FI71748C - Process for the preparation of therapeutically active soft steroids. - Google Patents

Description

71 74871 748

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten softsteroidien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien softsteroidien valmistamiseksi/ joilla on tulehduksenvastainen vaikutus.This invention relates to a process for the preparation of novel soft steroids having anti-inflammatory activity.

Lääketeollisuuden pääasiallisena päämääränä on rationaaliselta pohjalta menestyksellisesti ennustaa sellaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus, jotka johtavat uusiin lääkkeisiin. Tavallisesti nämä on aikaansaatu modifioimalla rakenteellisesti tunnettua bioaktiivista molekyyliä, lähestymällä sitä joko ryhmänä tai biofunktionaalisina ryhminä tai muuttamalla molekyylin kokonaisfysikaaliskemiallisia ominaisuuksia. Pääasiallisena tarkoituksena on näin ollen ollut kehittää, syntetisoida, testata uusia yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti analogisia bioaktiivisen perusmole-kyylin kanssa, mutta joilla kuitenkin on paremmat terapeuttiset ja/tai farmakokineettiset ominaisuudet. Joskin "haavoittuviksi" ryhmiksi on indentifioitu sellaiset, joiden tehtävä on bioinaktivoida tai metabolisesti eliminoida lääke sen jälkeen kun se on suorittanut tehtävänä, ei lääkkeen suunnitteluprosessissa ole kiinnitetty yhtään tai ainoastaan vähän huomiota lääkkeiden aineenvaihdunnallisen käyttäytymisen järkiperäiseen suunnitteluun. Näin on ollut siitä huolimatta, että monen bioaktiivisen molekyylin myrkyllisyys johtuu tekijöistä, jotka on lisätty sen aktiviteetin kohottamiseksi, kuten korotetusta eliminointipuoliintumisajasta, stabiliteetista tai muista tekijöistä. Lääkkeet ja erityisesti niiden metaboliset prosessit edistävät erilaisia myrkyllisiä prosesseja muodostamalla aktiivisia hajoamistuotteita. Ilmiö,jossa metabolinen aktivointi johtaa reaktiivisiin välituotteisiin, jotka kovalenttisesti sitoutuvat kudoksen mak-romolekyyleihin, on alkuvaihe solun tuhoutumisessa. On myös selvää, että kaikkein myrkyllisimmät hajoamistuotteet eivät säily niin kauan, että ne tulisivat 71748 eritetyiksi ja identifioiduksi, ja siten pysyvien hajoamistuotteiden tutkimus voi johtaa harhaanjohtaviin tietoihin.The main goal of the pharmaceutical industry is to successfully predict, on a rational basis, the biological activity of compounds that lead to new drugs. Usually, these are achieved by structurally modifying a known bioactive molecule, approaching it either as a group or as biofunctional groups, or by altering the overall physicochemical properties of the molecule. The main purpose has therefore been to develop, synthesize, test new compounds which are structurally analogous to the basic bioactive molecule, but which nevertheless have better therapeutic and / or pharmacokinetic properties. Although "vulnerable" groups have been identified as those whose function is to bioinactivate or metabolically eliminate a drug after it has performed the task, no or little attention has been paid to the rational design of drug metabolic behavior in the drug design process. This has been the case despite the fact that the toxicity of many bioactive molecules is due to factors added to increase its activity, such as increased elimination half-life, stability, or other factors. Drugs, and in particular their metabolic processes, promote various toxic processes by forming active degradation products. The phenomenon in which metabolic activation results in reactive intermediates that covalently bind to tissue macromolecules is the initial step in cell destruction. It is also clear that the most toxic degradation products do not persist long enough to be secreted and identified 71748, and thus the study of persistent degradation products can lead to misleading information.

On selvää, että lääkkeisiin liittyvien myrkytysongelmien ehkäisemiseksi ja/tai vähentämiseksi on lääkkeiden metaboli-nen käyttäytyminen otettava huomioon jo aikaisessa vaiheessa lääkkeen suunnitteluprosessissa. Tämä pitää erityisesti paikkansa, kun otetaan huomioon, että keho voi kemiallisesti muuttaa ja käydä hyvin pysyvienkin rakenteiden kimppuun, ja että vaikka lääke erittyy 95 %:sesti muuttumattomana voi huomiotta jäänyt pieni osa ja todennäköisesti tuleekin aiheuttamaan myrkytyksen.It is clear that in order to prevent and / or reduce drug-related toxicity problems, the metabolic behavior of drugs must be considered at an early stage in the drug design process. This is especially true given that the body can chemically change and attack even very permanent structures, and that even if the drug is excreted 95% unchanged, a small portion may be overlooked and is likely to cause poisoning.

"Softlääkkeiksi" voidaan määritellä biologisesti aktiiviset kemialliset yhdisteet (lääkkeet), jotka voivat rakenteellisesti muistuttaa tunnettuja aktiivisia lääkkeitä (softanalogeja) tai ne voivat olla täysin uusia rakennetyyppejä, mutta niille on kaikille luonteenomaista, että ne ennustettavasti hajoavat elävässä elimistössä (metabo-lismi) myrkyttömiksi ryhmiksi, kun ne ovat aikaansaaneet terapeuttisen vaikutuksensa. Softlääkkeiden hajoaminen tapahtuu määrätyllä nopeudella etukäteen ennustettavalla tavalla."Soft drugs" can be defined as biologically active chemical compounds (drugs) that may be structurally similar to known active drugs (soft analogues) or may be completely new structural types, but are all characterized by their predictable degradation in living organisms (metabolism) to be non-toxic. , when they have produced their therapeutic effect. Degradation of soft drugs occurs at a predetermined rate in a predictable manner.

Nyt on löydetty viisi softlääkkeiden pääluokkaa. Eräs kaikkein käyttökelpoisimmista luokista on nimitetty "inaktiiviseksi metaboliitiksi", jota voidaan edullisesti käyttää suunniteltaessa erityisen arvokkaita "softlääkkeitä". Tässä lähdetään lääkkeen tai lääkeryhmän tunnetusta inaktiivisesta metaboliitista, minkä jälkeen metaboliitti modifioidaan, niin että se rakenteellisesti (isosteerisesti ja/tai iso-elektronisesti) muistuttaa aktiivista lääkettä (so. aktivointi) ja aktiivisten lajien metabolismi suunnitellaan siten, että se johtaa inaktiiviseen lähtöainemetaboliittiin, kun se on aikaansaanut halutun terapeuttisen vaikutuksensa, muodostamatta toksisia välituotteita (so. ennustettavissa 3 71748 oleva metabolismi). "Inaktiivinen metaboliitti" sallii myös metabolismin nopeuden ja farmakokineettisten ominaisuuksien säätämisen molekulaarisen manipuloinnin avulla aktivointivaiheessa. Mikäli mitään inaktiivista metabo-liittia ei tunneta, voidaan sellainen myös valmistaa lisäämällä siirtoryhmiä ei-kriittisiin rakenteellisiin osiin.Five main categories of soft drugs have now been discovered. One of the most useful classes has been termed an "inactive metabolite" that can be advantageously used in the design of particularly valuable "soft drugs". Here, a known inactive metabolite of a drug or class of drugs is used, after which the metabolite is modified to be structurally (isosterically and / or iso-electronically) similar to the active drug (i.e., activation) and the metabolism of active species is designed to result in an inactive parent metabolite when has achieved its desired therapeutic effect without the formation of toxic intermediates (i.e., predictable 3,71748 metabolism). An "inactive metabolite" also allows the rate and pharmacokinetic properties of metabolism to be adjusted by molecular manipulation during the activation step. If no inactive metabolite is known, one can also be prepared by adding transfer groups to non-critical moieties.

Esillä olevassa keksinnössä on tätä inaktiivista metabo-liittitapaa nyt sovellettu luonnollisiin ja synteettisiin glukokortikosteroideihin ja siten valmistettu uusia tulehduksenvastaisia softsteroidiainei- ta lähtien glukokortikosteroidien tunnetuista inaktiivisista luonnollisista metaboliiteista. Näin ollen esimerkiksi hydrokortisonin ollessa kysymyksessä on lähtökohtana käytetty erästä sen inaktiivista päämetaboliittia, kotieniini-happoa, so. 11β, 17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17f5-karboksyylihappoa, joka on aktivoitu liittämällä siihen sopivia myrkyttömiä 17a- ja 173-substituentteja, jotka aktivoidut johdannaiset pilkkoutuvat elävässä elimistössä inaktiiviseksi lähtöainemetaboliitiksi ja muiksi myrkyttömiksi ryhmiksi, kun ne ovat suorittaneet terapeuttisen tehtävänsä.In the present invention, this inactive metabolite method has now been applied to natural and synthetic glucocorticosteroids and thus novel anti-inflammatory soft steroids have been prepared starting from known inactive natural metabolites of glucocorticosteroids. Thus, for example, in the case of hydrocortisone, one of its inactive main metabolites, cotienine acid, i.e. 11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid, activated by the addition of appropriate non-toxic 17α and 173 substituents, which are cleaved in living organisms to the inactive parent metabolite and other non-toxic groups, mission.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on näin ollen edellä olevan mukaisesti aikaansaada uusia softsteroideja, joilla on tulehduksenvastainen vaikutus- Keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään uusien softsteroidien valmistamiseksi, joilla on kaava ^R1The object of the present invention is therefore, according to the above, to provide new soft steroids having anti-inflammatory activity. The invention therefore relates to a process for the preparation of new soft steroids of the formula

C=0 O H c I IIC = 0 O H c I II

^^3 ^^--OCOR2 H3c I I_ R3 (I) R5^^ 3 ^^ - OCOR2 H3c I I_ R3 (I) R5

^ I^ I

4 71748 jossa on C.j -Cg-alkyyli, yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu -Cg-alkyyli tai -CH2COORg, jossa Rg on -Cg-alkyyli, tai R^ on -CH2-Y-(C1-Cg-alkyyli), jossa Y on S, SO, so_ o ^ Il tai 0, tai R^ on -CH2-OCRg, jossa Rg on -Cg-alkyyli; R2 on -Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, bentsyyli tai yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu C^-Cg-alkyyli; 04,71748 wherein C 1 -C 8 alkyl, -C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens, or -CH 2 COOR 8 where R 9 is -C 8 alkyl, or R 6 is -CH 2 -Y- (C 1 -C 6 alkyl) wherein Y is S, SO, so-o-O1 or O, or R1 is -CH2-OCR8, wherein R8 is -C8-alkyl; R 2 is -C 8 -C 8 alkyl, C 8 -C 8 cycloalkyl, benzyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens; 0

IIII

Rg on vety, a-metyyli, 3-metyyli tai a- tai B-OCOR2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety, fluori tai kloori;R 8 is hydrogen, α-methyl, 3-methyl or α- or β-OCOR 2, wherein R 2 is as defined above; R 1 is hydrogen, fluorine or chlorine;

Rg on vety, fluori tai kloori; Z on karbonyyli tai β-hydroksimetyleeni; ja katkoviiva renkaassa A tarkoittaa, että 1,2-sidos on tyydyttynyt tai tyydyttymätön; ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R.j ja R2 on halogeenisubstituoitu alkyyliryhmä.Rg is hydrogen, fluorine or chlorine; Z is carbonyl or β-hydroxymethylene; and the dashed line in ring A means that the 1,2-bond is saturated or unsaturated; and for the preparation of quaternary ammonium salts of compounds of formula I wherein at least one of R 1 and R 2 is a halogen-substituted alkyl group.

Edullisen kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä;A preferred group of compounds of formula (I) are those compounds wherein R 1 and R 2 are as defined above;

Rg on vety, α-metyyli, 3-metyyli tai a-0C0R2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety tai fluori; R5 on vety tai fluori; Z on β-hydroksimetyleeni; ja katkoviiva renkaassa A tarkoittaa samaa kuin edellä.R 8 is hydrogen, α-methyl, 3-methyl or α-OCO 2, wherein R 2 is as defined above; R 1 is hydrogen or fluorine; R 5 is hydrogen or fluorine; Z is β-hydroxymethylene; and the dashed line in ring A has the same meaning as above.

Kaavan (I) mukaiset softsteroidit ja niiden kvaternääriset ammoniumsuolat ovat erittäin tehokkaita paikallisesti vaikuttavia tulehduksenvastaisia aineita, mutta koska ne niin helposti hajoavat elävässä elimistössä päätyen ainoastaan inak-tiivisesti steroidiseksi metaboliitiksi, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä paljon alhaisempi systeeminen aktiivisuus kuin niillä tunnetuilla glukokortikosteroideilla, joiden inaktiivisista metaboliiteista ne on johdettu. Monilta keksinnön mukaisilta yhdisteiltä puuttuu itse asiassa systeemi- 5 71748 nen aktiviteetti. Tällainen minimaalinen tai täysin poissa oleva systeeminen aktiivisuus tarkoittaa/ että keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tulehdustilojen paikalliseen (so. ulkonaiseen) hoitoon ilman niitä vakavia systeemisiä sivuvaikutuksia, joita tunnettuihin glukokorti-kosteroideihin on liittynyt.The soft steroids of formula (I) and their quaternary ammonium salts are highly potent topical anti-inflammatory agents, but because they are so readily degraded in the living body to end only as an inactively steroidal metabolite, the compounds of the invention have much lower systemic activity than known glucocorticides. they are derived. In fact, many of the compounds of the invention lack systemic activity. Such minimal or no systemic activity means that the compounds of the invention can be used for the topical (i.e., external) treatment of inflammatory conditions without the severe systemic side effects associated with known glucocorticosteroids.

Edellä mainitut C^Cg-alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita.The above C 1 -C 6 alkyl groups may be straight or branched.

Erityisiä esimerkkejä kaavan (I) -Cg-alkyyliryhmistä, joko erikseen Reille tai R2tlle tai osana ryhmistä R^ , R2 tai R^, ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli ja heksyyli sekä näiden haarautuneet isomeerit.Specific examples of C 1-6 alkyl groups of formula (I), either separately for R 11 or R 2 or as part of R 1, R 2 or R 2, include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl and the branched isomers thereof.

Sanonta "C^-Cg-alkyyli" viittaa edullisesti metyyliin, etyyliin, n-propyyliin, isopropyyliin, n-butyyliin, isobutyyliin, sek.-butyyliin, tert.-butyyliin, n-pentyyliin ja n-heksyy-liin. Lisäksi sanonta "yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu -Cg-alkyyli" viittaa suoraan tai haarautuneeseen alkyyliryhmään, jossa on 1-6 hiiliatomia substituoituna 1-3 halogeeniatomilla, jolloin sanonnalla "halogeeni" tarkoitetaan tässä klooriatomia, bromiatomia, jodiatomia tai fluo-riatomia. Erityisiä esimerkkejä näistä halogeenialkyyliryh-mistä ovat kloorimetyyli, dikloorimetyyli, trikloorimetyyli, bromimetyyli, fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorime-tyyli, 1-fluorietyyli, 1-kloorietyyli, 2-kloorietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 1,2-dikloori-etyyli, 1-klooripropyyli, 3-klooripropyyli, 1-klooributyyli, 1-klooripentyyli, 1-klooriheksyyli ja 4-klooributyyli.The phrase "C 1 -C 6 alkyl" preferably refers to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. In addition, the phrase "-C8-alkyl substituted with one or more halogens" refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, the term "halogen" as used herein means a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a fluorine atom. Specific examples of these haloalkyl groups include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , 1,2-dichloroethyl, 1-chloropropyl, 3-chloropropyl, 1-chlorobutyl, 1-chloropentyl, 1-chlorohexyl and 4-chlorobutyl.

Sanonta "Cg-Cg-sykloalkyyli" viittaa edullisesti syklopro-pyyliin, syklobutyyliin, syklopentyyliin, sykloheksyyliin, sykloheptyyliin ja syklo-oktyyliin.The phrase "C 8 -C 8 cycloalkyl" preferably refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on a-halogeenialkyyli, muodostavat helposti vastaavia softkva-ternäärisiä ammoniumsuoloja, jotka myös ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisia aineita. Siten esimerkiksi kaavan (I) mukainen halogeenialkyylijohdannainen voidaan yksinker- 71748 taisesti saattaa reagoimaan tertiäärisen amiinin N) tai tyydyttymättömän amiinin (^N) vastaavan kvaternääri-sen ammoniumsuolan aikaansaamiseksi. Reagensseja käytetään suurin piirtein ekvimolaarisissa suhteissa ja reaktio suoritetaan inertin liuottimen (esim. eetterin, asetonit-riilin, tai sentapaisen) läsnäollessa lämpötilas sa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointi-lämpötilan välillä noin 2-24 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti voidaan reaktio suorittaa ilman liuotinta sekoittamalla reagenssit toisiinsa ja pitämällä ne huoneen lämpötilassa tai 20-70°C:ssa 2-24 tuntia. Kummassakin tapauksessa voidaan muodostunut kiteinen suola puhdistaa kiteyttämällä eetteri-etanoliseoksesta tai sen tapaisesta.Compounds of formula (I) wherein R 1 is α-haloalkyl readily form the corresponding soft quaternary ammonium salts which are also useful anti-inflammatory agents. Thus, for example, a haloalkyl derivative of formula (I) may be simply reacted to give a corresponding quaternary ammonium salt of a tertiary amine N) or an unsaturated amine (N). The reagents are used in approximately equimolar proportions and the reaction is performed in the presence of an inert solvent (e.g., ether, acetonitrile, or the like) at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent for about 2 to 24 hours. Alternatively, the reaction can be performed without a solvent by mixing the reagents together and keeping them at room temperature or 20-70 ° C for 2-24 hours. In either case, the crystalline salt formed can be purified by crystallization from an ether-ethanol mixture or the like.

Yllä käytetty ilmaisu "tyydyttymätön amiini" tarkoittaa N-heterosyklisiä tyydyttymättömiä järjestelmiä, joiden renkaassa on 3-10 jäsentä ja niiden substituoituja johdannaisia, joissa tyydyttymättömyys vastaa ei-kumulatiivisten t! 7 71 748 kaksoissidosten suurinta lukumäärää, edellyttäen että typpiatomi ei sisällä vetyatomia substituenttina. Alla olevat esimerkit havainnollistavat riittävästi tätä määritelmää: CH-, I 3 1-metyyliatsiriini / \ f3 /N \ 1-metyylipyrroli ^ ^ f 3 /N\ 1-metyyli-imidatsoli \\ //The term "unsaturated amine" as used above means N-heterocyclic unsaturated systems having 3 to 10 ring members and substituted derivatives thereof, wherein the unsaturation corresponds to the non-cumulative t! 7 71 748 maximum number of double bonds, provided that the nitrogen atom does not contain a hydrogen atom as a substituent. The following examples adequately illustrate this definition: CH, 1,3-methylazirin-N, N-1-methylpyrrole-N, N-1-methylimidazole

\—N\-OF

Γ1 2 1- metyylipyratsoli ^ ^Γ1 2 1-methylpyrazole ^ ^

Pyridiinipyridine

Pyratsiinipyrazine

Pyrimidiini f| )Pyrimidine f | )

Pyridatsuni | j metyyli-isoindoli β " CH_ 2 3 8 71748 3H-indoli v\ ^ k/Pyridatsuni j methyl isoindole β "CH_ 2 3 8 71748 3H-indole v \ ^ k /

Kinoliiniquinoline

Isokinoliini IIsoquinoline I

Ftalatsiini IPhthalazine I

Kinoksaliini IIQuinoxaline II

rr^rr ^

Kinatsoliini NQuinazoline N

Fenatsiiniphenazine

/"S/ "S

Isotiatsoli >\ // CH -j I 3 10-metyylifenotiat- I ,1Isothiazole> N, CH-3 I 10-methylphenothiazole, 1

SiiHi /0\SiiHi / 0 \

Isoksatsoli w NIsoxazole w N

Furatsaani N NFurazan N N

IIII

9 71 7489 71 748

Tyydyttymättömien amiinien substituoidut johdannaiset sisältävät yllä esitettyjä ryhmiä, jotka sisältävät yhtä tai useampaa alkyyliä, -C00(alkyyliä) tai -0C0(alkyyliä) substituentteina.Substituted derivatives of unsaturated amines include the above groups containing one or more alkyl, -C00 (alkyl) or -OCO (alkyl) substituents.

Mitä sanontaan "tertiäärinen amiini" tulee, tarkoittaa tämä sanonta amiineja, joihin ei ole sitoutunut mitään vetyatomeja ja jotka eivät kuulu yllä määritellyn sanonnan "tyydyttymätön amiini" N-heterosyklisiin tyydyttymättömiin järjestelmiin. Sanonta "tertiäärinen amiini" käsittää tyypillisesti trialkyyliamiineja, joissa alkyyliryhmät, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jokainen edullisesti sisältää 1-8 hiiliatomia, trialkoksiamiineja joissa alkok-siosat voivat kukin sisältää 1-8 hiiliatomia, tertiäärisiä tyydyttymättömiä syklisiä amiineja, kuten kinuklidiini tai substituoitu kinuklidiini (esim. 3-asetoksikinukli-diini); ja sekundääristen tyydyttyneiden syklisten amiinien N-substituoidut johdannaiset /esim. morfoliinin, pyrroli-diinin, imidatsolidiinin, pyratsolidiinin, piperidiinin tai piperatsiinin N-substituoitu johdannainen, jossa N-substituentti voi olla sellainen ryhmä kuin (cl~Cg)alkyyli/, joka mahdollisesti sisältää lisäsubstituentteja kuten metyyliä.As for the term "tertiary amine", this term means amines to which no hydrogen atoms are attached and which do not belong to the N-heterocyclic unsaturated systems of the term "unsaturated amine" as defined above. The term "tertiary amine" typically encompasses trialkylamines in which the alkyl groups, which may be the same or different, each preferably contain 1 to 8 carbon atoms, trialkoxyamines in which the alkoxy moieties may each contain 1 to 8 carbon atoms, tertiary unsaturated cyclic amines such as quinuclidine or substituted quinuclidine (e.g. 3-acetoxyquinuclidine); and N-substituted derivatives of secondary saturated cyclic amines / e.g. an N-substituted derivative of morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine or piperazine, wherein the N-substituent may be a group such as (C 1 -C 6) alkyl /, optionally containing additional substituents such as methyl.

Edullisia kvaternäärisiä airanoniumsuoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu 1,2-dimetyylipyrrolidiinista, 3-asetok-sikinuklidiinista, 1-metyylipyrrolidiinista, trietyyli-amiinista ja N-metyyli-imidatsolista. Erityisen edullisia ovat sellaiset kvaternääriset ammoniumsuolat, jotka on saatu edellä mainittujen amiinien reaktiosta kaaavan (I) yhdisteiden kanssa, joissa on β-hydroksimetyleeni ja R-^ on kloorimetyyli, erityisesti kun R2 on alempi alkyyli.Preferred quaternary airanonium salts are those derived from 1,2-dimethylpyrrolidine, 3-acetoxycinuclidine, 1-methylpyrrolidine, triethylamine and N-methylimidazole. Particularly preferred are quaternary ammonium salts obtained from the reaction of the above-mentioned amines with compounds of formula (I) having β-hydroxymethylene and R 1 is chloromethyl, especially when R 2 is lower alkyl.

Joskin kaikki kaavan (I) mukaiset yhdisteet olennaisesti täyttävät esillä olevan keksinnön tarkoitusperät, ovat kuitenkin määrätyt ryhmät erityisen edullisia. Tällainen 71748 1 o erityisen edullinen kaavan (I) yhdisteiden ryhmä on jo esitetty yllä.Although all of the compounds of formula (I) substantially fulfill the purposes of the present invention, certain groups are particularly preferred. Such a particularly preferred group of compounds of formula (I) is already disclosed above.

Toinen edullinen yhdisteryhmä muodostuu sellaisista kaavan (I) yhdisteistä, joissa Z, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja muut muuttuvat ryhmät ovat identtisiä hydrokortisonin kanssa (so. R3, R4 ja Rg tarkoittavat kukin vetyatomia ja 1 ,2-sidos on tyydyttynyt) tai prednisolonin kanssa (so.Another preferred group of compounds consists of compounds of formula (I) wherein Z 1 and R 2 are as defined above and the other variable groups are identical to hydrocortisone (i.e. R 3, R 4 and R 8 each represent a hydrogen atom and the 1,2-bond is saturated) or prednisolone with (i.e.

R^, R^ ja Rc- tarkoittavat kukin vetyatomia ja 1,2-sidos on tyydyttymätön).R 1, R 2 and R 2 each represent a hydrogen atom and the 1,2-bond is unsaturated).

Toinen edullinen ryhmä muodostuu sellaisista yhdisteistä, jotka ovat samantapaisia kuin edellisessä kappaleessa mainittujen yhdisteiden 6a- ja/tai 9a-fluori- ja 16a- tai 160-metyyli-johdannaiset. Tämän ryhmän sisällä yhdisteet, joissa Z, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja muut vaihtuva-merkitykselliset ryhmät ovat identtisiä fluorikortisonin, 0-metasonin ja deksametasonin kanssa, ovat erityisen edullisia. Muita tämän ryhmän mukaisia erityisen mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja muut vaihtuvamerkitykselliset ryhmät ovat identtisiä triamkinoIonin, flumetasonin, fluprednisolonin tai parameta-sonin kanssa. Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z, R. ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, R_ on 0 i ^ i 1« a-OCOR2, ja muut vaihtuvamerkitykselliset ryhmät ovat identtisiä triamkinolonin kanssa.Another preferred group consists of compounds similar to the 6α- and / or 9α-fluoro and 16α- or 160-methyl derivatives of the compounds mentioned in the previous paragraph. Within this group, compounds in which Z 1 and R 2 have the same meaning as above and the other variable-relevant groups are identical to fluorocortisone, O-methazone and dexamethasone are particularly preferred. Other compounds of particular interest in this group are those in which Z, R 1 and R 2 have the same meaning as above and the other variable groups are identical to triamcinolone, flumetasone, fluprednisolone or paramethazone. Other interesting compounds are those in which Z, R and R_ have the same meaning as above, R_ is O 1 -α-OCOR 2, and the other variable groups are identical to triamcinolone.

Kolmessa edellisessä kappaleessa mainittujen yhdisteiden kussakin ryhmässä ovat ne yhdisteet erityisen edullisia, joissa Z on β-hydroksimetyleeni, R2 on -Cg-alkyyli (erityisesti metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli), ja R^ on C^-Cg-alkyyli, yhdellä halogeenilla substituoitu -Cg-alkyyli (erityisesti kloorimetyyli) tai -CH2-Y-(C^-Cg-alkyyli), jolloin Y tarkoittaa samaa kuin yllä (erityisesti kun C^-Cg-alkyyliryhmä on metyyli).In each of the groups of compounds mentioned in the three preceding paragraphs, those compounds in which Z is β-hydroxymethylene, R2 is -C8-alkyl (especially methyl, ethyl, propyl or isopropyl), and R2 is C1-C6-alkyl, with one halogen being particularly preferred substituted -C 8 -C 4 alkyl (especially chloromethyl) or -CH 2 -Y- (C 1 -C 6 alkyl), wherein Y is as defined above (especially when the C 1 -C 6 alkyl group is methyl).

11 7174811 71748

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä siten, että a) yhdiste, jolla on kaava Ä;- ““· H3C Γ J_I ^3 (IV) R5 jossa R2, , R^, Z ja katkoviiva renkaassa A tarkoitta vat samaa kuin kaavassa I, ja M on alkalimetalli, naa-alkali-metalli/2, tallium tai NH^, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R.,W, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja W on halogeeni, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa R^ on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on sulfi-nyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11-hydroksimetyleeni, tai b) yhdiste, jolla on kaavaCompounds of formula (I) may be prepared by known methods such that a) a compound of formula A; - ““ · H 3 C Γ J_I ^ 3 (IV) R 5 wherein R 2, R 2, Z and the dashed line in ring A mean the same as in formula I, and M is an alkali metal, naa-alkali metal / 2, thallium or NH 4, is reacted with a compound of formula R 4, W wherein R 1 is the same as in formula I and W is halogen, and if desired oxidizing the obtained compound in which R 1 is a sulfur-containing group to the corresponding compound in which R 1 is a sulfinyl or sulfonyl group, and, if desired, reducing the resulting compound in which Z is carbonyl to the corresponding compound in which Z is 11-hydroxymethylene, or b ) a compound of formula

XjArT" _ *3 R5 12 71 748 jossa R^, R^, R^, Z ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja P on -C0C1 ja Q on -OCOOR2 tai P on -COOR^ ja Q on -OCOC1, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava r7om' jossa M' on vety, alkalimetalli, maa-alkalimetalli/2, tal-lium tai NH^, ja R7 on , kun P on -C0C1 ja Q on -OCOOR2t tai on R2, kun P on -COOR^ ja Q on -0C0C1, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa R^ on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on sulfinyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11g-hydroksimetyleeni, tai OR1 c) yhdiste, jolla on kaava [ C=0 2^£\λ--0Η >3 (VI) i R5 jossa R^, R^, R^, Z ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja R^' on vety, α-metyyli, β-metyyli, a-OH tai B-OH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 R2OCOX' tai R2OCOR2 joissa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja X' on kloori tai bromi, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa R.j on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on sulfinyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11β-hydroksimetyleeni, 11 71 748 13 ja haluttaessa saatetaan menetelmällä a), b) tai c) saatu yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä ja on halogee-nisubstituoitu alkyyliryhmä, reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tyydyttymättömän amiinin kanssa.X1ArT "_ * 3 R5 12 71 748 wherein R 1, R 2, R 2, Z and the dashed line in ring A have the same meaning as in formula I and P is -COCl and Q is -OCOOR 2 or P is -COOR 2 and Q is -OCOC 1 is reacted with a compound of formula r7om 'wherein M' is hydrogen, alkali metal, alkaline earth metal / 2, thallium or NH4, and R7 is when P is -COCl and Q is -OCOOR2t or is R2, when P is -COOR 4 and Q is -OCCO 1, and if desired the resulting compound in which R 1 is a sulfur-containing group is oxidized to the corresponding compound in which R 1 is a sulfinyl or sulfonyl-containing group, and if desired the resulting compound in which Z is carbonyl is reduced to the corresponding to a compound in which Z is 11g-hydroxymethylene, or OR1 c) a compound of the formula [C = O 2 ^ E \ λ - 0Η> 3 (VI) i R5 in which R1, R4, R1, Z in ring A have the same meaning as in formula I, and R 1 'is hydrogen, α-methyl, β-methyl, α-OH or B-OH, is reacted with a compound of formula 0 R 2 OCOX' or R 2 OCOR 2 wherein R 2 is as defined in formula I and X 'are at or bromine, and if desired oxidizing the obtained compound in which R 1 is a sulfur-containing group to the corresponding compound in which R 1 is a sulfinyl or sulfonyl group, and optionally reducing the resulting compound in which Z is carbonyl to the corresponding compound in which Z is 11β-hydroxymethylene , 11 71 748 13 and, if desired, reacting a compound obtained by method a), b) or c) in which at least one of the groups and is a halogen-substituted alkyl group with a tertiary amine or an unsaturated amine.

Valmistettaessa menetelmällä a) sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on β-hydroksimetyleeni, käytetään kaavan (IV) mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi sellaisia steroidaalisia lähtöaineita, joilla on kaavaIn the preparation of compounds of formula (I) wherein Z is β-hydroxymethylene by process a), steroidal starting materials of formula (IV) are used for the preparation of starting materials of formula (IV).

OHOH

c=0c = 0

*“ 0H* “0H

I_Γ3' (II) J . r' ^ R5 jossa R^, Rc- ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä ja R^1 on vety, ot -metyyli, β-metyyli, a-OH tai 3-0H (ja joka edullisesti valmistetaan käsittelemällä vastaavia 21-hydroksipregnelononeja, joilla on kaavaI_Γ3 '(II) J. R 1, R 5 wherein R 1, R c and the dashed line in ring A are as defined above and R 1 is hydrogen, α-methyl, β-methyl, α-OH or 3-OH (and which is preferably prepared by treating the corresponding 21-hydroxypregnelonones with the formula

CH-OHCH-OH

i2 c=oi2 c = o

HO “0HHO “0H

^5 jossa R^, , R-j* ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä, NaIO^:llä sopivassa orgaanisessa liuotti-messa huoneen- tai korotetussa lämpötilassa). Kaavan (II) mukainen lähtöaine saatetaan reagoimaan R20C0Cl:n tai 14 71 748Wherein R 1, R 1 and the dashed line in ring A are as defined above, with NaIO 4 in a suitable organic solvent at room or elevated temperature). The starting material of formula (II) is reacted with R 2 COCl or 14 71 748

R2OCOBr:n (muodostettu saattamalla R2OH reagoimaan COCl2:n tai COBr2:n kanssa, jossa R2 on sama kuin yllä) kanssa vedettömissä olosuhteissa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa tai tetrahydrofuraanissa, edullisesti sopivan happoa sitovan aineen (kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, kalsiumkarbonaatin tai muun sopivan emäksen) läsnäollessa. Aika ja lämpötila eivät ole kriittisiä tekijöitä joskin reaktio sopivasti suoritetaan 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä 1-6 tunnissa. Saadulla uudella 17ρ-karboksyylihappo-l7a-karbonaa-tilla on kaava OHR2OCOBr (formed by reacting R2OH with COCl2 or COBr2 where R2 is the same as above) under anhydrous conditions in a suitable inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran, preferably a suitable acid scavenger (such as triethylamine, pyridine, calidine, or other suitable base). Time and temperature are not critical, although the reaction is conveniently carried out between 0 ° C and room temperature for 1 to 6 hours. The resulting new 17ρ-carboxylic acid-17α-carbonate has the formula OH

«u - - ocoor2 H3cT T rR 3 (III)«U - - ocoor2 H3cT T rR 3 (III)

OO

jossa R2, R^ , Rj. ja katkoviiva A-renkaassa tarkoittavat samaa kuin yllä ja R^ on H, a-CH^, a-OCOOR2 tai £S- OCOOR2. Kun R^1 kaavan (II) lähtöaineessa on a-OH tai β-ΟΗ, käytetään riittävästi R20C0C1 tai R2OCOBr sen varmistamiseksi, että muodostuu karbonaattiryhmä 16-asemassa kuten myös 17-asemassa /so. kun R^' kaavassa (II) on OH, on R^ saadussa kaavan (III) välituotteessa a- tai 3-OCOOR2_7 · 17a-substituentin yllä selostetun liittämisen jälkeen saatu kaavan (III) mukainen uusi välituote muunnetaan vastaavaksi metallisuolaksi, jolla on kaava n 71 748 15wherein R 2, R 2, R 2. and the dashed line in the A ring has the same meaning as above and R 1 is H, α-CH 2, α-OCOOR 2 or E 5 -OCOOR 2. When R 1 in the starting material of formula (II) is α-OH or β-ΟΗ, sufficient R 20 COCl or R 2 OCO 2 is used to ensure that a carbonate group is formed at the 16-position as well as at the 17-position / s. when R 1 'in formula (II) is OH, the new intermediate of formula (III) obtained after the addition of the α- or 3-OCOOR 2-7 · 17a substituent described above in the intermediate of formula (III) obtained R 1 is converted to the corresponding metal salt of formula n 71 748 15

OMOM

H0 __°coor2 TS uv) ^5 jossa R2 , R^ / / r5 ja katkoviiva renkaassa A tarkoitta vat samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli (kuten natrium tai kalium), maa-alkalimetalli/2 tai tallium tai NH^. Kaavan (IV) mukainen uusi suola muodostetaan tavallisesti saattamalla kaavan (III) mukainen steroidi reagoimaan hydroksidin (MOH) tai alkoksidin (MOR) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanis-sa, lämpötilassa, joka on 0°C:n ja huoneen lämpötilan välissä 0,5-4 tunnissa. Menetelmässä a) kaavan (IV) mukainen suola saatetaan reagoimaan kaavan R^-W mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä ja W on halogeeni halutun kaavan (I) mukaisen lopputuotteen aikaansaamiseksi. Reaktiosekvenssin tämä vaihe suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa 1-24 tunnissa tai liuottimen (so. asetonitrii-lin, THF:n jne.) kiehumislämpötilassa. Kun halutaan liittää halogeenisubstituoitu R^-ryhmä steroidiin, esim. kun halutaan kaavan (I) yhdiste, jossa R^ on kloorimetyyli, on havaittu, että reaktio sujuu hyvin käytettäessä heksametyyli-fosforamidia liuottimena alemmissa lämpötiloissa (0,10°C) ja käyttäen R^-W-reagenssia, jossa W on jodi (esim. jodi-kloorimetaani). Kun ei haluta halogeenia sisältävää ryhmää (esim. kun R^ on alkyyli tai -CH2COORg) ei tällaisia rajoituksia tarvitse asettaa R^-W-reagenssille tai liuottimelle; ja siten W voi olla mikä tahansa halogeeni, edullisesti kloori tai bromi ja, kun niin halutaan, voidaan käyttää tavanomaisia orgaanisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia, dikloorimetaania, asetonitriiliä, tetrahydrofuraania tai 16 71 748 kloroformia heksametyylifosforamidin sijasta. Kun halutaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa sisältää sulfinyyli-tai sulfonyyliryhmän, tätä ryhmää ei yleensä lisätä R^-W-reaktiolla, vaan valmistetaan jälkeenpäin vastaavasta tiosteroidista, kuten alla on selostettu.H0 __ ° coor2 TS uv) ^ 5 wherein R2, R1 / r5 and the dashed line in ring A have the same meaning as above, and M is an alkali metal (such as sodium or potassium), an alkaline earth metal / 2 or thallium or NH4. A novel salt of formula (IV) is usually formed by reacting a steroid of formula (III) with a hydroxide (MOH) or alkoxide (MOR) in a suitable organic solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature between 0 ° C and room temperature. between 0.5 and 4 hours. In process a) a salt of formula (IV) is reacted with a compound of formula R 1 -W, wherein R 1 is as defined above and W is halogen to give the desired end product of formula (I). This step of the reaction sequence is preferably carried out at room temperature for 1 to 24 hours or at the boiling point of the solvent (i.e., acetonitrile, THF, etc.). When it is desired to attach a halogen-substituted R 1 group to a steroid, e.g. when a compound of formula (I) wherein R 1 is chloromethyl, it is found that the reaction proceeds well when hexamethylphosphoramide is used as a solvent at lower temperatures (0.10 ° C) and using R ^ -W reagent where W is iodine (e.g. iodine-chloromethane). When a halogen-containing group is not desired (e.g., when R 1 is alkyl or -CH 2 COOR 8), such restrictions need not be imposed on the R 1 -W reagent or solvent; and thus W may be any halogen, preferably chlorine or bromine, and, if desired, conventional organic solvents such as dimethylformamide, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran or 16 71 748 chloroform may be used instead of hexamethylphosphoramide. When a compound of formula (I) containing a sulfinyl or sulfonyl group is desired, this group is generally not added by an R 1 -W reaction, but is subsequently prepared from the corresponding thiosteroid, as described below.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on sulfinyyli-tai sulfonyylipitoinen ryhmä voidaan valmistaa hapettamalla vastaavia tiosteroideja. Siten voidaan esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -CH2S-C.j-Cg-alkyyli, saattaa reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa m-klooriperoksi-bentsoehappoa 0-25°C:ssa 1-24 tuntia sopivassa liuottimessa, kuten kloroformissa, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on -CH2SO-C1-Cg-alkyyli, tai kahden ekvivalentin kanssa m-klooriperoksibentsoehappoa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on -CH2S02"C1-Cg-alkyyli.Compounds of formula (I) having a sulfinyl or sulfonyl group may be prepared by oxidation of the corresponding thiosteroids. Thus, for example, a compound of formula (I) wherein R 1 is -CH 2 S-C 1 -C 6 alkyl may be reacted with one equivalent of m-chloroperoxybenzoic acid at 0-25 ° C for 1-24 hours in a suitable solvent such as chloroform. to form a compound of formula (I) wherein R 1 is -CH 2 SO-C 1 -C 8 alkyl, or with two equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid to form a compound of formula (I) wherein R 1 is -CH 2 SO 2 "C 1 -C 8 alkyl .

Valmistettaessa menetelmällä c) sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on β-hydroksimetyleeni, käytetään kaavan (IV) mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi samoja kaavan (II) mukaisia 17oc-hydroksi-17g-karboksyylihappoläh-töaineita kuin edellä selostetussa synteettisessä kaaviossa. Tällöin käytetään olennaisesti samoja ei-steroidisia reagensseja, reaktio-olosuhteita jne. kuin yllä on selostettu. Siten kaavan (II) lähtöaine saatetaan ensin reagoimaan MOH:n tai MOR:n kanssa vastaavan välituotteen muodostamiseksi, jolla on kaavaIn the preparation of compounds of formula (I) wherein Z is β-hydroxymethylene by process c), the same 17α-hydroxy-17β-carboxylic acid starting materials of formula (II) as in the synthetic scheme described above are used to prepare the starting materials of formula (IV). In this case, essentially the same non-steroidal reagents, reaction conditions, etc. are used as described above. Thus, the starting material of formula (II) is first reacted with MOH or MOR to form the corresponding intermediate of formula

OMOM

H3C f=°H3C f = °

γ\Λ;-0Hγ \ Λ; -0H

hcT T rv <v> R5 11 71 748 17 jossa R^, R^ ja M ja katkoviiva renkaassa A tarkoitta vat samaa kuin yllä, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan R^W:n kanssa, jossa R^ ja W tarkoittavat samaa kuin yllä, vastaavan 17β-karboksylaatin muodostamiseksi, jolla on kaava OR, i1 H C C=0 H0 V4V' ΓΒ3' (VI) R5 jossa R^, R^', R^, R^ ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä. Menetelmässä c) kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Κ20(]001:η tai R20C0Br:n kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, vastaavan kaavan (I) mukaisen 17a-karbonaatin aikaansaamiseksi. Yhdisteen (II) muuntoreaktion yhdisteeksi (V) erilaiset parametrit ovat samoja kuin yllä on selostettu yhdisteen (III) muuntoreaktion yhteydessä yhdisteeksi (IV). Samoin yhdisteen (V) muunto-reaktion yhdisteeksi (VI) parametrit ovat samoja kuin yllä on yksityiskohtaisesti selostettu yhdisteen (IV) muunto-reaktion yhteydessä yhdisteeksi (I). Samoin prosessipara-metrit yhdisteen (VI) saattamiseksi reagoimaan yhdisteeksi (I) ovat olennaisesti samat kuin yllä on selostettu reaktiolle, jossa yhdiste (II) reagoi yhdisteeksi (III). Siten, kun lähtöaine sisältää 16-hydroksiryhmän,muodostuu kaavan (I) 16,17-dikarbonaatti, joka sen jälkeen voidaan selektiivisesti hydrolysoida, mikäli niin halutaan, vastaavaksi kaavan (I) 16-hydroksi-17-karbonaatiksi. Kaavan (I) yhdisteet, joissa on sulfinyyli- tai sulfonyylipitoinen ryhmä voidaan taas sopivasti valmistaa hapettamalla vastaava kaavan (I) tio-pitoinen yhdiste, kuten yllä on yksityiskohtaisesti selostettu. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) yhdisteet, joissa R^ on sulfinyyli- tai sulfonyylipitoinen ryhmä /esim. kun R1 on -CH2SO-C1-Cg-alkyyli tai 71 748 18 -CH2S02_C^-Cg-alkyyli/, valmistaa hapettamalla, edullisesti m-klooriperoksibentsoehapolla, vastaavia kaavan (VI) yhdisteitä, joissa on tio-pitoinen ryhmä, minkä jälkeen 17a-OCOOR2_substituentti lisätään saatuun sulfinyyli- tai sulfonyyliyhdisteeseen.hcT T rv <v> R5 11 71 748 17 wherein R 1, R 2 and M and the dashed line in ring A are as defined above, which is then reacted with R 1, W 1 and W are as defined above. , to form the corresponding 17β-carboxylate of formula OR, i1 HCC = O H0 V4V 'ΓΒ3' (VI) R5 wherein R1, R4 ', R1, R1 and the dashed line in ring A are as defined above. In process c), a compound of formula (VI) is reacted with Κ20 (100) or R20COBr, wherein R1 is as defined above, to give the corresponding 17α-carbonate of formula (I). ) the various parameters are the same as those described above in connection with the conversion reaction of compound (III) to compound (IV). Similarly, the parameters for the conversion reaction of compound (V) to compound (VI) are the same as described above in connection with the conversion reaction of compound (IV) to compound (IV). Likewise, the process parameters for reacting compound (VI) to compound (I) are essentially the same as described above for the reaction in which compound (II) reacts to compound (III). Thus, when the starting material contains a 16-hydroxy group, the formula (I) is formed. ) 16,17-dicarbonate, which can then be selectively hydrolysed, if desired, to the corresponding 16-hydroxy-17-carbonate of formula (I) Compounds of formula (I) having a sulfinyl or s again, the ulfonyl-containing group can be conveniently prepared by oxidizing the corresponding thio-containing compound of formula (I), as described in detail above. Alternatively, compounds of formula (I) wherein R 1 is a sulfinyl or sulfonyl-containing group / e.g. when R 1 is -CH 2 SO-C 1 -C 6 alkyl or 71,748 18 -CH 2 SO 2 -C 1 -C 8 alkyl /, prepare by oxidation, preferably with m-chloroperoxybenzoic acid, the corresponding compounds of formula (VI) having a thio-containing group, followed by 17a- The OCOOR2 substituent is added to the resulting sulfinyl or sulfonyl compound.

