FI69463C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolylguanidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolylguanidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69463C FI69463C FI783327A FI783327A FI69463C FI 69463 C FI69463 C FI 69463C FI 783327 A FI783327 A FI 783327A FI 783327 A FI783327 A FI 783327A FI 69463 C FI69463 C FI 69463C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- alkyl
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
[77^7] m ....KUULUTUSJUUKAISU 69463 1$ΒΓφ " (11> UTLÄGGNINGSSKdiFT ° C Patentti myönnetty
• (45) patent m? hiel a t 10 CP. 108G
ΧΊ&Ρ) C 07 D <»17/12,Yoi/12, (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 <*09/12, <»13/12 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentintöknlng 783327 (22) HakemlspUvS — Antöknlngxdag 01 .11 . 78 (FI) (23) AlkupSIvi— Giltighetsdag 01.11.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit often tl ig 08.05.79
Patentti- ja rekisterihallitus isiMrtjygiuipwH»,, ja kuul.julkalsun pvm.— 3 j .10.85
Patent- och registerstyrelsen ' 7 Ansfikan utlagd och utLskrlften pubiicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prlorltet 07.11 .77
Iso-Bri tann ia-Storbr itann ien(GB) 46166/77 (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Industriparken 55, 2750 Ballerup, Tanska-Danmark(DK) (72) Schneur Rachlin, Vaerl«$se, Edoardo Arrigoni-Martel 1 i , Farum, Tanska-Danmark(DK) (7k) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolyyliguanidiinien valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäi Ining av nya terapeutiskt användbara kinolylguanidiner
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolyyliguanidiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, kompleksien ja asyloitujen johdannaisten valmistamiseksi .
Uusien yhdisteiden kaava on
N—C—NHR
£hr4 3 jossa R^ on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-C^-alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai fenyyli, R^ on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkok-si, halogeeni, trifluorimetyyli tai hydroksi, Rg on C^-C^g-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyylialkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, joka voi olla mono-tai disubstituoitu metyylillä tai etyylillä, tai fenyyli- tai fe-nyyli-C^-Cg-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyylillä, nietoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, ja R^ on tiatsolinyyli-, tie-nyyli-, pyrryyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli-, pyratsolyyli-, ___-__ - 1.
69463 imidatsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, triatsolyyli-, tia-diatsolyyli-, tetratsolyyli-, pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimi-dyyli-, pyratsinyyli-, triatsinyyli-, oksatsinyyli-, bentsoksatsol-yyli-, bentsotiatsolyyli- tai bentsoimidatsolyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu C^-C0-alkyylillä, C1_C^-alkoksilla« kar- boksilla, alkoksikarbonyylilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla tai merkaptolla.
Erityisesti R^ on vety tai C^-C^-alkyyli; R2 on vety tai C^-C^-alkyyli; R^ on tertiäärinen 2~alkyyli 5 C,.-C^-sykloalkyyli tai fenyyli; ja R^ on tienyyli, pyrryyli, tiatsolyyli, isotiatsol-yyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, tetratsolyyli, pyridyyli, pyridatsin-yyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, oksatsinyyli, bent-soksatsolyyli, bentsotiatsolyyli tai bentsoimidatsolyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodostavat erityisesti yhdisteet, joissa on vety, metyyli tai etyyli, erityisesti metyyli; R2 on vety; R^ on tert.-butyyli, tert.-pentyyli, syk-loheksyyli tai fenyyli; ja on 2-tiätsolyyli, 2-(H-metyylitiatso-lyyli), tai 2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli).
Edellä olevassa kaavassa I pisteviivat osoittavat, että yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisissa muodoissa.
A-N = C-NHR„ >- > A-NH-C-NHR- ^==5 A-NH-C=NR„ , 3 * „ 3 s i 3 NHR4 nr4 nhr4 joissa A merkitsee kinolyyli-ryhmää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita tulehduksia ehkäiseviä, kivun tuntoa turruttavia ja kuumelääkeaineita, joiden akuut-tinen myrkyllisyys on pieni ja mahahaavoja aiheuttava vaikutus vähäinen.
Päinvastoin kuin lähes kaikki nykyisin saatavissa olevat tulehduksia ehkäisevät lääkkeet, tämän keksinnön yhdisteet ovat emäksisiä ja muodostavat mono- ja di-suoloja happojen kanssa, joista voidaan mainita myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolahappo ja bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, typpihappo, hiilihappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, sitruunahappo, viinihappo, ja maleiinihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat muodostavat myös komplekseja eräiden metallisuolojen, esim. Cu-, Zn-, Mn-, Mg-, Fe-ja Au-suolojen kanssa. Sekä suolat että kompleksit ovat myöskin terapeuttisesti aktiivisia.
3 69463
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa nivelreumaa, luu-niveltulehdusta ja näihin liittyviä tiloja ihmisissä ja kotieläimissä antamalla yhdisteitä suoneen, parenteraalisesti tai ulkonaisesti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on eläinkokeissa osoittautunut olevan mielenkiintoisia erinomaisia terapeuttisia vaikutuksia. Esimerkiksi jäljempänä esitetyn esimerkin 1 yhdistettä (josta seu-raavassa käytetään nimitystä SR 1368) on verrattu indometasiiniin, erääseen erittäin laajalti käytettyyn, erittäin aktiiviseen tulehduksia ehkäisevään lääkeaineeseen, seuraavin tuloksin: 1) Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen myrkyllisyys määritettiin hiirillä annon tapahduttua suun kautta. Kuolleisuus määritettiin kahdeksan päivää annon jälkeen ja LD^q (annos, joka tappaa 50 % käsitellyistä eläimistä) laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon’in statistisen menetelmän mukaisesti (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9J5, 99 (1999). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
LD^q, mg/kg, suun kautta Hiirien lukumäärä (luotettavuusrajoissa) SR 1368 > 1 000 28
Indometasiini 23 (16-32) 32 2) Karrageenin aiheuttaman turvotuksen estyminen
Karrageenin aiheuttamaa turvotusta ehkäisevä vaikutus määritettiin rotilla käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Winter C.A., Risley E.A., Nuss C.W. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 599 (1962)). Yhdisteitä annettiin suspendoituna 0,5-%:iseen karboksi-metyyliselluloosaan suun kautta 18 tuntia paastotetuille eläimille tuntia ennen karrageenin ruiskuttamista. Tulokset, ilmoitettuna käsitellyissä eläimissä turvotuksen kehittymisen estymisprosentti-na verrattuna kontrollikoearvoihin, on esitetty seuraavassa taulukossa .
Yhdiste Suun kautta an- Rottien luku- Estymis-% 3 tunnettu annos, mg/kg määrä tia karrageenin annon jälkeen SR 1368 25 8 90 SR 1368 50 8 62 SR 1368 100 8 71
Indometasiini 0,5 8 39
Indometasiini 1 8 92
Indometasiini 10 8 65 69463 3) Apuaineen aiheuttaman niveltulehduksen estyminen Rottiin kehitettiin apuaineella niveltulehdus menetelmällä, jonka ovat esittäneet Walz D.T., Dimartino., Misher A. (Ann.
