl)-2- hydroxyacétamide éthylique. ethyl acetate 2- (6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] fu-Preparatory example 11 ranyl) -2- ethyl hydroxyacetamide.

5-chloro-3-méthanesulfìnylméthylcarbonyl-2-méthoxypyridine 5-chloro-3-methanesulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridine

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on trans- 15 Exemple 16 Following the procedure of Example 2, the following is transferred to Example 16

forme le produit de l'exemple précédent (9,7 g, 0,045 mole) en 5-(6-chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4'dione le produit indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme On dissout 292 mg (2,6 mmoles) de tertio-butylate de po- forms the product of the preceding example (9.7 g, 0.045 mole) in 5- (6-chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4'dione the product indicated in the title which is isolated in the form 292 mg (2.6 mmol) of po tertiary butylate are dissolved

d'une huile visqueuse (10,3 g, m/e 249/247). tassium dans 20 ml de tertio-butanol. On ajoute 234 mg a viscous oil (10.3 g, m / e 249/247). tassium in 20 ml of tert-butanol. 234 mg are added

(2,6 mmoles) de carbonate de diméthyle puis le composé indi-Exemplepréparatoire 12 20 qué dans le titre de l'exemple précédent (300 mg, 1,3 mmoles). (2.6 mmol) of dimethyl carbonate then the indi-preparative example 12 20 qué in the title of the preceding example (300 mg, 1.3 mmol).

2-acétoxy-2- (5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl) thioacétate de S- On fait refluer le mélange réactionnel pendant 18 heures, puis méthyle on le laisse refroidir à la température ambiante, on ajuste son 2-acetoxy-2- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) thioacetate of S- The reaction mixture is refluxed for 18 hours, then methylated, it is allowed to cool to room temperature, its

En utilisant une durée de réaction de 19 heures à 100 °C, pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique IN et on le dilue avec de on suit le mode opératoire de l'exemple 3 et le procédé de sé- l'acide chlorhydrique IN et de l'acétate d'éthyle. La phase paration de l'exemple 7 pour convertirle produit de l'exemple 25 aqueuse est lavée avec deux portions additionnelles d'acétate précédent (10,3 g) en le produit indiqué dans le titre sous la d'éthyle. Using a reaction time of 19 hours at 100 ° C., pH 3 with IN hydrochloric acid and diluted with, the procedure of Example 3 and the hydrochloric acid process are followed. IN and ethyl acetate. The paration phase of Example 7 to convert the product of aqueous example is washed with two additional portions of the preceding acetate (10.3 g) into the product indicated in the title under ethyl.

forme d'une huile visqueuse (8,8 g; résonance magnétique des Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec deux protons/CDCl3, singulet à 6,4; m/e 291-289). portions d'acide chlorhydrique IN frais puis avec de la sau mure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, fil-Exemple 13 30 trées et évaporées en donnant une huile (130 mg). Par cristalli- form of a viscous oil (8.8 g; magnetic resonance of the organic phases are combined, washed with two protons / CDCl3, singlet at 6.4; m / e 291-289). portions of IN hydrochloric acid fresh then with brine, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate, wire-Example 13 30 sorted and evaporated to give an oil (130 mg). By crystalli-

2- (5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl) -2-hydroxy-acétamide sation de l'huile dans l'éther d'isopropyle, on obtient le pro- 2- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) -2-hydroxy-acetamide sation of the oil in isopropyl ether, the pro-

On sature 125 ml de méthanol d'ammoniac anhydre à duit purifié indiqué dans le titre [58 mg, point de fusion 0-5 °C. On ajoute le produit de l'exemple précédent (8,8 g) 207-210 °C; spectre infrarouge (KBr) 1839,1825,1740 cm-1], dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel à la En suivant le même mode opératoire, on transforme l'a-température ambiante jusqu'au lendemain puis on le concen- 35 nalogue benzofuranique de l'exemple précédent en 5-(6-chlo-tre en une huile visqueuse (7,3 g). On Chromatographie l'huile ro-2,3-dihydro-7-benzo [bjfuranyl) oxazolidine-2,4-dione. sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 1:1, en effectuant un Exemple préparatoire 17 One saturates 125 ml of methanol of anhydrous ammonia with purified duit indicated in the title [58 mg, melting point 0-5 ° C. The product of the previous example (8.8 g) 207-210 ° C is added; infrared spectrum (KBr) 1839, 1825, 1740 cm-1], in 25 ml of methanol and the reaction mixture is stirred with the Following the same procedure, it is converted to room temperature overnight and then benzofuranic concentrate of the previous example in 5- (6-chloro in a viscous oil (7.3 g). Ro-2,3-dihydro-7-benzo [bjfuranyl) oxazolidine oil is chromatographed -2,4-dione. on 400 g of silica gel using as eluent a mixture of chloroform and ethyl acetate at 1: 1, by carrying out a Preparatory Example 17

contrôle par Chromatographie sur couche mince et en recueil- 2-(6-fluoro-8-quinolyl)-2- hydroxyacétamide lant des fractions de 10 ml. Les fractions propres 190-270 40 On fait refluer 1,1 g de 2-(6-fluoro-8-quinoléyl) -2-hy-contenant le produit sont rassemblées et évaporées en don- droxyacetate d'éthyle pendant 10 minutes dans 300 ml nant le produit brut indiqué dans le titre [1,3 g; point de fu- d'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit lentement sion 110-113 °C; m/e 218/216; spectre infrarouge (KBr) 3444, le mélange réactionnel, on le clarifie par filtration et on l'éva-3410,1684 cm"1]. pore à sec. Par trituration du résidu avec 25 ml de toluène, on control by thin layer chromatography and collection of 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2- hydroxyacetamide in 10 ml fractions. The clean fractions 190-270 40 1.1 g of 2- (6-fluoro-8-quinoleyl) -2-hy-containing the product are refluxed together and evaporated to give ethyl droxyacetate for 10 minutes in 300 ml nant the crude product indicated in the title [1.3 g; concentrated ammonium hydroxide fuse. Slowly cooled to 110-113 ° C; m / e 218/216; infrared spectrum (KBr) 3444, the reaction mixture is clarified by filtration and eva-3410.1684 cm "1]. dry pore. By trituration of the residue with 25 ml of toluene,

45 obtient le produit indiqué dans le titre (860 mg, point de fu-ExempleM sion 169-171 °C). 45 obtains the product indicated in the title (860 mg, fu-Example M sion 169-171 ° C).

5-(5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione 5- (5-chloro-2-methoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione

En utilisant une période de reflux de 15 heures, on suit le Exemple 18 Using a 15 hour reflux period, Example 18 is followed.

mode opératoire de l'exemple 9 pour convertir lé produit de 5-(6-fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione l'exemple précédent (1,25 g, 5,8 mmoles) en le produit indiqué50 En utilisant une période de reflux de 3,5 heures, on transdans le titre. Pour isoler le produit, on refroidit le mélange forme le produit de l'exemple précédent (840 mg, 3,8 mmoles) réactionnel à la température ambiante et on ajuste le pH à 3 en le produit indiqué dans le titre en suivant le mode opéra-avec de l'acide chlorhydrique IN. On évapore ensuite le mé- toiré de l'exemple 16. Dans ce cas, on utilise un pH égal à 2 lange sous vide pour obtenir une matière solide légèrement pour effectuer la séparation sans addition d'acide chlorhydri-gommeuse qui donne le produit brut pouvant être filtré, 55 que IN en excès et on fait recristalliser le produit brut dans le par agitation avec 25 ml d'eau (1,09 g, point de fusion toluène [120 mg, point de fusion 202-204 °C; m/e 246; spectre procedure of Example 9 to convert the product of 5- (6-fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione the previous example (1.25 g, 5.8 mmol) to the product indicated using a reflux period of 3.5 hours, the titer is transduced. To isolate the product, the mixture is cooled to form the reaction product of the previous example (840 mg, 3.8 mmol) at room temperature and the pH is adjusted to 3 by the product indicated in the title by following the operating mode. -with IN hydrochloric acid. The meteorite from example 16 is then evaporated. In this case, a pH equal to 2 lange is used under vacuum to obtain a solid material slightly to effect the separation without the addition of hydrochloric gummy acid which gives the crude product. can be filtered, 55 IN excess and the crude product is recrystallized from by stirring with 25 ml of water (1.09 g, toluene melting point [120 mg, melting point 202-204 ° C; m / e 246; spectrum

199-204 °C). Par recristallisation dans 15 ml d'éthanol, on infrarouge (KBr) 1819,1743,1363 cm-1]. 199-204 ° C). By recrystallization from 15 ml of ethanol, infrared (KBr) 1819, 1743, 1363 cm-1].

obtient le produit purifié indiqué dans le titre [470 mg; point de fusion 212-214 °C; m/e 244/242; spectre infrarouge (KBr) Exemple 19 obtains the purified product indicated in the title [470 mg; melting point 212-214 ° C; m / e 244/242; infrared spectrum (KBr) Example 19

3174,3074,2980,1830,1752 cm-1]. 60 5-(8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione 3174,3074,2980,1830,1752 cm-1]. 60 5- (8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione

On mélange 484 mg (4,9 mmoles) de thiocyanate de po-Exemplepréparatoire 15 tassium et 370 mg (5,7 mmoles) de cyanure de potassium 484 mg (4.9 mmol) of po thiocyanate-preparative example 15 potassium and 370 mg (5.7 mmol) of potassium cyanide are mixed

2- (6-chloro-8-quinolyl) - 2-hydroxyacétamide dans 5 ml d'eau et on refroidit le mélange à 0 0 C. 2- (6-chloro-8-quinolyl) - 2-hydroxyacetamide in 5 ml of water and the mixture is cooled to 0 ° C.

On chauffe au reflux 1,6 g de 2-(6-chloro-8-quinoléyl)-2- On ajoute 779 mg (4,9 mmoles) de quinoléine-8-carbal- 1.6 g of 2- (6-chloro-8-quinoleyl) -2 are heated to reflux. 779 mg (4.9 mmol) of quinoline-8-carbal are added.

hydroxyacétate d'éthyle dans 300 ml d'hydroxyde d'ammo- 65 déhyde [J. Org. Chem. 41, page 957 (1976)] puis on ajoute nium concentré. Puisqu'il n'y a pas de dissolution totale, on goutte à goutte 1,9 ml d'acide chlorhydrique à 30%. Après refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml d'éth- agitation pendant 25 minutes à 00 C, on chauffe le mélange anol et on le chauffe à nouveau au reflux pendant 0,5 heure. réactionnel à 90-100 °C pendant 25 minutes, on le refroidit, ethyl hydroxyacetate in 300 ml of 65 ammonium hydroxide dehyde [J. Org. Chem. 41, page 957 (1976)] and then concentrated nium is added. Since there is no total dissolution, 1.9 ml of 30% hydrochloric acid are dropped dropwise. After cooling the reaction mixture, it is diluted with 50 ml of stirring for 25 minutes at 00 ° C., the anol mixture is heated and it is again heated at reflux for 0.5 hour. reaction at 90-100 ° C for 25 minutes, it is cooled,

15 15

653 029 653,029

on le désactive dans de la glace pilée, on ajuste son pH à 8 avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé à sec (163 mg). On la répartit entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle.On acidifie la phase basique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. On rassemble les deux phases d'acétate d'éthyle, on les déshydrate, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre [72 mg; Rf 0,65 (acétate d'éthyle)]. La phase aqueuse initiale de pH égal à 8 est additionnée de sel et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une récolte additionnelle (114 mg). La dernière phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une troisième récolte (115 mg). it is deactivated in crushed ice, its pH is adjusted to 8 with sodium bicarbonate and it is extracted with chloroform. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness (163 mg). It is divided into 1N sodium hydroxide and ethyl acetate. The basic phase is acidified and extracted with fresh ethyl acetate. The two phases of ethyl acetate are combined, dehydrated, filtered and evaporated to obtain the product indicated in the title [72 mg; Rf 0.65 (ethyl acetate)]. The initial aqueous phase with a pH equal to 8 is added with salt and extracted with ethyl acetate, giving an additional harvest (114 mg). The last aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate giving a third harvest (115 mg).

En suivant le même mode opératoire, on transforme le 7-chloroquinoléine-8-carbaldéhyde en 5-(7-chloro-8-qui-nolyl)oxazolidine-4-one-2-thione. Following the same procedure, the 7-chloroquinoline-8-carbaldehyde is transformed into 5- (7-chloro-8-qui-nolyl) oxazolidine-4-one-2-thione.

Exemple 20 Example 20

5-(8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione

On reprend le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent (230 mg, 0,94 mmole) dans 6 ml de mélange de méthanol et d'eau à 2:1 et on refroidit à 0 °C. On ajoute du brome (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante puis on l'agite pendant une heure. On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les extraits acides, on les déshydrate et on les évapore pour obtenir 144 mg d'une huile. Par cristallisation dans un mélange de toluène et de chloroforme et recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (40 mg, m/e 228). The compound indicated in the title of the previous example (230 mg, 0.94 mmol) is taken up in 6 ml of a mixture of methanol and water at 2: 1 and the mixture is cooled to 0 ° C. Bromine (0.07 ml, 21.7 mg, 2.7 mmol) is added and the reaction mixture is allowed to warm slowly to room temperature and then stirred for one hour. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is distributed between 1N sodium hydroxide and ethyl acetate. The aqueous phase is separated, acidified and extracted with two portions of fresh ethyl acetate. The acid extracts are collected, dried and evaporated to obtain 144 mg of an oil. By crystallization from a mixture of toluene and chloroform and recrystallization from toluene, the purified product indicated in the title is obtained (40 mg, m / e 228).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour Calculated for

CI2H803N2-0,33H20: 61,54 3,70 11,96 CI2H803N2-0.33H20: 61.54 3.70 11.96

Trouvé: 61,50 3,89 11,52 Found: 61.50 3.89 11.52

fate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore à sec (110 mg). On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7 et on obtient une quantité additionnelle de produit brut (100 mg) par extraction à l'acétate d'éthyle. On réunit les récoltes brutes, s on les reprend dans de l'hydroxyde de sodium IN, on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide acétique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques sont réunis et évaporés à sec. Par trituration du résidu avec de l'éther, en laissant reposer le mélange jusqu'à ce que la cristallisation 10 soit complète, on obtient le produit indiqué dans le titre (34 mg, point de fusion 144-146 °C). anhydrous magnesium fate, filtered and evaporated to dryness (110 mg). The pH of the aqueous phase is adjusted to 7 and an additional quantity of crude product (100 mg) is obtained by extraction with ethyl acetate. The raw harvests are combined, if they are taken up in IN sodium hydroxide, the solution is acidified to pH 4 with acetic acid and extracted with fresh ethyl acetate. The last organic extracts are combined and evaporated to dryness. By trituration of the residue with ether, leaving the mixture to stand until crystallization is complete, the product indicated in the title is obtained (34 mg, melting point 144-146 ° C).

Exemple 23 Example 23

5- f 7-mèthoxy-8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione 5- f 7-methoxy-8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en ajustant le pH à 7 avec du bicarbonate après désactivation et en ajoutant de l'acétate d'éthyle pour l'extraction, on convertit le 7-méthoxyquinoléine-8-carbaldéhyde (2,0 g, 10,7 mmoles) en le produit indiqué dans le titre [1,17 g; Rf 0,7 (acétate 20 d'éthylexhloroformé 2:1)]. Ce produit n'est pas réparti entre une base aqueuse et de l'acétate d'éthyle, et on n'isole pas de seconde récolte par addition de sel à la phase aqueuse et extraction subséquente. Following the procedure of Example 19, but adjusting the pH to 7 with bicarbonate after deactivation and adding ethyl acetate for the extraction, the 7-methoxyquinoline-8-carbaldehyde (2) is converted. , 0 g, 10.7 mmol) to the product indicated in the title [1.17 g; Rf 0.7 (2: 1 ethylexhloroformed acetate)]. This product is not divided between an aqueous base and ethyl acetate, and a second crop is not isolated by adding salt to the aqueous phase and subsequent extraction.

15 15

25 25

30 30

35 35

Exemple 24 Example 24

5-(7-méthoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (7-methoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione

On mélange le produit de l'exemple précédent (0,74 g, 2,7 mmoles) avec 30 ml de méthanol et 15 ml de bicarbonate de sodium à 5%. On ajoute goutte à goutte 1,15 g (5,4 mmoles) de métapériodate de sodium dans 15 ml d'eau. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie à pH 2-3 et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits, on les déshydrate et on les évapore à sec (360 mg). Par recristallisation dans l'eau, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (100 mg; point de fusion 207-208 °C). The product of the previous example (0.74 g, 2.7 mmol) is mixed with 30 ml of methanol and 15 ml of 5% sodium bicarbonate. 1.15 g (5.4 mmol) of sodium metaperiodate in 15 ml of water are added dropwise. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is quenched with water, acidified to pH 2-3 and extracted with two portions of ethyl acetate. The extracts are combined, dried and evaporated to dryness (360 mg). By recrystallization from water, the purified product indicated in the title is obtained (100 mg; melting point 207-208 ° C).

En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé chloré de l'exemple précédent en la 5-(7-chloro-8-quino-léyl)- oxazolidine-2,4-dione. Following the same procedure, the chlorine compound of the preceding example is converted into 5- (7-chloro-8-quino-leyl) - oxazolidine-2,4-dione.

Analyse: Analysis:

40 Calculé pour C13H9N203 1,2H20: Trouvé: 40 Calculated for C13H9N203 1.2H20: Found:

C% VS%

59,40 59,33 59.40 59.33

H % N % H% N%

4,34 4,01 4.34 4.01

10,66 10,66 10.66 10.66

Exemple 21 Example 21

5-(6-méthoxy-6-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione 45 Exemple 25 5- (6-methoxy-6-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione 45 Example 25

En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on conver- 5-hydroxy-5- (l-méthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6- (lH,3H,5H)pyri-tit 0,77 g de 6-méthoxyquinoléine-5-carbaldéhyde en le pro- midinetrione duit indiqué dans le titre. Après désactivation dans la glace, On dissout en chauffant 3,2 g (0,02 mole) d'alloxane on isole une première récolte (190 mg) par extraction dans l'a- hydraté dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 1,6 g (0,02 mole) de cétate d'éthyle, déshydratation sur du sulfate anhydre de ma- 50 1-méthylpyrrole et on chauffe le mélange pendant 5 minutes gnésium et évaporation à sec. On isole une seconde récolte au bain-marie bouillant, tout en y faisant passer du gaz (176 mg) de la même manière en ajustant le pH de la phase chlorhydrique. Après repos à la température ambiante pen-aqueuse à 8 avec du bicarbonate et en l'extrayant avec de l'a- dant 0,5 heure, on évapore le mélange réactionnel à sec et on cétate d'éthyle additionnel. Les deux récoltes ont une valeur triture le résidu avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué m/e de 274. La seconde récolte a également une valeur m/e de 55 dans le titre, sous la forme d'une matière solide [2,9 g; m/e 258, ce qui indique une contamination par le produit de 223; Rf 0,5 (acétate d'éthyl:hexane 1:1/5% d'acide acétique)], Following the procedure of Example 19, 5-hydroxy-5- (1-methyl-2-pyrrolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyri-tit is converted 0.77 g of 6-methoxyquinoline-5-carbaldehyde to the pro-midinetrione duit indicated in the title. After deactivation in ice, 3.2 g (0.02 mole) of alloxane are dissolved by heating, a first crop (190 mg) is isolated by extraction into the hydrate in 50 ml of ethanol. 1.6 g (0.02 mole) of ethyl acetate are added, dehydration on anhydrous sulfate of ma-1-methylpyrrole and the mixture is heated for 5 minutes gnesium and evaporation to dryness. A second crop is isolated in a boiling water bath, while passing gas (176 mg) in the same way by adjusting the pH of the hydrochloric phase. After standing at pen-aqueous room temperature at 8 with bicarbonate and extracting it for 0.5 hour, the reaction mixture is evaporated to dryness and additional ethyl acetate. The two crops have a value triturated the residue with water to obtain the product indicated m / e of 274. The second crop also has a value m / e of 55 in the title, in the form of a solid material [ 2.9 g; m / e 258, which indicates product contamination of 223; Rf 0.5 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid)],

l'étape suivante. the next step.

Exemple 26 Example 26

Exemple 22 5-(l-méthyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 22 5- (1-methyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione

5- (6-mêthoxy-5-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione 60 On mélange le produit de l'exemple précédent (2,8 g) avec 5- (6-methoxy-5-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione 60 The product of the previous example (2.8 g) is mixed with

Les récoltes de produit rassemblées de l'exemple précédent 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et on chauffe au bain-marie (0,36 g, 1,31 mmole) sont reprises dans 15 ml de méthanol. bouillant pendant 30 minutes, période pendant laquelle la dis-On ajoute goutte à goutte 0,56 g (2,62 mmoles) de métapério- solution totale a lieu. Par acidification, on obtient un préci-date de sodium dans 7,2 ml de bicarbonate de sodium à 5%. pité de gomme qui se solidifie par trituration avec de l'eau Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, (1,2 g). Par recristallisation dans un mélange de méthanol et on désactive le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie d'éther, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On ras- [0,70 g; point de fusion 108-114 °C (décomposition); m/e semble les extraits organiques, on les déshydrate sur du sul- 180]. The product harvests collected from the previous example 25 ml of IN sodium hydroxide and heating in a water bath (0.36 g, 1.31 mmol) are taken up in 15 ml of methanol. boiling for 30 minutes, period during which the dis-On adds drop by drop 0.56 g (2.62 mmol) of total meta-solution takes place. By acidification, a sodium preci-date is obtained in 7.2 ml of 5% sodium bicarbonate. gum pity which solidifies by trituration with water After stirring for 3 hours at room temperature (1.2 g). By recrystallization from a mixture of methanol and the reaction mixture is deactivated with water, it is acidified with ether, the purified product indicated in the title is obtained and it is extracted with two portions of ethyl acetate . Shaved [0.70 g; melting point 108-114 ° C (decomposition); m / e seems the organic extracts, they are dehydrated on sulphate].

653029 653029

16 16

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C8H803N2: 53,33 4,48 15,55 Calculated for C8H803N2: 53.33 4.48 15.55

Trouvé: 53,16 4,72 15,28 Found: 53.16 4.72 15.28

Exemple 27 Example 27

5-hydroxy-5- (l-éthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimi-dinetrione 5-hydroxy-5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimi-dinetrione

On met en suspension 1 g (0,01 mole) de sel de potassium dupyrrole [J. Chem. Soc., page 52 (1931)] dans 5 ml de té-trahydrofuranne. On ajoute 1 ml (0,012 mole) d'iodure d'éthyle et on observe une légère réaction exothermique. On agite le mélange pendant 0,5 heure, on le chauffe au reflux pendant 0,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le dilue avec 15 ml d'eau et on l'extrait avec 10 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther avec 5 ml d'eau, puis on ajoute de l'hydrate d'alloxane (1,6 g) qui a été dissous dans 25 ml d'éthanol par chauffage. On chasse l'éther par ébullition et on fait refluer le résidu éthanolique pendant 0,5 heure puis on l'évaporé pour obtenir une gomme soluble dans l'eau. On reprend la gomme dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec des portions de 10 ml d'eau et on la réévapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (0,6 g, m/e 237). 1 g (0.01 mole) of potassium salt of pyrrole is suspended (J. Chem. Soc., Page 52 (1931)] in 5 ml of tetrahydrofuran. 1 ml (0.012 mole) of ethyl iodide is added and a slight exothermic reaction is observed. The mixture is stirred for 0.5 hour, heated at reflux for 0.5 hour, allowed to cool to room temperature, diluted with 15 ml of water and extracted with 10 ml of ether . The ether extraction phase is washed with 5 ml of water, then alloxane hydrate (1.6 g) which has been dissolved in 25 ml of ethanol is added by heating. The ether is removed by boiling and the ethanolic residue is refluxed for 0.5 hour and then evaporated to obtain a water-soluble gum. The gum is taken up in 25 ml of ethyl acetate, the solution is washed with 10 ml portions of water and it is re-evaporated to obtain the product indicated in the title, in the form of a gum (0, 6 g, m / e 237).

Exemple 30 5-[ l-( l-butyl)-2-furyl] oxazolidine-2,4-dione Example 30 5- [1- (1-butyl) -2-furyl] oxazolidine-2,4-dione

On agite à la température ambiante pendant 10 minutes le produit de l'exemple précédent (5,1 g, 0,019 mole) en mélange s avec 38 ml (0,038 mole) d'hydroxyde de sodium IN. On filtre le mélange réactionnel, on le lave à l'éther, on le refroidit au bain d'eau et de glace, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à la io saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés en une matière solide gommeuse. Cette matière est chromatographiée sur du gel de silice avec élution à l'acétate d'éthyle et contrôle par Chromatographie sur couche mince, et on obtient le produit partiellement purifié qu'on isole sous la 15 forme d'une huile (950 mg). On rechromatographie ce produit en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 et on obtient le produit purifié indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [0,59 g; m/e 222; Rf 0,72 (acétate d'éthyle)]. The product of the preceding example (5.1 g, 0.019 mol) is stirred at ambient temperature for 10 minutes in a mixture with 38 ml (0.038 mol) of IN sodium hydroxide. The reaction mixture is filtered, washed with ether, cooled in an ice-water bath, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with three portions of acetate. ethyl. The organic extracts are combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a gummy solid. This material is chromatographed on silica gel with elution with ethyl acetate and checked by thin layer chromatography, and the partially purified product is obtained which is isolated in the form of an oil (950 mg). This product is rechromatographed using a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane as eluent and the purified product indicated in the title is obtained in the form of an oil [0.59 g; m / e 222; Rf 0.72 (ethyl acetate)].

20 Analyse: C% H% N% 20 Analysis: C% H% N%

Calculé pour Calculated for

C„H1403N20,5H20: 57,38 6,57 12,17 C „H1403N20,5H20: 57.38 6.57 12.17

Trouvé: 57,40 6,35 12,15 Found: 57.40 6.35 12.15

25 25

Exemple 28 5-(l-éthyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 28 5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione

On répète le mode opératoire de l'exemple précédent sur une échelle triple.Le produit gommeux initialement isolé so (0,03 mole de pyrimidinetrione) est agité avec 60 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 0,5 heure puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est séparé par filtration des impuretés insolubles et concentré en donnant une gomme (2,2 g). La gomme 35 est chromatographiée sur 100 ml de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane 1:1 et contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions contiennent le produit désiré. On les rassemble et on les évapore pour obtenir une huile qui cristallise au repos. 40 Par trituration avec de l'eau, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (170 mg; point de fusion 90-93 °C; m/e 194). The procedure of the previous example is repeated on a triple scale. The gum product initially isolated so (0.03 mole of pyrimidinetrione) is stirred with 60 ml of IN sodium hydroxide for 0.5 hour then acidified with l hydrochloric acid concentrated and extracted with ethyl acetate. The extract is separated by filtration from insoluble impurities and concentrated to give a gum (2.2 g). The gum 35 is chromatographed on 100 ml of silica gel with elution using a mixture of ethyl acetate and hexane 1: 1 and control by thin layer chromatography. The first fractions contain the desired product. They are collected and evaporated to obtain an oil which crystallizes at rest. 40 By trituration with water, the purified product indicated in the title is obtained (170 mg; melting point 90-93 ° C; m / e 194).

Analyse: Analysis:

C% VS%

H % H%

N % NOT %

Calculé pour Calculated for

C9H1003N20,25H20 C9H1003N20,25H20

54,40 54.40

5,32 5.32

14,10 14.10

Trouvé: Find:

54,37 54.37

5,16 5.16

13,76 13.76

45 45

50 50

55 55

Exemple 29 Example 29

5-hydroxy-5- [ l-( l-butyl)-2-pyrrolyl)- 2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- [1- (1-butyl) -2-pyrrolyl) - 2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On mélange 3,0 g (0,03 mole) de sel de potassium du pyrrole, 9,2 g (0,05 mole) de 1-iodobutane et 10 ml de té-trahydrofuranne et on fait chauffer le mélange au reflux pendant 1,5 heures, période pendant laquelle le mélange réactionnel prend la consistance d'une masse épaisse. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on l'extrait avec 35 ml 60 d'éther. On rince l'éther avec de l'eau puis on l'ajoute à une solution d'alloxane anhydre (4,8 g, 0,03 mole) obtenue par chauffage dans 50 ml d'éthanol. On chasse l'éther par distillation, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6N, (0,03 mole) et on fait refluer le mélange pendant 3 minutes, puis on le refroidit, on l'évaporé jusqu'à consistance gommeuse et on triture la gomme avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué dans le titre [5,1 g, point de fusion 135 (décomposition); m/e 265]. 3.0 g (0.03 mole) of potassium salt of the pyrrole are mixed, 9.2 g (0.05 mole) of 1-iodobutane and 10 ml of t-trahydrofuran and the mixture is heated under reflux for 1 , 5 hours, period during which the reaction mixture takes the consistency of a thick mass. The reaction mixture is diluted with 30 ml of water and extracted with 35 ml of ether. The ether is rinsed with water and then it is added to a solution of anhydrous alloxane (4.8 g, 0.03 mole) obtained by heating in 50 ml of ethanol. The ether is distilled off, 5 ml of 6N hydrochloric acid (0.03 mole) is added and the mixture is refluxed for 3 minutes, then it is cooled, evaporated to a gummy consistency and grind the gum with water to obtain the product indicated in the title [5.1 g, melting point 135 (decomposition); m / e 265].

Exemple 31 Example 31

Sel de sodium de 5-[l- ( 1-butyl) -2-furylJ oxazolidine-2,4-dione Sodium salt of 5- [l- (1-butyl) -2-furylJ oxazolidine-2,4-dione

On dissout le produit de l'exemple précédent (370 mg, 1,66 mmoles) dans 5 ml de méthanol. On ajoute 90 mg (1,66 mmoles) de bicarbonate de sodium. On évapore à sec la solution résultante et on triture le résidu solide avec de l'éther pour obtenir le produit indiqué dans le titre [300 mg; point de fusion 123-126 °C (décomposition); mobilité dans la Chromatographie sur couche mince, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique, identique à celle de la forme base libre]. The product of the previous example (370 mg, 1.66 mmol) is dissolved in 5 ml of methanol. 90 mg (1.66 mmol) of sodium bicarbonate are added. The resulting solution is evaporated to dryness and the solid residue is triturated with ether to obtain the product indicated in the title [300 mg; melting point 123-126 ° C (decomposition); mobility in thin layer chromatography, eluting with a mixture of ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid, identical to that of the free base form].

Exemple 32 Example 32

5-hydroxy-5-( l-phènyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (1-phenyl-2-pyrrolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione

On mélange et on fait refluer pendant 15 minutes 1,4 g (0,01 mole) de 1-phénylpyrrole, 1,6 g (0,01 mole) d'alloxane hydraté et 50 ml d'éthanol. On n'observe pas de réaction par Chromatographie sur couche mince. On ajoute 10 ml (0,01 mole) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange acidifié pendant 15 minutes. On observe une réaction incomplète par Chromatographie sur couche mince. On ajoute une seconde portion d'hydrate d'alloxane (1,6 g, 0,01 mole) et on fait refluer le mélange pendant encore 15 minutes, on le refroidit et on l'évaporé à sec. Par trituration du résidu avec de l'eau, on obtient le produit indiqué dans le titre [2,3 g, m/e 285; point de fusion 232-234 "C (décomposition); Rf 0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)]. 1.4 g (0.01 mole) of 1-phenylpyrrole, 1.6 g (0.01 mole) of hydrated alloxane and 50 ml of ethanol are mixed and refluxed for 15 minutes. No reaction was observed by thin layer chromatography. 10 ml (0.01 mole) of IN hydrochloric acid are added and the acidified mixture is refluxed for 15 minutes. An incomplete reaction is observed by thin layer chromatography. A second portion of alloxane hydrate (1.6 g, 0.01 mole) is added and the mixture is refluxed for another 15 minutes, cooled and evaporated to dryness. By trituration of the residue with water, the product indicated in the title is obtained [2.3 g, m / e 285; melting point 232-234 "C (decomposition); Rf 0.3 (ethyl acetate: hexane 1: 1)].

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour Calculated for

CI4H1104N30,25H20: 58,01 4,00 14,50 CI4H1104N30.25H20: 58.01 4.00 14.50

Trouvé: 57,84 4,05 14,56 Found: 57.84 4.05 14.56

Exemple 33 5-(l-phényl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 33 5- (1-phenyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione

Le produit de l'exemple précédent (1 g) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 20 minutes avec 20 ml d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange est ensuite refroidi au bain d'eau et de glace, acidifié à l'acide chlorhydrique concentré et la liqueur surnageante est séparée par décantation du précipité gommeux résultant. La gomme est reprise dans l'acétate d'éthyle, la solution est lavée à l'eau et elle est évaporée The product of the previous example (1 g) is heated in a boiling water bath for 20 minutes with 20 ml of IN sodium hydroxide. The mixture is then cooled in an ice and water bath, acidified with concentrated hydrochloric acid and the supernatant liquor is separated by decantation from the resulting gummy precipitate. The gum is taken up in ethyl acetate, the solution is washed with water and it is evaporated.

17 17

653 029 653,029

jusqu'à consistance huileuse (0,47 g). La solution aqueuse séparée par décantation est également extraite à l'acétate d'éthyle, l'extrait est rincé à l'eau et il est évaporé en donnant une seconde huile (0,28 g). Les deux huiles sont rassemblées, chromatographiées sur 150 ml de gel de silice, avec élution par un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions de produit sont rassemblées, évaporées en donnant une huile (410 mg) et l'huile est cristallisée dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre [280 mg; point de fusion 130-132 °C; m/e 242; Rf 0,47 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)]. until oily (0.47 g). The aqueous solution separated by decantation is also extracted with ethyl acetate, the extract is rinsed with water and it is evaporated to give a second oil (0.28 g). The two oils are combined, chromatographed on 150 ml of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate: hexane at 1: 1 and checking by thin layer chromatography. The first product fractions are combined, evaporated to give an oil (410 mg) and the oil is crystallized from a mixture of ether and hexane, giving the purified product indicated in the title [280 mg; melting point 130-132 ° C; m / e 242; Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane 1: 1)].

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C13H10O3N2: 64,46 4,16 11,57 Trouvé 64,40 4,35 11,56 Calculated for C13H10O3N2: 64.46 4.16 11.57 Found 64.40 4.35 11.56

Exemple 37 5-(5-bromo-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 37 5- (5-bromo-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione

On chauffe le produit de l'exemple précédent (3,1g) au bain-marie bouillant avec 50 ml d'hydroxyde de sodium IN 5 pendant 15 minutes, puis on refroidit le mélange et on précipite le produit brut (1,25 g) par acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré. Par Chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince, io on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [0,41 g; point de fusion 185-189 °C, Rf 0,55 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique)]. The product of the previous example (3.1 g) is heated in a boiling water bath with 50 ml of IN 5 sodium hydroxide for 15 minutes, then the mixture is cooled and the crude product is precipitated (1.25 g) by acidification with concentrated hydrochloric acid. By chromatography on silica gel, with a 1: 1 mixture of ethyl acetate: hexane as eluent and checking by thin layer chromatography, the purified product indicated in the title is obtained [0.41 g; melting point 185-189 ° C, Rf 0.55 (ethyl acetate: hexane 1: 5/5% acetic acid)].