Menetelmään b) liittyen voidaan sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa Z on 6-hydroksi-metyleeni, käyttää yllä olevan kaavan (III) mukaisia 17 6-karboksyylihappo-17a-karbonaattivälituotteita. Tällöin käsitellään kaavan (III) mukaisia välituotetta järjestyksessä ensin hellävaraisella asyylikloridia muodostavalla aineella, esim. dietyylikloorifosfaatilla tai oksalyylikloridillä, vastaavan uuden happokloridin muodostamiseksi, jolla on kaava fIn connection with process b), 17 6-carboxylic acid-17α-carbonate intermediates of formula (III) above can be used in the preparation of compounds of formula (I) wherein Z is 6-hydroxymethylene. In this case, the intermediate of formula (III) is first treated sequentially with a gentle acyl chloride-forming agent, e.g. diethyl chlorophosphate or oxalyl chloride, to form the corresponding new acid chloride of formula f

HoC c=o HO * L___0C00R~ 2 1 3 (VIII) 1 ii R5 jossa R2, R^r R4/ ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä, ja sen jälkeen yhdisteellä R^OM', jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, M' on vety tai M (M on määritelty yllä) inertissä liuottimessa (esimerkiksi CHCl-j, THF, asetonitriili tai DMF), lämpötilassa, joka on välillä noin 0°C ja liuottimen kiehumispiste, 1-6 tuntia vastaavan kaavan (I) yhdisteen aikaansaamiseksi. Käytettäessä kaavan R^OM' yhdistettä, jossa M' on vety, on reaktiojärjestelmäs-sä edullisesti läsnä happoa poistava aine, kuten trietyyli-amiinia. Tämän prosessin molemmat vaiheet voidaan edullisesti ajaa samassa liuottimessa, eristämättä ensimmäisessä vaiheessa muodostunutta kaavan (VIII) happokloridia.HoC c = o HO * L ___ 0C00R ~ 2 1 3 (VIII) 1 ii R5 wherein R2, R ^ r R4 / and the dashed line in ring A have the same meaning as above, followed by R ^ OM 'where R ^ means the same as above , M 'is hydrogen or M (M is as defined above) in an inert solvent (for example CHCl 3, THF, acetonitrile or DMF) at a temperature between about 0 ° C and the boiling point of the solvent for 1-6 hours of the corresponding formula (I) to provide the compound. When a compound of formula R 1 OM 'wherein M' is hydrogen, an acid scavenger such as triethylamine is preferably present in the reaction system. Both steps of this process can preferably be run in the same solvent without isolating the acid chloride of formula (VIII) formed in the first step.

19 71 74819 71 748

Vielä menetelmään b) liittyen voidaan sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa Z on β-hydrok-simetyleeni käyttää yllä olevan kaavan (VI) mukaisia 17a-hydroksi-178-karboksylaatteja. Tämän menetelmän mukaan saatetaan kaavan (VI) mukainen välituote reagoimaan fosgeenin kanssa orgaanisessa liuottimessa (esim. tolueenissa, bentsee-nissä, CHjCl-sssa tai asetonitriilissä) alhaisessa lämpötilassa (-20öC:n ja huoneen lämpötilan välillä, esim.0°C:ssa) noin 2 tuntia (tai kunnes reaktio on loppunut). Haihduttamalla liuotin ja fosgeeniylimäärä saadaan haluttu uusi 17a-kloorikarbonyylioksi-17β-karboksylaattivälituote, jolla on kaava OR, h r 9=0 °C0C1 _T l R3 ! f (VII) o ( jossa , R3, R4, R5 ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä. Kun R3 1 kaavan (VI) lähtöaineessa on hyd-roksi, käytetään yleensä riittävästi fosgeenia kloorikarbo-nyylioksiryhmän muodostamiseksi riittävällä varmuudella 16-asemassa kuten myös 17-asemassa ^so. kun R3' kaavassa (VI) on a-OH tai β-ΟΗ, on R3 saadussa kaavan (VIII) mukaisessa välituotteessa a- tai B-OCOCiy. Kaavan (VII) välituote saatetaan sen jälkeen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R^OM', jossa R3 ja M' tarkoittavat samaa kuin yllä, inertissä liuottimessa, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa (esim. trietyyliamiini) vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Kun R2OM' on alkoholi, jolla on kaava R2OH, suoritetaan reaktio samoissa olosuhteissa kuin yhdisteen (II). muuntoreaktiossa yhdisteeksi (III). Toisaalta, jos kaavan R20M yhdistettä käytetään 71 748 20 I^OM':inä, ovat reaktio-olosuhteet sellaiset kun on selostettu yhdisteen (VIII) muuntoreaktiossa yhdisteeksi (I).Still in connection with process b), 17α-hydroxy-178-carboxylates of formula (VI) above can be used in the preparation of compounds of formula (I) wherein Z is β-hydroxymethylene. According to this method, an intermediate of formula (VI) is reacted with phosgene in an organic solvent (e.g. toluene, benzene, CH 2 Cl 2 or acetonitrile) at low temperature (between -20 ° C and room temperature, e.g. 0 ° C). about 2 hours (or until the reaction is complete). Evaporation of the solvent and excess phosgene gives the desired novel 17α-chlorocarbonyloxy-17β-carboxylate intermediate of formula OR, h r 9 = 0 ° C0C1 _T l R3! f (VII) o (wherein, R 3, R 4, R 5 and the dashed line in ring A have the same meaning as above. When R 31 in the starting material of formula (VI) is hydroxy, sufficient phosgene is generally used to form the chlorocarbonyloxy group with sufficient certainty at the 16-position as well as At the 17-position, i.e., when R 3 'in formula (VI) is α-OH or β-ΟΗ, R 3 in the obtained intermediate of formula (VIII) is α- or β-OCOCl. The intermediate of formula (VII) is then reacted with a compound of formula R 1 OM ', wherein R 3 and M' are as defined above, in an inert solvent, preferably in the presence of an acid scavenger (e.g. triethylamine) to give the corresponding compound of formula (I) When R 2 OM 'is an alcohol of formula R 2 OH , the reaction is carried out under the same conditions as in the conversion reaction of compound (II) to compound (III) .On the other hand, if the compound of formula R20M is used as 71,748 20 I 'OM', the reaction conditions are as described in the conversion reaction of compound (VIII) to compound. (I).

Kun kaavassa (VII) on 0C0C1/ käytetään edullisesti riittävästi yhdistettä 16- että 1 7a-subtituentt.ien saattamiseksi varmasti reagoimaan OCOOR^-ryhmiksi lopputuotteessa. Kaavan (I) 16-hydroksi- ja sulfinyyli- ja sul-fonyylipitoiset yhdisteet muodostetaan kaikkein edullisimmin synteettisen reaktiokaavan loppuvaiheessa.When the formula (VII) is OCOCl /, sufficient compound 16 and 17a substituents are preferably used to confidently react to OCOOR 4 groups in the final product. The 16-hydroxy and sulfinyl and sulfonyl-containing compounds of formula (I) are most preferably formed at the end of the synthetic reaction formula.

Eräässä toisessa menetelmän b) muunnelmassa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on β-hydrok-simetyleeni, käytetään yllä olevan kaavan (VI) 17a-hydroksi-17β-karboksylaatteja. Tämän menetelmän mukaisesti saatetaan kaavan (VI) mukainen välituote reagoimaan karbonaattiyli-määrän kanssa, jolla on kaava OIn another variant of process b) for the preparation of compounds of formula (I) in which Z is β-hydroxymethylene, the 17α-hydroxy-17β-carboxylates of formula (VI) above are used. According to this method, an intermediate of formula (VI) is reacted with an excess of carbonate of formula O

n R2OCOR2 (joka edullisesti valmistetaan saattamalla fosgeeni reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa R2OH) happokatalyytin läsnäollessa, vastaavan (I) mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi.n R2OCOR2 (preferably prepared by reacting phosgene with 2 equivalents of R2OH) in the presence of an acid catalyst to give the corresponding compound of formula (I).

00

IIII

R2-ryhmän luonteesta riippuen voi R20COR2~reagenssi myös toimia liuottimena karbonaattireagenssin kiehumispisteessä tai vastaavan yhdisteen R2OH kiehumispisteessä (joka edullisesti voidaan poistaa tällä tavoin reaktioseoksesta, reaktion saattamiseksi loppuun), tai reagenssit voidaan yhdistää sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai to-lueenissa tai halogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloori-metaanissa tai kloroformissa). Kaavan (I) sulfinyyli- ja sulfonyyliyhdisteet voidaan jälleen edullisesti valmistaa prosessin loppuvaiheessa, joskin kaavan (VI) välituote, jossa R^ sisältää rikkiatomin, voidaan ensin hapettaa ja saatu kaavan (VI) sulfinyyli tai sulfonyyliryhmä sen jälkeen saattaa reagoimaan yhdisteen R2OCOR2 kanssa.Depending on the nature of the R2 group, the R20COR2 reagent may also act as a solvent at the boiling point of the carbonate reagent or the corresponding compound R2OH (which can preferably be removed in this way from the reaction mixture to complete the reaction), or the reagents may be combined in a suitable inert organic solvent (e.g. aromatic solvent or aromatic solvent). toluene or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform). Again, the sulfinyl and sulfonyl compounds of formula (I) may preferably be prepared at the end of the process, although an intermediate of formula (VI) in which R 1 contains a sulfur atom may first be oxidized and the resulting sulfinyl or sulfonyl group of formula (VI) then reacted with R 2 OOR 2.

21-hydroksipregnenolonit, joista kaavan (II) steroidiset lähtöaineet valmistetaan, voidaan kaupallisesti aikaansaada 21 71 748 tai valmistaa tunnetuille menetelmillä. Samoin yllä selostetuissa erilaisissa prosesseissa käytetyt ei-steroidiset lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavia tai voidaan valmistaa tunnetuilla kemiallisilla menetelmillä.The 21-hydroxypregnenolones from which the steroidal starting materials of formula (II) are prepared can be obtained commercially 21 71 748 or prepared by known methods. Likewise, the non-steroidal starting materials used in the various processes described above are commercially available or can be prepared by known chemical methods.

Kaavan (II) lähtöaine voidaan myös saattaa reagoimaan kaavan R2OCOCI tai I^OCOBr kanssa, joissa tarkoittaa samaa kuin yllä, välituotteen valmistamiseksi, jolla on kaava 9The starting material of formula (II) may also be reacted with a compound of formula R 2 OOCl or I 2 OCOBr, as defined above, to give an intermediate of formula 9

OpOR 2 H C Cr ^ H° -r^<P^0C00R2 (χι) R5 jossa R2, R^, R^, R^ ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin yllä, joka voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (III) välituotteeksi osittaisella hydrolyysillä eristämällä kaavan (XI) yhdiste tai ilman tätä. Tämä kaavan (II) lähtö-ainereaktio R20C0Cl:n tai R20C0Br:n kanssa voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin kaavan (II) yhdisteen reaktio R20C0Cl:n tai R20C0Br:n kanssa, kuten yllä on selostettu, paitsi että R20COCl:ää ja R20COBr:ää käytetään kahta moolia tai enemmän yhtä moolia kohti kaavan (I) yhdistettä. Saadun kaavan (XI) yhdisteen osittainen hydrolyysi voidaan suorittaa inertissä liuottimessa katalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista katalyyteistä ovat tertiääriset al-kyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini tai sentapaiset, aromaattiset amiinit, kuten 22 71 748 pyridiini, 4,4-dimetyyliaminopyridiini, kinoliini tai sentapaiset, sekundääriset alkyyliamiinit kuten dietyyli-amiini, dimetyyliamiini tai sentapaiset, ja epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kaliumhvdroksidi, ka-liumbikarbonaatti tai sentapaiset. Edullisesti käytetään pyridiiniä ja kaliumbikarbonaattia. Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista hydrolyysissä ovat vesi, alempi alkoholi, kuten etanoli, metanolia ja sentapaiset? eetterit, kuten dimetyylieetteri, dietyylieetteri, dimetoksi-etaani, dioksaani, tetrahydrofuraani tai sentapainen; halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi tai sentapainen; tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai sentapainen; tai yhden tai useamman yllä mainitun liuottimen seos. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin 0-100°C:ssa, edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 50°C:n välissä, 1-48 tuntia, edullisesti 2-5 tuntia.OpOR 2 HC 1 Cr with or without a compound of formula (XI). This reaction of the starting material of formula (II) with R20COCl or R20COBr can be carried out under the same conditions as the reaction of the compound of formula (II) with R20COCl or R20COBr, as described above, except that R20COCl and R20COBr two moles or more per mole of the compound of formula (I) is used. Partial hydrolysis of the obtained compound of formula (XI) can be carried out in an inert solvent in the presence of a catalyst. Examples of suitable catalysts are tertiary alkylamines, such as triethylamine, trimethylamine or the like, aromatic amines, such as 22 71 748 pyridine, 4,4-dimethylaminopyridine, quinoline or the like, secondary alkylamines, such as diethylamine, dimethylamine or such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium bicarbonate or the like. Preferably pyridine and potassium bicarbonate are used. Examples of suitable inert solvents for hydrolysis include water, a lower alcohol such as ethanol, methanol and the like? ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or the like; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or the like; tertiary amines such as pyridine, triethylamine or the like; or a mixture of one or more of the above solvents. The reaction is usually carried out at about 0 to 100 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C, for 1 to 48 hours, preferably 2 to 5 hours.

Yleiseen kaavaan I sisältyy myöskin yhdisteitä, joilla on kaava 0R1 H,c <f° ° °V^/Tt_OCOR2 h3'·^ __R3 (IX) R5 jossa Rjy R2, R3, R^, R^ ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) yllä. Kaavan (IX) 11-keto-yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, joita edellä on selistettu vastaavan kaavan (II) 118-hydroksi-yhdisteiden valmistuksen yhteydessä. Siten kaavaa (II) vastaava lähtöaine, mutta jossa on 11-keto-ryhmä, saatetaan reagoimaan R2OCOCl:n tai R2OCOBr:n kanssa vastaavan kaavan (III) uuden välituotteen aikaansaamiseksi, jossa 11 71 748 23 kuitenkin on 11-keto-ryhmä; tämä välituote saatetaan sen jälkeen reagoimaan metallisuolakseen, joka vastaa kaavaa (IV) paitsi, että siinä on 11-keto-ryhmä 11β-hydroksiryhmän sijasta ja metallisuola saatetaan sen jälkeen reagoimaan R^W:n kanssa kaavan (IX) vastaavan yhdisteen muodostamiseksi. Kaikki reaktio-olosuhteet ovat samoja kuin edellä on selostettu vastaavien menetelmien yhteydessä vastaavan kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi. Kaavan (IX) yhdisteiden, joissa R^ on sulfinyyli- tai sulfonyylipitoinen ryhmä, valmistus etenee yleensä myös syntetisointireaktiokaavion loppuvaiheena analogisesti kaavan (I) vastaavien yhdisteiden kanssa. Kaikki edellä mainitut vaihtoehtoiset prosessit kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi soveltuvat lisäksi yhtä hyvin kaavan (IX) yhdisteiden valmistukseen yksinkertaisesti korvaamalla niissä käytetty vastaava 11β-hydroksi-steroidi 11-okso-lähtöaineella, esim. korvaamalla 11-hyd-roksiryhmä kaavoissa (V), (VI), (VII), (VIII), (X) ja (XI) 11-oksoryhmällä ja muutoin toimimalla kuten yllä on selostettu reaktioille (II)->(V)-XVI)-XI); (III)-> (VIII) ->(I); (VI)-XVII)-XI); (II)-XX)--XI); (VI)-XI) .Also included in the general formula I are compounds of the formula 0R 1 H, c in formula (I) above. The 11-keto compounds of formula (IX) may be prepared by the methods described above in connection with the preparation of the corresponding 118-hydroxy compounds of formula (II). Thus, a starting material of formula (II) but having an 11-keto group is reacted with R 2 OCOCl or R 2 OCOBr to give a new intermediate of formula (III) wherein 11 71 748 23 is, however, an 11-keto group; this intermediate is then reacted to give a metal salt of formula (IV) except that it has an 11-keto group instead of an 11β-hydroxy group and the metal salt is then reacted with R 1 W to form the corresponding compound of formula (IX). All reaction conditions are the same as described above for the corresponding methods for preparing the corresponding compound of formula (I). The preparation of compounds of formula (IX) in which R 1 is a sulfinyl or sulfonyl-containing group generally also proceeds at the end of the synthesis reaction scheme analogously to the corresponding compounds of formula (I). In addition, all of the above alternative processes for the preparation of compounds of formula (I) are equally suitable for the preparation of compounds of formula (IX) simply by replacing the corresponding 11β-hydroxy steroid used in them with the 11-oxo starting material, e.g. by replacing the 11-hydroxy group in (VI), (VII), (VIII), (X) and (XI) with an 11-oxo group and otherwise acting as described above for reactions (II) -> (V) -XVI) -XI); (III) -> (VIII) -> (I); (VI) -XVII) -X); (II) -XX) - XI); (VI) -XI).

Kaavan (IX) uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia soft-steroidisia tulehduksenvastaisia aineita ja myös in vivo-tai in vitro-esiasteita vastaavista 113-hydroksiyhdisteistä. Siten kaavan (IX) yhdisteitä voidaan pelkistää koelasissa vastaaviksi kaavan (I) yhdisteiksi käyttäen pelkistysainet-ta, joka tunnetusti kykenee pelkistämään 11-oksoryhmän Ιΐβ-hydroksiryhmäksi modifioimatta jäljellä olevaa osaa steroidisesta lähtöaineesta. Mikrobiologinen pelkistys on tavallisesti edullinen halutun konversion aikaansaamiseksi, joskin kemiallinen pelkistys myös on mahdollinen. Kaavan (IX) yhdisteet voidaan lisäksi myös muodostaa sopiviksi an-nosyksiköiksi (esim. hitaasti vaikuttaviksi peräruiskeiksi) sellaisten tilojen hoitamiseksi kuten haavainen paksunsuolentulehdus. Oletetaan, että tällaisissa annosyksikkömuo-doissa kaavan (IX) yhdisteet pelkistyvät mikrobiologisesti 71748 24 kehossa (esim. paksusuolessa) olevien bakteerien toimesta hyvin aktiivisiksi Ιΐβ-hydroksisteroideiksi, jotka tuovat esiin halutut tulehduksenvastaiset vaikutukset.The novel compounds of formula (IX) are useful as soft-steroidal anti-inflammatory agents and also as in vivo or in vitro precursors of the corresponding 113-hydroxy compounds. Thus, compounds of formula (IX) may be reduced in a test tube to the corresponding compounds of formula (I) using a reducing agent known to be capable of reducing the 11-oxo group to the β-hydroxy group without modifying the remainder of the steroidal starting material. Microbiological reduction is usually preferred to achieve the desired conversion, although chemical reduction is also possible. In addition, the compounds of formula (IX) may also be formulated in suitable dosage units (e.g., slow-acting enemas) for the treatment of conditions such as ulcerative colitis. It is believed that in such dosage unit forms, the compounds of formula (IX) are microbiologically reduced by bacteria in the body (e.g., the colon) to highly active ββ-hydroxysteroids which produce the desired anti-inflammatory effects.

Edullisia kaavan (IX) yhdisteitä ovat ne, jotka ovat niiden kaavan (I) edullisten yhdisteiden esiasteita, joissa Z on β-hydroksimetyleeni, nimittäin vastaavat kaavan (IX) 11-keto-yhdisteet. Erityisen edullinen ryhmä kaavan (IX) yhdisteitä ovat ne, joissa ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä kaavassa (I) ja jäljellä olevat rakenteelliset variaatiot ovat identtisiä kortisonin kanssa (so. R3# R4 ja Rg tarkoittavat kukin vetyatomia ja 1,2-sidos on tyydyttynyt), predni-solin kanssa (so. R^, R^ ja Rg tarkoittavat kukin vetyä ja 1,2-sidos tyydyttymätön) tai niiden kanssa yhteensopivien 16a- ja/tai 9a-fluoriyhdisteiden ja 16a- tai 16β-metyyliyh-disteiden kanssa. Kaikkein edullisimpia näistä johdannaisista ovat ne, joissa R3 on C^-Cg-alkyyli ja R^ on C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-(monohalogeeni)alkyyli (erityisesti kloorimetyyli) tai -CI^-Y- (C^-Cg-alkyyli) (erityisesti -Cl^-Y-CHg) .Preferred compounds of formula (IX) are those which are precursors of preferred compounds of formula (I) wherein Z is β-hydroxymethylene, namely the corresponding 11-keto compounds of formula (IX). A particularly preferred group of compounds of formula (IX) are those in which and R 2 have the same meaning as in formula (I) above and the remaining structural variations are identical to cortisone (i.e. R 3 # R 4 and R 8 each represent a hydrogen atom and the 1,2-bond is saturated ), predni-Sol (i.e., R 1, R 2 and R 8 each represent hydrogen and the 1,2-bond is unsaturated) or with compatible 16α- and / or 9α-fluoro compounds and 16α- or 16β-methyl compounds. Most preferred of these derivatives are those wherein R 3 is C 1 -C 6 alkyl and R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - (monohalogen) alkyl (especially chloromethyl) or -C 1 -C 6 -Y- (C 1 -C 6) alkyl. -C8-alkyl) (especially -Cl2-Y-CH2).

Keksinnön edustavien yhdisteiden erilaisten aktiviteetti-tutkimusten tulokset, joita alla on selostettu yksityiskohtaisesti, osoittavat selvästi kaavan (I) softsteroidien tehokkaan tulehduksenvastaisen vaikutuksen ja erittäin alhaisen systeemisen aktiviteetti/myrkyllisyyden. Tästä halutusta paikallisen ja systeemisen aktiviteetin erottumisesta johtuen voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää ulkoisten tai muiden paikallisten tulehdustilojen hoitoon aiheuttamatta niitä vakavia systeemisiä sivuvaikutuksia, joita tavallisesti ilmenee tunnetuissa luonnollisissa ja synteettisissä glykokortikosteroideissa, kuten kortisonissa, hydrokortisonissa, hydrokortisoni-17a-butyraatissa, betametasoni- 17-valeraatissa, triamkinolonissa, betametasonidipropionaa-tissa ja sentapaisessa.The results of various activity studies of representative compounds of the invention, which are described in detail below, clearly demonstrate the potent anti-inflammatory effect and very low systemic activity / toxicity of the soft steroids of formula (I). Due to this desired separation of local and systemic activity, the compounds of the invention can be used to treat external or other local inflammatory conditions without causing the severe systemic side effects commonly seen with known natural and synthetic glucocorticosteroids such as cortisone, hydrocortisone 17, hydrocortisone, hydrocortisone-17 , triamcinolone, betamethasone dipropionate and the like.

71 748 2571 748 25

Kateenkorvan surkastumistestiThymus atrophy test

Koe-eläimet olivat naaraspuolisia Sprague/Dawley-rottia , jotka painoivat suunnilleen 40-45 g kukin. Kunkin rotan kummankin korvan toinen puoli käsiteltiin kokonaisuudessaan 25 mikrolitralla liuosta (etanoli/isopropyylimyristaatti tai asetoni/isopropyylimyristaatti, 90/10) jossa oli testi-yhdistettä alla annetussa määrässä. Samalla tavoin käsiteltyjä eläimiä käytettiin vertailuna, joskin niille ei ollut annettu testiyhdistettä. 24 tunnin jälkeen kaikki rotat tapettiin ja punnittiin ja niiden kateenkorva poistettiin ja punnittiin. Tulokset on annettu alla olevassa taulukossa I, jossa kateenkorvan painot on ilmaistu mg/100 g rottaa.The experimental animals were female Sprague / Dawley rats weighing approximately 40-45 g each. The other half of each ear of each rat was treated with a total of 25 microliters of a solution (ethanol / isopropyl myristate or acetone / isopropyl myristate, 90/10) containing the test compound in the amount given below. Animals treated in the same manner were used as controls, although they had not been given a test compound. After 24 hours, all rats were sacrificed and weighed and their thymus was removed and weighed. The results are given in Table I below, where thigh weights are expressed in mg / 100 g rat.

“ 71748 26 + 1 tn I >1 ro :rO ιο r~~ in io (0 tn c 3 -h +i +i +i +i“71748 26 + 1 tn I> 1 ro: rO ιο r ~~ in io (0 tn c 3 -h + i + i + i + i

O 4-1 rHO 4-1 rH

O C r·* ^ σ\ ro G ^ 0) G (N cm cn ro •h σι tn ti)O C r · * ^ σ \ ro G ^ 0) G (N cm cn ro • h σι tn ti)

ro ^ O Gro ^ O G

ϋ G -Aϋ G -A

O C di i—IO C di i — I

e e <u (0 -A Ό > <0 -G ro >-i di O tn (N ld o o O tn a: tn 'j' ,h r-ι io a; -a e G ro rfl cu D .-4 cm o <D G Π3 O ^ 143 >-D M3ee <u (0 -A Ό> <0 -G ro> -i di O tn (N ld oo O tn a: tn 'j', h r-ι io a; -ae G ro rfl cu D.-4 cm o <DG Π3 O ^ 143> -D M3

<1) O 4-> D<1) O 4-> D

4J Ai 4-14J Ai 4-1

<0 O O<0 O O

X «MX «M

tn ns rr ie r~~tn ns rr ie r ~~

3 U) -rf 'O' o LO3 U) -rf 'O' o LO

4J tn * * * ^ 3 3 oo σ> oo m a: i—i «a· •«τ *j> ^ < <0 >4J tn * * * ^ 3 3 oo σ> oo m a: i — i «a · •« τ * j> ^ <<0>

QQ

C COC CO

Φ z! +1Φ z! +1

TOTO

•H rO• H rO

O (0O (0

G t 4JG t 4J

H W G 4-> <Xi m .H »5·H W G 4-> <Xi m .H »5 ·

Tn 0) o tN Tj< Γ0 (NTn 0) o tN Tj <Γ0 (N

O .¾ tl) GO .¾ tl) G

«en 4-i ro +I-H +l +i «tn (0 ro tri DG Ai > i" σι«En 4-i ro + I-H + l + i« tn (0 ro tri DG Ai> i "σι

Dg G o id f» υ- oDg G o id f »υ- o

Dg tPOorocN ro roDg tPOorocN ro ro

S i SJ<HS i SJ <H

>4 * S ® 5 -H | :t0 D 4-* 3 >4 S 4-> AI :tö oo oo oo o O 3 :tc G KH £ Φ 4-> tn ^ +J r0 |44 i ·+ in uo in SC Dl C r4 r-' n- r-> 4 * S ® 5 -H | : t0 D 4- * 3> 4 S 4-> AI: tö oo oo oo o O 3: tc G KH £ Φ 4-> tn ^ + J r0 | 44 i · + in uo in SC Dl C r4 r- 'n- r-

3 >i 0) o I3> i 0) o I

4-> -H (U :rC O o o o G O 4J +» M e tu C tn tn :to 3 ; •n C tli -i—l :ct3 \4-> -H (U: rC O o o o G O 4J + »M e tu C tn tn: to 3; • n C tli -i — l: ct3 \

3 <4J3 £- Il I3 <4J3 £ - Il I

+> en Ai I I ö I I+> en Ai I I ö I I

D H | O ro >i -H | ^D H | O ro> i -H | ^

tu H OJ -4 | tn r4 rA AI | Otu H OJ -4 | tn r4 rA AI | O

G -H|gr4CAI I >iOCJ3G -H | gr4CAI I> iOCJ3

G G -A I >i 0). 0 -A >i G <D GG G -A I> i 0). 0 -A> i G <D G

to O h O >, | J H CO I ieto O h O>, | J H CO I ie

— tn >iC" e -j* G >1 o >i^r AI- tn> iC "e -j * G> 1 o> i ^ r AI

•A -A Ά >iH 0 I O >ιΛ Λ I I• A -A Ά> iH 0 I O> ιΛ Λ I I

+ C A + 4J I Λ 4-1 A 4J ^ I 4J CQ+ C A + 4J I Λ 4-1 A 4J ^ I 4J CQ

tn :t0r4 >4 φ -A M 111 I 0) <0 00. tn r- -Atn: t0r4> 4 φ -A M 111 I 0) <0 00. tn r- -A

<D <0 (D :t0 O O £ in (0 O an £AIH O H 4J<D <0 (D: t0 O O £ in (0 O an £ AIH O H 4J

Wtn 14-1 4-> >4 Ai A A ρϋ tr Is ·Α ·Α-ΑΗΐ4|4-> •A tn ·Αω -A 4-1 o G O ·Α 3 A 4J G CO I T3 -A t0Wtn 14-1 4->> 4 Ai A A ρϋ tr Is · Α · Α-ΑΗΐ4 | 4-> • A tn · Αω -A 4-1 o G O · Α 3 A 4J G CO I T3 -A t0

O -A G -A £ G G O G tn β | +> O AI Ή β e OO -A G -A £ G G O G tn β | +> O AI Ή β e O

4-> tn Π3 O T3 O TO AI (0 -A to O O tn r0 O D4-> tn Π3 O T3 O TO AI (0 -A to O O tn r0 O D

DO 0)£ -AAI >i D >i O -A C tO H 4-> AI -A I >, dg Ε4>ι ω ^ x «40+tnoD «tuotnrotn 27 71 74 8DO 0) £ -AAI> i D> i O -A C tO H 4-> AI -A I>, dg Ε4> ι ω ^ x «40 + tnoD« yield 27 71 74 8

Kateenkorvan painonmuutos on mitta systeemisestä aktiviteetista ja siten myrkyllisyydestä. Mitä alhaisempi kateenkorvan paino on, sitä suurempi systeeminen aktiivisuus. Kuten yllä olevista arvoista nähdään,aiheuttaa jopa hydroklortisoni, luonnollinen glukokortikoidi, huomattavan alenemisen kateenkorvan painossa vertailuun nähden. Keksinnön mukaisten edustavien yhdisteiden yhtä suurten annosten aiheuttamat menetykset olivat paljon vähemmän merkittäviä, mikä viittaa siihen, että näillä yhdisteillä oli paljon alhaisempi systeeminen vaikutus kuin hydrokortisonilla .Thymic weight change is a measure of systemic activity and thus toxicity. The lower the weight of the thymus, the higher the systemic activity. As can be seen from the above values, even hydrochlorothisone, a natural glucocorticoid, causes a significant decrease in thymus weight compared to comparison. The losses caused by equal doses of the representative compounds of the invention were much less significant, suggesting that these compounds had a much lower systemic effect than hydrocortisone.

Valkaisututkimuksiableaching studies

McKenzie-tyyppisiä valkaisututkimuksia suoritettiin ihmisille keksinnön mukaisen edustavan testiyhdisteen, kloo-rimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-ll3-hydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-17 -karboksylaatin valkaisevien ominaisuuksien tutkimiseksi. On todettu, että yhdisteen kyky valkaista ihmisiä korreloi läheisesti sen tulehduksenvas-taisen vaikutuksen kanssa.McKenzie-type bleaching studies were performed in humans to investigate the whitening properties of a representative test compound of the invention, chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11-hydroxyandrost-4-en-3-one-17-carboxylate. It has been found that the ability of a compound to whiten people closely correlates with its anti-inflammatory effect.

Testiyhdistettä liuotettiin etanoli/isopropyylimyristaat-tiin (90/10 tai 70/30) pitoisuuksissa 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 ja 0,0003 M. Kunkin liuoksen 50 mikrolitraa ali-kvootteja levitettiin allergiatesteissä tavallisesti käytettyä tyyppiä oleville erillisille sideharso-osille ja siteet pantiin käsivarrelle. Kuuden tunnin puristuksen jälkeen poistettiin side. 1-5 tuntia siteen poistamisen jälkeen havaittiin vaalenemista jopa testiyhdisteen al-haisimmissa pitoisuuksissa.The test compound was dissolved in ethanol / isopropyl myristate (90/10 or 70/30) at concentrations of 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 and 0.0003 M. Aliquots of 50 microliters of each solution were applied to separate gauze dressings of the type commonly used in allergy testing. parts and bandages were placed on the arm. After six hours of compression, the bandage was removed. 1-5 hours after bandage removal, whitening was observed even at the lowest concentrations of test compound.

Testattaessa hydrokortisonia yllä olevan menetelmän mukaisesti verraten sitä suoraan testpyhdisteeseen, ei mitään vaalenemista havaittu hydrokortisonipitoisuuksissa alle 0,03 M. Lisäksi todettiin, että 0,03 M hydrokortisonia aiheutti suurin piirtein saman vaaleusasteen kuin oli tuloksena käytettäessä 0,001 M kloorimetyyli-17a- 28 71 748 etoksikarbonyylioksi-118-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-176-karboksylaattia.When hydrocortisone was tested according to the above method compared directly to the test compound, no whitening was observed at hydrocortisone concentrations below 0.03 M. In addition, it was found that 0.03 M hydrocortisone caused approximately the same degree of brightness as 0.001 M chloromethyl-17- -118-hydroxyandrost-4-ene-3-one-176-carboxylate.

Korvan turvotustestiEar swelling test

Koe-eläimet olivat Sprague/Dawley-rottia, jotka painoivat noin 150 g kukin. Käsittelyryhmissä liuotettiin testiyh-disteen valittuja määriä asetoniin, jossa oli 5 % kroto-niöljyä ja 50 mikrolitraa liuosta levitettiin rottien oikeanpuolisen korvan sisäpinnalle. Vertailuryhmää käsiteltiin samalla tavoin ainoastaan apuaineella, so. 5 %:lla krotoniöljyä asetonissa. Kuusi tuntia krotoniöljyn levityksestä poistettiin vakioalue kustakin korvasta nukutuksen alaisena. Sen jälkeen, 48 tuntia steroidikäsittelyn jälkeen, tapettiin eläimet ja kateenkorva sekä lisämunuaiset poistettiin ja punnittiin. Testitulokset, jotka osoittavat paikallisesti annettujen steroidien ehkäisevää vaikutusta krotoniöljyn aiheuttamalle korvan turpoamiselle, on koottu yhteen alla olevaan taulukkoon II.The experimental animals were Sprague / Dawley rats weighing approximately 150 g each. In the treatment groups, selected amounts of test compound were dissolved in 5% croton oil and 50 microliters of the solution was applied to the inner surface of the right ear of rats. The control group was similarly treated with the excipient only, i.e. With 5% croton oil in acetone. Six hours after application of croton oil, the constant area was removed from each ear under anesthesia. Thereafter, 48 hours after steroid treatment, the animals were killed and the thymus and adrenal glands were removed and weighed. The test results showing the inhibitory effect of topically administered steroids on croton oil-induced ear swelling are summarized in Table II below.

(I(I

71748 29 c >i ro71748 29 c> i ro

•n en I• n en I

rH w -h •O *H £> •H Cd) C o '—i O · 4-> 4J -p <u e o o tn <u P C *r n* o <n m o > (0 en A :0 vj_i -hrH w -h • O * H £> • H Cd) C o '—i O · 4-> 4J -p <u e o o tn <u P C * r n * o <n m o> (0 en A: 0 vj_i -h

4-> f—I CM rH m (M (N 1C >i H4-> f — I CM rH m (M (N 1C> i H

tn :ed -n i—i 3 g +1 +1 +1 +l +1 +1 -P rH rotn: ed -n i — i 3 g +1 +1 +1 + l +1 +1 -P rH ro

PtD P -Ό λ;PtD P -Ό λ;

P Γ-l KO 03 KO O tJ" -p -P -PP Γ-l KO 03 KO O tJ "-p -P -P

A D ·.*.«.·.«. « li e id •H £) -P ID O 00 H (N O A O CijA D ·. *. «. ·.«. «Li e id • H £) -P ID O 00 H (N O A O Cij

(0 .p to ti· tn lti tn tn tn-P(0 .p to ti · tn lti tn tn tn-P

> en -h > ro o m g tn ρ i—i ρ -p G ^ :t0 o a; -p tu « a ro e · -H O KKK rH ro 2 rö> en -h> ro o m g tn ρ i — i ρ -p G ^: t0 o a; -p tu «a ro e · -H O FAQ rH ro 2 rö

Ό G KK K K * rH -P 4-i -PΌ G KK K K * rH -P 4-i -P

-P -p -p tn o eo oo m in ui in en O ro p τ » ** ^ v ^ cu ·· ko *p-P -p -p tn o eo oo m in ui in en O ro p τ »** ^ v ^ cu ·· ko * p

P Dj G τ* m CN rH (N rH -p <*> rHP Dj G τ * m CN rH (N rH -p <*> rH

<U P tn C rP<U P tn C rP

4-> e -P +1 +1 +1 +1 +1 +1 p m -p o tn ro .e m p -P p4-> e -P +1 +1 +1 +1 +1 +1 p m -p o tn ro .e m p -P p

•P > <U > (N (NO KO O ττ φ :»Ö -P 4J• P> <U> (N (NO KO O ττ φ: »Ö -P 4J

tn P rH p - - - - v - Dj -Ρ -P etn P rH p - - - - v - Dj -Ρ -P e

m en o 3 o tn tN m <N o tn -pro Om en o 3 o tn tN m <N o tn -pro O

hC iij ^a: h to m LO tn m e <U -Ρ ahC iij ^ a: h to m LO tn m e <U -Ρ a

<U 0) A -P<U 0) A -P

O P tn A g ro «CU A :rö g A MH >i :rö O föO P tn A g ro «CU A: rö g A MH> i: rö O fö

D <U 4-> rH C CUD <U 4-> rH C CU

PI P -P -p API P -P -p A

D > ro m AD> ro m A

<d (0 CU -n Di -P<d (0 CU -n Di -P

Eh -o :co rH o cp ro e Dj G CU ITO G -P ro •p i-p-.ro ui e > m -pcs tn tn m m tn tn cnOP > •P 4-1 -P 3 A -P O rtöEh -o: co rH o cp ro e Dj G CU ITO G -P ro • p i-p-.ro ui e> m -pcs tn tn m m tn tn cnOP> • P 4-1 -P 3 A -P O rtö

0 tn :(0 A O <U A A0 tn: (0 A O <U A A

PCcUrHd p tn APCcUrHd p tn A

CU CU Eh CU f—I -P ro · -PCU CU Eh CU f — I -P ro · -P

4-> CL) <P \ C A4-> CL) <P \ C A

en tn -p >, ro pen tn -p>, ro p

1 -p Ό -r-i <0 CU1 -p Ό -r-i <0 CU

-P g -p -H > s-P g -p -H> s

4H it nj O :0 P4H it nj O: 0 P

o o tn tr> p -p oo o tn tr> p -p o

tn Q OA CO rH ΓΟ H rH (U G A rHtn Q OA CO rH ΓΟ H rH (U G A rH

p G \ A o o CP Gtji o en -P G ~p G \ A o o CP Gtji o en -P G ~

>i 4J «< g O to O> i 4J «<g O to O

4-1 e p m . / cu e CU A CU ’ 4-i fö tn a · a •P > -p ro -p e > p i p -P o <u ai o i i «o. i p en <u4-1 e p m. / cu e CU A CU ’4-i fö tn a · a • P> -p ro -p e> p i p -P o <u ai o i i« o. i p en <u

rH A O -pr- I Γ' P ·· e A KrH A O -pr- I Γ 'P ·· e A K

I Λ I en rH -p -p rH P OP -P rH KI Λ I en rH -p -p rH P OP -P rH K

•P .p p ca o I 4-i C -P t en -p :ro -PC p m p p -p p O-P-P in 4-1 -m• P .p p ca o I 4-i C -P t en -p: ro -PC p m p p -p p O-P-P in 4-1 -m

tnC >ιΑ H Ό β ij ω 4J C C -PtnC> ιΑ H Ό β ij ω 4J C C -P

CU (ö -P >ι·Ρ I e O C -P (0 o -p ·· rH 0) e m en g CrH4-itn-P<cirH .pro en-p ih^-pcu •pro :rorH a> a tn -p m >, pp ro-P g \ -p tn o rH-P <u:roo E o A e» i en 0>i -Pro \ >a .CU (ö -P> ι · Ρ I e OC -P (0 o -p ·· rH 0) em en g CrH4-itn-P <cirH .pro en-p ih ^ -pcu • pro: rorH a> a tn -pm>, pp ro-P g \ -p tn o rH-P <u: Roo E o A e »i en 0> i -Pro \> a.

rH 4-1 I 4-1 4-1 P -P4-10A-PA A-P euro O O CU >-( VrH 4-1 I 4-1 4-1 P -P4-10A-PA A-P euro O O CU> - (V

<ö 3 -p tn-P 4-i PtU-POCO 0 3 g P ininrH4-i Dj AC CU 4-1 -P g G O M P ΦΛ P43 rotu •p -C en Ό o O ö >,T3 cu p Ό i +>h ro-p n)£ -pa i-ir^^^iro >ιΓ- turo ·· ··<ö 3 -p tn-P 4-i PtU-POCO 0 3 g P ininrH4-i Dj AC CU 4-1 -P g GOMP ΦΛ P43 rotu • p -C en Ό o O ö>, T3 cu p Ό i +> h ro-p n) £ -pa i-ir ^^^ iro> ιΓ- Turo ·· ··

&j<0 Eh>n(w— «rHCXC-^A K rH m > ro .q K& j <0 Eh> n (w— «rHCXC- ^ A K rH m> ro .q K

71 748 30 •4-» O <1) β ωΐ'-υ'ίττοοί'' ο •rH y—^ *#Η * % ^ ^ *71 748 30 • 4- »O <1) β ωΐ'-υ'ίττοοί '' ο • rH y— ^ * # Η *% ^ ^ *

(Ο (0 (0 rH CM ι-ΙΟ O rH(Ο (0 (0 rH CM ι-ΙΟ O rH

cu o d β β +1+1 +1 +1 +1 +1 β ·Η β Φ rö g η ο γ~γο cm σ β CU ·β w * k. h. *.cu o d β β + 1 + 1 +1 +1 +1 +1 β · Η β Φ rö g η ο γ ~ γο cm σ β CU · β w * k. h. *.

•h en ro νο οο ο ο οο rH β ·Η CM CM ι—I CN (N γΗ• h en ro νο οο ο ο οο rH β · Η CM CM ι — I CN (N γΗ

HO JHO J

φ χΐ Φ φ +> α: (ΰ Λ > χ β !τ> Ui m m ι-ΐι—ι ι—ι σ W θ'—I CM CM CM CM .-4 ο λ; β Ο β +| +| +1+1 +1 +1 Φ rH (1) g \ Φ ro ο ro οο ro r-~ •η βι +1 mm σοο ο οφ χΐ Φ φ +> α: (ΰ Λ> χ β! τ> Ui mm ι-ΐι — ι ι — ι σ W θ'— I CM CM CM CM.-4 ο λ; β Ο β + | + | + 1 + 1 +1 +1 Φ rH (1) g \ Φ ro ο ro οο ro r- ~ • η βι +1 mm σοο ο ο

Η g (0 CO CM CM (Ν Π CM(G (0 CO CM CM (CO Π CM

W « <0 +l enW «<0 + l en

o—N «His H

(O ι—ι Ο β Ή(O ι — ι Ο β Ή

Ai 0) 0 +> β Ui (0 -H -p Ό Ή βAi 0) 0 +> β Ui (0 -H -p Ό Ή β

~ (0 O~ (0 O

β Aiβ Ai

H β r-l CM O O CMH β r-l CM O O CM

H +1 >1 - - (0 β tn CMt-'^VO CM e O φ ·η o e-'· ο o oo foH +1> 1 - - (0 β tn CMt - '^ VO CM e O φ · η o e-' · ο o oo fo

i< en ho .h Oi <en ho .h O

« o λ; Ai«O λ; Oh

D Ui λ XD Ui λ X

P) Λ Φ -HP) Λ Φ -H

9 09 0

< CU<CU

EnI do not

C X X X X MC X X X X M

φ x x X x X > G <T\ (N lo rH in m :<fl •H h. «k «. W thφ x x X x X> G <T \ (N lo rH in m: <fl • H h. «k«. W th

i—i CO VO CO Γ0 VO 4Ji — i CO VO CO Γ0 VO 4J

ίΰ -h β +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ai d Uiίΰ -h β +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ai d Ui

+i ro o r-~ eo σ <D+ i ro o r- ~ eo σ <D

β w ^ ^ ^ *- *· *. jgβ w ^ ^ ^ * - * · *. jg

Φ >1 rH CO rO CO OΦ> 1 rH CO rO CO O

ΙΛ M O (N rH | rHΙΛ M O (N rH | rH

0 en ι—ι0 en ι — ι

Ui -h o CU i—I *Ui -h o CU i — I *

OO

1 1 \y ~ I >i I v1 1 \ y ~ I> i I v

-h -h ι en 0) CU-h -h ι en 0) CU

.-ι en +> a: h ι—ι ι en o ι co O ö 0 O Λ r* >.-ι en +> a: h ι — ι ι en o ι co O ö 0 O Λ r *>

Ui -h Ui u I k +> h h Ό ui I r~- xUi -h Ui u I k +> h h Ό ui I r ~ - x

β I >1 fi Ai -H rHβ I> 1 fi Ai -H rH

o -h >, m ι β ιo -h>, m ι β ι

Ai Ή β -H Cd O -H ·- '->iOcnr'. en β enAi Ή β -H Cd O -H · - '-> iOcnr'. en β en

>1Λ Ai rH -H -H o O> 1Λ Ai rH -H -H o O

β+JUiOi +i +i en :(0 Φ (0 Ui -H Ui +i β o Φ :(0 g Ai T? β 0(0 -P . .β + JUiOi + i + i en: (0 Φ (0 Ui -H Ui + i β o Φ: (0 g Ai T? β 0 (0 -P.

1 + +» Ή -H >, O Ή Ai (0 O -H V1 + + »Ή -H>, O Ή Ai (0 O -H V

-H tn -H Uh U3 Ad I +-> O Ui g +> CU-H tn -H Uh U3 Ad I + -> O Ui g +> CU

+> -H g OAi|oo+> Ui >1 Γ0+» en n3 o O ca ι m Ou-> +Jnj Φ .C -h h +J H c n) >, β (1)(0 E-I H ω «OrHQJrH te λ CQ Ui k+> -H g OAi | oo +> Ui> 1 Γ0 + »en n3 o O ca ι m Ou-> + Jnj Φ .C -hh + JH cn)>, β (1) (0 EI H ω« OrHQJrH te λ CQ Ui k

IIII

31 7174831 71748

Kuten yllä olevasta taulukosta II nähdään, ehkäisivät esillä olevat edustettuna olleet yhdisteet, nimittäin kloori-metyyli-17 -etoksikarbonyylioksi-11 -hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17 -karboksylaatti krotoniöljyn aiheuttamaa korvan turpoamista (ja sen seurauksena olevaa painonli-säystä), so. yhdisteellä oli olennainen tulehduksenvas-tainen vaikutus. Toisaalta, päinvastoin kuin betameta-soni-17-valeraatin aiheuttama vaikutus, ei esillä olevan keksinnön edustama yhdiste merkittävästi alentanut kateen-korvan painoa kontrolliin verrattuna, so. siinä ei ilmennyt merkittävässä määrin systeemistä aktiviteettia.As can be seen from Table II above, the present compounds present, namely chloromethyl 17-ethoxycarbonyloxy-11-hydroxyandrost-4-en-3-one-17-carboxylate, would prevent croton oil-induced ear swelling (and consequent weight gain). ), ie. the compound had a substantial anti-inflammatory effect. On the other hand, in contrast to the effect of betamethasone-17-valerate, the compound represented by the present invention did not significantly reduce the weight of the thymus compared to the control, i. it did not show significant systemic activity.