Rheum. Dis. .30, 303 ( 1971)). Yhdisteitä annettiin suun kautta sus-pendoituna 0,5-%:iseen karboksimetyyliselluloosaan, päivittäin, apuaineen injektointipäivästä alkaen 28 päivän ajan. Seuraavassa taulukossa ilmoitetut tulokset ilmoittavat sekä primäärisen että sekundäärisen turpoamisen estymisprosentin määritettynä vertailu-kokeiden arvoihin verrattuna 18 ja 28 päivää apuaineen injektoinnin jälkeen.
Yhdiste Päivittäi- Rottien Turpoamisen estymis-% nen suun lukum. 18. päivänä 28. päivänä kautta an- primää- sekun- primää- sekun- nettu an- rinen däärinen rinen däärinen nos mg/kg SR 1368 5 8 23,5 14,9 21,4 32,1 SR 1368 10 10 29,2 54,4 42,7 68,7 SR 1368 30 10 44,2 53,2 69,4 69,2 SR 1368 60 10 51,6 73,4 74,2 82,6
Indometasiini 0,3 8 20,3 13,5 25,9 29,7
Indometasiini 1 8 62,4 66,2 80,5 76,8 4) Prostaglandiini-syntetaasin estyminen
Prostaglandiini-syntetaasin estyminen määritettiin käyttämällä kylmäkuivattua, suurella nopeudella saostettua naudan rakku-larauhas-homogenaattia entsyyminä menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Yanagi Y. ja Komatsu T. - Biochem. Pharmacol. 2_5> 937 (1976). SR 1368:n ja indometasiinin 50-%:isen ehkäisyn antavat konsentraatiot on ilmoitettu seuraavassa taulukossa.
IC5o r" SR 1368 2,46
Indometasiini 1,07 5) Analgeettinen vaikutus
Analgeettinen vaikutus arvioitiin rotilla menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Randall L. ja Selitto J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)). Seuraavassa taulukossa ilmoitetut tulokset osoittavat kipukynnyksen kohoamisen havaittuna kaksi tuntia sen jälkeen, kun yhdisteitä oli annettu suun kautta.
Yhdiste Suun kautta Rottien Kipukynnyksen kohoaminen annettu an- lukumäärä mmHg nos mg/kg SR 1368 10 8 12 SR 1368 30 8 31 SR 1368 90 8 68
Indometasiini 16 19
Indometasiini 36 34 69463 6) Kuumelääkevaikutus
Kuumelääkevaikutus määritettiin rotilla menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Bianchi C., Lumachi B., Pegrassi L. (Arzn. Forseh. 1/7, 246 (1967)). Yhdisteet annettiin suun kautta ja kuume-lääkeindeksi arvioitiin 180-minuuttisen kokeen aikana. Kuumelääke-indeksit on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste Suun kautta an- Rottien Kuumelääkeindeksi nettu annos, mg/kg lukumäärä SR 1368 25 8 2,2 SR 1368 50 8 5,6
Indometasiini 3 8 3,2 7) Mahahaavoja aiheuttava vaikutus
Rottia paastotettiin yhdeksän tuntia ennen kuin niitä käsiteltiin erilaisin annoksin yhdisteitä. 24 tunnin kuluttua eläimet tapettiin, vatsalaukut poistettiin, avattiin pienempää kaarta pitkin ja tutkittiin paljain silmin esiintyvät vammat ja niiden vaka-vuusaste. Väkavuusaste määritettiin käyttämällä mielivaltaista asteikkoa 0 = ei vauriota - +4 = puhkeama.
Yhdiste Suun kautta Rottien %, joilla Keskimääräinen annettu an- lukum. vaurioita vakavuusaste nos, mg/kg SR 1368 25 10 0 0 SR 1368 50 10 20 0,9 SR 1368 100 10 40 1,7
Indometasiini 5 10 20 1,3
Indometasiini 10 10 70 2,8
Edellä esitetyt arvot osoittavat selvästi kaava I mukaisilla yhdisteillä olevan erinomaisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisia kinolyyliguanidiinejä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
N
R2-11 N=C=NR3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
runh2 III
jossa Rjj tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, joka pystyy reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, tai 6 69463 b) yhdiste, jonka kaava on
N
R2-ίΌΐθ)—*1 N=C=NR4 jossa , R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3NH2 lila jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, joka pystyy reagoimaan kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on
r4n ..... C - NR3 VI
jossa R„ ja Ru tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan
0 H
4-aminokinoliini-johdannaisen kanssa, jonka kaava on R2-0OVR1 VI1 nh2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on R2 -fo Γθ4— R1 7111 N-— C-— NHR„ tai
N
N— C —TVHR., i *+
Y
7 69463 joissa kaavoissa R^, , R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, S-alempi-alkyyli tai O-alempi-alkyyli, tai sen suolan, saatetaan reagoimaan kaavan III tai lila mukaisen amiinin tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, sopivasti inertin liuottimen läsnäollessa ja, kun Y on halogeenia, happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin, läsnäollessa, joka myös toimii liuottimena käytettäessä sitä ylimäärin, tai e) kaavan VII mukainen aminokinoliini tai sen silyloitu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R4N f NHR3 IX
Y
jossa R3, R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, edullisesti inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, mikäli Y on halogeeni; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen sellaisenaan tai suolan tai kompleksin muodossa tai asyloituna johdannaisena jota saadaan suoralla asyloinnilla.
Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) käytettävät kaavojen II ja Ha mukaiset karbodi-imidit ovat reaktiokykyisiä yhdisteitä ja sen vuoksi niiden annetaan reagoida amiinien kanssa edullisesti puhdistamatta. Niitä voidaan saada artikkelissa Chem. Ber. 104 (1971) s. 1355 selostetulla tavalla vastaavista tiourea- ja ureayhdisteistä, joiden kaavat ovat ..
N
NH-C-NHR3 tai
HN-i-NHR
joissa R^:llä, R2:lla, R3:11a ja Reillä on edellä mainitut merkitykset, ja X vastaa happea tai rikkiä, käsittelemällä esim. tri-fenyylifosfiinin tai hiilitetrakloridin kanssa happoa sitovan aineen, 8 69463 kuten trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. kuivassa metyleenikloridissa tai fosgeenin kanssa neutraalissa liu-ottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, myöskin happoa sitovan yhdisteen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, edullisesti alhaisissa lämpötiloissa.
Karbodi-imidin ja amiinin välinen reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen, esim. dietyylieetterin tai muun sopivan inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktioseoksen annetaan seisoa niin pitkän ajan kuin reaktion suorittamiseen on tarpeen. Täten reaktio voi tapahtua 30 minuutissa - 24 tunnissa, edullisesti huoneen lämpötilassa, tai korkeammissa lämpötiloissa, esim. alhaisen kiehumispisteen omaavan liuottimen kiehumispisteessä. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää erilaisin menetelmin. Eräissä tapauksissa esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet voivat saostua kiteisessä muodossa reaktion aikana, tai ne voidaan ottaa talteen haihduttamalla reaktioseos kuiviin, tai ne voidaan saostaa lisäämällä reaktioseokseen esim. petrolieetteriä tai muuta tämän tapaista liuotinta.
Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta, jossa tapauksessa muodostunut kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen tri-turoimalla reaktioseosta esim. dietyylieetterin tai petrolieetterin kanssa.
Näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet puhdistetaan edullisesti kiteyttämällä uudelleen sopivista liuottimista, esim. syklo-heksaanista, dietyylieetteristä, sykloheksanolista, petrolieette-ristä, isopropanolista, tai liuottimien seoksista, esim. asetoni/-vesiseoksesta tai etanoli/vesiseoksesta, joskin voidaan käyttää myös muita puhdistusmenetelmiä. Useimmat menetelmässä lähtöaineina käytettävät kaavojen II ja Ha mukaiset karbodi-imidit ovat uusia yhdisteitä .
Muutamat lähtöaineina käytettävät urea- ja tioureayhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella ja tähän asti tuntemattomia yhdisteitä voidaan valmistaa selostettujen menetelmien mukaisesti. Seuraavassa taulukossa eräitä urea- ja tioureayhdisteitä on luonnehdittu sulamispisteittensä avulla. Niitä valmistetaan esim. antamalla sopivan aminokinoliinin tai sen silyloidun johdannaisen reagoida yhdisteen R^NCX kanssa, jossa Railia ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, inertissä liuottimessa, esim. dietyylieette-rissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa, 9 69463 petrolieetterissä, dimetyyliformamidissa ja lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä. Eräissä tapauksissa reaktio voidaan suorittaa edullisesti siten, että läsnä on 1 ekvivalentti natriumhydridiä.
Eräät tioureat, joiden kaava on
RUNH - C - NHR„ V
H tT o
S
(jossa Rg.-lla ja Reillä on edellä mainitut merkitykset) ovat tunnettuja ja tuntemattomia voidaan valmistaa antamalla 1-1,5 ekvivalentin amiinia R^NH^ reagoida noin 1 ekvivalentin kanssa kaavan R^NHCSSCH^ mukaista S-metyyli-heterosyklyyliditiokarbamaattia sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, etanolissa, kloroformissa, asetonissa, pyridiinissä, asetonitriilissä ja lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä. Katso muita yksityiskohtia taulukosta A.
Taulukko A: v.
r2—lGj-Ri
Ih-^-NHRj
X
Rg R1 R2 X sp. °C
metyyli 2-CH - H 0 182-184 etyyli 2-CH^- H 0 177-179 etyyli 2-CH^- H S 192-194 n-propyyli 2-CH.,- H 0 153-155 isopropyyli 2-CFL·- H 0 181-183 n-butyyli 2-CH.,- H 0 168-169 n-butyyli 2-CH^ 6-CH-- 0 220-222(hydraatti) sek.-butyyli 2-ΟΠ- H d 0 175-176 isobutyyli 2-CH,- H 0 172-174 isobutyyli 2-CH,- H S 215-216 (HC1) tert.-butyyli 2-CH,- H 0 187-189 tert.-butyyli 2-ΟΠ- H S 162-164 2,2-dimetyyli-n-iso- propyyli 2-CH3 H 0 156-158 isopentyyli 2-CH3~ H 0 165-167 tert.-pentyyli 2-CH^- H 0 184-186 10 69463
r3 R? X sp. °C
tert.-pentyyli 2-CH3~ H S 140-142 n-heksyyli 2-CH3~ H S 152-154 1 ,2,2-trimetyyli-n-pro- pyyli 2_CH3_ H 0 206-208 2-etyyli-n-heksyyli 2-CH3- H 0 248-250 (HC1) 1.5- dimetyyli-n-heksyyli 2-CH3- H 0 230-232 (HC1) n-dekyyli 2-CH3- H 0 182-184 (HC1) n-dekyyli 2_CH3_ H s 130-132 oktadekyyli 2-CH3_ H 0 77-79 syklopropyyli 2-CHg- H 0 173-175 syklopentyyli 2-CH3- H 0 167-169 1- metyyli-syklopentyyli 2-CH3~ H 0 179-181 sykloheksyyli 2-CH3~ H 0 124-126 (hydraatti) 180-182 (vedetön) sykloheksyyli 2-CH3~ H S 172-174 sykloheksyyli 2~CH3~ 6_CH3_ 0 146-148 4-metyylisykloheksyyli 2-CH3~ H 0 205-207 2 ,3-dimetyylisyklo- heksyyli 2_CH3_ H 0 174-176 sykloheksyylimetyyli 2-CH3~ H 0 152-154 sykloheptyyli 2-CHg- H 0 185-187 syklo-oktyyli 2_CH3_ H 0 181-183 fenyyli 2_CH3~ H 0 192-194 2- metyylifenyyli 2-CH3~ H 0 202-204 4-metyylifenyyli 2-CHg- H 0 185-187 3.5- diraetyylifenyyli 2_CH3_ H 0 208-210 2- metoks ifenyyli 2_CH3_ H 0 205-207 4-kloorifenyyli 2-CH3- H 0 199-201 3- trifluorimetyylifenyyli 2'CH3~ H 0 155-157 bentsyyli 2-CH3~ H 0 188-189 bentsyyli 2-CH3_ H S 218-220 (HC1) (+) <1-fenetyylietyyli 2-CH3~ H 0 1 98-200 (-)oc-fenetyylietyyli 2-CHg- H 0 1 98-200 furfuryyli 2-CH3- H 0 176-178 tetrahydrofurfuryyli 2-CH3- H 0 136-138
R3 R1 R2 X sp. °C
11 69463 2- metoksietyyli 2-CHg- H 0 152-154 3- dimetyyliamino-1-n- propyyli 2-CHg- H 0 105-107 isobutyyli H HO 85-87 tert.-butyyli H HO 186-188 1,2,2-trimetyyli-n- propyyli H HO >300 n-dekyyli H HO 68-70 sykloheksyyl'i H HO 19 6-198 sykloheksyyli 2-C2Hg- H 0 189-191 tert.-butyyli 2-n-CgHy- H 0 188-190 sykloheksyyli 2-n-C^- H 0 190-192 tert.-butyyli 2-iso-CgHy- H 0 212-214 sykloheksyyli 2-iso-CgHy- H 0 217-219 sykloheksyyli 2-iso-C^Hg- H 0 198-200 tert.-butyyli 2-iso-C^Hg- H 0 165-167 n-butyyli 2-CgHg- H 0 206-208 isobutyyli 2-CgHg- H 0 206-208 sek-butyyli 2-CgHg- H 0 198-200 tert.-butyyli 2-CgHg- H 0 210-212 sykloheksyyli 2-CgHg- H 0 231-233 tert.-butyyli H 6-CHgO- 0 198-200 sykloheksyyli H 6-CHgO- 0 203-205 tert.-butyyli H 7-C1- 0 197-199 sykloheksyyli H 7-C1- 0 228-230 1 — Hi HN-C-NIIR, II 4
X
12 69463
R4 r1 r2 X sp. °C
2-tiatsolyyli 2_CH3_ H 0 198-200 2-tiatsolyyli H H 0 150-152 2-tiatsolyyli 2-CgHg- H 0 250-252 RUHN - C - NHR0
H 1? O
X
R4 r3 X sp. °C
2-tiatsolyyli tert.-butyyli 0 144-146 2-tiatsolyyli sek.-butyyli S 75-77 2-tiatsolyyli isobutyyli S 132-134 2-tiatsolyyli 1-etyylipropyyli S 108-110 2-tiasolyyli neopentyyli S 190-191 2-tiatsolyyli 1,1,3,3-tetrametyy- S 111-113 li-n-butyyli 2-tiatsolyyli sykloheksyyli S 159-161 2-tiatsolyyli syklo-oktyyli S 111-113 2-bentsotiatsolyyli tert.-butyyli 0 301-303 2-(5-metyyli-1,3,4— tiadiatsolyyli) tert.-butyyli 0 yli 300 2-tiatsolyyli 4-metyylisyklo- S 194-196 heksyyli 2-tiatsolyyli 4-metyylifenyyli S 192-194 2-tienyyli tert.-butyyli 0 192-194 2-tienyyli sykloheksyyli 0 217-219
Menetelmävaihtoehdossa c) käytettävät reaktio-olosuhteet ovat samanlaiset kuin aikaisempien suoritusmuotojen yhteydessä on selostettu.