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour CuH703N2Br: 44,76 2,38 9,49 15 Trouvé: 45,10 2,68 9,58 Calculated for CuH703N2Br: 44.76 2.38 9.49 15 Found: 45.10 2.68 9.58

Exemple 34 Example 34

5-hydroxy-5- (l-méthyl-3-îndolyl)- 2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (1-methyl-3-indolyl) - 2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On mélange 1,6 g (0,01 mole) d'hydrate d'alloxane, 1,3 g (0,01 mole) de 1-méthylindole et 50 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 0,5 here, puis on le concentre à la moitié de son volume, on le dilue avec de l'eau et on recueille le produit résultant par filtration [2,7 g, Rf 0,5 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)]. 1.6 g (0.01 mole) of alloxan hydrate, 1.3 g (0.01 mole) of 1-methylindole and 50 ml of ethanol are mixed and the mixture is refluxed for 0.5 here , then it is concentrated to half its volume, diluted with water and the resulting product is collected by filtration [2.7 g, Rf 0.5 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5 % acetic acid)].

Exemple 35 5-(l-méthyl-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 35 5- (1-methyl-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione

On chauffe le produit de l'exemple précédent (2 g) au bain-marie bouillant pendant 15 minutes avec 35 ml d'hydroxyde de sodium IN. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le sépare par décantation d'une petite quantité de gomme (130 mg). Le liquide décanté est clarifié par filtration, refroidi au bain d'eau et de glace et la matière solide résultante (330 mg) est recueillie par filtration. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle; l'extrait est rincé à l'eau et évaporé à sec (0,61 g). Les produits solides sont rassemblés et recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant le produit indiqué dans le titre (0,33 g; point de fusion 152-153,5 °C). The product of the previous example (2 g) is heated in a boiling water bath for 15 minutes with 35 ml of IN sodium hydroxide. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, it is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and separated by decantation of a small amount of gum (130 mg). The decanted liquid is clarified by filtration, cooled in a water and ice bath and the resulting solid material (330 mg) is collected by filtration. The filtrate is extracted with ethyl acetate; the extract is rinsed with water and evaporated to dryness (0.61 g). The solid products are combined and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, giving the product indicated in the title (0.33 g; melting point 152-153.5 ° C).

Analyse: Analysis:

C% VS%

H % H%

N % NOT %

Calculé pour Calculated for

C12H1003N2-0,125H20: C12H1003N2-0,125H20:

61,99 61.99

4,45 4.45

12,05 12.05

Trouvé: Find:

61,99 61.99

4,45 4.45

12,02 12.02

Exemple 36 Example 36

5-hydroxy-5- (5-bromo-3-indolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (5-bromo-3-indolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On dissout 1,6 g (0,01 mole) d'hydrate d'alloxane dans 40 ml d'éthanol en chauffant. On ajoute 1,96 g (0,01 mole) de 5-bromindole et on poursuit le chauffage au voisinage du reflux pendant 15 minutes. La Chromatographie sur couche mince n'indique aucune réaction. On ajoute ensuite 10 ml d'acide chlorhydrique IN tout en maintenant le mélange réactionnel près du reflux. Au bout de 10 minutes, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention de matière solide humide. Par trituration de cette matière solide avec de l'eau, on obtient le produit indiqué dans le titre [3,17 g, point de fusion 250 °C; Rf 0,45 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique); Rf0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique)]. 1.6 g (0.01 mole) of alloxane hydrate are dissolved in 40 ml of ethanol while heating. 1.96 g (0.01 mole) of 5-bromindole is added and heating is continued in the vicinity of the reflux for 15 minutes. Thin layer chromatography indicates no reaction. 10 ml of IN hydrochloric acid are then added while keeping the reaction mixture near reflux. After 10 minutes, the reaction mixture is concentrated until a moist solid is obtained. By trituration of this solid material with water, the product indicated in the title is obtained [3.17 g, melting point 250 ° C .; Rf 0.45 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid); Rf0.3 (ethyl acetate: hexane 1: 5/5% acetic acid)].

Exemple 38 Example 38

5-hydroxy-5- (thiazolyl)-2,4,6- (IH,3H,5H) pyrimidinetrione 20 On dissout 1,7 g (0,02 mole) de thiazole dans 35 ml de té-trahydrofuranne et on refroidit la solution à — 60 "C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 9 ml de butyllithium 2,4M dans l'hexane (0,0216 mole) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à - 60 °C. On forme de 25 cette manière le 2-thiazolyllithium. On dissout de l'alloxane anhydre (3 g, 0,021 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à goutte en 20 minutes en maintenant la température à — 60 °C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation se réchauffer à la température ambiante en 30 30 minutes, puis on le refroidit à nouveau à 0 °C. On ajoute par portions 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange réactionnel désactivé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec 15 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre de so-35 dium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le titre [1,9 g; m/e 227; Rf 0,4 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)]. 5-hydroxy-5- (thiazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione 20 1.7 g (0.02 mole) of thiazole are dissolved in 35 ml of tetrahydrofuran and the mixture is cooled. solution at -60 "C. 9 ml of 2.4M butyllithium in hexane (0.0216 mol) are added dropwise over 20 minutes and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at -60 ° C. in this way the 2-thiazolyllithium Anhydrous alloxane (3 g, 0.021 mol) is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and the solution is added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature at -60 ° C. the reaction mixture is allowed to stir to warm to room temperature over 30 minutes with stirring, then it is again cooled to 0 ° C. 25 ml of concentrated hydrochloric acid are added in portions and the deactivated reaction mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate The ethyl acetate extraction phase is rinsed with 15 ml of water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated to giving the product indicated in the title [1.9 g; m / e 227; Rf 0.4 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid)].

En suivant le même mode opératoire, on convertit de l'oxazole en 5-hydroxy-5- (2-oxazolyl)- 2,4,6-(lH,3H,5H) 40 pyrimidinetrione. Following the same procedure, oxazole is converted to 5-hydroxy-5- (2-oxazolyl) - 2,4,6- (1H, 3H, 5H) 40 pyrimidinetrione.

Exemple 39 Example 39

5-(2-thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (2-thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione

On agite le produit indiqué dans le titre de l'exemple pré-45 cèdent (1,37 g) à la température ambiante avec 24 ml d'hydroxyde de sodium IN. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 25 minutes, on l'acidifie avec 3 ml d'acide acétique cristallisable et on l'extrait avec deux portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On déshydrate les extraits séparé-50 ment sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore à sec, le premier donnant 184 mg, le second 85 ml de matière solide. Ces matières solides sont rassemblées et chromatographiées sur 50 ml de gel de silice avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique et en 55 contrôlant par Chromatographie sur couche mince. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est trituré avec de l'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (155 mg; point de fusion 150-152 °C). The product indicated in the title of the example pre-45 is stirred (1.37 g) at room temperature with 24 ml of IN sodium hydroxide. The reaction mixture is allowed to stand for 25 minutes, acidified with 3 ml of glacial acetic acid and extracted with two 50 ml portions of ethyl acetate. The extracts are dehydrated separately over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness, the first giving 184 mg, the second 85 ml of solid material. These solid materials are combined and chromatographed on 50 ml of silica gel using an ethyl acetate: hexane mixture 1: 1/5% of acetic acid as eluent and checking by thin layer chromatography. The clean fractions containing the product are combined, evaporated to dryness and the residue is triturated with hexane, giving the purified product indicated in the title (155 mg; melting point 150-152 ° C).

60 Analyse: C% H% N% 60 Analysis: C% H% N%

Calculé pour C6H403N2S: 39,13 2,19 15,21 Trouvé: 39,53 2,52 14,95 Calculated for C6H403N2S: 39.13 2.19 15.21 Found: 39.53 2.52 14.95

En suivant le même mode opératoire, on convertit l'autre 65 produit de l'exemple précédent en 5-(2-oxazolyl)-oxazolidine- Following the same procedure, the other 65 product of the previous example is converted into 5- (2-oxazolyl) -oxazolidine-

2,4-dione. 2,4-dione.

653 029 653,029

18 18

Exemple 40 Example 40

5-hydroxy-5- (2-benzthiazolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (2-benzthiazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on transforme 2,7 g (0,02 mole) de benzthiazole en son dérivé 2-lithio, puis on fait réagir ce dernier avec de l'alloxane anhydre pour obtenir le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile. On fait cristalliser cette huile dans un mélange d'éther et d'hexane [2,2 g; Rf 0,55 (acétate d'éthyle: hexane 1:1/5% d'acide acétique)]. Following the procedure of Example 38, 2.7 g (0.02 mole) of benzthiazole are transformed into its 2-lithio derivative, then the latter is reacted with anhydrous alloxane to obtain the product indicated in the title, initially isolated in the form of an oil. This oil is crystallized from a mixture of ether and hexane [2.2 g; Rf 0.55 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid)].

Exemple 41 5-(2-benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 41 5- (2-Benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione

On agite le produit de l'exemple précédent (2,15 g) avec 30 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther et on précipite le produit (0,46 g) par acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N, Par Chromatographie sur 50 ml de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle:hexane à 1:1/5% d'acide acétique comme éluant, et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince, puis en effectuant une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [110 mg, point de fusion 214-216 °C (décomposition)]. The product of the previous example (2.15 g) is stirred with 30 ml of IN sodium hydroxide for 30 minutes. The reaction mixture is extracted with ether and the product is precipitated (0.46 g) by acidification of the aqueous phase with 6N hydrochloric acid, by chromatography on 50 ml of silica gel with an acetate mixture of ethyl: hexane with 1: 1/5% acetic acid as eluent, and by checking by thin layer chromatography, then by recrystallization from a mixture of acetone and isopropyl ether, the purified product indicated in the titer [110 mg, melting point 214-216 ° C (decomposition)].

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour CioH603N2S: 51,29 2,58 11,96 Trouvé: 51,51 2,99 12,21 Calculated for CioH603N2S: 51.29 2.58 11.96 Found: 51.51 2.99 12.21

Exemple 42 Example 42

2- (6-chloro-8-chromanyl) -2- triméthylsiloxyëihanenitrile 2- (6-chloro-8-chromanyl) -2- trimethylsiloxyëihanenitrile

On refroidit à 0-5 °C 7 g (0,036 mole) de 6-chlorochroma-ne-8-carbaldéhyde dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 mg d'iodure de zinc puis goutte à goutte 4,26 g (0,043 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 64 heures, puis on le lave successivement avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [9,5 g; spectre infrarouge (CH2C12) 2857,1479,1215,1190,1060 cm"1]. 7 g (0.036 mole) of 6-chlorochroma-ne-8-carbaldehyde in 70 ml of methylene chloride are cooled to 0-5 ° C. 100 mg of zinc iodide are added and then 4.26 g (0.043 mol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 64 hours, then it is washed successively with three portions of saturated sodium bicarbonate and one portion of brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, it is filtered and evaporated to obtain the product indicated in the title, in the form of an oil [9.5 g; infrared spectrum (CH2C12) 2857,1479,1215,1190,1060 cm "1].

Exemple 43 Example 43

Chlorhydrate de l-(6-chloro-8-chromanyl)-l- hydroxymëthane carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (6-chloro-8-chromanyl) -l-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

On ajoute goutte à goutte 9,29 g du produit de l'exemple précédent dans 15 ml d'éthanol à du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (250 ml) froid (0-5 °C) en maintenant la température au-dessous de 10 °C. On agite le mélange à 0-5 °C pendant 35 minutes, puis on évapore pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le produit indiqué dans le titre [5,7 g; point de fusion 125-127 °C (décomposition); m/e 271/269]. 9.29 g of the product of the previous example is added dropwise in 15 ml of ethanol to saturated ethanolic hydrogen chloride (250 ml) cold (0-5 ° C) while maintaining the temperature below 10 ° C. The mixture is stirred at 0-5 ° C for 35 minutes, then evaporated to obtain an oil. By crystallization from a mixture of ethanol and ether, the product indicated in the title is obtained [5.7 g; melting point 125-127 ° C (decomposition); m / e 271/269].

Exemple 44 Example 44

5-(6-chloro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (6-chloro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione

On met en suspension 5,4 g (18,6 mmoles) de produit de l'exemple précédent dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension au bain d'eau et de glace et on ajoute 6,01 g (0,06 mole) de triéthylamine. On fait passer dans le mélange froid du phosgène pendant 30 minutes en agitant à la température ambiante pendant 1 heure, puis on verse le mélange dans 1 litre de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du toluène en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (3,28 g, point de fusion 170-172 °C, m/e 269/267). 5.4 g (18.6 mmol) of the product from the previous example are suspended in 250 ml of tetrahydrofuran, the suspension is cooled in an ice-water bath and 6.01 g (0.06 g) is added. mole) of triethylamine. Phosgene is passed through the cold mixture for 30 minutes while stirring at room temperature for 1 hour, then the mixture is poured into 1 liter of crushed ice. The cooled reaction mixture is extracted with three portions of methylene chloride. The combined extracts are washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from toluene to give the purified product indicated in the title (3.28 g, melting point 170-172 ° C, m / e 269/267).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C,2H10O4NCl: 53,84 3,77 5,23 s Trouvé: 53,73 3,83 5,48 Calculated for C, 2H10O4NCl: 53.84 3.77 5.23 s Found: 53.73 3.83 5.48

" Exemple 45 "Example 45

2- (6-fluoro-8-chromanyl) -2-trimëthylsiloxyèthanenitrile io En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on convertit 3,2 g (0,0178 mole) de 6-fluorochromane-8-carbaldéhyde en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,51 g, m/e 279; spectre infrarouge (CHC12) 1498,1205, 1066 cm-1]. 2- (6-fluoro-8-chromanyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile io Following the procedure of Example 42, 3.2 g (0.0178 mole) of 6-fluorochroman-8-carbaldehyde is converted to the product indicated in the title, in the form of an oil [4.51 g, m / e 279; infrared spectrum (CHC12) 1498,1205, 1066 cm-1].

15 15

Exemple 46 Example 46

Chlorhydrate de l-(6-fluoro-8-chromanyl)- 1-hydroxy-mêthane-carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (6-fluoro-8-chromanyl) - 1-hydroxymethane-carboximidate hydrochloride

En utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5 °C, 20 on utilise le mode opératoire de l'exemple 43 pour convertir le produit de l'exemple précédent (4,4 g) en le produit indiqué dans le titre [4,1 g; point de fusion 124-126 °C (décomposition); m/e 253]. Using a reaction time of one hour at 0-5 ° C, use the procedure of Example 43 to convert the product of the previous example (4.4 g) to the product indicated in the title [4.1 g; melting point 124-126 ° C (decomposition); m / e 253].

25 Exemple 47 25 Example 47

5-(6-fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (6-fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on convertit le produit de l'exemple précédent (3,9 g, 0,0134 mole) en le produit brut indiqué dans le titre. La matière solide brute est 30 reprise dans de l'hydroxyde de sodium IN et la solution est extraite avec deux portions d'éther. Le produit est reprécipité par addition lente de la phase aqueuse basique à de l'acide chlorhydrique 3N en excès. Par recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre 35 [2,73 g; point de fusion 174-176 °C; m/e 251]. Following the procedure of Example 44, the product of the previous example (3.9 g, 0.0134 mole) is converted into the crude product indicated in the title. The crude solid is taken up in 1N sodium hydroxide and the solution is extracted with two portions of ether. The product is reprecipitated by slow addition of the basic aqueous phase to excess 3N hydrochloric acid. By recrystallization from toluene, the purified product indicated in the title 35 is obtained [2.73 g; melting point 174-176 ° C; m / e 251].

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C12H10O4NF: 57,37 4,01 5,58 Trouvé: 57,74 3,91 5,40 Calculated for C12H10O4NF: 57.37 4.01 5.58 Found: 57.74 3.91 5.40

40 40

Exemple 48 Example 48

2- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[ bjfuranyl) -2-triméthylsil-oxyëthanenitrile 2- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [bjfuranyl) -2-trimethylsil-oxyëthanenitrile

On dissout 900 mg (4,9 mmoles) de 5-chloro-2,3-dihydro-45 benzo[b]furane-7- carbaldéhyde dans 25 ml d'éther. On ajoute 20 mg d'iodure de zinc puis 970 mg (9,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 50 ml d'éther, on le lave avec trois portions de bicarbonate de so-50 dium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile [1,4 g; m/e 283/281; spectre infrarouge (CHC12) 1479,1457,1435,1180,866,848 cm"1]. 900 mg (4.9 mmol) of 5-chloro-2,3-dihydro-45 benzo [b] furan-7-carbaldehyde are dissolved in 25 ml of ether. 20 mg of zinc iodide and then 970 mg (9.8 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added and the mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then it is diluted with 50 ml of ether and washed with three portions of saturated 50 dium bicarbonate and a portion of brine, it is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated to obtain the product indicated in the title in the form of an oil [1, 4 g; m / e 283/281; infrared spectrum (CHC12) 1479,1457,1435,1180,866,848 cm "1].

5S En suivant le même mode opératoire, on convertit le 5-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde en 2-(5-fhioro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl-2-triméthylsiloxyétha-nenitrile. 5S Following the same procedure, the 5-fluoro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde is converted into 2- (5-fhioro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl- 2-trimethylsiloxyetha-nenitrile.

60 Exemple 49 60 Example 49

Chlorhydrate de l-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b]-furanyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] -furanyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride

En suivant le mode opératoire de l'exemple 43, on convertit le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent 65 (1,37 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple. La matière solide initialement isolée est remise en suspension deux fois dans de l'éther pour obtenir le produit purifié [1,28 g; point de fusion 149-152 °C (décomposition); m/e Following the procedure of Example 43, the compound indicated in the title of the preceding example 65 (1.37 g) is converted into the product indicated in the title of the present example. The initially isolated solid is resuspended twice in ether to obtain the purified product [1.28 g; melting point 149-152 ° C (decomposition); me

19 19

653 029 653,029

257/255; spectre infrarouge (KBr) 3162,2875,1650,1524, oxazolidine -2,4- dione et en 5-(5-méthyl-3-isoxazolyl)-oxazo-1458 cm-1]. lidine-2,4-dione. 257/255; infrared spectrum (KBr) 3162,2875,1650,1524, oxazolidine -2,4- dione and in 5- (5-methyl-3-isoxazolyl) -oxazo-1458 cm-1]. lidin-2,4-dione.

En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé fluoré de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1-(5- Exemple 54 fluoro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-1 -hydroxyméthane- s 5-( 5-chloro-2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione carboximidate d'éthyle. On met en suspension 125 mg de 5-(2-éthoxy-3-pyridyl)- Following the same procedure, the fluorinated compound of the preceding example is converted into 1- (5- Example 54 fluoro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -1-hydroxymethane hydrochloride 5 - (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione carboximidate ethyl. 125 mg of 5- (2-ethoxy-3-pyridyl) - are suspended.

oxazolidine -2,4- dione dans 100 ml d'eau et on dissout par oxazolidine -2,4- dione in 100 ml of water and dissolved by

Exemple 50 chauffage à 56 "C. On fait barboter du chlore dans la solution Example 50 heating to 56 "C. Chlorine is bubbled through the solution

5-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-oxazolidine- chaude pendant 30 minutes, période pendant laquelle la tem-2,4-dione iopérature s'abaisse lentement à 34 °C et un précipité se forme. 5- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl) -oxazolidine- hot for 30 minutes, period during which the temperature tem-2,4-dione slowly lowers to 34 ° C and a precipitate is formed.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on conver- On purge le mélange réactionnel à l'azote pendant 30 minutes tit le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent et on recueille le produit brut par filtration (101 mg, point de (1,1 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple, fusion 119-124 °C). Deux recristallisations dans un mélange recristallisé dans du toluène (630 mg; point de fusion d'éthanol et d'eau à 2:1 donnent le produit purifié indiqué Following the procedure of Example 44, the reaction mixture is purged with nitrogen for 30 minutes tit the compound indicated in the title of the previous example and the crude product is collected by filtration (101 mg, point (1.1 g) in the product indicated in the title of this example, melting 119-124 ° C). Two recrystallizations from a mixture recrystallized from toluene (630 mg; melting point of ethanol and water at 2: 1 give the purified product indicated

197-199 °C; m/e 255/253; spectre infrarouge (KBr) 3084, 15 dans le titre [24 mg; point de fusion 145-147 °C; Rf 0,56 (acé-1833,1810,1746 cm-1]. tate d'éthyle: chloroforme 1:1); m/e 256]. 197-199 ° C; m / e 255/253; infrared spectrum (KBr) 3084, 15 in the title [24 mg; melting point 145-147 ° C; Rf 0.56 (acé-1833,1810,1746 cm-1]. Ethyl tate: chloroform 1: 1); m / e 256].

En suivant le même mode opératoire, on convertit l'analo- En suivant le même mode opératoire et en utilisant du gue fluoro de l'exemple précédent en 5-(5-fluoro-2,3-dihydro- fluor à 10% dans l'azote, on convertit la 5-(2-éthoxy-3-py-7-benzo[b]furanyl)oxazolidine -2,4- dione. ridyl)-oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-fluoro-2-éthoxy-3-py- Following the same procedure, the analog is converted. By following the same procedure and using fluoro gue from the previous example into 5- (5-fluoro-2,3-dihydro-fluorine at 10% in 1 nitrogen, convert 5- (2-ethoxy-3-py-7-benzo [b] furanyl) oxazolidine -2,4- dione. ridyl) -oxazolidine-2,4-dione to 5- (5-fluoro -2-ethoxy-3-py-

20 ridyl)-oxazolidine -2j4- dione. Ridyl) -oxazolidine -2d4-dione.

Exemple 51 Example 51

2-( 3-méthyl-5-isoxazoIyl)-2-triméthyIsilyléthanenitrile Exemple 55 2- (3-methyl-5-isoxazoIyl) -2-trimethylsilylethanenitrile Example 55

En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on conver- 2- (3-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile tit 3,4 g (0,032 mole) de 3-méthylisoxazole-5-carbaldéhyde en On ajoute goutte à goutte à un mélange de 1,92 g (20 le produit indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme 25 mmoles) de 3-furaldéhyde et d'environlOO mg d'iodure de d'une huile (6,5 g, pas de proton aldéhydique d'après la réso- zinc dans 25 ml d'éther, 4,74 g (48 mmoles) de triméthylsilyl-nance magnétique nucléaire). carbonitrile. On agite le mélange pendant environ 16 heures à Following the procedure of Example 42, 2- (3-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile tit 3.4 g (0.032 mole) of 3-methylisoxazole-5-carbaldehyde is converted to dropwise. mixture of 1.92 g (20 the title product, which is isolated in the form 25 mmol) of 3-furaldehyde and about 100 mg of iodide from an oil (6.5 g, not of aldehyde proton according to resin-zinc in 25 ml of ether, 4.74 g (48 mmol) of nuclear magnetic trimethylsilyl-nance). carbonitrile. The mixture is stirred for about 16 hours at

En suivant le même opératoire, on convertit l'isothiazole- la température ambiante. On lave le mélange réactionnel suc-5-carbaldéhyde en 2-(5-thiazolyl)-2-triméthylsilyléthaneni- cessivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et trile et le 5-méthylisoxazole -3- carbaldéhyde (brevet japonais 30 de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de so-n° 62/17 572) en 2-(5-méthyl-3-isoxazolyl) -2- triméthylsilyl- dium, on le filtre et on l'évaporé sous vide pour obtenir 2,2 g éthanenitrile. de 2-(3-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [résonance ma gnétique des protons (CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,4 (s, 1H); Following the same procedure, the isothiazole is converted to room temperature. The reaction mixture suc-5-carbaldehyde in 2- (5-thiazolyl) -2-trimethylsilylethane is washed with saturated sodium bicarbonate, water and trile and 5-methylisoxazole -3-carbaldehyde (Japanese patent 30 brine, it is dried over anhydrous sulphate of so-no. 62/17 572) in 2- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-trimethylsilyl-dium, it is filtered and evaporated under vacuum to obtain 2.2 g ethanenitrile. 2- (3-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [magnetic resonance of the protons (CDCl3 / delta: 0.2 (s, 9H); 5.4 (s, 1H);

Exemple 52 6,4 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 1H)]. Example 52 6.4 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.5 (m, 1H)].

Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(3-méthyl-5-isoxazolyl)- 35 1-Hydroxy-1- (3-methyl-5-isoxazolyl) hydrochloride - 35

mèthanecarboximidate d'éthyle Exemple 56 ethyl methanecarboximidate Example 56

Le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-furyl) -mèthanecarboximidate (6,5 g) est dissout dans 50 ml de chlorure d'hydrogène étha- d'éthyle nolique saturé froid et la solution est maintenue à 5 ° C pen- On dissout 1,0 g de 2-(3-furyl)-2-triméthylsiloxyéthaneni- The product indicated in the title of the preceding example 1-Hydroxy-1- (3-furyl) -methanecarboximidate hydrochloride (6.5 g) is dissolved in 50 ml of cold saturated ethyl ethanol and the solution is maintained at 5 ° C. for 1.0 g of 2- (3-furyl) -2-trimethylsiloxyethaneni-

dant 16 heures. Le produit indiqué dans le titre est recueilli 40 trile dans 10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à par filtration (3,3 g, point de fusion 119-121 °C). 0-5 °C. On maintient la solution résultante à environ 5 °C at 4 p.m. The product indicated in the title is collected 40 trile in 10 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride by filtration (3.3 g, melting point 119-121 ° C). 0-5 ° C. The resulting solution is kept at about 5 ° C

Par le même mode opératoire, on convertit les autres pro- pendant 16 heures. On concentre le mélange réactionnel à enduits de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1 -hydroxy-1 - viron la moitié de son volume et on le dilue avec de l'éther. (5-isothiazolyl)méthanecarboximidate d'éthyle et en chlorhy- Par filtration avec lavage à l'éther, on obtient 746 mg de dratede 1-hydroxy-l-(5-méthyl-3-isoxazolyl)-méthanecarbo- 45 chlorhydrate de l-hydroxy-l-(3-furyl)méthanecarboximidate ximidate d'éthyle. d'éthyle (point de fusion 113-115 °C; m/e 169). By the same operating mode, the other pro are converted for 16 hours. The coated reaction mixture of the previous example is concentrated to 1-hydroxy-1 hydrochloride - about half its volume and diluted with ether. (5-isothiazolyl) methanecarboximidate of ethyl and chlorhy- By filtration with washing with ether, one obtains 746 mg of dratede 1-hydroxy-l- (5-methyl-3-isoxazolyl) -méthanecarbo- 45 hydrochloride of l -hydroxy-l- (3-furyl) methanecarboximidate ethyl ximidate. ethyl (melting point 113-115 ° C; m / e 169).

Exemple 53 Example 53

5-(3-méthyl-5-isoxazolyl)oxazolidine-2,4-dione Exemple 57 5- (3-methyl-5-isoxazolyl) oxazolidine-2,4-dione Example 57

En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on conver- 50 5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione tit le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent On mélange 1,5 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-hy- Following the procedure of Example 44, the product indicated in the title of the preceding example is converted to 50 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione. 1.5 g (7, 5 mmol) of 1-hy hydrochloride

(2,2 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple. droxy-l-(3-furyl) mèthanecarboximidate d'éthyle avec 50 ml (2.2 g) in the product indicated in the title of this example. ethyl droxy-1- (3-furyl) methanecarboximidate with 50 ml

Après désactivation dans la glace pilée, on extrait le produit à de tétrahydrofuranne et 2,21 g (21,9 mmoles) de triéthyl- After deactivation in crushed ice, the product is extracted with tetrahydrofuran and 2.21 g (21.9 mmol) of triethyl-

l'éther, on déshydrate les extraits rassemblés et on les évapore amine et on refroidit à 10 °C. On fait barboter du phosgène pour obtenir une huile (1,4 g). Une autre extraction à l'acétate55 dans le mélange réactionnel refroidi pendant 20 minutes, ether, the combined extracts are dried and evaporated to the amine and cooled to 10 ° C. Bubble phosgene to obtain an oil (1.4 g). Another extraction with acetate55 in the reaction mixture cooled for 20 minutes,

d'éthyle suivie d'une évaporation donne une quantité addi- Après agitation du mélange pendant encore 30 minutes, on y tionnelle d'huile (0,4 g). Les huiles sont rassemblées et répar- fait passer de l'azote pendant 10 minutes. On verse le mélange ties entre 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et 25 ml d'éther. réactionnel lentement dans 100 g de glace pilée. On extrait le ethyl followed by evaporation gives an additional amount. After stirring the mixture for a further 30 minutes, oil is added thereto (0.4 g). The oils are collected and distributed in nitrogen for 10 minutes. The mixture is poured between 25 ml of IN sodium hydroxide and 25 ml of ether. reaction slowly in 100 g of crushed ice. We extract the

La phase aqueuse basique est séparée, acidifiée à l'acide produit dans deux portions d'éther et on isole le produit brut chlorhydrique concentré et extraite avec 25 ml d'acétate 60 sous la forme d'une huile, par évaporation. On reprend l'huile d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée dans 5 ml d'hydroxyde de sodium IN et on l'extrait à l'éther. The basic aqueous phase is separated, acidified with the acid produced in two portions of ether and the concentrated crude hydrochloric product is isolated and extracted with 25 ml of acetate 60 in the form of an oil, by evaporation. The ethyl oil is taken up. The ethyl acetate extraction phase is rinsed in 5 ml of IN sodium hydroxide and it is extracted with ether.

avec de l'eau, évaporée à sec, le résidu est trituré avec de On acidifie la phase aqueuse basique et on l'extrait à l'éther l'éther (146 mg, point de fusion 173-175 °C). frais. On isole le produit sous la forme d'une substance solide with water, evaporated to dryness, the residue is triturated with water. The basic aqueous phase is acidified and extracted with ether ether (146 mg, melting point 173-175 ° C). fresh. The product is isolated in the form of a solid substance

Le produit de trituration à l'éther est évaporé à sec et le ré- gommeuse (600 mg) par évaporation de la dernière phase sidu est trituré avec de l'éther frais (238 mg, point de fusion 65 d'extraction à l'éther. Par trituration avec du chloroforme, on The ether trituration product is evaporated to dryness and the regummer (600 mg) by evaporation of the last sidu phase is triturated with fresh ether (238 mg, melting point 65 extraction with ether. By trituration with chloroform, we

175-177 °C). obtient la 5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (109 mg; 175-177 ° C). obtains purified 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione (109 mg;

En suivant le même mode opératoire, on convertit les point de fusion 86—88 °C; m/e 167). Following the same procedure, the melting point 86-88 ° C is converted; m / e 167).

autres produits de l'exemple précédent en 5-(5-isothiazolyl)- Par addition d'hexane au produit de trituration au chloro- other products of the previous example in 5- (5-isothiazolyl) - By adding hexane to the trituration product with chloro-

653 029 653,029

20 20

forme, on obtient une seconde récolte de produit (66 mg; point de fusion 86-88 °C; m/e 167). form, a second crop of product is obtained (66 mg; melting point 86-88 ° C; m / e 167).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H504N: 50,31 3,01 8,38 Calculated for C7H504N: 50.31 3.01 8.38

Trouvé: 49,97 3,13 8,37 Found: 49.97 3.13 8.37

Exemple 58 Example 58

2- (5-chloro-2-furyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (5-chloro-2-furyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

On dissout 2,7 g (21 mmoles) de 5-chloro-2-furaldéhyde dans 30 ml d'éther. On ajoute 6,3 ml (50 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et environ 50 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante, une Chromatographie sur couche mince (hexane:acé-tate d'éthyle 8:1) indiquant alors que la réaction est totale. Par concentration à sec, on obtient 5,5 g de 2-(5-chloro-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,3 (s, 9H); 5,4 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H)]. 2.7 g (21 mmol) of 5-chloro-2-furaldehyde are dissolved in 30 ml of ether. 6.3 ml (50 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile and about 50 mg of zinc iodide are added and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature, thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate) 8: 1) indicating that the reaction is complete. By dry concentration, 5.5 g of 2- (5-chloro-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are obtained in the form of an oil [proton magnetic resonance / CDCl3 / delta: 0.3 (s, 9H); 5.4 (s, 1H); 6.1 (d, 1H); 6.5 (d, 1H)].

Exemple 59 Example 59

Chlorhydrate de l-(5-chloro-2-furyl)- 1-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (5-chloro-2-furyl) - 1-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

On dissout 2,3 g de 2-(5-chloro-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (25 ml) à 0 °C. On maintient la solution pendant 2,5 heures à environ 5 "C, puis on la concentre pour obtenir une huile. Par trituration avec 20 ml d'éther, on obtient le chlorhydrate de l-(5-chloro-2-furyl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle (1,2 g; point de fusion 112-114 °C; m/e 203). 2.3 g of 2- (5-chloro-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved in saturated ethanolic hydrogen chloride (25 ml) at 0 ° C. The solution is kept for 2.5 hours at approximately 5 "C., then it is concentrated to obtain an oil. By trituration with 20 ml of ether, 1- (5-chloro-2-furyl) hydrochloride is obtained. l- ethyl hydroxymethane carboximidate (1.2 g; melting point 112-114 ° C; m / e 203).

Exemple 60 5-(5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 60 5- (5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On met en suspension 1,2 g (5 mmoles) de chlorhydrate de 1.2 g (5 mmol) of hydrochloride are suspended

1-(5-chloro-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit au bain de glace. Après l'addition de 2,1 ml (15 mmoles) de tri-éthylamine, on fait barboter du phosgène dans le mélange réactionnel pendant 20 minutes en maintenant la température à 10-20 °C. On fait passer de l'azote dans le mélange et on le verse lentement dans 100 ml de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec 100 ml d'éther et l'éther est réextrait à la saumure et concentré en une huile. L'huile est reprise dans 15 ml d'éther frais, la solution est clarifiée et extraite avec 10 ml d'hydroxyde de sodium IN. L'extrait basique est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle. Après réextraction à l'eau, la phase d'acétate d'éthyle est concentrée en une huile (550 mg). Une portion de cette huile (500 mg) est chromatographiée sur environ 50 ml de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en un mélange hexane:acétate d'éthyle à 5:1 contenant 5% d'acide acétique. La colonne est concentrée par Chromatographie sur couche mince (même éluant). Les dernières fractions éluées contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées à l'hexane en donnant 177 mg de 5-(5-chloro- 1- (5-chloro-2-furyl) -l-hydroxymethanecarboximidate ethyl in 50 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath. After the addition of 2.1 ml (15 mmol) of triethylamine, phosgene is bubbled through the reaction mixture for 20 minutes while maintaining the temperature at 10-20 ° C. Nitrogen is passed through the mixture and poured slowly into 100 ml of crushed ice. The cooled reaction mixture is extracted with 100 ml of ether and the ether is re-extracted with brine and concentrated in an oil. The oil is taken up in 15 ml of fresh ether, the solution is clarified and extracted with 10 ml of IN sodium hydroxide. The basic extract is acidified with concentrated hydrochloric acid and the product is extracted into ethyl acetate. After re-extraction with water, the ethyl acetate phase is concentrated in an oil (550 mg). A portion of this oil (500 mg) is chromatographed on approximately 50 ml of silica gel, the eluent used consisting of a hexane: ethyl acetate mixture 5: 1 containing 5% acetic acid. The column is concentrated by thin layer chromatography (even eluent). The last eluted fractions containing the product are combined, evaporated to dryness and triturated with hexane, giving 177 mg of 5- (5-chloro-

2-furyl) oxazolidine-2,4-dione fondant à 112-114 "C; m/e 201; Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 5:1 avec 5% d'acide acétique). 2-furyl) oxazolidine-2,4-dione melting at 112-114 "C; m / e 201; Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate 5: 1 with 5% acetic acid).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H4O4NCI 41,71 2,00 6,95 Trouvé: 41,80 2,21 6,77 Calculated for C7H4O4NCI 41.71 2.00 6.95 Found: 41.80 2.21 6.77

ron 50 mg) d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 746 mg (1,2 équivalent) de triméthylsilylcarbonitrile. On contrôle la réaction par spectroscopie infrarouge (disparition d'une absorption carbonylique caractéristique) et par réso-5 nance magnétique des protons (disparition d'un pic caractéristique des protons aldéhydiques). Après 60 minutes à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium saturé, deux fois avec l'eau et finalement avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate 10 anhydre de sodium et on l'évaporé pour obtenir le 2-(5-bro-mo-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [1,2 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 0,3 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,6 (d, 1H)]. (50 mg) zinc iodide, and then 746 mg (1.2 equivalent) of trimethylsilylcarbonitrile is added dropwise. The reaction is checked by infrared spectroscopy (disappearance of a characteristic carbonyl absorption) and by magnetic resonance of the protons (disappearance of a characteristic peak of the aldehyde protons). After 60 minutes at room temperature, the reaction mixture is washed with saturated sodium bicarbonate, twice with water and finally with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to obtain 2- (5-bro-mo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile in the form of an oil [1.2 g; proton / CDCl3 / delta magnetic resonance: 0.3 (s, 9H); 5.6 (s, 1H); 6.4 (d, 1H); 6.6 (d, 1H)].