Granulooman muodostumistestiGranuloma formation test

Testiyhdiste liuotettiin asetoniin ja vaihtelevien pitoisuuksien alikvootteja ruiskutettiin puuvillapelletteihin. Pelletit kuivattiin ja sen jälkeen yksi pelletti sovitettiin kunkin testirotan nahan alle. 6 päivää jälkeenpäin eläimet tapettiin ja sovitettuun pellettiin sekä sen ympärille muodostunut jyväiskudos (granulooma) poistettiin, kuivattiin ja punnittiin. Kateenkorva ja lisämunuaiset poistettiin ja punnittiin myös- Yhdisteen kyky inhiboida granulooman muodostumista tässä testissä on suora osoitus paikallisesta tulehduksenvastaisesta vaikutuksesta. Siten, mitä alhaisempi jyväiskudospaino sitä parempi tulehduksen-vastainen vaikutus. Merkittävä lisäys kateenkorvan painossa on toisaalta osoitus merkittävästä systeemisestä vaikutuksesta ja päinvastoin, kun testiyhdiste ei merkittävästi alenna kateenkorvan painoa kontrolliin verrattuna, on tämä osoitus systeemisten sivuvaikutusten puuttumisesta (tai hyvin pienestä vaikutuksesta).The test compound was dissolved in acetone and aliquots of varying concentrations were injected into cotton pellets. The pellets were dried and then one pellet was fitted under the skin of each test rat. After 6 days, the animals were sacrificed and the fitted pellet and the granuloma formed around it were removed, dried and weighed. The thymus and adrenal glands were also removed and weighed. The ability of a compound to inhibit granuloma formation in this test is a direct indication of a local anti-inflammatory effect. Thus, the lower the granular tissue weight, the better the anti-inflammatory effect. A significant increase in thymus weight, on the one hand, is an indication of a significant systemic effect, and conversely, when the test compound does not significantly reduce thymus weight compared to a control, this is an indication of no systemic side effects (or very little effect).

Tulokset on esitetty taulukoissa III, IV ja V-a sekä V-b alla.The results are shown in Tables III, IV and V-a and V-b below.

i 71748 32 » coi 71748 32 »co

G OG O

O Ό 0 3 _ 3 Hd •H CO ry G -H .O Ό 0 3 _ 3 Hd • H CO ry G -H.

Cu :fd U3Cu: fd U3

, KKK* X X X X X X, FAQ * X X X X X X

g >1 I «KK# X X X X X X +1g> 1 I «KK # X X X X X X +1

o -n C K Sd Id x. X X X X X Xo -n C K Sd Id x. X X X X X X

S-, O oo oo n σ> in ro ^^τοοίι^η o cu G G —> ».«.»»k v «·»«**«. j> (β ·Ρ Ql O CNi—CO rH rp i—| r—I rH i—il—| CS p G fO Π3S-, O oo oo n σ> in ro ^^ τοοίι ^ η o cu G G -> ».«. »» K v «·» «**«. j> (β · Ρ Ql O CNi — CO rH rp i— | r — I rH i — il— | CS p G fO Π3

G g Dj +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +| +| -HG g Dj +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 + | + | -B

G G CO XG G CO X

Ρ P G >i io o o oo r-' rr <τ> <r< o tr> o co 3 P 0 CG - ~ ^ ~ ^ Q) nd 3 ,c co o >x> ro <n o ro rom^o^r^ •H ai CU -P ro ro ro ro oo oOrH ,-h i-h .-h —Ρ PG> i io oo oo r- 'rr <τ> <r <o tr> o co 3 P 0 CG - ~ ^ ~ ^ Q) nd 3, c co o> x> ro <no ro rom ^ o ^ r ^ • H ai CU -P ro ro ro ro oo oOrH, -h ih.-h -

G ,G « .HG, G «.H

> -H> -H

G GG G

<U G<U G

-P CU :G-P CU: G

G3 ·Ρ MG3 · Ρ M

•Ρ P | :G• Ρ P | G

OP G '-GOP G '-G

G CU -PEG CU -PE

0 i—I :G 3 Ρ P I—I id O 00 00 00 Γ-- t" 00 CO 00 00 00 000 i — I: G 3 Ρ P I — I id O 00 00 00 Γ-- t "00 CO 00 00 00 00

CO G CU 3 |HCO G CU 3 | H

H Qi -Hi—IH Qi -Hi — I

CO to pCO to p

H CO r—I CO GH CO r — I CO G

H G rH CU CUH G rH CU CU

H CU -H -PH CU -H -P

P > O G 3 « P 3 « i) Q, C p *—»P> O G 3 «P 3« i) Q, C p * - »

CC -HCC -H

D G <U -PD G <U -P

<C -n -ro -P<C -n -ro -P

Eo 3 CUEo 3 CU

G -P i-tG -P i-t

CU -P rHCU-P rH

•H (U CU• H (U CU

<ϋ P CO Dj H ro •P 3 O \ * v 0-P GtT> OOrHro rH rHroOr-Hroo<ϋ P CO Dj H ro • P 3 O \ * v 0-P GtT> OOrHro rH rHroOr-Hroo

p G e E rH rHp G e E rH rH

(D -rl < —(D -rl <-

-P-P

CO GCO G

1 -H1 -H

Ρ ·ΗΡ · Η

CP P -PCP P -P

OP I I HPOP I I HP

GO I Ö1 -H| -p -rlGO I Ö1 -H | -p -rl

P I X. r-~ en -P i g PP I X. r- ~ en -P i g P

G -POP Λ! ffl G (0 p O G G P | O Ad r- p (0G -POP Λ! ffl G (0 p O G G P | O Ad r- p (0

Π -ro XflH POP >i GΠ -ro XflH POP> i G

3 .— O >i G Ό -P | P p3 .— O> i G Ό -P | P p

PC -Ρ P .G O >iPP 3 CUPC -Ρ P .G O> iPP 3 CU

•PO r-H CU I I G >,G Λ H• PO r-H CU I I G>, G Λ H

CU O P | ai ro 1>ι0 I GCU O P | ai ro 1> ι0 I G

CC O ö Ρ I oq C I r- >CC O ö Ρ I oq C I r->

C-P Ρ Γ- Ρ -p rl O ro rH IC-P Ρ Γ- Ρ -p rl O ro rH I

GG Ρ Ρ I G rH ja I | r~GG Ρ Ρ I G rH and I | r ~

Dj C | ·Ρ CU ·Ρ I P ·Ρ Ρ Ρ Ρ ·Dj C | · Ρ CU · Ρ I P · Ρ Ρ Ρ Ρ ·

•p G Ο ·Ρ CO CU Ρ -P G G P G I P• p G Ο · Ρ CO CU Ρ -P G G P G I P

P G CU M PM I P P ,¾ <U P O -P OP G CU M PM I P P, ¾ <U P O -P O

G G CU ^ ^ΟΊ1 G >vP<UGG G OG G CU ^ ^ ΟΊ1 G> vP <UGG G O

<U>cn >ιΡ I G >, W I G P O · *<U> cn> ιΡ I G>, W I G P O · *

GPX G Ρ Ρ Ρ P P AC *3· Ρ p G OGPX G Ρ Ρ Ρ P P AC * 3 · Ρ p G O

•P O 3 I :G (U >i G >i CU O I >i P G• P O 3 I: G (U> i G> i CU O I> i P G

P Hd P JC :G g >i 0 G gPPGO P ^ p e g to p ·ρ e p jc p cj w .* λ: cu cu GCUO-PCU-P Ρ O Ό O p g O O O gP Hd P JC: G g> i 0 G gPPGO P ^ p e g to p · ρ e p jc p cj w. * Λ: cu cu GCUO-PCU-P Ρ O Ό O p g O O O g

ACCUTUPPEO^GXl ΟΙΡΛΡ GACCUTUPPEO ^ GXl ΟΙΡΛΡ G

•PPOGG OPGP OöOPO Ρ X• PPOGG OPGP OöOPO Ρ X

G G 3 CU ·Ρ -P P G P G Ρ Γ" G G >i 0 Sd IME E"OW «HG^dK ta Jd 71748 33G G 3 CU · Ρ -P P G P G Ρ Γ "G G> i 0 Sd IME E" OW «HG ^ dK ta Jd 71748 33

OPOP

I COI CO

* cn -η +> x x x x x co ε o x x x x x x* cn -η +> x x x x x co ε o x x x x x x

Ο fl O CO K X X X X X XΟ fl O CO K X X X X X X

0 3 c -H rH cd o ro rH .H n· cn in ro σ σ 3 Ai 0 3*-»·**· v -0 3 c -H rH cd o ro rH .H n · cn in ro σ σ 3 Ai 0 3 * - »· ** · v -

•Η ϋϊ > 3 I—I CN rH rH r—I rH I—I I—| I—| I—I o O• Η ϋϊ> 3 I — I CN rH rH r — I rH I — I I— | I | I — I o O

3 -H O O 3 — a :(0 G Λ! 3 +1 +1 +l +1 + 1^ +1— + iro +1— +1— + 1—- +1— +1 — > -H '—· £ r-» CO rf rH CD CD 00 C >1 3 :3 γ~ σ noocoooo cd - H * rt^in «αι ' in >.io vie » O-r-i a 3 cn - ^ σ » η * o « cn ~ ^ * cn ^ co jG ο -η ro cn rocNroi—ιοο w H σ rH r- i « n vo ^ m ro ro n1 cn n· 0 3 3 C 1—1 CN CN ’—HN'r^CN'-^ rH v—' rH '—· CN -—' r-H ·—' rH "— rH '— i—I ' r—I ^ A! 3 O -H · 3 3 3 ω « E ή Oh * 3 3 H w O -0 Ή 3 , .3 -HOO 3 - a: (0 G Λ! 3 +1 +1 + 1 +1 + 1 ^ + 1— + iro + 1-— + 1-— + 1-—- + 1-— · £ r- »CO rf rH CD CD 00 C> 1 3: 3 γ ~ σ noocoooo cd - H * rt ^ in« αι 'in> .io vie »Ori a 3 cn - ^ σ» η * o «cn ~ ^ * cn ^ co jG ο -η ro cn rocNroi — ιοο w H σ rH r- i «n vo ^ m ro ro n1 cn n · 0 3 3 C 1—1 CN CN '—HN'r ^ CN' - ^ rH v— 'rH' - · CN -— 'rH · -' rH "- rH '- i — I' r — I ^ A! 3 O -H · 3 3 3 ω« E ή Oh * 3 3 H w O -0 Ή 3,.

3 -P O O +l X 3 O x •H O +1 O 3 5 3 ,3 .3 Ai > K x x x x x x ζ >·Η3ο x x x x x x x £ 3 cntnocNrocoorHm κχκ x x x ^ 3 Ai cn h rH rH cn rH uo.— ro—-ro,-^cNr-,ro^H· —"r.3 -POO + l X 3 O x • HO +1 O 3 5 3, 3 .3 Ai> K xxxxxx ζ> · Η3ο xxxxxxx £ 3 cntnocNrocoorHm κχκ xxx ^ 3 Ai cn h rH rH cn rH uo.— ro—- ro, - ^ cNr-, ro ^ H · - "r.

03 303 ^ cd co cn cd ro oo·* — -H O O O 0+1 +M1+»-+*~ + ΙΓ" +1rH + 1 - +1 * +1 ' +1 - + *+l -J” 3 33 ·η 6Ή0) ·> co « - γ-- m o uo oo co ~ O Ή +> -H \ +> CO (N rOOO -'T - 00 T oo ro ro 00 CN σ C^ 00 00 00 ro 00 ^03 303 ^ cd co cn cd ro oo · * - -HOOO 0 + 1 + M1 + »- + * ~ + ΙΓ" + 1rH + 1 - +1 * +1 '+1 - + * + l -J ”3 33 · Η 6Ή0) ·> co «- γ-- mo uo oo co ~ O Ή +> -H \ +> CO (N rOOO -'T - 00 T oo ro ro 00 CN σ C ^ 00 00 00 ro 00 ^

Ai O -P i—ien 3 cn co ^πσοο oco t'- h -H ro [---^-00-^-00--3-- +> P <D ωεί^ΟΟΓΜ '—C-J-—ΓΟ CN — CN '—Ai O -P i — ien 3 cn co ^ πσοο oco t'- h -H ro [--- ^ - 00 - ^ - 00--3-- +> P <D ωεί ^ ΟΟΓΜ '—CJ -— ΓΟ CN - CN '-

3 O (—I3 O (—I

•ro +J r-H• ro + J r-H

— wo •H Oj H CO 3- wo • H Oj H CO 3

M CO r-HM CO r-H

M 3 ι-H OM 3 ι-H O

O -H -HO -H -H

O SH > +1O SH> +1

«03 -H«03 -H

«<4h3 -h.— co h o cn p- ro co cn o σ JOO&i Xi OP «.».v» «* ^ ·. v - - - iJSh -h— o cn oo r- ro vo o ro σ t-~ co«<4h3 -h.— co h o cn p- ro co cn o σ JOO & i Xi OP«. »V» «* ^ ·. v - - - iJSh -h— o cn oo r- ro vo o ro σ t- ~ co

05 3 ,3 (N TT VD Id <T CN LTO 00 rH CN05 3, 3 (N TT VD Id <T CN LTO 00 rH CN

<C 3 O 3<C 3 O 3

£h ·γο *ro H£ h · γο * ro H

3 Ή3 Ή

3+1 O3 + 1 O

o +> oo +> o

HO r-. KKHO r-. KK

Ό +> 3 X X X X K OΌ +> 3 X X X X K O

•H 3 CO O X K K X XX X W• H 3 CO O X K K X XX X W

O -P OOOcNroroooro cd o cn r—i ro h coO -P OOOcNroroooro cd o cn r — i ro h co

Shcq ΌβΟ^Ή *.«»*·*«· - * * r - * - a 0 -H 3-33^^0^1-icn cn uocNro r-· cn cn +> λ; 3 o &Shcq ΌβΟ ^ Ή *. «» * · * «· - * * r - * - a 0 -H 3-33 ^^ 0 ^ 1-icn cn uocNro r- · cn cn +> λ; 3 o &

CO 3 CO CUO +1 +| +1 +1 +1 +| +| +1 +1 +1 +1 +1 XCO 3 CO CUO +1 + | +1 +1 +1 + | + | +1 +1 +1 +1 +1 X

1 -H -H 3 rH 3 X1 -H -H 3 rH 3 X

+> -H :3 > \ O Ι"~ Γ- ro O Γ- CD CN CD CN N- CO [^ X+> -H: 3> \ O Ι "~ Γ- ro O Γ- CD CN CD CN N- CO [^ X

mhh-i >·Ηζη,3-'~-~ - - -mhh-i> · Ηζη, 3- '~ - ~ - - -

O +1 >ι3ΕΦΌ Cfiocfto N> CN i—I σ U0 H OO +1> ι3ΕΦΌ Cfiocfto N> CN i — I σ U0 H O

COO H|« — Ai N- ro CN rH rH CN ro CN CN ro ro «3- -COO H | «- Ai N-ro CN rH rH CN ro CN CN ro ro« 3- -

3 rH3 rH

3 O3 O

0 3 III0 3 III

•ro -ro A! -H 3 | | O• ro -ro A! -H 3 | | O

3 — 0 13 Ό O .* v3 - 0 13 Ό O. * V

+>3 H Head) >ιΛ I O+> 3 H Head)> ιΛ I O

PO rHOrHOI .3 P -3- £1 aPO rHOrHOI .3 P -3- £ 1 a

00 r-H | rH | >i I 3 I P I00 r-H | rH | > i I 3 I P I

3 3 O a I ^ cn oaX +> 3 r- 3 -H P Is H | JC rH -H cn λ; rH |3 3 O a I ^ cn oaX +> 3 r- 3 -H P Is H | JC rH -H cn λ; rH |

33 +5 rH tn +> 0 rHenoi I r- X33 +5 rH tn +> 0 rHenoi I r- X

a 3 I Ai cn .Q I^Pca-H rH xa 3 I Ai cn .Q I ^ Pca-H rH x

-H 3 Ο -HOOP -ΗΟΌΓ" 3 I-H 3 Ο -HOOP -ΗΟΌΓ "3 I

-P30 Λί H H p S H+J 3H O -H-P30 Λί H H p S H + J 3H O -H

cn 3 O — >irH Ό X >1 O 3 I cn 3cn 3 O -> irH Ό X> 1 O 3 I cn 3

O > CO >o >o 3 I >1 ε I -H -H -H O -H uOO> CO> o> o 3 I> 1 ε I -H -H -H O -H uO

cnp,M 3-3^03(21 -PI-H3 +>-P CO+J Ocnp, M 3-3 ^ 03 (21 -PI-H3 +> - P CO + J O

H 03 :3 03-H(^ Oacno-HP+) 3+>H 03: 3 03-H (^ Oacno-HP +) 3+>

r-t X 4J O COgOCOrH ε^-ΛίΙ-Ρ03 +13 Or-t X 4J O COgOCOrH ε ^ -ΛίΙ-Ρ03 +13 O

rH3cn |+) -P -H λ .X I -H -H rH O CH -P « 3 03 .rH3cn | +) -P -H λ .X I -H -H rH O CH -P «3 03.

300 -H CO -HPPO-H+I P i -H I 3 OP gp v ^03! +>·Η H03P3-P O H H -H 3 P >h 30 a300 -H CO -HPPO-H + I P i -H I 3 OP gp v ^ 03! +> · Η H03P3-P O H H -H 3 P> h 30 a

•H +50 C0T3 O Λί Ό O 3 O C0 >1 3 Ή Ό -P +>rH• H +50 C0T3 O Λί Ό O 3 O C0> 1 3 Ή Ό -P +> rH

333 O J3 ·ΗγΗ·Η>,|3 rHGi4>iO>i>i3 03333 O J3 · ΗγΗ · Η>, | 3 rHGi4> iO> i> i3 03

CL, X £ H>h W«cnx:rOrH « O 3 O cn K -Q CQ > XCL, X £ H> h W «cnx: rOrH« O 3 O cn K -Q CQ> X

I 71748 34 - m C 0 ο τι op _ ζ * ' x x x x x · “ S xxxxxxxw x xxxxxxxx· Ο*·® c — \d \d m fN m h m h ui h h ^ h h in r- cm cn ^ cm o c/3I 71748 34 - m C 0 ο τι op _ ζ * 'x x x x x · “S xxxxxxxw x xxxxxxxx · Ο * · ® c - \ d \ d m fN m h m h ui h h ^ h h in r- cm cn ^ cm o c / 3

*· ·* ·- ^ ** *» >* ». *. «-«*<*.·**. V V >. *. ·*«.«.··» «. ·. K S* · · * · - ^ ** * »> *». *. «-.« * <* · **. V V>. *. · * «.«. ·· »«. ·. K S

C (Ö H CM I—I CM CM H H rl H rl r-1 H H r-1 H H rl r—1 rHrHCMCM H rl H H +1 0 *m Cu ·£ „ _ 01-H + l + l + l + l +I+I+I+I +I + I + I + I + I +I+I+I+I + I+I+I-H +I+I+I-H 0 o R r >, > a: <0 O »0 σ> o ·ί o<f τί rnwrifo ovoco (Νγμγ^ο σ m m U3 Vi d £!/)»>.»>.» -«·*» ·.»·.·. *·>·.«. «.·.»*. d ME a) η nh< n^roj cm σ ^ σ cm cd h o o o h is yj vo n ^ n iruo -hC (Ö H CM I — I CM CM HH rl H rl r-1 HH r-1 HH rl r — 1 rHrHCMCM H rl HH +1 0 * m Cu · £ „_ 01-H + l + l + l + l + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + IH + I + I + IH 0 o R r>,> a: <0 O »0 σ> o · ί o <f τί rnwrifo ovoco (Νγμγ ^ ο σ mm U3 Vi d £! /)»>. »>.» - «· *» ·. »·. ·. * ·> · . «.«. ·. »*. D ME a) η nh <n ^ roj cm σ ^ σ cm cd hoooh is yj vo n ^ n iruo -h

3 nj X Ή no co m en m en m cv en en m en en en en en en cmin i cm cn A3 nj X Ή no co m en m en m cv en en m en en en en en en Cmin i cm cn A

p +j w p p cu x p « •HO) c.p + j w p p cu x p «• HO) c.

ro Aro A

> -H> -H

<0 c G 0)<0 c G 0)

(DR -P(DR -P

•HO) R• HO) R

T> -H -H :dT> -H -H: d

•H -P :d P• H -P: d P

0 -p H :d PO d) :rö 300 oooooo oo r-~ oo oo oococooooo oo oo co to co ko cd γ- oo h oo0 -p H: d PO d): rö 300 oooooo oo r- ~ oo oo oococooooo oo oo co to co ko cd γ- oo h oo

0) r—I -H g -I0) r-I -H g -I

P H PRP H PR

w D ma: h cu o dw D ma: h cu o d

Md H ΉMd H Ή

> M H> M H

H G Ή CU -H O M > X cu d —H G Ή CU -H O M> X cu d -

X 4-1 d -HX 4-1 d -H

D ω G. PD ω G. P

au p a G Q) enau p a G Q) en

< d O H<d O H

En ·Γ-|·η Ml—I OOOO O O O O O H O O O h o o o o o o o o o o o d OCLioooo oooo ho ho oooo oooo G P R CU H O O O hoo o o o o h o o oEn · Γ- | · η Ml — I OOOO O O O O O H O O O o h o o o o o o o o o o o d OCLioooo oooo ho ho oooo oooo G P R CU H O O O hoo o o o o h o o o

D P R Χ. HO O H M O HÖHD P R Χ. HO O H M O HÖH

H 1) < m HOH 1) <m HO

Ό -p d o H d \ OP — Il o u w X -H . .Ό -p d o H d \ OP - Il o u w X -H. .

(UH I O I c v •p >1 u h o a(UH I O I c v • p> 1 u h o a

MG I I >1 I OMIMG I I> 1 I OMI

1 h ai ai Rio >ia:o1 h ai ai Rio> ia: o

-PH Γ~ Ό I Γ' Ό OHI £ o I X-PH Γ ~ Ό I Γ 'Ό OHI £ o I X

Η-p HR>iHR J3 m c IHR XΗ-p HR> iHR J3 m c IHR X

O -P I (0 M Id p A! O CQ H O XO -P I (0 M Id p A! O CQ H O X

« o h ia: hi d o h h >,h U MH o MH| ΧΡΌ H iPT) G ΧΜΛΧΜοαΗΌΐ IRl h O d O Ai P O A! Γ" M >iH HO·^· o •0-0 P O d ΡΟΗ ΑίΛ'Η ΡΛ»«O h ia: hi d o h h>, h U MH o MH | ΧΡΌ H iPT) G ΧΜΛΧΜοαΗΌΐ IRl h O d O Ai P O A! Γ "M> iH HO · ^ · o • 0-0 P O d ΡΟΗ ΑίΛ'Η ΡΛ»

p —Tl HA! ohi O I H 4-) OPH Op —Tl HA! ohi O I H 4-) OPH O

-PR P>iHI >iHH 4JCQI4-I d d I-PR P> iHI> iHH 4JCQI4-I d d I

-p O —I.R >100. il >iR O H d d HXd V-p O —I.R> 100. il> iR O H d d HXd V

DO H I >11" I >0 I H P d HH-PHI diDO H I> 11 "I> 0 I H P d HH-PHI di

R R Oco RH CO R | OI MH | M M P HR R Oco RH CO R | OI MH | M M P H

G H PH OI HOO Γ-~· H O >1 0Α:θ-ΡΗ IG H PH OI HOO Γ- ~ · H O> 1 0Α: θ-ΡΗ I

(¾ d PH J3 H H Λ I H p p M O O P d I r~ X(¾ d PH J3 H H Λ I H p p M O O P d I r ~ X

CU Rl PR IPR-H 10 TIX I CUO d H H XCU Rl PR IPR-H 10 TIX I CUO d H H X

H R OH do H d O P H d R O HOGH R IH R OH do H d O P H d R O HOGH R I

-P R D D XH X I H A! H p HH dXl H P d >1 0 H-P R D D XH X I H A! H p HH dXl H P d> 1 0 H

M d D -P —’>1H O >ιΗ Ό d ίΠΗ H P >i QjH M M RM d D -P - '> 1H O> ιΗ Ό d ίΠΗ H P> i QjH M M R

D > M M >ι M I >iM|d >ί | H d >i O H ,X H -H OH LOD> M M> ι M I> iM | d> ί | H d> i O H, X H -H OH LO

M U X H RP a: R P A! *3" H -PO >X P M >i O HP MP oM U X H RP a: R P A! * 3 "H -PO> X P M> i O HP MP o

H 03 'ddOOD Ο O * >i O σ> >i | ä) H P P dPH 03 'ddOOD Ο O *> i O σ>> i | ä) H P P dP

H A! P Λ dg G. I g CU H M g I P co g | P P Od Pd o H R M >1 PH O H1 H H o I X H H <DP~ H Ö O d A!d OdH A! P Λ dg G. I g CU H M g I P co g | P P Od Pd o H R M> 1 PH O H1 H H o I X H H <DP ~ H Ö O d A! D Od

doo H HP p | p PPdO PM gH PHgX OP gp Vdoo H HP p | p PPdO PM gH PHgX OP gp V

ΑΟΌ PE0O.PP O α,ΡΛ OAII OHII p>i dO aΑΟΌ PE0O.PP O α, ΡΛ OAII OHII p> i dO a

H PO M O O M d O O M P OOÖH O I cq en x)p pHH PO M O O M d O O M P OOÖH O I cq en x) p pH

d d d O HH MOd H M O d HHCOR HHCOH >, d Odd d d O HH MOd H M O d HHCOR HHCOH>, d Od

CU X g E-ifcqxJHPH X H P a: Xhho XMHH CQ> XCU X g E-ifcqxJHPH X H P a: Xhho XMHH CQ> X

IIII

35 he 7174835 he 71748

CD CD CD CDCD CD CD CD

-PM-' -- g a: o c*> · A: G G I w -P -P (0 Γ- 00 Ο Γ- CN Γ- r-oo - CU G -P *..»**»»* U) G O a g or-t—oc coocnuo Ο Ό <D CM I^OOOO arroooo + O O G G ---- ———— Λ G 3 CO CD 0 g ^ > G en P (D KKK IK IK IK ^ ftO o Si KKKKKK3 Τ3 A!j ~ KKK K K KKKK kkkk -rj G 3 G| Ο 0ΜΓ)Ο<ν CO a 00 CO CO CN CO UO VO O OUOCO t— -iW At-PM- '- ga: oc *> · A: GGI w -P -P (0 Γ- 00 Ο Γ- CN Γ- r-oo - CU G -P * .. »**» »* U) GO ag or-t — oc coocnuo Ο Ό <D CM I ^ OOOO arroooo + OOGG ---- ———— Λ G 3 CO CD 0 g ^> G en P (D KKK IK IK IK ^ ftO o Si KKKKKK3 Τ3 A! J ~ KKK KK KKKK kkkk -rj G 3 G | Ο 0ΜΓ) Ο <ν CO a 00 CO CO CN CO UO VO O OUOCO t— -iW At

Ο Λί (Dl (N CMCNOOCN CN 00 CM (N CN (N a CO CN 00 (NCMCN 00 f- UO Γ— (N CM LCOOO WΟ Λί (Dl (N CMCNOOCN CN 00 CM (N CN (N a CO CN 00 (NCMCN 00 f- UO Γ— (N CM LCOOO W

C M CD + I+W-H-H -H -H -H +1 -HHH-H-H-H -H-H-H-H -H-H-H-H -H-H-H-H ® CD -H -P LT) (NOV'S· CTC OOt—UOOO CNOOCNi—I IT) VDa’iTO'i 00 CC 00 VO '»rf r^OO >*< a: :G (0 tji a uovocouo ομοοομγμ (tihoojo cmγόόο uocjcuo-p· cdoi-co ' > « g »a· aaaa UOUOUOa a UO a UO UO IT) Ti oo OO 04 cn >, 3 -roCM CD + I + WHH -H -H -H +1 -HHH-HHH -HHHH -HHHH -HHHH ® CD -H -P LT) (NOV'S · CTC OOt — UOOO CNOOCNi — I IT) VDa'iTO'i 00 CC 00 VO '»rf r ^ OO> * <a:: G (0 tji a uovocouo ομοοομγμ (tihoojo cmγόόο uocjcuo-p · cdoi-co'>« g »a · aaaa UOUOUOa a UO a UO UO IT) Ti oo OO 04 cn>, 3 -ro

-P I-P I

G G -P -—.G G -P -—.

A! (0 -P <*>A! (0 -P <*>

•H (0 A'-' 0000 00 O CNaaCN a CN OO CO CTi OOOOCNUO r-H UO UO UO <»OrlO• H (0 A'- '0000 00 O CNaaCN a CN OO CO CTi OOOOCNUO r-H UO UO UO <»OrlO

(OS -P -««« *-*»- ^ V Ί ·. * s « s ^ » V V V(OS -P - «« «* - *» - ^ V Ί ·. * S «s ^» V V V

> (0 x: Ο ooe-ouo r^oooor^ oiuocoeNa KO cd oo LO oo cd uo co σοσοοοι-·- P G -Η Ι-ΗΟΟΙ-Ί" maUOt— (NUOCCt-t'' aCDCOr^ KOKO CO CD aUOUOa> (0 x: Ο ooe-ouo r ^ oooor ^ oiuocoeNa KO cd oo LO oo cd uo co σοσοοοι- · - P G -Η Ι-ΗΟΟΙ-Ί "maUOt— (NUOCCt-t '' aCDCOr ^ KOKO CO CD aUOUOa

e -P H -Pe -P H -P

CD G •H CDCD G • H CD

~ 'G jG —~ 'G jG -

CCS -H-H CT> KK KKK KKKK KKKK KKKK KKKKCCS -H-H CT> KK KKK KKKK KKKK KKKK KKKK

00(0 g KKK KKKK KKKK KKKK KKKK KKKK00 (0 g FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ

ASP KKK KKKK K K K K K KKKK KKKK KKKKASP FAQ FAQ K K K K K FAQ FAQ FAQ FAQ

P (D G I ocot—oo oooooo a o a σι vo a aaoooo oocni—a r—coooa (O-PCD G O irT " ' - « « « - « « « « « * ^ * - - - - - - - - ro en-H cn > G ^ co(Ncni—i cnl/ouocn uocncnoocn uoaoocN uo a cm om cNooaaP (DGI ocot — oo oooooo aoa σι vo a aaoooo oocni — ar — coooa (O-PCD GO irT "'-« «« - «« «« «* ^ * - - - - - - - - - ro en-H cn> G ^ co (Ncni — i cnl / ouocn uocncnoocn uoaoocN uo a cm om cNooaa

'-'•P-P o-H -H -H+H-l-H-H -H -H +1 -H -H-H-H-H-H -H +ΙΉ-Η -H -H -H -f) -H-H-H-H'-' • P-P o-H -H -H + H-1-H-H -H -H +1 -H -H-H-H-H-H -H + ΙΉ-Η -H -H -H-f) -H-H-H-H

cn-P G G (0 N oocaoo onnin ooaaaa aooooc oooocn hooho > en cd 3 « a _? ^ ^ ~ « « « « « « ' - - - ' « — « « « « h G a a! G? oocfo i—i »H oo oo O'Cor^cNo a coocoo «sunoot^ a oooooo CD »h >en 00 (--1/0 (N cm uoaooa uo ro CM CN CN acNCNa oooocncn acoooa O p CD -Hl «(Da .-m -h —cn-P GG (0 N oocaoo Onnin ooaaaa aooooc oooocn hooho> en cd 3 «a _? ^ ^ ~« «« «« «'- - -'« - «« «« h G aa! G? oocfo i— i »H oo oo O'Cor ^ cNo a coocoo« sunoot ^ a oooooo CD »h> en 00 (--1 / 0 (N cm uoaooa uo ro CM CN CN acNCNa oooocncn acoooa O p CD -Hl« (Da. -m -h -

« MH G > -H OP«MH G> -H OP

O (DH >. X! — oocrcaa i oo oo oo coauor-co oooooo CNoooca oor^ococ J p H b ·Η **** - - - - - - - - - - - - - - - - - «·*** D -H XI O aoOCDOO CO CO a 00 CDaaaCO UO 00 CD'S* i—t L/0 i—I uo ocoouooo < (O > G-P aoMaa OM (N ro tt hcom"»^ CNooroa aroa a cm ooooooO (DH>. X! - oocrcaa i oo oo oo coauor-co oooooo CNoooca oor ^ ococ J p H b · Η **** - - - - - - - - - - - - - - - - - «· *** D -H XI O aoOCDOO CO CO a 00 CDaaaCO UO 00 CD'S * i — t L / 0 i — I uo ocoouooo <(O> GP aoMaa OM (N ro tt hcom "» ^ CNooroa aroa a cm oooooo

EH TO G H -PEH TO G H -P

GG

G a -—' rHG a -— 'rH

CD O1 OCD O1 O

-P G g KK KK KKK KKK KKKK KKKK o-P G g MM MM FAQ FAQ FAQ FAQ p

Ό CD — KKK KKKK KKK KKKK KKKK KKKKΌ CD - FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ

•H το I _ KKK KKKK KKKK KKKK KKKK KKKK o 0 G :G O'5c coo co uor-oo<N oohhooo ercoc on aa a oouooouo• H το I _ FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ FAQ 0 G: G O'5c coo co uor-oo <N oohhooo ercoc on aa a oouooouo

P -P AC G ^ OOCNnHr^ rHCMiHiH CN 00 rH iH iH rHrHOOrH CN CN i—I (-- i—I iH CNr—I VP -P AC G ^ OOCNnHr ^ rHCMiHiH CN 00 rH iH iH rHrHOOrH CN CN i — I (- i — I iH CNr — I V

CD -P P -H +I+I+HI-H -H+I+IPI -H-H-H-H-H -H-H-H-H -H-H-H-H -H-H+HH a •P CD :G G co 1/OiH UO CN CN e~- OC OO CNOOrHOOO COrHCNUO OOCOCTu-l ΟΓ^ΟΟ·ΓΤ en -P S a co ooooooc oorHcooo r^oooorHOi cnuocoi-h oococn>h o^^0^- - 1 G uo τί"<3·οο<Ν •«a’^oocN ^οοοοοοον •efoooooo oooooooo ^oooooo κCD -PP -H + I + I + HI-H -H + I + IPI -HHHHH -HHHH -HHHH -H-H + HH a • P CD: GG co 1 / OiH UO CN CN e ~ - OC OO CNOOrHOOO COrHCNUO OOCOCTu-l ΟΓ ^ ΟΟ · ΓΤ en -PS a co ooooooc oorHcooo r ^ oooorHOi cnuocoi-h oococn> ho ^^ 0 ^ - - 1 G uo τί "<3 · οο <Ν •« a '^ oocN ^ οοοοοοον • efoooooo oooooooo ^ oooooo κ

-P -P K-P -P K

a en Ka en K

O -H II IIO -H II II

en >i -h i a: >i G i >11 cn-P i i i i o >ien> i -h i a:> i G i> 11 cn-P i i i i o> i

G -P Ai G -P AirP oo -P -p -P | | a-P rPG -P Ai G -P AirP oo -P -p -P | | a-P rP

CD-P O O G O >1 I enPH-P-POCDl oCD-P O O G O> 1 I enPH-P-POCDl o

TO+J ΡΛΟ P>iC-Pa:oSoG ppg co-PTO + J ΡΛΟ P> iC-Pa: oSoG ppg co-P

G-P — G P I T3GCD-P OGJPO Oail-P OG-P - G P I T3GCD-P OGJPO Oail-P O

-PO -P >|GOO >iO-P -P -ΡΉ+J 1 G O Cd fi-P ..-PO -P> | GOO> iO-P -P -ΡΉ + J 1 G O Cd fi-P ..

-p p a x; a: i xxi ogcdcpcdoo rHtncocDG v CD rH l-PG-H IPIG I lg|-P HH-PrP-PG I a G G O cq en <D -P cans rP ö ö I G -P III OrP r--p p a x; a: i xxi ogcdcpcdoo rHtncocDG v CD rH l-PG-H IPIG I lg | -P HH-PrP-PG I a G G O cq en <D -P cans rP ö ö I G -P III OrP r-

G TO P HAI I D rPAi ->ir^a>ö<D-POÖ-P|>irH IG TO P HAI I D rPAi -> ir ^ a> ö <D-POÖ-P |> irH I

G -P r-ι oG --Μp en p i cop g o'c- ίο ω i KG -P r-ι oG --Μp en p i cop g o'c- ίο ω i K

e g i a i G i cn i a: ihhgci μλ ^ h ^ κe g i a i G i cn i a: ihhgci μλ ^ h ^ κ

•PO O -p O -P rH -P« GO -Pin I IH -P I OHO G I• PO O -p O -P rH -P «GO -Pin I IH -P I OHO G I

-PO (Da: PPen>i ηο-ΡΛ hm-hm1 >1 hhh i O -p tn G -P -r >,ao tn >,a WP >iO tn «en >iinp GP in G - (D-P en >iOPAI «OG >i*P A! rH« >ιΑί >i -P G -P -P O -P ^ tn G -PG-PtnOO -PPPAi -P P O I O -P O >1 ma: -p +j cn +J o-PO (Da: PPen> i ηο-ΡΛ hm-hm1> 1 hhh i O -p tn G -P -r>, ao tn>, a WP> iO tn «en> iinp GP in G - (DP en> iOPAI «OG> i * PA! rH«> ιΑί> i -PG -P -PO -P ^ tn G -PG-PtnOO -PPPAi -PPOIO -PO> 1 ma: -p + j cn + J o

P a G :« o-p firQ (DOtG I 0>iPGJ2 CD P G O I P-P G-PP a G: «o-p firQ (DOtG I 0> iPGJ2 CD P G O I P-P G-P

Ή X3:G gIGP gOGoot g >/0 -PPgOOPcdOG -PG OΉ X3: G gIGP gOGoot g> / 0 -PPgOOPcdOG -PG O

H G >1-P-Pa-PG -P CO G t'- -P C >itn G -P >iXI Or- a: G CD GH G> 1-P-Pa-PG -P CO G t'- -P C> itn G -P> iXI Or- a: G CD G

G G -p -p h r- en x p-p ia pox:oa: Px:p gp op g p v a:> -PgOaAil OI-PI ΟΛΙΡΙ O I G G I p >1 G CD a •pp en OIOcaOöcn-Ρ O PoQGca O cd a: IH DD -P aGG -p -ph r- en x pp ia pox: oa: Px: p gp op gpva:> -PgOaAil OI-PI ΟΛΙΡΙ OIGGI p> 1 G CD a • pp en OIOcaOöcn-Ρ O PoQGca O cd a: IH DD -P a

GO (Da ap-pt- ar- a:c aGacr^aa-Pac >iG (DGGO (Da ap-pt- ar- a: c aGacr ^ aa-Pac> iG (DG

λα: EHW«cnaa «a oo«AJaGa«atnaoacxi 0Q> Kλα: EHW «cnaa« a oo «AJaGa« atnaoacxi 0Q> K

71748 3671748 36

KK

G _G _

OO

O I rj G CO .O I rj G CO., LTD.

K KKK COK KKK CO., LTD

$ , X X X X X$, X X X X X

α , X X X X X +l >1 G o rH σ> ro r-- οοοσννο <uO o cn cnoohhoα, X X X X X + l> 1 G o rH σ> ro r-- οοοσννο <uO o cn cnoohho

G -Γ-» O ^ * V V ^ k s ^ *. s s ^ V K QG -Γ- »O ^ * V V ^ k s ^ *. s s ^ V K Q

Q G Ή rH O rH rH »H O pH »H rH 00 iH H rl (N rl H £>Q G Ή rH O rH rH »H O pH» H rH 00 iH H rl (N rl H £>

»G G *H»G G * H

SS 5 ^ +l +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i +i m 44 3 CU -h E com m ro oo rH ® o\ h h oo oo > o ® o oo σ\ x w G C >i » «·«** ». ». * ».».«. v v to 3 -P 0 :3 ro cn vo en rH mH^rm i-iom ro m n· m φSS 5 ^ + l + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + i + im 44 3 CU -h E com m ro oo rH ® o \ hh oo oo> o ® o oo σ \ xw GC> i »« · «**». ». * ».». «. v v to 3 -P 0: 3 ro cn vo en rH mH ^ rm i-iom ro m n · m φ

-P -P G ifl to ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro cn ro n (N oi h tG-P -P G ifl to ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro cn ro n (N oi h tG

3 G ClI -h3 G ClI -h

44 O Ui P44 O Ui P

•H Λ• H Λ

rO -HrO -H

> G> G

CG GCG G

CD CU CDCD CU CD

•H -H 4-1• H -H 4-1

T3 -P GT3 -P G

H 4-4 Ή :t0 Ό Φ :3 P o oooooooo co no o co vovovo oo r-» oo oo ooH 4-4 Ή: t0 Ό Φ: 3 P o oooooooo co no o co vovovo oo r- »oo oo oo

H rH rH CIO rHH rH rH CIO rH

Φ i-H 0) :t0 4-i Φ -Hg CO CU 4-1 3 -H tO CO Λ! <0 co i—i φ 3Φ i-H 0): t0 4-i Φ -Hg CO CU 4-1 3 -H tO CO Λ! <0 co i — i φ 3

I CO rH Eh rHI CO rH Eh rH

> G -H> G -H

Φ > O P 3Φ> O P 3

Ui Φ 3Ui Φ 3

Ui Uh CUUi Uh CU

D Φ —D Φ -

μ-l iH G -Hμ-l iH G -H

D φ 44 <3·ι—ι 4-> E-* ·(—i 3 ΦD φ 44 <3 · ι — ι 4-> E- * · (—i 3 Φ

-P rH-P rH

G -P rH ΓΟ ro pG -P rH ΓΟ ro p

Φ Φ CO Φ r» W QΦ Φ CO Φ r »W Q

•H-P OCU Oi-nroo OrHroo ooo t-π ro o o o o Ό 3 G \ rH P P fO O rH ro o - •p -P G tr> p rH o 0 CO < 3• H-P OCU Oi No. OrHroo ooo t-π ro o o o o Ό 3 G \ rH P P fO O rH ro o - • p -P G tr> p rH o 0 CO <3

P -P v s VP -P v s V

Cl) — CUCl) - CU

-PC CO -H 1 2 3-PC CO -H 1 2 3

'H X'H X

-P -P V-P -P V

uh -P I 5uh -P I 5

OO I <n -HOO I <n -H

2 to P -H Γ" -H 4-1 3 I CO P 4-> 4->2 to P -H Γ "-H 4-1 3 I CO P 4-> 4->

C _ -H -H -H | I -H 44 I -P 3 rHC _ -H -H -H | I -H 44 I -P 3 rH

O 3 COPi—l-H H H O rl 3 3 OO 3 COPi — l-H H H O rl 3 3 O

>-> ·-> 44 O >i G P >i -H G 3 G> -> · -> 44 O> i G P> i -H G 3 G

3 ^ — O 3 >i O O >iP O P O O3 ^ - O 3> i O O> iP O P O O

-PC -P -p P 4-> | 3 -P >1 I Φ -H - - -PO H ΦΡ ΦΠ i-H φ >1 ro rH CU v-PC -P -p P 4-> | 3 -P> 1 I Φ -H - - -PO H ΦΡ ΦΠ i-H φ> 1 ro rH CU v

OOG rHiigi-Hmgci 3 O CUOOG rHiigi-Hmgci 3 O CU

C G Φ OöölG-P IIOG > PC G Φ OöölG-P IIOG> P

G -h φ ΡΓ-σίοαφ-Ρ a g g Φ I CU «.G -h φ ΡΓ-σίοαφ-Ρ a g g Φ I CU «.

33C0 -P rH | VO -H 3 CTiVOp-H C" | K33C0 -P rH | VO -H 3 CTiVOp-H C "| K

CU44 G I -H i-H Ό 3 I P 3 Ό -P P i" KCU44 G I -H i-H Ό 3 I P 3 Ό -P P i "K

•H cl O -h CO | | H -H | x | -p | rH• H cl O -h CO | | H -H | x | -p | rH

4-IC-P Φ 44 H λ: H >, P P P -3« -p -H | co 3 to -P^>i0cn-co >i cn co «. 3 G -h «.4-IC-P Φ 44 H λ: H>, P P P -3 «-p -H | co 3 to -P ^> i0cn-co> i cn co «. 3 G -h «.

o > O CO >1·Η Λ H >i ,14 44 rH 3 O rH mo> O CO> 1 · Η Λ H> i, 14 44 rH 3 O rH m

C0PT3 P G -P rH O I O 4->OOIrHC0 O OC0PT3 P G -P rH O I O 4-> OOIrHC0 O O

P O O Ό:3Φ>ιΡ343 Φ P ä 3 >i 3 CO *P O O Ό: 3Φ> ιΡ343 Φ P ä 3> i 3 CO *

rH 44 3 .G :3 g >ιΌ 4-> P g T3 O -P CO -P 3 OrH 44 3 .G: 3 g> ιΌ 4-> P g T3 O -P CO -P 3 O

rH G g rH 4-* -P G >i CO 3 -P >i p CO 44 Φ -PrH G g rH 4- * -P G> i CO 3 -P> i p CO 44 Φ -P

3 Φ CO -P-PPOX3044 U G Φ O O g Φ v3 Φ CO -P-PPOX3044 U G Φ O O g Φ v

44 Φ O -P g O 43 I P I O I I P 43 3 Λ CU44 Φ O -P g O 43 I P I O I I P 43 3 Λ CU

•H-PTS to 0 M m3 cq O ca a 3 P -P O• H-PTS to 0 M m3 cq O ca a 3 P -P O

333 Φ *P i—I 3 P G C P P G 3 Φ rH -333 Φ * P i — I 3 P G C P P G 3 Φ rH -

1¾ 44 44 Eh W !4 44 H 3 H Ui P P 3 44 CQ X, X1¾ 44 44 Eh W! 4 44 H 3 H Ui P P 3 44 CQ X, X

71748 37 (#> G βω cm c\i vo γγ η σι ® o O -H-H vvwvvvvvpi^ 0 3 g fONm71748 37 (#> G βω cm c \ i vo γγ η σι ® o O -H-H vvwvvvvvpi ^ 0 3 g fONm

Cl pi il <M ro VO 00 COCl pi il <M ro VO 00 CO

-H ω β — — — 3 -H £ Q) +1-H ω β - - - 3 -H £ Q) +1

Dj :3 3 > ODj: 3 3> O

> > 0) >>> 0)>

G >1 M X X K PG> 1 M X X K P

Q -n O K X K 3 ,Γ( y 0> G β VO σι H ΓΌ 00 rH CM VO 1/1 (1 O (M rH (M VO 44 44 3 d) Π (N ΓΟ (N ΓΟ (N (M <i (N (M CM ΓΟ (N !N (M (N m ω 3 0) +1 +I+I+I+I +I + M-I+I +I+I-H -H+1+1+1+1 0) tn g +j in rH vo o H ro ro ^ η-· en oo to σι n ^ t4 3 3 3 tn σι o vo o cm n m o o* r'- oo r- ^ n co ^ -P 4) g ^ in in in tn m m ^’'»ro >t m h D +> 44 3 •H Q) | /0 4/1 ·Η —.Q -n OKXK 3, Γ (y 0> G β VO σι H ΓΌ 00 rH CM VO 1/1 (1 O (M rH (M VO 44 44 3 d) Π (N ΓΟ (N ΓΟ (N (M < i (N (M CM ΓΟ (N! N (M (N m ω 3 0) +1 + I + I + I + I + I + M-I + I + I + IH -H + 1 + 1 + 1 +1 0) tn g + j in rH vo o H ro ro ^ η- · en oo to σι n ^ t4 3 3 3 tn σι o vo o cm nmoo * r'- oo r- ^ n co ^ -P 4 ) g ^ in in in tn mm ^ '' »ro> tmh D +> 44 3 • HQ) | / 0 4/1 · Η -.