Kaavan I mukaisia karbodi-imidejä valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan II mukaisia karbodi-imidejä.
13 69463
Menetelmävaihtoehdossa d) reaktio suoritetaan sopivasti iner-tin liuottimen läsnäollessa ja Y:n vastatessa halogeenia, lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten tertiääristä amiinia, ja se voi toimia ylimäärin käytettäessä liuottimena.
Kaavan VIII tai Villa mukaiset aineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä kirjallisuuden perusteella tunnetuin menetelmin. Katso lisäyksityiskohtia taulukosta B.
Taulukko B; ^ N .-CH
(ojoj N=p-NHR3
Y
Y R3 sp. °C
CH30- t-C^Hg 151 - 153 C2H50- t_C4H9 161 " 163 n-C3H70- t_Ci4H9 110 ” 112 C2H5S- ΐ_αμΗ9 146 n-C3H7S- t_C4H9~ 158 " 160 i-C4HgS- t_Ci+H9_ 141 ” 142 CH3°- -{E) 190 - 192 c2h5o- 148 " 150 n-C3H?0- ~(^) 134 " 136 n-C^HgO- 128 - 130 i-C^HgO- —© 146 - 148 C2H5S- —134 - 136 n-C3H7S- φ 114 - 116 i-C^HgS- 144 " 146 14 69463
Menetelmävaihtoehdossa e) reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja edullisesti inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, mikäli Y vastaa halogeenia. Kaavan VII mukaiset aineet ovat tunnettuja yhdisteitä. Muutamia kaavan IX mukaisia yhdisteitä tunnetaan kirjallisuuden perusteella ja tähän asti tuntemattomia kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin kuin on selostettu valmistettaessa tunnettuja yhdisteitä.
Siinä tapauksessa, että menetelmissä käytettävissä välituotteissa on substituentteina reaktiokykyisiä radikaaleja, jotka voivat häiritä edellä paljastettujen menetelmien reaktioita, radikaalit, esim. aminoryhmät tai hydroksiryhmät, voidaan tilapäisesti suojata reaktion ajaksi tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen asyloida suoraan asyloitujen guanidiinien muodostamiseksi, joita voidaan valmistaa myös käyttämällä, edellä esitetyissä menetelmissä, asyloituja välituotteita, jotka on valmistettu kaavojen III, lila ja VII mukaisista yhdisteistä. Nämäkin yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia.
Yleensä, jos kaavan I mukaisessa lopullisessa yhdisteessä substituentti tai on reaktiokykyinen radikaali tai sisältää substituenttina sellaisen, on suositeltavaa käyttää sellaista edellä mainittua menetelmää, jossa R2- tai R^-substituentti liitetään viimeisessä vaiheessa.
Jos halutaan kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, niitä voidaan valmistaa yksinkertaisesti neutraloimalla yhdiste kyseisellä hapolla sopivan reaktioväliaineen läsnäollessa, joka helpottaa reaktiota, ja josta suola voidaan, tarvittaessa, saostaa lisäämällä sopivaa komponenttia halutun suolan liukoisuuden pienentämiseksi tai suola voidaan eristää haihduttamalla reaktioseos kuiviin.
Eräissä tapauksissa suoloja voidaan saada myös suoraan antamalla vastaavan amiinisuolan reagoida karbodi-imidin kanssa.
Vaihtoehtoisesti etukäteen valmistetun kaavan I mukaisen yhdisteen suolan voidaan antaa reagoida kyseisen hapon kanssa tai haluttua kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa voidaan valmistaa käyttämällä hyväksi kaksoishajaantumisreaktiota, joka voi tapahtua aikaisemmin valmistetun kaavan I mukaisen yhdisteen suolan ja toisen haluttua anionia sisältävän suolan tai hapon välillä. Riippuen suolan muodostamisessa käytettyjen reagenssien välisestä suhteesta, saadaan mono- tai di-suoloja.
69463 15
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vesiliukoisia suoloja voidaan pitää farmaseuttisissa seoksissa ensisijaisina aktiivisina aineina. Toisaalta terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka edellyttävät lääkkeeltä erityistä imeytymisnopeutta, voi olla edullista käyttää sopivien myrkyttömien happojen kanssa valmistettuja heikosti veteen liukenevia suoloja tai kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaata emästä, jotka normaalisti liukenevat heikosti veteen.
Farmaseuttiset seokset, jotka ovat käyttökelpoisia esim. potilaita hoidettaessa, sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, yhdessä kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantajien ja/tai apuaineiden kanssa.
Mainitussa seoksessa on oltava ainakin 0,1 % terapeuttisesti aktiivista yhdistettä ja siitä voidaan valmistaa erilaisia farmaseuttisia antomuotoja, kuten tabletteja, pillereitä, drageita, kapseleita, jatkuvasti lääkeainetta vapauttavia tabletteja, suspensioita, voiteita, emulsioita, lääkepuikkoja, ruiskelääkkeitä, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden myrkyttömiä suoloja, komplekseja tai asyloituja johdannaisia seoksina kantajien ja/tai apuaineiden kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävien seosten valmistamiseen voidaan käyttää farmaseuttisia orgaanisia tai epäorgaanisia, kiinteitä tai nestemäisiä kantajia ja/tai apuaineita, jotka soveltuvat annettaviksi sisäisesti, parenteraalisesti tai ulkonaisesti. Gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvis- ja eläinrasvat ja öljyt, kumi, polyalkyleeniglykoli, puskurit tai muut tunnetut lääkkeiden kantajat ja/tai apuaineet ovat kaikki sopivia.