15 15

Exemple 62 Example 62

Chlorhydrate de l-(5-bromo-2-furyl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, à la diffé-20 rence qu'on ne concentre pas le mélange réactionnel avant l'addition d'éther, on convertit 1,2 g de 2-(5-bromo-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile en chlorhydrate de l-(5-bromo-2-furyl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (480 mg; point de fusion 120-122 °C, m/e 247,249). Une se-25 conde récolte moins pure (235 mg, point de fusion Following the procedure of Example 56, with the difference that the reaction mixture is not concentrated before the addition of ether, 1.2 g of 2- (5-bromo-2- furyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile to ethyl 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride (480 mg; melting point 120-122 ° C, m / e 247.249). A less pure second crop (235 mg, melting point

104-106 °C) est recueillie par évaporation de la liqueur-mère et trituration du résidu avec de l'éther. 104-106 ° C) is collected by evaporation of the mother liquor and trituration of the residue with ether.

Exemple 63 30 5- (5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 63 30 5- (5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On convertit 982 mg (3,4 mmoles) de chlorhydrate de 982 mg (3.4 mmol) of hydrochloride are converted

1-(5-bromo-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 5-(5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione [126 mg, point de fusion 126-129 °C, m/e 245,247, Rf 0,2 1- (5-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate ethyl 5- (5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione [126 mg, melting point 126-129 ° C, m / e 245.247, Rf 0.2

35 (hexane:acétate d'éthyle à 5:1 avec 5% d'acide acétique)] par le mode opératoire de l'exemple 57. 35 (hexane: ethyl acetate 5: 1 with 5% acetic acid)] by the procedure of Example 57.

Exemple 64 Example 64

2- ( 3-bromo-2-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir 1,75 g (10 mmoles) de 3-bromo-2-furaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 8,8 ml (70 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'environ 100 mg d'iodure de zinc. A la fin de la période de réaction de 16 heures, l'éther surnageant est séparé 2- (3-bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile Following the procedure of Example 55, 1.75 g (10 mmol) of 3-bromo-2-furaldehyde are reacted in 50 ml of ether with 8.8 ml (70 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of about 100 mg of zinc iodide. At the end of the 16 hour reaction period, the supernatant ether is separated

45 par décantation de la matière solide et évaporé à sec en donnant le 2-(3-bromo-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [3 g, Rf 0,7 (hexane: acétate d'éthyle 3:1)]. 45 by decantation of the solid material and evaporated to dryness, giving 2- (3-bromo-2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [3 g, Rf 0.7 (hexane: ethyl acetate 3: 1)].

40 40

Exemple 65 Example 65

50 Chlorhydrate de l-(3-bromo-2-furyl)-1-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle 50 Ethyl 1- (3-bromo-2-furyl) -1-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

On dissout 6,8 g de 2-(3-bromo-2-furyl)-2-triméthoxysil-yléthanenitrile dans 70 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à 0 °C et on maintient la solution à environ 5 °C pendant 2 heures. Par concentration à sec et trituration avec de l'acétone, on obtient le chlorhydrate de l-(3-bromo-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [4,4 g, point de fusion 117-119° (décomposition)]. 6.8 g of 2- (3-bromo-2-furyl) -2-trimethoxysil-ylethanenitrile are dissolved in 70 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride at 0 ° C and the solution is kept at approximately 5 ° C for 2 hours. By dry concentration and trituration with acetone, we obtain ethyl 1- (3-bromo-2-furyl) -l-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride [4.4 g, melting point 117-119 ° (decomposition )].

55 55

Exemple 61 Example 61

2-(5-bromo-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (5-bromo-2-furyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

On dissout 1,1 g (6 mmoles) de 5-bromo-2-furaldêhyde dans 50 ml d'éther. On ajoute une quantité catalytique (enviExemple 66 5-(3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione 1.1 g (6 mmol) of 5-bromo-2-furaldehyde are dissolved in 50 ml of ether. A catalytic amount is added (envi Example 66 5- (3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, à la différence qu'on fait barboter du phosgène dans le mélange réac-65 tionnel entre 0 et 10 °C, on convertit 4,4 g de chlorhydrate de 1 -(3-bromo-2-furyl)-1 -hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 847 mg de 5-(3-bromo-2-furyl)-oxazolidine -2,4-dione purifiée [point de fusion 128-130 °C; Rf 0,20 (hexane: acétate d'éthyle à 5:1 contenant 5% d'acide acétique)]. Following the procedure of Example 60, with the difference that bubbled phosgene in the reaction mixture is 65 at 0 and 10 ° C, 4.4 g of 1 - (3-bromo hydrochloride) are converted -2-furyl) -1-ethyl hydroxymethanecarboximidate in 847 mg of purified 5- (3-bromo-2-furyl) -oxazolidine -2,4-dione [melting point 128-130 ° C; Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate 5: 1 containing 5% acetic acid)].

21 21

653 029 653,029

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H404NBr: 34,16 1,63 5,69 Trouvé: 34,30 1,88 5,67 Calculated for C7H404NBr: 34.16 1.63 5.69 Found: 34.30 1.88 5.67

Exemple 67 2- (2-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile Example 67 2- (2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

On refroidit à 0-5 °C, 24 g (0,25 mole) de 2-furaldéhyde, on ajoute 500 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange. On ajoute goutte à goutte 30 ml de triméthylsilylcarbonitrile. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant environ 64 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on l'extrait deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile [36 g, 74%; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,4 (d, 1H)]. 24 g (0.25 mole) of 2-furaldehyde are cooled to 0-5 ° C., 500 mg of zinc iodide are added and the mixture is stirred. 30 ml of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for about 64 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, extracted twice with saturated sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to obtain 2- (2-furyl) -2-trimethylsiloxyethane-nitrile in the form of an oil [36 g, 74%; proton / CDCl3 / delta magnetic resonance: 0.2 (s, 9H); 5.6 (s, 1H); 6.4 (m, 1H); 6.6 (m, 1H); 7.4 (d, 1H)].

Exemple 68 Example 68

l-( 2-furyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle ethyl l- (2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate

En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on fait réagir 15 g de 2-(2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'environ 2 heures. On isole le produit brut par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile. On partage l'huile entre 400 ml de chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé. On lave le chloroforme deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé frais, une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir 10,6 g(81%)de l-(2-furyl)-l-hydr-oxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 1,3 (t, 3H); 4,1, (q, 2H); 5,1 (s, 1H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,3 (d, 1H)]. Following the procedure of Example 56, 15 g of 2- (2-furyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are reacted with saturated ethanolic hydrogen chloride, except that a reaction time of about 2 hours. The crude product is isolated by evaporation of the reaction mixture until an oil is obtained. The oil is partitioned between 400 ml of chloroform and saturated sodium bicarbonate. The chloroform is washed twice with fresh saturated sodium bicarbonate, once with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 10.6 g (81%) of l - (2-furyl) -1 hydr-oxymethanecarboximidate in the form of an oil [proton magnetic resonance / CDCl3 / delta: 1.3 (t, 3H); 4.1, (q, 2H); 5.1 (s, 1H); 4.8-5.2 (m, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.3 (d, 1H)].

Exemple 69 5-( 2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 69 5- (2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 10,5 g (6,2 mmoles) de 1-(2-furyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 125 ml de tétrahydrofu-ranne sous agitation et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute 12,5 g (0,124 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène pendant 35 minutes dans la solution froide, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant encore 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et de glace. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits et on extrait le produit dans quatre portions d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est extrait dans quatre portions de chloroforme. Les extraits chlorofor-miques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, traités avec du carbone activé, filtrés et évaporés en donnant le produit brut sous la forme d'une huile (2,1 g). Par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 2:1, en fractions de 10 ml contrôlées par Chromatographie sur couche mince, on obtient par évaporation des fractions 36-48, la 5-(2-furyl)oxazolidine -2,4- dione purifiée (281 mg; point de fusion 99-102 °C; m/e 167). Par recristallisation dans le toluène, on obtient un produit davantage purifié (235 mg, point de fusion 101-103 °C). 10.5 g (6.2 mmol) of ethyl 1- (2-furyl) -1-hydroxymethanecarboximidate are dissolved in 125 ml of tetrahydrofuran with stirring and the solution is cooled to 0-5 ° C. 12.5 g (0.124 mol) of triethylamine are added and phosgene is passed through the cold solution for 35 minutes, allowed to warm to room temperature and stirred for a further 16 hours. The reaction mixture is poured slowly into 1 liter of water and ice. The product is extracted into three portions of ethyl acetate. The extracts are collected and the product is extracted into four portions of IN sodium hydroxide. The combined aqueous extracts are acidified with 6N hydrochloric acid and the product is extracted into four portions of chloroform. The combined chloroform extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to give the crude product in the form of an oil (2.1 g). By column chromatography of 100 g of silica gel with a 2: 1 mixture of chloroform and ethyl acetate as eluent, in 10 ml fractions controlled by thin layer chromatography, the fractions are obtained by evaporation 36- 48, purified 5- (2-furyl) oxazolidine -2,4- dione (281 mg; melting point 99-102 ° C; m / e 167). By recrystallization from toluene, a more purified product is obtained (235 mg, melting point 101-103 ° C).

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H5O4N: 50,31 3,02 8,38 Calculated for C7H5O4N: 50.31 3.02 8.38

Trouvé: 50,41 3,25 8,28 Found: 50.41 3.25 8.28

Exemple 70 Example 70

5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-furyl)-2,4,6 ( 1H,3H,5H) -pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione

On mélange 3,5 g de 3-méthoxyfuranne (pureté d'environ 5 50%, venant de la préparation 10), de l'alloxane hydraté [4,8 g de 5,5-dihydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione] et 75 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre à sec. Par trituration de io résidu avec 25 ml d'eau, on obtient 1,9 g de 5-hydroxy-5-(3-méthoxy -2- furyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione fondant à 120-130 °C en se décomposant (m/e 240). 3.5 g of 3-methoxyfuran (about 5 50% purity, coming from preparation 10), hydrated alloxane [4.8 g of 5,5-dihydroxy-2,4,6- (100 g) are mixed 1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione] and 75 ml of ethanol and the mixture is heated at reflux for one hour. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and concentrated to dryness. By trituration of the residue with 25 ml of water, 1.9 g of 5-hydroxy-5- (3-methoxy -2-furyl) -2,4.6 - (1H, 3H, 5H) - pyrimidinetrione are obtained. melting at 120-130 ° C while decomposing (m / e 240).

Exemple 71 15 J- (3-méthoxy-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 71 15 J- (3-methoxy-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On agite 1,7 g de 5-hydroxy-5-(3-méthoxy -2- furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione avec 14 ml (14 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN pendant 20 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on extrait le 20 produit dans l'acétate d'éthyle, puis on l'isole sous la forme brute par évaporation jusqu'à l'obtention d'une huile. Par Chromatographie sur environ 100 ml de gel silice, que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient 470 mg de 5-(3-méthoxy-2-furyl)oxazolidine -2,4- dione 25 (point de fusion 102-104 °C, Rf 0,6 (hexane: acétate d'éthyle à 1:1 avec 5% d'acide acétique). 1.7 g of 5-hydroxy-5- (3-methoxy -2-furyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione are stirred with 14 ml (14 mmol) of sodium hydroxide IN for 20 minutes. The reaction mixture is acidified with acetic acid and the product is extracted into ethyl acetate, then isolated in crude form by evaporation until an oil is obtained. By chromatography on approximately 100 ml of silica gel, which is checked by thin layer chromatography, 470 mg of 5- (3-methoxy-2-furyl) oxazolidine -2,4- dione are obtained (melting point 102 -104 ° C, Rf 0.6 (hexane: ethyl acetate 1: 1 with 5% acetic acid).

Exemple 72 Example 72

2- (5-phênyl-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 30 On fait réagir 0,9 g de 5-phényl-2-thénaldéhyde dans 35 ml d'éther avec 1 ml de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'environ 50 mg d'iodure de zinc. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, la Chromatographie sur couche mince indique que la réaction est achevée. Par 35 évaporation à sec, on obtient 1,65 g de 2-(5-phényl-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile [Rf 0,5 (hexane: acétate d'éthyle 5:1 avec 5% d'acide acétique)]. 2- (5-phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 30 0.9 g of 5-phenyl-2-thenaldehyde in 35 ml of ether is reacted with 1 ml of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of approximately 50 mg of 'zinc iodide. After stirring for one hour at room temperature, thin layer chromatography indicates that the reaction is complete. By evaporation to dryness, 1.65 g of 2- (5-phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [Rf 0.5 (hexane: ethyl acetate 5: 1 with 5% acetic acid) are obtained. )].

Exemple 73 Example 73

40 Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl-2-thiényl)-mèthanecarboximidate d'éthyle 40 Ethyl 1-hydroxy-1- (5-phenyl-2-thienyl) -methanecarboximidate hydrochloride

On dissout 1,6 g de 2-(5-phényl-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 30 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé froid et on maintient la solution à 0-5 °C pendant 45 environ 17 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl -2- thiényl)-méthane-carboximidate d'éthyle [résonance magnétique des protons/ DMSO/delta: 1,1 (3H); 4,0 (2H); 5,2 (1H); 6,5 (1H)]. 1.6 g of 2- (5-phenyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved in 30 ml of cold saturated ethanolic hydrogen chloride and the solution is kept at 0-5 ° C for about 17 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and triturated with ethyl acetate to obtain 0.9 g of ethyl 1-hydroxy-1- (5-phenyl -2-thienyl) -methane-carboximidate hydrochloride [proton magnetic resonance / DMSO / delta: 1.1 (3H); 4.0 (2H); 5.2 (1H); 6.5 (1H)].

50 50

Exemple 74 5-(5-phényl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 74 5- (5-phenyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On fait réagir 790 mg (2,6 mmoles) de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl-2-thiényl) mèthanecarboximidate 55 d'éthyle et 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine avec du phosgène et on isole le produit conformément aux modes opératoires de l'exemple 12, à la différence que l'éluant utilisé dans la Chromatographie est un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 2:1, et on obtient ainsi 172 mg de 5-(5-phényl)-2-thiényl) 60 oxazolidine-2,4-dione fondant à 233-235 °C. 790 mg (2.6 mmol) of 1-hydroxy-1- (5-phenyl-2-thienyl) methanecarboximidate 55 hydrochloride and 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine are reacted with phosgene and isolate the product according to the procedures of Example 12, except that the eluent used in the chromatography is a mixture of ethyl acetate and hexane at 2: 1, and thus 172 mg of 5 are obtained. - (5-phenyl) -2-thienyl) 60 oxazolidine-2,4-dione melting at 233-235 ° C.

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour Ci3H903NS: 60,23 3,50 5,40 Trouvé: 59,94 3,65 5,38 Calculated for Ci3H903NS: 60.23 3.50 5.40 Found: 59.94 3.65 5.38

65 65

Exemple 75 2-(2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile Example 75 2- (2-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, on fait réa- By following the procedure of Example 67, one realizes

653 029 653,029

22 22

gir 56,1 g (46,8 ml, 0,5 mole) de 2-thénaldéhyde pendant 16 heures avec 60 ml de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (environ 0,5 g) pour obtenir sous la forme d'une huile 92 g de 2-(2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthaneni-trile [m/e 211; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 0,2 (s, 9H); 5,8 (s, 1H); 6,9-7,5 (m, 3H)]. gir 56.1 g (46.8 ml, 0.5 mole) of 2-thenaldehyde for 16 hours with 60 ml of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of zinc iodide (approximately 0.5 g) to obtain in the form of a oil 92 g of 2- (2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [m / e 211; proton / CDCl3 / delta magnetic resonance: 0.2 (s, 9H); 5.8 (s, 1H); 6.9-7.5 (m, 3H)].

Exemple 76 Example 76

1-hydroxy-l- (2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboximidate

On dissout 45 g de 2-(2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 450 ml d'éthanol absolu. On refroidit la solution à 0-5 °C et on y fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 40 minutes. On maintient le mélange à environ 5 °C pendant 16 heures et on l'évaporé à sec. On triture le résidu avec 4 portions de 200 ml d'éther, puis on le répartit entre 400 ml de chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. On lave la phase organique deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on la traite avec du carbone activé, on la filtre et on la concentre pour obtenir le l-hydroxy-l-(2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos [10 g; résonance magnétique des protons/ CDCydelta: 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, 1H)]. 45 g of 2- (2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved in 450 ml of absolute ethanol. The solution is cooled to 0-5 ° C and hydrogen chloride is passed through it for 40 minutes. The mixture is kept at approximately 5 ° C for 16 hours and evaporated to dryness. The residue is triturated with 4 portions of 200 ml of ether, then it is distributed between 400 ml of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The organic phase is washed twice with saturated sodium bicarbonate, treated with activated carbon, filtered and concentrated to obtain ethyl l-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboximidate in the form an oil which solidifies on standing [10 g; proton / CDCydelta magnetic resonance: 1.2 (t, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.2 (s, 1H), 5.9 (s, 1H); 6.8-7.3 (m, 3H); 7.3-8.1 (s, 1H)].

Exemple 77 5- (2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 77 5- (2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 10 g (5,4 mmoles) de l-hydroxy-l-(2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle et 15,1 ml (10,8 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0-5 "C et on y fait passer du phosgène pendant 45 minutes. On continue d'agiter pendant encore 5 heures à 0-5 °C. On verse le mélange réactionnel lentement sur 1500 ml de glace pilée. On extrait le produit dans 1,1 litre d'acétate d'éthyle en trois portions. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les extrait deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé et une fois avec une solution de carbonate de sodium saturé et d'eau à 1:1. Après avoir rassemblé les liqueurs de lavage au bicarbonate et au carbonate, on les acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le produit dans plusieurs portions d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les traite avec du charbon activé, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit (3,0 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient 1,8 g de 5-(2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (point de fusion 138-140 "C, m/e 183). 10 g (5.4 mmol) of ethyl 1-hydroxy-1- (2-thienyl) methanecarboximidate and 15.1 ml (10.8 mmol) of triethylamine are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to 0-5 "C. and phosgene is passed through it for 45 minutes. Stirring is continued for a further 5 hours at 0-5 ° C. The reaction mixture is poured slowly over 1500 ml of crushed ice. The product is extracted into 1.1 liters of ethyl acetate in three portions, after having combined the extraction phases with ethyl acetate, they are extracted twice with saturated sodium bicarbonate and once with a 1: 1 solution of saturated sodium carbonate and water After gathering the washing liquors with bicarbonate and carbonate, they are acidified to pH 1-2 with 6N hydrochloric acid and the product is extracted into several portions of ether. After having combined the ether extraction phases, they are washed with brine, they are dried over anhydrous magnesium sulfate, they are treated with activated charcoal, they are filtered and evaporate them to obtain the product (3.0 g). By recrystallization from toluene, 1.8 g of 5- (2-thié) are obtained nyl) oxazolidine-2,4-dione (melting point 138-140 "C, m / e 183).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H4N03S: 45,89 2,75 7,65 Trouvé: 45,99 2,87 7,62 Calculated for C7H4N03S: 45.89 2.75 7.65 Found: 45.99 2.87 7.62

Exemple 78 Example 78

2-(3-mèthyl-2-thiènyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (3-methyl-2-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, on fait réagir 31,6 g (0,25 mole) de 3-méthyle-2-thénaldéhyde avec 30 ml de triméthylsilylcarbonitrile pendant 16 heures en présence de 500 mg d'iodure de zinc. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml de chlorure de méthylène, puis on l'isole comme indiqué dans l'exemple 13, et on obtient le 2-(3-méth-yl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile [52 g, 93%; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)]. Following the procedure of Example 67, 31.6 g (0.25 mole) of 3-methyl-2-thenaldehyde are reacted with 30 ml of trimethylsilylcarbonitrile for 16 hours in the presence of 500 mg of zinc iodide . The reaction mixture is diluted with 200 ml of methylene chloride, then it is isolated as indicated in Example 13, and 2- (3-meth-yl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile is obtained [52 g , 93%; proton / CDCl3 / delta magnetic resonance: 0.2 (s, 9H); 2.3 (s, 3H); 5.7 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.25 (d, 1H)].

Exemple 79 Example 79

1-hydroxy-l- (3-mëthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) methanecarboximidate

On ajoute goutte à goutte 13 g de 2-(3-méthyl-2- 13 g of 2- (3-methyl-2- are added dropwise)

thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile à 100 ml d'éthanol froid, saturé de chlorure d'hydrogène en maintenant la température à 0-4 °C. Après une heure à 0-4 °C, on évapore le mélange réactionnel à sec. On triture le résidu trois fois avec s des portions de 100 ml d'éther, puis on le répartit entre 300 ml de chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chlorométhylénique séparée est lavée avec deux portions additionnelles de bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évapo-îorée, ce qui donne le 1-hydroxy-l- (3-méthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle (8,0 g, 69%; point de fusion 73-76 "C; m/e 199). thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile to 100 ml of cold ethanol, saturated with hydrogen chloride while maintaining the temperature at 0-4 ° C. After one hour at 0-4 ° C, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is triturated three times with 100 ml portions of ether, then distributed between 300 ml of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The separate chloromethylenic phase is washed with two additional portions of saturated sodium bicarbonate, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) methanecarboximidate ethyl (8.0 g, 69%; melting point 73-76 "C; m / e 199).

Exemple 80 15 5-(3-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 80 5- 5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 6,0 g (0,03 mole) de 1-hydroxy-l- (3-méthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute 6,07 g (8,37 ml, 0,06 mole) de triéthylamine, on fait 20 passer du phosgène dans la solution pendant 35 minutes et on la verse lentement dans un litre de glace et d'eau. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle et on extrait le produit dans quatre portions de bicarbonate de sodium saturé. 25 Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est réextrait dans trois portions d'acétate d'éthyle frais. Les extraits organiques frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit sous la forme 30 d'une huile (2,4 g, 41 %) qui cristallise par grattage. Par recristallisation dans du toluène, on obtient 1,84 g de 5-(3-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (rendement global 31%; point de fusion 119-121 "C, m/e 197). 6.0 g (0.03 mole) of ethyl 1-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl) methanecarboximidate are dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to 0-5 ° C. 6.07 g (8.37 ml, 0.06 mole) of triethylamine are added, phosgene is passed through the solution for 35 minutes and poured slowly into one liter of ice and water. The product is extracted into three portions of ethyl acetate. The extraction phases are combined with ethyl acetate and the product is extracted into four portions of saturated sodium bicarbonate. The combined aqueous extracts are acidified with 6N hydrochloric acid and the product is re-extracted into three portions of fresh ethyl acetate. The combined fresh organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the product as an oil (2.4 g, 41%) which crystallizes by scraping. By recrystallization from toluene, 1.84 g of purified 5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione are obtained (overall yield 31%; melting point 119-121 "C, m / e 197).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

35 Calculé pour C8H703NS: 48,72 3,58 7,10 Trouvé: 48,65 3,58 7,01 35 Calculated for C8H703NS: 48.72 3.58 7.10 Found: 48.65 3.58 7.01

On obtient une seconde récolte de produit (0,63 g) par extraction des phases initiales d'extraction à l'acétate d'éthyle 40 avec trois portions d'hydroxyde de sodium IN, puis on poursuit l'isolement comme indiqué ci-dessus. A second crop of product (0.63 g) is obtained by extraction of the initial phases of extraction with ethyl acetate 40 with three portions of IN sodium hydroxide, then the isolation is continued as indicated above. .

Exemple 81 Example 81

2-(5-méthyl-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 4S On mélange 25 g (0,2 mole) de 5-méthyl-2-thénaldéhyde, 266 mg d'iodure de zinc et 100 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 23,5 g (0,24 mole) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures. On le dilue avec 50 100 ml d'éther, on le lave avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium à 5%, puis avec deux portions de 25 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on filtre et on évapore à sec pour obtenir 42 g de 2-(5-méthyl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile [réso-55 nance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 2,2 (s, 3H); 5,6 (s, 1H); 6,6-7,4 (m, 2H)]. 2- (5-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 4S 25 g (0.2 mole) of 5-methyl-2-thenaldehyde, 266 mg of zinc iodide and 100 ml of ether are mixed. stir the mixture at room temperature. 23.5 g (0.24 mole) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours. It is diluted with 50 100 ml of ether, it is washed with two 50 ml portions of 5% sodium bicarbonate, then with two 25 ml portions of brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. and evaporated to dryness to obtain 42 g of 2- (5-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [magnetic resonance of the protons / CDCl3 / delta: 0.2 (s, 9H); 2.2 (s, 3H); 5.6 (s, 1H); 6.6-7.4 (m, 2H)].

Exemple 82 Example 82

Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (5-méthyl-2-thiényl) méthane 60 carboximidate d'éthyle 1-Hydroxy-1- (5-methyl-2-thienyl) methane hydrochloride ethyl carboximidate 60

En refroidissant à 0-5 °C, on sature de chlorure d'hydrogène 550 ml d'éthanol. On dissout par portions 42 g de 2-(5-méthyl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile et on maintient la solution à 0 °C pendant 2,5 heures. On évapore le mé-65 lange réactionnel à sec et on triture le résidu avec de l'éther de diéthyle pour obtenir le chlorhydrate de 1 -hydroxy-1-(5-méthyl-2-thiényl)-méthanecarboximidate d'éthyle [33 g; point de fusion 122-123 °C, résonance magnétique des pro Cooling to 0-5 ° C, saturated with hydrogen chloride 550 ml of ethanol. 42 g of 2- (5-methyl-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved in portions and the solution is kept at 0 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is triturated with diethyl ether to obtain ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-2-thienyl) -methanecarboximidate hydrochloride [33 g ; melting point 122-123 ° C, magnetic resonance of the pro

23 23

653 029 653,029

tons/DMSO/delta: 1,1-1,6 (3H); 2,5 (3H); 4,6 (2H); 5,9 (IH); 6,6-7,2 (2H)]. tones / DMSO / delta: 1.1-1.6 (3H); 2.5 (3H); 4.6 (2H); 5.9 (1H); 6.6-7.2 (2H)].

Exemple 83 5-(5-mèthyl-2-thiênyl) oxazolidine-2,4-dione Example 83 5- (5-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On mélange 10 g (0,042 mole) de 1-hydroxy-l-(5- méthyl-2-furyl) mèthanecarboximidate d'éthyle avec 14,1 g (0,14 mole) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofu-ranne et on refroidit le mélange à 0-5 °C. On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel froid, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on le verse par portions sur environ 275 ml de glace pilée. On extrait le produit dans deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle et on les extrait avec deux portions de 150 mi d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés à l'acide chlorhydrique puis extraits avec deux portions de 250 ml d'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés en donnant 7,2 g de 5-(5-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient le produit purifié (910 mg; point de fusion 108-109 °C; m/e 197). 10 g (0.042 mole) of ethyl 1-hydroxy-1- (5-methyl-2-furyl) methanecarboximidate are mixed with 14.1 g (0.14 mole) of triethylamine in 250 ml of tetrahydrofuran and cools the mixture to 0-5 ° C. Phosgene is passed through the cold reaction mixture for 30 minutes, allowed to warm to room temperature and poured in portions over about 275 ml of crushed ice. The product is extracted into two 200 ml portions of ethyl acetate. The extraction phases are combined with ethyl acetate and extracted with two 150 ml portions of IN sodium hydroxide. The combined aqueous extracts are acidified with hydrochloric acid and then extracted with two 250 ml portions of fresh ethyl acetate. The last combined organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 7.2 g of 5- (5-methyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione. By recrystallization from a mixture of chloroform and hexane, the purified product is obtained (910 mg; melting point 108-109 ° C; m / e 197).

Exemple 84 Example 84

2- (5-chloro-2-thiényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (5-chloro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

On mélange 5 g (34 mmoles) de 5-chlorothénaldéhyde avec 50 mg d'iodure de zinc et 30 ml d'éther de diéthyle et on refroidit le mélange à 0 °C. On ajoute goutte à goutte 4,04 g (40 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on l'agite pendant 4 heures. On ajoute d'autres portions égales de triméthylsilylcarbonitrile et d'iodure de zinc et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 heures. On le dilue à l'éther, on le lave avec deux portions de 30 ml de bicarbonate de sodium à 5%, on le lave une fois avec 30 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 4,0 g de 2-(5-chloro-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,3 (s, 9H); 5,7 (s, 1H); 7,0 (q, 2H)]. 5 g (34 mmol) of 5-chlorothenaldehyde are mixed with 50 mg of zinc iodide and 30 ml of diethyl ether and the mixture is cooled to 0 ° C. 4.04 g (40 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then it is stirred for 4 hours. Additional equal portions of trimethylsilylcarbonitrile and zinc iodide are added and the reaction mixture is stirred for a further 16 hours. Diluted with ether, washed with two 30 ml portions of 5% sodium bicarbonate, washed once with 30 ml brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain 4.0 g of 2- (5-chloro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile in the form of an oil [proton magnetic resonance / CDCl3 / delta: 0.3 (s, 9H); 5.7 (s, 1H); 7.0 (q, 2H)].

En suivant le même mode opératoire, on transforme le By following the same procedure, we transform the

3-fluoro-2-thénaldéhyde, le 4-fluoro-2-thénaldéhyde, le 5-fluoro-2-thénaldéhyde, le 5-fluoro-3-thénaldehyde [Grono-witzet Rosen, Chem. Ser. 1, pages 33-43 (1971); Chem. Ab-stracts 75,20080c], le 4-fluoro-3-thénaldéhyde, le 4-méthoxy-3-thénaldéhyde et le 4-méthylthio-3-thénaldéhyde, respectivement, en 2-(3-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 3-fluoro-2-thénaléhéhyde, 4-fluoro-2-thénaldéhyde, 5-fluoro-2-thénaléhéhyde, 5-fluoro-3-thenéndehyde [Grono-witzet Rosen, Chem. Ser. 1, pages 33-43 (1971); Chem. Ab-stracts 75,20080c], 4-fluoro-3-thenaldehyde, 4-methoxy-3-thenaldehyde and 4-methylthio-3-thenaldehyde, respectively, in 2- (3-fluoro-2-thienyl) - 2- trimethylsiloxyethanenitrile,

2-(4-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(5-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(5-fluoro-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-fluoro-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-méthoxy-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-méthylthio-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile. 2- (4-fluoro-2-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (5-fluoro-2-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (5-fluoro-3-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-fluoro-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-methoxy-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile, 2- (4-methylthio-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile.

Exemple 85 Example 85

Chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

On dissout 4 g de 2-(5-chloro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans de l'éthanol absolu (100 ml). On refroidit la solution à 0-5 °C et on la sature de chlorure d'hydrogène. On maintient le mélange réactionnel pendant 16 heures à 0 "C, on l'évaporé à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [3 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta: 1,2 (3H); 4,2 (2H); 5,3 (1H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,4 (1H); 8,4 (1H)]. 4 g of 2- (5-chloro-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved in absolute ethanol (100 ml). The solution is cooled to 0-5 ° C and saturated with hydrogen chloride. The reaction mixture is kept for 16 hours at 0 "C, evaporated to dryness and triturated with ether to give 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride ethyl [3 g, proton magnetic resonance / DMSO / delta: 1.2 (3H); 4.2 (2H); 5.3 (1H); 6.6 (1H); 6.9 (1H); 7 , 4 (1H); 8.4 (1H)].

En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres nitriles de l'exemple précédent en chlorhydrate de l-(3-s fluoro-2-thiényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de l-(4-fluoro-2-thiényl)-l-hydroxyméthanecar-boximidate d'éthyle, chlorhydrate de l-(5-fluoro-2-thiényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de By following the same procedure, the other nitriles of the preceding example are converted into 1- (3-s fluoro-2-thienyl) -1- hydrochloride ethyl hydrochloride, 1- (4-fluoro-2 hydrochloride) ethyl thienyl) -l-hydroxymethanecar-boximidate, ethyl 1- (5-fluoro-2-thienyl) -l-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride,

1-(5-fluoro-3-thiényl)- lhydroxyméthanecarboximidate io d'éthyle, chlorhydrate de l-(4-fluoro-3-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de 1-hydr-oxy-1- (4-méthoxy-3-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle et chlorhydrate de 1-hydroxy-l - (4-méthylthio-3-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle. 1- (5-fluoro-3-thienyl) - ethyl hydroxymethanecarboximidate io, ethyl 1- (4-fluoro-3-thienyl) -l- hydroxymethanecarboximidate, 1-hydr-oxy-1- hydrochloride ( Ethyl 4-methoxy-3-thienyl) ethyl methanecarboximidate and ethyl 1-hydroxy-1- (4-methylthio-3-thienyl) methanecarboximidate hydrochloride.

15 15

Exemple 86 5- (5-chloro-2-thiênyl) oxazolidine-2,4-dione Example 86 5- (5-chloro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On mélange 3,0 g (12 mmoles) de chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 20 et 4,0 g (39 mmoles) de triéthylamine dans 90 ml de tétrahy-drofuranne et on refroidit le mélange à 0 °C. On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans la suspension, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 25 100 ml de glace pilée et on extrait le produit dans deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 50 ml d'eau et une portion de 50 ml de chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de 30 magnésium, on les filtre et on les évapore jusqu'à l'obtention d'une matière semi-solide (2,5 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,6 g, point de fusion 126-130 °C). 3.0 g (12 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate 20 hydrochloride and 4.0 g (39 mmol) of triethylamine are mixed in 90 ml of tetrahy-drofuran and the mixture is cooled to 0 ° C. Phosgene is passed through the suspension for 30 minutes, allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture is poured slowly into 100 ml of crushed ice and the product is extracted into two 100 ml portions of ethyl acetate. After having combined the extraction phases with ethyl acetate, they are rinsed with two 50 ml portions of water and a 50 ml portion of saturated sodium chloride, they are dried over anhydrous magnesium sulfate , they are filtered and evaporated until a semi-solid material (2.5 g) is obtained. By recrystallization from toluene, 5- (5-chloro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (0.6 g, melting point 126-130 ° C) is obtained.