> -H -H oip> -H -H oip

3 X) -- CO 00 r» ID (M M1 OI Μ· oorooo ΙΟ ΓΜ l·· (N fN3 X) - CO 00 r »ID (M M1 OI Μ · oorooo ΙΟ ΓΜ l · · (N fN

β ·Η V V K V ».VW*. WWW V V v V vβ · Η V V K V ».VW *. WWW V V v V v

^ 0) β 44 O (M CO O ID H ID N <t H (N 00 Γ- VO CM 00 O^ 0) β 44 O (M CO O ID H ID N <t H (N 00 Γ- VO CM 00 O

3 -h d) β-H cm cm m· tn en m* vo vo m jf <» <» in d Ο Ό Ή H +j 44 -H +) 4-1 0 4-1 3 P 0) KK KKK κκκκκκ3 -h d) β-H cm cm m · tn en m * vo vo m jf <»<» in d Ο Ό Ή H + j 44 -H +) 4-1 0 4-1 3 P 0) KK KKK κκκκκκ

ntUr-l — KK K K K K KKK K K K K KntUr-l - MM K K K K FAQ K K K K K

~ -P r<, en K K K K K K K K KKK K K K K K~ -P r <, en K K K K K K K K KKK K K K K K

g rH r-CNOLO (N H (S 00 (N^fiN 00 CO H ΓΟg rH r-CNOLO (N H (S 00 (N ^ fiN 00 CO H ΓΟ

ίϋ *H £L< "w' ·» V ^ S S *» * «. *t SK». s V S Sίϋ * H £ L <"w '·» V ^ S S * »*«. * t SK ». s V S S

1 w π3 I lo in vp m m vomrocN in co cn ro > en rH tn m o +1 +1+1+1+1 +1+1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + 1+1 G h o > G ή oo o m oo h σίΜη m cm o οπσιίησι O Φ *H Ή Ή V V V V V V V V V WWW w w «. w οι*; P > 33/00 h r- in cm σι oo oo 10 r-t cm en r-' m m ¢4 0) 3 44t40joo id in n in ·*τ cm cm m «a· *}· <· ό· n <n m D mh 3 ω 1-4 0) Dj -Hl ►3 P 1(0 -H r-v < G > -H t#>1 w π3 I lo in vp mm vomrocN in co cn ro> en rH tn mo +1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + 1 +1 G ho> G ή oo om oo h σίΜη m cm o οπσιίησι O Φ * H Ή Ή VVVVVVVVV WWW ww «. w οι *; P> 33/00 h r- in cm σι oo oo 10 rt cm en r- 'mm ¢ 4 0) 3 44t40joo id in n in · * τ cm cm m «a · *} · <· ό · n <nm D mh 3 ω 1-4 0) Dj -Hl ►3 P 1 (0 -H rv <G> -H t #>

En 3 tn > 43 o 00 vo in in o »+ m iDin n vo «a· t"· o rHEn 3 tn> 43 o 00 vo in in o »+ m iDin n vo« a · t "· o rH

*n *n *H v » s» v. s s s s s, k s. ^ ^ ^ 3 440 in vo en en pöh H ro ooho en en o en oo ·* n * n * H v »s» v. s s s s s, k s. ^ ^ ^ 3 440 in vo en en pöh H ro ooho en en o en oo ·

G -P e -H H H (N H (M ro n CM CM CM (MCMOOrOPO rHG -P e -H H H (N H (M ro n CM CM CM (MCMOOrOPO rH

CU +> H -P OCU +> H -P O

•HO o• HO o

Ό -PΌ -P

•H 3 O• H 3 O

0+J en K KKK KKK v.0 + J en K FAQ FAQ v.

ft “ e K KKK K K K K K K K w Φ ^ KKK K K K K KKK K K K K K Dj -P I σι vo m· (M rH r*o 00 n σι (M o en o m o cm ωβ :3 0 Ή ro cm ro cm (M n h h .h *3· cm cm m· ni h h -ft “e K KKK KKKKKKK w Φ ^ KKK KKKK KKK KKKKK Dj -PI σι vo m · (M rH r * o 00 n σι (M o en omo cm ωβ: 3 0 Ή ro cm ro cm (M nhh .h * 3 · cm cm m · ni hh -

1 -H 44 G +1 -H-H-H+l +I + I-H + I + 1+1+1 +1-H-H-H-H K1 -H 44 G +1 -H-H-H + 1 + I + I-H + I + 1 + 1 + 1 + 1-H-H-H-H K

4J-H P -h m en r- cm o rr m o o in cm σι rHCM^om κ tp-P m Λ n oi ro cm r in h ίο in γ^γΗγΗ oovdcmcm k O-P SCcm M1 m· m· n M1 M1 ro ro en ^ «a· m1 m· (O n io ω o4J-HP -hm en r- cm o rr moo in cm σι rHCM ^ om κ tp-P m Λ n oi ro cm r in h ίο in γ ^ γΗγΗ oovdcmcm k OP SCcm M1 m · m · n M1 M1 ro ro en ^ «a · m1 m · (O n io ω o

PP

I I I -H rHI I I -H rH

tn 3 i -d i >i β 4J otn 3 i -d i> i β 4J o

rvn 44 P > > O -Prvn 44 P>> O -P

3 „ r— O I O ί>ι G ·Η (0 I O3 „r— O I O ί> ι G · Η (0 I O

-PC -H -P I I 3 34J 03 li tn V-PC -H -P I I 3 34J 03 li tn V

440 i—I Q)ö*H44| i—Id) 43 I Ή i—1 tn o G rH i σι ω ω oo p g pm· >, m Dj g g di o ö i ϋ on i i m ^tn >440 i — I Q) ö * H44 | i — Id) 43 I Ή i — 1 tn o G rH i σι ω ω oo p g pm ·>, m Dj g g di o ö i ϋ on i i m ^ tn>

C-Hd) P (H -H O Ρ rH 8 ö 44 H 44 IC-Hd) P (H -H O Ρ rH 8 ö 44 H 44 I

3 3 ω -P rH en p Ό ι ον vo -h I o r- I K3 3 ω -P rH en p Ό ι ον vo -h I o r- I K

Ojr* G I44T3G-H-H ι .h ω 3 43 Ή n- KOjr * G I44T3G-H-H ι .h ω 3 43 Ή n- K

"1 Λ 3 0-H0>iCÖC-P-H|4444P I rH"1 Λ 3 0-H0> iCÖC-P-H | 4444P I rH

44 G -P d) 44 rH -H 44 I O-P iH-HOtnm -H | -H44 G -P d) 44 rH -H 44 I O-P iH-HOtnm -H | -B

ω (0 ω -P "— >ιΗ Ι-ΗΙΠ3 >ι ω Dj 0 44 G -h 44 <n > o ω >i>joqh(o «j >i44opi o h p m tnPO -Ηβ 4J>irH>,i>H -POPoaca m 0« o •noo Τ3:(β 1ΙβΗ>ιβ>ι dlCftfir· (0 ω 3 ·“ -K 3 ,β :3 g 0 I +) O tn g Ό I 3 -h +4 3 G o -h g e >44 -h λ -a tn -h 44 -h >1 a -h i tn -h -p o vω (0 ω -P "-> ιΗ Ι-ΗΙΠ3> ι ω Dj 0 44 G -h 44 <n> o ω> i> joqh (o« j> i44opi ohpm tnPO -Ηβ 4J> irH>, i> H -POPoaca m 0 «o • noo Τ3: (β 1ΙβΗ> ιβ> ι dlCftfir · (0 ω 3 ·“ -K 3, β: 3 g 0 I +) O tn g Ό I 3 -h +4 3 G o -hge> 44 -h λ -a tn -h 44 -h> 1 a -hi tn -h -pov

3 O tn -H-H PPPgOO P 44 ω -H 644 d) -H3 O tn -H-H PPPgOO P 44 ω -H 644 d) -H

440)0 -P g 0 (3 0 I I 43 0 I H44 G 3 +> .Ω Dj Dj -H44P0 ω 0 44 3 cQ ίγ P 0 tn I O 0 +> 3 00 3 3 3 d) *H rH -Hr—t VO ^ 3 i—IrH-H-HI 0)3 >—IP -440) 0 -P g 0 (3 0 II 43 0 I H44 G 3 +> .Ω Dj Dj -H44P0 ω 0 44 3 cQ ίγ P 0 tn IO 0 +> 3 00 3 3 3 d) * H rH -Hr —T VO ^ 3 i — IrH-H-HI 0) 3> —IP -

Dj 44 44 Eh W « td P H H 4! «ΗΗΗΠ CQP W Dj KDj 44 44 Eh W «td P H H 4! «ΗΗΗΠ CQP W Dj K

71 748 i 38 I -Η :371 748 and 38 I -Η: 3

M O — X MM O - X M

O G · tn :3 G ai -H jy φ :cö O C (d O' M <i H m iT H H H Ί* · ai g 0 0) ag (N CN CO CO CN t (N Π (N CO 3 c φ -h +1 + 1 + 1 + 1 -h + i + i + i c ai •h -PC un ri σ' co σΐΓ"ί m -H o 3 3 G 3 3 O Ν' H N* CO un to n· co aa rl ä 11 ^ > un m in in n· n· in ^ O Φ φ > λ; g c tn p 0) io ai tn o 3 -pOG · tn: 3 G ai -H jy φ: cö OC (d O 'M <i H m iT HHH Ί * · ai g 0 0) ag (N CN CO CO CN t (N Π (N CO 3 c φ -h +1 + 1 + 1 + 1 -h + i + i + ic ai • h -PC and ri σ 'co σΐΓ "ί m -H o 3 3 G 3 3 O Ν' HN * CO and their n · co aa rl ä 11 ^> un m in in n · n · in ^ O Φ φ> λ; gc tn p 0) io ai tn o 3 -p

> 3 O n -h en G> 3 O n -h en G

P+JT3-P Hinoio r^cNjrMVD ai -h o tn 3 -h - - - -- -------. tn cj' irc aioai-H cn to *ι· σι r> tn ο o φ co -h G Ό ι»Λ rl cn cn co Htsm^ jy rl φ (1) O P Ή # '—Il Φ 3 :3 aa K K* ΓΗ Φ P g > C3 KK K K uno G en >- H KKK K K K K rH ai aio-m v tor-toic to σι r- to —-P + JT3-P Hinoio r ^ cNjrMVD ai -h o tn 3 -h - - - - -------. tn cj 'irc aioai-H cn to * ι · σι r> tn ο o φ co -h G Ό ι »Λ rl cn cn co Htsm ^ jy rl φ (1) OP Ή #' —Il Φ 3: 3 aa KK * ΓΗ Φ P g> C3 KK KK uno G en> - H KKK KKKK rH ai aio-m v Tor-toic to σι r- to —-

m3 - - - - - - - - - 4Jm3 - - - - - - - - - 4J

'3G to un co un ro cn un tj> co fltji G ai > +1 + 1+1 + 1-H + I+1+1 + 1 > b'3G to and co and ro cn and tj> co fltji G ai> +1 + 1 + 1 + 1-H + I + 1 + 1 + 1> b

Otn-H cn ι-h ^ r—t co i*uo in tn -h O -H 3 tT* ' - - - - ^ ^ o no G :3 g t"- ot at rl o indHUi G' •H> to un un n< un un ro -ho 3 >1 3Otn-H cn ι-h ^ r — t co i * uo in tn -h O -H 3 tT * '- - - - ^ ^ o no G: 3 gt "- ot at rl o indHUi G' • H> to and and n <and and ro -ho 3> 1 3

Oc -rn a +Oc -rn a +

KK

G G -H — X 3 rHG G -H - X 3 rH

Xl O 3 h o n πσιοοσι m cn m σι ai' I aa 3 e — ' - - - - -Po > Φ g G O rH rH O O O rl rH CN O O 00 ai 3 o G cn -H +I+I+I + I +I+I+I+I -m O -P aa -H >1 o en oo -¾1 o· t·" to un <0 -hXl O 3 hon πσιοοσι m cn m σι ai 'I aa 3 e -' - - - - -Po> Φ g GO rH rH OOO rl rH CN OO 00 ai 3 o G cn -H + I + I + I + I + I + I + I + I -m O -P aa -H> 1 o en oo -¾1 o · t · "to un <0 -h

ϋ ei a d m :u ' - - - - '*** ^ rHϋ ei a d m: u '- - - -' *** ^ rH

ϋ 3 3 X aw m co un co r- flinmo 30ϋ 3 3 X aw m co and co r- flinmo 30

ID P Φ CN CN CN CN CN (N CN CN CN -HID P Φ CN CN CN CN CN (N CN CN CN -H

P 3 aa POP 3 aa PO

D ai -h 1 pcD ai -h 1 pc

C -H 3 G I O -HC -H 3 G I O -H

Eh 3 -H 3 H 3 > G :3 ai ia d> —13 o 00 oo 00 r' 00 00 00 >iEh 3 -H 3 H 3> G: 3 ai ia d> —13 o 00 oo 00 r '00 00 00> i

G -H φ rH :3 rH (1) GG -H φ rH: 3 rH (1) G

Φ P I P · 1—I -HΦ P I P · 1 — I -H

-H P φ G =3 rl 5 P-H P φ G = 3 rl 5 P

ΌΦ0Φ:3 o 3 Φ H rH x p g O Q rl 0 1—I ' I rl H φ O φ ΦΌΦ0Φ: 3 o 3 Φ H rH x p g O Q rl 0 1 — I 'I rl H φ O φ Φ

Φ a 3 CUΦ a 3 CU

P 3 -H a en 3 tn rl p G rl 1 rl P ' 3 rl P -h tn \ φ 1 rimoo ri m o o K p-h p > O On rH rl m rl m X a > O G G 3 rH K CO 3 tn 3 G \φ 3 a < — a 3 aP 3 -H a en 3 tn rl p G rl 1 rl P '3 rl P -h tn \ φ 1 rimoo ri moo K ph p> O On rH rl m rl m X a> OGG 3 rH K CO 3 tn 3 G \ φ 3 a <- a 3 a

G III -H ' -HG III -H '-H

φ e *h >i o 1 P h tn ·φ e * h> i o 1 P h tn ·

•m φ P >1 I -H ai I P O -H• m φ P> 1 I -H ai I P O -H

G -rn ^ O C 'Ό V -H o 'O 3 » rl Cn PG -H 3 0 G I P P I G I 3 O 0 PP rl rl aa 3 rl P Φ a 3 rl rl 3 rl Φ P rl P P -H rl 3 I WHH ^ a 0<r-~ G Φ o 1 3 ri -3 a 1 h »tn tn p G p p a ai >ion a -h >,<0 ai '3G -rn ^ OC 'Ό V -H o' O 3 »rl Cn PG -H 3 0 GIPPIGI 3 O 0 PP rl rl aa 3 rl P Φ a 3 rl rl 3 rl Φ P rl PP -H rl 3 I WHH ^ a 0 <r- ~ G Φ o 1 3 ri -3 a 1 h »tn tn p G ppa ai> ion a -h>, <0 ai '3

33 P σι r» >i | >, rl w >, | o K PO33 P σι r »> i | >, rl w>, | o K PO

p g icnpctn laipcaa κ -h e •h tn o -h ai φ φ ai -Η0ΦΦΡ o -h p-Η Φ ai H φ g -H O H -H g -H 3 ai3 tn p '— >1 a 1 ό aa >ih 1 td a: ' a φ G tn >1 o aa 1 p >h >1 a 1 1 m epg icnpctn laipcaa κ -he • h tn o -h ai φ φ ai -Η0ΦΦΡ o -h p-Η Φ ai H φ g -HOH -H g -H 3 ai3 tn p '-> 1 a 1 ό aa> ih 1 td a: 'a φ G tn> 1 o aa 1 p> h> 1 a 1 1 me

en -H -h G P p CO N* 3 P >1 tO i» CQ O -H Gen -H -h G P p CO N * 3 P> 1 tO i »CQ O -H G

•H -H Ό:3 Φ QiH *ai Φ G rl - Γ" ' -H Φ · HP aa:3 g o 1 h 1 g o 1 h ri o p e —• H -H Ό: 3 Φ QiH * ai Φ G rl - Γ "'-H Φ · HP aa: 3 g o 1 h 1 g o 1 h ri o p e -

rl P >1 P H MH I CQ H Λ -H 1 1 P -H Orl P> 1 P H MH I CQ H Λ -H 1 1 P -H O

3 0 -H -H p -H tn 3 C'' P P p 3 -H Φ :3 m aip pg oiaiPH 030pg app •h en o a ο m I o ai 3 en o >1 :3 h 3 3 Φ -H rl f -H o Ή I—I -H rl O ·Η ' !3 t3 rl3 0 -H -H p -H tn 3 C '' PP p 3 -H Φ: 3 m aip pg oiaiPH 030pg app • h en oa ο m I o ai 3 en o> 1: 3 h 3 3 Φ -H rl f -H o Ή I — I -H rl O · Η '! 3 t3 rl

en -ml E-IW «rirlPG K tnp P3 K «gOen -ml E-IW «rirlPG K tnp P3 K« gO

11 71 748 3911 71 748 39

Taulukoissa III, IV ja V-a sekä V-b olevat koetulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisilla edustettuna olevilla yhdisteillä oli merkittävä tulehduksenvastainen vaikutus alhaisemmilla annoksilla kuin ennestään tunnetuilla steroideilla, hydrokortisoni-17-butyraatilla ja betametasoni-17-valeraatilla. Kaikki ennestään tunnetut steroidit alensivat toisaalta dramaattisesti kateenkorvan painoa ja osoittivat siten hyvin voimakasta systeemistä aktiviteettia, kun sen sijaan keksinnön mukaiset yhdisteet joko eivät selvästi alentaneet kateenkorvan painoa tai tekivät sitä ainoastaan erittäin vähän. Keksinnön yhdisteillä on siten paljon korkeampi terapeuttinen indeksi, so. paikallisen tulehduksenvastaisen vaikutuksen erottuminen systeemisestä vaikutuksesta, kuin ennestään tunnetuilla steroidisilla tulehduksenvastaisilla aineilla.The experimental results in Tables III, IV and V-a and V-b clearly show that the represented compounds of the invention had a significant anti-inflammatory effect at lower doses than the previously known steroids, hydrocortisone 17-butyrate and betamethasone-17-valerate. All previously known steroids, on the other hand, dramatically reduced thymus weight and thus showed very strong systemic activity, whereas the compounds of the invention either did not significantly reduce thymus weight or did so only to a very small extent. The compounds of the invention thus have a much higher therapeutic index, i. separation of the local anti-inflammatory effect from the systemic effect than with previously known steroidal anti-inflammatory drugs.

Yllä olevassa taulukossa V-b olevat koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla edustettuina olleilla yhdisteillä oli merkittävä paikallinen tulehduksenvastainen vaikutus.The experimental results in Table V-b above show that the represented compounds of the invention had a significant local anti-inflammatory effect.

Taulukoiden IV ja V-b tuloksesta laskettiin edustettuna olleiden keksinnön mukaisten yhdisteiden ED40~, ED^q- ja EDgQ-arvot sekä suhteelliset vaikutukset ja ne on esitetty alla olevassa taulukossa VI. Yhdelle keksinnön mukaisista yhdisteistä, nimittäin kloorimetyyli-ll-hydroksi-17-isopro-poksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17-karboksylaatiile on annettu aktiiviteettiarvot 1 kullakin ED-tasolla ja muiden yhdisteiden aktiviteetit on ilmaistu suhteessa siihen. ED4of ED50' ED60 ovat annoksia, jotka tarvitaan jyväiskudoksen painon alentamiseksi 40 %, 50 % ja vast.From the result of Tables IV and V-b, the ED40-, ED4q and EDgQ values and relative effects of the represented compounds of the invention were calculated and are shown in Table VI below. One of the compounds of the invention, namely chloromethyl-11-hydroxy-17-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17-carboxylate, has been assigned activity values of 1 at each ED level and the activities of the other compounds have been expressed relative thereto. ED4of ED50 'ED60 are the doses required to reduce granule tissue weight by 40%, 50%, and resp.

60 %.60%.

71 748 40 I cn Ή 371 748 40 I cn Ή 3

Φ PΦ P

Φ G 3 co co Tj« P Φ A! r—I ' 00 oo 3 -G G -H 04 04 ,-( cn 3 -η ίο cn co -η > φ ^ _ CD -- vo oo AC .—.co _ oo vo Ο -P 04 O- * - AC 4-> O 04 00 [--Φ G 3 co co Tj «P Φ A! r — I '00 oo 3 -GG -H 04 04, - (cn 3 -η ίο cn co -η> φ ^ _ CD - vo oo AC .—. co _ oo vo Ο -P 04 O- * - AC 4-> O 04 00 [-

Oi 4-) I-I VO I LO IOi 4-) I-I VO I LO I

0 eo φ ο t rH i tt in v ld T3 Osh ON 00 0 00 «· VO v 04 3 VOOVr-4 VO CN 00 04 -oo -0 eo φ ο t rH i tt in v ld T3 Osh ON 00 0 00 «· VO v 04 3 VOOVr-4 VO CN 00 04 -oo -

AC D 3 Φ in H H rHAC D 3 Φ in H H rH

cn w να — — — — H -—’ :3 > I cn V rH 3 •i—i c; 4-) 1 CD G 3 ON O T* •P P Φ AC rH ' 00 P 43 G *P CO ^ H 4-· 3 -P 3 > <L) CO rH > i—I ___ ___cn w να - - - - H -— ’: 3> I cn V rH 3 • i — i c; 4-) 1 CD G 3 ON O T * • P P Φ AC rH '00 P 43 G * P CO ^ H 4- · 3 -P 3> <L) CO rH> i — I ___ ___

Ο Η ON rHΗ Η ON rH

W Φ — --- r- in co AC CD *H CO ON] ^ ^ D 3 P 04 o rH 04W Φ - --- r- in co AC CD * H CO ON] ^ ^ D 3 P 04 o rH 04

PI rH 4-) VO 04 O' I O' IPI rH 4-) VO 04 O 'I O' I

D H IN dl O I ON IO VOON 00D H IN dl O I ON IO VOON 00

‘P Οχ rHVOOrH O ' VO' O‘P Οχ rHVOOrH O’ VO ’O

EH > intri rH N< VO rH VO rH ' O 'EH> intri rH N <VO rH VO rH 'O'

3 Q 3 Φ co O O3 Q 3 Φ co O O

3 W Nft — — — a - -p I cn •H rH 3 4-) 0) 4-) in CO oo Φ Φ G 3 ' m 04 φ P φ X rH VO VO 043 W Nft - - - a - -p I cn • H rH 3 4-) 0) 4-) in CO oo Φ Φ G 3 'm 04 φ P φ X rH VO VO 04

P Ä C -H rHPÄ C -H rH

•H 3 Ή 3 1,0 > CO rH > 00 p in oo -P — t" '• H 3 Ή 3 1,0> CO rH> 00 p in oo -P - t "'

AC -- 'T ' OAC - 'T' O

3 *h on m o I3 * h is m o I

4-· oo oo θ' I in -P -P n- I o- I rr oo 04 o Φ rH <1)000^ in·· 04' o cn CN.H co m rH ο ' o4- · oo oo θ 'I in -P -P n- I o- I rr oo 04 o Φ rH <1) 000 ^ in ·· 04' o cn CN.H co m rH ο 'o

•H NON rH 04 O O• H NON rH 04 O O

rH Q 3 Φ -- — I — — rH W VCD I <3rH Q 3 Φ - - I - - rH W VCD I <3

O'- -P AC VO I I I -HO'- -P AC VO I I I -H

CD I I 4-) 0 Ή 43 0 Ή -PCD I I 4-) 0 Ή 43 0 Ή -P

P Il -H | | COP p | | | p 3 I rH | pP Il -H | | COP p | | | p 3 I rH | p

-G o-Η d OH I n Φ Ö-PN1 3 rHÖ>iloonJ-G o-Η d OH I n Φ Ö-PN1 3 rHÖ> iloonJ

3 ι p in ο -p I )4 cn-Ηπι ionM'a; p v >i g i 33 ι p in ο -p I) 4 cn-Ηπι ionM'a; p v> i g i 3

3 CCL QAC I -P CO. CDAC d rH ÖlACrHI I rH d 3 HH3 CCL QAC I -P CO., LTD. CDAC d rH ÖlACrHI I rH d 3 HH

H 0 0 m P HOOO)>1 ΓΉ0 I m 8 1 OHO, d r-π cn-H i3 rHcn-Hcucn p w ρ 3 r— on p 43 p φ in dl I -Hr-H P 3 | -rl p -r| 4< | TJ P P | W P >1 φ Λί "P -H I >, d rH -rH I >-fC o -H o >i cn I -H AC 3 >i P 0 T3 0) H BtHll) >i P 3 >ι I Λ P P ,C 0 P rH 0 Al 4) fl Λ •h 4-> is-i" d a) cn g n< p >rH i p g >i P -h φ i p 0 cn >HO I AC >irH 0 '3 >1 >ica.O 0-H >i3 cn E-r n)H 0 0 m P HOOO)> 1 ΓΉ0 I m 8 1 OHO, d r-π cn-H i3 rHcn-Hcucn p w ρ 3 r— on p 43 p φ in dl I -Hr-H P 3 | -rl p -r | 4 <| TJ P P | WP> 1 φ Λί "P -HI>, d rH -rH I> -fC o -H o> i cn I -H AC 3> i P 0 T3 0) H BtHll)> i P 3> ι I Λ PP , C 0 P rH 0 Al 4) fl Λ • h 4-> is-i "da) cn gn <p> rH ipg> i P -h φ ip 0 cn> HO I AC> irH 0 '3> 1> ica.O 0-H> i3 cn Er n)

P -H P I 42 Ν' Ο P I -QrH AC P >iP d I P P >ιΑί I 'ACP -H P I 42 Ν 'Ο P I -QrH AC P> iP d I P P> ιΑί I' AC

CD Ό CD ·Η p I 43 1)H p I I φ d rH 3 oo 4-) Φ ,G 0 cn P ICD Ό CD · Η p I 43 1) H p I I φ d rH 3 oo 4-) Φ, G 0 cn P I

P xl gtn«U)p g(03P<ngoi'HI3 E I avo I ai cn >1 P A! AC cn3 -HACACcnc- -hx-hh-h 3 h m o h m r' 1 -p po-poa: ρο-POrH ppp>,dH ρ p p 1 .p p p POPcnpi opcnpi 030>i«i>, oh an n 1 p cn o T3AC t3 co. ο T3 AC T3 p o AC 3 Ρ Φ cn OI o in oh 0 0) rH >,0 cc- H>iOdd H-HH J)H4C H H ID A! P d cn Eh ^ -G Oi 3 P AC 42 04 3 0 X WP £Ό0 « P ·Ρ Ο Ό 0 71 748 41 4-) Φ i tn p rH 3 t"- 0 Φ P '13P xl gtn «U) pg (03P <ngoi'HI3 EI avo I ai cn> 1 PA! AC cn3 -HACACcnc- -hx-hh-h 3 hmohmr '1 -p po-poa: ρο-POrH ppp>, dH ρ pp 1 .ppp POPcnpi opcnpi 030> i «i>, oh an n 1 p cn o T3AC t3 co. ο T3 AC T3 po AC 3 Ρ Φ cn OI o in oh 0 0) rH>, 0 cc- H> iOdd H-HH J) H4C HH ID A! P d cn Eh ^ -G Oi 3 P AC 42 04 3 0 X WP £ Ό0 «P · Ρ Ο Ό 0 71 748 41 4-) Φ i tn p rH 3 t" - 0 Φ P '13

Φ C 3 Γ' O r-tfOΦ C 3 Γ 'O r-tfO

4J Φ X co Γ' ·η -3 C -H cm 3 3 3 Ή (0 0) 3 WH > 3 ω "3 00 CM r— övo 3 ^ co m > •η η ·· m m3 Ρ .-η σι σ ro οο σ> ρ 3 Ρ Ο co ^ >Η mo4J Φ X co Γ '· η -3 C -H cm 3 3 3 Ή (0 0) 3 WH> 3 ω "3 00 CM r— belt 3 ^ co m> • η η ·· m m3 Ρ.-Η σι σ ro οο σ> ρ 3 Ρ Ο co ^> Η mo

Mood)' I - I mrMrH IIMood) 'I - I mrMrH II

tn o \ -h oo r·' (N r- ι—ι ι λ d) m tT"H rH "a· co otn o \ -h oo r · '(N r- ι — ι ι λ d) m tT "H rH" a · co o

φ Ω 3 3 ' ** rH CMΩ Ω 3 3 '** rH CM

X W Mi m ι—ι i ^X W Mi m ι — ι i ^

XX

tn Ο ι in 33 rH 3 3 3 3 Φ P 3 tn tn X Φ 3 3 ι—ι co cnmtn cnmiD^r' oo ι I tnoo •H X 3 -H CO o 3 3tn Ο ι in 33 rH 3 3 3 3 Φ P 3 tn tn X Φ 3 3 ι — ι co cnmtn cnmiD ^ r 'oo ι I tnoo • H X 3 -H CO o 3 3

:3 3 -H 3 3 -Η -H: 3 3 -H 3 3 -Η -H

— > WP > r- -H33 3 >i 00 in ft ft O to m oo Oj X I — oo 3 3 P -H -H - 3 Φ Φ 3 4-> 4-) -¾1 cm φ tn tn το 4-) 4-) m ι ο ι w λ: λ: Φ cm Φ m cm t" I co X 0 0 ή o \ h ' oo «· m /\ 0 3i 33 h rH m ctkh m ' r-t ' 33 3 3 > 0) Q 3 ft) CM Ο 3 Λί At ti w Mi — — λ: tn tn 0 3^ tn -h -h X r-t -H :3 :3 X --H I tn :3 > > D -H rH 3 > >1 >1 i_4 > φ p >1 -ro -ro D 3 Φ 3 3 co σ το < 3 P Φ Ai co (N I I -33-> WP> r- -H33 3> i 00 in ft ft O to m oo Oj XI - oo 3 3 P -H -H - 3 Φ Φ 3 4-> 4-) -¾1 cm φ tn tn το 4- ) 4-) m ι ο ι w λ: λ: Φ cm Φ m cm t "I co X 0 0 ή o \ h 'oo« · m / \ 0 3i 33 h rH m ctkh m' rt '33 3 3 > 0) Q 3 ft) CM Ο 3 Λί At ti w Mi - - λ: tn tn 0 3 ^ tn -h -h X rt -H: 3: 3 X --HI tn: 3>> D -H rH 3>> 1> 1 i_4> φ p> 1 -ro -ro D 3 Φ 3 3 co σ το <3 P Φ Ai co (NII -33

Eh !i jC 3 -Η -H m SooEh! I jC 3 -Η -H m Soo

3 Ή 3 -rH ·Η -H3 Ή 3 -rH · Η -H

P CO ι—I > P P PP CO ι — I> P P P

•Η ·Η ·Η -H• Η · Η · Η -H

P -H -H -HP -H -H -H

O) 00 r-4 Λ Λ XO) 00 r-4 Λ Λ X

Φ 00 O -H -H -HΦ 00 O -H -H -H

P -H - - XX XX XXP -H - - XX XX XX

•H P d) rH 3 3 3• H P d) rH 3 3 3

^ P ι-H I 00 I ·Η -H -H^ P ι-H I 00 I · Η -H -H

h ι—ι φ co Γ' m o ι Ih ι — ι φ co Γ 'm o ι I

p O m f—I »O - CM 3 3 3 X tjl rH CM - o φ φ Φ 3 Q 3 3 ι-H o tntntn W \p, —- — ......p O m f — I »O - CM 3 3 3 X tjl rH CM - o φ φ Φ 3 Q 3 3 ι-H o tntntn W \ p, —- - ......

P ^ JP dP dPP ^ JP dP dP

Φ tn o o o •H II rr m mΦ tn o o o • H II rr m m

-H | φ | -H-H | φ | -B

Ή ΙΟΟ,φ -H ι—I | | 333 Φ Atm-r-ll p >i ·Η | | >i | 333Ή ΙΟΟ, φ -H ι — I | | 333 Φ Atm-r-ll p> i · Η | | > i | 333

3 O rl Ό >i O >i rH Φ >i P O P P P3 O rl Ό> i O> i rH Φ> i P O P P P

P Pillin 3P >iHM0 3 -h P P PP Pillin 3P> iHM0 3 -h P P P

x φο-η^λ: γηφ>ι·ηλ: xx ϋ 333 3 I O tn * Ο P g S 33 O I O ΦΦΦ tn s I At p λ 110 1 jQ r- ρ .3 ,£ Λ f" -H o I M ö ö Λ Sh -h Oi -h -h -h 3 <-ninp33 ΟΙΌ P -3 I I 333 φ ι a: 33 p a; i h uh 4«; -h r~ H Ρ O >1 tfl I H I At I I 3 H 333 33 (I) H H J3 o CU H H H 3 CQ O I A! ϋ Λx φο-η ^ λ: γηφ> ι · ηλ: xx ϋ 333 3 IO tn * Ο P g S 33 OIO ΦΦΦ tn s I At p λ 110 1 jQ r- ρ .3, £ Λ f "-H o IM ö ö Λ Sh -h Oi -h -h -h 3 <-ninp33 ΟΙΌ P -3 II 333 φ ι a: 33 pa; ih uh 4 «; -hr ~ H Ρ O> 1 tfl IHI At II 3 H 333 33 (I) HH J3 o CU HHH 3 CQ OIA! Ϋ Λ

•h P ή ι p Is >, tn tn P t" tn -h OOO• h P ή ι p Is>, tn tn P t "tn -h OOO

0 tn >1>1(Ϊ13Η >iA! A! M rH -H rH το το to p -HP >i rH SI P O 0 O I p o φ τ3 φ 3 rH 3 -h φρΟιΡ-ρ P tn in tn m p ,0 g O I -H β 63 03 3 O 3 000 tn >ι ·Η n H H O ·Η -H >1 P 3 O ·Η X ·Η P -H 3 3 3 1 -H p p p >, | ρ P £ li 3 | P OP Φ P 333 P P O 3 O >i00 p 0II-HC0P PP ΛΡ 333 P tn O Λί 3 P I 3 o cd δ tn I 3 333 03 O Φ rH -H ι—| φ *H 3 H H C- AI rl 3 >i3 rH30 tn> 1> 1 (Ϊ13Η> iA! A! M rH -H rH το το to p -HP> i rH SI PO 0 OI po φ τ3 φ 3 rH 3 -h φρΟιΡ-ρ P tn in tn mp, 0 g OI -H β 63 03 3 O 3 000 tn> ι · Η n HHO · Η -H> 1 P 3 O · Η X · Η P -H 3 3 3 1 -H ppp>, | ρ P £ li 3 | P OP Φ P 333 PPO 3 O> i00 p 0II-HC0P PP ΛΡ 333 P tn O Λί 3 PI 3 o cd δ tn I 3 333 03 O Φ rH -H ι— | φ * H 3 HH C- AI rl 3> i3 rH3

W Eh A5 tn P g 3 P IiIHH o SH KP &c;3 i—I CM COW Eh A5 tn P g 3 P IiIHH o SH KP &c; 3 i — I CM CO

71 748 4271 748 42

KateenkorvainhibiitiotestiKateenkorvainhibiitiotesti

Useita lisätutkimuksia suoritettiin keksinnön mukaisten valittujen yhdisteiden vaikutuksien määrittämiseksi kateen-korvan painoon rotissa, kun lääkkeitä annettiin systeemises-ti. Kussakin näistä tutkimuksista käytettiin urospuolisia Spraque-Dawley-rottia. (Mitä tulee kussakin tutkimuksessa käytettyjen rottien keskimääräiseen painoon, katso alla olevia taulukoita). Testoyhdisteet suspendoitiin 0,5 %:n CMC (karboksimetyyliselluloosaa) ja ruiskutettiin ihon alle kerran päivässä kolmen päivän ajan. Viidentenä päivänä (48 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen) eläimet tapettiin ja kateenkorvan painot merkittiin muistiin. Ruumiinpainon lisäyksiä mitattiin 24 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen. Testotulokset on annettu taulukoissa VII, VIII ja IX alla. Alla olevassa taulukossa X on esitetty kyseessä olevien keksinnön mukaisten yhdisteiden ja referenssisteroidien TED4q- ja TED50-arvot (tymolyyttiset tehokkaat annokset tai annokset, jotka tarvitaan aikaansaamaan 40- ja 50-%:nen inhibiitio kateenkorvan painossa.) ja suhteellinen vaikutus. Taulukossa X on kunkin referenssisteroidi-betametasoni-17-valeraatin TED^q- ja TED^-arvo merkitty l:llä.ja muiden yhdisteiden aktiviteetit on ilmaistu suhteessa tähän. On ilmeistä, että mitä korkeampi kateenkorvan aktiviteetin estyminen on määrätyllä annoksella, sitä myrkyllisempi on yhdiste.Several additional studies were performed to determine the effects of selected compounds of the invention on thymus weight in rats when drugs were administered systemically. Male Spraque-Dawley rats were used in each of these studies. (Regarding the average weight of the rats used in each study, see the tables below). Test compounds were suspended in 0.5% CMC (carboxymethylcellulose) and injected subcutaneously once daily for three days. On the fifth day (48 hours after the last treatment), the animals were sacrificed and thymus weights were recorded. Increases in body weight were measured 24 hours after the last treatment. The test results are given in Tables VII, VIII and IX below. Table X below shows the TED4q and TED50 values (thymolytic effective doses or doses required to provide 40 and 50% inhibition by thymic weight) and the relative effect of the compounds of the invention and reference steroids in question. In Table X, the TED ^ q and TED ^ values of each reference steroid betamethasone-17-valerate are denoted by 1. The activities of the other compounds are expressed relative thereto. It is apparent that the higher the inhibition of thymic activity at a given dose, the more toxic the compound.

43 7174 843 7174 8

O (OO (O

•P -P• P -P

G -P ΦG -P Φ

Φ -H -HΦ -H -H

•P -P CO O (N h O 00 OO f—( LO O O rtf OO CN H 'i in rH• P -P CO O (N h O 00 OO f— (LO O O rtf OO CN H 'i in rH

P ,Q (JP r ^ V W «. ^ "V * % * ^ ^ ^ h. ^ 0 P -P ^ in 00 co o Ofomm o> m co no ,-h -tf no en h n- q 0 .G Hima cn en n1 10 rH h n n wd oo (N nun 1^ d >-1 C en Λ H 0 in ρ G g +> (0 G > —ro -v p x»: x x x x χχχχχχχ··ρ •h O XXX XXXX K XXXXXXX«cn λ a — x x x x x x x x»: χχχχχχχ··ρ > G On Ή 00 rr γη Γ' ίο rn rr σ\ o o rH m i"- no ιοη»» w οP, Q (JP r ^ VW «. ^" V *% * ^ ^ ^ h. ^ 0 P -P ^ in 00 co o Ofomm o> m co no, -h -tf no en h n- q 0. G Hima cn en n1 10 rH hnn wd oo (N nun 1 ^ d> -1 C en Λ H 0 in ρ G g +> (0 G> —ro -vpx »: xxxx χχχχχχχ ·· ρ • h O XXX XXXX K XXXXXXX «cn λ a - xxxxxxxx»: χχχχχχχ ·· ρ> G On Ή 00 rr γη Γ 'ίο rn rr σ \ oo rH mi "- no ιοη» »w ο

J) £ (Μ Η Η ΓΗ Η Η ΓΗ ΓΗ ι—I (Ν ΓΗ ΓΗ ,—I ml rH ITI LT) Η Η Η O' CJ) £ (ml Η Η ΓΗ Η Η ΓΗ ΓΗ ι — I (Ν ΓΗ ΓΗ, —I ml rH ITI LT) Η Η Η O 'C

C Φ — +1 +Ι + Ι + Ι + Ι +Ι+Ι+Ι+Ι +Ι+Ι+Ι+Ι +Ι+Ι+Ι+Ι + Ι + Ι + Ι+Ι+Ι-Ρ Ο) -Ρ ιΗ on no ι—ι un r·· cn ι ιΗ οο cm tn mi η η ίο in cn ho o on ro •H ro r-~ rn oo m oo r·' rH in no γη h o σι n· γη ό φ no r- o .—1 O d Ό A *tf h· γηηη ro co mi rH «tf *tf -tf <n n1 o h rn γη γη h > H PC· 0 <Ö ·· ro P I -P Dn -hC Φ - +1 + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι + Ι-Ρ Ο ) -Ρ ιΗ on no ι — ι un r ·· cn ι ιΗ οο cm tn mi η η ίο in cn ho o on ro • H ro r- ~ rn oo m oo r · 'rH in no γη ho σι n · γη ό φ no r- o. — 1 O d Ό A * tf h · γηηη ro co mi rH «tf * tf -tf <n n1 oh rn γη γη h> H PC · 0 <Ö ·· ro PI -P Dn -h

Φ C Ai 4JΦ C Ai 4J

•P O XXX XXXX XXX XXX ΧΧχΦοο-Ρ M G ~ XXXX XXXX XXXX XXX XXX W ho o •P -P tn XXXX XXXX XXXX XXX ΧΧΧΧ^,ΗΡ in ro ^ r·' ho > h 00 <+1 rr no o tt co γ~ 00 00 m rH σι οηη Γν-" ι 1 CO dl *- r r v v V ^ ^ ^ ν v *·.*«.·. r.• PO XXX XXXX XXX XXX ΧΧχΦοο-Ρ MG ~ XXXX XXXX XXXX XXX XXX W ho o • P -P tn XXXX XXXX XXXX XXX ΧΧΧΧ ^, ΗΡ in ro ^ r · 'ho> h 00 <+1 rr no o tt co γ ~ 00 00 m rH σι οηη Γν- "ι 1 CO dl * - rrvv V ^ ^ ^ ν v * ·. *«. ·. r.