Seokset voivat lisäksi sisältää muita terapeuttisia yhdisteitä, esim. muita tulehduksia.ehkäiseviä aineita, analgeettisia aineita ja kuumelääkeaineita, jotka voivat kehittää synergistisen vaikutuksen.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on annettava sellaisin annoksin, että haluttu vaikutus saavutetaan aiheuttamatta samanaikaisesti sekundäärisiä vaikutuksia.
Ihmisiä hoidettaessa yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa sopivasti (täysikasvuisille) annosyksikköinä, jotka sisältävät niitä ainakin 10 mg ja enintään 1 000 mg, edullisesti 25 mg - 500 mg,
.__ - F
16 69463 kaavan I mukaisiksi vapaiksi emäksiksi laskettuna, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttömän kantajan kanssa.
Termillä "annosyksikkö" tarkoitetaan jakamatonta yksikköä, so. yhtä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti pysyvänä yksikköannoksena, joka sisältää joko aktiivista ainetta sellaisenaan, tai sen seosta kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten laimentimien tai kantajien kanssa.
Annosyksiköiden muodossa yhdisteitä voidaan antaa kerran tai useamman kerran päivän kuluessa sopivin väliajoin, riippuen kuitenkin aina potilaan tilasta, ja sopusoinnussa lääkärin antamien ohjeiden kanssa. Sopiva päivittäinen kaavan I mukaisten yhdisteiden, tai niiden suolojen, annos on rajoissa 1 mg kehon painon kiloa kohden päivässä - 30 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Parenteraalisesti käytettäessä, esim. ruiskeina, uusia yhdisteitä annetaan esim. vesiliuoksessa tai -suspensiossa annos-yksikkönä, joka sisältää 0,1 - 1 g yhdistettä, laskettuna vapaaksi emäkseksi, joka on tarkoitettu liuotettavaksi tai suspendoita-vaksi välittömästi ennen käyttöä, tai käyttövalmiina yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen kanssa.
Jatkuvan hoidon yhteydessä tabletit tai kapselit voivat olla sopivassa farmaseuttisessa valmistemuodossa, jolla on pitkäaikainen vaikutus annettaessa lääke suun kautta, tai myöskin jatkuvasti lääkettä vapauttavat reseptiseokset voivat lisätä kaavan I mukaisten yhdisteiden kauan kestävää vaikutusta.
Keksintöä selostetaan edelleen seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatsolyyli~ guanidiini (SR 1368) A. N-sykloheksyyli-N’ - 4- (2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi
Sekoitettua seosta, jossa on N-sykloheksyyli-N’-4-(2-metyy-likinolyyli)ureaa (283,0 g), trietyyliamiinia (75,0 ml), hiilitet-rakloridia (50 ml), trifenyylifosfiinia (150 g) ja kuivaa metylee-nikloridia (1,0 1) kiehutetaan kaksi tuntia. Seos haihdutetaan 1 7 69463 kuiviin vakuumissa ja jäännös uutetaan 4 erällä kiehuvaa petroli-eetteriä (kp. z50°C) (2,0 1).
Yhdistetyt uutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan suurin saannoin raakaa karbodi-imidiä.
-Ί IR (CHClg): voimakas absorptionauha kohdalla 2140 cm (N=C=N).
3. N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N' -2-tiatsolyy-liguanidiini 2-aminotiatsolia (73,0 g) lisättiin raa'an N-sykloheksyyli-N’-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidin (209,0 g) joukkoon ja seosta lämmitettiin vesihauteella tunnin ajan ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Seos trituroitiin 400 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Kiteinen sakka koottiin talteen ja sen sp. oli 1-propanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 194-195°C.
Vapaa emäs muutettiin etanoliliuoksessa hydrokloridiksi käsittelemällä ekvivalenttimäärän kanssa liuosta, jossa oli 1 mooli kloorivetyä etanolissa, monohydrokloridin sulamispisteen ollessa 236-237°C.
Dihydrokloridia valmistettiin käyttämällä ylimäärin kloori-vedyn etanoliliuosta ja sen sp. oli 234-235°C.
Zn-kompleksia valmistettiin lisäämällä vedetöntä ZnCl2:a (0,75 g) 10,0 ml:ssa absoluuttista etanolia liuokseen, jossa oli valmistetta SR 1368 HC1 (2,0 g) 20,0 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saostunut kompleksi suodatettiin erilleen, jolloin saatiin analyyttisesti puhtaana yhdisteenä, jonka sp. oli 247-249°C, C2gH23N5S·HC1·ZnCl2:a (valkeina kiteinä).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavia komplekseja: CoC12*C20H23N5S*HC1, sp. 152-154°C (sinisiä kiteitä)
CuCl2·C2qH23N5S·HCl, sp. 174-176°C (ruskeita kiteitä) 1/2 MnCl2-H20 C20H23N5S’ sp. 215-217°C (valkeita kiteitä.
Otsikon yhdisteen NMR-spektri (10 % paino/tila. CDClg): ________ -· 1, 18 69463 -Clip - CH _ ,, p p 2 CH 10 II m 0.9-2.3 / 2 -CH^ - CH2 -3 3 H s 2.60 -ΙΓΝ-CH 1 H m 4.00 ( 1 H cl, J = h 6.7 2 ) TI ( 1 II cl, J = 4 7.33 )
N
/ V
Ql 1 H s 7.18 A* |Qj^ 4 H m 7.2-8.2 Tässä ja seuraavissa esimerkeissä kemialliset muutokset on ilmoitettu ppm -arvoina TMS:n (O ppm) ollessa sisäisenä standardina. Kytkentävakiot (J) evät cps-arvoja.
Esimerkit 2-16
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminotiatsoli muilla kaavan R1+NH2 , jossa Reillä on taulukossa B mainitut merkitykset, mukaisilla amiineilla saatiin vastaavia guanidiini-johdannaisia, jotka on mainittu taulukossa B: 69463 19
Taulukko B: (o)^p
N-C-NH
mnh
Esim. sp. °C
n: o 2 CH [Τ' "]ί 180 - 182 dl — Sy 3 CH JLJi 180 “ 182 h [j I 170 - 172 COOCII e 2 3 5 H^c^oocnj |f 228 - 2 30 6 J|__'J, 238 - 2^10 coon 7 HOOci ΙΓ 198 - 200
ϋ--N
8 fO f l I8k - 186
]sT V
Q I 226 - 228 CH '-- 10 II II 217 - 219
N-N
CU Ys\ 11 3ΙΙ II 2^6 - 2*18
N-N
HS'(f" SY
12 172 - m r0vjiCH3 13 II 218 - 220 CH3- 69463 20
Esim. sp. °C
n: o ja I I! 102 - 10h
H N_'N
15 199 - 201 igcr 16 (py 206 -208
Esimerkki 17 N-tert.-butyyli-N”-4-(2-metyylikinolyyli)-N’-2-tiatsolyyli-guanidiini 2-aminotiatsolia (1,0 g) lisättiin raa’an N-tert.-butyyli-N ' — M-— (2-metyylikinolyyli )karbodi-imidin (2,8 g) joukkoon. Seosta lämmitettiin vesihauteella 15 minuuttia ja sen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. 12 tunnin kuluttua seos trituroitiin 25 ml:n kanssa dietyylieetteriä. Muodostunut kiteinen sakka koottiin talteen. Se oli analyyttisesti puhdasta ja sen sp. oli 194-196°C.