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

35 Calculé pour C7H403NC1S: 38,64 1,84 6,44 Trouvé: 38,17 2,07 6,91 35 Calculated for C7H403NC1S: 38.64 1.84 6.44 Found: 38.17 2.07 6.91

En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres imino-éthers de l'exemple précédent en 5-(3-fluoro-2-40 thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(4-fluoro-2-thiényl) oxazoli-dine-2,4-dione, 5-(5-fluoro-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(5-fluoro-3-thiényI) oxazoIidine-2,4-dione, 5-(4-fluoro-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(4-méthoxy-3-thiényl) oxa-zolidine-2,4-dione, et 5-(4-méthylthio-3-thiényl) oxazolidine-45 2,4-dione. Following the same procedure, the other imino ethers of the previous example are converted into 5- (3-fluoro-2-40 thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (4-fluoro-2-thienyl ) oxazoli-dine-2,4-dione, 5- (5-fluoro-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (5-fluoro-3-thienyI) oxazoIidine-2,4-dione, 5 - (4-fluoro-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 5- (4-methoxy-3-thienyl) oxa-zolidine-2,4-dione, and 5- (4-methylthio-3-thienyl ) oxazolidine-45 2,4-dione.

Exemple 87 Example 87

2- (4-bromo-3-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (4-bromo-3-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

On refroidit à 0-5 "C 5,5 g (29 mmoles) de 4-bromo-3-50 thénaldéhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 50 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 3,47 g (35 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en une période de 3 minutes. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 16 heures, on le lave deux fois 55 avec du bicarbonate de sodium saturé, on le lave avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(4-bromo-3-thiényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (7,6 g, 90%, m/e 291/289). Cooled to 0-5 "C 5.5 g (29 mmol) of 4-bromo-3-50 thenaldehyde in 75 ml of methylene chloride. Add 50 mg of zinc iodide, then add dropwise 3 , 47 g (35 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile over a period of 3 minutes, the mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for 16 hours, washed twice with saturated sodium bicarbonate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 2- (4-bromo-3-thienyl) - 2-trimethylsiloxyethanenitrile in the form of an oil ( 7.6 g, 90%, m / e 291/289).

60 60

Exemple 88 Example 88

l-( 4-bromo-3-thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle ethyl 1- (4-bromo-3-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate

On fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 45 minu-65 tes dans 7,5 g de 2-(4-bromo-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 200 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace.. Après 20 autres minutes à 0-5 °C, on évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le Hydrogen chloride is passed for 45 min-65 tes in 7.5 g of 2- (4-bromo-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile in 200 ml of ethanol, cooled in an ice bath. After Another 20 minutes at 0-5 ° C, the reaction mixture is evaporated to dryness and triturated with ether to obtain the

653029 24 653 029 24

chlorhydrate du produit sous la forme d'une matière solide Exemple 92 hydrochloride of the product in the form of a solid Example 92

hygroscopique. On reprend le sel dans un mélange de chlorure 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione de méthylène et de bicarbonate de sodium saturé. La phase On mélange 12,5 g (0,067 mole) de l-hydroxy-l-(3- hygroscopic. The salt is taken up in a mixture of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The phase One mixes 12.5 g (0.067 mole) of l-hydroxy-l- (3-

chlorométhylénique séparée est lavée deux fois avec du bicar- thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle et 16,1g (0,159 mole) bonate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydra- s de triéthylamine dans 600 ml de tétrahydrofuranne et on re-tée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée froidit le mélange à 0 ° C. On fait passer du phosgène dans le en donnant 6,1 g (89%) de l-(4-bromo-3-thiényl)-l-hydroxy- mélange pendant 30 minutes, on laisse le mélange se réchauf-méthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile fer à la température ambiante et on le laisse au repos pendant (m/e 265/263). 16 heures. On le verse ensuite lentement dans 600 ml de glace io et d'eau (moussage du phosgène en excès) et on l'extrait deux Exemple 89 fois avec des portions de 600 ml d'acétate d'éthyle. Les ex- separate chloromethylenate is washed twice with ethyl bicarthenien) methanecarboximidate and 16.1 g (0.159 mol) saturated sodium bonate, washed with brine, triethylamine dehydrated in 600 ml of tetrahydrofuran and re-ted over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated, the mixture is cooled to 0 ° C. Phosgene is passed through, giving 6.1 g (89%) of 1- (4-bromo-3-thienyl) -1 hydroxy- mixture for 30 minutes, the mixture is allowed to warm-ethyl methanecarboximidate in the form of an iron oil at room temperature and it is left to stand for (m / e 265/263). 16 hours. It is then poured slowly into 600 ml of ice and water (foaming of excess phosgene) and it is extracted two times 89 times with 600 ml portions of ethyl acetate. The ex-

5. (4-bromo-3-thiënyl) oxazolidine-2,4-dione traits rassemblés sont lavés avec deux portions de 300 ml 5. (4-bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione combined lines are washed with two 300 ml portions

On mélange 6,0 g (23 mmoles) de l-(4-bromo -3- thiényl)- d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits basiques rassemblés 6.0 g (23 mmol) of 1- (4-bromo -3-thienyl) - IN sodium hydroxide are mixed. The basic extracts collected

1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 5,15 g (51 mmo- sont acidifiés à l'acide chlorhydrique et le produit est réextrait les) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on re-15 dans deux portions fraîches de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les froidit le mélange au bain d'eau et de glace et on y fait passer extraits frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhy-du phosgène pendant 35 minutes. On laisse le mélange réac- dre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant 8,0 g de ma-tionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite tière solide. Par recristallisation dans du toluène chaud, on pendant 1,5 heure, on le verse lentement sur un litre de glace obtient la 5-(3-thiényl)-oxazolidine -2,4- dione purifiée (5,5 g, pilée et on extrait le produit dans trois portions de chlorure de 20 point de fusion 133-136 °C). Une seconde recristallisation méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane améliore la évaporés en donnant une huile qui cristallise par addition purification (première récolte: 2,352 g; point de fusion d'une petite quantité d'éther et d'hexane et qui est triturée 136-138 °C, m/e 183; spectre infrarouge (KBr): 5,5,5,8 mi-dans environ 40 ml d'éther en donnant 3,4 g (56%) de 5-(4- cromètres). Ethyl 1-hydroxymethanecarboximidate and 5.15 g (51 mm- are acidified with hydrochloric acid and the product is re-extracted) from triethylamine in 250 ml of tetrahydrofuran, we re-15 in two fresh portions of 300 ml of ethyl acetate. The mixture cools in the water and ice bath and the combined fresh extracts are passed through and dried over anhy-phosgene sulfate for 35 minutes. The mixture of magnesium is allowed to react, filtered and evaporated, giving 8.0 g of material to warm to room temperature, and it is stirred solid. By recrystallization from hot toluene, for 1.5 hours, it is poured slowly over a liter of ice to obtain the purified 5- (3-thienyl) -oxazolidine -2,4- dione (5.5 g, crushed and extract the product in three portions of chloride with a melting point of 133-136 ° C.). A second methylene recrystallization. The chloromethylenic extracts collected are in a mixture of ethyl acetate and hexane improves the evaporated giving an oil which crystallizes by addition purification (first harvest: 2.352 g; melting point of a small amount of ether and d 'hexane and which is triturated 136-138 ° C, m / e 183; infrared spectrum (KBr): 5,5,5,8 mi-in about 40 ml of ether giving 3.4 g (56%) of 5- (4- crometers).

bromo-3-thiényl)oxazolidine-3,4-dione (point de fusion 25 bromo-3-thienyl) oxazolidine-3,4-dione (melting point 25

158-161 °C). Par recristallisation dans 40 ml de toluène, on Exemple préparatoire 93 158-161 ° C). By recrystallization from 40 ml of toluene, Preparatory Example 93

obtient le produit purifié (2,51 g; point de fusion 164-166 ° C; 2-hydroxy-2- (3-thiényl) -acétate d'éthyle m/e 263-261). On chauffe à 50-60 °C 10 g (0,089 mole) de 3-thénal- obtains the purified product (2.51 g; melting point 164-166 ° C; 2-hydroxy-2- (3-thienyl) -ethyl acetate m / e 263-261). Heated to 50-60 ° C 10 g (0.089 mole) of 3-thénal-

A titre de variante, la solution du dérivé de lithium de déhyde et 13,8 g (0,133 mole) de bisulfite de sodium dans 3,4-dibromothiophène dans l'éther est amenée à réagir avec 30 1 52 ml d'eau pendant 2 heures pour former le produit d'addi-1,05 équivalent d'alloxane, conformément au mode opéra- tion du bisulfite in situ. On refroidit le mélange réactionnel à toire de l'exemple 54, ce qui donne la 5-(4-bromo -3- thiényl)- 5 "C et on y ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute goutte 5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione. En suivant le à goutte en 30 minutes au système de deux phases sous agita-mode opératoire de l'exemple 55, on convertit ce dernier com- tion, 17,4 g (0,267 mole) de cyanure de potassium dans 75 ml posé en la 5-(4-bromo-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione 35 d'eau. On réchauffe le mélange réactionnel à 20 ° C et on l'y désirée. maintient pendant une heure. On ajoute encore du cyanure de potassium (5,7 g, 0,088 mole) et on agite le mélange pendant Exemple 90 encore 10 minutes à 20 0 C. On sépare les phases et on lave la Alternatively, the solution of the lithium dehyde derivative and 13.8 g (0.133 mol) of sodium bisulfite in 3,4-dibromothiophene in ether is reacted with 15 ml of water for 2 hours to form the addox product-1.05 equivalent of alloxane, in accordance with the bisulfite operating mode in situ. The reaction mixture is cooled to the roof of Example 54, which gives 5- (4-bromo -3-thienyl) - 5 "C and 200 ml of ethyl acetate are added thereto. hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione. By following the dropwise procedure in 30 minutes in the two-phase system under agitation-procedure of Example 55, the latter is converted, 17 , 4 g (0.267 mole) of potassium cyanide in 75 ml laid in water 5- (4-bromo-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 35. The reaction mixture is warmed to 20 ° C. and it is kept there for one hour, potassium cyanide (5.7 g, 0.088 mole) is added further and the mixture is stirred for another 90 minutes for 10 minutes at 20 ° C. The phases are separated and washed the

2- (3-thiényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases 2- (3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile aqueous phase with 50 ml of ethyl acetate. The phases

On mélange et on agite 10 g (0,089 mole) de 3-thénal- 40 d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées avec du chlorure de déhyde, 120 mg d'iodure de zinc et 60 ml d'éther. On ajoute sodium saturé, ce qui donne une solution propre de la cyan-goutte à goutte en 10 minutes 10,6 g (0,107 mole) de tri- hydrine de 3-thénaldéhyde dans l'acétate d'éthyle. 10 g (0.089 mole) of 3-thénal-40 acetate are combined and the mixture is stirred and washed with dehyde chloride, 120 mg of zinc iodide and 60 ml of ether. Saturated sodium is added, which gives a clean solution of cyan dropwise over 10 minutes 10.6 g (0.107 mole) of 3-thenaldehyde trihydrin in ethyl acetate.

méthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel pen- On agite la solution de la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde dant 16 heures, on le dilue avec 60 ml d'éther, on le lave avec dans l'acétate d'éthyle à la température ambiante et on y deux portions de 30 ml de bicarbonate de sodium à 5%, on le 45 ajoute 41,6 g (52,7 ml, 10 équivalents) d'éthanol et 15,2 ml lave avec 30 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate (0,182 mole) d'acide chlorhydrique concentré, et on fait reanhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obte- Auer le mélange pendant 17 heures. On refroidit le mélange nir 14,3 g de 2-(3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous réactionnel à 25 °C, on le lave avec 100 ml d'eau puis avec du la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/ bicarbonate de sodium saturé, jusqu'à pH > 7,0, on le déshy- methylsilylcarbonitrile and the reaction mixture is stirred for 3 hours. The solution of the cyanohydrin of 3-thenaldehyde is stirred for 16 hours, diluted with 60 ml of ether, washed with ethyl acetate at room temperature and there are two 30 ml portions of 5% sodium bicarbonate, it is added 41.6 g (52.7 ml, 10 equivalents) of ethanol and 15.2 ml washed with 30 ml of brine, it is dried over sulfate (0.182 mole) of concentrated hydrochloric acid, and the magnesium hydroxide is made, filtered and evaporated to obtain the mixture for 17 hours. The mixture is cooled to 14.3 g of 2- (3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile under reaction at 25 ° C., washed with 100 ml of water and then in the form of an oil [magnetic resonance of protons / sodium bicarbonate saturated, up to pH> 7.0, it is dehydrated

CDCl3/delta: 0,2 (9H); 5,6 (1H); 7,0-7,5 (3H)]. 50 drate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on l'évaporé jusqu'à l'obten-Exemple 91 tion d'une huile (environ 11,5 g) qui, par addition de 46 ml de l-hydroxy-l-(3-thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle mélange de toluène et d'isooctane à 1:1, donne 7,4 g (45%) de CDCl3 / delta: 0.2 (9H); 5.6 (1H); 7.0-7.5 (3H)]. 50 drate on anhydrous magnesium sulphate, it is treated with activated carbon, it is filtered and evaporated until an oil (about 11.5 g) is obtained which, by addition 46 ml of 1-hydroxy-1- (3-thienyl) methanecarboximidate ethyl mixture of toluene and isooctane at 1: 1, gives 7.4 g (45%) of

On dissout par portions à 0-5 °C 14,3 g de 2-(3-thiényl) 2-hydroxy-2-(3-thiényl)-acétate d'éthyle cristallin fondant à -2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml d'éthanol, préala- 55 55-57 °C. 14.3 g of crystalline ethyl 2- (3-thienyl) 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetate, melting at -2-trimethylsiloxyethanenitrile, are dissolved in portions at 0-5 ° C. in 500 ml of ethanol, pre-55 55-57 ° C.

blement saturé de chlorure d'hydrogène à 0-5 °C. On maintient la solution à 0 0 C pendant 16 heures et on isole le produit Exemple préparatoire 94 sous la forme du chlorhydrate par évaporation du mélange 2-hydroxy-2- (3-thiényl) acétamide réactionnel à sec et trituration du résidu avec de l'éther. On re- On met en suspension 168 g (0,903 mole) de 2-hydroxy-prend le sel dans 400 ml de chloroforme et 100 ml de bicarbo- 60 2-(3-thiényl)acétate d'éthyle dans 420 ml (6,3 moles) slightly saturated with hydrogen chloride at 0-5 ° C. The solution is kept at 0 ° C. for 16 hours and the product is prepared Preparatory Example 94 in the form of the hydrochloride by evaporation of the reaction 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide mixture to dryness and trituration of the residue with l 'ether. 168 g (0.903 mole) of 2-hydroxy are resuspended, the salt is taken up in 400 ml of chloroform and 100 ml of ethyl 2- (3-thienyl) acetate in 420 ml (6, 3 moles)

nate de sodium saturé. La phase chloroformique séparée est d'hydroxyde d'ammonium 15N et on chauffe la suspension lavée avec une quantité additionnelle de 100 ml de bicarbo- au reflux pendant 2,5 heures. La solution résultante est refroi-nate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydratée die à 70 ° C et additionnée de 840 ml de toluène. On laisse re-sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée en donnant froidir le mélange réactionnel à 20 °C et on le granule pendant 12,5 g de l-hydroxy-l-(3-thiényl) mèthanecarboximidate 65 une heure. Par filtration avec lavage au toluène, on obtient d'éthyle [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 105,9 g (75%) de 2-hydroxy-2-(3-thiényl)acétamide fondant à 1,0-1,3 (3H); 4,8-5,3 (2H); 5,0 (1H); 6,9-7,2 (3H), 7,3-8,0 120-126 °C. On obtient une seconde récolte (10,3 g, point de (1H)]. fusion 114-120 °C) en évaporant la phase aqueuse du filtrat à saturated sodium nate. The separated chloroform phase is 15N ammonium hydroxide and the washed suspension is heated with an additional 100 ml of bicarbo at reflux for 2.5 hours. The resulting solution is cooled with saturated sodium, washed with brine, dried at 70 ° C. and added with 840 ml of toluene. It is left again on magnesium sulfate, filtered and evaporated, giving the reaction mixture to cool to 20 ° C. and it is granulated for 12.5 g of l-hydroxy-1- (3-thienyl) methanecarboximidate 65 one hour. By filtration with washing with toluene, ethyl [proton magnetic resonance / CDCl3 / delta: 105.9 g (75%) of 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide melting at 1.0-1 is obtained. , 3 (3H); 4.8-5.3 (2H); 5.0 (1H); 6.9-7.2 (3H), 7.3-8.0 120-126 ° C. A second harvest is obtained (10.3 g, point of (1H)]. Molding 114-120 ° C.) by evaporating the aqueous phase from the filtrate to

25 25

653 029 653,029

50 ml et en granulant avec 100 ml de toluène. Par recristallisation des première et seconde récoltes dans l'acétate d'éthyle, on récupère 77-79% de produit purifié (point de fusion 127-130 °C). 50 ml and granulating with 100 ml of toluene. By recrystallization of the first and second harvests from ethyl acetate, 77-79% of purified product is recovered (melting point 127-130 ° C).

Exemple 95 5-( 3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione Example 95 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

En opérant à 25 °C, on ajoute 10,0 g (0,064 mole) de 2-hydroxy-2-(3-thiényl)acétamide à une solution de méthylate de sodium (10 g, 0,185 mole) et de carbonate de diéthyle (22,0 ml, 0,182 mole) dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, on le refroidit à 20 °C et on le dilue lentement avec 100 ml d'eau. On chasse l'éthanol par évaporation et on traite le résidu aqueux avec du carbone activé puis on le filtre. On dépose sur le filtrat une couche d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase aqueuse et on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous vide avec déplacement par le toluène jusqu'à un volume final de 150 ml. La suspension résultante est chauffée au reflux (solution), refroidie à 0 °C et filtrée en donnant 8,92 g (76,5%) de 5-(3-thiényl)oxazolidine-s 2,4-dione fondant à 135-138 °C. Operating at 25 ° C., 10.0 g (0.064 mole) of 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide are added to a solution of sodium methylate (10 g, 0.185 mole) and of diethyl carbonate ( 22.0 ml, 0.182 mol) in 200 ml of ethanol. The reaction mixture is heated at reflux for 3 hours, cooled to 20 ° C and diluted slowly with 100 ml of water. The ethanol is removed by evaporation and the aqueous residue is treated with activated carbon and then filtered. A layer of ethyl acetate is deposited on the filtrate and the pH is adjusted to 1.0 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and washed with 100 ml of ethyl acetate. After the ethyl acetate extraction phases have been combined, they are dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate is removed by vacuum distillation with displacement with toluene to a final volume of 150 ml. The resulting suspension is heated to reflux (solution), cooled to 0 ° C and filtered to give 8.92 g (76.5%) of 5- (3-thienyl) oxazolidine-s 2,4-dione melting at 135- 138 ° C.

Exemple 96 Example 96

Sel de sodium de la 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione sodium salt

On dissout 3,0 g (16,4 mmoles) de 5-(3-thiényl) oxazolidi-io ue-2,4-dione dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution avec 300 mg de carbone activé. Après agitation à 20 °C pendant 10 minutes, on filtre le mélange en lavant à l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde de sodium méthanolique (3,78 N, 4,2 ml) et on laisse cristalliser le sel de sodium. Au i5 bout d'environ 30 minutes, on ajoute 0,3 ml d'eau. On granule la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on la refroidit à 5 "C et on la granule pendant encore 30 minutes. On obtient par filtration 3,37 g (95%) de sel de sodium de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione sous la z« forme du monohydrate (point de fusion 208-210 °C). 3.0 g (16.4 mmol) of 5- (3-thienyl) oxazolidi-io ue-2,4-dione are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and the solution is treated with 300 mg of activated carbon . After stirring at 20 ° C for 10 minutes, the mixture is filtered by washing with ethyl acetate. Methanolic sodium hydroxide (3.78 N, 4.2 ml) is added and the sodium salt is allowed to crystallize. After about 30 minutes, 0.3 ml of water is added. The suspension is granulated for 30 minutes at room temperature, then cooled to 5 "C and granulated for a further 30 minutes. 3.37 g (95%) of sodium salt of 5- (3 -thienyl) oxazolidine-2,4-dione in the z "form of the monohydrate (melting point 208-210 ° C).

Analyse: Analysis:

C% VS%

H % H%

N % NOT %

0% 0%

S% S%

Na % N / A %

H2o % H2o%

Calculé pour Calculated for

C7H403NSNaH20: C7H403NSNaH20:

37,67 37.67

2,71 2.71

6,28 6.28

28,67 28.67

14,37 14.37

10,30 10.30

8,07 8.07

Trouvé: Find:

37,35 37.35

3,03 3.03

6,24 6.24

27,83 27.83

14,33 14.33

10,76 10.76

8,30 8.30

On remplace l'hydroxyde de sodium par un équivalent d'hydroxyde de potassium, de diéthanolamine, de méglumine ou de pipérazine pour obtenir les sels correspondants. On chasse le solvant par évaporation ou bien on ajoute un non-solvant tel que l'éther ou l'hexane, en quantité nécessaire pour faciliter la précipitation du produit. Sodium hydroxide is replaced by an equivalent of potassium hydroxide, diethanolamine, meglumine or piperazine to obtain the corresponding salts. The solvent is removed by evaporation or a non-solvent such as ether or hexane is added, in an amount necessary to facilitate the precipitation of the product.

On utilise les mêmes modes opératoires pour produire les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des autres oxazolidine-2,4-diones de la présente invention. The same procedures are used to produce the pharmaceutically acceptable salts of the other oxazolidine-2,4-diones of the present invention.

Exemple 97 Example 97

2- (3-bromo-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile 2- (3-bromo-2-thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile

On mélange 6 g (31 mmoles) de 3-bromo-2-thénaldéhyde et 50 mg d'iodure de zinc avec 180 ml de chlorure dé méthylène. On ajoute goutte à goutte 4,0 g (5,2 ml, 41 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 60 ml de bicarbonate de sodium à 5% puis avec 50 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 7,2 g de 2-(3-bromo-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (m/e 291/289). 6 g (31 mmol) of 3-bromo-2-thenaldehyde and 50 mg of zinc iodide are mixed with 180 ml of methylene chloride. 4.0 g (5.2 ml, 41 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, diluted with 50 ml of methylene chloride, washed with 60 ml of 5% sodium bicarbonate then with 50 ml of brine, dried over sulphate anhydrous with magnesium, filtered and evaporated to obtain 7.2 g of 2- (3-bromo-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile in the form of an oil (m / e 291/289).

Exemple 98 Example 98

Chlorhydrate de l-(3-bromo-2-thiényl)-l-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle Ethyl 1- (3-bromo-2-thienyl) -1-hydroxymethane carboximidate hydrochloride

On dissout à 0 °C 7,0 g (24 moles) de 2-(3-bromo-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 210 ml d'éthanol saturé à 0 °C de chlorure d'hydrogène. Après agitation pendant 30 minutes à la même température, on évapore le mélange réactionnel à sec. Par trituration du résidu solide avec de l'éther, on obtient 7,0 g de chlorhydrate de l-(3-bromo-2-thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle fondant à 120-122 °C. 7.0 g (24 moles) of 2- (3-bromo-2-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile are dissolved at 0 ° C. in 210 ml of ethanol saturated at 0 ° C with hydrogen chloride. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness. By trituration of the solid residue with ether, 7.0 g of ethyl 1- (3-bromo-2-thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate hydrochloride, melting at 120-122 ° C, are obtained.

Exemple 99 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 99 5- (3-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On mélange dans 250 ml de tétrahydrofuranne 6,8 g Mixed in 250 ml of tetrahydrofuran 6.8 g

(23 mmoles) de chlorhydrate de l-(2-bromo-2-thiényl)-1-30 hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 7,6 g (10,5 ml, 76 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange à 0-5 °C, on y fait passer du phosgène pendant 30 minutes, on le laisse réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 16 heures et on le verse lentement dans 300 ml de glace 35 pilée. Le mélange réactionnel désactivé est extrait deux fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. Les extraits chlo-roformiques rassemblés sont lavés avec 60 ml de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile. L'addition d'hexane et d'éther 40 donne un produit cristallin. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (2,25 g, point de fusion 138-139 °C). (23 mmol) 1- (2-bromo-2-thienyl) -1-30 hydrochloride ethyl hydroxymethanecarboximidate and 7.6 g (10.5 ml, 76 mmol) triethylamine. The mixture is cooled to 0-5 ° C, phosgene is passed through it for 30 minutes, allowed to warm to room temperature, stirred for 16 hours and poured slowly into 300 ml of crushed ice. The deactivated reaction mixture is extracted twice with 200 ml portions of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 60 ml of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give an oil. The addition of hexane and ether 40 gives a crystalline product. By recrystallization from toluene, 5- (3-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (2.25 g, melting point 138-139 ° C) is obtained.

Analyse: C % H % N % S % Analysis: C% H% N% S%

Calculé pour Calculated for

45 C7H403NSBr: 32,09 1,59 5,34 12,21 Trouvé: 32,41 1,75 5,49 12,61 45 C7H403NSBr: 32.09 1.59 5.34 12.21 Found: 32.41 1.75 5.49 12.61

Exemple 100 Example 100

so 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxazolidine-4-one so 5- (5-bromo-2-thienyl) -2- thioxooxazolidine-4-one

On mélange 7,9 g (0,123 mole) de cyanure de potassium et 10 g (0,104 mole) de thiocyanate de potassium dans 8,5 ml d'eau et on agite à 0 °C. On ajoute 20 g (0,104 mole) de 5-bro-mo-2-thénaldéhyde, ce qui donne une suspension. On ajoute 55 50,7 ml d'acide chlorhydrique à 30%, ce qui donne une huile. On dilue le mélange réactionnel avec 104 ml d'eau et on l'agite pendant 48 heures, période pendant laquelle une substance solide granulaire se forme. On recueille la matière solide par filtration et on la répartit entre du chloroforme et du 60 bicarbonate de sodium à 5%. On filtre le mélange et on sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on recueille par filtration le produit précipité. Par recristallisation dans le toluène, on obtient 2,08 g de 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxazolidine-4-one purifiée (point de fusion 119-120 °C, m/e 279-277). es Analyse: C% H% N% 7.9 g (0.123 mole) of potassium cyanide and 10 g (0.104 mole) of potassium thiocyanate are mixed in 8.5 ml of water and the mixture is stirred at 0 ° C. 20 g (0.104 mole) of 5-bro-mo-2-thenaldehyde are added, which gives a suspension. 55.50.7 ml of 30% hydrochloric acid are added, which gives an oil. The reaction mixture is diluted with 104 ml of water and stirred for 48 hours, during which time a granular solid substance is formed. The solid is collected by filtration and distributed between chloroform and 5% sodium bicarbonate. The mixture is filtered and the aqueous phase is separated, acidified and the precipitated product is collected by filtration. By recrystallization from toluene, 2.08 g of purified 5- (5-bromo-2-thienyl) -2-thioxooxazolidine-4-one are obtained (melting point 119-120 ° C, m / e 279-277) . es Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H4BrN02S2: 30,23 1,95 5,04 Trouvé: 30,54 1,72 5,26 Calculated for C7H4BrN02S2: 30.23 1.95 5.04 Found: 30.54 1.72 5.26

653 029 653,029

26 26

Exemple 101 5-(5-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 101 5- (5-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 1,5 g de 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxa-zolidine-4-one dans 10 ml de mélange d'eau et d'éthanol à 1:1, à 50 "C. On ajoute 7,0 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% à la solution sous agitation, qui devient légèrement trouble. On réduit la turbidité par l'addition de 1 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 70 °C pendant 30 minutes, on le refroidit légèrement, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium. Les extraits aqueux rassemblés sont clarifiés par filtration, acidifiés à l'acide chlorhydrique à pH 1,0 et filtrés en donnant 0,51 g(36%) de 5-(5-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (m/e 263/261, point de fusion 139-139,5 °C). 1.5 g of 5- (5-bromo-2-thienyl) -2-thioxooxa-zolidine-4-one are dissolved in 10 ml of a mixture of water and ethanol at 1: 1, at 50 "C. 7.0 ml of 30% hydrogen peroxide are added to the stirred solution which becomes slightly cloudy, the turbidity is reduced by the addition of 1 ml of ethanol and the mixture is heated at 70 ° C for 30 minutes, it is slightly cooled, diluted with 100 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with two 50 ml portions of sodium bicarbonate. The combined aqueous extracts are clarified by filtration, acidified with hydrochloric acid to pH 1.0 and filtered to give 0.51 g (36%) of 5- (5-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (m / e 263/261, melting point 139-139.5 ° C).

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H4BrN03S: 32,08 1,54 5,34 Trouvé: 32,16 1,69 5,47 Calculated for C7H4BrN03S: 32.08 1.54 5.34 Found: 32.16 1.69 5.47

Exemple 102 Example 102

5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) - 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On dissout en chauffant dans 25 ml d'éthanol 2,4 g de 3-méthoxythiophène [produit brut préparé comme décrit dans Arkiv. Kemi. 12,239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] et 3,2 g d'hydrate d'alloxane. On ajoute 3 ml (3 mmoles) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange pendant 3 minutes. On le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec 15 ml d'eau pour faire cristalliser davantage de produit. Par filtration et lavage avec un mélange d'éthanol et d'eau 1:1 puis lavage à l'eau, on obtient 1,5 g de 5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl) 2,4,6 (1H,3H, 5H)-pyrimidinetrione [ point de fusion 190-210 °C (décomposition); Rf 0,3 (hexane:acétate d'éthyle 1:1 avec 5% d'acide acétique); m/e 256]. Is dissolved by heating in 25 ml of ethanol 2.4 g of 3-methoxythiophene [crude product prepared as described in Arkiv. Kemi. 12,239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] and 3.2 g of alloxan hydrate. 3 ml (3 mmol) of IN hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 3 minutes. It is allowed to cool to room temperature and diluted with 15 ml of water to crystallize more product. By filtration and washing with a mixture of ethanol and water 1: 1 then washing with water, 1.5 g of 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) 2,4 are obtained, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione [melting point 190-210 ° C (decomposition); Rf 0.3 (hexane: ethyl acetate 1: 1 with 5% acetic acid); m / e 256].

Exemple 103 5- (3-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 103 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 1 g de 5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 20 ml d'hydroxyde de sodium IN et on agite la solution pendant une heure. On acidifie le mélange, on le clarifie, on l'extrait deux fois avec des portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à l'eau et on les évapore à sec (0,5 g de matière solide). Par Chromatographie sur environ 85 ml de gel de silice, que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient la 5-(3-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (300 mg, point de fusion 156-158 °C). 1 g of 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione is dissolved in 20 ml of IN sodium hydroxide and the solution is stirred for one hour. The mixture is acidified, clarified, extracted twice with 50 ml portions of ethyl acetate. After having combined the ethyl acetate extraction phases, they are rinsed with water and they are evaporated to dryness (0.5 g of solid material). By chromatography on approximately 85 ml of silica gel, which is checked by thin layer chromatography, 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione (300 mg, melting point) is obtained. 156-158 ° C).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C8H704NS: 45,08 3,31 6,57 Trouvé: 45,21 3,39 6,47 Calculated for C8H704NS: 45.08 3.31 6.57 Found: 45.21 3.39 6.47

Exemple 104 Example 104

5-hydroxy-5- (5-phényl-2-furyl) 2,4,6(lH,3H,5H)-pyri-midinetrione 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) 2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyri-midinetrione

On mélange 5,76 g (40 mmoles) de 2-phénylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à — 30 °C. On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,3M, 19,1 ml) en maintenant la température entre — 20 et — 30 ° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à - 30 °C. On ajoute en 5 minutes 5,96 g (42 mmoles) d'alloxane sublimé dans 40 ml de tétrahydrofuranne en maintenant là encore la température entre — 20 et 5.76 g (40 mmol) of 2-phenylfuran are mixed with 100 ml of tetrahydrofuran and the mixture is cooled to -30 ° C. Butyllithium in hexane (2.3M, 19.1 ml) is added dropwise over 5 minutes while maintaining the temperature between - 20 and - 30 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then it is again cooled to -30 ° C. 5.96 g (42 mmol) of sublimed alloxane in 40 ml of tetrahydrofuran are added in 5 minutes, again keeping the temperature between - 20 and

—30 °C. On laisse à nouveau le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0 "C et on y ajoute par portions, en 2-3 minutes, 50 ml d'acide chlorhydrique IN. Le mélange réactionnel désactivé s est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est filtré sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant la 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)- 2,4,6-(1H,3H,5H) pyrimidinetrione [9,4 g, matière solide gommeuse, Rf0,75 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acéti-10 que)] contaminée avec de la matière de départ (Rf 0,45). -30 ° C. The reaction mixture is again allowed to warm to ambient temperature, then it is again cooled to 0 "C. and 50 ml of IN hydrochloric acid is added thereto in portions over 2-3 minutes. The deactivated reaction mixture s is extracted with 100 ml of ethyl acetate. The extract is filtered through a layer of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) - 2.4, 6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione [9.4 g, gummy solid matter, Rf 0.75 (hexane: ethyl acetate 1: 1/5% acetic acid 10)) contaminated with material starting point (Rf 0.45).

Exemple 105 5- (5-phènyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 105 5- (5-phenyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5- (5-phényl-2-furyl) 15 -2,4,6-(lH,3H,5 H) pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN, on agite à la température ambiante pendant 15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction 20 à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d'eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée en donnant 100 mg de 5-(5-phényl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione solide [point de fusion 216-218 °C; Rf 0,6 (hexane:acé-tate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)]. 0.7 g of 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) 15 -2.4.6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are dissolved in 15 ml of IN sodium hydroxide, stirred at room temperature for 15 minutes, extracted with ethyl acetate, slightly acidified with about 1 ml of glacial acetic acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The last ethyl acetate extraction phase is rinsed with approximately 6.5 ml of water, filtered through a layer of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give 100 mg of 5- (5-phenyl-2 -furyl) oxazolidine-2,4-dione solid [melting point 216-218 ° C; Rf 0.6 (hexane: ethyl acetate 1: 1/5% acetic acid)].

25 25

Exemple 106 Example 106

5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H) pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On mélange 3,28 g (3,58 ml, 40 mmoles) de 2-méthylfu-30 ranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à - 30 °C et il est additionné de butyllithium (19,1 ml, 2,3M dans l'hexane) en une période de 10 minutes la température étant maintenue entre —20 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer 35 à la température ambiante, puis on le ramène à - 30 °C. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes de l'alloxane sublimé (5,96 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la température entre — 20 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le refroidit à 0 °C et on y ajoute par portions 50 ml d'acide chlorhydrique IN en maintenant la température entre 0 et 5 °C. On extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir 45 6,3 g de 5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 224). 3.28 g (3.58 ml, 40 mmol) of 2-methylfu-30 ranne are mixed with 100 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture, purged with nitrogen, is cooled to -30 ° C. and butyllithium (19.1 ml, 2.3M in hexane) is added over a period of 10 minutes, the temperature being maintained between -20 and - 30 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then brought to -30 ° C. Sublimated alloxane (5.96 g) in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 10 minutes, maintaining the temperature between - 20 and - 30 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature, it is cooled to 0 ° C. and 50 ml of IN hydrochloric acid is added in portions while maintaining the temperature between 0 and 5 ° C. The reaction mixture is extracted with 100 ml of ethyl acetate. The extract is rinsed with 25 ml of water, filtered through a layer of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain 45 6.3 g of 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl ) - 2,4,6 (1H, 3H, 5H) solid pyrimidinetrione (m / e 224).