C tn O O O CN rH O O H rl rl H H O O O O rH O O rH rH rtf φC tn O O O CN rH O O H rl rl H H O O O O rH O O rH rH rtf φ

Φ e >i +1 +1 +1 + 1 +1 +I+I + I+I +I + I+I+I +I + I + I+I +1 + 1 +1 +1 rH rHΦ e> i +1 +1 +1 + 1 +1 + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I + I +1 + 1 +1 +1 rH rH

Sh o ® rn i^-cnoooo onton h t' o ro n o infoon 5Sh o ® rn i ^ -cnoooo onton h t 'o ro n o infoon 5

Φ +J tn " v r < s ^ ^ v k s « k r r ^ v ·> «. V ». s ChOΦ + J tn "v r <s ^ ^ v k s« k r r ^ v ·> «. V». S ChO

MH Φ-Η00 + O HO (N On nO "tf O Γ0 CN On >tf Γ^γ-ΗΓ^ΙΠ m ΓΗ n σ -HQMH Φ-Η00 + O HO (N On nO "tf O Γ0 CN On> tf Γ ^ γ-ΗΓ ^ ΙΠ m ΓΗ n σ -HQ

Φ I—I <—I 1—I 1—I 1—I 1—1 1—I 1—l|rHi—I ι—I -rH IΦ I — I <—I 1 — I 1 — I 1 — I 1— 1 1 — I 1 — l | rHi — I ι — I -rH I

H P 4-> Φ H 4-S 3 > to :t0 Φ CnH P 4-> Φ H 4-S 3> to: t0 Φ Cn

•n P -P rO• n P -P rO

O I ho >1 Sh A C G :nJ :rc d « φ -H P « ΙΛ !D -P rro 3 +5¾ ή a on on ο ο ο σησηοο oonoo oooo ooooO I ho> 1 Sh A C G: nJ: rc d «φ -H P« ΙΛ! D -P rro 3 + 5¾ ή a on on ο ο ο σησηοο oonoo oooo oooo

►G ‘p Φ G ι—I rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH►G ‘p Φ G ι — I rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH

41 0 H H41 0 H H

EH p +)EH p +)

Φ tn C rHΦ tn C rH

+» φ Φ 0 in EH -p o+ »Φ Φ 0 in EH -p o

1 G1 G

+J 0 O+ J 0 O

+4 0 —+4 0 -

O G ;r0 VO G; r0 V

tn -H > d ro -rt — d :Φ ΓΟ rH ro -tn -H> d ro -rt - d: Φ ΓΟ rH ro -

• d - - - X• d - - - X

UG \ COOOO ΓΟΟΟΟ rHfOOO OrHCOO ΟΟΗΠ KUG \ COOOO ΓΟΟΟΟ rHfOOO OrHCOO ΟΟΗΠ K

• to tn On rH CO O rH CO O rH CO rH M• to tn On rH CO O rH CO O rH CO rH M

W > 0 A rH rHW> 0 A rH rH

P C \ 0 G CnP C \ 0 G Cn

G A < B rHG A <B rH

Φ G ~ 11 0Φ G ~ 11 0

•Π Φ P I A• Π Φ P I A

G Φ — I Ό Ό I O I 0 +J +> -P I I H >1 G -H +>111 Φ w -P G rH 0 -P G G (0 β Φ 8 -P Π! I rH v ΦΑ rH IP ill O P I -P0-P |onin+>co. I rO d G 0cndrX|+>cn'ini+> « I ϋ Mr· >G Φ - I Ό Ό IOI 0 + J +> -PIIH> 1 G -H +> 111 Φ w -PG rH 0 -PGG (0 β Φ 8 -P Π! I rH v ΦΑ rH IP ill OPI -P0- P | onin +> co. I rO d G 0cndrX | +> cn'ini +> «I ϋ Mr ·>

G(0 PrHOOfO+SrHdAifO+ir'-POOrH rH IG (O PrHOOfO + SrHdAifO + ir'-POOrH rH I

id-m +>rHin-P|(OrHooitOrHtnpp| I Xid-m +> RHin-P | (OrHooitOrHtnpp | I X

q 1 -p rH -p ro 1 p -P e ro 1 x Ό Ό -P -P -ρ ·ρ xq 1 -p rH -p ro 1 p -P e ro 1 x Ό Ό -P -P -ρ · ρ x

•pc 0 P| in G Η -P d rH ΦγΗ-POSoGG+J e I• pc 0 P | in G Η -P d rH ΦγΗ-POSoGG + J e I

+>o φ a h g >ιφ>ι h o ^iP i>i 1—ι *p c (0 0+ 0 -p tn 0 +> —· tpr-" G Φ in >1 cn >ifl cn tprH 1 -p 1 ro en G * Φ G in tp rH 0 I A >ι·Ρ e I A tP >1 <n rH ^ G ·Ρ·Ρ 0 m ιη·Ρ -PC -Ρ l +3 -<r 0 +>10-^0 +s >iP tn 1 h +>+> tn o •PrO ΌιΐΟ Φ-ΡΡΙΛ Φ0Λ-Λ Φ G rH tp G tP p+J ro §d +::(0 ginro+lp gr^PrHP gOI-ΡΦΐη O G -p o >+> -P A A CO (0 -PH (0 I (0 -Ρ+3-ΡΦ-ΡΑ A(0 Φ-Ρ+> o φ ahg> ιφ> ι ho ^ iP i> i 1 — ι * pc (0 0+ 0 -p tn 0 +> - · tpr- "G Φ in> 1 cn> ifl cn tprH 1 -p 1 ro en G * Φ G in tp rH 0 IA> ι · Ρ e IA tP> 1 <n rH ^ G · Ρ · Ρ 0 m ιη · Ρ -PC -Ρ l +3 - <r 0 +> 10- ^ 0 + s> iP tn 1 h +> +> tn o • PrO ΌιΐΟ Φ-ΡΡΙΛ Φ0Λ-Λ Φ G rH tp G tP p + J ro §d +: :( 0 ginro + lp gr ^ PrHP gOI-ΡΦΐη OG -po> +> -PAA CO (0 -PH (0 I (0 -Ρ + 3-ΡΦ-ΡΑ A (0 Φ-Ρ

Φ G ·ρ·ρ Ρ0-Ρ0Α PlArOA PPPgTOO OP g-P VΦ G · ρ · ρ Ρ0-Ρ0Α PlArOA PPPgTOO OP g-P V

+* o +> g opcnpi o-p-p+>i o g o ι ι +3 p :p ra+> a in £! in OOAOcq. o en in cn ca o A G p "3· p tJ-P -pro tp Φ φ-P H>1 O en rHAAOr- rH-PrHVD*ro toG Φ <0+ * o +> g opcnpi o-p-p +> i o g o ι ι +3 p: p ra +> a in £! in OOAOcq. o en in cn ca o A G p "3 · p tJ-P -pro tp Φ φ-P H> 1 O en rHAAOr- rH-PrHVD * ro toG Φ <0

MA EhW «XdrOrH A OOP rH (4 tn + HH A CC +3 ffl P XMA EhW «XdrOrH A OOP rH (4 tn + HH A CC +3 ffl P X

44 71 748 (#> c — cu •H o -P Ή 4-> -P rH in Γ' KO ΚΩ Ν' in Ο σιο Ο Ή - " *· «. - -«.«.·» G -G ΓΟ Γ" CN r—1 CT, (N Οι >t CN30 43 in m m ^ m γόο44 71 748 (#> c - cu • H o -P Ή 4-> -P rH in Γ 'KO ΚΩ Ν' in Ο σιο Ο Ή - "* ·«. - - «.«. · »G -G ΓΟ Γ "CN r — 1 CT, (N Οι> t CN30 43 in mm ^ m γόο

0) -H0) -H

G 43 ~G 43 ~

-P G-P G

g h ω λ;g h ω λ;

•h X X X X X XX CO• h X X X X X XX CO

<0 X x χ χ χ κχ >1 X X X x X XX +1 G rH γΗ κω o m οο m ν G O G CN m n CN (N CN (Ν η Ν o>m Ο <ϋ <u > +ι +1 +1 41 +1 +1 + i + i + i-f+'> •G 4-) c &> o m n· o id r-~ γ^οογο σ\Γ0 Μ TD G o S on m m κω κω γ» m σι νο -^ό g •G ;* 4* --- in m CN CM CN CN U1 <ί η η Ή<0 X x χ χ χ κχ> 1 XXX x X XX +1 G rH γΗ κω om οο m ν GOG CN mn CN (N CN (Ν η Ν o> m Ο <ϋ <u> + ι +1 +1 41 +1 +1 + i + i + i-f + '> • G 4-) c &> omn · o id r- ~ γ ^ οογο σ \ Γ0 Μ TD G o S is mm κω κω γ »m σι νο - ^ ό g • G; * 4 * --- in m CN CM CN CN U1 <ί η η Ή

Ο -XΟ -X

G 0) Ο) χΧ Q) 44 — χ χ χ χ χ χχ « wen χ χ χ χ χχ χχ — •Η'— X χ χ χ iDrHm mm 05 I ΙΟ σ> CT, Q0 Γ-G 0) Ο) χΧ Q) 44 - χ χ χ χ χ χχ «Wen χ χ χ χ χχ χχ - • Η'— X χ χ χ iDrHm mm 05 I ΙΟ σ> CT, Q0 Γ-

0) G 0) - » *· ·. *. » Οι—I ί—I ι—1<—I0) G 0) - »* · ·. *. »Οι — I ί — I ι — 1 <—I

1 IGCO^Oi ) ι—( ι—I ι—ι ,—ι +1 +1 +1 -Η Ή η οι ο CW +ι +ι +1 +1 +1 +1 cm m m m h χ; -h οι ο\ n r— m rr r- » ^ ^ *1 IGCO ^ Oi) ι— (ι — I ι — ι, —ι +1 +1 +1 -Η Ή η οι ο CW + ι + ι +1 +1 +1 +1 cm mmmh χ; -h οι ο \ nr— m rr r- »^ ^ *

3> CU CU G ’G ^ " *. ·» ·. CO lii (N O3> CU CU G 'G ^ "*. ·» ·. CO lii (N O

0-1 fci ClirH CO ’T «N m (N CN -Hi—ti—II*—I0-1 fci ClirH CO 'T «N m (N CN -Hi — ti — II * —I

O O i—l ι—l IO O i — l ι — l I

S* GS * G

**

D GD G

i-3 -m :iQi-3 -m: iQ

3 G G3 G G

< G <15 :<0 <0<G <15: <0 <0

E-i 05 I -P cco -HE-i 05 I -P cco -H

•h -g e g o e— r~ r~- t~- r— oo oo oo oc· oo 03• h -g e g o e— r ~ r ~ - t ~ - r— oo oo oo oc · oo 03

Ό -P H 3 H -HΌ -P H 3 H -H

H 03 C(0 4* OH 03 C (0 4 * O

0 <13 ι—I G G0 <13 ι — I G G

G gi CU Ή -HG gi CU Ή -H

CU m GCU m G

-P o m m CU-P o m m CU

w ι \ o o O rH m 1 G en-.w ι \ o o O rH m 1 G en-.

4-> O 0) 4* CG O O O O O O O O O G> G4-> O 0) 4 * CG O O O O O O O O O G> G

Ή O 0\> H -H -I rH -I ··· O G e tn -h en co 0) -h e g cco -H -hΉ O 0 \> H -H -I rH -I ··· O G e tn -h en co 0) -h e g cco -H -h

co <C ^ a 4J σ> 4Jco <C ^ a 4J σ> 4J

— a 4J 0 4-3 • I | (0 CN o- a 4J 0 4-3 • I | (0 CN o

0 G O I I -H O I I -h I G I G0 G O I I -H O I I -h I G I G

•CO 43 G -a· 4-> I I II ι 43 G τ 4-> I O I P cni 03 > G T3 * 4-> CQ G | oa^co. GO-+>aiGG>i-H vo >, G G >11—1 G P G TD P G Γ- G>|PGPa4->0)4-» -H O) o 4*: -G ι g —ι e ι hjc h xg i m h ι μλ u '-'p G -X -H | G rH I H HCI1 | -H I | -G | G P I Ö O O G £• CO 43 G -a · 4-> I I II ι 43 G τ 4-> I O I P cni 03> G T3 * 4-> CQ G | oa ^ co. GO - +> aiGG> iH vo>, GG> 11—1 GPG TD PG Γ- G> | PGPa4-> 0) 4- »-HO) o 4 *: -G ι g —ι e ι hjc h xg imh ι μλ u '-'p G -X -H | G rH I H HCl1 | -H I | -G | G P I Ö O O G £

<UG ω <a p >1 -h ra -h n· -h m -h -h -hi^gg n 1-1 G G<UG ω <a p> 1 -h ra -h n · -h m -h -h -hi ^ gg n 1-1 G G

•m CU 4*1-1030) G4CHH G JCH G XH 01 01 G H G G G O · Q• m CU 4 * 1-1030) G4CHH G JCH G XH 01 01 G H G G G O · Q

G CU — O rH o -X O O >1 I O O >1 O O P O 4* OIGGO - CniG CU - O rH o -X O O> 1 I O O> 1 O O P O 4 * OIGGO - Cni

-P -P ·Η 4-* I G O Ga>i-H G a >1 I U l U O 3 -G G -X -G o CU-P -P · Η 4- * I G O Ga> i-H G a> 1 I U l U O 3 -G G -X -G o CU

-PG rH OJHGG m O 4-1 G rHO-Pm J) H G Λ p p p | a \, m G-PG rH OJHGG m O 4-1 G rHO-Pm J) H G Λ p p p | a \, m G

CU -X rH I G G G C4HGCU0 P G CU I | G G G G >,0)01 o OOCJ1CU -X rH I G G G C4HGCU0 P G CU I | G G G G>, 0) 01 o OOCJ1

G O Ö O G G I a g I I a g G Ö O G G I >,4* r- G a rH COG O Ö O G G I a g I I a g G Ö O G G I>, 4 * r- G a rH CO

CG cr-G-HiX β o l en 3 o I 0) r- 3 -G 4* au OH a GCG cr-G-HiX β o l en 3 o I 0) r- 3 -G 4 * au OH a G

G -m 4-3 ι—I ι—I rH | σι 0) 3 | en tn Oil-Η ,—| ,—I I—| I 01 ® H I I - caG -m 4-3 ι — I ι — I rH | σι 0) 3 | en tn Oil-Η, - | , —I I— | I 01 ® H I I - ca

e I ΊΗ >,00. | -H ID G -H I H CO G Ή | l»_| >, CO I g rH -H Γ- X Ή COe I ΊΗ>, 00. | -H ID G -H I H CO G Ή | l »_ | >, CO I g rH -H Γ- X Ή CO

•PG O -H | >,n *G I —H CU 4-1 -G | —I | 4-> H | >,> -G I >, G ι—I X P O• PG O -H | >, n * G I —H CU 4-1 -G | —I | 4-> H | >,> -G I>, G ι — I X P O

4->0 Φ 4* H aun rH 0 | P 4-1 H 8 | if U —( Ö 4J P G Ö >, O I O G G4-> 0 Φ 4 * H aun rH 0 | P 4-1 H 8 | if U - (Ö 4J P G Ö>, O I O G G

oio 4-J >icr> <u ι >,n hg G >,r-~ p >. g >,cncui >,ui e l -g -o -g •CUC 03 >» I g -G >,H 01 I n >,H 01H n >llg-G >,H O O H in~G03oio 4-J> icr> <u ι>, n hg G>, r- ~ p>. g>, cncui>, ui e l -g -o -g • CUC 03> »I g -G>, H 01 I n>, H 01 H n> llg-G>, H O O H in ~ G03

01 -G -G e 4-» -G 1C U I ϋ >i H 4-> | 4* I P 4J -G | G 4-> I 43 I O OO-G-G01 -G -G e 4- »-G 1C U I ϋ> i H 4-> | 4 * I P 4J -G | G 4-> I 43 I O OO-G-G

•G G Ό :G CU 0) Q O (D -G O * > <U P O G >, CU 0) co o CU P G G 0) * .P P• G G Ό: G CU 0) Q O (D -G O *> <U P O G>, CU 0) co o CU P G G 0) * .P P

ga 43 CG g X ID | g 03 P ι—I 0) g 0) P 4-3 01 g ID | g 0) G CU G O v4-> Oga 43 CG g X ID | g 03 P ι — I 0) g 0) P 4-3 01 g ID | g 0) G CU G O v4-> O

CU >,4-3 -G O -H m -G 4* -G | 4* -G 4* Ή 03 4* P O P m P 4* 4* P 4-> V ^44 3 (UG -G -G G P I I G O >i G 0 G O >i O 0 M-H II GO-g TD 0) <ua 4J0 43 g O P P G O G >, 4-> 43 O G >, G jQ O 1—I *G C O G 03 | 43 a-4403 W43 03 O >i 03 0) OT3C03G Ofl Gfl G 0>i030) O T) X O X>,0CU>, 4-3 -G O -H m -G 4 * -G | 4 * -G 4 * Ή 03 4 * POP m P 4 * 4 * P 4-> V ^ 44 3 (UG -G -GGPIIGO> i G 0 GO> i O 0 MH II GO-g TD 0) <ua 4J0 43 g OPPGOG>, 4-> 43 OG>, G jQ O 1 — I * GCOG 03 | 43 a-4403 W43 03 O> i 03 0) OT3C03G Ofl Gfl G 0> i030) O T) X O X>, 0

>, CU CU -G rH >,4* -G rH >, O O G rH>,0CG rH >, 4* *G G >, O ‘ H >-X:GG>, CU CU -G rH>, 4 * -G rH>, O O G rH>, 0CG rH>, 4 * * G G>, O 'H> -X: GG

C04* EhW«COTD W4343G4* W4343G4* i<C0T3 X jC aG X XXXGC04 * EhW «COTD W4343G4 * W4343G4 * i <C0T3 X jC aG X XXXG

IIII

71 748 4571 748 45

OPOP

in •H O O CO CN ID IN ^ rö g v ^ ^ ^ ^in • H O O CO CN ID IN ^ rö g v ^ ^ ^ ^

•Γ-Ι Q) O VO O'"! rH O' CO Ό rH• Γ-Ι Q) O VO O '"! RH O' CO Ό rH

C nnm h h in c o 0 >C nnm h h in c o 0>

O 0) X XO 0) X X

P X XXX XXP X XXX XX

•H | XXX XXX• H | XXX XXX

to C c ο 1—i ιΓ) πιλνγ'to C c ο 1 — i ιΓ) πιλνγ '

Pj O t0 i—I I—t 00 i—I I—I (N i—I (N I—IPj O t0 i — I I — t 00 i — I I — I (N i — I (N I — I

o > — +i +1+1+1+1 +1+1+1+1 c P P O' Ό VO *1« (N 10 Γ^Γ^Γ'ΐΛ O m ο ε (N IN m 00 Ο ΟΟ^ιΠΓΟ X χ χ ^ Tr n> ro cn cn ro ro oo ro Q) X (0o> - + i + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 c PPO 'Ό VO * 1 «(N 10 Γ ^ Γ ^ Γ'ΐΛ O m ο ε (N IN m 00 Ο ΟΟ ^ ιΠΓΟ X χ χ ^ Tr n> ro cn cn ro ro oo ro Q) X (0

XXX X -HXXX X -H

P — XXX XX PP - XXX XX P

o O' xxx xxx po O 'xxx xxx p

•h ^ ui vuonon uo ro m o O• h ^ ui fjord uo ro m o O

-P I » p-P I »p

-P | C M O rH rH O rH H P H H I-P | C M O rH rH O rH H P H H I

O P O >· +1 +I+I+I+I +I+I + 1 + I >1 M opipincoooooo o p n· uo oO P O> · +1 + I + I + I + I + I + I + 1 + I> 1 M opipincoooooo o p n · uo o

£ ·Η [Il ·* ^ ^ < s rH£ · Η [Il · * ^ ^ <s rH

X W OnJ-HrHOOrOCNO' CO Lfl [^ M £ I—Ip X Pji—I CNrHrHrH 1—li—li—li—I (3X W OnJ-HrHOOrOCNO 'CO Lfl [^ M £ I — Ip X Pji — I CNrHrHrH 1 — li — li — li — I (3

P QP Q

O P IO P I

« X :d O«X: d O

X -H G P p p P Q) :rö O1X -H G P p p P Q): rö O1

p > I -P :P Pp> I -P: P P

p -H G g o Pp -H G g o P

< P Ρ-ΗΟγΗΓ'-Γ'Ι-'Γ- I t~~- Γ^- Γ— Pj fn (D 10 W X Ui H UH 3 Ό £h 0) rH m<P Ρ-ΗΟγΗΓ'-Γ'Ι-'Γ- I t ~~ - Γ ^ - Γ— Pj fn (D 10 W X Ui H UH 3 Ό £ h 0) rH m

•H «H• H «H

0 in0 in

P —V -HP —V -H

Φ tp 1—IΦ tp 1 — I

P > o in -H rH p 1 :P o Pj -P Pj o tn P \ ro O O O rH ro O O - oP> o in -H rH p 1: P o Pj -P Pj o tn P \ ro O O O rH ro O O - o

O O' rH 00 O H M OPO O 'rH 00 O H M OP

in in x r-π x/ p O \ vin in x r-π x / p O \ v

^ C O' Pj P^ C O 'Pj P

• B £ -H• B £ -H

O <c - -UiO <c - -Ui

• X -H• X -H

10 IXO10 IXO

^ -H X C^ -H X C

Il I Ή ·Ρ C I P >1 I P >1 I *03 O iH [fl -H rH CO γ-HPjIl I Ή · Ρ C I P> 1 I P> 1 I * 03 O iH [fl -H rH CO γ-HPj

o P P I -P P >1 C I -H Oo P P I -P P> 1 C I -H O

P ^00«^P0>i0PP - cP ^ 00 «^ P0> i0PP - c

PC -H PPglP ΡΡΛΟΡ OPC -H PPglP ΡΡΛΟΡ O

PO rH H u I β nl H J) p ·Η m w O' 00 rH h £ s ui n! m £ m ό mPO rH H u I β nl H J) p · Η m w O '00 rH h £ s ui n! m £ m ό m

PC 0 I I Ό rl H I I X I rH Qj CNPC 0 I I Ό rl H I I X I rH Qj CN

P -H P ΟΟΡΌΪηΟΟ-ηττϊη i-HP -H P ΟΟΡΌΪηΟΟ-ηττϊη i-H

P P P σι h 1 1 tn o vo in * m - rHP P P σι h 1 1 tn o vo in * m - rH

a e 1 H H Tf X I HXHX X Ia e 1 H H Tf X I HXHX X I

-H O H I ID ‘ O Ή I O I O X p-H O H I ID ‘O Ή I O I O X p

PC Φ X H H X H Λ rH-H-Hl0X3 OPC Φ X H H X H Λ rH-H-Hl0X3 O

into p —- >iinoiP ϊηιπρρρ *.into p —-> iinoiP ϊηιπρρρ *.

o > tn >iX h m m shx >1 in p m p inp -h c ^ohpx P o >1 o x o -ho> tn> iX h m m shx> 1 in p m p inp -h c ^ ohpx P o> 1 o x o -h

•HO Ό :t0 (U P >1 in 1 O P P P l * -H• HO Ό: t0 (U P> 1 in 1 O P P P l * -H

S X X :t0 £ p >1 O <n g Ό C Ό aa o PS X X: t0 £ p> 1 O <n g Ό C Ό aa o P

OP >1 P -H >1 C P i'' h >, u fi r- v POP> 1 P -H> 1 C P i '' h>, u fi r- v P

<D O -H -H P x! 0 Ό rH PXPjtOrH <D<D O -H -H P x! 0 Ό rH PXPjtOrH <D

PO P g O I Λ C I Oli -Hl Pj +j inp in o ® P to -h o 01 3 m h >1 P O *H 1—I rH (0 *H C H H I X c * lpPO P g O I Λ C I Oli -Hl Pj + j inp in o ® P to -h o 01 3 m h> 1 P O * H 1 — I rH (0 * H C H H I X c * lp

10 X EH M XHXH o XrHrHOO X X10 X EH M XHXH o XrHrHOO X X

46 71 748 c 3 3 C Ό •H Γ-H ΙΟ46 71 748 c 3 3 C Ό • H Γ-H ΙΟ

H W H (N H 0Ί rOH W H (N H 0Ί rO

H 3 O O O CN ™ ViH 3 O O O CN ™ Vi

CL> -t-J * - - - * CCL> -t-J * - - - * C

<1)30 o o o.—i"-1 <0 •h +) λ; .. ^ ro p» .C -h v x;<1) 30 o o o. — i "-1 <0 • h +) λ; .. ^ ro p» .C -h v x;

P> 3 3 -HP> 3 3 -H

¢) !Λ > ^ tO¢)! Λ> ^ tO

3 σi3 σi

+J — -—- ^—. LO *H+ J - -—- ^ -. LO * H

•H H LD CTi O W• H H LD CTi O W

> - - vo ·· Xi> - - vo ·· Xi

•H Γ" r» (Ό - CN O O• H Γ "r» (Ό - CN O O

P oo vnrO - oo o m ( co x; o m l n i in o <Ν vn i o vo -h 3 LO -—. r—( ^ VO " ·». | ^ ,—)P oo vnrO - oo o m (co x; o m l n i in o <Ν vn i o vo -h 3 LO -—. R— (^ VO "·». | ^, -)

QlJiOO -m - H CNr-'-O'S’OO r—IQlJiOO -m - H CNr -'- O'S'OO r — I

Cfclgu-iroro^m - - - OCfclgu-iroro ^ m - - - O

QJEh^ -n· CN ^ H O O Ό C - — A ~ — x: •H 3 P> g pj cQJEh ^ -n · CN ^ H O O Ό C - - A ~ - x: • H 3 P> g pj c

X >1 <U PJX> 1 <U PJ

>1 C 00 >( O H -H m q> 1 C 00> (O H -H m q

XJ O H W H CN O Γ0 XXJ O H W H CN O Γ0 X

X g i—l 3 O O O CN 0) d >; o+j « - - - ^ h iJ PJ 1) 3 O O O O <H " ID P> XC 00 :3 <C C X -H >X g i — l 3 O O O CN 0) d>; o + j «- - - ^ h iJ PJ 1) 3 O O O O <H" ID P> XC 00: 3 <C C X -H>

E-· <D 3 3 -HE- · <D 3 3 -H

•h ui > ^ <n :3 T3 — — o ro a, · •H <J\ CN * VO O \ 3 0 - - O—»ro-Di<fl• h ui> ^ <n: 3 T3 - - o ro a, · • H <J \ CN * VO O \ 3 0 - - O— »ro-Di <fl

P H ro 0V LT) ». ΙΓ> O XI WP H ro 0V LT) ». XI> O XI W

<1) Ί* CN CN - O O CO I 0 p> o o I cn im i ro h ro | o o cr> c <fi o· — - eri - cn - m - | «. «.co g -h IQCPr-1 - VO -H «. H I—I O CN O O 3 P>Wgro ro (-h h m vo - - - o ft<1) Ί * CN CN - O O CO I 0 p> o o I cn im i ro h ro | o o cr> c <fi o · - - eri - cn - m - | «. «.Co g -h IQCPr-1 - VO -H«. H I — I O CN O O 3 P> Wgro ro (-h h m vo - - - o ft

P Eh ^ CN H CN H O O OP Eh ^ CN H CN H O O O

0 — ^ ^ ,H c tn 3 „ c >0 - ^ ^, H c tn 3 „c>

C I I I HPC I I I HP

3 I X I X P I -H 3 03 I X I X P I -H 3 0

•m -HO -HOI 3 I W P» X X• m -HO -HOI 3 I W P »X X

3 tn -Hl W -H H Xi 0Q 0 P> C3 tn -Hl W -H H Xi 0Q 0 P> C

PJ XH CQ ϋΗ G -H H P 3 M3PJ XH CQ ϋΗ G -H H P 3 M3

P> 0 ίΡΐ''· o >i0 tn H ro 3 o <DP> 0 ίΡΐ '' · o> i0 tn H ro 3 o <D

3 p >1 rH P >ι I X I C I C C pj C Ό C I Ό C ro OH 3CQ 0 C33 p> 1 rH P> ι I X I C I C C pj C Ό C I Ό C ro OH 3CQ 0 C3

C >i 0 -H >i 0 I P> P •HP' -H 3 XC> i 0 -H> i 0 I P> P • HP '-H 3 X

3 X X C X X C i) OHH 043 X X C X X C i) OHH 04

I P 0 I P 3 -H I 3 >ι I I O CCI P 0 I P 3 -H I 3> ι I I O CC

Cl) co. 3 I oao-HP OH >(H t" p CD (DCl) co. 3 I oao-HP OH> (H t "p CD (D

H H X ro HXOP >PDG Η | CP CCH H X ro HXOP> PDG Η | CP CC

i—I H Ή | rH -H | 3 Ή | 3 0 I H- | Ή Hi — I H Ή | rH -H | 3 Ή | 3 0 I H- | Ή H

3 I tn C H | tn Ν' fl lÖgl-H-H H Γ~ 3g •H X 3 pJ -H Xi ·» H -Hovirop) c I H H 33 I tn C H | tn Ν 'fl lÖgl-H-H H Γ ~ 3g • H X 3 pJ -H Xi · »H -Hovirop) c I H H 3

C H o I p) H0H>, Hlöl-p O -H I HCC H o I p) H0H>, Hlöl-p O -H I HC

O >iftN (d >1 Or I tn >ι·Η vo C 3 M C -H 33O> iftN (d> 1 Or I tn> ι · Η vo C 3 M C -H 33

X >1 0 I 3 >10 3X >1 M H 3 3 -H -H 0-H H tn HX> 1 0 I 3> 10 3X> 1 M H 3 3 -H -H 0-H H tn H

•H PJ P PJ H P> P P) 0 Ρ) X I *H H pJp) M P> 0 3• H PJ P PJ H P> P P) 0 Ρ) X I * H H pJp) M P> 0 3

3 O4 W >1 3 CP W X 3 0 ·Η Ό >1 PP> 3P> 3 M3 O4 W> 1 3 CP W X 3 0 · Η Ό> 1 PP> 3P> 3 M

C 3 g 0 0 M gOOP g-Htnitn 03 pJ3 3 3 CC 3 g 0 0 M gOOP g-Htnitn 03 pJ3 3 3 C

3 pJ-HcnPx: -H M P 3 H H X <f X X (6 33 PJ Ό ·· H tnp-HTJO Ρ -H Ό X P >1 0 "O OP gp 3 3 c#>3 pJ-HcnPx: -H M P 3 H H X <f X X (6 33 PJ Ό ·· H tnp-HTJO Ρ -H Ό X P> 1 0 "O OP gp 3 3 c #>

p) -H 0 I C X 0ICI 0 >1 Ρ H Λ P>1 33 Xp) -H 0 I C X 0ICI 0> 1 Ρ H Λ P> 1 33 X

Ρ» Ό033Ρ O S 3CQ 0 C Ό I P OIpJ P>H 0 -HOΡ »Ό033Ρ O S 3CQ 0 C Ό I P OIpJ P> H 0 -HO

O X H *h 3 H C" -H r~ H o >1 3 3 >i3 33 H wm « >< PS h M X « H M H PX K X CQ> X 3O X H * h 3 H C "-H r ~ H o> 1 3 3> i3 33 H wm«> <PS h M X «H M H PX K X CQ> X 3

IIII

71 748 4771 748 47

Puuvillapellettijyväiskudos-sokkokoeA blank-Puuvillapellettijyväiskudos

Suoritettiin lisätesti keksinnön raukaisten edustavien yhdisteiden tymolyyttisen aktiviteetin määrittämiseksi beta-metasoni-17-valeraatin suhteen. Tässä testissä annettiin lääkkeet intravenööttisesti rotille käyttäen puuvillapelletti jyväiskudos-sokkokoetta . Käytettiin urospuolisia Spraque-Dowley-rottia, joista kukin painoi noin 185 g (166-196 g) . Kaksi puuvillapellettia, joista kumpikin painoi 30 mg ja jotka eivät sisältäneet mitään testiyhdistettä, steriloitiin ja sovitettiin kunkin testieläimen selän ihon alle.An additional test was performed to determine the thymolytic activity of the capped representative compounds of the invention against beta-metazone-17-valerate. In this test, drugs were administered intravenously to rats using a cotton pellet granule tissue blind test. Male Spraque-Dowley rats, each weighing about 185 g (166-196 g), were used. Two cotton pellets, each weighing 30 mg and containing no test compound, were sterilized and placed under the back skin of each test animal.

Tätä päivää pidettiin istutuksen 0-päivänä. 0,8 %:sen polysorbaattiin 80 suspendoituja testiyhdisteitä annettiin intravenööttisesti kerran päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä päivästä 1 lähtien. Viidentenä päivänä eläimet tapettiin ja molemmat pelletit kyseisine jyväiskasvannaisi-neen poistettiin, kuivattiin yön yli 50°C:ssa uunissa ja punnittiin (kuiva granuloomapaino). Kateenkorvan ja kehon loppupaino merkittiin myös muistiin. Tulokset on annettu alla olevassa taulukossa XI.This day was considered the 0th day of planting. Test compounds suspended in 0.8% polysorbate 80 were administered intravenously once daily for three consecutive days from day 1. On the fifth day, the animals were sacrificed and both pellets with the respective cereal plants were removed, dried overnight at 50 ° C in an oven and weighed (dry granulomous weight). The final weight of the thymus and body was also recorded. The results are given in Table XI below.

Edellisissä testeissä määritettiin rotille intravenööttisesti annettujen esillä olevien soft-steroidien edustavien lajien deaktivoituminen. Testisteroidien ja betametasoni-17-valeraatin aktiviteettisuhde paikallistulehdusta vastaan oli 283:0,7, kuten taulukosta VI nähdään. Tämä tarkoittaa sitä, että testiyhdisteillä oli paikallista tulehdusta vastustava vaikutus, joka on suurin piirtein 400 kertaa korkeampi kuin betametasoni-17-valeraatin vaikutus. Testi-yhdisteet annettiin intravenööttisesti rotille myös testi-yhdisteiden systeemisen tulehduksenvastaisen vaikutuksen testaamiseksi betametasoni-17-valeraatin suhteen. Havaittiin, että testiyhdisteellä oli alhaisempi jyväiskudoksen muodostumista ehkäisevä vaikutus ja myös kateenkorvaa surkastuttava vaikutus kuin betametasoni-17-valeraatilla. Testitulosten perusteella oletetaan, että yhdisteet, jotka eivät helposti metabolisoidu (deaktivoidu) on systeeminen tulehduksenvastainen vaikutus, kuten betametasoni-17-vale-raatilla.In previous tests, deactivation of representative species of the present soft steroids administered intravenously to rats was determined. The activity ratio of test steroids to betamethasone-17-valerate against local inflammation was 283: 0.7, as shown in Table VI. This means that the test compounds had an anti-local inflammatory effect that is approximately 400-fold higher than that of betamethasone-17-valerate. Test compounds were also administered intravenously to rats to test the systemic anti-inflammatory effect of test compounds on betamethasone 17-valerate. It was found that the test compound had a lower anti-granulatory effect and also a thymic atrophy effect than betamethasone-17-valerate. Based on the test results, it is assumed that compounds that are not easily metabolized (deactivated) have a systemic anti-inflammatory effect, such as betamethasone 17-Valate.

48 c 71748 Φ l C ό σι m <n r'coco·^ I φ P cfc> - *> - * X - - - .48 c 71748 Φ l C ό σι m <n r'coco · ^ I φ P cfc> - *> - * X - - -.

<0 x; g ^ I—i σι o n r> η ^ o W<0 x; g ^ I — i σι o n r> η ^ o W

I—l :oS φ P P in oo cn co ry vo ·I — l: oS φ P P in oo cn co ry vo ·

Ή > C CDΉ> C CD

> +1> +1

0 I0 I

ο ρ ο x x x x o a o c x x x x x x >ο ρ ο x x x x o a o c x x x x x x>

Pi p x x x x x x x PPi p x x x x x x x P

P C (0 tn r~ mop in cn (0P C (0 tn r ~ mop in cn (0

P HI ft£ (N (V (M M -i rl(NWN PP HI ft £ (N (V (M M -i rl (NWN P

-p φ ·— + i +i +i +i +i +1+1+1+1 λ; Φ -PC (N m co o P m oo m > cn φ (0(0 <N t'' (Ό Ο Γ- O 00 MID φ -P ^J> >ί n m (s m (m m h x Ή —- > •H o-p φ · - + i + i + i + i + i + 1 + 1 + 1 + 1 λ; Φ -PC (N m co o P m oo m> cn φ (0 (0 <N t '' (Ό Ο Γ- O 00 MID φ -P ^ J>> ί nm (sm (mmhx Ή —-> • H o

-p | P H ^ H 00 O' N m ID-p | P H ^ H 00 O 'N m ID

Pi P P ' ' ' ' - ' > -Pi P P '' '' - '> -

(0 £ -rl *1 O P [-- Γ~ H OMD(0 £ -rl * 1 O P [- Γ ~ H OMD

G P — (N (N CN Ν' CN (N CN CNG P - (N (N CN Ν 'CN (N CN CN

-P Η Λ Φ tn-P Η Λ Φ tn

•H I λ X• H I λ X

-P I (0 tn X XX-P I (0 tn X XX

-P o > g p σν p vo o OKOmr· >i o *P — * 11 ** s-P o> g p σν p vo o OKOmr ·> i o * P - * 11 ** s

>1 rl 3 VO ID lil Π M (N <ί (N> 1 rl 3 VO ID lil Π M (N <ί (N

r-t C Pi 0 +1 +1 +1 +1 +1 +I+I+I-Hr-t C Pi 0 +1 +1 +1 +1 +1 + I + I + I-H

O C c r- p m r- r~ m n· P cn g to c ή **>»* ^ ^ >i p co Φ cn ο σι in m οι ^tid n- -P u g ft id in u η Ν' Ν' Ν' n·OC c r- pm r- r ~ mn · P cn g to c ή **> »* ^ ^> ip co Φ cn ο σι in m οι ^ tid n- -P ug ft id in u η Ν 'Ν' Ν 'n ·

CC

Φ ~ XX XXΦ ~ XX XX

H-H tn XXXX XXXH-H tn XXXX XXX

X Ό — XXXX XXXXX Ό - XXXX XXXX

•H I μ ί n n> M IDH h m OO CM > ---- «»».«.• H I μ ί n n> M IDH h m OO CM> ---- «» ».«.

X P C O >1 Ή P P P CN P P P CNX P C O> 1 Ή P P P CN P P P CN

X Φ O C :(0 -H +1+1 +1 +1 +1+1 +1 + »X Φ O C: (0 -H + 1 + 1 +1 +1 + 1 + 1 +1 + »

p-p XC-HWH P CN m m (N OI Op-p XC-HWH P CN m m (N OI O

Pen Φ(0*η * -- — - - - - — P-H X 0<P N* n* n< o oo ^ (N m mPen Φ (0 * η * - - - - - - - P-H X 0 <P N * n * n <o oo ^ (N m m

rtj p CN P f~“I P i—I P p r—Irtj p CN P f ~ “I P i — I P p r — I

E-> cn i IE-> cn i I

<D C I<D C I

P P 0P P 0

:(0 Pi r-H: (0 Pi r-H

CPC o φ φ ρ :nj r- i'- vo vo vo r- m r- r-~ o •n I P vCPC o φ φ ρ: nj r- i'- vo vo vo r- m r- r- ~ o • n I P v

C Φ C :(0 OC Φ C: (0 O

P 0 0 :(0 +> X +> g ^ Φ <0 Q< C « C M \ *.P 0 0: (0 +> X +> g ^ Φ <0 Q <C «C M \ *.

(0 Φ tn -— X(0 Φ tn -— X

Φ in Pi :(0 P η χPi in Pi: (0 P η χ

P Pi 0 \ > - - XP Pi 0 \> - - X

POCCn-H prooo o o p ro cn Pi C S :(0 pro vPOCCn-H prooo o o p ro cn Pi C S: (0 pro v

Φ O O. PΦ O O. P

ω pi o P Pi — I I -ω pi o P Pi - I I -

P O P S I I CO OP O P S I I CO O

P cn p T p (0 r- :0 (d P l-iilllpp v :0 g 0 a (Ιΐϋ I» I Q,P cn p T p (0 r-: 0 (d P l-iilllpp v: 0 g 0 a (Ιΐϋ I »I Q,

CO Pr-PiOOP ICO Pr-PiOOP I

Φ0 P p Q p p c r- «.Φ0 P p Q p p c r- «.

>p c I 3 o'd o p p x> p c I 3 o'd o p p x

CC o p ^ >1 C I P I XCC o p ^> 1 C I P I X

PC Φ Pi P >|C «MP PPC Φ Pi P> | C «MP P

P(0 +1^ >ifi I p I in C v cp en >,Qoo.p-H(0 op m P O' PC +>ijP>iGP en P oP (0 + 1 ^> ifi I p I in C v cp en>, Qoo.p-H (0 op m P O 'PC +> ijP> iGP en P o

P Ό :(0 Φ rrt P >1 Φ >i (OPP Ό: (0 Φ rrt P> 1 Φ> i (OP

Φ P £ :ιΐ g X I 4J CJ M P(0 OΦ P £: ιΐ g X I 4J CJ M P (0 O

P p >i P P P P φ P Pi φ (0 v, p Φ pp PcnpgOO g ρ pp +> g ο * ο ι ι λ (ο φ a pp en o Ö e ö n· p pp OO ΦΡΡΡΡνονίΟ φ (0 ^ osaj E-iwxajppppi pq> x 71 748 49P p> i PPPP φ P Pi φ (0 v, p Φ pp PcnpgOO g ρ pp +> g ο * ο ι ι λ (ο φ a pp en o Ö e ö n · p pp OO ΦΡΡΡΡνονίΟ φ (0 ^ osaj E-iwxajppppi pq> x 71 748 49

Paikalliselle puuvillapellettigranuloomakokeelle lasketut EDj-Q-arvot (kuten ilmenee esimerkiksi yllä olevasta taulukosta VI) ja kateenkorvainhibiitiotestin perusteella lasketut TED^Q-arvot (kuten ilmenee esimerkiksi yllä olevasta taulukosta X) käytettiin laskettaessa keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteellista aktiviteettia ja terapeuttista indeksiä verrattuna ennestään tunnettuihin ste-roideihin. Katso alla olevaa taulukkoa XII, josta selvästi ilmenee esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas tulehduksenvastainen vaikutus ja minimaalinen systeeminen myrkyllisyys.The ED 1 -Q values calculated for the local cotton pellet granuloma experiment (as shown, for example, in Table VI above) and the TED 2 Q values calculated from the thymus inhibition test (as shown, for example, in Table X above) were used to calculate the relative activity and therapeutic index of the compounds of the invention. -corticosteroids. See Table XII below, which clearly demonstrates the potent anti-inflammatory activity and minimal systemic toxicity of the compounds of the present invention.

50 7 1 7 4 8 I § ft υ tn 3 ft 44 O) tn a O. G 44 *1· 00 O O 4-1 G G 0) 0) cn h* o r- ,η ft a :G M G t3 o γμ χ :<0 (!) -H G oo t— -h50 7 1 7 4 8 I § ft υ tn 3 ft 44 O) tn a O. G 44 * 1 · 00 OO 4-1 GG 0) 0) cn h * o r-, η ft a: GMG t3 o γμ χ: <0 (!) -HG oo t— -h

4-4 E-1 44 -H ft G4-4 E-1 44 -H ft G

tQ _ >tQ _>

1) -H1) -H

C -r4 4-> GC -r4 4-> G

Gift PO) 0)14444-31 ΓΜ O 0 0)0) <—1(00) 04 i—) h< m i—i -h G 0) 0) \ \ \ \ ft ,η G 0) G ft ft ft i—I H ft 0) ft G 44 0) -H ft 0) 44 p G > \ 0) -P G-H -H en 44Gift PO) 0) 14444-31 ΓΜ O 0 0) 0) <—1 (00) 04 i—) h <mi — i -h G 0) 0) \ \ \ \ ft, η G 0) G ft ft ft i — 1H ft 0) ft G 44 0) -H ft 0) 44 p G> \ 0) -P GH -H en 44

G COft 44 a PG COft 44 a P

u ~ \ Dl Gu ~ \ Dl G

P — — O — — — 44 tn 0) 07 04 - rH 0 \P - - O - - - 44 tn 0) 07 04 - rH 0 \

> - -o - — m G (7> C> - -o - - m G (7> C

r-4 Γ0 07 O) m ‘[»go ftp -3· oi 04 ιχ) - o tn --'g ft o o. i oi i in i οι ππ n i m -hr-4 Γ0 07 O) m '[»go ftp -3 · oi 04 ιχ) - o tn -' g ft o o. i oi i in i οι ππ n i m -h

en -o- »on -(n -in -o -i - g 0) -Pen -o- »on - (n -in -o -i - g O) -P

44 Q /H - KO — <H- 0 - ft ft O CN O ft (0 · 0) w mm rH <H in 0 -a· 0 - - O ft G ft 73 E-ι m ft 04 rn ftOft0)>tn G ^ — —· G tn 44 ft G X G >i44 Q / H - KO - <H- 0 - ft ft O CN O ft (0 · 0) w mm rH <H in 0 -a · 0 - - O ft G ft 73 E-ι m ft 04 rn ftOft0) > tn G ^ - - · G tn 44 ft GXG> i

•H ro G• H ro G

-P I 44 p 44 O o HO) I 44 -P a> a ft* >-P I 44 p 44 O o HO) I 44 -P a> a ft *>

HtnftiOO) ft 44 Q PHtnftiOO) ft 44 Q P

X ft (DO) O O) 4J ft w 10X ft (DO) O O) 4J ft w 10

44 0) G 44 ft ft in O ftin 44 rO H44 0) G 44 ft ft in O ftin 44 rO H

O 44 44 0) ft ft 04 0)>GO 44 44 0) ft ft 04 0)> G

►4 G -G G k' ft O (0 44 X 0) G ft ft ft ft ·η -|4 oQjtnft-p o) p 0)►4 G -G G k 'ft O (0 44 X 0) G ft ft ft ft · η - | 4 oQjtnft-p o) p 0)

jJG — ft ft C GjJG - ft ft C G

DP σκ co (OftOJGDP σκ co (OftOJG

*£ <D — --- in r- . <h p tn G* £ <D - --- in r-. <h p tn G

E-M P on οι - - 04 ft ft 44E-M P is οι - - 04 ft ft 44

(0 04 o ft rn <j\ -h p a G(0 04 o ft rn <j \ -h p a G

C O ID 04 r— I ooi oo > g ft OC O ID 04 r— I ooi oo> g ft O

0) n e I σι I oio mo oio GftG0) n e I σι I oio mo oio GftG

73 Q ίσο I—I Ο -140 -10 CO m O G(044<!) ft w ft!0 ft 0 ft- 04 - -3· ft ft & > ft ft U) m —' o ft m PrOft ft — · 0) 0 > ft73 Q ίσο I — I Ο -140 -10 CO m OG (044 <!) Ft w ft! 0 ft 0 ft- 04 - -3 · ft ft &> ft ft U) m - 'o ft m PrOft ft - · 0) 0> ft

cn ft 44 Pcn ft 44 P

ft ft G C (0 'O I Q) 0) <D (0 ft I π) ft I I tn o) tn p >1 p P P >i P 44 ft ft in I tnft itnp>ii Ό I I G g ft ftft ft G C (0 'O I Q) 0) <D (0 ft I π) ft I I tn o) tn p> 1 p P P> i P 44 ft ft in I tnft itnp> ii Ό I I G g ft ft

C Ö0P a O G G l m >iftm P44HGC Ö0P a O G G l m> iftm P44HG

0) r-ppr-ptoo-Pi ft tn i G a) p P ft 73 G fttlft Λ tn C I 44 G 44 0) 0)1 > I G (0 I C >i P 44 0) CQ 0 0) ft ft ft ft (0 ft (0 ft ft m to (0 Ο -P ft ft ft ft (0 ft P ft PG tn ft in to ft 44 44 P 73 ft ft 73 P >(0Gl cn -h 44tntn 44 en o ft 73 i i>ii P >tnft0) r-ppr-ptoo-Pi ft tn i G a) p P ft 73 G fttlft Λ tn CI 44 G 44 0) 0) 1> IG (0 IC> i P 44 0) CQ 0 0) ft ft ft ft (0 ft (0 ft ft m to (0 Ο -P ft ft ft ft (0 ft P ft PG tn ft in to ft 44 44 P 73 ft ft 73 P> (0Gl cn -h 44tntn 44 en o ft 73 ii> ii P> tnft

G -C 04444 0 44 P cn >irr ft in^r (0 0)(0 GG -C 04444 0 44 P cn> irr ft in ^ r (0 0) (0 G

Oft POO POP 44 ft - ft PC -ft (0 ftPCOOft POO POP 44 ft - ft PC -ft (0 ftPCO

Φ 0) 73 ft ft 73 ft G Olftp OOftP P ft P e WΦ 0) 73 ft ft 73 ft G Olftp OOftP P ft P e W

73 >iftP in ft 44 P co. I P 3 ft I ft 0) (1) ft g ft73> iftP in ft 44 P co. I P 3 ft I ft 0) (1) ft g ft

G ft ft in G Pi >ι I 0) ft G G ftPiOrO ft tn>ftPG ft ft in G Pi> ι I 0) ft G G ftPiOrO ft tn> ftP

Q)0 I in 44 I tnoa | ft ft G ft G ft G I G ft H ft PQ) 0 I in 44 I tnoa ft ft G ft G ft G I G ft H ft P

PP oo e I cacr- ö I tn ft I 44 tn ft r- > g G G 0 WO) ft O CQ ft O I—I Γ-·Η0>1 a ft O >1 ft I PPG44 ftp ft ΛI ft Λ I ftpptncj)inpcni r- tn >oPP oo e I cacr- ö I tn ft I 44 tn ft r-> g GG 0 WO) ft O CQ ft OI — I Γ- · Η0> 1 a ft O> 1 ft I PPG44 ftp ft ΛI ft Λ I ftpptncj ) inpcni r- tn> o

G tn I P ft IP ft I 0 73 44 I 44 73 44 ft ft Gft PG tn I P ft IP ft I 0 73 44 I 44 73 44 ft ft Gft P

44 ft G I ft G G ft G G O ft O G O C I > U C G44 ft G I ft G G ft G G O ft O G O C I> U C G

GG ft 44 ft ft 44 O ft ft G ft ft ft G ft O ft C tn ·· inGG ft 44 ft ft 44 O ft ft G ft ft ft G ft O ft C tn ·· in

gft >i ft C >i ft I in ft ft P >i 0) ft P tn G 0)0) OPgft> i ft C> i ft I in ft ft P> i 0) ft P tn G 0) 0) OP

p >i tn o in tn m >, ι ft g >igftGftftO entn m c-Η P 44 I P 44 I P B >i44 ft I in 44 ft ft in 44 ft Q -p> i tn o in tn m>, ι ft g> igftGftftO entn m c-Η P 44 I P 44 I P B> i44 ft I in 44 ft ft in 44 ft Q -

:0 G 0) O m 0)OG 0) 07 in I 0) a in I PPG 3 G W :G: 0 G 0) O m 0) OG 0) 07 in I 0) a in I PPG 3 G W: G

CP 0) g Oj I g fti 0) g|PcQ gr-pcciOGP 73ft ft CP P ft Oft ft Oft ft ft ¢) Γ- ftftO)r-44G0) P G 0) ft •HO) tn PPG P P 73 P tn gft PlgftOPg 0) C 73 ft tn G ft O CU Φ 00<l 04411 Oft II P >1 G ft O P ΉCP 0) g Oj I g fti 0) g | PcQ gr-pcciOGP 73ft ft CP P ft Oft ft Oft ft ft ¢) Γ- ftftO) r-44G0) PG 0) ft • HO) tn PPG PP 73 P tn gft PlgftOPg 0) C 73 ft tn G ft O CU Φ 00 <l 04411 Oft II P> 1 G ft OP Ή

44 G 73 ΟΟΦ 0 0-3· O O a -H Otna-H73PP G P G :G44 G 73 ΟΟΦ 0 0-3 · O O a -H Otna-H73PP G P G: G

(DG P ft tn I fttn - ft ft id C ft 44 |0 C in G 0) ft ft cn > X ft in ¢4 ft -3" X ft ft X ft ft O « 0 ft O K Ρ « GPU(DG P ft tn I fttn - ft ft id C ft 44 | 0 C in G 0) ft ft cn> X ft in ¢ 4 ft -3 "X ft ft X ft ft O« 0 ft O K Ρ «GPU

iJi, j

71 748 5171 748 51

Vertailukoe AComparative test

Suoritettiin vertailukoe, jossa koeyhdisteinä käytettiin: a) keksinnön mukaista yhdistettä kloorimetyyli-17a-etoksi-karbonyylioksi-9a-fluori-116-hydroksi-16a-metyyliandrosta- 1,4-dien-3-oni-176-karboksylaattia (esimerkki 7A-3), jolla on kaava OCHuClA comparative experiment was performed using as test compounds: a) the compound of the invention chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-116-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylate (Example 7A-3 ) of the formula OCHuCl

COC/O

oo

HO IIHO II

---0C0Et iTT l CH3 ! ja jota seuraavassa kutsutaan "Näyte 1":ksi; b) US-patenttijulkaisusta 3 856 828 (esimerkki 12) tunnettua yhdistettä kloorimetyyli-17a-etyylikarbonyylioksi-9a- fluori-11β-hydroksi-16 a-metyyliandrosta-1,4-dien-3-oni-17 6-karboksylaattia, jolla on kaava OCH Cl--- 0C0Et iTT l CH3! and hereinafter referred to as "Sample 1"; b) Chloromethyl 17α-ethylcarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17,6-carboxylate known from U.S. Pat. No. 3,856,828 (Example 12) having formula OCH Cl

COC/O

HO 0C0Et I T''CH3 ja jota seuraavassa kutsutaan "Vertailunäyte 1":ksi.HO 0C0Et I T''CH3 and hereinafter referred to as "Reference Sample 1".