NMR-spektri (10 % paino/tila. (CD^^SO): c(ch^)3 9 II S l.If7 -CH3 3 H s 2.hl ( 1 H d, J=h 6.83 ) 1-1 ( 1 H d, 7.27 ) 4 II m 7.2-8.3
N
1 H bs 7.63 69463 21
Esimerkit 18-28
Noudattamalla esimerkissä 17 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminotiatsoli muilla kaavan mukaisilla amii neilla, R^cn omatessa taulukossa C ilmoitetut merkitykset, saatiin vastaavia taulukossa C mainittuja guanidiinijohdannaisia:
Taulukko C: N=C-NHC-CII I CH 3 niir2j
Esim. R4 sp. °C
n; o g 18 CH3JL-N 2°5 - 207 19 CHLÖr 190 - 192 CH3 S.
20 _jL__jr - 176 COOC21I5 ,/Sv.
21 H5C200Cl!_U 188 - 190 22 (oQr 200 "202 23 C1I3"f_lT 2YU - 216
HsfsY
2h N N 150 - 132
N
25 f "ίΐ 26*l· - 265
N-N
26 [A| 193 - 195 27 ^θ)“ 224 " 226 28 ayy 201 ~203
Esimerkki 29 N-etyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatsolyyliguani- 22 69463 diini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaalla N-syk-loheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi N-etyyli-N1 -4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidillä, valmistettiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 183-185°C (etyyliasetaatista suoritetun uu-sintakiteytyksen jälkeen).
NMR-spektri (10 % paino/til. CDCl^): CH^-CI^- 3 H t, J = 7 1.25 CH -Cl_lz- 2 il m 3.50
Oj 3 II s 2.51 Q 1 II bs 7.08
Ah ( 1 11 cl, 6.66 ) ( 1 H d, J-.-.!· i 7.27 ) ir xn 11 m 7.2-8.2 li
Esimerkki 30 N "-4-(2-metyylikinolyyli)-N-tert.-pentyyli-N’-2-tiatsolyy- liguanidiini 23 69463
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla N-sykloheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi N-4-(2-met-yylikinolyyli)-N'-tert.-pentyylikarbodi-imidillä, valmistettiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 164-165°C (etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
NMR-spektri (10 % paino/tila., DCliD^O = 1:7): -CH2-CH^ 3 H t, j=7 1.28 -C]l9-CU 2 H tj, j=7 1.92 fH3 - C - 6 II s 1.30 CH3 N C>I„ Q[ 3 H s 2.75
N
O] 1 H S 6.90 ( 1 }I d, J=4 7.00 ) ( i H d, J = 4 7-37 ) 4 H m 7.4-8.4
Esimerkki 31 N-tert.-butyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N *-2-tiatsolyyli- guanidiini 24 69463
Noudattamalla esimerkin 17 menetelmää, mutta korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi N-tert.-butyyli-N’-2-tiatsolyylikarbodi-imidillä ja 2-aminotiatsoli 4-ami-no-2-metyylikinoliinilla, valmistettiin otsikon yhdistettä ja se oli identtinen esimerkin 17 mukaisesti valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 32 N'»-i|-(2-metyylikinolyyli )-N-2-tiätsolyyli-N(1 ,1,3 ,3-tetra-metyyli-n-butyyli)guanidiini
Noudattamalla esimerkin 31 menetelmää, mutta korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-2-tiatsolyylikarbodi-imidi N-2-tiatsolyyli-N (1,1,3,3-tetrametyyli-n-butyyli)karbodi-imidillä, valmistettiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 173-175°C (dietyylieetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
NMR-spektri (10 % paino/tilav. CDCl^): C(CH3)3 9 n S 1.00 ?ll3 _ C - 6 II S 1.57 CH3 69463 25 CI,2 ~ 2 if s b 1.92
/K CJI
/qY
l 3 H bs /».38
S^N
J---i. ( 1 H d, J=l( 6 7 2 ) H MI (in cl, J = ^ 7>'33 j /v-
for It H
Χ^\ 7.0-8.2
Esimerkit 33-56
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla N-sykloheksyyli-N’-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi vastaavalla kaavan II mukaisella karbodi-imidillä (R^ = 2-CHg , R£ = H, ja Railia on alla taulukossa D mainitut merkitykset), saatiin vastaavia alla olevassa taulukossa D mainittuja guanidiinijohdannaisia :
Taulukko D: @(σΓ N=C-NHR„
* J NH
S^N
L=J
69463 26
Op
Esim. Rj sp. ^ n: o 33 n-C^Hg- 156-158 34 iso-C^Hg- 146-147 35 sek.-C^Hg- 152-154 CH3 36 CHg-C-CH? 176-178 ch3 CH3 CH3 37 CH--C-C 184-185
3 I
CH3 38 2-etyyli-n-heksyyli- 127-129 (dinitraatti) 39 1,S-dimetyyli-n-heksyyli- 130-131 (dinitraatti) 90 n-dekyyli- 130 ' ha3· (dinitraatti) 91 oktadekyyli- 196-198 (dihydrokloridi) 92 syklopropyyli 11,3 ' ha3 ‘ (dinitraatti) VI + 1· 196-198 43 syklopentyyli- 1 Q3_ig 5 44 1-metyylisyklopentyyli- ir , , - . , . 131-132 (dinitraatti) 45 sykloheksyylimetyyli- 170-171 46 4-metyylisykloheksyyli- 166- 167 (hydrokloridi) 47 2,3-dimetyylisykloheksyyli- 167- 169 48 sykloheptyyli- 145-147 49 syklo-oktyyli 176-178 (dihydrokloridi, 50 (-)-tx-fenetyyli- dihydraatti) 176- 180 " 52 ( + )-oc-fenetyyli- 208-210 52 fenyyli- 177- 179 53 2-metyylifenyyli- 192-194 54 4-metyylitenyyli- 200-202 55 2-metoksifenyyli- 194-196 56 4-kloorifenyyli
Esimerkki 57 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-(^-tiatsoli- nyyli)guanidiini 27 69463
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla 2 2-amxnotiatsoli 2-ammo-A -tiastolunilla, saatiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 129-131°C (dietyylieetteristä suoritetun uu-sintakiteytyksen jälkeen).