40 40

50 50

Exemple 107 5-(5-méthyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 107 5- (5-methyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione dans 50 nd d'hydroxyde de sodium IN et on agite à la température ambiante pendant 55 15 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à l'acide acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (trois portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de 6o sulfate de magnésium anhydre et on les évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On Chromatographie l'huile sur 50 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane:acé-tate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique. On contrôle la colonne par Chromatographie sur couche mince en utilisant le même 65 éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de l'hexane (311 mg, point de fusion 136-138 °C). Par recristallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient 142 mg de 5-(5- 6.3 g of 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl) -2.4.6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are dissolved in 50 nd IN sodium hydroxide and stirred with room temperature for 55 15 minutes. The reaction mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate and it is acidified with glacial acetic acid. The product is then extracted into fresh ethyl acetate (three 30 ml portions). After having combined the ethyl acetate extraction phases, they are filtered through a layer of anhydrous magnesium sulphate and are evaporated until an oil is obtained. The oil is chromatographed on 50 ml of silica gel using a hexane: ethyl acetate mixture 1: 1/5% acetic acid as eluent. The column is monitored by thin layer chromatography using the same eluent. The clean fractions containing the product are combined, evaporated to dryness and triturated with hexane (311 mg, melting point 136-138 ° C). By recrystallization from a methanol / water mixture, 142 mg of 5- (5-

27 27

653 029 653,029

méthyl-2-furyî)- oxazolidine-2,4-dione purifiée (point de fusion 136,5-137,5 °C). methyl-2-furyî) - purified oxazolidine-2,4-dione (melting point 136.5-137.5 ° C).

Analyse: C % H % N % Analysis: C% H% N%

Calculé pour C8H7N03: 53,04 3,90 7,73 Calculated for C8H7N03: 53.04 3.90 7.73

Trouvé: 52,82 4,03 7,65 Found: 52.82 4.03 7.65

Exemple 108 Example 108

5-hydroxy-5- (3-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione 5-hydroxy-5- (3-thienyl) - 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à - 70 °C. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre — 70 et - 60 °C. On ajoute en 20 minutes 1,9 ml (20 mmoles) de 3-bromothiophène en maintenant la température entre - 72 et - 68 "C. On agite le mélange pendant encore 30 minutes entre - 72 et - 70 °C. On ajoute en 40 minutes 3 g (31 mmoles) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre — 70 et — 65 °C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le refroidit à 5 °C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la phase organique et l'extrait, on les lave avec 10 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre pour obtenir 1,41 g (31%) de 5-hydroxy-5-(3-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 226). 40 ml of isopropyl ether are cooled to -70 ° C. Butyllithium in hexane (2.4M, 10 ml, 24 mmol) is added over 10 minutes while maintaining the temperature between - 70 and - 60 ° C. 1.9 ml (20 mmol) of 3-bromothiophene are added over 20 minutes while maintaining the temperature between - 72 and - 68 "C. The mixture is stirred for a further 30 minutes between - 72 and - 70 ° C. 40 minutes 3 g (31 mmol) of sublimed alloxane in 25 ml of tetrahydrofuran while maintaining the temperature between -70 and -65 ° C. Continue stirring at this temperature for 15 minutes, remove the cooling bath and the reaction mixture is stirred for one hour at ambient temperature, then it is cooled to 5 ° C. 40 ml of IN hydrochloric acid are added slowly and the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with 35 ml of acetate. After combining the organic phase and the extract, they are washed with 10 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 1.41 g (31%) of 5- hydroxy-5- (3-thienyl) - 2,4,6 (1H, 3H, 5H) solid pyrimidinetrione (m / e 226).

Lorsqu'on combine cette réaction dans le tétrahydrofuranne avec addition inversée du 3-bromothiophène au butyllithium, en ajoutant immédiatement 0,5 équivalent d'hydrate d'alloxane au lieu d'un équivalent d'alloxane anhydre, le produit obtenu consiste en un mélange de la trione ci-dessus et de 5-(3-bromo-2-thiényl)- 5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione qui est convertie quant à elle en un mélange de 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione et de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione par le procédé de l'exemple 55. When this reaction is combined in tetrahydrofuran with reverse addition of 3-bromothiophene to butyllithium, immediately adding 0.5 equivalent of alloxane hydrate instead of one equivalent of anhydrous alloxane, the product obtained consists of a mixture trione above and 5- (3-bromo-2-thienyl) - 5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione which is converted in turn to a mixture of 5- ( 3-bromo-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione by the method of Example 55.

Exemple 109 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 109 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 1,16 g (5,1 mmoles) de 5-hydroxy-5-(3-thiényl)2,4,6(lH,3H,5H) pyrimidinetrione dans 11 ml (11 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN et on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 minutes. On acidifie la solution à l'acide acétique et on laisse le produit cristalliser en 35 minutes. On obtient par filtration 480 mg (51 %) de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione fondant à 133-135 °C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur-mère à l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et on l'évaporé à sec (80 mg, contaminé par de la matière de départ). 1.16 g (5.1 mmol) of 5-hydroxy-5- (3-thienyl) 2,4.6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are dissolved in 11 ml (11 mmol) of sodium hydroxide IN and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. The solution is acidified with acetic acid and the product is allowed to crystallize in 35 minutes. 480 mg (51%) of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione are obtained by filtration, melting at 133-135 ° C. Another crop of product is obtained by extracting the mother liquor with ethyl acetate. The extract is rinsed with water and evaporated to dryness (80 mg, contaminated with starting material).

Exemple 110 Example 110

5- ( 3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 ( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione On répète le mode opératoire détaillé de l'exemple 108 mais en remplaçant le 3-bromothiophène par le 3-bromofu-ranne (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmoles) pour obtenir 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidinetrione(m/e 210) sous la forme d'une huile. 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione The detailed procedure of Example 108 is repeated, but replacing 3-bromothiophene with 3-bromofu-ranne (2.94 g, 1.8 ml, 20 mmol) to obtain 1.62 g of 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione (m / e 210) in the form of an oil.

Exemple 111 5-( 3-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 111 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN et on laisse reposer la solution pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on l'extrait avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml) et on extrait le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (470 mg, m/e 167). Par cristallisation dans le chloroforme, on s obtient 129 mg de 5-(3-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (point de fusion 88-90 °C, m/e 167). On obtient une seconde récolte de plus bas point de fusion à partir de la liqueur-mère. 1.62 g of 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are dissolved in 15 ml of IN sodium hydroxide and the solution is left to stand for 15 minutes at room temperature, then it is extracted with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with glacial acetic acid (about 1.5 ml) and the product is extracted into 25 ml of ethyl acetate. The extract is rinsed with 5 ml of water, filtered through a layer of anhydrous sodium sulfate and evaporated to obtain the crude product in the form of an oil (470 mg, m / e 167). By crystallization from chloroform, 129 mg of purified 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione are obtained (melting point 88-90 ° C, m / e 167). A second crop of lower melting point is obtained from the mother liquor.

Exemple préparatoire 112 io Cyanhydrine de 3-thénaldéhyde Preparatory example 112 io 3-Thenaldehyde cyanhydrin

On dissout 30,2 g (0,29 mole) de bisulfite de sodium dans 190 ml d'eau et on chauffe à 50 °C. On ajoute 25 g (0,22 mole) de 3-thénaldéhyde et on maintient le mélange réactionnel à 50-55 °C pendant 35 minutes, période pendant laquelle tout 15 passe en solution, sauf une petite quantité de matière solide gommeuse. On refroidit le mélange à 5 °C et on dépose une couche de 190 ml d'éther isopropylique. En agitant, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes du cyanure de sodium (24,8 g, 0,25 mole) dans 190 ml d'eau, en maintenant la température 20 au-dessous de 10 °C. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 300 ml d'éther isopropylique frais. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, fîl-25 très et concentrés en donnant la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde sous la forme d'une huile (28,3 g, 92%). 30.2 g (0.29 mole) of sodium bisulfite are dissolved in 190 ml of water and the mixture is heated to 50 ° C. 25 g (0.22 mole) of 3-thenaldehyde are added and the reaction mixture is kept at 50-55 ° C for 35 minutes, during which time everything goes into solution except a small amount of gummy solid. The mixture is cooled to 5 ° C. and a layer of 190 ml of isopropyl ether is deposited. With stirring, sodium cyanide (24.8 g, 0.25 mole) in 190 ml of water is added dropwise over 20 minutes, keeping the temperature below 10 ° C. Stirring is continued at room temperature for 1 hour. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 300 ml of fresh isopropyl ether. The combined organic extracts are washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, very thin and concentrated, giving the cyanhydrin of 3-thenaldehyde in the form of an oil (28.3 g, 92%).

Exemple préparatoire 113 2-hydroxy-2-( 3-thiényl)acétamide 30 On refroidit 0,5 ml d'acide formique dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 1,0 g de cyanhydrine de 3-thénaldéhyde puis 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de la glace pilée et on l'extrait avec trois 35 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant une huile qui cristallise partiellement par grattage. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 389 mg (35%) de 2-hydroxy-2-(3-40 thiényl)acétamide fondant à 123-126 °C (m/e 157). Preparatory example 113 2-hydroxy-2- (3-thienyl) acetamide 0.5 ml of formic acid is cooled in an ice-water bath. 1.0 g of 3-thenaldehyde cyanohydrin is added and then 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for one hour, poured onto crushed ice and extracted with three portions of ethyl acetate. The combined extracts are washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an oil which partially crystallizes by scraping. By recrystallization from ethyl acetate, 389 mg (35%) of 2-hydroxy-2- (3-40 thienyl) acetamide are obtained, melting at 123-126 ° C (m / e 157).

Exemple 114 Example 114

Esters méthylique/éthylique mixtes de l'acide 2-benzoyl-2-(3-45 thiényl)malonique Mixed methyl / ethyl esters of 2-benzoyl-2- (3-45 thienyl) malonic acid

On ajoute par portions des esters mixtes d'acide 2-(3-thiényl)malonique du commerce (47% d'ester de diéthyle, 43% d'esters méthylique/éthylique, 10% d'ester de diméthyle; 11,4 g) à une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (50%, 2,4 g) en suspension dans 70 ml de toluène. On observe une réaction exothermique, la température s'élevant à 45 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis refroidi au bain de glace et d'eau. On ajoute 8 g de peroxyde de benzoyle dans 100 ml de toluène en 55 une période d'une heure, en maintenant la température à 10-20 "C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on le dilue en y ajoutant goutte à goutte 50 ml d'eau (on observe un moussage initial) et finalement, on le dilue avec 50 ml d'éther. On sépare la phase organique, on 60 la rince avec trois portions de 25 ml d'eau et on l'évaporé pour obtenir les esters méthylique/éthylique mixtes de l'acide 2-benzoyloxy-2-(3-thiényl)-malonique sous la forme d'une huile (15,5 g contenant environ 1,2 g d'huile provenant de la dispersion d'hydrure de sodium). Mixed esters of commercial 2- (3-thienyl) malonic acid are added in portions (47% diethyl ester, 43% methyl / ethyl esters, 10% dimethyl ester; 11.4 g ) a dispersion of sodium hydride in oil (50%, 2.4 g) suspended in 70 ml of toluene. An exothermic reaction is observed, the temperature rising to 45 ° C. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then cooled in an ice and water bath. 8 g of benzoyl peroxide in 100 ml of toluene are added over 55 over an hour, maintaining the temperature at 10-20 "C. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, diluted therein. adding 50 ml of water drop by drop (initial foaming is observed) and finally diluted with 50 ml of ether, the organic phase is separated, rinsed with three 25 ml portions of water and evaporated to obtain the mixed methyl / ethyl esters of 2-benzoyloxy-2- (3-thienyl) -monic acid in the form of an oil (15.5 g containing about 1.2 g of oil from of the sodium hydride dispersion).

50 50

65 65

Exemple 115 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 115 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 0,46 g (20 mmoles) de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute à la solution chaude résultante 0.46 g (20 mmol) of sodium is dissolved in 50 ml of absolute ethanol. Add to the resulting hot solution

653 029 653,029

28 28

d'éthylate de sodium (environ 60 °C), des esters mixtes bruts Exemple 119 sodium ethylate (about 60 ° C), crude mixed esters Example 119

d'acide 2-benzoyloxy-2-(3-thiényl)-malonique (7 g, environ 2-(7-benzo[b] thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile 20 mmoles, comme préparé dans l'exemple 60), puis de l'urée On dissout 1,3 g (8 mmoles) de benzo[b]thiophène-(1,2 g, 20 mmoles) en solution dans 20 ml d'éthanol chaud. 7-carbaldéhyde [J. Org. Chem. 39,2829 (1974)] dans 35 ml On chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile à s d'éther. On ajoute 1,5 ml (12 mmoles) de triméthylsilylcarbo- 2-benzoyloxy-2- (3-thienyl) -malonic acid (7 g, about 2- (7-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile 20 mmol, as prepared in Example 60), then urea 1.3 g (8 mmol) of benzo [b] thiophene- (1.2 g, 20 mmol) are dissolved in 20 ml of hot ethanol. 7-carbaldehyde [J. Org. Chem. 39.2829 (1974)] in 35 ml The reaction mixture is heated in an ether oil bath. 1.5 ml (12 mmol) of trimethylsilylcarbo-

105-110 °C pendant 4,5 heures. On refroidit le mélange réac- nitrile et environ 50 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange tionnel, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré et on pendant une heure à la température ambiante, et à ce mo-l'extrait à l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et ment, la Chromatographie sur couche mince indique que la on le concentre jusqu'à l'obtention d'une huile. Par tritura- transformation est terminée. On évapore le mélange réaction-tion avec 20 ml de mélange d'éther et d'hexane à 1:1, on ob- ic nel à sec, ce qui donne 2,2 g de 2-(7-benzo[b] thiényl)- 2-tri-tient 0,8 g de mélange de 5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione et méthylsûoxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [Rf 0,6 de 5-benzoyloxy -5- (3-thiényl)2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidine- (acétate d'éthyle: hexane 1:5/5% d'acide acétique)]. 105-110 ° C for 4.5 hours. The reactive mixture and about 50 mg of zinc iodide are cooled and the mixture is stirred, acidified with concentrated hydrochloric acid and for one hour at room temperature, and at this temperature. extract with ethyl acetate. The extract is rinsed with water and lying down, thin layer chromatography indicates that it is concentrated until an oil is obtained. By tritura- transformation is completed. The reaction mixture is evaporated with 20 ml of ether and hexane mixture at 1: 1, it is obtained dry, which gives 2.2 g of 2- (7-benzo [b] thienyl ) - 2-tri-holds 0.8 g of mixture of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and methylsuoxyethanenitrile in the form of an oil [Rf 0.6 of 5-benzoyloxy -5- ( 3-thienyl) 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidine- (ethyl acetate: hexane 1: 5/5% acetic acid)].

trione intermédiaire. Une portion de ce mélange (0,3 g) est dissoute dans 5 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution Exemple 120 intermediate trione. A portion of this mixture (0.3 g) is dissolved in 5 ml of IN sodium hydroxide and the solution Example 120

est laissée au repos pendant 20 minutes à la température am- 12 Chlorhydrate de 1- (7-benzo[b] thiényl)-l- hydroxyméthane- is left to stand for 20 minutes at am- 12 (1- (7-benzo [b] thienyl) -l- hydroxymethane- hydrochloride)

biante. Le mélange réactionnel est clarifié par filtration et aci- carboximidate d'éthyle difié à l'acide acétique pour précipiter 100 g de 5-(3-thiényl)- En suivant le mode opératoire de l'exemple 112, on trans- biante. The reaction mixture is clarified by filtration and ethyl acicarboximidate dified with acetic acid to precipitate 100 g of 5- (3-thienyl) - Following the procedure of Example 112, the

oxazolidine-2,4-dione fondant à 136-138 °C). forme 2,1 g de 2-(7-benzo[b]-thiényl)-2-triméthylsiloxyétha- oxazolidine-2,4-dione melting at 136-138 ° C). forms 2.1 g of 2- (7-benzo [b] -thienyl) -2-trimethylsiloxyetha-

nenitrile, en utilisant 35 ml de chlorure d'hydrogène éthanoli-Exemple 116 2C que saturé, en chlorhydrate de l-(7-benzo[b] thiényl-1- nenitrile, using 35 ml of ethanoli hydrogen chloride-Example 116 2C as saturated, in 1- (7-benzo [b] thienyl-1- hydrochloride

2-(3-benzo[b]thiényl)-2-trimëthylsiloxyéthanenitrile hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (1,1g, point de fu- 2- (3-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile hydroxymethanecarboximidate (1.1g, melting point

On mélange 1,8 g (11 mmoles) de benzo[b]thiophène-3- sion 120-122 °C) après cristallisation dans l'acétone, carbaldéhyde [J. Chem. Soc. C, pages 339-340 (1969)] et environ 100 mg d'iodure de zinc dans 35 ml d'éther. On ajoute Exemple 121 goutte à goutte 1,98 g (20 mmoles) de triméthylsilylcarboni- 25 5-(7-benzo[b] thiényl) oxazolidine-2,4-dione trile. Au bout d'environ 1 heure, on lave le mélange réaction- En suivant le mode opératoire de l'exemple 118, on fait nel successivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de réagir avec du phosgène 1,1 g (4 mmoles) de chlorhydrate de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre l-(7-benzo[b]thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate de sodium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(3- d'éthyle et 1,7 ml (12 mmoles) de triéthylamine. Le produit benzo[b]thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [2,5 g, huile, 30 brut, isolé sous la forme d'une huile, est dissous dans 25 ml Rf 0,7 (acétate d'éthyle: hexane à 1:2)]. d'éther et le produit est extrait dans 50 ml d'hydroxyde de sodium IN. L'extrait aqueux est acidifié à l'acide chlorhydrique concentré et le produit est extrait dans de l'éther frais qui est Exemple 117 rincé avec de l'eau et évaporé sous vide en donnant un résidu Chlorhydrate de l-(3-benzo[b]thiényl)-l-hydroxyméthane 35 solide (670 mg). Ce résidu est recristallisé en donnant 0,45 g carboximidate d'éthyle de 5-(7-benzo[b]thiényl) oxazolidine-2,4-dione fondant à 1.8 g (11 mmol) of benzo [b] thiophene-3-sion 120-122 ° C. are mixed after crystallization from acetone, carbaldehyde [J. Chem. Soc. C, pages 339-340 (1969)] and about 100 mg of zinc iodide in 35 ml of ether. Example 121 was added dropwise 1.98 g (20 mmol) of trimethylsilylcarboni- 5- (7-benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione trile. After about 1 hour, the reaction mixture is washed. Following the procedure of Example 118, the reaction is carried out successively with saturated sodium bicarbonate, to react with phosgene 1.1 g (4 mmol) of hydrochloride of water and brine, it is dried over anhydrous sulfate 1- (7-benzo [b] thienyl) -1-hydroxymethanecarboximidate sodium, it is filtered and evaporated to obtain 2- (3 - ethyl and 1.7 ml (12 mmol) of triethylamine The product benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile [2.5 g, oil, crude, isolated in the form of an oil, is dissolved in 25 ml Rf 0.7 (ethyl acetate: hexane 1: 2)]. ether and the product is extracted into 50 ml of IN sodium hydroxide. The aqueous extract is acidified with concentrated hydrochloric acid and the product is extracted into fresh ether which is Example 117 rinsed with water and evaporated in vacuo to give a residue 1- (3-benzo hydrochloride [ b] thienyl) -1-hydroxymethane 35 solid (670 mg). This residue is recrystallized to give 0.45 g of ethyl carboximidate of 5- (7-benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione, melting at

En refroidissant au bain de glace et d'eau, on dissout 2,3 g 130—132 0 C. While cooling in an ice-water bath, 2.3 g 130-132 ° C. are dissolved.

de 2-(3-benzo[b]thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans Analyse: C % H % N % of 2- (3-benzo [b] thienyl) -2- trimethylsiloxyethanenitrile in Analysis: C% H% N%

10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on main- Calculé pour ChH703NS: 56,64 3,02 6,00 tient la solution pendant 16 heures à environ 5 °C. On éva- 40 Trouvé: 56,42 3,18 5,91 10 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride and are kept. Calculated for ChH703NS: 56.64 3.02 6.00 holds the solution for 16 hours at approximately 5 ° C. We eva 40 Found: 56.42 3.18 5.91

pore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1 -(3-benzo[b]thiényl) -1 - Exemple 122 pore the reaction mixture to dryness and triturate with ether to obtain the hydrochloride of 1 - (3-benzo [b] thienyl) -1 - Example 122

hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (2,2 g, point de fu- 5-hydroxy-5- (5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6( 1H,3H,5H) pyri-sion 128-131 °C, m/e 235). midinetrione ethyl hydroxymethanecarboximidate (2.2 g, f-point 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyri-sion 128-131 ° C , m / e 235). midinetrione

45 On dissout 2,3 g (20 mmoles) de 2-méthoxythiophène dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à Exemple 118 goutte, en 15 minutes, du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 45 2.3 g (20 mmol) of 2-methoxythiophene are dissolved in 35 ml of ether. While cooling, drop by Example 118 drop, over 15 minutes, butyllithium in hexane (2.4M,

5-(3-benzo[b] thiényl) oxazolidine-2,4-dione 9 ml, 21,6 mmoles), la température atteignant 35 °C au cours 5- (3-benzo [b] thienyl) oxazolidine-2,4-dione 9 ml, 21.6 mmol), the temperature reaching 35 ° C during

On mélange 2,36 g (8,7 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- de cette addition. On agite le mélange réactionnel pendant benzo[b] thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 50 une heure à la température ambiante. Tout en maintenant la et 2,64 g (26 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahy- température entre - 20 et -15 °C, on ajoute en 10 minutes drofuranne et on refrodit le mélange à 10 0 C. On fait barboter 3 g (21 mmoles) d'alloxane sublimé dans 20 ml de tétrahydro-du phosgène dans le mélange réactionnel refroidi pendant 30 furanne. On laisse le mélange se réchauffer à la température minutes, puis on effectue une purge à l'azote pendant 10 mi- ambiante, on l'agite pendant une demi-heure, on le refroidit à . nutes. On verse lentement le mélange réactionnel dans 100 ml 55 5 °C et on le désactive en y ajoutant 35 ml d'acide chlorhydri-de glace et on l'extrait deux fois à l'éther. Après avoir rassem- que 1 N, par portions. On sépare la phase organique et on ex-blé les phases d'extraction à l'éther, on les rince à l'eau puis à trait la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Après la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de so- avoir rassemblé la phase et l'extrait organiques, on les rince à dium, on les filtre et on les évapore pour obtenir 1,7 g d'une l'eau, on les concentre à sec et on les triture avec de l'hexane substance solide gommeuse. On dissout ce produit brut dans 60 pour obtenir 1,4 g de 5-hydroxy-5- (5-méthoxy-2-thiényl)-de l'hydroxyde de sodium IN, on lave la solution deux fois à 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 256). 2.36 g (8.7 mmol) of 1- (3- this hydrochloride) are mixed. The reaction mixture is stirred for ethyl benzo [b] thienyl) -l- hydroxymethanecarboximidate 50 one hour at room temperature . While maintaining the and 2.64 g (26 mmol) of triethylamine in 50 ml of tetrahy- temperature between - 20 and -15 ° C, drofuran is added over 10 minutes and the mixture is cooled to 10 ° C. It is bubbled 3 g (21 mmol) of alloxane sublimed in 20 ml of tetrahydro-phosgene in the reaction mixture cooled during 30 furan. The mixture is allowed to warm to temperature for minutes, then a nitrogen purge is carried out for 10 mid-room, it is stirred for half an hour, it is cooled to. nutes. The reaction mixture is slowly poured into 100 ml 55 ° C and deactivated by adding 35 ml of hydrochloric acid ice and extracted twice with ether. After collecting 1 N, per portion. The organic phase is separated and the ether extraction phases are ex-wheat, they are rinsed with water and then the aqueous phase is treated with 25 ml of ethyl acetate. After the brine, they are dehydrated over anhydrous sulfate until the organic phase and extract have been combined, they are rinsed with dium, they are filtered and they are evaporated to obtain 1.7 g of water, they are concentrated to dryness and triturated with hexane, a gummy solid substance. This crude product is dissolved in 60 to obtain 1.4 g of 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -IN sodium hydroxide, the solution is washed twice at 2.4.6 (1H, 3H, 5H) solid pyrimidinetrione (m / e 256).

l'éther et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 6N, ce qui donne 950 mg de 5-(3-benzo[b]thiényl)- oxazolidine-2,4- Exemple 123 ether and acidified with 6N hydrochloric acid, which gives 950 mg of 5- (3-benzo [b] thienyl) - 2,4-oxazolidine - Example 123

dione purifiée (point de fusion 202-205 °C, m/e 233). 5-(5-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purified dione (melting point 202-205 ° C, m / e 233). 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Analyse: C% H% N% 65 On dissout 1,1 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)- Analysis: C% H% N% 65 1.1 g of 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) are dissolved -

Calculé pour CnH703NS: 56,64 3,02 6,00 2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 10 ml d'hydroxyde Trouvé: 56,74 3,18 5,69 de sodium IN, on laisse la solution au repos pendant 1,5 Calculated for CnH703NS: 56.64 3.02 6.00 2.4.6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione in 10 ml of hydroxide Found: 56.74 3.18 5.69 IN sodium, left the solution at rest for 1.5

29 29

653 029 653,029

heure à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le produit [567 mg, point de fusion 144-146 °C (décomposition)]. Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 5-(5-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée, en deux récoltes [487 mg, point de fusion 147-148 "C (décomposition)]. Analyse: C % H % N % hour at room temperature, extracted with ether, acidified with acetic acid, diluted with 15 ml of water and filtered to obtain the product [567 mg, melting point 144 -146 ° C (decomposition)]. By recrystallization from a mixture of acetone and hexane, the 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is obtained, in two crops [487 mg, melting point 147-148 " C (decomposition)]. Analysis: C% H% N%

Calculé pour QH7O4NS: 45,08 3,31 6,57 Calculated for QH7O4NS: 45.08 3.31 6.57

Trouvé: 45,08 3,41 6,39 Found: 45.08 3.41 6.39

Exemple 124 Example 124

5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) 2-thiényl]-2,4,6-( 1 H,3 H,5H) -pyrimidinetrione 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) 2-thienyl] -2,4,6- (1 H, 3 H, 5H) -pyrimidinetrione

On dissout à la température ambiante 3,26 g (14 mmoles) de 2-phényl-2-thiényl)- 1,3-dioxolane dans 35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmoles), la température s'élevant à 33 °C. On agite le mélange pendant 75 minutes à la température ambiante, puis on le refroidit. En maintenant la température entre -15 et - 20 "C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 2,13 g (15 mmoles) d'alloxane sublimé, dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, on le refroidit à 5 °C, on le désactive avec 35 ml d'acide chlorhydrique IN, ajouté par petites portions, et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince la phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir la 5-[5-(2-phényl-l,3- dioxolane-2-yl) thiényl)]-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione [huile, Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)] contaminée par de la matière de départ (Rf 0,8). 3.26 g (14 mmol) of 2-phenyl-2-thienyl) - 1,3-dioxolane are dissolved at room temperature in 35 ml of ether. Butyllithium in hexane (2.4M, 6.25 ml, 15 mmol) is added dropwise over 15 minutes, the temperature rising to 33 ° C. The mixture is stirred for 75 minutes at room temperature and then cooled. Maintaining the temperature between -15 and -20 "C, 2.13 g (15 mmol) of sublimed alloxane are added dropwise over 10 minutes in 20 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, it is cooled to 5 ° C., it is deactivated with 35 ml of IN hydrochloric acid, added in small portions, and it is extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic phase is rinsed with 15 ml of water, it is filtered on a layer of anhydrous sodium sulfate and evaporated to obtain 5- [5- (5- (2-phenyl-l, 3-dioxolane-2-yl) thienyl)] - 2 , 4.6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione [oil, Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate 1: 1/5% acetic acid)] contaminated with starting material (Rf 0, 8).

Exemple 125 Example 125

5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) -2-thiényl] oxazòlidine-2,4-dione 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) -2-thienyl] oxazòlidine-2,4-dione

Le produit brut entier venant de l'exemple précédent est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution est laissée au repos pendant 30 minutes. Après acidification, le produit est extrait dans de l'éther d'isopropyle. L'extrait est rincé à l'eau et évaporé en donnant 0,40 g de 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) thiényl]oxazolidine-2,4-dione [Rf 0,65 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)]. The whole crude product from the previous example is taken up in 35 ml of IN sodium hydroxide and the solution is left to stand for 30 minutes. After acidification, the product is extracted into isopropyl ether. The extract is rinsed with water and evaporated, giving 0.40 g of 5- [5- (2- (phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) thienyl] oxazolidine-2,4-dione [Rf 0 , 65 (ethyl acetate: hexane 1: 1/5% acetic acid)].

Exemple 126-129 5-(5-benzoyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 126-129 5- (5-benzoyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

On dissout 0,40 g de 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) -2-thiényl]-oxazolidine-2,4-dione dans 30 ml d'éther et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare la phase organique en l'évaporant à sec sous vide (0,388 g). Par Chromatographie sur 50 ml de gel de silice, que l'on élue avec un mélange hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique, et que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient dans les premières fractions 0,22 g de 5-(5-benzoyl-2-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione purifiée (point de fusion 153-155 °C, m/e 287). Analyse: C % H % N % 0.40 g of 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolane-2-yl) -2-thienyl] -oxazolidine-2,4-dione is dissolved in 30 ml of ether and the mixture is stirred. solution with 10 ml of 6N hydrochloric acid at room temperature for one hour. 10 ml of ethyl acetate are added, and the organic phase is separated by evaporating to dryness under vacuum (0.388 g). By chromatography on 50 ml of silica gel, which is eluted with a hexane: ethyl acetate mixture 1: 1/5% acetic acid, and which is checked by thin layer chromatography, we obtain in the first fractions 0.22 g of purified 5- (5-benzoyl-2-thienyl) oxazolidi-ne-2,4-dione (melting point 153-155 ° C, m / e 287). Analysis: C% H% N%

Calculé pour CI4H904NS: 58,52 3,16 4,87 Trouvé: 58,69 3,50 4,94 Calculated for CI4H904NS: 58.52 3.16 4.87 Found: 58.69 3.50 4.94

Capsules de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione capsules

On mélange les ingrédients suivants en les agitant pendant 30 minutes: The following ingredients are mixed by shaking for 30 minutes:

Sel de sodium monohydraté de Sodium salt monohydrate

5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 30,46* 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 30.46 *

Lactose, anhydre, U.S.P. 14,05 g Lactose, anhydrous, U.S.P. 14.05 g

Amidon de maïs, séché, U.S.P. 5,00 g Corn starch, dried, U.S.P. 5.00 g

*) Equivalant à 25 g de substance active (acide libre non solvaté). *) Equivalent to 25 g of active substance (free unsolvated acid).

5 On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et on l'agite pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on agite le mélange pendant 20 minutes. On charge le mélange obtenu dans des capsules de gélatine n° 0 (poids de 10 charge de 505 mg) de manière à obtenir des capsules à 250 mg. 5 The mixture is ground (1.016 mm tray) and stirred for a further 30 minutes. Magnesium stearate and sodium lauryl sulfate are added in a 90/10 mixture (1.00 g) and the mixture is stirred for 20 minutes. The mixture obtained is loaded into gelatin capsules No. 0 (load weight of 505 mg) so as to obtain capsules of 250 mg.

On utilise des capsules plus grandes pour préparer des capsules plus puissantes. Larger capsules are used to prepare more powerful capsules.

On utilise le même mode opératoire pour préparer des 15 capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants: The same procedure is used to prepare capsules of 100 mg from the following ingredients:

Sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 12,18 g* Sodium salt monohydrate of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 12.18 g *

Lactose, anhydre, U.S.P. 32,32 g Lactose, anhydrous, U.S.P. 32.32 g

Amidon de maïs, séché, U.S.P. 5,00 g Corn starch, dried, U.S.P. 5.00 g

20 Stéarate de magnésium/laurylsulfate (mélange à 90/10) 0,50 g 20 Magnesium stearate / lauryl sulfate (90/10 mixture) 0.50 g

*) Equivalant à 10 g d'ingrédient actif (acide libre non solvaté). *) Equivalent to 10 g of active ingredient (unsolvated free acid).

On utilise une plus faible quantité d'ingrédient actif 25 dans le mélange pour préparer des capsules de plus faible puissance. A smaller amount of active ingredient is used in the mixture to prepare lower potency capsules.

Comprimés Tablets

On prépare une base pour comprimés en mélangeant les 30 ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids: Saccharose, U.S.P. 80,3 A base for tablets is prepared by mixing the following ingredients in the proportions indicated by weight: Sucrose, U.S.P. 80.3

Fécule de manioc 13,2 Cassava starch 13.2

Stéarate de magnésium 6,5 Magnesium stearate 6.5

On incorpore à cette base pour comprimés une quantité suffi-35 sante de sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg d'ingrédient actif (poids équivalant à l'acide libre). Le. rapport du mélange à la substance active se situe dans les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple aux extrêmes, 60,2 mg de sel de so-40 dium monohydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 304,6 mg de sel de sodium monohydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg. A sufficient amount of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione sodium salt monohydrate is incorporated into this tablet base to form tablets containing 50 mg, 100 mg or 250 mg of active ingredient (weight equivalent to free acid). The. ratio of the mixture to the active substance is within the limits of 1-0.167 to 1-1, for example at the extremes, 60.2 mg of so-40 dium salt monohydrate and 300 mg of mixture in a 50 mg tablet or 304.6 mg of sodium salt monohydrate and 250 mg of mixture in a 250 mg tablet.

45 45

Préparation injectable On charge à sec dans des ampoules du sel de sodium de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione stérile de manière que chaque ampoule contienne 670,1 mg de sel de sodium monohydraté (équivalent à 550 mg d'acide libre). Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secous-50 ses pour former une solution contenant 50 mg/ml de médicament actif, qui convient à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Injection preparation Sodium salt of sterile 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is loaded dry into ampoules so that each ampoule contains 670.1 mg of sodium salt monohydrate (equivalent to 550 mg of 'free acid). Before use, sterile water for injectables (11 ml) is added and the mixture is shaken by 50 ses to form a solution containing 50 mg / ml of active drug, which is suitable for intravenous, intramuscular injection. or subcutaneous.

A titre de variante, on charge des ampoules par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque ampoule 2 ml d'une so-55 lution aqueuse stérile contenant 335 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les ampoules sont lyophilisées sur des plateaux. Alternatively, ampoules are loaded by a lyophilization process. 2 ml of a sterile aqueous solution containing 335 mg / ml of sodium salt monohydrate are introduced into each ampoule. The bulbs are freeze-dried on trays.