Terapeuttinen indeksi laskettiin samalla tavoin kuin on esitetty sivulla 53 ja taulukossa XII. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa XIII.The therapeutic index was calculated in the same manner as shown on page 53 and Table XII. The results are shown in Table XIII below.

52 c 7174852 c 71748

GG

GG

(Ο Ή P P ~ tn p υ(Ο Ή P P ~ tn p υ

Q) G -GQ) G -G

tn (D tn o i- A Dj A ** »* to G GO) T- T- (0 Ρ Ρ Τ3 (N Djtn (D tn o i- A Dj A ** »* to G GO) T- T- (0 Ρ Ρ Τ3 (N Dj

G O G GG O G G

A H -G PA H -G P

-G__O-G__O

G -PG -P

> G G> G G

O GO G

:G G: G G

-P -H (0 tn rH tn co p o mg *- tn tn o P T- «. -h :g-P -H (0 tn rH tn co p o mg * - tn tn o P T- «. -H: g

H Q) G O G rHH Q) G O G rH

G -P A rH HG -P A rH H

G XI -G g -gG XI -G g -g

G G G G rHG G G G rH

-P CO > —. · O :G-P CO> -. · O: G

ω o g X > >i — - tn -h g — oo o tn eω o g X>> i - - tn -h g - oo o tn e

Λ - σν -H G OΛ - σν -H G O

0 -g oo (n -P tu tn •G tn cn o :G a0 -g oo (n -P tu tn • G tn cn o: G a

-p >1 O l p P G-p> 1 O l p P G

G >< H> (Niin p pG> <H> (So p p

G rH O O"1 - in G >1 GG rH O O "1 - in G> 1 G

g OWE eri in »— *. g :G Ag OWE different in »- *. g: G A

tn G ^ - m vo g λ; -gtn G ^ - m vo g λ; -g

O >i in cn G GO> i in cn G G

hgeh s— ^ o G >hgeh s— ^ o G>

MG OMIMG OMI

H -G rH G GH -G rH G G

X -o ----—. G -G > r* i_> LjX -o ----—. G -G> r * i_> Lj

O G G O OO G G O O

A τι G P P AA τι G P P A

Ai G tr CAi G tr C

G G e I -G GG G e I -G G

M G -G -H p Q) G -P M tn p p pM G -G -H p Q) G -P M tn p p p

GG MG OO P G GGG MG OO P G G

eh a gp r- - g g aeh a gp r- - g g a

g G G ro MPg G G ro MP

g p a; m -g g > Xl -G G > -ΓΊg p a; m -g g> Xl -G G> -ΓΊ

G G Dj -GG G Dj -G

G CO > G P CG CO> G P C

G G M Ai GG G M Ai G

G -ro m G tn G G -G AiG -ro m G tn G G -G Ai

G P > C GG P> C G

P G G G PP G G G P

G —. G G G GG -. G G G G

G ^ -G -- — G Dj -G AG ^ -G - - G Dj -G A

> G P σ' cn>p-H> G P σ 'cn> p-H

G P ro in G G P GG P ro in G G P G

G G G p G >j > G E M O r— O'- P P >i |G G G p G> j> G E M O r— O'- P P> i |

A OOM - - GGmGA OOM - - GGmG

G O <n G rr I T-I P A O EG O <n G rr I T-I P A O E

-ÖMQOj O -GEO-ÖMQOj O -GEO

il G W \ H- vo GGSoOil G W \ H- vo GGSoO

G G tn co vo M>PMG G tn co vo M> PM

m g G - Gm g G - G

P P ^ nJ o G G G GP P ^ nJ o G G G G

P O'— — G G G GP O'— - G G G G

G -G -G p G--·· Ό Ό tnG -G -G p G-- ·· Ό Ό tn

G dP -H -GG dP -H -G

G I O O GG I O O G

•G · G m p P X! MG G M r— r— <Ti G G Xl• G · G m p P X! MG G M r— r— <Ti G G Xl

M tn P -H PPGM tn P -H PPG

Gin tn GG G licococoGin tn GG G licococo

AG I -G P P PAG I -G P P P

G P GO P —- ·· ·· ·· GO O XI G :G :G ^ — ~G P GO P —- ·· ·· ·· GO O XI G: G: G ^ - ~

WP K >i >G Z G .D OWP K> i> G Z G .D O

IIII

71 748 5371 748 53

Ylläolevasta taulukosta XIII ilmenee, että keksinnön mukainen edustava yhdiste (Näyte 1) osoittaa huomattavaa tuleh-duksenvastaista vaikutusta pienemmällä annoksella kuin US-patenttijulkaisusta 3 856 828 tunnettu yhdiste (Vertailu- näyte 1) ja lisäksi että sen sivuvaikutukset (tymolyysi) ovat minimaaliset ja että sen terapeuttinen indeksi näin ollen on huomattavasti suurempi kuin ennestään tunnetun ver-tailuyhdisteen.It can be seen from Table XIII above that a representative compound of the invention (Sample 1) exhibits a significant anti-inflammatory effect at a lower dose than the compound known from U.S. Patent 3,856,828 (Comparative Sample 1) and that its side effects (thymolysis) are minimal and the therapeutic index is thus considerably higher than that of the previously known reference compound.

Vertailukoe BComparative test B

Suoritettiin vertailukoe, jossa koeyhdisteinä käytetiin: a) vertailukokeessa A mainittua, keksinnön mukaista yhdistettä "Näyte 1"; b) EP-patenttihakemusjulkaisuun 0 004 975 sisältyvää yhdistettä, jolla on kaava CH ClA comparative experiment was performed in which the test compounds used were: a) the compound "Sample 1" of the present invention mentioned in Comparative Experiment A; b) A compound of the formula CH Cl contained in EP patent application 0 004 975

COC/O

o ™ 11 HO^ OCOEt _I''' ch3o ™ 11 HO ^ OCOEt _I '' 'ch3

0jSty~J0jSty ~ J

ja jota seuraavassa kutsutaan "Vertailunäyte 2":ksi.and hereinafter referred to as "Reference Sample 2".

Kokeet suoritettiin samalla tavoin kuin on kuvattu sivulla 35 esitetyssä "Granulooman muodostustestissä”. Tulokset on esitetty alla olevissa taulukoissa XIV ja XV.The experiments were performed in the same manner as described in the “Granuloma Formation Test” on page 35. The results are shown in Tables XIV and XV below.

54 § - 71748 •H <x> vo vo t— t— in rö ' * - *· *. « di o vo vo r~ n G P + + + + + to ω c >54 § - 71748 • H <x> vo vo t— t— in rö '* - * · *. «Di o vo vo r ~ n G P + + + + + to ω c>

0) M0) M

HO *HO *

-U M O VO (N VO LTl VO-U M O VO (N VO LTl VO

-P G CN CN (N r- CO CN-P G CN CN (N r- CO CN

0) Φ &> +1+1+1 +1 +1 +1 rH o E m cn σ cn r- m h -P σ ·<— Γ" cm o <D tO -i rt m fl· in in0) Φ &> + 1 + 1 + 1 +1 +1 +1 rH o E m cn σ cn r- m h -P σ · <- Γ "cm o <D tO -i rt m fl · in in

Oi «Oops «

tOtO

rH ΉrH Ή

rH HrH H

•H O• H O

> -p> -p

3 -P3 -P

p -H ·σ· (N ro co σ p | ·Η(#Ρ * — ^. * X3 σι lti vo tN ^ G tn -h cn m vo h r- Φ op:p -H · σ · (N ro co σ p | · Η (# Ρ * - ^. * X3 σι lti vo tN ^ G tn -h cn m vo h r- Φ op:

•n O C• n O C

P P MP P M

-p m +> oi o * * * * Φ ·Η G * * * * -P :t0 -H * * * * -k p > to ro o ·*τ σ vo +-> >i ex O"1-p m +> oi o * * * * Φ · Η G * * * * -P: t0 -H * * * * -k p> to ro o · * τ σ vo + ->> i ex O "1

01 P) <0 E VO LO (N (N CO tN01 P) <0 E VO LO (N (N CO tN

•H > +1+1 +1+1 +1+1 •H (N CO r— Tr £3 %.·*«*·* ^ *,• H> + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 • H (N CO r— Tr £ 3%. · * «* · * ^ *,

H -H X r— Γ' VO <N OH -H X r— Γ 'VO <N O

X -H 00 LO CO tN CM (NX -H 00 LO CO tN CM (N

+J+ J

O +JO + J

X! O IX! O I

Xi P GXi P G

PO*PO *

HOI G — r^r-tOr-r-TTHOI G - r ^ r-TOr-r-TT

P P -H CP * ~ ~ ~ ^ (0-P tO ^ r r— r— r— r— v— EH P Cu +1 +1 +1 +1 +1 +1P P -H CP * ~ ~ ~ ^ (0-P tO ^ r r— r— r— r— v— EH P Cu +1 +1 +1 +1 +1 +1

MG 01 rJ'TjirOrOr-rOMG 01 rJ'TjirOrOr-rO

-HO) G >r ---*** (0Q) O:t0 CN fN t VO r— r— >01 £ 01 cococorocoro o M d) -H o-HO) G> r --- *** (0Q) O: t0 CN fN t VO r— r—> 01 £ 01 cococorocoro o M d) -H o

r- P M Hr- P M H

-P O-P O

G 01 VG 01 V

00 2 O CO 00 CO 00 00 CX00 2 O CO 00 CO 00 00 CX

0) Ό r- +J o +1 P * >1 E — * »0 01 H *0) Ό r- + J o +1 P *> 1 E - * »0 01 H *

2 0 -P2 0 -P

Ό -PΌ -P

C P Cl) r-C P Cl) r-

P M 01 H OP M 01 H O

+) 01 o H CO+) 01 o H CO

a) -h e a) - o G «0 G CX Or-cooo v e > < \ r- CO exa) -h e a) - o G «0 G CX Or-cooo v e> <\ r- CO ex

(0 >1 P(0> 1 P

ro \ - •H ' * -pc * 01 to ai to o oi g +» h mro \ - • H '* -pc * 01 to ai to o oi g + »h m

•H to 01 H O• H to 01 H O

i—I +) *H H r—i — I +) * H H r—

H -P Ό O OH -P Ό O O

(0 3 M P ai V(0 3 M P ai V

x; ai >,+>+) cp •H Λ Φ G >1 to H O O ;t0 *· CX (0 X X 2 *x; ai>, +> +) cp • H Λ Φ G> 1 to H O O; t0 * · CX (0 X X 2 *

IIII

55 c - -- - 71748 •H c)P ΓΟ Οι ΙΟ ' ' ' “ u HJ w · *> * ά t— Ol in o I I —55 c - - - 71748 • H c) P ΓΟ Οι ΙΟ '' '“u HJ w · *> * ά t— Ol in o I I -

G P IG P I

(βω ~ — > I u to o(βω ~ -> I u to o

ι-Η x ^ I^· t— LDι-Η x ^ I ^ · t— LD

r-H c 04 Ol 04 04 -H <D tj> +1 +1 +1 +1 > a) E ^ oo T- m 3 +J m rr co 3 to -31 co a, x c a) π 0r-H c 04 Ol 04 04 -H <D tj> +1 +1 +1 +1> a) E ^ oo T- m 3 + J m rr co 3 to -31 co a, x c a) π 0

3 *H3 * H

-P +J-P + J

44 -H CTi 00 <D -H dP " - ' +J ,jQ 04 04 τ— 3 in -h 04 «a* id 4-) Ο Λ in 'U c44 -H CTi 00 <D -H dP "- '+ J, jQ 04 04 τ— 3 in -h 04« a * id 4-) Ο Λ in' U c

•h 3 H• h 3 H

Λ! c m o * * Η -H c * * r4 :<X3 -H * 4c * 4-) > (0 oo ro rj< 4-) >i CL Οϊ - » O 1-3 tö g in c- ro 04Λ! c m o * * Η -H c * * r4: <X3 -H * 4c * 4-)> (0 oo ro rj <4-)> i CL Οϊ - »O 1-3 tö g in c- ro 04

>H >4-14-1 4-1 -H> H> 4-14-1 4-1 -H

-Η O' CO O O' in 3 - --- >3 G X r- in C- ΟΧ -P a) O' m rr 04 3 Q) Ο Λί in-Η O 'CO O O' in 3 - ---> 3 G X r- in C- ΟΧ -P a) O 'm rr 04 3 Q) Ο Λί in

X -Η x IX -Η x I

a: (0 3 Ga: (0 3 G

3 > 4-) 0 r-H in c —3> 4-) 0 r-H in c -

3 04 0 -w &I3 04 0 -w & I

tO T3 to ^ o os co m E-ico CL - - - a) 3 in 04 in t— τα) £ C >1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-» tn 0«t5 ο- σι τ— o *— 440 43 tn * --- o >i t3 a)-h oo oo σ o o 4(0 3 ^ H 04 04 04 00 ' G X o 3 tn vtO T3 to ^ o os co m E-ico CL - - - a) 3 in 04 in t— τα) £ C> 1 4-1 4-1 4-1 4-1 4- »tn 0« t5 ο- σι τ— o * - 440 43 tn * --- o> i t3 a) -h oo oo σ oo 4 (0 3 ^ H 04 04 04 00 'GX o 3 tn v

H -H 2 O O' O' O' CLH -H 2 O O 'O' O 'CL

•H :to — 3 > - 44 >, 4c J-l -I—I —. 4c 0) -H 41• H: to - 3> - 44>, 4c J-1 -I — I -. 4c 0) -H 41

> C -P> C -P

(0 -P ' C HS 0) —(0 -P 'C HS 0) -

3 e CO rH O3 e CO rH O

-P 10 0 rH ro a) -M c o ' o-P 10 0 rH ro a) -M c o 'o

C -P G CL o ro O VC -P G CL o ro O V

G 3 < \ no CLG 3 <\ no CL

<0 0) 3 43 \ •rl -H 4c 44 Π3 4c in a) q <d s in a) 44 -h i m •H -H tn rH 3 o H +) -H iH i—t 04<0 0) 3 43 \ • rl -H 4c 44 Π3 4c in a) q <d s in a) 44 -h i m • H -H tn rH 3 o H +) -H iH i — t 04

rH -P Ό 0 -H OrH -P Ό 0 -H O

tO 0) A P (0 0) VtO 0) A P (0 0) V

4! H >1 44 44 44 a •H rH a) C n >1 toa) o o a) ho (¾ a. x x > a * 56 717484! H> 1 44 44 44 a • H rH a) C n> 1 room) o o a) ho (¾ a. X x> a * 56 71748

Taulukoista XIV ja XV ilmenee, että keksinnön mukainen yhdiste (Näyte 1, Taulukko XIV) ei alenna kateenkorvan painoa, kun taas EP-patenttihakemusjulkaisu 0 004 975 mukainen yhdiste (Vertailunäyte 2, Taulukko XV) alentaa kateenkorvan painoa. Jos koeyhdiste alentaa merkittävästi kateenkorvan painoa, se on osoitus huomattavista systeemisistä sivuvaikutuksista. Näin ollen keksinnön mukaisen yhdisteen aiheuttamat sivuvaikutukset ovat huomattavasti pienemmät kuin vertailuyhdisteen.Tables XIV and XV show that the compound according to the invention (Sample 1, Table XIV) does not reduce the weight of the thymus, while the compound according to EP 0 004 975 (Comparative Example 2, Table XV) reduces the weight of the thymus. If the test compound significantly reduces the weight of the thymus, it is an indication of significant systemic side effects. Thus, the side effects caused by the compound of the invention are considerably less than those of the reference compound.

1! 717481! 71748

Kaavan (I) voidaan yhdistää sopivien myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa sellaisten farmaseuttisten seosten aikaansaamiseksi, joita voidaan käyttää hoidettaessa ulkonaista tai muuta paikallista tulehdusta. Johtuen systeemisen aktiviteetin puuttumisesta eivät keksinnön mukaiset yhdisteet ilmeisesti ole tarkoitettuja sellaisten tilojen hoitoon, joiden aiheena on systeeminen lisämunuaiskuoriterapia, esimerkiksi lisämunuaiskuoren vajaatoiminta. Esimerkkejä tulehdustiloista, joita voidaan hoitaa farmaseuttisilla seoksilla, jotka sisältävät vähintään yhtä keksinnön yhdistettä ja yhtä tai useampaa farmaseuttista kantajaa, voidaan mainita seuraavat: dermatologiset sairaudet kuten luontainen liikaherkkyys ihotulehduksille, akne, psoriasis tai kosketustulehdus, allergiset tilat kuten keuhkoastma, silmätulehdukset ja korvatulehdukset, joihin liittyvät akuuttiset ja krooniset allergiset sekä tulehdukselliset reaktiot, hengityssairaudet, haavainen paksunsuolentulehdus ja anorektaalinen tulehdus, kutina ja peräpukamiin, peräsuolen tulehdukseen, rauhastulehdukseen ja rakoilemiseen liittyvät tuskat, leikkauksen jälkeiseen tuskaan ja peräkutka. Tällaiset seokset voidaan myös antaa paikallisesti profylaktisena toimenpiteenä kudossiirroissa syntyvää tulehdusta ja kudoksen hylkimistä vastaan.Formula (I) may be combined with suitable non-toxic pharmaceutically acceptable carriers to provide pharmaceutical compositions useful in the treatment of external or other local inflammation. Due to the lack of systemic activity, the compounds of the invention are apparently not intended for the treatment of conditions requiring systemic adrenal cortex therapy, for example adrenal insufficiency. Examples of inflammatory conditions that can be treated with pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention and one or more pharmaceutical carriers include: dermatological diseases such as natural hypersensitivity to dermatitis, acne, psoriasis or contact inflammation, allergic conditions such as pneumonia and asthma, acute and chronic allergic and inflammatory reactions, respiratory diseases, ulcerative colitis and anorectal inflammation, itching and hemorrhoids, rectal inflammation, prostatitis and rakoilemiseen related pain, post-operative pain and peräkutka. Such compositions may also be administered topically as a prophylactic measure against inflammation and tissue rejection in tissue transplants.

Esimerkkejä erilaisista ulkonaisesti/paikallisesti annettavista valmistetyypeistä ovat voiteet, pesunesteet, salvat, jauheet, tipat, (esim. silmä- tai korvatipat), suihkeet (esim. nenää tai kurkkua varten), peräpuikot, pitkävaikutteiset peräruiskeet, pureskeltavat tai imeskeltävät tabletitta! pelletit (esim. sammastulehduksen hoitoon) ja aerosolit. Voiteet ja salvat, esim. voidaan muodostaa vesipitoisen tai öljymäisen perusaineen kanssa lisäämällä sopivaa sakeutus- ja/tai geeliytymisainetta ja/tai glykoleja. Tällainen perusaine voi esim. sisältää vettä ja/tai öljyä, kuten nestemäistä paraffiinia tai kasvisöljyä kuten arra-kisöljyä tai risiiniöljyä tai glykolipitoista liuotinta 58 71 748 kuten propyleeniglykolia tai 1,3-butaanidiolia. Sellaisia sakeutusaineita, joita perusaineen luonteen mukaisesti voidaan käyttää, ovat pehmeä paraffiini, aluminiumstearaatti, setostearyylialkoholi, polyetyleeniglykolit, villarasva, hydrattu lanoliini ja mehiläisvaha ja/tai glyseryylimono-stearaatti ja/tai ei-ioniset emulgointiaineet.Examples of different types of topical / topical preparations are creams, lotions, ointments, powders, drops, (e.g. for eye or ear drops), sprays (e.g. for nose or throat), suppositories, long-acting enemas, chewable or lozenges without tablets! pellets (e.g. for the treatment of thrush) and aerosols. Ointments and salves, for example, may be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and / or gelling agents and / or glycols. Such a base may e.g. contain water and / or an oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as Arra oil or castor oil or a glycol-containing solvent 58 71 748 such as propylene glycol or 1,3-butanediol. Such thickeners which, depending on the nature of the base material, can be used are soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycols, wool grease, hydrogenated lanolin and beeswax and / or glyceryl monostearate and / or nonionic emulsifiers.

Steroidin liukoisuutta voiteeseen tai salvaan voidaan lisätä lisäämällä aromaattista alkoholia kuten bentsyylialko-holia, fenyylietyylialkoholia tai fenoksietyylialkoholia.The solubility of the steroid in an ointment or salve may be increased by the addition of an aromatic alcohol such as benzyl alcohol, phenylethyl alcohol or phenoxyethyl alcohol.

Pesunesteitä voidaan muodostaa vesipitoisen tai öljymäi-sen perusaineen kanssa ja ne sisältävät myös yleensä yhden tai useamman seuraavista, nimittäin emulgointiaineita, dispergointiaineita, suspendointiaineita, sakeutusaineita, liuottimia, väriaineita ja hajusteita. Jauheita voidaan muodostaa minkä tahansa sopivan jauhemaisen perusaineen, esim. talkin, laktoosin tai tärkkelyksen kanssa. Tippoja voidaan muodostaa vesipitoisen perusaineen kanssa, joka myös sisältää yhtä tai useampaa dispergointiainetta, sus-pendointiainetta tai solubilisointiainetta jne. Suihkeseok-set voivat esim. olla aerosoleja käyttäen sopivaa ponneainetta, esim. diklooridifluorimetaania tai trikloori-fluorimetaania.Washing liquids may be formed with an aqueous or oily base and will generally also contain one or more of the following, namely emulsifiers, dispersants, suspending agents, thickeners, solvents, colorants and perfumes. Powders may be formed with any suitable powder base, e.g. talc, lactose or starch. Drops may be formed with an aqueous base which also contains one or more dispersing agents, suspending agents or solubilizing agents, etc. The spray compositions can be, for example, aerosols using a suitable propellant, e.g. dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane.

Aktiivisen ainesosan osuus farmaseuttisissa seoksissa vaihtelee käytetyn yhdisteen, valmistetun formulointityypin ja sen erityisen tilan mukaan, johon seos on tarkoitus käyttää. Seos sisältää yleensä noin 0,0001 - 5,0 paino-% kaavan (I) yhdistettä. Ulkonaisesti käytettävät valmisteet sisältävät yleensä 0,0001 - 2,5, edullisesti 0,01 - 0,5 % ja annetaan kerran päivässä tarpeen mukaan. Yleissesti ottaen voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä myös lisätä ulkonaisesti annettaviin tai muihin paikallisesti käytettäviin seoksiin, jotka on valmistettu olennaisesti samalla tavoin kuin nykyisin saatavana olevat tunnettuja glukokor-tikosteroideja sisältävät seostyypit suurin piirtein samoil-The proportion of active ingredient in pharmaceutical compositions will vary depending on the compound used, the type of formulation prepared and the particular condition for which the composition is to be used. The mixture generally contains about 0.0001 to 5.0% by weight of a compound of formula (I). Formulations for topical use generally contain from 0.0001 to 2.5%, preferably from 0.01 to 0.5% and are administered once daily as needed. In general, the compounds of the invention may also be added to topical or other topical formulations prepared in substantially the same manner as the currently known types of glucocorticosteroid-containing formulations currently available.

MM

59 71748 la (tai kaikkein tehokkaimpien keksinnön mukaisten yhdisteiden ollessa kysymyksessä, suhteessa alemmilla) annosmäärillä verrattuna tunnettuihin hyvin aktiivisiin aineisiin, kuten metyyliprednisoloniasetaattiin ja beklometasonidi-propionaattiin tai huomattavasti pienempinä annosmäärinä kuin vähemmän aktiiviset tunnetut aineet kuten hydrokortisoni .59 71748 Ia (or, in the case of the most effective compounds of the invention, relative to lower) dosage amounts compared to known highly active substances such as methylprednisolone acetate and beclomethasone dipropionate or in significantly lower dosage amounts than less active known substances such as hydrocortisone.

Siten voidaan esimerkiksi astman hoidossa käyttökelpoinen sisäänhengitettävä seos valmistaa mitta-annosaerosoliyk-sikkönä, joka sisältää keksinnön edustavaa yhdistettä, kuten kloorimetyyli-17a-etoksikarbohyylioksi-llB-hydroksi-androsta-4-eeni-3-oni-17|3-karboksylaattia, farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen perehtyneelle sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Tällainen aerosoliyksikkö voi sisältää edellä mainitun yhdisteen mikrokiteistä suspensiota sopviissa ponneaineisa (esim. trikloorifluorimetaanissa ja diklooridifluorimetaanissa), oleiinihapon ja muun sopivan dispergointiaineen kanssa. Kukin yksikkö sisältää tavallisesti 10 mg edellä mainittua aktiivista ainesosaa, josta suurin piirtein 50 mikrogrammaa vapautuu kullakin käyttökerralla. Kun erästä keksinnön aktiivisempaa lajia, esim. kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyvlioksi-9a-fluori-113-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-176-karboksylaa-tia käytetään, sisältää kukin yksikkö tavallisesti 1 milligramman aktiivista ainesosaa ja vapauttaa suurin piirtein 5 mikrogrammaa kullakin käyttökerralla.Thus, for example, an inhalable composition useful in the treatment of asthma may be prepared as a metered dose aerosol unit containing a representative compound of the invention, such as chloromethyl 17α-ethoxycarbohyloxy-11β-hydroxyandrosta-4-en-3-one-17β-carboxylate, in pharmaceutical preparations. by methods known per se to the person skilled in the art of manufacturing. Such an aerosol unit may contain a microcrystalline suspension of the above compound in suitable propellants (e.g. trichlorofluoromethane and dichlorodifluoromethane), oleic acid and other suitable dispersing agents. Each unit will usually contain 10 mg of the above-mentioned active ingredient, of which approximately 50 micrograms will be released with each use. When a more active species of the invention, e.g. chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-113-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylate, is used, each unit usually contains 1 milligram of active ingredient. and releases approximately 5 micrograms each time it is used.

Eräs toinen esimerkki farmaseuttisista seoksista on vaahto, joka sopii ' hyvin 'erilaisten ano-rektaalisten tulehdussairauksien hoitoon, joka annetaan peräaukkoon täisen ympärille ja joka sisältää 0,1 % kaavan (I) yhdistettä kuten kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyyliok-si-llg-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17g-karboksylaattia ja 1 %:n paikallispuudutusainetta kuten pramoksiinihydro-kloridia limaan tarttuvassa vaahtoperusaineessa, joka sisältää propyleeniglykolia, etoksyloitua stearyylialkoholia, polyoksietyleeni-10-stearyyylieetteriä, setyylialkoholia, 60 71 748 metyyliparabeeniä, propyyliparabeeniä, trietanoliamiinia ja vettä inerttien ponneaineiden kanssa. Käytettäessä aktiivisempaa keksinnön mukaista yhdistettä, käytetään tavallisesti vähemmän aktiivista ainesosaa, esim. 0,05 % kloorimetyyli-9a-fluori-11S-hydroksi-17a-metoksikarbonyy-lioksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17 β-karbok-sylaattia.Another example of pharmaceutical compositions is a foam which is 'well' suited for the treatment of various anorectal inflammatory diseases administered rectally around the rectum and which contains 0.1% of a compound of formula (I) such as chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11g-hydroxyandrostock. 4-en-3-one-17g-carboxylate and 1% local anesthetic such as pramoxine hydrochloride in a mucoadhesive foam base containing propylene glycol, ethoxylated stearyl alcohol, trioxyethylene-ethylenab-ethylaryl and p-alcoholyl, cetyl alcohol, cetyl alcohol with inert propellants. When a more active compound of the invention is used, a less active ingredient is usually used, e.g. 0.05% chloromethyl-9α-fluoro-11S-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 β -karbok-tosylate.

Vielä eräs farmaseuttinen seos on liuos tai suspensio, joka soveltuu käytettäväksi retentioperä-ruiskeena, jonka yksinkertainen annos tavallisesti sisältää 40 mg keksinnön yhdistettä, kuten kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-116-hydroksiandrosta-4-eeni-3-oni-17β-karboksylaattia (tai 20 mg aktiivisempaa keksinnön yhdistettä kuten kloorimetyyli-9a-fluori-11β-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyylioksi-16 β-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni,17β-karboksylaattia tai kloorimetyyli-9a-fluori-11β-hydroksi-16a-metyyli-17a-propoksikarbonyyli-oksiandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaattia) yhdessä natriumkloridin, polysorbaatin 80 ja 30-180 g:an kanssa vettä (joka vesi lisätään juuri ennen käyttöä). Suspensio voidaan antaa joko retentioperäruiskeena tai jatkuvasti tiputtaen useita kertoja viikossa haavaisen paksunsuolentulehduksen hoidossa.Another pharmaceutical composition is a solution or suspension suitable for use as a retention aid injection, a single dose of which usually contains 40 mg of a compound of the invention, such as chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-116-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate (or 20 mg of a more active compound of the invention such as chloromethyl-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-one, 17β-carboxylate or chloromethyl-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α -methyl 17α-propoxycarbonyloxandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate) together with sodium chloride, polysorbate 80 and 30-180 g of water (which water is added just before use). The suspension can be given either as a retention enema or as a continuous infusion several times a week for the treatment of ulcerative colitis.

Alan ammattimies kykenee käyttämään keksintöä täydellisesti hyväkseen yllä olevan selostuksen perusteella joten alla olevat esimerkit edustavat ainoastaan edullisia suoritusmuotoja esillä olevasta keksinnöstä.The person skilled in the art will be able to make full use of the invention on the basis of the above description, so the examples below represent only preferred embodiments of the present invention.

Esimerkki I (lähtöaine, kaava II)Example I (starting material, formula II)

Liuokseen, jossa oli hydrokortisonia (15 g, 0,04 moolia) 120 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 30 mlrssa metanolia huoneen lämpötilassa, lisättiin lämmintä (noin 50°C:sta) n 61 71 748 natriummetaperjodaatin (25,7 g, 0,12 moolia) liuosta 100 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, väkevöitiin sen jälkeen alennetussa paineessa tetrahydrofuraanin ja metanolin poistamiseksi. Kiintoaine trituroitiin 50 ml:11a vettä, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 3 tuntia. Tuote, 118,17a-dihydroksiandrosta-4-eeni-3-oni-178-karboksyylihappo (so. kortieniinihappo), sulaa 231-234°C!ssa ja saadaan noin 96 %:sena saantona (13,76 g) ja voidaan kuvata alla olevalla rakennekaavallaTo a solution of hydrocortisone (15 g, 0.04 mol) in 120 mL of tetrahydrofuran and 30 mL of methanol at room temperature was added warm (from about 50 ° C) 61 71 748 sodium metaperiodate (25.7 g, 0.12 moles) solution in 100 ml of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran and methanol. The solid was triturated with 50 ml of water, filtered off, washed with water and dried in vacuo at 50 ° C for 3 hours. The product, 118,17a-dihydroxyandrosta-4-en-3-one-178-carboxylic acid (i.e. cortinic acid), melts at 231-234 ° C and is obtained in about 96% yield (13.76 g) and can be described with the structural formula below

OHOH

H3C f=°H3C f = °

HO. J~<r--OHHO. J ~ <r - OH

Esimerkki 2 (lähtöaine, kaava III)Example 2 (starting material, formula III)

Kylmään liuokseen, jossa oli 118,17a-dihydroksiandrosta-4-eeni-3-oni-173~karboksyylihappoa (5 % paino/tilavuus; 1 mooli) ja trietyyliamiinia (4 moolia) dikloorimetaanissa, lisättiin 50 % (paino/tilavuus) metyylikloroformiaatin (3,9 moolia) liuosta dikloorimetaanissa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana. Muodostuva trietyyliamiinihydrokloridisakka poistettiin suodattamalla ja suodate pestiin peräkkäin 3 %:sella natriumbikarbonaatilla, laimealla (noin 1 %) suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodate väkevöitiin tyhjössä vaahdoksi. Vaahtoa käytettiin seuraavassa vaiheessa (esim. alla olevassa esimerkissä 3) tai kromatografoitiin ja kiteytettiin analyysiä varten. Tuote, ll(3-hydroksi-17a-metoksikarbonyylioksiandrosta-4-eeni-3-oni-17(3-karbok-syylihappo sulaa 198-204°C:ssa kromatografoinnin ja kiteytyksen jälkeen; IR (KBr) 300-2800 (C-K), 1750, 1735, 62 71 748 1720 (C=0), 1650, 1640 (C=C-C=Q) cm ^. Tuote voidaan esittää rakennekaavallaTo a cold solution of 118,17a-dihydroxyandrosta-4-en-3-one-173-carboxylic acid (5% w / v; 1 mol) and triethylamine (4 mol) in dichloromethane was added 50% (w / v) methyl chloroformate ( 3.9 moles) in dichloromethane. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours. The resulting triethylamine hydrochloride precipitate was removed by filtration, and the filtrate was washed successively with 3% sodium bicarbonate, dilute (about 1%) hydrochloric acid, and water. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to a foam. The foam was used in the next step (e.g. in Example 3 below) or chromatographed and crystallized for analysis. Product 11 (3-Hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrosta-4-en-3-one-17 (3-carboxylic acid melts at 198-204 ° C after chromatography and crystallization; IR (KBr) 300-2800 (CK)) , 1750, 1735, 62 71 748 1720 (C = 0), 1650, 1640 (C = CC = Q) cm-1 The product can be represented by the structural formula

OHOH

H r C=0 H3C j H0N^^S“'0"0CH3 h3?T x_]H r C = 0 H3C j H0N ^^ S “'0" 0CH3 h3? T x_]

Korvaamalla yhtä suuri määrä edellä käytettyä metyylikloro-formiaattia etyylikloroformiaatilla ja olennaisesti toistamalla edellä oleva menettelytapa saadaan 17a~etoksikarbonyy-lioksi-11g-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17 β-karboksyyli-happoa, joka sulaa 192-195°C:ssa kromatografoinnin ja kiteytyksen jälkeen; IR (KBr) 3500 (ΙΙβ-0-Η), 300-2800 (C-H), 1740 (C=0), 1630 (C=C~C=0) crrT1; NMR (CDCl3) 66,4 (1, b, COOH), 5,67 (1, s, C=CH), 4,43 (1, b, CHOH), 4,13 (2, q, J = 7,5 Hz, OCI^CH^) ; analyysi laskettu yhdisteelle C23H32°7: C 65'69* H 7,67. Todettu: C, 65,76; H 7,74.Replacing an equal amount of the methyl chloroformate used above with ethyl chloroformate and substantially repeating the above procedure gives 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid, melting at 192-195 ° C: after chromatography and crystallization; IR (KBr) 3500 (ΙΙβ-O-Η), 300-2800 (C-H), 1740 (C = O), 1630 (C = C ~ C = O) crrT1; NMR (CDCl 3) 66.4 (1, b, COOH), 5.67 (1, s, C = CH), 4.43 (1, b, CHOH), 4.13 (2, q, J = 7 , 5 Hz, OCl (CH 2 Cl 2); Analysis calculated for C 23 H 32 O 7: C 65-69 * H 7.67. Found: C, 65.76; H 7.74.

Saimoin korvaamalla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa käytetty metyylikloroformiaatti yhtä suurella määrällä butyylikloroformiaattia ja toistamalla olennaisesti menettelytapa saadaan 17a-butoksikarbonyylioksi-11β-hydroksi-androsta-4-eeni-3-oni-17 β-karboksyylihappoa. Lopputuote sulaa tetrahydrofuraani-heksaanista suoritetun kiteytyksen jälkeen 164-166°C:ssa.By replacing the methyl chloroformate used in the first paragraph of this example with an equal amount of butyl chloroformate and substantially repeating the procedure, 17α-butoxycarbonyloxy-11β-hydroxy-androsta-4-en-3-one-17β-carboxylic acid is obtained. After crystallization from tetrahydrofuran-hexane, the final product melts at 164-166 ° C.

Samoin korvaamalla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa käytetty metyylikloroformiaatti yhtä suurella määrällä isopropyylikloroformiaattia ja toistamalla menettely, saadaan 11 (3-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17B~karboksyylihappoa. Lopputuote sulaa tetrahydrofuraani-heksaanista suoritetun kiteytyksen jälkeen 144,5-146,5°C:ssa.Similarly, by replacing the methyl chloroformate used in the first paragraph of this example with an equal amount of isopropyl chloroformate and repeating the procedure, 11- (3-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid is obtained. The final product melts directly from tetrahydrofuran-hexane -146.5 ° C.

11 6311 63

717 ά R717 ά R

Esimerkki 3 ° 118-hydroksi-17a-metoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17$-karboksyylihappo yhdistettiin yhtä suuren määrän kanssa 1-N natriumhydroksidia metanolissa ja tämä liuos laimennettiin alkuperäistilavuuteen nähden 100-kertaisella määrällä etyylieetteriä. Saatu suspensio pakastettiin tunnin ajan. Muodostuneet kiteet poistettiin sen jälkeen suodattamalla, kuivattiin alipaineisessa desikaattorissa ja liuotettiin heksametyylifosforiamidiin (10 % paino/ti-lavuus). Osa saadusta liuoksesta, jossa oli 1 mooli hapanta suolaa, so. natrium-118-hydroksi-17a-metoksikarbonyyli-oksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattia, yhdistettiin 4 moolin kanssa kloorimetyylijodidia. Reaktioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja laimennettiin sen jälkeen alkuperäistilavuuteen nähden 10-kertaisella määrällä etyyliasetaattia. Laimennettu reaktioseos pestiin peräkkäin 5 %:sella natriumtiosulfaatilla, 3 %:sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninenkerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodate väkevöitiin tyhjössä vaahdoksi. Vaahto puhdistettiin kiteyttämällä sopivasta liuottimesta (etyylieetteri tai tet-rahydrofuraani/heksaani). Näin saatiin kloorimetyyli-ΙΙβ-hydroksi-17a-metoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-170-karboksylaattia, joka suli 171-173°C:ssa kiteytyksen jälkeen, IR (KBr) 300-2800 (C^H), 1760, 1748 (C=0), 1650 (C=C-C=0) cm-1; NMR (CDCI3) 65,67 (s, 1, C=CH), 5,82, 5,62 (ABq, J = 5,5 Hz, 2, OCH2Cl), 4,47 (b, 1, CHOH); analyysi laskettu yhdisteelle ^βΗ^ΰΐΟ: C 60,72; H 6,87;Example 3 ° 118-Hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid was combined with an equal volume of 1-N sodium hydroxide in methanol and this solution was diluted 100 times the original volume with ethyl ether. The resulting suspension was frozen for one hour. The formed crystals were then removed by filtration, dried in a vacuum desiccator and dissolved in hexamethylphosphoramide (10% w / v). A portion of the resulting solution containing 1 mole of acid salt, i. sodium 118-hydroxy-17α-methoxycarbonyl-oxiandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate, was combined with 4 moles of chloromethyl iodide. The reaction mixture was kept at room temperature for 3 hours, and then diluted with 10 times the original volume of ethyl acetate. The diluted reaction mixture was washed successively with 5% sodium thiosulfate, 3% sodium bicarbonate and water. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to a foam. The foam was purified by crystallization from a suitable solvent (ethyl ether or tetrahydrofuran / hexane). There was thus obtained chloromethyl β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one 170-carboxylate, melting at 171-173 ° C after crystallization, IR (KBr) 300-2800 (C 2 H), 1760 , 1748 (C = O), 1650 (C = CC = 0) cm -1; NMR (CDCl 3) 65.67 (s, 1, C = CH), 5.82, 5.62 (ABq, J = 5.5 Hz, 2, OCH 2 Cl), 4.47 (b, 1, CHOH); Analysis calculated for ^ βΗ ^ ΰΐΟ: C 60.72; H 6.87;

Cl 7,79. Todettu: C 60,50; H 7,06; Cl 7,50. Tuotteella on rakennekaava 71 748 64 0CH2C1 H C <j=0 --OCOCK3 h3c ° J __ 0Cl 7.79. Found: C, 60.50; H 7.06; Cl 7.50. The product has the structural formula 71 748 64 0CH2C1 H C <j = 0 --OCOCK3 h3c ° J __ 0

Korvaamalla yllä käytetty steroidinen happo yhtä suurella määrällä 17a-etoksikarbonyylioksi-ll3~hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-173~karboksyylihappo ja toistamalla edellä oleva menettelytapa, saadaan välituote suolana natrium-17a-etoksikarbonyylioksi-ll$-hydroksiandrosta-4-eeni-3-oni-178-karboksylaatti, ja lopputuotteena kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-llB-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B- karboksylaatti, joka sulaa kiteytyksen jälkeen 197-200° C:ssa; IR (KBr) 3600-3200 (OzH), 3000-2800 (C-H), 1763, 1740 (C=0), 1650 (C=C-C=0) cm'1; NMR (CDCI3) 65,7 (s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J = 5 Hz, 2, -0CH2C1); analyysi laskettu yhdisteelle C24H33C107: C 61,46; H 7,09. Todettu C 61,58; H 7,08.Substituting the above steroidal acid with an equal amount of 17α-ethoxycarbonyloxy-11,3-hydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylic acid and repeating the above procedure, the intermediate is obtained as a salt of sodium 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost. -3-one-178-carboxylate, and the final product is chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate, which melts after crystallization at 197-200 ° C; IR (KBr) 3600-3200 (O 2 H), 3000-2800 (C-H), 1763, 1740 (C = O), 1650 (C = C-C = O) cm -1; NMR (CDCl 3) 65.7 (s, 1, C = CH), 5.81, 5.62 (ABq, J = 5 Hz, 2, -OCH 2 Cl); Analysis calculated for C24H33Cl107: C, 61.46; H 7.09. Found C 61.58; H 7.08.