Esimerkit 58-63
/X/ N\^CH
(ojcJ J
N=C-NHR I 3 NH
O
Noudattamalla esimerkin 57 menetelmää, mutta korvaamalla N-sykloheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi vastaavilla kaavan II mukaisilla karbodi-imideillä (R^ = 2-metyyli, R2 = H ja Railia on alla olevat merkitykset), saatiin vastaavia alla olevassa taulukossa E mainittuja guanidiinijohdannaisia:
Taulukko E:
Esim. Rg sp. °C
n: o 58 CU ' 129 - 131 59 C_Hr- 12'l - 126
d J
60 n-C H?- 118 " 120 61 - 11.6 -118 62 t-C^H - 195 - 197 63 L“C55Ii]~ 165 ~ 167 69463 28
Esimerkit 6U-73
Noudattamalla esimerkin 1 .menetelmää, mutta korvaamalla N-sykloheksyyli-NT-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi vastaavilla kaavan II mukaisilla karbodi-imideillä (R^llä ja R2:lla, on alla olevassa taulukossa F mainitut merkitykset), saatiin vastaavia alla olevassa taulukossa F mainittuja guanidiinijohdannaisia:
Taulukko F: V£ojG^Ri N = C-NH-<^Tr^
Nil ώ
Esim. R^ R^ sp. °C
n:o
Sh H II 195 - 197 65 2-e2H - H 185 - 187 66 2-n-C 11^- II yyl\ - 176 67 2-1so-C^H^- H l68 - 170 68 2-j so-C^lI^- H I69 - 171 69 2-C^H^- 11 l/<9 _ 151 70 2-CM^- 6-CII - 195 _ 197 71 H 6-CH30- 168 - 170 72 H 7--Cl- 19 5 - 197 73 2-cn^- 3-ci- zUU - 2^5 % 69463 29
Esimerkit 7U-77
Noudattamalla esimerkin 31 menetelmää, mutta korvaamalla *+-amino-2-metyylikinoliini kaavan VII mukaisilla amiineilla, joissa Reillä ja R2:lla on alla olevassa taulukossa mainitut merkitykset, saadaan vastaavia alla olevassa taulukossa G mainittuja gua-nidiinijohdannaisia:
Taulukko G: R2—fOTOVRl cn_ I t 3 N = C - NM-C-CH I I 3
NH CH
ώ
Esim. R^ R2 sp. °C
, 122 - 12'i 7* 2-C^H^O- H 1.^ 5 _ i/(7 75 2-C1- H j6/, _ 166 76 H 7-CF3- 200 - 202 77 2-CF3- H 185 - 137
Esimerkit 78-87
Noudattamalla esimerkin 17 menetelmää, mutta korvaalla N-tert.-butyyli-N’-4-(2-metyylikinolyyli)karbodi-imidi kaavan II mukaisilla karbodi-imideillä (Ritilä, Ritilä ja R^rlla on alla olevassa taulukossa H mainitut merkitykset), saadaan vastaavia alla olevassa taulukossa H mainittuja guanidiinijohdannaisia: 30 69463
Taulukko H: r2--{^g^ orj-·Κχ N = C - ΝΠΗ I 3
NH
Λ
Esim.
n:o R1 R2 Rg sp. °C
78 II H tert.-C^H - 172 - 17;+ CU Cll 70 n n en -e-i-cii- 108 - 110 c„3 80 2-CII - 6-C1! - teri-C, 11 - 180 - 182 J 3 h 9 81 2-n-Cyi„- H tert-C^H^- 175 - 176
82 2 - :i s o - C 11 _ — H tert-C.H - l62 - l6U
3 7 o 9 83 2-lso-C^lI - H tert —C^H - 159 - l60 81» 2-0,11- Π terl-C. IL - l8l - 183 b 5 '(9 85 2-C6H5" h iso-c^ll - 150 - 151 86 H 6-C1I.O- lert-C, 11,- 1Ö2 - l6'» 3 h y 87 H 7-01- lert-C^H - 180 - 182
Esimerkki 88 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N’— 3 — (1 ,2 ,4-tri-atsinyyli)guanidiini
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminotiatsoli-3-amino-1,2,4-triatsiinilla, saatiin otsikon yhdistettä.
Il 69463 31
Esimerkki 89 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-NT-2-(1,3,5-tri-atsinyyli)guanidiini
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminotiatsoli 2-amino-1,3,5-triatsiinilla, saatiin otsikon yhdistettä.
Esimerkki 90 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatsolyyli-guanidiini A. N-sykloheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)-S-etyyli-iso- tiourea
Liuosta, jossa oli N-sykloheksyyli-N’-4-(2-metyylikinolyyli )karbodi-imidiä (5,4 g) 10 ml:ssa tolueenia ja etaanitiolia (2,5 ml), lämmitettiin vesihauteella 16 tuntia ja sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Seosta trituroitiin dietyylieetterin kanssa ja kiteinen sakka koottiin talteen ja sen sp. oli 134-136°C.
B. N-sykloheksyyli-N"-4- (2-metyylikinolyyli)-N 1-2-tiatso-lyyliguanidiini N-sykloheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli)-S-etyyli-isotio-ureaa (330 mg) kiehutettiin 2-aminotiatsolin (100 mg) kanssa 2,0 ml:ssa tolueenia.
Kun liuosta oli kiehutettu 150 tuntia, haihdutettu kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroitu dietyylieetterin kanssa, saatiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 190-191°C.
Esimerkki 91 N-tert.-butyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatsolyyli-guanidiini A. N-tert.-butyyli-N’-2-tiatsolyyli-S-metyyli-isotiourea, j odidi
Metyylijodidia (0,76 ml) lisättiin tiputtamalla viiden minuutin aikana kiehuvaan liuokseen, jossa oli N-tert.-butyyli-N'-tiatsolyylitioureaa (2,2 g) 10 ml:ssa metanolia. Kun liuosta oli kiehutettu tunnin ajan, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raa- 69463 32 kaa kiinteää ainetta trituroitiin dietyylieetterin kanssa ja saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sp. oli 167-169°C.
B. N-tert.-butyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatso-lyyliguanidiini Tämän esimerkin vaiheessa A saadun yhdisteen annettiin reagoida U-amino-2-metyylikinoliinin kanssa ja saatiin haluttua yhdistettä, jonka sp. oli 192-194°C.
Esimerkki 92 N-asetyyli-N’-sykloheksyyli~N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N-2-tiatsolyyliguanidiini A. 2-asetamidotiatsolia (1,4 g) sekoitettiin kuivassa di-metyyliformamidissa (10,0 ml), ja lisättiin NaH:ä (0,5 g; 50 % mineraalisi jydispersio) ja sen jälkeen N-sykloheksyyli-N'-4-(2-metyylikinolyyli )karbodi-imidiä (2,7 g). Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Petrolieetterillä trituroimisen jälkeen lisättiin H20:ta (15,0 ml) ja pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä KH2P01+:a (1,5 g) Heissä (10 ml) ja laimeaa 2n ammoniumhydroksidia. Sakka suodatettiin erilleen, kuivattiin ja sen sp. oli 151-153°C.
B. Otsikon yhdistettä voitiin valmistaa myös sekoittamalla N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N’-2-tiatsolyyliguani-diinia (32,0 g) etikkahappoanhydridin (220 ml) kanssa. 10 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen saatiin kirkas liuos, joka 20 tunnin huoneen lämpötilassa suoritetun sekoittamisen jälkeen muuttui asteittain kiinteäksi. Raaka tuote koottiin talteen, pestiin etyyliasetaatilla, vedellä, asetonilla ja eetterillä ja sen sp. oli 1 5 8-16 0°C.
Esimerkki 93 N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-propionyyli-N'-2-tiatsolyyliguanidiini, dihydraatti
Noudattamalla esimerkin 92A menetelmää, mutta korvaamalla 2-asetamidotiatsoli 2-propioniamidotiatsolilla, saatiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 140-142°C.