Exemple 130 Example 130

3-éthoxycarbonyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 3-ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

Le sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione est chassé de son eau par déshydratation sous vide à température élevée (50-70 °C). Le sel anhydre (2,05 g, 10 mmoles) est mis en suspension dans 35 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute 1,41 g (10 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on fait re-65 fluer le mélange pendant environ 2 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on sépare par filtration le chlorure de sodium formé comme sous-produit et on con- The sodium salt monohydrate of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is removed from its water by dehydration under vacuum at high temperature (50-70 ° C). The anhydrous salt (2.05 g, 10 mmol) is suspended in 35 ml of 1,2-dichloroethane. 1.41 g (10 mmol) of ethyl chloroformate are added and the mixture is re-flowed for about 2 hours. The mixture is allowed to cool to ambient temperature, the sodium chloride formed as a by-product is filtered off and

60 60

653 029 653,029

30 30

centre le filtrat à sec pour obtenir la 3-éthoxycarbonyl-5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione. center the filtrate dry to obtain 3-ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

En remplaçant le chloroformiat d'éthyle par une quantité équivalente de chlorure d'acétyle, de chlorure d'isobutyryle, de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle ou de chlorure de benzoyle, on obtient respectivement la 3-acétyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, la 3-isobutyroyl-5- (3-thiényl)- oxazo-lidine-2,4-dione, la 3-(N,N-diméthylcarbamoyl)- 5-(3-thiényl) oxazohdine-2,4-dione et la 3-benzoyl-5- (3-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione. By replacing ethyl chloroformate with an equivalent amount of acetyl chloride, isobutyryl chloride, N, N-dimethylcarbamoyl chloride or benzoyl chloride, we obtain respectively 3-acetyl-5- (3- thienyl) oxazolidine-2,4-dione, 3-isobutyroyl-5- (3-thienyl) - oxazo-lidine-2,4-dione, 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) - 5- (3-thienyl ) oxazohdine-2,4-dione and 3-benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolidi-ne-2,4-dione.

Exemple 131 3-acétyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Procédé A Example 131 3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione Method A

On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl)- oxazoli-dine-2,4-dione et 0,14 ml (10 mmoles) de triéthylamine avec 25 ml de 1,2-dichloréthane à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte en quelques minutes, 0,72 ml (10 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre du bicarbonate de sodium saturé et du chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, puis à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant la 3-acétyl-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione. 1.83 g (10 mmol) of 5- (3-thienyl) - oxazoli-dine-2,4-dione and 0.14 ml (10 mmol) of triethylamine are mixed with 25 ml of 1,2-dichloroethane with ambient temperature. 0.72 ml (10 mmol) of acetyl chloride is added dropwise over a few minutes and the reaction mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is distributed between saturated sodium bicarbonate and chloroform. The chloroform phase is washed with water, then with brine, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 3-acetyl-5- (3-thienyl) - oxazolidine-2,4-dione.

Procédé B Method B

On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione et 1,14 ml (12 mmoles) d'anhydride acétique avec 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 40 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on isole encore de la 3-acétyl-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione comme dans le procédé A. 1.83 g (10 mmol) of 5- (3-thienyl) oxazolidi-ne-2,4-dione and 1.14 ml (12 mmol) of acetic anhydride are mixed with 20 ml of tetrahydrofuran and stirred for 40 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and further 3-acetyl-5- (3-thienyl) - oxazolidine-2,4-dione is isolated as in process A.

Le même mode opératoire, mais avec remplacement de l'anhydride acétique par un équivalent de réactif consistant en l'acide acétoformique [solution d'anhydride acétique-formi-que dans l'acide acétique; voir Blackwood et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 82,5194 (I960)], l'anhydride propionique ou l'anhydride benzoïque, permet la formation de la 3-form-yl-5- (3-thiényl) oxazoÛdine-2,4-dione, la 3-propionyl-5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione et la 3-benzoyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione correspondantes. The same procedure, but with the replacement of acetic anhydride with an equivalent of reagent consisting of acetoformic acid [solution of acetic anhydride-formi-that in acetic acid; see Blackwood et al, J. Am. Chem. Soc. 82.5194 (I960)], propionic anhydride or benzoic anhydride, allows the formation of 3-form-yl-5- (3-thienyl) oxazodine-2,4-dione, 3-propionyl-5 - (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and the corresponding 3-benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 132 Example 132

3-(N-méthylcarbamoyl)-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl)- oxazoli-dine-2,4-dione et une goutte de triéthylamine dans 35 ml de 1,2-dichloroéthane. On ajoute ensuite 0,58 ml (10 mmoles) d'isocyanate de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. 3- (N-methylcarbamoyl) -5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione 1.83 g (10 mmol) of 5- (3-thienyl) - oxazoli-dine-2,4-dione are mixed and a drop of triethylamine in 35 ml of 1,2-dichloroethane. 0.58 ml (10 mmol) of methyl isocyanate is then added and the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature.

On dilue le mélange réactionnel avec 35 ml de 1,2-dichlor-éthane, on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé, puis de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir la 3-(N-méthyl)-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione. The reaction mixture is diluted with 35 ml of 1,2-dichloroethane, washed with saturated sodium bicarbonate, then brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated for obtain 3- (N-methyl) -5- (3-thienyl) - oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 133 Example 133

3- (4-méthoxy-3-thiényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile 3- (4-methoxy-3-thienyl) - 2-trimethylsiloxyethanenitrile

En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 2,6 g (18,3 mmoles) de 4-méthoxy-3-thénaldéhyde et 2,15 g (21,7 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (3,9 g, m/e 241). Following the procedure of Example 55, 2.6 g (18.3 mmol) of 4-methoxy-3-thenaldehyde and 2.15 g (21.7 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are transformed into 250 ml of ether. in the presence of 50 mg of zinc iodide, in the product indicated in the title, in the form of an oil (3.9 g, m / e 241).

Exemple 134 Example 134

Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (4-méthoxy-3-thiényl) mèthanecarboximidate de méthyle 1-Hydroxy-1- (4-methoxy-3-thienyl) methyl methanecarboximidate hydrochloride

On maintient à 0-5 °C au bain de glace 100 ml de chlorure s d'hydrogène méthanolique saturé. Le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent (3,9 g) dans 20 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte et le mélange est maintenu pendant une heure à 0-5 °C. Le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu est trituré avec de l'éther en donnât le produit indi-io qué dans le titre [2,76 g, point de fusion 94-99 °C (décomposition)]. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [1,51 g; point de fusion 112-114° (décomposition); m/e 201]. 100 ml of saturated methanolic hydrogen chloride are kept at 0-5 ° C. in an ice bath. The product indicated in the title of the previous example (3.9 g) in 20 ml of methanol is added dropwise and the mixture is kept for one hour at 0-5 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is triturated with ether to give the product indicated in the title [2.76 g, melting point 94-99 ° C (decomposition)]. By recrystallization from a mixture of methanol and ether, the purified product indicated in the title is obtained [1.51 g; melting point 112-114 ° (decomposition); m / e 201].

15 15

Exemple 135 5- (4-méthoxy-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Example 135 5- (4-methoxy-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 57, on fait réagir le produit de l'exemple précédent (1,3 g, 5,5 mmoles) et 201,7 g (17 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne avec du phosgène pendant 30 minutes à 0-5 "C. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante. On verse lentement le mélange réactionnel dans 500 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois 25 portions de 50 ml de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Par recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [510 mg, point de fusion 120-122 °C; spec-30 tre infrarouge (KBr) 1377,1732,1767,1808 cm-']. Following the procedure of Example 57, the product of the previous example (1.3 g, 5.5 mmol) and 201.7 g (17 mmol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran are reacted with phosgene for 30 minutes at 0-5 "C. The reaction mixture is stirred for about 16 hours at room temperature. The reaction mixture is slowly poured into 500 ml of crushed ice and extracted with three 50 ml portions of The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness. By recrystallization from toluene, the purified product indicated in the title is obtained [510 mg, melting point 120- 122 ° C; spec-30 tre infrared (KBr) 1377,1732,1767,1808 cm- '].

Analyse C% H% N% Analysis C% H% N%

Calculé pour C8H704NS: 45,06 3,31 6,57 Trouvé: 45,31 3,41 6,85 Calculated for C8H704NS: 45.06 3.31 6.57 Found: 45.31 3.41 6.85

35 35

Exemple 136 Example 136

3-(4-éthoxy-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 3- (4-ethoxy-3-thienyl) -2-trimethylsiloxyethanenitrile

En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 8,1 g (0,052 mole) de 4-éthoxy-3-thénaldéhyde et 6,13 g 40 (0,062 mole) de triméthylsilylcarbonitrile dans 300 ml d'éther en présence de 50 mg d'iodure de zinc en 13 g de produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse; la résonance magnétique des protons révèle l'absence du proton al-^ déhydique. Following the procedure of Example 55, 8.1 g (0.052 mole) of 4-ethoxy-3-thenaldehyde and 6.13 g 40 (0.062 mole) of trimethylsilylcarbonitrile are transformed into 300 ml of ether in the presence of 50 mg of zinc iodide in 13 g of the product indicated in the title, in the form of a viscous oil; the magnetic resonance of the protons reveals the absence of the aldehydic proton.

Exemple 137 Example 137

Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(4-éthmy-3-thiényl)-méthane-carboximidate d'éthyle Ethyl 1-hydroxy-1- (4-ethy-3-thienyl) -methane-carboximidate hydrochloride

En utilisant l'éthanol à la place du méthanol mais en sui-50 vant par ailleurs le mode opératoire de l'exemple 134, on convertit le produit de l'exemple précédent (13 g) en le composé indiqué dans le titre [9,23 g, point de fusion 126-128 °C (décomposition)]. Using ethanol in place of methanol but also following the procedure of Example 134, the product of the previous example (13 g) is converted into the compound indicated in the title [9, 23 g, melting point 126-128 ° C (decomposition)].

55 Exemple 138 55 Example 138

5-( 4-éthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 5- (4-ethoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

En utilisant une durée de passage du phosgène d'une heure à 0-5 °C, puis une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on convertit le produit de l'exemple précé-60 dent (9,2 g) en le produit indiqué dans le titre. Pour isoler le produit, on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre de glace pilée et on l'extrait avec trois portions de 200 ml de chloroforme. On rassemble les phases organiques et on les extrait avec 6J trois portions de 150 ml d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits basiques sont rassemblés, rincés avec 200 ml de chloroforme frais, réacidifiés avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraits avec trois portions de 200 ml de chloroforme. Les trois Using a time for the passage of phosgene of one hour at 0-5 ° C, then a reaction time of one hour at room temperature, the product of the previous example-60 tooth (9.2 g) is converted ) in the product indicated in the title. To isolate the product, the reaction mixture is poured into 1.5 liters of crushed ice and extracted with three 200 ml portions of chloroform. The organic phases are combined and extracted with 6J three 150 ml portions of IN sodium hydroxide. The basic extracts are combined, rinsed with 200 ml of fresh chloroform, re-acidified with 3N hydrochloric acid and extracted with three 200 ml portions of chloroform. The three

31 31

653 029 653,029

derniers extraits organiques sont rassemblés, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec et le résidu est cristallisé dans du toluène en donnant le composé indiqué dans le titre [4,06 g, point de fusion 144-146 °C, m/e 227; spectre infrarouge (KBr) 1822, 1737,1568 cm-']. last organic extracts are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness and the residue is crystallized from toluene giving the title compound [4.06 g, melting point 144 -146 ° C, m / e 227; infrared spectrum (KBr) 1822, 1737.1568 cm- '].

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C9H904NS: 47,57 3,99 6,17 Trouvé: 47,18 4,04 6,06 Calculated for C9H904NS: 47.57 3.99 6.17 Found: 47.18 4.04 6.06

La liqueur chloroformique de rinçage est réextraite avec trois portions de 150 ml d'hydroxyde de sodium IN frais. Ces extraits basiques sont rassemblés et une quantité additionnelle de produit (980 ml, point de fusion 144-146 °C) est recueillie de la même manière. The chloroformic rinsing liquor is reextracted with three 150 ml portions of fresh IN sodium hydroxide. These basic extracts are combined and an additional quantity of product (980 ml, melting point 144-146 ° C) is collected in the same way.

Exemple 139 Example 139

2-[ 4-( n-propoxy )-3-thiényl]-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 3,1 g (18 mmoles) de 4-(n-propoxy)-3ithénaldéhyde et 2,28 g (2,9 ml, 23 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther, en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,6 g; m/e 269; spectre infrarouge (CH2C12) 2936, 1558 cm- ']. 2- [4- (n-propoxy) -3-thienyl] -2-trimethylsiloxyethanenitrile Following the procedure of Example 55, 3.1 g (18 mmol) of 4- (n-propoxy) -3ithenaldehyde are transformed and 2.28 g (2.9 ml, 23 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile in 250 ml of ether, in the presence of 50 mg of zinc iodide, in the product indicated in the title, in the form of an oil [ 4.6 g; m / e 269; infrared spectrum (CH2C12) 2936, 1558 cm- '].

Exemple 140 Example 140

Chlorhydrate de l-hydroxy-l-[4-(n-propoxy)-3-thiényl]-mêthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1-hydroxy-1- [4- (n-propoxy) -3-thienyl] -methanecarboximidate hydrochloride

En utilisant une durée de réaction de 20 minutes après la fin de l'addition, on utilise le mode opératoire de l'exemple 137 pour convertir le produit de l'exemple précédent (4,5 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple [3,05 g, point de fusion 127-129 °C (décomposition)]. Using a reaction time of 20 minutes after the end of the addition, the procedure of Example 137 is used to convert the product of the previous example (4.5 g) to the product indicated in the title of the present example [3.05 g, melting point 127-129 ° C (decomposition)].

Exemple 141 5-[4- (n-propoxy ) -3-thiênyloxyzolidine-2,4-dione Example 141 5- [4- (n-propoxy) -3-thienyloxyzolidine-2,4-dione

En suivant le mode opératoire de l'exemple 135, on convertit le produit de l'exemple précédent [2,8 g, 0,01 mole] en la 5-[4-(n-propoxy) -3- thiényl]-oxazolidine -2,4- dione recristallisée dans le toluène [1,63 g; point de fusion 134-136 °C; m/e 241; spectre infrarouge (KBr) 1827,1747,1564 cm-1]. Following the procedure of Example 135, the product of the previous example [2.8 g, 0.01 mole] is converted into 5- [4- (n-propoxy) -3-thienyl] -oxazolidine -2,4- dione recrystallized from toluene [1.63 g; melting point 134-136 ° C; m / e 241; infrared spectrum (KBr) 1827,1747,1564 cm-1].

Exemple 142 Example 142

2- ( 4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl) -2-trimèthylsïloxyéthane-nitrile 2- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) -2-trimethylethyloxyethane-nitrile

En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 5,2 g (33,3 mmoles) de 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénal-déhyde et 3,96 g (40 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 350 ml d'éther, en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme d'une huile visqueuse [7,3 g; m/e 255; spectre infrarouge (CH2C12) 1575,1204,1075 cm-1]. Following the procedure of Example 55, 5.2 g (33.3 mmol) of 4-methoxy-2-methyl-3-thénal-dehyde and 3.96 g (40 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are transformed into 350 ml of ether, in the presence of 50 mg of zinc iodide, to the product indicated in the title which is isolated in the form of a viscous oil [7.3 g; m / e 255; infrared spectrum (CH2C12) 1575,1204,1075 cm-1].

Exemple 143 Example 143

Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiênyl) -mèthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1-hydroxy-1- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) -methanecarboximidate hydrochloride

On applique le mode opératoire de l'exemple 137 au produit de l'exemple précédent (7,2 g) pour former 5,8 g d'un mélange du composé indiqué dans le titre et de l'éthoxyéther correspondant (consistant d'après la résonance magnétique des protons en environ 40% d'éther de méthyle et 60% d'éther d'éthyle; présentant les deux valeurs m/e de 243 et de 229). The procedure of Example 137 is applied to the product of the previous example (7.2 g) to form 5.8 g of a mixture of the title compound and the corresponding ethoxyether (consisting of the magnetic resonance of the protons in approximately 40% of methyl ether and 60% of ethyl ether; having the two values m / e of 243 and 229).

On reprend une portion de ce mélange (2,5 g) dans 100 ml de méthanol, on refroidit à 0-5 °C et on fait passer du chlorure d'hydrogène pendant une heure. Après agitation pendant encore une heure à 0 °C, on évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile visqueuse. Par cristallisation dans l'éther, on obtient le produit indiqué dans le titre [2,1 g; point de fusionl23-125 °C (décomposition); m/e 229]. A portion of this mixture (2.5 g) is taken up in 100 ml of methanol, it is cooled to 0-5 ° C. and hydrogen chloride is passed through for one hour. After stirring for another hour at 0 ° C., the reaction mixture is evaporated to obtain a viscous oil. By crystallization from ether, the product indicated in the title is obtained [2.1 g; melting point 233-125 ° C (decomposition); m / e 229].

L'imidate de méthyle correspondant du produit indiqué dans le titre est obtenu par réaction directe du produit de s l'exemple précédent avec du chlorure d'hydrogène méthanoli-que, conformément au mode opératoire de l'exemple 134. The corresponding methyl imidate of the product indicated in the title is obtained by direct reaction of the product of the preceding example with hydrogen chloride methanoli-que, in accordance with the procedure of Example 134.

Exemple 144 Example 144

Chlorhydrate de l-(hydroxy)-l-(4-éthoxy-2-méthyl-3-io thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle Ethyl 1- (hydroxy) -1- (4-ethoxy-2-methyl-3-io thienyl) methanecarboximidate hydrochloride

On reprend une portion (2,5 g) des éthers mixtes de méthyle et d'éthyle des exemples précédents dans 100 ml d'éthanol et on refroidit à 0 °C. On fait passer pendant une heure de chlorure d'hydrogène dans la solution froide, on agi-15 te pendant encore une heure à 0 °C et on évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On fait cristalliser l'huile par trituration avec de l'éther. Par remise en suspension dans l'éther, on obtient 2,07 g de produit indiqué dans le titre, fondant à 105-107 °C en se décomposant (m/e 243). A portion (2.5 g) of the mixed methyl and ethyl ethers of the preceding examples is taken up in 100 ml of ethanol and the mixture is cooled to 0 ° C. Hydrogen chloride is passed for one hour through the cold solution, stirred for another hour at 0 ° C and evaporated until an oil is obtained. The oil is crystallized by trituration with ether. By resuspending in ether, 2.07 g of product indicated in the title is obtained, melting at 105-107 ° C while decomposing (m / e 243).

20 20

Exemple 145 Example 145

5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolìdìne-2,4-dìone 5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolìdìne-2,4-dìone

En utilisant une durée de réaction de 3,5 heures à la température ambiante, mais en suivant par ailleurs le mode opé-25 ratoire de l'exemple 57, on convertit le produit de l'exemple 143 (2,0 g, 7,5 mmoles) en le produit indiqué dans le titre, recristallisé dans du toluène [0,52 g, point de fusion 179-181 °C; m/e 227; spectre infrarouge (KBr) 1820,1750,1727, 1583 cm-1]. Using a reaction time of 3.5 hours at room temperature, but also following the operating mode of Example 57, the product of Example 143 is converted (2.0 g, 7, 5 mmol) to the product indicated in the title, recrystallized from toluene [0.52 g, melting point 179-181 ° C; m / e 227; infrared spectrum (KBr) 1820,1750,1727, 1583 cm-1].

30 30

Exemple 146 Example 146

5-(4-éthoxy-2-méthyl-3- thiényl) oxazolidine-2,4-dione 5- (4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione

En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on convertit le produit de l'exemple 144 (1,9 g) en le produit indi-35 qué dans le titre [245 mg, point de fusion 136-138 °C; m/e 241; spectre infrarouge (KBr) 1824,1743 cm-1]. Following the procedure of the previous example, the product of Example 144 (1.9 g) is converted into the product indicated in the title [245 mg, melting point 136-138 ° C .; m / e 241; infrared spectrum (KBr) 1824.1743 cm-1].

Exemple 147 Example 147

5-hydroxy- (2,5-diméthyl-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-40 pyrimidinetrione 5-hydroxy- (2,5-dimethyl-3-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -40 pyrimidinetrione

On refroidit 35 ml d'éther d'isopropyle à — 68 °C. On ajoute du butyllithium (5 ml, 2,1M dans l'hexane, 10,5 mmoles) en laissant la température s'élever à — 60 "C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,2 ml (9 mmoles) de 2,5-diméthyl-3-45 iodofuranne [J. Am. Chem. Soc. 70, page 739 (1948)] en maintenant la température entre - 65 et - 68 °C. Après agitation pendant une demi-heure à - 68 °C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes de l'alloxane anhydre (1,5 g, 10,6 mmoles) dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant 50 la température entre — 65 et - 60 °C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation se réchauffer à 0 °C en 15 minutes, on y ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont la-55 vées avec 10 ml d'eau et évaporées en donnant 1 g de produit indiqué dans le titre (Rf 0,05, acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique). 35 ml of isopropyl ether are cooled to -68 ° C. Butyllithium (5 ml, 2.1M in hexane, 10.5 mmol) is added while allowing the temperature to rise to -60 "C. Then 1.2 ml (9 mmol) of 2 is added dropwise , 5-dimethyl-3-45 iodofuran [J. Am. Chem. Soc. 70, page 739 (1948)] maintaining the temperature between - 65 and - 68 ° C. After stirring for half an hour at - 68 ° C, anhydrous alloxane (1.5 g, 10.6 mmol) dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes, maintaining the temperature between - 65 and - 60 ° C. reaction mixture, with stirring, warm to 0 ° C. in 15 minutes, add 25 ml of IN hydrochloric acid and separate the organic phase, extract the aqueous phase with 20 ml of ethyl acetate. are la-55 vées with 10 ml of water and evaporated to give 1 g of product indicated in the title (Rf 0.05, ethyl acetate: hexane 1: 5/5% acetic acid).

Exemple 148 60 5-(2,5-diméthyl-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 148 60 5- (2,5-dimethyl-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On reprend le produit de l'exemple précédent (1 g) dans 10 ml d'hydroxyde de sodium IN et on le laisse reposer pendant 15 minutes. On extrait la solution avec 5 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie à l'acide acétique et on l'extrait avec 65 25 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait acide est rincé avec 5 ml d'eau et évaporé à sec (340 mg); on Chromatographie la matière solide sur 50 ml de gel de silice en effectuant l'élution The product of the previous example (1 g) is taken up in 10 ml of IN sodium hydroxide and it is left to stand for 15 minutes. The solution is extracted with 5 ml of ethyl acetate, it is acidified with acetic acid and it is extracted with 65 ml of ethyl acetate. The acid extract is rinsed with 5 ml of water and evaporated to dryness (340 mg); the solid is chromatographed on 50 ml of silica gel, eluting

653 029 653,029

32 32

avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince. Les fractions propres sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre [170 mg; point de fusion 144-145°; m/e 195; Rf0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique); Rf0,55 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)]. Analyse: C % H % N % with a mixture of ethyl acetate and hexane at 1: 1 and monitoring by thin layer chromatography. The clean fractions are combined, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of ether and hexane, giving the purified product indicated in the title [170 mg; melting point 144-145 °; m / e 195; Rf0.3 (ethyl acetate: hexane 1: 5/5% acetic acid); Rf0.55 (ethyl acetate: hexane 1: 1)]. Analysis: C% H% N%

Calculé pour C9H9O4N: 55,38 4,65 7,18 Calculated for C9H9O4N: 55.38 4.65 7.18

Trouvé: 55,15 4,76 7,04 Found: 55.15 4.76 7.04

Exemple 149 5-hydroxy-5- (4-iodo-3-furyl)- 2,4,6( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione Example 149 5-hydroxy-5- (4-iodo-3-furyl) - 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione

On ajoute lentement 0,96 g (3 mmoles) de 3,4-diiodofu-ranne dans 5 ml d'éther à une solution froide (—65 °C) de butyllithium (2 ml, 2,3M dans l'hexane, 4,6 mmoles) dans 15 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à — 65 °C. On dissout 0,57 g (4 mmoles) d'alloxane anhydre dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement la solution obtenue à la solution de 4-iodo-3-furyl-li-thium à — 65 "C. Après 10 minutes àia même température, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 15 °C, on l'acidifie avec 15 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'éther. On rince la phase d'extraction à l'éther avec 10 ml d'eau, on la concentre à sec et on triture le résidu avec 2 ml d'hexane pour obtenir 108 mg du produit indiqué dans le titre [m/e 336; Rf 0,5 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)]. 0.96 g (3 mmol) of 3,4-diiodofuran in 5 ml of ether is slowly added to a cold solution (—65 ° C) of butyllithium (2 ml, 2.3M in hexane, 4 , 6 mmol) in 15 ml of ether. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at -65 ° C. 0.57 g (4 mmol) of anhydrous alloxane is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and the solution obtained is slowly added to the solution of 4-iodo-3-furyl-li-thium at - 65 "C. After 10 minutes at the same temperature, the reaction mixture is allowed to warm to 15 ° C., it is acidified with 15 ml of IN hydrochloric acid and extracted with ether. The extraction phase is rinsed with ether with 10 ml of water, it is concentrated to dryness and the residue is triturated with 2 ml of hexane to obtain 108 mg of the product indicated in the title [m / e 336; Rf 0.5 (ethyl acetate: hexane 1 : 1/5% acetic acid)].

Exemple 150 5-(4-iodo-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione Example 150 5- (4-iodo-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione

On laisse reposer le produit de l'exemple précédent (100 mg) avec 1 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 15 minutes à la température ambiante. On acidifie le mélange réactionnel à l'acide acétique et on l'extrait avec 3 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait organique avec 1 ml d'eau et on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'une gomme (63 mg). La matière brute (120 mg) préparée de cette manière est chromatographiée sur 50 ml de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et en effectuant un contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions de la colonne sont rassemblées et évaporées en donnant une gomme (78 mg) qui cristallise dans le chloroforme en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (45 mg; point de fusion 140-144 °C). The product of the previous example (100 mg) is left to stand with 1 ml of IN sodium hydroxide for 15 minutes at room temperature. The reaction mixture is acidified with acetic acid and extracted with 3 ml of ethyl acetate. The organic extract is rinsed with 1 ml of water and evaporated until a gum (63 mg) is obtained. The raw material (120 mg) prepared in this way is chromatographed on 50 ml of silica gel, using a 1: 1 ethyl acetate: hexane mixture as eluent and checking by thin layer chromatography. The first fractions of the column are combined and evaporated to give a gum (78 mg) which crystallizes in chloroform giving the purified product indicated in the title (45 mg; melting point 140-144 ° C).

Analyse: C% H% N% Analysis: C% H% N%

Calculé pour C7H404NI: 28,69 , 1,38 4,78 Trouvé: 28,37 1,62 4,74 Calculated for C7H404NI: 28.69, 1.38 4.78 Found: 28.37 1.62 4.74

tions dechloroforme. On rassemble les extraits chloroformi-ques, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre, on les concentre jusqu'à l'obtention d'une huile et on obtient le produit indiqué dans le titre, par cristallisation s dans le toluène (44 mg; point de fusion 154-157 °C; m/e 251/253). chloroform. The chloroform extracts are collected, they are dried over anhydrous magnesium sulfate, they are filtered, they are concentrated until an oil is obtained and the product indicated in the title is obtained by crystallization in toluene (44 mg; melting point 154-157 ° C; m / e 251/253).

Par le même mode opératoire, on convertit l'analogue fluoré de l'exemple 50 en la 5-(5-fluoro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione. By the same procedure, the fluorinated analog of Example 50 is converted into 5- (5-fluoro-7-benzo [b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione.

10 10

Préparation 1 Acide 2-éthoxy-3-pyridinecarboxylique Preparation 1 2-ethoxy-3-pyridinecarboxylic acid

On prépare de l'éthylate de sodium par addition de 1,4 g (0,06 mole) de sodium par portions à 50 ml d'éthanol anhy-i5 dre. On dilue la solution avec 20 ml d'éthanol et on ajoute 4,5 g d'acide 2-chloropyridine-3- carboxylique. On chauffe le mélange réactionnel dans un récipient en acier résistant à la pression, à 170 °C pendant 6 heures. On refroidit le récipient et on évapore son contenu à sec sous vide. On reprend le ré-2<>sidu dans 150 ml d'eau et on l'acidifie jusqu'à pH constant de 4,5. La solution aqueuse est saturée de sel et extraite avec quatre portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les 25 filtre et on les évapore pour obtenir 4,33 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 85-88 °C. Sodium ethylate is prepared by adding 1.4 g (0.06 mole) of sodium in portions to 50 ml of anhydrous ethanol. The solution is diluted with 20 ml of ethanol and 4.5 g of 2-chloropyridine-3-carboxylic acid are added. The reaction mixture is heated in a pressure-resistant steel container at 170 ° C for 6 hours. The container is cooled and its contents are evaporated to dryness under vacuum. The re-2 <> sidu is taken up in 150 ml of water and acidified to a constant pH of 4.5. The aqueous solution is saturated with salt and extracted with four portions of ethyl acetate. After the ethyl acetate extraction phases have been combined, rinsed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 4.33 g of the indicated product in the title, melting at 85-88 ° C.

Préparation 2 Acide-2-méthoxy-3-pyridinecarboxylique 30 On charge dans un autoclave en acier inoxydable sous agitation, successivement 2,8 litres de méthanol, 259 g de méthylate de sodium (par portions, en maintenant la température au-dessous de 35 °C) et 190 g d'acide 2-chloro-3-pyridine-carboxylique. On ferme l'autoclave et on chauffe le mélange 35 réactionnel à 110 °C (pression manométrique de 0,35 MPa) pendant 48 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25 °C et on le décharge de l'autoclave. On recueille des matières solides par filtration. Par concentration du filtrat, on obtient une seconde récolte. On répète ces étapes du procédé jus-40 qu'à ce que la quasi-totalité du méthanol ait été éliminée. On rassemble les diverses récoltes de matières solides, on les reprend dans 2,5 litres d'eau et on acidifie la solution à l'acide chlorhydrique concentré, à pH 2,7 en maintenant la température au-dessous de 20 °C. Le produit précipité est granulé pen-45 dant 30 minutes à 15 °C et recueilli par filtration (141 g). Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (120,5 g, point de fusion 148-150 °C). Preparation 2-2-Methoxy-3-pyridinecarboxylic acid 30 2.8 g of methanol, 259 g of sodium methylate (in portions, keeping the temperature below 35) are loaded into a stainless steel autoclave with stirring. ° C) and 190 g of 2-chloro-3-pyridine-carboxylic acid. The autoclave was closed and the reaction mixture was heated to 110 ° C (gauge pressure 0.35 MPa) for 48 hours. The reaction mixture is cooled to 25 ° C and discharged from the autoclave. Solids are collected by filtration. By concentrating the filtrate, a second harvest is obtained. These steps of the jus-40 process are repeated until almost all of the methanol has been removed. The various crops of solid matter are combined, taken up in 2.5 liters of water and the solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, at pH 2.7 while maintaining the temperature below 20 ° C. The precipitated product is granulated for 30 minutes at 15 ° C and collected by filtration (141 g). The purified product indicated in the title is obtained by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane (120.5 g, melting point 148-150 ° C).

Exemple 151 Example 151

5- (5-chloro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione 5- (5-chloro-7-benzo [b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione

On met en suspension 100 mg (0,39 mmole) du produit indiqué dans le titre de l'exemple 50 dans 6 ml de chloroforme et on ajoute en une seule portion 100 mg (0,104 ml, 0,39 mmole) de bis(triméthylsilyl) trifluoracétamide. Après agitation pendant une minute, on ajoute 69 mg (0,39 mmole) de N-bromosuccinimide en même temps que des traces (un seul cristal) de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le débarasse des matières insolubles par filtration et on l'évaporé jusqu'à l'obtention des matières semi-solides, sous courant d'azote. On partage le résidu entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'acétate d'éthyle frais, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois por50 Préparation 3 100 mg (0.39 mmol) of the product indicated in the title of Example 50 is suspended in 6 ml of chloroform and 100 mg (0.104 ml, 0.39 mmol) of bis (trimethylsilyl) is added in a single portion ) trifluoracetamide. After stirring for one minute, 69 mg (0.39 mmol) of N-bromosuccinimide are added together with traces (a single crystal) of benzoyl peroxide. The mixture is heated at reflux for 2 hours, allowed to cool to room temperature, it is removed from insoluble matter by filtration and evaporated until semi-solid materials are obtained, under a stream of nitrogen. The residue is partitioned between IN sodium hydroxide and ethyl acetate. The aqueous phase is separated, washed with fresh ethyl acetate, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with three por50 Preparation 3

2-(6-chloro-8-quinolyl)-2- oxoacétate d'éthyle 2- (6-chloro-8-quinolyl) -2- ethyl oxoacetate

On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 6 g (0,025 mole) de 8-bromo-6-chloroquinoléine [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] dans 50 ml de tétrahydrofuranne à un 55 mélange de butyllithium (2,3M dans l'hexane, 12,2 ml, 0,028 mole) et de 40 ml de tétrahydrofuranne, maintenu à — 70 °C. On maintient encore le mélange pendant 30 minutes à cette température et on y ajoute goutte à goutte une solution froide (0 °C) d'oxalate de diéthyle (14,6 g, 0,10 mole) dans 60 50 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à 0 °C pendant une heure, puis on le désactive à 0-5 °C avec 17 ml d'acide acétique cristallisable dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après réchauffement à la température ambiante, on verse le mélange désactivé dans 500 ml d'eau, puis on le dilue 65 avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique, on la lave avec 500 ml de bicarbonate frais, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé jusqu'à 6 g (0.025 mole) of 8-bromo-6-chloroquinoline are added dropwise over 10 minutes [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] in 50 ml of tetrahydrofuran to a mixture of 55 butyllithium (2.3M in hexane, 12.2 ml, 0.028 mole) and 40 ml of tetrahydrofuran, maintained at - 70 ° vs. The mixture is still kept at this temperature for 30 minutes and a cold solution (0 ° C) of diethyl oxalate (14.6 g, 0.10 mole) in 60 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is kept at 0 ° C. for one hour, then it is deactivated at 0-5 ° C. with 17 ml of acetic acid which can be crystallized in 50 ml of tetrahydrofuran. After warming to room temperature, the deactivated mixture is poured into 500 ml of water, then diluted 65 with 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of saturated sodium bicarbonate. The organic phase is separated, washed with 500 ml of fresh bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to

33 33

653 029 653,029

l'obtention d'une huile. Par trituration avec deux portions de 100 ml d'hexane, on obtient le produit indiqué dans le titre (2,3 g, point de fusion 107-110 °C; m/e 265/263). obtaining an oil. By trituration with two 100 ml portions of hexane, the product indicated in the title is obtained (2.3 g, melting point 107-110 ° C; m / e 265/263).

Préparation 4 2-(6-chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacétate d'éthyle Preparation 4 2- (6-chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate

On dissout 2,5 g (0,066 mole) de borohydrure de sodium dans 300 ml d'éthanol à 10 °C et on ajoute la solution en une seule fois à une solution à 10 °C du produit de la préparation précédente (2,0 g, 0,0076 mole) dans 200 ml d'éthanol. Au bout de quelques minutes, on dilue le mélange réactionnel avec 750 ml d'acétate d'éthyle et 750 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les phases organiques, on les lave avec trois portions de 250 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, initialement une huile qui cristallise au repos (1,87 g; point de fusion 121-124 °C, m/e 267/265). 2.5 g (0.066 mol) of sodium borohydride are dissolved in 300 ml of ethanol at 10 ° C and the solution is added all at once to a solution at 10 ° C of the product of the previous preparation (2.0 g, 0.0076 mol) in 200 ml of ethanol. After a few minutes, the reaction mixture is diluted with 750 ml of ethyl acetate and 750 ml of water. The aqueous phase is extracted with 250 ml of fresh ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with three 250 ml portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain the product indicated in the title, initially an oil which crystallizes on standing (1.87 g; melting point 121-124 ° C, m / e 267/265).