Samalla tavoin korvaamalla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa käytetty steroidinen happo yhtä suurella määrällä 17a-butoksikarbonyylioksi-llB-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksyylihappoa ja toistamalla edellinen menettely, saadaan välituote suolana, natrium-17a-butoksi-karbonyylioksi-HB-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattia ja lopputuotteena kloorimetyyli-17a-butok-sikarbonyylioksi-llB-hvdroksiandrosta-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattia, joka sulaa kiteytyksen jälkeen 98-100° C:ssa, IR (KBr) 3600-3300 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1765 (02C=0), 1735 (0C=0), 1650 (C=C-C=0) cm"1; NMR (CDCI3) 65,80, 65,60 (2, ABq, J = 4,5 Hz, -OCH2Cl), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J = 6 Hz, 0200€Η2-ΟΗ2) ; analyysi laskettu yhdisteelle C26H37Cl07: 65 71 748 C 62,77; H 7,44; Cl 7,14. Todettu: C 62,88; H 7,23; Cl 7,30.Similarly, substituting an equal amount of 17α-butoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid used in the first paragraph of this example and repeating the previous procedure affords the intermediate as a salt, sodium 17α-butoxycarbonyloxy-HB -hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate and, as the final product, chloromethyl 17α-butoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrosta-4-en-3-one-17β-carboxylate, which melts after crystallization at 98-100 ° C: in IR (KBr) 3600-3300 (OH), 3000-2800 (CH), 1765 (02C = 0), 1735 (0C = 0), 1650 (C = CC = 0) cm -1; NMR (CDCl 3) 65.80, 65.60 (2, ABq, J = 4.5 Hz, -OCH 2 Cl), 5.67 (1, s, C = CH), 4.45 (1, b, CHOH), 4.08 (2, t, J = 6 Hz, 0200 € Η2-ΟΗ2); Analysis calculated for C26H37ClO7: 65 71 748 C 62.77; H 7.44; Cl 7.14. Found: C 62.88; H 7, 23, Cl 7.30.

Samalla tavoin korvaamalla tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa käytetty steroidinen happo yhtä suurella määrällä ll8-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyylioksiandrost- 4-eeni-3-oni 178-karboksyylihappoa toistamalla edellinen menettely, saadaan välituote suolana,natrium-llg-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-178-karboksylaattina, ja lopputuotteena kloorimetyyli-llg-hydrok-si-17a-isopropoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17g-karboksylaattia, joka tetrahydrofuraani-heksaanista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 183,5-184,5°C:ssa.Similarly, by replacing the steroidal acid used in the first paragraph of this example with an equal amount of 11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one 178-carboxylic acid by repeating the previous procedure, the intermediate is obtained as a salt, sodium 11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy -en-3-one-178-carboxylate, and as a final product chloromethyl 11g-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17g-carboxylate, which, after recrystallization from tetrahydrofuran-hexane, melts 183.5-184 5 ° C.

Samalla tavalla korvaamalla steroidinen happo yhtä suurella määrällä 17a~etoksikarbonyylioksi-llg-hydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-17g-karboksyylihappoa ja tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa käytetty kloorimetyylijodidi yhtä suurella määrällä butyylikloridia ja toistamalla olennaisin osin siinä esitetty menettely, lukuunottamatta että pesu 5 %:sella natriumtiosulfaatilla eliminoidaan, saadaan välituote suolana natrium-17a~etoksikarbonyylioksi-llg-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-178-karboksylaattia ja lopputuotteena butyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-ll8~hydroksi-androst-4-eeni-3-oni-17|3-karboksylaattia. Lopputuote sulaa asetonista suoritetun kiteytyksen jäljeen 148-149°C:ssa ja kromatografoinnin ja kiteytyksen jälkeen saadaan IR (KBr) 3600-3200 (O-H), 3000-2800 (CZH), 1750 (2 C=0) , 1670 (C=C-C=0) cm*1; NMR (CDC13) 65,64 (s, 1, -C=CH), 4,46 (b, 1, CHOH), 4,32-4,95 (m, 4, COOCH2CH3+, COOCH2CH2-); analyysi laskettu yhdisteelle C^H^O^: C 67,99; H 8,39; todettu: C 67,76; H 7,74.Similarly, by replacing the steroidal acid with an equal amount of 17α-ethoxycarbonyloxy-11g-hydroxyandrost-4-en-3-one-17g-carboxylic acid and the chloromethyl iodide used in the first paragraph of this example with an equal amount of butyl chloride and essentially repeating the procedure therein, except that % sodium thiosulfate is eliminated to give the intermediate sodium 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylate and the final product butyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11,8-hydroxy-androst-4-ene one-17 | 3-carboxylate. The final product melts after crystallization from acetone at 148-149 ° C and after chromatography and crystallization gives IR (KBr) 3600-3200 (OH), 3000-2800 (CZH), 1750 (2 C = O), 1670 (C = CC = 0) cm * 1; NMR (CDCl 3) 65.64 (s, 1, -C = CH), 4.46 (b, 1, CHOH), 4.32-4.95 (m, 4, COOCH 2 CH 3 +, COOCH 2 CH 2 -); Analysis calculated for C 18 H 18 N 2 O 2: C, 67.99; H 8.39; Found: C, 67.76; H 7.74.

Esimerkki 4 17a~etoksikarbonyylioksi-ll8-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17$-karboksyylihappoa (3 g, 7,13 mmoolia) käsiteltiin 7,13 ml:11a 1-M metanolipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 500 ml etyylieetteriä lisättiin sen jälkeen saostuksen 71748 66 aikaansaamiseksi. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmatyhjössä desikaattorissa yön yli, jolloin saatiin 2,71 g (6,12 mmoolia) haluttua suolaa, so. natrium-17a-etoksikarbonyylioksi-118-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-176-karboksylaattia keltaisena jauheena. Suola liuotettiin 40 ml:aan heksametyylifosforiamidia ja kloorimetyylimetyy-lisulfidia (2,36 g, 24,5 mmoolia) lisättiin hitaasti. Nat-riumkloridisakka muodostui reaktioseoksessa minuutin sisällä. Reaktiosesta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, laimennettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla kokonaistilavuuteen 200 ml ja pestiin peräkkäin 3 %:sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodate väkevöitiin tyhjössä öljyksi ja öljy kromatografoi-tiin piigeelistä käyttäen etyyliasetaattia, kloroformia ja etikkahappoa eluointiaineina. Kromatografoitu tuote kiteytettiin etyylieetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin metvylitiometyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-llf3-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-173-karboksylaatin valkoisia jauhemaisia kiteitä, jotka sulivat 133-136°C:ssa. Tällä tuotteella on rakennekaava och2sch3 H C ?=° “°nOC2H5Example 4 17α-Ethoxycarbonyloxy-11,8-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid (3 g, 7.13 mmol) was treated with 7.13 mL of 1 M methanolic sodium hydroxide solution and then 500 mL of ethyl ether was added. to obtain precipitation 71748 66. The precipitate was filtered off and dried in vacuo in a desiccator overnight to give 2.71 g (6.12 mmol) of the desired salt, m.p. sodium 17α-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-one-176-carboxylate as a yellow powder. The salt was dissolved in 40 mL of hexamethylphosphoramide and chloromethylmethyl sulfide (2.36 g, 24.5 mmol) was added slowly. A precipitate of sodium chloride formed in the reaction mixture within one minute. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with ethyl acetate to a total volume of 200 ml and washed successively with 3% sodium bicarbonate and water. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to an oil and the oil was chromatographed on silica gel using ethyl acetate, chloroform and acetic acid as eluents. The chromatographed product was crystallized from a mixture of ethyl ether and hexane to give white powdery crystals of methylthiomethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylate, melting at 133-136 ° C. This product has the structural formula och2sch3 H C? = ° “° nOC2H5

H3cMi I_JH3cMi I_J

0'0 '

Liuokseen, jossa oli metyylitiometyyli-17a-etoksikarbo-nyylioksi-llB-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-176-karboksy-laattia (0,48 g, 1 mmooli) 2 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin m-klooriperoksibentsoehappoa (0,4 g = 0,34 g per-happoa, 2 mmoolia). Syntyy eksoterminen reaktio, joka nopeasti vaimenee. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut sakka poistettiin suodat- 71 748 67 tamalla ja suodate väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoisen vaahdon muodossa metyylisulfonyylimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-113-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni 17 3-karboksylaattia. Tällä tuotteella on rakennekaava och2so2ch3To a solution of methylthiomethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-176-carboxylate (0.48 g, 1 mmol) in 2 mL of dichloromethane was added m-chloroperoxybenzoic acid (0.4 g = 0.34 g peracid, 2 mmol). An exothermic reaction occurs which rapidly subsides. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The precipitate formed was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give methylsulfonylmethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-one 17 3-carboxylate as a white foam. This product has the structural formula och2so2ch3

C=0 H C IC = 0 H C I

HO. --OCOC2H5 »3C Yj 1 s NMR (CDCI3): 65,07 (s, 2, 0CH2S02), 2,97 (s, 3, S02CH3) .HO. --OCOC 2 H 5 • 3C Y 1 s NMR (CDCl 3): 65.07 (s, 2.0CH 2 SO 2), 2.97 (s, 3, SO 2 CH 3).

Toistamalla edellisessä kappaleessa selostettu menetelmä, mutta käyttäen ainoastaan yhtä mmoolia m-klooriperoksiben-soehappoa, saatiin metyylisulfinyylimetyyli-17a-etoksi-karbonyylioksi-118-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-178~karb-oksylaattia.By repeating the procedure described in the previous paragraph, but using only one mmol of m-chloroperoxybenzoic acid, methylsulfinylmethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylate was obtained.

Esimerkki 5AExample 5A

Korvaamalla esimerkissä 1 käytetty hydrokortisoni yhtä suurella määrällä jotakin alla luetelluista aineista ja toistamalla olennaisesti siinä esitetty menettelytapa, saatiin seuraavat tuotteet: Lähtöaine Tuote fludrokortisoni 9o-fluori-116,17a-dihydroksiand-By substituting an equal amount of one of the substances listed below for the hydrocortisone used in Example 1 and substantially repeating the procedure therein, the following products were obtained: Starting material Product fludrocortisone 9o-fluoro-116,17a-dihydroxy

rost-4-eeni-3-oni-178-karboksvyli-happo, sp. 250-253°CRost-4-en-3-one-178-carboxylic acid, m.p. 250-253 ° C

betametasoni 9a-fluori-llg,17a-dihydroksi-168~betamethasone 9α-fluoro-11g, 17α-dihydroxy-168-

metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyy1ihappo, sp. 248-249 Cmethylandrosta-1,4-dien-3-one-17 β-carboxylic acid, m.p. 248-249 ° C

dekametasoni 9a-fluori-llB,17a-dihydroksi-16a- metyyliandrosta-l,4-dien-3-oni-176-karboksyylihappo, sp. 275-278,5bC.decamethasone 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylic acid, m.p. 275-278,5bC.

68 71 74868 71 748

Esimerkki 6AExample 6A

Seuraamalla esimerkin 2 yleistä menetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla saatiin seuraavat uudet välituotteet :Following the general procedure of Example 2 and substituting it with the appropriate reagents gave the following new intermediates:

OHOH

ocoor2 _j R3 iocoor2 _j R3 i

KK

IIII

71748 69 •H -H | .—. —- ___ -—- ^ ; ___ ^ C -P )71748 69 • H -H | .-. —- ___ -—- ^; ___ ^ C -P)

-H Ή -H Ή <H CJ -H -.H 'H «3 -P-H Ή -H Ή <H CJ -H -.H 'H «3 -P

C C. c G C°c c ' C : «3 «3 (O «3 CJ (Ö U «3 ιβ m (ö ' . £ «3 005 «3C C. c G C ° c c 'C: «3« 3 (O «3 CJ (Ö U« 3 ιβ m (ö'. £ «3 005« 3

(0 Π3 o ro o «3 ro · (q ,r «5. o χ -P(0 Π3 o ro o «3 ro · (q, r« 5. o χ -P

O— U tn θ“3»ηο) vo « o» n m U m O « m <u 0<D| o -H o X o X · X in X οχ Γ*· χ °X o λ; »,c o It «ΓΗ f—I CJ CT\CJ "T φ rp GJ VO <U H J) r»0) CO (ΰ r- \ tN «5 . ω o c\ s: n£ <» £ is: tN s: i s: m s: m s: m ρ ω h!O— U tn θ “3» ηο) vo «o» n m U m O «m <u 0 <D | o -H o X o X · X in X οχ Γ * · χ ° X o λ; », Co It« ΓΗ f — I CJ CT \ CJ "T φ rp GJ VO <UHJ) r» 0) CO (ΰ r- \ tN «5. Ω oc \ s: n £ <» £ is: tN s : is: ms: ms: m ρ ω h!

CU H C rp \ rp \ »—I LO \ »—I \ ΙΓ) N*. r—! \ »—! \ H H) rp NCU H C rp \ rp \ »—I LO \» —I \ ΙΓ) N *. r! \ »-! \ H H) rp N

•1 I*0 I L· I b I b «Cl, Ib »6a I 6 Ib 1X3 I £| co( ro -p or: ω 6 m 6 ττ κ in 6: hs vo “ t- κ vo .o o p| co 03 cnE-i m e-4 o· in ^ m £-t r^s-i mx in χ into cooj rp ' rp ' »H ""—' iH rp «H * ' «H rp ' ' rp r-P "—" rp '—' <· ti· ts· «* ·** «s· τ- -¾1 ττ ^ | ^ ^ · ·» ^ rp *-p rP rp rp rp O KOKO KO KO KO KO Ka K O KO kB, k• 1 I * 0 I L · I b I b «Cl, Ib» 6a I 6 Ib 1X3 I £ | co (ro -p or: ω 6 m 6 ττ κ in 6: hs vo “t- κ vo .oop | co 03 cnE-i m e-4 o · in ^ m £ -tr ^ si mx in χ into cooj rp 'rp' »H" "- 'iH rp« H *' «H rp '' rp rP" - "rp '-' <· ti · ts ·« * · ** «s · τ- -¾1 ττ ^ | ^ ^ · · »^ Rp * -p rP rp rp rp O KOKO KO KO KO KO KO KO KO KO, k

\/ \/ \/ \/ \/ \/ \/\/ \/ \/ V\ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / \ / V

N|OU O U O U U O O O o /\ /\ /\ /\ /' /\ / \ /\ /\ /\ 'x tn _N | OU O U O U U O O O O / \ / \ / \ / \ / '/ \ / \ / \ / \ / \' x tn _

KIK KKKKKKKKKKKIK KKKKKKKKKK

«ΐ K b b b b K b K b K b ro ro ro ro ro ro .«Ϊ́ K b b b b K b K b K b ro ro ro ro ro ro.

rf). K K K K K K K K K K Krf). K K K K K K K K K K

«t u u u o u u«T u u u o u u

III I I IIII I I I

ea. Ö O ca a a in r- ov r~ea. Ö O ca a a in r- ov r ~

K K K KK K K K

vo n Tr m r--vo n Tr m r--

rt O in m in U O U K Krt O in m in U O U K K

«Γ N KK K I I l.co rof^Jro K m in in o o o o u k k«Γ N KK K I I l.co rof ^ Jro K m in in o o o o u k k

O UO O n O m i I L J UO UO O n O m i I L J U

-P -h ή c e « o-P -h ή c e «o

C o rPC o rP

- rp CMrO^inVOr^COCyVrprP- rp CMrO ^ inVOr ^ COCyVrprP

5 I l I l I I I I I I l &< *£< < < < < < < < < .p VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO vo s 71748 70 id td o ____ -ni5 I l I l I I I I I I l & <* £ <<<<<<<<<.p VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO vo s 71748 70 id td o ____ -ni

U Ή ' |S ‘H -H -HU Ή '| S' H -H -H

o C -Se e e.o C -Se e e.

m «o io <d td • <d id to <o cv tn rj en n m tn . n M o M o>; o·^ n H 1) OOH) CO 0) 0(1) . i x: m ä x: -ο· k: m in\ t-A \ <N \ CJV \ • fe I I fc I Cu coin s vo k ns <n E-· inE-i »a· E-ι ovE-i ι-l ^ i—) — CM —·m «o io <d td • <d id to <o cv tn rj en n m tn. n M o M o>; o · ^ n H 1) OOH) CO 0) 0 (1). ix: m ä x: -ο · k: m in \ tA \ <N \ CJV \ • fe II fc I Cu coin s vo k ns <n E- · inE-i »a · E-ι OvE-i ι -l ^ i—) - CM - ·

Tf <1 - ·* ' iH r-i r-iTf <1 - · * 'iH r-i r-i

S S K CCS S K CC

OK OK OK OKOK OK OK OK

' U U O O'U U O O

/ \ / \ / \ /N/ \ / \ / \ / N

«p K Cu K K«P K Cu K K

Kp Cu fc ΡμKp Cu fc Ρμ

M M M MM M M M

(V) K K K K(V) K K K K

κι o o o u ϋ o e oκι o o o u ϋ o e o

iHH

ιΗ VιΗ V

CNCN

ra Ec 10 msto Ec 10 ms

KI m K K OKI m K K O

1 r, (N VO CN1 r, (N VO CN

I O O KI O O K

C UC U

OO

»· e cm M tp m <U _J H «H r-t +) v i i i tn g* <C < <»· E cm M tp m <U _J H« H r-t +) v i i i tn g * <C <<

•H 2 VO VO VO• H 2 VO VO VO

ΌΌ

SS

>l li •rv ·· 71 748 71> l li • rv ·· 71 748 71

Yllä olevat yhdisteet 6A-1 - 6A-15 voidaan nimittää seuraavasti: 6A-1: 17a-bentsyyl'ioksikattoonyylioksi-lle-hydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-173-karboksyylihappo 6A-2: 17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-ll3-hydroksiand- rost-4-eeni-3-oni-17B“karboksyylihappo 6A-3: 17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-ll3-hydroksi-163- metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17g-karboksyyli-happo 6A-4: 17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-ll$-hydroksi-16a- metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-173-karboksyyli-happo 6A-5: 9a-fluori-113-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyyliok- si-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17B-karb-oksyylihappo 6A-6 : llB-hydroksi-17a-isobutoksikarbonyvlioksiandrost.-4- eeni-3-oni-17B-karboksyylihappo 6A-7: 9a - fluori-HB-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyyli- oksi-163-metyyliandrosta-l,4-dieeni~3-oni-17f'-karboksyylihappo 6A-8: 116-hydroksi-17a-propoksikarbonyyliandrost-4-eeni- 3-ono-17B-karboksyylihappo 6A-9: 9a-f luori-ll|3-hydroksi-16a-metyyli-17a-propoksikar- bonyylioksiandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17$-karbok-syylihappo 6A-10: 17a-sykloheksyylioksikarbonyylioksi-ll!?-hydroksi- androsta-4-eeni-3-oni-176-karboksyylihappo 6A-11: 9a-fluori-113-hydroksi-17a-metoksikarbonyylioksi- 16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17B-karboksyy-1ihappo 6A-12: 17a-n-petnyylioksikarbonyylioksi-9a-fluori-11B- hydroksi-16 -metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-176-karboksyy1ihappo 6A-13: 17a-etoksikarbonyylioksi-6u,9a-difluori-11B-hydrok- si-16a-metyyliandrosta-l, 4-dieeni-3-oni-17 P>-karboksyyl ihappo 6A-16: 17a-fenoksikarbonyylioksi-9a-fiuor.i-llB-hydroksi- 16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17g-karbcksyy-1ihappo 6A-15: 17a-(2-kloorietoksikarbonyylioksi)-9u-fluori-11β- hydroksi-16a-metyyliandrosta-l, 4-dieeni-3-oni-].7r-karboksyylihappo 72 71 748The above compounds 6A-1 to 6A-15 may be designated as follows: 6A-1: 17a-Benzyloxy-cathatonyloxy-lle-hydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylic acid 6A-2: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro -13-Hydroxyand-Rost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid 6A-3α: 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-163-methylandrost-1,4-dien-3-one-17β- carboxylic acid 6A-4: 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-173-carboxylic acid 6A-5α: 9α-fluoro-113-hydroxy -17α-Isopropoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6A-6: 11β-hydroxy-17α-isobutoxycarbonyloxyandrost.-4-en-3-one-17β-carboxylic acid 6A-7: 9α-Fluoro-HB-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-163-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β'-carboxylic acid 6A-8: 116-hydroxy-17α-propoxycarbonylandrost-4- ene-3-one-17β-carboxylic acid 6A-9: 9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-1 7β-Carboxylic acid 6A-10: 17α-cyclohexyloxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrosta-4-en-3-one-176-carboxylic acid 6A-11: 9α-fluoro-113-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxy-16α -methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6A-12: 17α-n-penynyloxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16-methylandrosta-1,4-dien-3-one 176-Carboxylic acid 6A-13: 17α-ethoxycarbonyloxy-6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6A-16: 17α-phenoxycarbonyloxy -9α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6A-15: 17α- (2-chloroethoxycarbonyloxy) -9α-fluoro-11β-hydroxy- 16α-methylandrostta-1,4-dien-3-one 7,7-carboxylic acid 72 71 748

Esimerkki 6BExample 6B

Seuraamalla esimerkin 2 yleismääritelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla aikaansaatiin seuraavat uudet välituotteet:Following the general definition of Example 2 and replacing it with appropriate reagents provided the following novel intermediates:

OHOH

C=0C = 0

H GH G

----OCOOR^---- OCOOR ^

^ ' I^ 'I

Rs il 73 717 4 8Rs il 73,717 4 8

(O(O

oo

•H -n -H -H• H -n -H -H

C <0 CO MC <0 CO M

U ui -CO) Q> ° nj "" > > C\ CO \ CJ \ CM M O ° 'i • CM Cl) o Ή CTi 1—1U ui -CO) Q> ° nj "">> C \ CO \ CJ \ CM M O ° 'i • CM Cl) o Ή CTi 1—1

Oi K m o m oOi K m o m o

• i \ m G i—i C• i \ m G i — i C

CO Cu ,—i tri 1*0 (v. K -U I-" N tH I tl) m tl) CM ' ^ i—l 'CO Cu, —i tri 1 * 0 (v. K -U I- "N tH I tl) m tl) CM '^ i — l'

COC/O

MCMC

pHpH

<r mj- mj· <<r mj- mj · <

i-H t»H rHi-H t »H rH

KE EK EEKE EK EE

O .· C> . o CM N \ ' \ ' O CJ o / \ / \ / \ m e e eO. · C>. o CM N \ '\' O CJ o / \ / \ / \ m e e e

EE

<)· E Ui E<) · E Ui E

EE

en co en pp<en co en pp <

en O CJ Oen O CJ O

El I IEl I I

e ö e cm ene ö e cm en

E EE E

O OO O

CM H cm en enCM H cm en en

EE E KEEE E KE

CJ CJ CJ CJCJ CJ CJ CJ

CM CM M. /CM CM M. /

Pr» Py- *—IPr »Py- * —I

• p—· p<u »M —• p— · p <u »M -

CJ CJ CJCJ CJ CJ

I I II I I

0 c O)0 c O)

4J4J

COC/O

•H r-ι cm en E « ά ci >Ί VO Ό 71 748 74• H r-ι cm en E «ά ci> Ί VO Ό 71 748 74

-—-. ---- *"· id -H -H---. ---- * "· id -H -H

•H -H -H -H -H 03 G C• H -H -H -H -H 03 G C

G G G G G ζ O 03 GG G G G G ζ O 03 G

Oj (O G 03 (O G -f—i o3 03 03 G 03 03 03 <ti 05 n U n O en On On O n o tn O <λ g 44 o 44 o x 044 »44 o44 »44 o 44 '-'d) in φ . ooqj cm ti) rv φ OQ) n ® vdqj χ -,c ϋ o g mx: cm x 00 x 00 λ m x: 001 1Oj (OG 03 (OG -f — i o3 03 03 G 03 03 03 <ti 05 n U n O en On On O no tn O <λ g 44 o 44 ox 044 »44 o44» 44 o 44 '-'d ) in φ. ooqj cm ti) rv φ OQ) n ® vdqj χ -, c ϋ og mx: cm x 00 x 00 λ mx: 001 1

. r-ll r-Il I I i—I I -H I r-l I OOG M< G. r-ll r-Il I I i — I I -H I r-l I OOG M <G

tn IG ie IG l G |G |G M \ x \ m\ O \ <t\ co \ cm \ en \ ifc tfc otu m [n cm En r^Cn co m (h co χ cox ι—I X . ι—I X rH X 1—4 X —H EC rH EC 00 E"1 M1 E-1 EH EH H H E-t E-· r-t —- x . „ >w, x_x «S_i» N·*- »-H i-H r~i rH rH r—1 i—I i—\tn IG ie IG l G | G | GM \ x \ m \ O \ <t \ co \ cm \ en \ ifc tfc otu m [n cm En r ^ Cn co m (h co χ cox ι — IX. ι— IX rH X 1-4 X —H EC rH EC 00 E "1 M1 E-1 EH EH HH Et E- · rt —- x.„> W, x_x «S_i» N · * - »-H iH r ~ i rH rH r — 1 i — I i— \

EC X XEC X X

EC X CC XXX X XX XO X O X O XEC X CC XXX X XX XO X O X O X

°\ / °\ °\/ °\ / °\ / \ / \ / \ /° \ / ° \ ° \ / ° \ / ° \ / \ / \ / \ /

CM O^ O Ov O O O O UCM O ^ O Ov O O O O U

/ ^ ^ x x / \ / \ / N^ m/ ^ ^ x x / \ / \ / N ^ m

X Cti X X XCbXXXX Cti X X XCbXXX

MTMT

XX XX xxxt,t, co en m <m co ^ en x x x X xxXX XX xxxt, t, co en m <m co ^ en x x x X xx

X O O O XOXOOX O O O XOXOO

III I IIIII I II

a a a a ca ca en X.a a a a ca ca en X.

CJ COCJ CO., LTD

cm en en Xcm en en X

eM --- X X UeM --- X X U

x m cm o o m cmx m cm o o m cm

X X \ / en enx COXX X \ / en enx COX

CM o \x/ XX CM X OCM o \ x / XX CM X O

0^0 O O O U CM0 ^ 0 O O O U CM

lii i i i I Xlii i i i I X

uu

O IO I

GG

a)a)

-P-P

n o i—in o i — i

•H m VO I— OO 0\ I-1 |H• H m VO I— OO 0 \ I-1 | H

S « ά Λ eifAffliJiS «ά Λ eifAffliJi

>H Ό vO \0 vOvOvO^OVD> H Ό vO \ 0 vOvOvO ^ OVD

It 71 748 75It 71 748 75

Yllä olevat yhdisteet voidaan nimittää seuraavasti: 6B-1: 17a-allyylioksikarbonyylioksi-9ot-fluori-llB-hydroksi- 16α-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17β-karboksyyli-happo 6B-2: 17a-n-propoksikarbonyylioksi-6a-9a-difluori-113- hydroksi-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyy1ihappo 6B-3: 17a-isopropoksikarbonyylioksi-6ot-9a-difluori-ll3- hydroksi-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-176-karboksyylihappo 6B-4: 17a-etoksikarbonyylioksi-6a-fluori-llB-hydroksi-16a- metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyylihappo 6B-5: 17a-n-propoksikarbonyylioks.i-6a-f luori-llB-hydroksi-16a- metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-176-karboksyylihappo 6B-6: 17a-isopropoksikarbonyylioksi-6a-fluori-llS-hydroksi- 16c*-metyy liandrosta-1, 4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyylihappo 6B-7: l7a-metoksikarbonyylioksi-HB-hydroksiandrosta-1,4- dieeni-3-oni-17β-karboksyylihappo 6ö-8: 17a-metoksikarbonyylioksi-6a-fluori-11B-hydroksi-16a- metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyylihappo 6B-9: I7a-etoksikarbonyylioksi-ll6-hydroksiandrosta-1,4- dieeni-3-oni-17 β-karboksyylihappo 6B-10: 17a-metoksikarbonyylioksi-9a-fluori-llB-hydroksi-166- metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17β-karboksyylihappo 6B-11: 17a-n-propoksikarbonyylioksi-9a-fluori-ll6-hydroksi- 16 β-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksyylihappoThe above compounds can be named as follows: 6B-1: 17α-Allyloxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6B-2: 17α-n- Propoxycarbonyloxy-6a-9a-difluoro-113-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6B-3: 17α-isopropoxycarbonyloxy-6β-9α-difluoro-11β-hydroxy-16α Methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylic acid 6B-4: 17α-ethoxycarbonyloxy-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6B -5: 17α-n-propoxycarbonyloxy-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylic acid 6β-6α: 17α-isopropoxycarbonyloxy-6α-fluoro-11S -hydroxy-16c * -methyllandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6B-7: 17α-methoxycarbonyloxy-HB-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6β- 8: 17α-Methoxycarbonyloxy-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6β-9: 17α-ethoxycarboxylic acid onyloxy-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid 6β-10: 17α-methoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-166-methylandrosta-1,4-dien-3-one 17β-carboxylic acid 6B-11: 17α-n-propoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11,6-hydroxy-16β-methylandrost-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid

Esimerkki 7AExample 7A

Seuraamalla esimerkin 3 yleismenetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla aikaansaatiin seuraavat yhdisteet:Following the general procedure of Example 3 and substituting it with appropriate reagents provided the following compounds:

OR, l LOR, l L

C=0 .^3^.--OCOOR2 HP ^ R o H3C I 3 1 R5 1 Yhdiste n:o B- ' ' ^2 ~^~3 ^4 ^5 %' f Δ S ,ρ,_ 76 717 4 8 CH3C = 0 ^ ^ ^ .-- OCOOR2 HP ^ R o H3C I 3 1 R5 1 Compound No. B- '' ^ 2 ~ ^ ~ 3 ^ 4 ^ 5% 'f Δ S, ρ, _ 76 717 4 8 CH3

7&-1 CH^Cl C_H_ E F E 'c/" 4 223-229 °C7 & -1 CH 2 Cl 2 -E-F F '' c / 4 423-229 ° C

......... ..... ....... . (IKF/fieksaani)......... ..... ........ (IKF / fieksaani)

7A-2 Gi-.CH C*L ' S-G!. F K I 1 i\ 22 0-221°C7A-2 Gi-.CH C * L 'S-G !. F K I 1 i \ 22 0-221 ° C

* -2^ ^ \ 'n (IHF/iieksäani) ' CH 1* -2 ^ ^ \ 'n (IHF / ihexane)' CH 1

7A-3 G Q C^H_ a-CH. F E V/* 1 4· 220-225 °C7A-3 G Q C ^ H_ a-CH. F E V / * 1 4 · 220-225 ° C

_ _ ^ 3 J ’ I (THF/heksaani)_ _ ^ 3 J 'I (THF / hexane)

7A-4 CH Cl Cl E EH 1,41 220.5-223.5°C7A-4 CH Cl Cl E EH 1.41 220.5-223.5 ° C

_ λ 1 s__nh } (ΊΕ;/heksaani) __ λ 1 s__nh} (ΊΕ; / hexane) _

7A-5 CHjCl iso-C.^ H HE 1,4 197-19S°C7A-5 CH 2 Cl 2 iso-C, 1 H HE 1.4 197-19S ° C

_'__'______E___(lEl/hek saan i)_'__'______ E ___ (lEl / hek saan i)

CHCH

7A-6 Cl·Cl C-H- E . F E 1,4 245-24SeC7A-6 Cl · Cl C-H- E. F E 1.4 245-24SeC

__' ' , 3 ~ _ 'H (THF/heksaani)__ '', 3 ~ _ 'H (THF / hexane)

CHCH

7A-7 CnCl iso-C-JL. c-CH-, H H 1,4 1S4.5-156°C7A-7 CnCl iso-C-JL. c-CH-, H H 1.4 1S4.5-156 ° C

____f__**______(m /heksaani) CEj____ f __ ** ______ (m / hexane) CEj

7A-3 GL,C1 iso-C-iL- β-CH, F E 'cf 1,4 174-175.5°C7A-3 GL, C1 iso-C-IL-β-CH, F E 'cf 1.4 174-175.5 ° C

_ ^ -3 ' 3__"H 1 (IE?)_ ^ -3 '3 __ "H 1 (IE?)

• 7A-9 C-UC1 iso-C .Ha E EE 4 140-141°C• 7A-9 C-UC1 iso-C. Ha E EE 4 140-141 ° C

z 4 ' Ή (3HF/ isopro- .......... ...... .....f · - · pyyl ieetteri) —z 4 'Ή (3HF / isopro- .......... ...... ..... f · - · pyyl ether) -

7A-10 'PS01 _A7\ H HE 4 142-150°C7A-10 'PS01 _A7 \ H HE 4 142-150 ° C

/ Ή ( isopropyyli- ............ ......... ν' ... - .... eetterihek- . .· ’______ saani)_;_/ Ή (isopropyl- ............ ......... ν '... - .... etherhex-.. ·' ______ saani) _; _

CHCH

7A-11 CH-Cl . . jK-E- .....H.. -H H .^CC 4 181-182'°C ....7A-11 CH-Cl. . jK-E- ..... H .. -H H. ^ CC 4 181-182 ° C ....

·.· ·. ----. .....H./. .........*£· (3HF/heksaani)·. · ·. ----. .....B./. ......... * £ · (3HF / hexane)

“CH"CH

-7A-12......cnci......n-CJEL a-CH_J γ H 1,4 -176-176.5°C, • ' ..... . z......J * - J ’ ' ’ (3EF/ heksaani)-7A-12 ...... cnci ...... n-CJEL a-CH_J γ H 1.4 -176-176.5 ° C, • '...... z ...... J * - J '' '(3EF / hexane)

7A-13.....CH isoC n H EH 4 211.5-213.5°C7A-13 ..... CH isoC n H EH 4 211.5-213.5 ° C

.......-· · -.-.-0.........J ' ........ 'H (SH?/heksaani) Γ Txh].......- · · -.-.- 0 ......... J '........' H (SH? / Hexane) Γ Txh]

7A-14 CECCnL iso-C-n. H HE VT 4 137-128°C7A-14 CECCnL iso-C-n. H HE VT 4 137-128 ° C

.. ".7:.;v//; .. z //° /..// /xl // 'cm?/heksaani) λ-\ ^ch.. ".7:.; V //; .. z // ° /..// / xl // 'cm? / Hexane) λ- \ ^ ch

7A-15 eno. en// \> H EH 'cf 4 132-183°C7A-15 eno. en // \> H EH 'mp 4 132-183 ° C

/......'—' .....'H (etanoli)_ 11 77 7174 8/......'— '.....' H (ethanol) _ 11 77 7174 8

Yhdiste n:o | R~ F „ .R/ I R I P Z | Δ | S.D.Compound No. | R ~ F „.R / I R I P Z | Δ | S.D.

— ---ST——2——3—4‘—™--- --- ST —— 2——3—4’— ™ -

7A-161 i 3 iso-C^H- H HE 4 181-182.5°C7A-161 and 3 iso-C 2 H-H HE 4 181-182.5 ° C

n (THF/heksaani) an (THF / hexane) a

I 3 H··· E E 4 199-200°CI 3 H ··· E E 4 199-200 ° C

' ' ~ ' C3CI_. J j ·· 3 I (THF/heksaani) __ __'' ~ 'C3Cl_. J j ·· 3 I (THF / hexane) __ __

7A-17 CL.CC/CJL. iso-CJ_ H H H C,X 4 73-74 eC7A-17 CL.CC/CJL. iso-CJ_ H H H C, X 4 73-74 eC

• 2 ^ 2 ° ..........^ n (isopropyyli- _. · · · ............eetteri) — ^• 2 ^ 2 ° .......... ^ n (isopropyl- _. · · · ............ ether) - ^

7A-181 | 3 isc-C^E^ p-CSj F H 'c;' 1,4 167.5-153°C7A-181 | 3 isc-C ^ E ^ p-CSj F H 'c;' 1.4 167.5-153 ° C

L 73 (THF/heksaani) 9¾ . '—f3L 73 (THF / hexane) 9¾. '-f3

J iso-C-H-j β-Ο, F E cf 1,4 163-164°CJ iso-C-H-j β-Ο, F E cf 1.4 163-164 ° C

' r"-'CSCl · · J ' · ''B (THF/heksaani)'r "-' CSCl · · J '·' 'B (THF / hexane)

7A-19 GLC1 iso-CJL β-Ci-. F H )c=0 1,4 200-201 °C7A-19 GLC1 iso-CJL β-Ci-. F H) c = 0 1.4 200-201 ° C

J 7 (TEF/isopro- ' _ ' · '___ .....pyylieetteri)J 7 (TEF / isoprop- '_' · '___ ..... pyl ether)

7A-20 CH-Cl C H a-Oi F H >X> 1,4 133-140°C7A-20 CH-Cl C H a -Oi F H> X> 1.4 133-140 ° C

(TEF/isopro- pwlieetteri) --1-1-]-j-p---- ck(TEF / isopropyl ether) --1-1 -] - j-p ---- ck

7A-21 Gi-Cl CH α-CH F H 'Cf 1,4 26G-263°C7A-21 Gi-Cl CH α-CH F H 'Cf 1.4 26G-263 ° C

_ 2__1 ' 'H (THF/heksaani)_ 2__1 '' H (THF / hexane)

7A-22 Cii^F iso-C-E-, H H H 4 207.5-210°C7A-22 C 18 H 18 F iso-C-E-, H H H 4 207.5-210 ° C

___U__I 13_(THP/he.ksnnm)___U__I 13_ (THP / he.ksnnm)

CiC

7A-23 CL. Cl n-Cj-Ητ, a-CE- F H cf 1,4 176-177 °C7A-23 CL. Cl n -Cj-Ητ, α-CE- F H cf 1.4 176-177 ° C

..............2 - ·· - · 5 11 .....-5 _ Ή (THF/heksaani) - _ 7A-24 CH-C1 CJE1 S H F 'cf 1,4 153-154 ^ ^ j ' V............... 2 - ·· - · 5 11 .....- 5 _ Ή (THF / hexane) - _ 7A-24 CH-C1 CJE1 SHF 'cf 1, 4 153-154 ^ ^ j 'V.

α~(-γ H (THF/heksaani) ................... cc^ __α ~ (-γ H (THF / hexane) ................... cc ^ __

• 7A-25 ca^F C-R- e-CL, F H 'cf 1,4 239-240.5°C• 7A-25 ca ^ F C-R- e-CL, F H 'cf 1.4 239-240.5 ° C

’ ............Z· ····} 2 ° · ---- 1 ' Έ } (THF/heksaani 7A-25 CH2CCOCH3 C2E_ H E E 'cf 4 'E o5.76(s,2, CCE20), 2.01 - - · . . .................... ...........(s,3, ccqu diastereciaeereja 71748 78'............ Z · ····} 2 ° · ---- 1' Έ} (THF / hexane 7A-25 CH2CCOCH3 C2E_ HEE 'cf 4' E o5.76 ( s, 2, CCE20), 2.01 - -... .................... ........... (s, 3, ccqu diastereciaereja 71748 78

Yhdiste r r r R r. Z Λ S-d.Compound r r r R r. Z Λ S-d.

n:o 1 2 3 4 dNo. 1 2 3 4 d

\ /0H\ / 0H

7A-27 CH Cl C H α-CH F F C 1,4 195-197°C7A-27 CH Cl C H α-CH F F C 1.4 195-197 ° C

_2 2 b__J / '-H (TKF/heksaani)_2 2 b__J / '-H (TKF / hexane)

\ /OK\ / OK

7A-28 CH-CH.C1 C_H α-CH F H C 1,4 243-245°C7A-28 CH-CH.Cl C-H α-CH F H C 1.4 243-245 ° C

_1 Δ__Z b J [ [/ ''H (THF/heksaani) . : \ /oh_1 Δ__Z b J [[/ '' H (THF / hexane). : \ / oh

7A-29 CH C9H α-CH-. F H C 1,4 258.5-262.5°C7A-29 CH C9H α-CH-. F H C 1.4 258.5-262.5 ° C

_ J_______ I_/ \H I (THF/heksaani)_ J_______ I_ / \ H I (THF / hexane)

\ /OH\ / OH

7A-30 CH~CH-Cl iso-C H H H H C 4 188.5-189.5°C7A-30 CH ~ CH-Cl iso-C H H H H C 4 188.5-189.5 ° C

_1 1____/ '>H 1 -[ (THF/heksaani) il 71 748 79_ 1 1 ____ / '> H 1 - [(THF / hexane)] 71 748 79

Edellä olevia yhdisteitä voidaan nimittää seuraavasti: 7A-1: kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori- 11β-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-2: kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori- HB-hydroksi-16B*-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-3: kloorimetvyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori- 113-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-4: kloorimetyyli-17a'-etoksikarbonyylioksi-113-hydrok- siandrosta-1,4-dieeni-3-oni-173-karboksylaatti 7A-5: kloorimetyyli-113-hydroksi-17a- isopropoksikarbonyy- lioksi-androsta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-6: kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori- 11β-hydroksiandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-7: kloorimetyyli-9a-fluori-ll3-hy-roksi-17a-isopropok- sikarbonyylioksi-16 a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-8: kloorimetyyli-9 α-fluori-11 B-hydroksi-17 a-isopropok- sikarbonyylioksi-16B-metyyliandrosta-l,4pdieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-9: kloorimetyyli-11 B-hydroksi-17a-isobutoksikarbonyyli- oksi-androst-4-eeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-10: kloorimetyyli-17a-sykloheksyylioksikarbonyylioksi- 113-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-11: kloorimetyyli-ll3-hydroksi-17a-propoksikarbonyyli- oksiandrost-4-eeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-12: kloorimetyyli-9a-fluori-llB-hydroksi-l6a-metyyli- 17a~propooskikarbonyylioksiandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-13: metyyli-ll3-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyylioksi- androst-4-eeni-3-oni-17 β-karboksykaatti 7A-14: etoksimetyyli-11B-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyy- lioksiandrost-4-eeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-15: kloorimetyyli-17a-bentsyylioksikarbonyylioksi-ll3- hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-16: l-kloorietyvli-llg-hydroksi-17a-isopropoksikarbo- nyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7A-17: etoksikarbonyylimetyyli-llg-hydroksi-17a-isopropok- si-karbonyyloksiandrost-4-eeni-3-oni-17β-karboksylaatti 7A-18: l-kloorietyyli-9a-fluori-llB-hydroksi-17a- isopro- poksikarbonyylioksi-16 β-metyyliandrosta-l,4-dieeni- 3-oni-17B-karboksylaatti 80 71 748 7A-19: kloorimetyyli-9ci-f luori-17a-isopropoksikarbonyyli- oksi-166-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3,ll-dioni-17B~ karboksylaatti 7A-20: kloorimetyy1i-9a-fluori-17a-isopropoksikarbonyyli- oksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3,ll-dioni-17S-karboksylaatti 7A-21: kloorimetyyli-9a-fluori-llB-hydroksi-17a-metoksi- karbonyylioksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-178-karboksylaatti 7A-22: fluorimetyyli-HB-hydroksi-17a-isopropoksikarbonyy- lioksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaatti 7A-23: kloorimetyyli-9a-fluori-118-hydroksi-16a-metyyli- 17a-pentyylioksikarbonyylioksiandrosta-l,4-dieeni- 3-oni-17B-karboksylaatti 7A-24: kloorimetyyli-16a,17a-di(etoksikarbonyylioksi)-6a- fluori-llB-hydroksiandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17B-karboksylaatti 7A-25: fluorimetyyli-17α-etoksikarbonyylioksi-9α-fluori- llB-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17B_karboksylaatti 7A-26: asetoksimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-llB_hydrok- siandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaatti 7A-27: kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-6a,9a-difluo- ri-HB-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l, 4-dieeni-3-oni-17B_karboksylaatti 7A-28: 2-kloorietyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori- llB-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17B~karboksylaatti 7A-29: metyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-llB- hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17B~ karboksylaatti 7A-30: 2-kloorietyyli-17a-isopropoksikarbonyylioksi-llB~ hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattiThe above compounds may be designated as follows: 7A-1: Chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one 17β-carboxylate 7A-2: Chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro- HB-hydroxy-16B * -methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-3: chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien- 3-one 17β-carboxylate 7A-4: chloromethyl 17α'-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one 173-carboxylate 7A-5: chloromethyl 113-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyl - hydroxyoxy-1,4-dien-3-one-17 β-carboxylate 7A-6: chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-one-17 β- carboxylate 7A-7: chloromethyl-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-8: chloromethyl-9α -fluoro-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carb hydroxylate 7A-9: chloromethyl-11β-hydroxy-17α-isobutoxycarbonyloxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylate 7A-10: chloromethyl-17α-cyclohexyloxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-ene 3-one 17β-carboxylate 7A-11: chloromethyl 11β-hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one 17β-carboxylate 7A-12: chloromethyl 9α-fluoro-11β-hydroxy-16a- Methyl 17α-proposecarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one 17β-carboxylate 7A-13: Methyl 1,3-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one 17-β-carboxylate 7A-14 : ethoxymethyl 11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17 β-carboxylate 7A-15: chloromethyl 17α-benzyloxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β Carboxylate 7A-16: 1-Chloroethyl-11g-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17 β-carboxylate 7A-17: Ethoxycarbonylmethyl-11g-hydroxy-17a-isopropoxy-4-carbonyloxyandrost -en-3-one 17β-carboxylate 7A-18: 1-chloroethyl 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 80 71 748 7A-19: chloromethyl-9α-fluoro- 17α-Isopropoxycarbonyloxy-166-methylandrosta-1,4-diene-3,11-dione-17β-carboxylate 7A-20: chloromethyl-9α-fluoro-17α-isopropoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-diene -3,11-Dione-17S-carboxylate 7A-21: Chloromethyl-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-178-carboxylate 7A-22 : fluoromethyl HB-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate 7A-23: chloromethyl-9α-fluoro-118-hydroxy-16α-methyl-17α-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4- dien-3-one 17B-carboxylate 7A-24: chloromethyl-16α, 17α-di (ethoxycarbonyloxy) -6α-fluoro-11β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-25: fluoromethyl -17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate tti 7A-26: acetoxymethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate 7A-27: chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-6α, 9α-difluoro-HB-hydroxy-16α Methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-28: 2-chloroethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-29: Methyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7A-30: 2-chloroethyl-17α-isopropoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost 4-ene-3-one-17B-carboxylate

IIII

ei 7174 8no 7174 8

Esimerkki 7BExample 7B

Seuraamalla esimerkin 3 yleismenetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla aikaansaatiin seuraavat yhdisteet: OR,Following the general procedure of Example 3 and substituting the appropriate reagents, the following compounds were obtained: OR,

c=o H3C Ic = o H3C I

/-U - - - OCOOR-R5 71748 82 5 o° 5 o° 5 o° 5 Ξ ο Φ m 4) m u® ο Φ .0) . <U . CL· O c ^3-(/3 ,—i w no 03 <y\ 03 r- £ CM 00 X SO 00 (M w ^ jg Ji ^ ϋ Λ I \ I \ I \ I \ I O' • fn pL| Cn |Χ( 0 (Λ N « uo ;? UO ►? I/O £ CO ^3/ -U - - - OCOOR-R5 71748 82 5 o ° 5 o ° 5 o ° 5 Ξ ο Φ m 4) m u® ο Φ .0). <U. CL · O c ^ 3 - (/ 3, —iw no 03 <y \ 03 r- £ CM 00 X SO 00 (M w ^ jg Ji ^ ϋ Λ I \ I \ I \ I \ IO '• fn pL | Cn | Χ (0 (Λ N «uo;? UO ►? I / O £ CO ^ 3

CM Eh . Eh vO Eh . Eh CMCM Eh. Eh vO Eh. Eh CM

CM ^ O""' t—l "" CO CM ~ 00 00CM ^ O "" 't — l "" CO CM ~ 00 00

r-H I—Ir-H I — I

j : <t Mf- <t <t -ΐ I r-1 „ _ „ „ «j: <t Mf- <t <t -ΐ I r-1 „_„ „«

j r-H I—i r—t I—i r-Hj r-H I — i r — t I — i r-H

! *τ* τ- ιτί τ- τ-* it* o O y O. ^ Ov ,K O ,ffl U o c_> o o / \ / \ / \ / \ / \! * τ * τ- ιτί τ- τ- * it * o O y O. ^ Ov, K O, ffl U o c_> o o / \ / \ / \ / \ / \

U0 U, U. X k KU0 U, U. X k K

OSOS

<J" Clj fcj [il X fci<J "Clj fcj [il X fci

OSOS

co co PO coco co PO co

co X X X Xco X X X X

es o u u ues o u u u

I I I X II I I X I

a a o aa a o a

CO COCO CO., LTD

XX r-HXX r-H

O O oO O o

CO CO CM CM CO CO CMCO CO CM CM CO CO CM

r /— *7— ►*·< e»-* *t-» **7— cm u G o G u G u OS \ / CM CM \ / Cslr / - * 7— ► * · <e »- * * t-» ** 7— cm u G o G u G u OS \ / CM CM \ / Csl

X X X X XX X X X X

o cj υ ο ao cj υ ο a

I III II III I

t-Η ut-Η u

CMCM

r—I i H Xr — I i H X

i—I O CJ Cti CJ COi — I O CJ Cti CJ CO

OS CM CM CM CM XOS CM CM CM CM X

X XXX oX XXX o

o O O U Io O O U I

I I I II I I I

Q)Q)

PP

COC/O

r-H CM CO UOr-H CM CO UO

Ό 1 III i X « cq m cq cq >h i— r- r-.Ό 1 III i X «cq m cq cq> h i— r- r-.