Préparation 5 2-(6-fluoro-8-quinolyl)-2-oxoacétate d'éthyle Preparation 5 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-ethyl oxoacetate

En suivant le mode opératoire de la préparation 3, on transforme 4,5 g (0,02 mole) de 8-bromo-6-fluoro-quinoléine [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] en produit indiqué dans le titre, trituré dans l'hexane (1,6 g; point de fusion 114-117 °C). Following the procedure of preparation 3, 4.5 g (0.02 mole) of 8-bromo-6-fluoro-quinoline are transformed [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] in the product indicated in the title, triturated in hexane (1.6 g; melting point 114-117 ° C).

Préparation 6 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacétate d'éthyle Preparation 6 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacetate

En suivant le mode opératoire de la prépration 4, on transforme le produit de la préparation précédente (1,5 g, 6,1 mmoles) en le produit indiqué dans le titre. Le produit, initialement obtenu sous la forme d'une huile trouble, est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à la saumure, déshydraté, filtré et évaporé en une huile qui cristallise rapidement (1,23 g, point de fusion 84-87 °C). By following the procedure of preparation 4, the product of the preceding preparation (1.5 g, 6.1 mmol) is transformed into the product indicated in the title. The product, initially obtained in the form of a cloudy oil, is taken up in ethyl acetate, washed with brine, dehydrated, filtered and evaporated into an oil which rapidly crystallizes (1.23 g, melting point 84-87 ° C).

Préparation 7 6-hydroxyquinoléine-5-carbaldéhyde Preparation 7 6-hydroxyquinoline-5-carbaldehyde

On dissout 25 g d'hydroxyde de sodium dans 35 ml d'eau en refroidissant, on ajoute 5 g de 6-hydroxyquinoléine dans 15 ml de chloroforme et on chauffe le mélange réactionnel au reflux (environ 90 °C) pendant 12 heures, période pendant laquelle on ajoute encore deux portions de 15 ml de chloroforme - une au bout de deux heures et l'autre au bout de 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. On dissout le produit brut dans 125 ml d'eau chaude, on traite la solution au carbone activé, on la filtre à chaud, on la refroidit et on l'acidifie à l'acide acétique, puis on la filtre pour obtenir le produit indiqué dans le titre [2,5 g; point de fusion 136-137 °C; m/e 173; résonance magnétique des protons/CDCl3: un proton aldéhydique à 10,5 ppm et des protons aromatiques à 7,2-9,4 ppm]. 25 g of sodium hydroxide are dissolved in 35 ml of water while cooling, 5 g of 6-hydroxyquinoline in 15 ml of chloroform are added and the reaction mixture is heated to reflux (approximately 90 ° C.) for 12 hours, period during which two more 15 ml portions of chloroform are added - one after two hours and the other after 6 hours. The reaction mixture is cooled and the crude product is collected by filtration. The crude product is dissolved in 125 ml of hot water, the solution is treated with activated carbon, it is filtered hot, it is cooled and acidified with acetic acid, then it is filtered to obtain the indicated product in the title [2.5 g; melting point 136-137 ° C; m / e 173; proton magnetic resonance / CDCl3: an aldehyde proton at 10.5 ppm and aromatic protons at 7.2-9.4 ppm].

Préparation 8 6-méthoxyquinoléine-5-carbaldéhyde Preparation 8 6-methoxyquinoline-5-carbaldehyde

On mélange le produit de la préparation précédente (1,7 g, 9,8 mmoles) dans 85 ml d'acétone avec 1,21 g (8,8 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute 0,83 ml (8,8 mmoles) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute encore 0,34 g (2,5 mmoles) de carbonate de potassium et 0,23 ml (2,5 mmoles) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange pendant encore 4 heures à la température ambiante puis pendant 3 heures à 60 °C. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec deux portions d'hydroxyde d'ammonium IN, une portion d'eau et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de 5 magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre [0,78 g; Rf 0,35 (acétate d'éthylxhloro-forme 2:1); résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm): 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)]. The product of the preceding preparation (1.7 g, 9.8 mmol) is mixed in 85 ml of acetone with 1.21 g (8.8 mmol) of potassium carbonate. 0.83 ml (8.8 mmol) of dimethyl sulfate are added and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Another 0.34 g (2.5 mmol) of potassium carbonate and 0.23 ml (2.5 mmol) of dimethyl sulphate are added and the mixture is stirred for a further 4 hours at room temperature and then for 3 hours at 60 ° C. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, the salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with two portions of IN ammonium hydroxide, one portion of water and one portion of brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, it is filtered and evaporated to obtain the product indicated in the title [0.78 g; Rf 0.35 (ethyl: chloro-form 2: 1); proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm): 4.2 (s, 3H), 7.4-9.1 (m, 5H), 10.3 (s, 1H)].

io Préparation 9 io Preparation 9

7-hydroxyquinoléine-8-carbaldéhyde 7-hydroxyquinoline-8-carbaldehyde

En suivant le mode opératoire de la préparation 7, on transforme 5 g de 7-hydroxyquinoléine en le produit indiqué dans le titre (3,3 g, point de fusion 127-130 °C; m/e 173; réso-15 nance magnétique des protons/CDCl3, proton aldéhydique à 10,8 ppm, protons aromatiques à 7,0-8,9 ppm. Following the procedure of Preparation 7, 5 g of 7-hydroxyquinoline is transformed into the product indicated in the title (3.3 g, melting point 127-130 ° C; m / e 173; magnetic resonance protons / CDCl3, aldehyde proton at 10.8 ppm, aromatic protons at 7.0-8.9 ppm.

35 35

Préparation 10 207-méthoxyquinoléine-8-carbaldéhyde Preparation 10 207-methoxyquinoline-8-carbaldehyde

En suivant le mode opératoire de la préparation 8, on transforme le produit de la préparation précédente (3,3 g, 19 mmoles) en le produit indiqué dans le titre [2,1 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm): 4,1 (s, 25 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 1H)]. Following the procedure of preparation 8, the product of the previous preparation (3.3 g, 19 mmol) is transformed into the product indicated in the title [2.1 g, proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm ): 4.1 (s, 25 3H), 7.5-9.0 (m, 5H), 11.2 (s, 1H)].

Préparation 11 Preparation 11

6-chlorochromane 6-chlorochroman

On mélange 75 g de mousse de zinc, 7,5 g de chlorure mer-30 curique, 125 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange par secousses pendant 5 minutes, on le laisse se sédimenter et on sépare les liquides par décantation du zinc amalgamé résultant. On ajoute au métal un mélange de 100 ml d'eau et de 126 ml d'acide chlorhydrique concentré puis 15 g de 6-chloro-4-chromanone et on fait refluer le mélange pendant 1,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le sépare du zinc par décantation et on extrait la liqueur décantée avec trois portions d'éther. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magné-40 sium, filtrés et concentrés en une huile (14 g). On Chromatographie l'huile sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther à 9:1, en effectuant un contrôle par Chromatographie sur couche mince et en recueillant des fractions de 15 ml. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [8,72 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf 0,88 5o (hexane:éther 2:1)]. 75 g of zinc foam, 7.5 g of meric acid chloride, 125 ml of water and 4 ml of concentrated hydrochloric acid are mixed, the mixture is shaken for 5 minutes, it is allowed to sediment and the liquids are separated by decantation from the resulting amalgamated zinc. A mixture of 100 ml of water and 126 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the metal, followed by 15 g of 6-chloro-4-chromanone and the mixture is refluxed for 1.5 hours, allowed to cool to at room temperature, it is separated from the zinc by decantation and the decanted liquor is extracted with three portions of ether. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium-40 sium sulfate, filtered and concentrated in an oil (14 g). The oil is chromatographed on 400 g of silica gel using a 9: 1 mixture of hexane and ether as eluent, checking by thin layer chromatography and collecting 15 ml fractions. The clean fractions containing the product are combined and evaporated, giving the product indicated in the title, in the form of an oil [8.72 g; proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm) 2.0 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (m, 3H); m / e 170/168; Rf 0.88 5o (hexane: ether 2: 1)].

Préparation 12 6-chlorochromane-8-carbaldéhyde Preparation 12 6-chlorochroman-8-carbaldehyde

On refroidit au bain d'eau et de glace le produit de la préparation précédente (8,6 g, 0,051 mole) dans 75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute du tétrachlorure de titane (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 mole), puis on ajoute goutte à goutte de l'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle (6,2 g, 0,054 mole). On agite le mélange réactionnel à 0° pendant 30 minutes, puis on le verse lentement dans 400 ml de bicarbonate de sodium saturé. On extrait la phase aqueuse avec trois portions fraîches de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées en 65 donnant le produit indiqué dans le titre [7,9 g; point de fusion 83-86 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), m/e 198/196]. The product of the preceding preparation (8.6 g, 0.051 mole) is cooled in a water and ice bath in 75 ml of methylene chloride. Titanium tetrachloride (19.34 g, 11.2 ml, 0.102 mole) is added, followed by dropwise addition of 1,1-dichloromethyl methyl ether (6.2 g, 0.054 mole). The reaction mixture is stirred at 0 ° for 30 minutes, then poured slowly into 400 ml of saturated sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted with three fresh portions of methylene chloride. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the product indicated in the title [7.9 g; melting point 83-86 ° C; proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm) 2.0 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 7.1-7.5 (m, 2H) , 10.2 (s, 1H), m / e 198/196].

45 45

653 029 653,029

34 34

Préparation 13 Preparation 13

6-fluorochromane 6-fluorochroman

En suivant les modes opératoires de la préparation 11, on transforme 15 g de 6-fluoro-4-chromanone en 6-fluorochro-mane chromatographié [5,7 g; huile; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H); Rf 0,68 (hexane:éther 2:1); m/e 152], Following the procedures of preparation 11, 15 g of 6-fluoro-4-chromanone are transformed into 6-fluorochro-mane chromatographed [5.7 g; oil; proton magnetic resonance / CDCl3 / delta (ppm) 2.0 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.8 (m, 3H); Rf 0.68 (hexane: ether 2: 1); m / e 152],

Préparation 14 6-fluorochromane-8-carbaldéhyde Preparation 14 6-fluorochroman-8-carbaldehyde

En suivant les modes opératoires de la préparation 12, on transforme le produit de la préparation précédente (5,5 g, 0,036 mole) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile visqueuse qui est cristallisée dans l'hexane (3,4 g; point de fusion 54-57 °C; m/e 180). Following the procedures of preparation 12, the product of the preceding preparation (5.5 g, 0.036 mole) is transformed into the product indicated in the title, initially isolated in the form of a viscous oil which is crystallized in l 'hexane (3.4 g; melting point 54-57 ° C; m / e 180).

Préparation 15 3-méthyl-5-isoxazole-carboxamide Preparation 15 3-methyl-5-isoxazole-carboxamide

On fait refluer 20 g d'acide 3-méthyl-5- isoxazole-carb-oxylique pendant 10 heures dans 350 ml de chlorure de thionyle, puis on agite le mélange ä la température ambiante pendant 16 heures, on le clarifie par filtration et on l'évaporé pour obtenir une huile. L'huile est triturée de façon répétée avec de l'hexane chaud et les phases rassemblées de trituration à l'hexane sont évaporées en donnant le chlorure d'acide (16,2 à 21 g) sous la forme d'une matière solide. 20 g of 3-methyl-5-isoxazole-carb-oxylic acid are refluxed for 350 hours in 350 ml of thionyl chloride, then the mixture is stirred at room temperature for 16 hours, clarified by filtration and evaporated to obtain an oil. The oil is repeatedly triturated with hot hexane and the combined phases of trituration with hexane are evaporated to give the acid chloride (16.2-21 g) as a solid.

En agitant, on ajoute le chlorure d'acide préparé de la manière indiquée (35 g) par portions à 300 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré à la température ambiante. Après granulation pendant une heure, on recueille par filtration le produit indiqué dans le titre (24,2 g, point de fusion 180-182 °C). With stirring, the acid chloride prepared as indicated (35 g) is added in portions to 300 ml of concentrated ammonium hydroxide at room temperature. After granulation for one hour, the product indicated in the title is collected by filtration (24.2 g, melting point 180-182 ° C).

Préparation 16 3-méthyl-5-isoxazolecarbonitrile Preparation 16 3-methyl-5-isoxazolecarbonitrile

On mélange intimement le produit de la préparation précédente (5 g) avec 10 g de pentoxyde de phosphore et on introduit le mélange dans un bain d'huile préchauffée à 140 °C. On élève la température du bain à 200 °C et on recueille le produit indiqué dans le titre par distillation sous vide [2,9 g, spectre infrarouge (film), bande nitrilique à 2220 cm-1, pas de pic amidique dans la région de 1700 cm- ']. The product of the preceding preparation (5 g) is intimately mixed with 10 g of phosphorus pentoxide and the mixture is introduced into an oil bath preheated to 140 ° C. The temperature of the bath is raised to 200 ° C. and the product indicated in the title is collected by vacuum distillation [2.9 g, infrared spectrum (film), nitrilic band at 2220 cm −1, no amidic peak in the region. 1700 cm- '].

Préparation 17 3-méthyl-5-isoxazolecarbaldéhyde Preparation 17 3-methyl-5-isoxazolecarbaldehyde

On dissout le produit de la préparation précédente (1,08 g, 0,01 mole) dans 25 ml d'éther et on refroidit la solution à The product of the preceding preparation (1.08 g, 0.01 mole) is dissolved in 25 ml of ether and the solution is cooled to

- 40 °C. On ajoute à - 40 °C en une période de 15 minutes, de l'hydrure de diisobutylaluminium (12 ml de solution 1M dans l'hexane, 0,012 mole). On agite le mélange entre - 30 et - 40 ° C. Diisobutylaluminum hydride (12 ml of 1M solution in hexane, 0.012 mol) is added at -40 ° C. over a period of 15 minutes. The mixture is stirred between - 30 and

- 35 °C pendant 10 minutes. En maintenant la température à - 35 ° C for 10 minutes. Maintaining the temperature at

- 20 °C, on ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle. En maintenant la température à - 25 °C, on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol et en maintenant la température au-dessous de - 20 ° C, 60 ml of ethyl acetate are added. Maintaining the temperature at -25 ° C, 15 ml of methanol are added dropwise and keeping the temperature below

—20 °C, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 6N. On réchauffe le mélange réactionnel à 5 °C et on lave la phase organique avec 25 ml d'eau, puis on l'évaporé pour obtenir une huile. On Chromatographie l'huile sur 50 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'hexane à 1:1. Les fractions de produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre (0,42 g; point de fusion 39-41 °C). Un petit échantillon purifié en outre par sublimation fond à 43-45 °C. -20 ° C, 3 ml of 6N hydrochloric acid are added. The reaction mixture is warmed to 5 ° C and the organic phase is washed with 25 ml of water, then evaporated to obtain an oil. The oil is chromatographed on 50 ml of silica gel using a 1: 1 mixture of ether and hexane as eluent. The product fractions are combined and evaporated to give the product indicated in the title (0.42 g; melting point 39-41 ° C). A small sample, further purified by sublimation, melts at 43-45 ° C.

Préparation 18 Acide 5-chlorobenzo[b]furane-2-carboxylique Preparation 18 5-chlorobenzo [b] furan-2-carboxylic acid

On dissout 31,3 g (0,2 mole) de 5-chlorosalicylaldéhyde dans 200 ml de 2-butanone. On ajoute 82,9 g (0,6 mole) de carbonate de potassium puis 95,6 g (0,4 mole) de 2-bromoma-lonate de diéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit, on le débarrasse des sels par fil-s tration et on le concentre jusqu'à l'obtention d'une huile. On répartit l'huile entre 500 ml d'acide sulfurique à 10% et 500 ml d'éther. On extrait la phase aqueuse avec deux portions de 250 ml d'éther frais. On lave à la saumure les phases organiques rassemblées, on les déshydrate sur du sulfate 1" anhydre de magnésium, on les filtre et on les concentre jusqu'à l'obtention d'une seconde huile. On dissout celle-ci dans 400 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique à 10%, on chauffe la solution au reflux pendant une heure et on la concentre à sec. On dissout les matières solides dans 1500 ml 15 d'eau, on filtre la solution pour enlever les traces de matière insoluble, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on recueille par filtration les matières solides précipitées. Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu par remise en suspension de la matière solide dans un litre d'eau (19 g, point de fusion 259-262 °C,m/e 198/196). 31.3 g (0.2 mole) of 5-chlorosalicylaldehyde are dissolved in 200 ml of 2-butanone. 82.9 g (0.6 mole) of potassium carbonate are added followed by 95.6 g (0.4 mole) of diethyl 2-bromoma-lonate and the mixture is heated at reflux for 5 hours, then cooled. , it gets rid of the salts by filtration and is concentrated until an oil is obtained. The oil is distributed between 500 ml of 10% sulfuric acid and 500 ml of ether. The aqueous phase is extracted with two 250 ml portions of fresh ether. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous 1 "magnesium sulfate, filtered and concentrated until a second oil is obtained. This is dissolved in 400 ml of water. 10% ethanolic potassium hydroxide, the solution is heated to reflux for one hour and concentrated to dryness. The solids are dissolved in 1500 ml of water, the solution is filtered to remove traces of insoluble matter, it is acidified with 6N hydrochloric acid and the precipitated solid materials are collected by filtration. The purified product indicated in the title is obtained by resuspension of the solid material in one liter of water (19 g, point of mp 259-262 ° C, m / e 198/196).

En suivant le même mode opératoire, on transforme le By following the same procedure, we transform the

5-fluorosalicylaldéhyde et le 6-chlorosalicylaldéhyde, respectivement, en acide 5-fluorobenzo[b]furane-2-carboxylique et 5-fluorosalicylaldehyde and 6-chlorosalicylaldehyde, respectively, in 5-fluorobenzo [b] furan-2-carboxylic acid and

6-chlorobenzo[b]furane -2- carboxylique. 6-chlorobenzo [b] furan -2-carboxylic.

25 25

Préparation 19 5-chlorobenzo[ b]furane Preparation 19 5-chlorobenzo [b] furan

Le composé indiqué dans le titre de la préparation précédente (7,8 g) est mélangé avec 700 mg de cuivre en poudre et 30 50 ml de quinoléine et le mélange est chauffé au reflux pendant 50 minutes, puis refroidi à la température ambiante et dilué avec 500 ml d'éther. Les matières insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est lavé successivement avec 5 portions de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et une portion de 35 saumure, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré en une huile (6,2 g). L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant l'éther et les fractions recueillies ayant un volume de 300 ml. Les fractions 1 et 2 sont rassemblées et évaporées en donnant le produit in-40 diqué dans le titre, sous la forme d'une huile (6,1 g). The compound indicated in the title of the preceding preparation (7.8 g) is mixed with 700 mg of powdered copper and 50 ml of quinoline and the mixture is heated at reflux for 50 minutes, then cooled to room temperature and diluted with 500 ml of ether. The insoluble matters are separated by filtration and the filtrate is washed successively with 5 portions of 200 ml of 2N hydrochloric acid and a portion of brine, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to an oil (6.2 g). The oil is chromatographed on 200 g of silica gel, the eluent used being ether and the fractions collected having a volume of 300 ml. Fractions 1 and 2 are combined and evaporated to give the product indicated in the title, in the form of an oil (6.1 g).

En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres acides benzofurane-carboxylique de la préparation précédente en 5-fluorobenzo[b]furane et 6-chlorobenzo[b] furanne. Following the same procedure, the other benzofuran-carboxylic acids of the preceding preparation are converted into 5-fluorobenzo [b] furan and 6-chlorobenzo [b] furan.

45 45

Préparation 20 5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furane Preparation 20 5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan

Du palladium fixé sur du carbone (5%, 12,2 g) dans 400 ml d'acide acétique est préhydrogéné à la pression atmo-50 sphérique et à 25 °C. Le composé indiqué dans le titre de la préparation précédente (6,1 g) dans 100 ml d'acide acétique est ajouté et l'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce qu'un peu plus d'un équivalent d'hydrogène ait été consommé. Le catalyseur est enlevé par filtration sur de la terre de diatomées. 55 Le filtrat est neutralisé avec du carbonate de potassium saturé et il est extrait avec quatre portions de 200 ml d'éther. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile. L'huile est chromatographiée sur 400 g de 60 gel de silice, l'éluant utilisé étant de l'hexane additionné de Palladium fixed on carbon (5%, 12.2 g) in 400 ml of acetic acid is prehydrogenated at atmospheric pressure 50 and at 25 ° C. The compound indicated in the title of the preceding preparation (6.1 g) in 100 ml of acetic acid is added and the hydrogenation is continued until a little more than one equivalent of hydrogen has been consumed . The catalyst is removed by filtration through diatomaceous earth. 55 The filtrate is neutralized with saturated potassium carbonate and it is extracted with four 200 ml portions of ether. The combined extracts are washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give an oil. The oil is chromatographed on 400 g of 60 silica gel, the eluent used being hexane supplemented with

3% d'éther, les fractions ayant un volume de 150 ml et le con-■ trôle étant effectué par Chromatographie sur couche mince. On rassemble les fractions 70-90 contenant le produit pur et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre 65 [2,15 g; huile; Rf 0,32 (hexane); m/e 156/154]. 3% ether, the fractions having a volume of 150 ml and the control being carried out by thin layer chromatography. Fractions 70-90 containing the pure product are combined and evaporated to obtain the product indicated in the title 65 [2.15 g; oil; Rf 0.32 (hexane); m / e 156/154].

En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres benzofuranes de la préparation précédente en 5-fluoro- Following the same procedure, the other benzofurans of the preceding preparation are converted into 5-fluoro-

35 35

653 029 653,029

2,3-dihydrobenzo[b]furane et 6-chloro-2,3-dihydrobenzo[b] Préparation 24 2,3-dihydrobenzo [b] furan and 6-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] Preparation 24

furane. 2- (2-furyl)-1,3-dioxolane furan. 2- (2-furyl) -1,3-dioxolane

On mélange 42 ml (0,5 mole) de 2-furaldéhyde, 50 ml Préparation 21 (0,9 mole) d'éthylèneglycol et environ 200 mg d'acide p-tolu- 42 ml (0.5 mole) of 2-furaldehyde, 50 ml Preparation 21 (0.9 mole) of ethylene glycol and about 200 mg of p-tolu- acid are mixed.

5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde s ènesulfonique dans 150 ml de toluène et on fait refluer le mé- 5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde sene sulfonic acid in 150 ml of toluene and the medium is refluxed

En suivant le mode opératoire de la préparation 12, on lange pendant 6 heures en recueillant l'eau formée comme convertit le composé indiqué dans le titre de la préparation sous-produit dans un séparateur de Dean-Stark. On refroidit précédente (2,1 g) en produit brut contaminé par un aldéhyde le mélange, on le dilue avec 500 ml d'éther et on le clarifie par isomérique. Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu filtration. On lave le filtrat avec 200 ml de bicarbonate de so-par digestion du produit brut dans 50 ml d'hexane bouillant, io dium saturé et on clarifie à nouveau la phase organique par filtration et refroidissement du filtrat [0,93 g; point de fusion filtration.On lave ce second filtrat avec 200 ml d'eau et on 79-81 °C; Rf 0,55 (chloroforme; m/el84/182]. concentre la phase organique à sec, ce qui donne 45 gde2-(2- Following the procedure of preparation 12, mixing for 6 hours, collecting the water formed as converts the compound indicated in the title of the preparation by-product in a Dean-Stark separator. The preceding mixture is cooled (2.1 g) to a crude product contaminated with an aldehyde, the mixture is diluted with 500 ml of ether and clarified by isomerism. The purified product indicated in the title is obtained filtration. The filtrate is washed with 200 ml of sodium bicarbonate by digestion of the crude product in 50 ml of boiling hexane, saturated io dium and the organic phase is clarified again by filtration and cooling of the filtrate [0.93 g; melting point filtration. This second filtrate is washed with 200 ml of water and at 79-81 ° C; Rf 0.55 (chloroform; m / el84 / 182]. Concentrates the organic phase to dryness, which gives 45 gde2- (2-

En suivant le même mode opératoire, on convertit le com- furyl)-l,3- dioxolane sous la forme d'une huile. Following the same procedure, the furyl) -1.3-dioxolane is converted into the form of an oil.

posé 5-fluoro de la préparation précédente en 5-fluoro-2,3- 5-fluoro from the previous preparation in 5-fluoro-2,3-

dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde. 15 Préparation 25 dihydrobenzo [b] furan-7-carbaldehyde. 15 Preparation 25

2-(5-chloro-2-furyl)-1,3-dioxolane En suivant le mode opératoire de la préparation 3, on con- On dissout 14 g (0,1 mole) de 2-(2-furyl)-l,3-dioxolane vertit le composé 6-chloro en 2-(6-chloro-2,3-dihydro -7- ben- dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution zo[b]furanyl) -2- oxoacétate d'éthyle; ensuite, on le convertit entre — 25 et — 20 °C. En maintenant cette plage de tempéra-par le procédé de la préparation 4 en 2-(6-chloro-2,3-dihydro 20 ture, on ajoute du butyllithium dans l'hexane (45 ml, 2,2 M, -7- benzo[b]furanyl) -2- hydroxyacétate d'éthyle. 0,1 mole) en une période de 10 minutes. On laisse ce mélange se réchauffer à 0 °C en 25 minutes et on le refroidit à nouveau Préparation 22 à - 30 °C. Tout en maintenant une plage de température de 2- (5-chloro-2-furyl) -1,3-dioxolane Following the procedure of preparation 3, 14 g (0.1 mole) of 2- (2-furyl) -l are dissolved. , 3-dioxolane turns the 6-chloro compound into 2- (6-chloro-2,3-dihydro -7- ben- in 100 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled zo [b] furanyl) -2- oxoacetate ethyl; then it is converted between -25 and -20 ° C. Maintaining this temperature range by the process of preparation 4 in 2- (6-chloro-2,3-dihydro ture, butyllithium in hexane is added (45 ml, 2.2 M, -7- benzo [b] furanyl) -2-ethyl hydroxyacetate. 0.1 mol) over a period of 10 minutes. This mixture is allowed to warm to 0 ° C in 25 minutes and is cooled again Preparation 22 to -30 ° C. While maintaining a temperature range of

7-chloroquinoléine-8-carbaldéhyde ~ 30 à-25 °C, on ajoute en 5 minutes 23,7 g (0,1 mole) d'he- 7-chloroquinoline-8-carbaldehyde ~ 30 at -25 ° C, 23.7 g (0.1 mole) of he- are added in 5 minutes

On dissout 1 g de 7-chloro-8-méthylquinoléine [Bradford 25 xachloréthane dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le et collaborateurs, J. Chem. Soc. page 437 (1947)] dans 20 ml mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, de benzène et on en effectue la bromation avec un équivalent on l'agite pendant 1,5 heure, on le refroidit à nouveau à 5 °C de N-bromosuccinimide en présence de quantités cataly tiques et on le dilue lentement avec 500 ml d'eau. On extrait le prode peroxyde. Le produit obtenu, à savoir la 7-chloro-8-(bro- duit dans deux fois 500 ml d'éther et on le recueille sous la mométhyl)-quinoléine, est isolé par évaporation. 30 forme d'une huile (15,8 g) par évaporation à sec. On chroma- 1 g of 7-chloro-8-methylquinoline [Bradford 25 xachlorethane is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The et al., J. Chem. Soc. page 437 (1947)] in 20 ml reaction mixture warm to room temperature, benzene and bromination is carried out with an equivalent, stirred for 1.5 hours, again cooled to 5 ° C N -bromosuccinimide in the presence of catalytic amounts and diluted slowly with 500 ml of water. The peroxide product is extracted. The product obtained, namely 7-chloro-8- (converted into two times 500 ml of ether and collected under momethyl) -quinoline, is isolated by evaporation. 30 as an oil (15.8 g) by dry evaporation. We chroma-

Le composé bromé est solvolysé en 7-chloro-8-(hydroxy- tographie l'huile sur un volume de 200 ml de gel de silice en méthyl)quinoléine par chauffage avec un excès d'hydroxyde utilisant comme éluant un mélange à 8:1 d'hexane et d'acétate de potassium en solution alcoolique. Pour isoler le produit, d'éthyle et en effectuant le contrôle par Chromatographie sur on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhy- couche mince de gel de silice avec le même éluant. Les premiè-drique, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à 35 res fractions contenant le produit sont rassemblées et évapo-sec. rées en donnant le 2-(5-chloro-2-furyl)-1,3-dioxolane purifié, The brominated compound is solvolyzed to 7-chloro-8- (hydroxy-tography oil on a volume of 200 ml of methyl silica gel) quinoline by heating with an excess of hydroxide using as eluent an 8: 1 mixture of hexane and potassium acetate in alcoholic solution. To isolate the product, from ethyl and carrying out the control by chromatography on the reaction mixture is neutralized with hydrochloric acid - thin layer of silica gel with the same eluent. The first, the salts are separated by filtration and the filtrate is evaporated to 35 res fractions containing the product are combined and evaporated. by giving the purified 2- (5-chloro-2-furyl) -1,3-dioxolane,

L'alcool ( 1 g) est dissous dans 10 ml de chlorure de sous la forme d'une huile [5 g; Rf 0,6 (hexane-.acétate d'éthyle méthylène et la solution est ajoutée goutte à goutte à une sus- 8:1)]. The alcohol (1 g) is dissolved in 10 ml of chloride in the form of an oil [5 g; Rf 0.6 (hexane-ethyl acetate methylene and the solution is added dropwise to a suspension 8: 1)].

pension de 1,5 équivalent de chlorochromate de pyridinium dans 20 ml de chlorure de méthylène. On maîtrise la réaction 40 Préparation 26 pension of 1.5 equivalent of pyridinium chlorochromate in 20 ml of methylene chloride. We control the reaction 40 Preparation 26

isothermique par la vitesse d'addition en utilisant un conden- 5-chloro-2-furaldéhyde seur à reflux et en refroidissant éventuellement dans un bain On dissout 4,8 g de 2-(5-chloro-2-furyl)- 1,3-dioxolane approprié. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et dans 20 ml d'éther. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique on sépare la liqueur surnageante par décantation et filtration. 6N et on agite le mélange de deux phases pendant une heure à On purifie le produit par filtration sur une courte colonne de 45 la température ambiante. On sépare la phase d'éther, on la silicate de magnésium en utilisant l'éther comme éluant et on lave à l'eau et on l'évaporé pour obtenir le 5-chloro-2-furaldé-l'isole en chassant le solvant sous vide. hyde sous la forme d'une huile (2,8 g). isothermal by the rate of addition using a 5-chloro-2-furaldehyde reflux condenser and optionally cooling in a bath 4.8 g of 2- (5-chloro-2-furyl) - 1 are dissolved. 3-dioxolane suitable. The reaction mixture is diluted with ether and in 20 ml of ether. 10 ml of hydrochloric acid are added and the supernatant liquor is separated by decantation and filtration. 6N and the mixture of two phases is stirred for one hour at The product is purified by filtration on a short column of 45 at room temperature. The ether phase is separated, the magnesium silicate is used using the ether as eluent and it is washed with water and evaporated to obtain the 5-chloro-2-furalde-isolates it while removing the solvent under vacuum. hyde in the form of an oil (2.8 g).

Préparation 23 jo Preparation 23 days

3-furaldéhyde Préparation 27 3-furaldehyde Preparation 27

On ajoute goutte à goutte 19,6 g (0,2 mole) de 3-furyl- 5-bromo-2-furylcarboxamide méthanol dans 50 ml de chlorure de méthylène à une suspen- On fait refluer 20 g d'acide 5-bromo-2-furoïque pendant 3 sion de 64,5 g (0,3 mole) de chlorochromate de pyridinium heures avec 60 ml de chlorure de thionyle et on isole le chlo-dans 450 ml de chlorure de méthylène. La réaction exothermi- 55 rare d'acide correspondant sous la forme d'une huile par conque, qui provoque un reflux énergique, est maîtrisée par re- centration. On ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide à froidissement éventuel au bain de glace. Au bout de 60 mimi- 150 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous agitation, tes, une matière solide gommeuse a précipité. On dilue le mé- On obtient par filtration 17,0 g de 5-bromo-2-furylcarbox-lange réactionnel avec 600 ml d'éther et on sépare la liqueur amide, fondant à 140-143 °C. 19.6 g (0.2 mole) of 3-furyl-5-bromo-2-furylcarboxamide methanol in 50 ml of methylene chloride are added dropwise to a suspension. 20 g of 5-bromo acid are refluxed -2-furoic for 3 sion of 64.5 g (0.3 mole) of pyridinium chlorochromate hours with 60 ml of thionyl chloride and the chlo-is isolated in 450 ml of methylene chloride. The exothermic reaction of corresponding acid in the form of a conch oil, which causes vigorous reflux, is controlled by concentration. The acid chloride, if any, is added dropwise to an ice bath. After 60 mi- 150 ml of concentrated ammonium hydroxide with stirring, a gummy solid material precipitated. The mixture is diluted. 17.0 g of 5-bromo-2-furylcarbox-reaction mixture are obtained by filtration with 600 ml of ether and the amide liquor is separated, melting at 140-143 ° C.

surnageante par une opération mixte de décantation et de fil- fi0 tration. On fait passer le filtrat sur du «Florisil» (silicate de magnésium synthétique) contenu dans une colonne courte, en Préparation 28 supernatant by a mixed decantation and filtration operation. The filtrate is passed over “Florisil” (synthetic magnesium silicate) contained in a short column, in Preparation 28

utilisant de l'éther comme éluant. Les fractions recueillies 5-bromo-2-furylcarbonitrile sont rassemblées et évaporées en donnant une huile. Par di- On mélange 10 g de 5-bromo-2-furylcarboxamide avec stillation de l'huile, on obtient le 3-furaldéhyde (7,6 g; point 65 50 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange d'ébullition 68-72 °C/40-45 mm). au reflux pendant 24 heures. On verse le mélange sur de la using ether as the eluent. The collected 5-bromo-2-furylcarbonitrile fractions are combined and evaporated to give an oil. By di- 10 g of 5-bromo-2-furylcarboxamide are mixed with oil stillation, 3-furaldehyde is obtained (7.6 g; point 65 50 ml of phosphorus oxychloride and the mixture is heated boiling 68-72 ° C / 40-45 mm). at reflux for 24 hours. We pour the mixture on

A titre de variante, on prépare cet aldéhyde par réduction glace, on extrait le produit dans de l'éther et on obtient ainsi de Rosenmund du chlorure d'acide 3-furoïque [Hayes, J. Am. par évaporation le 5-bromo-2-furyl-carbonitrile sous la forme Alternatively, this aldehyde is prepared by ice reduction, the product is extracted into ether and 3-furoic acid chloride is obtained from Rosenmund [Hayes, J. Am. By evaporation of 5-bromo- 2-furyl-carbonitrile in the form

Chem. Soc. 71,2581 (1949)]. d'une huile (6,4 g). Chem. Soc. 71.2581 (1949)]. an oil (6.4 g).

653 029 653,029

36 36

Préparation 29 Preparation 29

5-bromo-2-furaldéhyde 5-bromo-2-furaldehyde

On dissout 2,3 g (13 mmoles) de 5-bromo-2-furylcarbo-nitrile dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution à -10 °C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 1,9 g (13 mmoles) d'hydrure de diisobutyl-aluminium sous la forme d'une solution à 25% dans le toluène en maintenant la température près de -10 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 0-5 °C, on le dilue avec 1 ml de méthanol, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, on le lave à l'eau et on l'évaporé pour obtenir 1,2 g de 5-bromo-2-furaldé-hyde fondant à 74-76 °C). 2.3 g (13 mmol) of 5-bromo-2-furylcarbo-nitrile are dissolved in 50 ml of ether and the solution is cooled to -10 ° C. under a nitrogen atmosphere. 1.9 g (13 mmol) of diisobutyl aluminum hydride are added dropwise in the form of a 25% solution in toluene while maintaining the temperature near -10 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and is stirred for about 6 hours. The reaction mixture is cooled to 0-5 ° C., diluted with 1 ml of methanol, acidified with 3N hydrochloric acid, washed with water and evaporated to give 1.2 g of 5-bromo-2-furaldé-hyde melting at 74-76 ° C).

Préparation 30 Preparation 30

3-bromo-2-furaldéhyde 3-bromo-2-furaldehyde

On ajoute 6,5 g (70 mmoles) d'oxychlorure de phosphore à 5,4 g (70 mmoles) de diméthylformamide entre 0 et 10 °C. La suspension résultante est diluée avec 10 ml de dichloréthy-lène. En maintenant le mélange à près de 10 °C, on ajoute 9,2 g (63 mmoles) de 3-bromofuranne. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 58-60 °C pendant une heure puis on le refroidit à nouveau à 10 °C. On ajoute lentement 15 g d'acétate de sodium trihydraté dissous dans 25 ml d'eau, en agitant correctement et en maintenant la température entre 10 et 30 °C. On chauffe à nouveau le mélange à 68-72 °C pendant 20 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec 20 ml d'eau. On extrait le produit dans 75 ml d'éther et on rince l'éther avec de l'eau, puis on le concentre pour obtenir le 3-bromo-2-furaldéhyde sous la forme d'une huile [0,9 g, Rf 0,65 (hexane:acétate d'éthyle 3:1)]. 6.5 g (70 mmol) of phosphorus oxychloride are added to 5.4 g (70 mmol) of dimethylformamide between 0 and 10 ° C. The resulting suspension is diluted with 10 ml of dichlorethylene. Maintaining the mixture at close to 10 ° C., 9.2 g (63 mmol) of 3-bromofuran are added. The reaction mixture is then heated to 58-60 ° C for one hour and then cooled again to 10 ° C. 15 g of sodium acetate trihydrate dissolved in 25 ml of water are added slowly, with proper stirring and keeping the temperature between 10 and 30 ° C. The mixture is again heated to 68-72 ° C for 20 minutes, allowed to cool to room temperature and diluted with 20 ml of water. The product is extracted into 75 ml of ether and the ether is rinsed with water, then it is concentrated to obtain 3-bromo-2-furaldehyde in the form of an oil [0.9 g, Rf 0.65 (hexane: ethyl acetate 3: 1)].

Préparation 31 Preparation 31

3-iodofuranne 3-iodofuran

On refroidit à - 70 °C 14,7 g (0,1 mole) de 3-bromofuranne dans 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 0,5 heure du butyllithium (42 ml, 2,4M, 0,1 mole) dans l'hexane en maintenant la température entre — 70 et - 65 °C. On ajoute ensuite de l'iode (25 g, 0,1 mole) dans 200 ml d'éther en une heure, en maintenant la même plage de température. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 2 °C. On y ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau. On sépare la phase d'éther, on la lave avec du thiosulfate aqueux puis avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'une huile et on distille cette huile pour obtenir le 3-iodofuranne (15,7 g, point d'ébullition 48°/28 mm). 14.7 g (0.1 mol) of 3-bromofuran in 100 ml of ether are cooled to -70 ° C. Butyllithium (42 ml, 2.4M, 0.1 mole) in hexane is added dropwise over 0.5 hour while maintaining the temperature between - 70 and - 65 ° C. Iodine (25 g, 0.1 mole) is then added to 200 ml of ether over one hour, maintaining the same temperature range. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then cooled again to 2 ° C. 100 ml of water are added dropwise. The ether phase is separated, washed with aqueous thiosulfate then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated until an oil is obtained and this is distilled. oil to obtain 3-iodofuran (15.7 g, boiling point 48 ° / 28 mm).

Préparation 32 Preparation 32

3-méthoxyfuranne 3-methoxyfuran

On dissout 5,6 g (0,24 mole) de sodium métallique dans 150 ml de méthanol anhydre. On ajoute 15,7 g (0,08 mole) de 3-iodofuranne et 8 g (0,1 mole) d'oxyde cuivreux et on fait refluer le mélange sous agitation énergique pendant 42 heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'eau et on extrait le produit dans 100 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est rincée avec 15 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée en donnant le 3-méthoxyfuranne brut (environ 3-4 g de pureté égale à 50% environ) qui convient au traitement subséquent. 5.6 g (0.24 mol) of metallic sodium are dissolved in 150 ml of anhydrous methanol. 15.7 g (0.08 mole) of 3-iodofuran and 8 g (0.1 mole) of cuprous oxide are added and the mixture is refluxed with vigorous stirring for 42 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 200 ml of water and the product is extracted into 100 ml of ether. The ether extraction phase is rinsed with 15 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give the crude 3-methoxyfuran (approximately 3-4 g of purity equal to approximately 50%) subsequent treatment.

Préparation 33 5-phényl-2-thénaldéhyde Preparation 33 5-phenyl-2-thenaldehyde

On dissout 1,6 g (0,01 mole) de 1-phénylthiophène [prépare conformément a J. Am. Chem. Soc. 46,2339 (1924)] 1.6 g (0.01 mole) of 1-phenylthiophene are dissolved [prepared in accordance with J. Am. Chem. Soc. 46.2339 (1924)]

dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à —40 °C. On ajoute en 3 minutes du butyllithium dans l'hexane (4,5 ml, 2,2 M) en maintenant la température entre — 40 s et - 30 °C. On laisse le mélange se réchauffer à 0 °C puis on le refroidit à —40 °C. On ajoute 1,2 ml (15 mmoles) de diméthylformamide en maintenant la température entre — 40 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'y maintient pendant 0,5 heure, 10on le refroidit à nouveau à 0 °C, on le désactive avec 6 ml d'acide chlorhydrique 6N, on le dilue avec 10 ml d'eau et on l'extrait avec 20 ml d'éther. Par évaporation à sec de la phase d'extraction à l'éther, on obtient 1,9 g de produit brut. Le 5-phényl-2-thénaldéhyde purifié (0,9 g, point de fusion 1S 90-92 °C) est obtenu par recristallisation dans environ 35 ml d'hexane. in 20 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -40 ° C. Butyllithium in hexane (4.5 ml, 2.2 M) is added over 3 minutes while maintaining the temperature between - 40 s and - 30 ° C. The mixture is allowed to warm to 0 ° C and then cooled to -40 ° C. 1.2 ml (15 mmol) of dimethylformamide are added while maintaining the temperature between - 40 and - 30 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature and is kept there for 0.5 hour, it is again cooled to 0 ° C., it is deactivated with 6 ml of 6N hydrochloric acid, it is diluted with 10 ml of water and it is extracted with 20 ml of ether. By evaporation to dryness of the ether extraction phase, 1.9 g of crude product are obtained. The purified 5-phenyl-2-thenaldehyde (0.9 g, melting point 1S 90-92 ° C) is obtained by recrystallization from about 35 ml of hexane.

Préparation 34 4-bromo-3-thénaldéhyde 20 On refroidit à — 70 °C 15 g (0,062 mole) de 3,4-dibromo-thiophène [J. Org. Chem. 36,2690 (1971)] dans 20 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes du butyllithium dans l'hexane (34,8 ml de solution 2,1M, 0,073 mole). Après agitation pendant 5 minutes à — 70 °C, on transfère la solution, au 25 moyen d'un tube de «Nylon» sous pression d'azote, dans une solution de 6,8 g (0,093 mole) de diméthylformamide dans 35 ml d'éther. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave successivement avec deux portions d'acide chlorhy-30 drique IN, une portion de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir une huile. On distille l'huile deux fois pour obtenir 5,7 g de 4-bromo-3-thénaldéhyde (point d'ébullition 81-84 °C/ 35 0,8 mm, m/e 192/190). Preparation 34 4-bromo-3-thenaldehyde 20 15 g (0.062 mole) of 3,4-dibromo-thiophene are cooled to -70 ° C. [J. Org. Chem. 36.2690 (1971)] in 20 ml of ether and butyllithium in hexane is added dropwise over 5 minutes (34.8 ml of 2.1M solution, 0.073 mole). After stirring for 5 minutes at -70 ° C., the solution is transferred, by means of a "Nylon" tube under nitrogen pressure, to a solution of 6.8 g (0.093 mole) of dimethylformamide in 35 ml ether. The resulting mixture is heated at reflux for 2 hours, allowed to cool to room temperature, washed successively with two portions of IN hydrochloric acid, one portion of saturated sodium bicarbonate and one portion of brine, dehydrate it over anhydrous magnesium sulfate, filter it and concentrate to obtain an oil. The oil is distilled twice to obtain 5.7 g of 4-bromo-3-thenaldehyde (boiling point 81-84 ° C / 35 0.8 mm, m / e 192/190).

Préparation 35 Preparation 35

2-phénylfurane 2-phenylfuran

On mélange 46,5 g (0,5 mole) d'aniline avec 500 ml d'eau 40 et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange à - 5 °C. On ajoute 36,2 g (0,525 mole) de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau goutte à goutte en 45 minutes, en maintenant la température entre — 3 et 5 °C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à 45 — 5 °C et on ajoute 68 g de chlorure de zinc. La précipitation maximale du sel de diazonium est obtenue par l'addition de 100 g de chlorure de sodium. Le mélange est agité pendant 5 minutes, le bain de refroidissement ayant été retiré, et il est filtré avec précaution, sans lavage, puis séché à l'air pendant 2 50 heures. (Un séchage préalable de ce produit sous vide a conduit à une décomposition explosive). Le sel de diazonium intermédiaire est mis en suspension dans 750 ml de furanne à 0 °C. Sous agitation énergique, on ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium en poudre, puis 10 g d'acétate de sodium anhydre. On 55 agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à 0 °C puis pendant 16 heures à la température ambiante. On recueille la matière solide par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir le produit brut (25 ml d'huile). On obtient par distillation 9,2-9,6 g de 1-phénylfuranne (point d'ébullition 87-95°/ 60 15 mm, point d'ébullition 50°/l mm). 46.5 g (0.5 mole) of aniline are mixed with 500 ml of water 40 and 100 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is cooled to -5 ° C. 36.2 g (0.525 mole) of sodium nitrite are added in 100 ml of water dropwise over 45 minutes, keeping the temperature between - 3 and 5 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 30 minutes at 45-5 ° C and 68 g of zinc chloride are added. The maximum precipitation of the diazonium salt is obtained by the addition of 100 g of sodium chloride. The mixture is stirred for 5 minutes, the cooling bath having been removed, and it is carefully filtered, without washing, then air dried for 250 hours. (A preliminary drying of this product under vacuum led to an explosive decomposition). The intermediate diazonium salt is suspended in 750 ml of furan at 0 ° C. With vigorous stirring, 5 g of powdered sodium hydroxide are added, then 10 g of anhydrous sodium acetate. The reaction mixture is stirred for 5 hours at 0 ° C and then for 16 hours at room temperature. The solid material is collected by filtration and the filtrate is evaporated to obtain the crude product (25 ml of oil). 9.2-9.6 g of 1-phenylfuran are obtained by distillation (boiling point 87-95 ° / 60 15 mm, boiling point 50 ° / l mm).

Préparation 36 2-phényl-2- (2-thiényl)-1,3-dioxolane Preparation 36 2-phenyl-2- (2-thienyl) -1,3-dioxolane

On mélange et on chauffe au reflux pendant 6 heures 19 g (0,1 mole) de 2-benzoylthiophène, 11 ml (0,2 mole) d'éthylè-neglycol, 150 ml de toluène et environ 0,2 g d'acide p-toluène-sulfonique. L'eau formée comme sous-produit est recueillie dans un séparateur de Dean et Stark. Une Chromatographie 19 g (0.1 mol) of 2-benzoylthiophene, 11 ml (0.2 mol) of ethylene glycol, 150 ml of toluene and approximately 0.2 g of acid are mixed and the mixture is refluxed for 6 hours. p-toluene sulfonic. The water formed as a by-product is collected in a Dean and Stark separator. Chromatography

37 37

653 029 653,029

sur couche mince (acétate d'éthyle:hexane 1:8) indique un degré de réaction d'environ 40%. On ajoute 30 ml d'éthylène-glycol et on continue de chauffer au reflux pendant 35 heures. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le lave deux fois avec des portions de 150 ml d'eau et on le concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur environ 500 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane et on effectue un contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le produit, qui se déplacent plus rapidement, sont rassemblées et évaporées en donnant 8 g de 2-phényl-2- (2-thiényl)- 1,3-dioxolane sous la forme d'une huile [Rf 0,6, acétate d'éthyle:hexane 1:8]. on a thin layer (ethyl acetate: hexane 1: 8) indicates a degree of reaction of approximately 40%. 30 ml of ethylene glycol are added and heating is continued at reflux for 35 hours. The reaction is still incomplete. The reaction mixture is diluted with 200 ml of ether, washed twice with 150 ml portions of water and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on about 500 ml of silica gel using a 1: 8 mixture of ethyl acetate and hexane as eluent and checked by thin layer chromatography. The fractions containing the product, which move more quickly, are combined and evaporated, giving 8 g of 2-phenyl-2- (2-thienyl) - 1,3-dioxolane in the form of an oil [Rf 0.6 , ethyl acetate: hexane 1: 8].

Préparation 37 4-méthoxy-3-thénoate de méthyle Preparation 37 Methyl 4-methoxy-3-thenoate

On dissout 10 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 144 235) dans 20 ml de méthanol et on ajoute la solution à 100 ml de méthanol contenant 0,31 ml d'acide sulfurique concentré. On fait refluer le mélange pendant 4 jours, puis on le neutralise avec 0,6 g d'acétate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On reprend le résidu dans 200 ml d'éther. La solution dans l'éther est lavée successivement avec deux portions de 50 ml d'eau, deux portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et deux portions de 50 ml de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée en donnant une huile qui cristallise au repos (4,35 g; point de fusion 64-66 °C). 10 g of methyl 4-acetoxy-3-thenoate are dissolved (United States Patent No. 3,144,235) in 20 ml of methanol and the solution is added to 100 ml of methanol containing 0.31 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is refluxed for 4 days, then neutralized with 0.6 g of sodium acetate and the solvent is removed by evaporation. The residue is taken up in 200 ml of ether. The ether solution is washed successively with two 50 ml portions of water, two 50 ml portions of IN sodium hydroxide and two 50 ml portions of brine, dehydrated over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. giving an oil which crystallizes on standing (4.35 g; melting point 64-66 ° C).

Lorsque ce mélange réactionnel n'est traité qu'après un jour seulement, on n'obtient qu'un faible rendement (2,2 g) en le produit désiré. Les deux phases d'extraction à l'hydroxyde de sodium IN sont rassemblées et acidifiées, ce qui fait précipiter 5,13 g de 4-hydroxy-3-thénoate de méthyle. Lorsque cet alcool est dissous dans 100 ml de méthanol contenant 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et que la solution est chauffée au reflux pendant 3 jours, le traitement ci-dessus donne 2,10 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 64-66 °C. When this reaction mixture is only treated after one day, only a low yield (2.2 g) of the desired product is obtained. The two extraction phases with IN sodium hydroxide are combined and acidified, which causes 5.13 g of methyl 4-hydroxy-3-thenoate to precipitate. When this alcohol is dissolved in 100 ml of methanol containing 0.3 ml of concentrated sulfuric acid and the solution is heated at reflux for 3 days, the above treatment gives 2.10 g of the product indicated in the title, melting at 64-66 ° C.

Préparation 38 l-(4-méthoxy-3-thiényl) méthanol Preparation 38 l- (4-methoxy-3-thienyl) methanol

On dissout 3,9 g (23 mmoles) de 4-méthoxy-3-thénoate de méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 144 235) 3.9 g (23 mmol) of methyl 4-methoxy-3-thenoate are dissolved (United States Patent No. 4,144,235)

dans 50 ml de toluène et on refroidit la solution dans un bain d'acétone et de neige carbonique. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes, 46 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 1M dans l'hexane (46 mmoles). On agite le mélange pendant encore 2 heures à la température du bain, puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. En maintenant la température au-dessous de 30 °C, on ajoute lentement 14,7 g (18,6 ml, 0,46 mole) de méthanol. On agite ensuite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, période au cours de laquelle un précipité granulaire se forme. Le mélange est filtré sur de la terre de diatomées et lavé au méthanol. Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sont concentrés en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (2,8 g, m/e 144). in 50 ml of toluene and the solution is cooled in an acetone and dry ice bath. 46 ml of 1M diisobutylaluminum hydride in hexane (46 mmol) are added dropwise over 30 minutes. The mixture is stirred for a further 2 hours at bath temperature, then allowed to warm to room temperature. Maintaining the temperature below 30 ° C, 14.7 g (18.6 ml, 0.46 mole) of methanol are added slowly. The mixture is then stirred for 16 hours at room temperature, during which time a granular precipitate forms. The mixture is filtered through diatomaceous earth and washed with methanol. The combined filtrate and washing liquors are concentrated, giving the product indicated in the title, in the form of an oil (2.8 g, m / e 144).

Préparation 39 4-méthoxy-3-thénaldéhyde Preparation 39 4-methoxy-3-thenaldehyde

On dissout 6,4 g (29,7 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution obtenue en une seule portion à une solution du produit de l'exemple précédent (2,8 g, 19,8 mmoles) également dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, on le dilue avec 200 ml d'éther et on le sépare du précipité 6.4 g (29.7 mmol) of pyridinium chlorochromate are dissolved in 100 ml of methylene chloride and the solution obtained is added in a single portion to a solution of the product of the preceding example (2.8 g, 19 , 8 mmol) also in 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours, diluted with 200 ml of ether and separated from the precipitate

noir par décantation. On lave le précipité avec deux portions de 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé la liqueur décantée et les liqueurs de lavage, on filtre le mélange, on le lave successivement avec deux portions d'acide chlorhydrique IN, une 5 portion d'eau, deux portions d'hydroxyde de sodium IN et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [2,6 g; m/e 142; spectre infrarouge (CH2CI2) 1688,1544 cm-1]. black by decantation. The precipitate is washed with two 100 ml portions of ether. After collecting the decanted liquor and the washing liquors, the mixture is filtered, washed successively with two portions of IN hydrochloric acid, one portion of water, two portions of IN sodium hydroxide and one portion of brine , dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to obtain the product indicated in the title, in the form of an oil [2.6 g; m / e 142; infrared spectrum (CH2CI2) 1688.1544 cm-1].

10 10

Préparation 40 4-éthoxy-3-thénoate d'éthyle Preparation 40 ethyl 4-ethoxy-3-thenoate

En suivant approximativement le mode opératoire du bre-15 vet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 144 235, on dissout 20 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans 240 ml d'éthanol et on ajoute 0,62 ml d'acide sulfurique concentré. On fait refluer modérément le mélange réactionnel pendant 79 heures, puis on le neutralise avec 1,2 g d'acétate de sodium et on l'évaporé 20 pour obtenir une huile. On répartit cette dernière entre 400 ml d'éther et 50 ml d'eau. On sépare la phase organique et on la lave successivement avec 75 ml d'eau, trois portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et deux portions de 75 ml.de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, 25 on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile [14,9 g, le spectre de résonance magnétique des protons indique qu'il s'agit entièrement de l'ester éthylique et non de l'ester méthylique]. Following approximately the procedure of bre-15 vet from the United States of America No. 4,144,235, 20 g of methyl 4-acetoxy-3-thenoate are dissolved in 240 ml of ethanol and 0.62 is added. ml concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is gently refluxed for 79 hours, then neutralized with 1.2 g of sodium acetate and evaporated to give an oil. The latter is distributed between 400 ml of ether and 50 ml of water. The organic phase is separated and washed successively with 75 ml of water, three 50 ml portions of 1N sodium hydroxide and two 75 ml portions of brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, 25 the filter and evaporated to obtain the product indicated in the title in the form of an oil [14.9 g, the magnetic resonance spectrum of the protons indicates that it is entirely the ethyl ester and not methyl ester].

30 Préparation 41 30 Preparation 41

l-( 4-éthoxy-3-thiényl) méthanol l- (4-ethoxy-3-thienyl) methanol

En suivant le mode opératoire de la préparation 38, on convertit le produit de la préparation précédente (14 g) en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile 35 (9,15 g). Following the procedure of preparation 38, the product of the preceding preparation (14 g) is converted into the product indicated in the title, in the form of an oil 35 (9.15 g).

Préparation 42 4-éthoxy-3-thénaldéhyde Preparation 42 4-ethoxy-3-thenaldehyde

En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 40 convertit le produit de la préparation précédente (9,15 g) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile qui cristallise rapidement lors du refroidissement [8,18 g; point de fusion 42-45 °C; m/e 156; spectre infrarouge (KBr) 3090,2977,1688 cm"1]. Following the procedure of preparation 39, the product of the preceding preparation (9.15 g) is converted into the product indicated in the title, initially isolated in the form of an oil which crystallizes rapidly on cooling [8 , 18 g; melting point 42-45 ° C; m / e 156; infrared spectrum (KBr) 3090.2977.16688 cm "1].

45 45

Préparation 43 4-( n-propoxy)-3-thénoate de n-propyle Preparation 43 n-propyl 4- (n-propoxy) -3-thenoate

En suivant le mode opératoire de la préparation 40, et en utilisant'une durée de reflux réactionnel de 10 jours, on trans-50 forme 6 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans 750 ml de 1-propanol contenant 0,19 ml d'acide sulfurique concentré, en le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5,4 g; m/e 228). Following the procedure of Preparation 40, and using a reaction reflux period of 10 days, 6 g of methyl 4-acetoxy-3-thenoate are transformed into 750 ml of 1-propanol containing 0, 19 ml of concentrated sulfuric acid, in the product indicated in the title in the form of an oil (5.4 g; m / e 228).

55 Préparation 44 55 Preparation 44

l-[4- ( n-propoxy ) -3-thiénylJméthanol l- [4- (n-propoxy) -3-thienylJmethanol

En suivant le mode opératoire de la préparation 38, on réduit le produit de la préparation précédente (5,4 g) en le composé indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme d'une 60 huile (3,44 g; m/e 172). . Following the procedure of preparation 38, the product of the preceding preparation (5.4 g) is reduced to the compound indicated in the title, which is isolated in the form of an oil (3.44 g ; m / e 172). .

Préparation 45 4- (n-propoxy ) -3-thénaldéhyde Preparation 45 4- (n-propoxy) -3-thenaldehyde

En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 65 convertit le produit de la préparation précédente (3,34 g) en le composé indiqué dans le titre [3,19 g; m/e 170; spectre infrarouge (CH2CI2) 1689,1539 cm-1]. Following the procedure of preparation 39, the product of the preceding preparation (3.34 g) is converted into the compound indicated in the title [3.19 g; m / e 170; infrared spectrum (CH2CI2) 1689.1539 cm-1].

653 029 653,029

Préparation 46 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénoate d'éthyle Preparation 46 ethyl 4-methoxy-2-methyl-3-thenoate

On mélange 7,8 g de 4-hydroxy-2-méthyl -3- thénoate d'éthyle [Chem. Ber. 48, page 593 (1915)] avec 600 ml de méthanol et 0,25 ml d'acide sulfurique concentré et on fait refluer le mélange pendant 21 heures. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on reprend dans 500 ml d'éther, on lave la solution avec deux portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN, puis une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (7,8 g; m/e 200; résonance magnétique des protons/CDCl3 = singulet, protons de OCH3 à 3,9 ppm). Le produit est contaminé par une faible quantité de l'ester méthylique correspondant. 7.8 g of ethyl 4-hydroxy-2-methyl -3-thenoate [Chem. Ber. 48, page 593 (1915)] with 600 ml of methanol and 0.25 ml of concentrated sulfuric acid and the mixture is refluxed for 21 hours. The reaction mixture is evaporated until an oil is obtained which is taken up in 500 ml of ether, the solution is washed with two 50 ml portions of IN sodium hydroxide, then a portion of brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain the product indicated in the title in the form of an oil (7.8 g; m / e 200; magnetic resonance of the protons / CDCl3 = singlet, protons from OCH3 at 3.9 ppm). The product is contaminated with a small amount of the corresponding methyl ester.

Préparation 47 (4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)méthanol Preparation 47 (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) methanol

Le produit de la préparation précédente (7,8 g, 0,039 mole) est dissous dans 100 ml d'hexane et 75 ml de toluène et la solution est refroidie à — 78 °C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes de l'hydrure de diisobutylaluminium (78 ml, The product of the previous preparation (7.8 g, 0.039 mole) is dissolved in 100 ml of hexane and 75 ml of toluene and the solution is cooled to -78 ° C. Diisobutylaluminum hydride (78 ml,

38 38

1M dans l'hexane, 0,078 mole). On agite le mélange pendant 2 heures à - 78 "C, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 16 heures. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel 25,0 g (31,6 ml, 0,78 5 mole) de méthanol en maintenant la température au-dessous de 30 °C. Après agitation pendant 1,5 heure à la température ambiante, on clarifie le mélange réactionnel par filtration sur de la terre de diatomées avec lavage correct au méthanol, remise en suspension du gâteau et finalement lavage au chlorure io de méthylène. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on déshydrate le mélange sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 5,56 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [m/e 158; spectre infrarouge (CH2CI2) 3598,1582,1708 cm-1]. 1M in hexane, 0.078 mole). The mixture is stirred for 2 hours at -78 "C, allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 16 hours. 25.0 g (31.6 ml, 0.78 5 mol) of methanol keeping the temperature below 30 ° C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture is clarified by filtration through diatomaceous earth with correct washing with methanol , resuspending the cake and finally washing with methylene chloride. After collecting the filtrate and the washing liquors, the mixture is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 5.56 g of the product indicated in the title, in the form of an oil [m / e 158; infrared spectrum (CH2CI2) 3598.1582.1708 cm-1].

Préparation 48 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénaldéhyde Preparation 48 4-methoxy-2-methyl-3-thenaldehyde

En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 20 convertit le produit de la préparation précédente (5,4 g, 0,034 mole) en le composé indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme d'une huile [5,23 g; Rf 0,36 (chloroforme)]. Following the procedure of preparation 39, the product of the preceding preparation (5.4 g, 0.034 mole) is converted into the title compound which is isolated in the form of an oil [5, 23 g; Rf 0.36 (chloroform)].

C VS

Claims (8)

653 029 653,029 REVENDICATIONS 1. Composé racémique ou optiquement actif de formule: CLAIMS 1. Racemic or optically active compound of formula: dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3; wherein Q is sulfur or oxygen and V is hydrogen or a C1-C3 alkyl radical; (f) un reste de formule: (f) a remainder of formula: © © iAT-•w1 iAT- • w1 dans laquelle R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Q à C4, 10 benzoyle, carbalkoxy en C2 à C4, (alkyle en Q à C3)-carbamo-yle, (cycloalkyle en C5 à C7) carbamoyle ou di-(alkyle en Ci à C3) carbamoyle; et R1 représente: wherein R is hydrogen, a C 4 -C 4 alkanoyl, benzoyl, C 2 -C 4 carbalkoxy, (C 3 -C 3 alkyl) -carbamo-yl, (C 5 -C 7 cycloalkyl) carbamoyl or di- (alkyl C1 to C3) carbamoyl; and R1 represents: (a) un groupe de formule (a) a group of formula XQ XQ dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3; ou (g) un reste de formule: wherein Q is sulfur or oxygen; and V is hydrogen or a C1-C3 alkyl radical; or (g) a remainder of formula: 15 15 '/ '/ N' NOT' f f R' R ' eu had 20 20 OU OR 25 25 R" R " dans laquelle R' est un reste alkyle enQ àC4ou phényle, R" est l'hydrogène, un reste alkyle en C] à C4 ou un reste phényle et X est un reste halogéno; in which R 'is an alkyl radical in Q to C4 or phenyl, R "is hydrogen, an alkyl residue in C] to C4 or a phenyl residue and X is a halo residue; (b) un reste de formule: (b) a remainder of formula: 30 30 dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, un radical halogéno, méthyle, phényle, benzoyle ou alkoxy en C] à C3; X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; et X2 est l'hydrogène ou le radical halogéno; wherein Y is sulfur or oxygen; X is hydrogen, a halo, methyl, phenyl, benzoyl or C 1 -C 3 alkoxy radical; X1 is hydrogen or the methyl radical; and X2 is hydrogen or the halo radical; ou un sel cationique pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque R est l'hydrogène; or a pharmaceutically acceptable cationic salt of this compound when R is hydrogen; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque R1 porte une fonction azotée basique. or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound when R1 carries a basic nitrogen function. 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 répond à la formule: 2. Compound according to claim 1, in which R1 corresponds to the formula: Y". Y ". 35 35 ^ AY ^ AY où Y est un radical alkoxy en Ci ou C2 et Y" est l'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro. where Y is a C1 or C2 alkoxy radical and Y "is hydrogen or a chloro or fluoro radical. dans laquelle Y est l'hydrogène ou un radical alkoxy en C] àin which Y is hydrogen or an alkoxy radical in C] to 3. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 ré- 3. The compound of claim 1, wherein R1 is C3,Y' est l'hydrogène ou un radical alkyle en C] à C3 et Y" est pond à la formule: C3, Y 'is hydrogen or an alkyl radical in C] to C3 and Y "is pond to the formula: l'hydrogène ou un radical halogéno; hydrogen or a halo radical; (c) un reste de formule: (c) a remainder of formula: ou or 45 45 (CH2)n où W est un radical chloro ou fluoro et n est égal à 1 ou 2. so 4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est dans laquelle Z' est l'hydrogène, un radical halogéno ou alk- un reste de formule: (CH2) n where W is a chloro or fluoro radical and n is equal to 1 or 2. so 4. A compound according to claim 1, in which R1 is in which Z 'is hydrogen, a halo radical or alk- un rest of formula: oxy en C| à C3 et Z" est l'hydrogène ou un radical halogéno; oxy in C | to C3 and Z "is hydrogen or a halo radical; (d) un reste de formule: z<\ (d) a remainder of formula: z <\ <CH2)n <CH2) n 55 55 et Z" est le radical chloro ou fluoro. and Z "is the chloro or fluoro radical. (4) (4) ou or qui est converti par traitement thermique ou aqueux en le composé de formule I. which is converted by heat or aqueous treatment to the compound of formula I. 30 9. Composé de formule 30 9. Compound of formula R1 R1 dans laquelle R' est un radical alkyle en Ci à C4 ou phényle; - un reste de formule: wherein R 'is a C1-C4 alkyl or phenyl radical; - a remainder of the formula: dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n est égal à 1 ou 2; wherein W is hydrogen or a halo radical and n is 1 or 2; - un reste de formule: - a remainder of the formula: (3a) (3a) 40 dans laquelle R2 et R6 ont la signification donnée aux revendications 8 et 7, respectivement, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8. 40 in which R2 and R6 have the meaning given to claims 8 and 7, respectively, for the implementation of the method according to claim 8. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R est l'hydro-45 gène, caractérisé en ce qu'on transforme, dans des conditions modérément basiques, un composé de formule 10. Process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, formula in which R is hydro-45 gene, characterized in that a compound of formula is transformed, under moderately basic conditions N. NOT. 50 50 dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène R wherein Q is sulfur or oxygen; and V is hydrogen R ou un radical alkyle en Q à C3; ou un reste de formule: or an alkyl radical in Q to C3; or a rest of formula: (10) (10) ou dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R4 est 55 de l'hydrogène ou un radical acyle. or in which R1 is as defined in claim 1 and R4 is 55 of hydrogen or an acyl radical. 11. Composé de formule 11. Compound of formula (10) (10) dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, wherein Y is sulfur or oxygen; X is hydrogen, un radical halogéno, méthyle, phényle, benzoyle ou alkoxy en , . , a halo, methyl, phenyl, benzoyl or alkoxy radical,. , C! à C3; X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; et X2 est dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis à la revendication l'hydrogène ou un atome d'halogène, à titre de composé de 6510, pour la mise en œuvre du procédé de la revendication 10. départ pour la préparation des composés de formule I selon la 12. Procédé de préparation d'un composé de formule I se- VS! to C3; X1 is hydrogen or the methyl radical; and X2 is in which R1 and R4 are as defined in claim hydrogen or a halogen atom, as compound of 6510, for the implementation of the process of claim 10. starting point for the preparation of the compounds of formula I according to 12. Method of preparing a compound of formula I se- revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R6, et R Ion la revendication 1, caractérisé par l'hydrolyse d'un com- claim 1, formula wherein R1 represents R6, and R Ion claim 1, characterized by the hydrolysis of a com- représente de l'hydrogène. posé de formule represents hydrogen. formula set 653 029 653,029 (9) (9) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 16, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 16. in which R1 and R2 are as defined in claim 16, for the implementation of the method according to claim 16. dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle. 13. Composé de formule wherein R1 is as defined in claim 1 and R3 is hydrogen or a lower alkyl or phenyl radical. 13. Compound of formula (9) (9) dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis à la revendication 12, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 12. in which R1 and R3 are as defined in claim 12, for the implementation of the method according to claim 12. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme dans des conditions oxydantes un composé de formule 14. Process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, characterized in that a compound of formula is transformed under oxidizing conditions 5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n un reste formule: 5. Compound according to claim 1, in which R1 is in which W is hydrogen or a halo radical and n is a formula: est égal à 1 ou 2; QCH (e) un reste de formule: ^ i S 3 is 1 or 2; QCH (e) a remainder of formula: ^ i S 3 ou H or H \q- \ q- V V ou or 65 65 X X X est un radical alkoxy en C] ou C2 et X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle. X is a C] or C2 alkoxy radical and X1 is hydrogen or a methyl radical. 653 029 653,029 6. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est un reste de formule: 6. Compound according to claim 1, in which R1 is a residue of formula: o o .X .X ou or L L 8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente un des radicaux R6 définis la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule et X est l'hydrogène ou un radical halogéno. 7. Composé de formule: 8. Process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, formula in which R1 represents one of the radicals R6 defined in claim 7, characterized in that a compound of formula and X is reacted with hydrogen or a halo radical. 7. Compound of formula: .N .NOT f 2 f 2 OR GOLD où R2 est un radical alkyle en C] à C3; et R6 représente: - un reste de formule: where R2 is a C1 to C3 alkyl radical; and R6 represents: - a remainder of formula: Q Q XN' XN ' t t R1 R1 CP- CP- N' NOT' t t R' R ' io R io R (3a) (3a) (4a) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus et R2 est un radical 15 alkyle en C] à C3, avec du phosgène dans un solvant inerte en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire, ou un sel d'addition d'acide du composé (3a) en utilisant alors 3 à 3,3 équivalents de l'amine tertiaire, pour obtenir un composé de formule (4a) wherein R6 is as defined above and R2 is a C 1 -C 3 alkyl radical, with phosgene in an inert solvent in the presence of 2 to 2.3 equivalents of a tertiary amine, or a acid addition salt of compound (3a) then using 3 to 3.3 equivalents of the tertiary amine, to obtain a compound of formula (7) (7) dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé de la revendication 14. in which R1 is as defined in claim 1, for the implementation of the method of claim 14. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse sous catalyse acide ou basique, un composé de formule 16. A method of preparing a compound of formula I according to claim 1, characterized in that hydrolysis under acid or basic catalysis, a compound of formula (8) (8) dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R2 est un radical alkyle en Ci à C3. wherein R1 is as defined in claim 1 and R2 is a C1-C3 alkyl radical. 17. Composé de formule 17. Compound of formula (7) (7) dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1. 15. Composé de formule wherein R1 is as defined in claim 1. 15. Compound of formula (8) (8)
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