I! 71748 83I! 71748 83

•Η -H• Η -H

G GG G

rtJ aj ra rartJ aj ra ra

CO CO ICO CO I

X Λί a) 0)X Λί a) 0)

-G -G-G -G

I II I

G GG G

\ \ -—n. -H Ή e'--' Ή -P -P Ή ' * , .\ \ -—N. -H Ή e '-' Ή -P -P Ή '*,.

G -M 4J G -G iceG -M 4J G -G ice

o° G G G 0° G S PS ^ So ° G G G 0 ° G S PS ^ S

^ J2 0UG S “1 « o° JS 0°^ ’ <J- <H m ^ VO W --1¾ oO 0> M- CL· (¾ to ^ 5 cm3 oo-f’ ° g O- ~ »χ: ω £ * -—i * σν ^ .—e "n r~i L cm-t co i *—ii w '-r ov 'T i T. i en L ' r ro e ic vn I >1 m m ,> CM n1 cm \ lo \ . ^ -£li · > i in ^ t, G g · % sf ti °S ^ fc <ffe COK roi !Λ ^ CO ® N ® CO ill eng Mf g ro Eh CO 9^ >-H ' σ> r—I i—I CM £j, CM (Ν'— i—* ' ' viMfMj· O" Mf Sf M· M· r*M i—( f~H 1—i r—( r—4 .—I (—l^ J2 0UG S “1« o ° JS 0 ° ^ '<J- <H m ^ VO W --1¾ oO 0> M- CL · (¾ to ^ 5 cm3 oo-f' ° g O- ~ »χ : ω £ * -—i * σν ^. — e "nr ~ i L cm-t co i * —ii w '-r ov' T i T. i en L 'r ro e ic vn I> 1 mm, > CM n1 cm \ lo \. ^ - £ li ·> i in ^ t, G g ·% sf ti ° S ^ fc <ffe COK roi! Λ ^ CO ® N ® CO ill eng Mf g ro Eh CO 9 ^ > -H 'σ> r — I i — I CM £ j, CM (Ν'— i— *' 'viMfMj · O "Mf Sf M · M · r * M i— (f ~ H 1 — ir— ( r — 4. — I (—l

XXX EC EC EC EC ECEC EC EC EC EC ECXXX EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC EC

CM O ' O O O / O <0/0 EC o \ * \ / \ ' \ - \ ' V - e) u cj o o o u o κ x / x / \ / \ / \ / \CM O 'O O O / O <0/0 EC o \ * \ / \' \ - \ 'V - e) u cj o o o u o κ x / x / \ / \ / \ / \

in El, El, El, X X k< EC ECin El, El, El, X X k <EC EC

OSOS

G" EC K CC EC EC EC Cu b,G "EC K CC EC EC EC Cu b,

OSOS

en co en en m coen co en en m co

en K K EC EC EC ECen K K EC EC EC EC

os cj a o x ec ouuos cj a o x ec ouu

III IIIIII III

ö a a a οα aa en <n X EC roö a a a οα aa en <n X EC ro

CJ CJ XCJ CJ X

CM en en <N OCM en en <N O

CM r-v X X r-' CMCM r-v X X r- 'CM

os m cm u o cm aaos m cm u o cm aa

X x \ / X en en COUX x \ / X en en COU

CM o \ec/ CJ X X X cmCM o \ ec / CJ X X X cm

CJ — CJ — CJ CJ CJ ECCJ - CJ - CJ CJ CJ EC

III I I I I CJIII I I I I CJ

r-H pH j—H rH r*H rH r-* ·—>r-H pH j — H rH r * H rH r- * · ->

*—i CJ O CJ CJ O CJ U CJ* —I CJ O CJ CJ O CJ U CJ

0C cm CM cm cMcmcMcmcm0C cm CM cm cMcmcMcmcm

XXX X X X EC XXXX X X X EC X

_ cj a cj ucjcjuu_ cj a cj ucjcjuu

g I I I I I IIIg I I I I I III

GG

<u G O H (M ro ^ vO i— ao ers «—f ·—* —I —1<u G O H (M ro ^ vO i— ao ers «—f · - * —I —1

OcäcQfi fflcimmci r—- r~- r~~ γ-.γ-^γ-'Γ^Γ' 84 717 4 8OcäcQfi fflcimmci r—- r ~ - r ~~ γ-.γ- ^ γ-'Γ ^ Γ '84 717 4 8

Yllä olevat yhdisteet voidaan nimittää seuraavasti: 7B-1: kloorimetyyli-17a-isopropoksikarbonyylioksi-6« ,·9α- difluori-ll8-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni- 3-oni-l7β-karboksylaatti 7B-2 : kloorimetyyli-17a-n-propoksikarbonyylioksi-6a, 9a- difluori-11g-hydroksi-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni- 3-oni-l7 g-karboksylaatti 7B-3: fluorimetyyli-17a~n-propoksikarbonyylioksi-9a-fluori- llg-hydroksi-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 g-karboksylaatti 7B-4: 2-kloorietyyli-17a-isopropoksikarbonyylioksi-ll8- hydroksi-androsta-1,4-dieeni-3-oni-l7 3-karboksylaatti 7B-5: metyyli-17 a-(2-kloorietoksi)karbonyylioksi-9a-fluori- Ιΐβ-hydroksi-16 a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7b-6: kloorimetyyli-17 a-etoksikarbonyylioksi-G a-fluori-113- hydroksi-16 a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-17 β-karboksylaatti 7B-7: kloorimetyyli-17 a-n-propoksikarbonyylioksi-6 a-fluori- 11 g-hydroksi-16 a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-173 -karboksylaatti 7b-8: kloorimetyyli-17 a-isopropoksikarbonyylioksi-6 a-f luori- 11B-hydroksi-16α-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-17 8-karboksylaatti 7B-9: kloorimetyyli-17a-n-propoksikarbonyylioksi-118-hydroksi- androsta-1,4-dieeni-3-oni-l7β-karboksylaatti 7B-10: kloorimetyyli-17a-metoksikarbonyylioksi-118-hydroksi- androsta-1,4-dieeni-3-oni-l7 β-karboksylaatti 7B-11: kloorimetyyli-17a-metoksikarbonyylioksi-6a-fluori-113- hydroksi-16a-metyyliandrosta-1,4-dieeni-3-oni-l7 3-karboksylaatti 7b-12: kloorimetyyli-17a-metoksikarbonyylioksi-9a-fluori-113- hydroksi-16 β-metyyliandrosta-l,4-dieeni-4-oni-17 β-karboksylaatti 7B-13: kloorimetyyli-17a-n-Dropoksikarbonyylioksi-9a-fluori-ΙΙβ- hydroksi-16 β-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-l7β-karboksylaattiThe above compounds may be named as follows: 7B-1: Chloromethyl 17α-isopropoxycarbonyloxy-6β, 9α-difluoro-11,8-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7B-2: Chloromethyl 17α-n-propoxycarbonyloxy-6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 g-carboxylate 7B-3: fluoromethyl-17α-n-propoxycarbonyloxy-9α Fluoro-11g-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 g-carboxylate 7B-4: 2-chloroethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-11,8-hydroxy-androsta-1,4-diene-3- onion 17 3-carboxylate 7B-5: methyl 17α- (2-chloroethoxy) carbonyloxy-9α-fluoro-β-hydroxy-16α-methylandrost-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7b -6: Chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-Gα-fluoro-113-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7B-7: chloromethyl-17α-propoxycarbonyloxy-6 α-Fluoro-11g-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-173-carboxylate 7b-8: chloromethyl-17α-isopropoxy carbonyloxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 8-carboxylate 7B-9: chloromethyl-17α-n-propoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrosta-1,4- dien-3-one-17β-carboxylate 7B-10: chloromethyl-17α-methoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate 7B-11: chloromethyl-17α-methoxycarbonyloxy-6a -fluoro-113-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 3-carboxylate 7b-12: chloromethyl-17a-methoxycarbonyloxy-9a-fluoro-113-hydroxy-16 β-methylandrosta-1, 4-dien-4-one 17-β-carboxylate 7B-13: chloromethyl 17α-n-Dropoxycarbonyloxy-9α-fluoro-β-hydroxy-16β-methylandrost-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate

IIII

71 748 8571 748 85

Esimerkki 8Example 8

Esimerkissä 3 lähtöaineena käytetty llg-hydroksi-17a-metoksi-karbonyylioksiandrosta-4-eeni-3-oni-17B-karboksyylihappo korvattiin yhtä suurella määrällä 11β,17a-dihydroksiandrosta-4-eeni- 3-oni-173-karboksyylihappoa ja tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa selostettu menetelmä toistettiin olennaisesti. Tällöin saatiin välituote suolana natrium-ΙΙβ, 17'i-dihydroksi-androsta-4-eeni-3-oni-173-karboksylaattia ja lopputuotteena kloorimetyyli-ΙΙβ,17a-dihydroksiandrosta-4-eeni-3-oni-17p-karboksylaattia, joka suli 184-186°C:ssa (uudelleenkiteytet-tiin tetrahydrofuraani-eetteri-heksaanista).The 11β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrosta-4-en-3-one-17β-carboxylic acid used as a starting material in Example 3 was replaced with an equal amount of 11β, 17α-dihydroxyandrostta-4-en-3-one-173-carboxylic acid. the method described in paragraph was essentially repeated. This gave the intermediate sodium ββ, 17′-dihydroxyandrosta-4-en-3-one-173-carboxylate as a salt and the final product chloromethyl ββ, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate, which melted at 184-186 ° C (recrystallized from tetrahydrofuran-ether-hexane).

86 7 1 7 4 886 7 1 7 4 8

Esimerkki 9Example 9

Esimerkin 2 kunkin kappaleen menetelmä toistettiin olennaisesti korvaamalla siinä käytetyt steroidit: kloorimetyyli-11β,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-176-karboksylaattia metyylitiometyyli-113,17a-dihydroksinadrost-4-eeni-3-oni-178-karboksylaatti yhtä suurella määrällä jotakin alla olevista aineista: Saatiin seuraavat tulehduksenvastaiset kaavan (I) soft-aineet: 0R1 H-C C=0 HO ~ _ °^0R2 h3c N °The procedure of each paragraph of Example 2 was substantially repeated, substituting the steroids used therein: chloromethyl 11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-176-carboxylate methylthiomethyl-113,17α-dihydroxyindrost-4-en-3-one-178-carboxylate an equal amount of one of the following substances: The following anti-inflammatory softeners of formula (I) were obtained: 0R1 HC C = 0 HO ~ _ ° ^ 0R2 h3c N °

Yhdiste n:o ! R, R~ Sp. j ------±----z-----------—-----—-------j 9 A-l CH2C1 CH3 171-17 3°C ? ! o 9 A-2 CH2C1 C2H5 197-200 C (THF/heksaani) t 9 A-3 CH2SCH3 C2H5 137,5-138°C (eetteri/heksaani) 9 A-4 CH2C1 C4Hg 99,5-102°C (THF/heksaani) 9 A-5 CH2C1 iso-C3H7 183,5-184,5°C (THF/heksaani) 9 A-6* CH2CI iso-C4Hg 140-141°C (THF/isopropyyli- eetteri) -- -,------- - 1 __ . _____________ .____„____________ χ käyttäen isobutyylikloroformiaattia alkyylikloroformiaat-tireagenssina 71 748 87Compound No.! R, R ~ Sp. j ------ ± ---- z -----------—-----—------- j 9 A-1 CH2C1 CH3 171-17 3 ° C? ! o 9 A-2 CH2C1 C2H5 197-200 C (THF / hexane) t 9 A-3 CH2SCH3 C2H5 137.5-138 ° C (ether / hexane) 9 A-4 CH2C1 C4Hg 99.5-102 ° C (THF / hexane) 9 A-5 CH 2 Cl 2 iso-C 3 H 7 183.5-184.5 ° C (THF / hexane) 9 A-6 * CH 2 Cl iso-C 4 H 9 140-141 ° C (THF / isopropyl ether) -, ------- - 1 __. _____________ .____ „____________ χ using isobutyl chloroformate as alkyl chloroformate reagent 71,748 87

Esimerkki 10Example 10

Kloorimetyyli-118,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattia (0,01 moolia) liuotettiin tolueeniin (100 ml) ja liuos jäähdytettiin noin 0°C:een. Fosgeenia kupli-tettiin sen jälkeen liuokseen samalla kun reaktioseoksen lämpötila pidettiin alhaisena, kunnes reaktio oli täydellinen (suurin piirtein 2 tuntia). Liuotin ja fosgeeniylimäärä poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin raaka 17:»-kloorikarbonyylioksiyhdiste, jolla on kaava 0CHoCl i 2 H3C j=° HO -0CC1 . I!.f^ 5 f'Chloromethyl 118,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate (0.01 mol) was dissolved in toluene (100 ml) and the solution was cooled to about 0 ° C. Phosgene was then bubbled into the solution while keeping the temperature of the reaction mixture low until the reaction was complete (approximately 2 hours). The solvent and excess phosgene were removed by evaporation to give the crude 17: »- chlorocarbonyloxy compound of the formula OCHoCl i 2 H3C j = ° HO-OCO3. I! .F ^ 5 f '

..! J..! J

O 'O '

Edellä saatu välituote (0,01 moolia) yhdistettiin sen jälkeen etanolin (0,02 moolia) kanssa, jossa oli 2,6-dimetyyli-pyridiiniä (0,01 moolia) ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Tämän ajan päättyessä eristettiin haluttu kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-11β-hydroksiand-rost-4-eeni-3-oni-17R-karboksvlaatti reaktioseoksesta. Yhdiste sulaa 197-200°C:ssa kiteytyksen jälkeen.The intermediate obtained above (0.01 mol) was then combined with ethanol (0.02 mol) containing 2,6-dimethylpyridine (0.01 mol) and allowed to react at room temperature for 6 hours. At the end of this time, the desired chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandd-Rost-4-en-3-one 17R carboxylate was isolated from the reaction mixture. The compound melts at 197-200 ° C after crystallization.

Korvaamalla edellä käytetty kloorimetyyli-11β,17a-di-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-1 7P-karboksylaatti ekvivalentti-sella määrällä metyylitiometyyli-11β,17«-dihydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-1 7 p,-karboksylaattia ja toistamalla olennaisesti edellä oleva menettely, saatiin 1 33-136°C: ssa sulava metyy-litiometyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-11β-hydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-17β-karboksylaatti kiteytyksen jälkeen. Tämä yhdiste voidaan sen jälkeen haluttaessa muuntaa vastaavaksi sulfonyyli- tai sulfinyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 4 on selostettu.By replacing the chloromethyl 11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate used above with an equivalent amount of methylthiomethyl-11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β, carboxylate and essentially repeating the above procedure, methyl thiomethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate, melting at 33-136 ° C, was obtained after crystallization. This compound can then, if desired, be converted to the corresponding sulfonyl or sulfinyl compound, as described in Example 4.

8888

Esimerkki 11 71748Example 11 71748

Esimerkin 10 ensimmäisen kappaleen menettely toistettiin, paitsi että kloorimetyyli-118,17a-dihydroksinadrost-4-eeni- 3-oni-178-karboksylaatin sijasta käytettiin ekvivalenttinen määrä 118,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17B-karboksyy-lihappoa. Siten saadulla raa'alla välituotteella oli kaavaThe procedure of the first paragraph of Example 10 was repeated except that an equivalent amount of 118,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate was used instead of chloromethyl 118,17a-dihydroxyindrost-4-en-3-one-178-carboxylate. acid. The crude intermediate thus obtained had the formula

OHOH

C=0 Välituote saatettiin sen jälkeen alttiiksi esimerkin 12 toisessa kappaleessa selostetulle menettelylle, jolloin saatiin 17a-etoksikarbonyylioksi-118-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-17(3-karboksyylihappoa, joka oli identtinen esimerkin 2, kappaleen 2 tuotteen kanssa.The intermediate was then subjected to the procedure described in the second paragraph of Example 12 to give 17α-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-one-17 (3-carboxylic acid, which was identical to the product of Example 2, paragraph 2).

Esimerkki 12Example 12

Kloorimetyyli-118,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-l78-karboksylaattia (0,02 moolia) yhdistettiin dietyylikarbo-naatin (0,2 moolia) kanssa, jossa oli 20 mg p-tolueenisulfo-nihappoa. Reaktioseostapidettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, kuumennettiin sen jälkeen noin 80-85°C:een ja muodostunut jäljellä oleva etanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatiin raakaa kloorime-tyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-HB-hydroksiandrost-4~eeni- 3-oni-178-karboksylaattia, joka kiteytyksen jälkeen suli 197-200°C:ssa.Chloromethyl 118,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylate (0.02 mol) was combined with diethyl carbonate (0.2 mol) containing 20 mg of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture was kept at room temperature for 4 hours, then heated to about 80-85 ° C and the remaining ethanol formed was removed by distillation under reduced pressure. As a residue, crude chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-HB-hydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylate was obtained, which, after crystallization, melted at 197-200 ° C.

Korvaamalla yllä käytetty kloorimetyyli-ΙΙβ,17a-dihydroksi-By replacing the chloromethyl-ββ, 17α-dihydroxy-

IIII

39 71 74 8 androst-4-eeni-3-oni-17[3-karboksylaatti ekvivalentti se 11a määrällä metyylitiometyyli-ΙΙβ,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-173-karboksylaattia ja toistamalla olennaisesti edellä oleva menettelytapa, saatiin metyyliotiometyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-113“hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-173-karboksylaattia, joka suli 133-136°C:ssa. Tämä yhdiste voidaan sen jälkeen haluttaessa muuttaa vastaavaksi sulfo-nyyli- tai sulfinyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 4 on selostettu.39 71 74 8 androst-4-en-3-one 17- [3-carboxylate equivalent to 11a with methylthiomethyl ββ, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylate and essentially repeating the above procedure, methylthiomethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-113β-hydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylate, melting at 133-136 ° C. This compound can then, if desired, be converted to the corresponding sulfonyl or sulfinyl compound as described in Example 4.

Muita edustavia yhdisteitä, esim. esimerkin 3, kappaleiden 1, 3, 4 ja 5 yhdisteet ja esimerkin 7A yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla saattamalla vastaava 17a-hydroksi-173~karboksylaatti reagoimaan sopivien karbonaattien kanssa, jotka ovat tyyppiä R^OCOR- (ja liittäen ^11 * o tähän sopivassa tapauksessa jälkikäsittely m-klooriperoksi-bentsoehapolla kuten esimerkissä 4).Other representative compounds, e.g., the compounds of Example 3, Chapters 1, 3, 4, and 5, and the compounds of Example 7A can be prepared as follows by reacting the corresponding 17α-hydroxy-173-carboxylate with appropriate carbonates of the type R, OCOR- (and adding In a suitable case, post-treatment with m-chloroperoxybenzoic acid as in Example 4).

Esimerkki 13Example 13

Liuokseen, jossa oli 8,7 g 11$,17a-dihydroksinadrost-4-eeni-3-oni-178~karboksyylihappoa ja 9,6 ml trietyyliamii-nia 100 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin 10 g etyylikloroformiaattia tipottain 0-5°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin asteettaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja liukenematon jäännös poistettiin suodattamalla. Suodate pestiin peräkkäin 3 %:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 1 %:sella suolahapolla ja vedellä sekä kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöi-tiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin, jolloin saatiin 10,5 g etoksikarbonyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-118-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-173-karboksylaattia, sp. 158-159°C.To a solution of 8.7 g of 11β, 17α-dihydroxyindrost-4-en-3-one-178-carboxylic acid and 9.6 ml of triethylamine in 100 ml of dry dichloromethane was added dropwise 10 g of ethyl chloroformate at 0-5 °. C. The reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature and the insoluble residue was removed by filtration. The filtrate was washed successively with 3% aqueous sodium bicarbonate solution, 1% hydrochloric acid and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized to give 10.5 g of ethoxycarbonyl-17α-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-one-173-carboxylate, m.p. 158-159 ° C.

Esimerkki 14Example 14

Seuraamalla esimerkissä 13 selostettua yleismenetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla, saadaan seuraa-vat lisäyhdisteet: 90 g 71748 o-c-or2 H-C f=0 n HO -OCOR2 H3C __J R3 T *4 R5Following the general procedure described in Example 13 and substituting it with the appropriate reagents, the following additional compounds are obtained: 90 g 71748 o-c-or2 H-C f = 0 n HO -OCOR2 H3C___ R3 T * 4 R5

Yhdiste R~ r, rT r" Γδ s7p~.The compound R ~ r, rT r "Γδ s7p ~.

n: o z J 4 -5 14 -A -CH2CH3 H F H 4 110-111°C (THF/ isopropyy1ieet-teri)n-o J 4 -5 14 -A -CH 2 CH 3 H F H 4 110-111 ° C (THF / isopropyl ether)

14 -B iso-C3H7 H H H 4 200-203°C14 -B iso-C3H7 H H H 4 200-203 ° C

! -------------—, 14 -c -CH2CH2CH3 H H H 4 142-143°C (THF) |! -------------—, 14 -c -CH 2 CH 2 CH 3 H H H 4 142-143 ° C (THF) |

Esimerkki 1 5Example 1 5

Liuokseen, jossa oli 9,8 g etoksikarbonyyli-17a-etoksikar-bonyylioksi-ΙΙβ-hydroksiandrost-4-eeni-3-oni-178-karboksy-laattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 120 ml:ssa etanolia, lisättiin 42 ml natriumbikarbonaatin 5 %:sta vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 30 tuntia ja pH säädettiin arvoon 2-3 lisäämällä 1-N suolahappoa. Liukenematon aine erotettiin suodattamalla. Uudelleenkiteyt-tämällä tetrahydrofuraanin ja npheksaanin seoksesta saatiin 6 g 17a-etoksikarbonyylioksi-118-hydroksiandrosta-4-eeni- 3-οηί-17β-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 192-195°C.To a solution of 9.8 g of ethoxycarbonyl-17α-ethoxycarbonyloxy-ββ-hydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran and 120 ml of ethanol was added 42 ml of sodium bicarbonate. % aqueous solution. The mixture was stirred at room temperature for about 30 hours and the pH was adjusted to 2-3 by the addition of 1-N hydrochloric acid. The insoluble matter was separated by filtration. Recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and nphhexane gave 6 g of 17α-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-ene-3-ol-17β-carboxylic acid, m.p. was 192-195 ° C.

Esimerkin 2 ensimmäisessä kappaleessa saatua yhdistettä ja esimerkin 6A yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin yllä on selostettu ja korvaamalla siinä sopivilla rea-gensseilla.The compound obtained in the first paragraph of Example 2 and the compounds of Example 6A can be prepared in the same manner as described above and substituted with appropriate reagents.

Esimerkki 16Example 16

Seuraamalla esimerkissä 15 selostettua yleistä menetelmää, il 71748 91 ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla saatiin seu-raavat yhdisteet:Following the general procedure described in Example 15, 111748 91 and substituting it with appropriate reagents, the following compounds were obtained:

COOH HoC ICOOH HoC I

- - OCOR \ | O- - OCOR \ | O

^3^1_^ 3 ^ 1 -C

Yhdiste n:o R Sulamispiste -A ^ CH, 144,5-146,5°C (THF/heksaani)Compound No. R Melting point -A 2 CH, 144.5-146.5 ° C (THF / hexane)

-CH J-CH J

^ch3 16-B -(CH2)3CH3j 164-166°C (THF/heksaani) __L_____i_______________^ ch3 16-B - (CH2) 3CH3j 164-166 ° C (THF / hexane) __L_____i_______________

Esimerkki 17Example 17

Liuokseen, jossa oli 8,7 g 11β,17a-dihydroksiandrost-4-eeni-3-oni-178-karboksyylihappoa ja 10 g trietyyliamiinia 100 mlzssa dikloorimetaania, lisättiin liuosta, jossa oli 13,2 g n-propyylikloroformiaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania tipottain 1-1,5 tunnin aikana jäähdyttäen jäillä. Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana ja pestiin sen jälkeen peräkkäin natriumbikarbonaatin 3 %:sella vesiliuoksella, 1-N suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin vä-kevöitiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä eeterin ja n-heksaanin seoksesta saatiin 10,5 g propoksikarbonyyli-116-hydroksi-17a-propoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17$-karboksylaattia, joka liuotettiin 40 ml:aan pyri-diiniä. Tähän liuokseen lisättiin 300 ml vettä tipottain 1-1,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja pH säädettiin arvoon 2-2,5 lisäämällä väkevöityä suolahappoa ja jäähdyttäen jäillä. Seos uutettiin sen jälkeen kloro- 92 71748 formilla, pestiin peräkkäin 1-N suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkityetettiin asetonin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, jolloin saatiin 7,7 g llg-hydroksi-17a-propoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17g-karboksyylihappoa, sp. 156-157°C.To a solution of 8.7 g of 11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one-178-carboxylic acid and 10 g of triethylamine in 100 ml of dichloromethane was added a solution of 13.2 g of n-propyl chloroformate in 20 ml of dichloromethane. drop by drop over 1-1.5 hours while cooling on ice. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours and then washed successively with 3% aqueous sodium bicarbonate solution, 1N hydrochloric acid and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure. Crystallization from a mixture of ether and n-hexane gave 10.5 g of propoxycarbonyl-116-hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate, which was dissolved in 40 ml of pyridine. To this solution was added 300 ml of water dropwise over 1-1.5 hours. The mixture was stirred for 1 hour and the pH was adjusted to 2-2.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid and ice-cooling. The mixture was then extracted with chloro-92 71748 form, washed successively with 1-N hydrochloric acid and water, and dried over sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixture of acetone and tetrahydrofuran to give 7.7 g of 11g-hydroxy-17a-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17g-carboxylic acid, m.p. 156-157 ° C.

Esimerkki 18Example 18

Kloorimetyyli-17a-etoksik.arbonyylioksi-9a-f luori-llg -hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-176-karbok-sylaattia (2 g) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (200 ml) ja pyridiniumklorokromaattia (3,5 g) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen. Saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sen jälkeen liuotin väkevöitiin alennetussa paineessa noin 10-20°C:ssa. Jäännös saatettiin alttiiksi kolonnikromatovrafiälle piigeelillä (Kieselgeeli 60) käyttäen kloroformia eluoivana liuottimena, minkä jälkeen uudelleenkiteytettiin tetrahydrofuraanin ja isopropyylieet-terin seoksesta kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3,ll-dioni-17g-karboksylaatin aikaansaamiseksi 1,7 g:an saantona, sp. 138-140°C.Chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-176-carboxylate (2 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (200 ml) and pyridinium chlorochromate ( 3.5 g) was added at room temperature with stirring. The resulting mixture was stirred for 24 hours, and then the solvent was concentrated under reduced pressure at about 10-20 ° C. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (Kieselgel 60) using chloroform as an eluting solvent, followed by recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and isopropyl ether to give chloromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-16α-1α-1α-1α-1α-4-methyldrosta to give the carboxylate in a yield of 1.7 g, m.p. 138-140 ° C.

Esimerkki 1 9Example 1 9

Samalla tavoin kuin esimerkissä 18 saatiin kloorimetyyli-9a-fluori-17a-isopropoksikarbonyylioksi-16g-metyyliandros-ta l,4-dieeni-3,ll-dioni-17g-karboksylaattia, sp. 200-201°C.In the same manner as in Example 18, chloromethyl 9α-fluoro-17α-isopropoxycarbonyloxy-16g-methylandros-1,4-diene-3,11-dione-17g-carboxylate was obtained, m.p. 200-201 ° C.

Esimerkki 20Example 20

Esimerkin 3 yleisellä menetelmällä, mutta korvaamalla sopivilla reagensseilla, saatiin metyyli-17u-(2-kloorietok-si)karbonyylioksi-9a-fluori-llg-hydroksi-16a-metyyliandrosta-By the general procedure of Example 3, but substituting the appropriate reagents, methyl 17u- (2-chloroethoxy) carbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrostat

IIII

93 71748 1.4- dieeni-3-oni-17B-karboksylaattia. Tämä tuote sulaa iso-propanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 223-227°C:ssa.93 71748 1,4-dien-3-one-17β-carboxylate. This product melts after recrystallization from isopropanol at 223-227 ° C.

Esimerkki 21Example 21

Samoin kuin esimerkissä 3 saadaan 2-kloorietyyli-17a-etok-sikarbonyylioksi-9a-f luori-llB-hydroksi-16ot-metyyliandrosta- 1.4- dieeni-3-oni-17B-karboksylaattia. Tämä tuote sulaa uudelleenkiteytyksen jälkeen tetrahydrofuraani-heksaanista 24 3-24 5°C:ssa.As in Example 3, 2-chloroethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate is obtained. This product, after recrystallization, melts from tetrahydrofuran-hexane 24 3-24 at 5 ° C.

Esimerkki 22Example 22

Kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-llB-hydroksiandrost- 4-eeni-3-oni-17B-karboksylaattia (0,01 moolia) ja 1,2-di-metyylipyrrolidiinia (0,01 moolia) liuotettiin asetonitrii-liin (80 ml) ja kuumennettiin refluksointilämpötilaan. Reak-tioseosta pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen noin 4 tuntia. Noin 65 ml asetonitriiliä poistettiin, sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja ylimäärä etyyli-eetteriä lisättiin saostuksen aikaansaamiseksi. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu kvaternäärinen ammoniumsuola, jolla on kaavaChloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate (0.01 mol) and 1,2-dimethylpyrrolidine (0.01 mol) were dissolved in acetonitrile (80 ml) and heated to reflux temperature. The reaction mixture was kept at this temperature with stirring for about 4 hours. About 65 ml of acetonitrile was removed, then the mixture was cooled to room temperature and excess ethyl ether was added to effect precipitation. The precipitate was filtered off, washed and dried in vacuo to give the desired quaternary ammonium salt of formula

H,CH, C

3\ /—I3 \ / —I

OCH-,N+ Cl-OCH-, N + Cl-

VV

h3c f ° ch3 HO - ' °?OC2H5 0h3c f ° ch3 HO - '°? OC2H5 0

Samalla tavoin saatiin käyttämällä sopivia steroidisia ja amiinilähtöaineita edellä olevissa yleisissä menettelytavoissa, seuraavat keksinnön mukaiset kvaternääriset ammonium-suolat 94 + ^ 7174 8 QCH„N Cl- I 2 ^ h c --°^0R2 I o *3?L J[_ N ~ CH^ H0C ( 7 3 3 nn -/ CH3 i-C3H7 N(C2H5)3 C4H9 H3Cx/“ C2H5 H3Cs^ c2h5 Ny/ z 3 N-<^OCOCH3 c2h5 N(C2H5)3 C H H C ^ vn y u 95 71 748Similarly obtained using the appropriate steroidal and amine starting materials in the above general procedures, the following quaternary ammonium salts of the invention 94 + ^ 7174 8 QCH „N Cl- I 2 ^ hc - ° ^ 0R2 I o * 3? LJ [_ N ~ CH ^ HCC (7 3 3 nn - / CH3 i-C3H7 N (C2H5) 3 C4H9 H3Cx / “C2H5 H3Cs ^ c2h5 Ny / z 3 N - <^ OCOCH3 c2h5 N (C2H5) 3 CHHC ^ vn yu 95 71 748

Esimerkki 23Example 23

Liuokseen, jossa oli 3 g kloorimetyyli-ll0-hydroksi-17c<-isopropoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-17 t3-karboksy-laattia 100 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 7,9 g (10-ker-tainen mooliylimäärä) AgF ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 päivän aikana samalla kun reaktiosysteemi suojattiin valolta. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodattimena oleva kiinteä aine pestiin huolellisesti etyyliasetaatilla. Suodate ja etyyliasetaattiliuos yhdistettiin ja seos pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella sekä kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuottimet poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2 g raakaa kiteistä tuotetta. Tuotteelle suoritettiin preparatiivinen ohutkerroskromatografointi (Silica Gel 60F254, Merck) käyttäen eluointiliuottimena kloroformin ja metanolin seosta (15:1). Tämän jälkeen tuote uudelleenki-teytettiin tetrahydrofuraanin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 180 mg fluorimetyyli-ll£5-hydroksi-17a-iso-propoksikarbonyylioksiandrost-4-eeni-3-oni-176-karboksy-laattia värittöminä neulasina, sp. 207,5-210°C.To a solution of 3 g of chloromethyl-10-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate in 100 ml of acetonitrile was added 7.9 g (10-fold molar excess). AgF and the mixture were stirred at room temperature for 12 days while protecting the reaction system from light. The reaction mixture was then filtered and the filter solid was washed thoroughly with ethyl acetate. The filtrate and ethyl acetate solution were combined, and the mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were removed by distillation to give 2 g of a crude crystalline product. The product was subjected to preparative thin layer chromatography (Silica Gel 60F254, Merck) using a mixture of chloroform and methanol (15: 1) as the eluting solvent. The product was then recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and n-hexane to give 180 mg of fluoromethyl 11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-176-carboxylate as colorless needles, m.p. 207.5 to 210 ° C.

Esimerkki 24Example 24

Seuraamalla esimerkin 23 yleistä menetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla saatiin seuraavat yhdisteet: C=0 h3cFollowing the general procedure of Example 23 and substituting it with the appropriate reagents gave the following compounds: C = 0 h3c

Jv----OCOORJv ---- OCOOR

» R5 96 717 4 8»R5 96 717 4 8

Yhdiste R. R~ R-, R. Rr Z Δ s.p.The compound R. R ~ R-, R. Rr Z Δ s.p.

n:o 1_2___4 5__No. 1_2___4 5__

s /0Hs / 0H

24-1 -CH0F -C~H,- α-CH, F H C. 1,4 239-240,5°C24-1 -CHOF -C ~ H, - α-CH, F H C. 1.4 239-240.5 ° C

2 2 b 3 / M (THF/heksaani)2 2 b 3 / M (THF / hexane)

24-2 -CH_F -CH-CH^CH^ α-CH- F H cC 1,4 165-165,5°C24-2 -CH_F -CH-CH 2 CH 2 α-CH- F H cC 1.4 165-165.5 ° C

2 2 2 J 3 ' 'h (THF/heksaani)2 2 2 J 3 '' h (THF / hexane)

Yllä olevat yhdisteet voidaan nimittää seuraavasti: 24-1: fluorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-llB-hydroksi-16a-metyyliandrosta-l,4-dieeni-3-oni-173~ karboksylaatti 24-2: fluorimetyyli-17a-n-propoksikarbonyylioksi-9a-fluori-116-hydroksi-16a-metyy.liandrosta-l, 4-dieeni-3-oni-173-karboksylaattiThe above compounds can be named as follows: 24-1: fluoromethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-173-carboxylate 24-2: fluoromethyl-17α-carboxylate n-Propoxycarbonyloxy-9α-fluoro-116-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-one-173-carboxylate

IIII

Esimerkki 25Example 25

Seuraamalla esimerkin 3 yleistä menetelmää ja korvaamalla siinä sopivilla reagensseilla saatiin seuraavat yhdisteet: 97 71 748 0R1 I 1 H3cc=0 R5Following the general procedure of Example 3 and substituting it with appropriate reagents gave the following compounds: 97 71 748 0R1 I 1 H3cc = 0 R5

Yhdiste R2 R^ R4 R^ Z Λ s.p.The compound R2 R ^ R4 R ^ Z Λ s.p.

n:oWell

“OH"OH

\ / o\ / o

25-1 -CH0C1 -CH. α-CH, H Cl C 1 ,4 240-243 C25-1 -CHOCl -CH. α-CH, H Cl C 1, 4 240-243 C

2 3 3 / \2 3 3 / \

HB

- ^ x /- ^ x /

25-2 -CH0C1 -CH_ a-CH, Cl H Cv 1 ,4 254,257 C25-2 -CHOCl -CH_a-CH, Cl H Cv 1, 4 254.257 C

2 3 3 / \2 3 3 / \

HB

Ylläolevat yhdisteet voidaan nimittää seuraavasti: 25—1; Kloorimetyyli-6a-kloori-116-hydroksi-16a-metyyli-17 α-metyy1ioks ikarbonyy1ioks i-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17 B-karboksylaatti 25-2: Kloorimetyyli-9a-kloori-116-hydroksi-16a-metyyli- 17α-metyylioksikarbonyy1ioksi-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17 B-karboksylaattiThe above compounds may be named as follows: 25-1; Chloromethyl 6α-chloro-116-hydroxy-16α-methyl-17α-methyloxycarbonyloxy-3-oxoandrost-1,4-diene-17β-carboxylate 25-2: Chloromethyl-9α-chloro-116-hydroxy-16α -methyl 17α-methyloxycarbonyloxy-3-oxoandrost-1,4-diene-17β-carboxylate

Claims (2)

7 Λ 7 Λ ft Patenttivaatimukset ' ' ^ υ7 Λ 7 Λ ft Claims '' ^ υ 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0R1 c=o P ?3c JL__OCOR «td·. XXy i k5 jossa R. j on -Cg-alkyyli, yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu C1-C^-alkyyli tai -CH2COOR6, jossa R^ on -Cg-alkyyli, tai R^ on -CH2~Y-(C^-C^-alkyyli), jossa Y on S, SO, S09 0 tai 0, tai R^ on -CH2-0CRg, jossa R^ on -C^-alkyyli; R2 on -Cg-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, bentsyyli tai yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu C^-C^-alkyyli; g Rg on vety, a-metyyli, β-metyyli tai a- tai 3-OCOR2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety, fluori tai kloori; Rg on vety, fluori tai kloori; Z on karbonyyli tai β-hydroksimetyleeni; ja katkoviiva renkaassa A tarkoittaa, että 1,2-sidos on tyydyttynyt tai tyydyttämätön; ja sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen kvaternäärisen ammoniumsuolan valmistamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ ja R2 on halogeenisubstituoitu alkyyliryhmä, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava li 71748 OM C=0 U u p M ~ - OCOR2 H,C j __I κ3 (IV) ^ ^ I R5 jossa R2/ · ^4' ^5' 2 ja katkoviiva renkaassa A tarkoit tavat samaa kuin kaavassa I, ja M on alkalimetalli, maa-alkalimetalli/2, tallium tai NH^ , saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R.,Wf jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja W on halogeeni, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa R^ on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on sulfinyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11-hydroksimetyleeni, tai b) yhdiste, jolla on kaava P H3C I H3C J, R3 ^' i t R5 71 748 jossa R^/ R^, R5, Z ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja P on -COC1 ja Q on -OCOOR2 tai P on -COOR.J ja Q on -OCOC1, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7OM' jossa M' on vety, alkalimetalli, maa-alkalimetalli/2, tal-lium tai NH^, ja R^ on R.| , kun P on -COC1 ja Q on -OCOOR2, tai R^ on R2, kun P on -COOR^ ja Q on -OCOC1, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa R^ on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on sulfinyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11β-hydroksimetyleeni, tai c) yhdiste, jolla on kaava H,C =-° --0H z IYR ' (VI) R„ i R5 jossa R^, R^, R^, Z ja katkoviiva renkaassa A tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja R^' on vety, a-metyyli, β-metyyli, a-OH tai β-ΟΗ, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava O li R20C0X' tai R2OCOR2 joissa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja X' on kloori I! 71748 tai bromi, ja haluttaessa hapetetaan saatu yhdiste, jossa on rikkiä sisältävä ryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa on sulfinyyliä tai sulfonyyliä sisältävä ryhmä, ja haluttaessa pelkistetään saatu yhdiste, jossa Z on karbonyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Z on 11β-hydr-oksimetyleeni, ja haluttaessa saatetaan menetelmällä a), b) tai c) saatu yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä R^ ja R2 on halogeenisubstituoitu alkyyliryhmä, reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tyydyttymättömän amiinin kanssa.A process for the preparation of a therapeutically active compound of the formula 0R1 c = o P? 3c JL__OCOR «td ·. XXy i k5 wherein R1 is -C8-alkyl, C1-C4-alkyl substituted by one or more halogens or -CH2COOR6, wherein R1 is -C8-alkyl, or R1 is -CH2-Y- (C1-6-Y-). C 1-6 alkyl) wherein Y is S, SO, SO 9 O or O, or R 6 is -CH 2 -OCR 8 wherein R 1 is -C 1-4 alkyl; R 2 is -C 6 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 cycloalkyl, benzyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more halogens; g Rg is hydrogen, α-methyl, β-methyl or α- or 3-OCOR2, wherein R2 is as defined above; R 1 is hydrogen, fluorine or chlorine; Rg is hydrogen, fluorine or chlorine; Z is carbonyl or β-hydroxymethylene; and the dashed line in ring A means that the 1,2-bond is saturated or unsaturated; and for the preparation of a quaternary ammonium salt of a compound of formula I in which at least one of R 1 and R 2 is a halogen-substituted alkyl group, characterized in that a) a compound of formula I 71748 OM C = O U M - OCOR 2 H, C j __I κ3 (IV) ^ ^ I R5 wherein R2 / · ^ 4 '^ 5' 2 and the dashed line in ring A have the same meaning as in formula I, and M is an alkali metal, alkaline earth metal / 2, thallium or NH4, are subjected to react with a compound of formula R, Wf wherein R1 is as defined in formula I and W is halogen, and if desired oxidizing the resulting compound wherein R1 is a sulfur-containing group to the corresponding compound wherein R1 is a sulfinyl or sulfonyl-containing group , and if desired reducing the resulting compound in which Z is carbonyl to the corresponding compound in which Z is 11-hydroxymethylene, or b) a compound of formula P H3C I H3C J, R3 ^ Rs 71748 wherein R1 / R3, R5, Z and the dashed line in ring A have the same meaning as in formula I and P is -COC1 and Q is -OCOOR2 or P is -COOR.J and Q is -OCOC1, are reacted with a compound of formula R7OM 'wherein M' is hydrogen, alkali metal, alkaline earth metal / 2, thallium or NH ^, and R ^ is R. | , when P is -COC 1 and Q is -OCOOR 2, or R 2 is R 2 when P is -COOR 4 and Q is -OCOC 1, and if desired, the resulting compound wherein R 1 is a sulfur-containing group is oxidized to the corresponding compound wherein R 1 is is a sulfinyl or sulfonyl-containing group, and if desired, the compound obtained in which Z is carbonyl is reduced to the corresponding compound in which Z is 11β-hydroxymethylene, or c) a compound of formula H, C = - ° - OH 2 IYR '(VI ) R 1 and R 5 where R 1, R 2, R 2, Z and the dashed line in ring A have the same meaning as in formula I, and R 2 'is hydrogen, α-methyl, β-methyl, α-OH or β-ΟΗ, are subjected to to react with a compound of formula O 1 R 20 COX 'or R 2 OCOR 2 wherein R 2 is as defined in formula I and X' is chlorine I! 71748 or bromine, and if desired oxidizing the obtained compound having a sulfur-containing group to the corresponding compound having a sulfinyl or sulfonyl group, and optionally reducing the obtained compound in which Z is carbonyl to the corresponding compound in which Z is 11β-hydroxymethylene, and, if desired, reacting a compound obtained by method a), b) or c) in which at least one of R 1 and R 2 is a halogen-substituted alkyl group with a tertiary amine or an unsaturated amine. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kloorimetyyli-17a-etoksikarbonyylioksi-9a-fluori-113-hydroksi-16a-metyyli-androsta-1,4-dien-3-oni-17 β-karboksylaatti. 71 748Process according to Claim 1, characterized in that chloromethyl 17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-113-hydroxy-16α-methyl-androsta-1,4-dien-3-one-17β-carboxylate is prepared. 71 748