33 69463
Esimerkki 9H
N-asetyyli-N’-tert.-butyyl 2-metyylikinolyyli)-N-2- tiatsolyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 92B menetelmää, mutta korvaamalla N-sykloheksyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N'-2-tiatsolyyliguani-diini N-tert. -butyyli-N"-4-(2-metyylikinolyyli)-N' -2-tiatsolyyligua-nidiinilla, saatiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 150-152°C.
Claims (3)
- 694 6 3 34 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten kinolyyliguanidiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, kompleksien sekä asyloitujen johdannaisten valmistamiseksi, r2—@2r~Rl N~C^NHR3 NHR 4 jossa kaavassa R^ on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai fenyyli, R2 on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai hydroksi, Rg on C -C18-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyylialkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai etyylillä, tai fenyyli- tai fenyyli-C^-Cg-alkyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu metyylillä, nietoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyy-lillä, ja R^ on tiatsolinyyli-, tienyyli-, pyrryyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- , pyratsolyyli-, imidatsolyyli-, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, triatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, tetratsolyyli-, pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimidyyli-, pyratsinyyli-, triat-sinyyli-, oksatsinyyli-, bentsoksatsolyyli-, bentsotiatsolyyli-tai bentsoimidatsolyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu C^-Cg-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla, karboksilla,alkoksikarbo-nyylilla, halogeenilla, triflUorimetyylillä. hydroksilla tai merkap-tolla, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on /V N r2—{o]cA-ri 11 N=C=NR 35 69463 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on r4nh2 III jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, joka pystyy reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on Ha R2 -£QlO)— R1 n=c=nr4 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3NH2 lila jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, joka pystyy reagoimaan kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on ruN= C — nr3 VI jossa R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-aminokinoliini-johdannaisen kanssa, jonka kaava on , nh2 36 69463 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on R2-{oJo)— R1 N~- p — NHR3 Y tai R24^^pVRi VIIIa N-— C^^NHR., I ** Y joissa kaavoissa R^ , R2 , R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, S-alempi-alkyyli tai O-alempi-alkyyli, tai sen suolan, saatetaan reagoimaan kaavan III tai lila mukaisen amiinin tai sen silyloidun johdannaisen kanssa, sopivasti inertin liuottimen läsnäollessa ja, kun Y on halogeenia, happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin, läsnäollessa, joka myös toimii liuottimena käytettäessä sitä ylimäärin, tai e) kaavan VII mukainen aminokinoliini tai sen silyloitu johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R„N-- - C - -NHR_ IX
- 4 I 3 Y jossa Rg, R,^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, edullisesti iner-tissä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, mikäli Y on halogeeni; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen sellaisenaan tai suolan tai kompleksin muodossa tai asyloituna johdannaisena jota saadaan suoralla asyloinnilla. 37 p , ,ν 69463 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara kinolylguanidiner med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter, komplex samt acylerade derivat därav, /VNs r2—KDjo—^ 1 N—C.-rrNHRq liHR,, i vilken formel är väte, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxi, hydroxi, halogen, trifluormetyl eller fenyl, R2 är väte, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxi, halogen, trifluormetyl eller hydroxi, Rg är C^-C^g-alkyl, C^-Cg-cykloalkylalkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, som kan vara mono- eller disubstituerad med metyl eller etyl, eller en fenyl-eller fenyl-C^-Cg-alkylgrupp, som kan vara substituerad med metyl, metoxi, halogen eller trifluormetyl, och R^ är en tiazolinyl-, tienyl-, pyrryl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, triazolyl-, tiadiazolyl- tetrazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, triazinyl-, oxa-zinyl-, bensoxazolyl-, bensotiazolyl- eller bensoimidazolylgrupp, som kan vara mono- eller disubstituerad med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxi, karboxx, alkoxikarbonyl, halogen, trif luormety-1, hydroxi eller mer- kapto, kannet ecknat därav, att a) en förening med formeln N h 11 N=C=NRg 69463 väri R^, R2 och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en amin med formeIn III r^nh2 III väri R^ betecknar samma som ovan, eller med ett silylerat derivat därav som är kapabelt att reagera med föreningen med formeln II, eller b) en förening med formeln *2 ri IIa N=C=NR4 väri R^, R2 och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en amin med formeln lila R3NH2 Ula väri R3 betecknar samma som ovan, eller med ett silylerat derivat därav, som är kapabelt att reagera med föreningen med formeln IIa, eller c) en förening med formeln r4n= e nr3 vi väri R3 och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med ett 4-amino-kinolinderivat med formeln n vii r2—foTOj-*1 nh2 69463 väri och R2 betecknar samma soin ovan, eller med ett silylerat derivat därav, eller d) en förening med formeln VIII R2—feJ[03-Rl Nr-rm C — NHR_ ir eller *2 h N~ C —NHR, I 4 Y väri R^, R2 , R^ och R^ betecknar samma som ovan och Y är halogen, S-lägre-alkyl eller O-lägre-alkyl, eller ett sait därav, omsätts med en amin med formel III eller lila, eller med ett silylerat derivat därav, lämpligen i närvaro av ett inert lösningsmedel, och da Y är halogen, i näravaro av ett syrabindande medel, säsom en tertiär amin, vilket även fungerar som lösningsmedel, dä det används i överskott; eller e) ett aminokinolin med formel VII, eller ett silylerat derivat därav omsätts med en förening med formeln R N-"-· - C ~ ~ NHR IX
- 4 I 3 Y väri R^, R^ och Y betecknar samma som ovan, företrädesvis i ett inert lösningsmedel i närvaro av ett syrabindande medel, ifall Y är halogen;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4616677 | 1977-11-07 | ||
GB4616677 | 1977-11-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783327A FI783327A (fi) | 1979-05-08 |
FI69463B FI69463B (fi) | 1985-10-31 |
FI69463C true FI69463C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=10440127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783327A FI69463C (fi) | 1977-11-07 | 1978-11-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolylguanidiner |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4293549A (fi) |
JP (1) | JPS5473784A (fi) |
AT (1) | AT366368B (fi) |
AU (1) | AU517670B2 (fi) |
BE (1) | BE871807A (fi) |
CA (1) | CA1120929A (fi) |
CH (1) | CH645354A5 (fi) |
DE (1) | DE2847792A1 (fi) |
DK (1) | DK153950C (fi) |
ES (1) | ES474900A1 (fi) |
FI (1) | FI69463C (fi) |
FR (1) | FR2407930A1 (fi) |
GR (1) | GR65010B (fi) |
IE (1) | IE47458B1 (fi) |
IT (1) | IT1100075B (fi) |
LU (1) | LU80476A1 (fi) |
NL (1) | NL7811035A (fi) |
NZ (1) | NZ188770A (fi) |
PH (1) | PH16296A (fi) |
PT (1) | PT68750A (fi) |
SE (1) | SE446267B (fi) |
SU (1) | SU828967A3 (fi) |
YU (1) | YU41129B (fi) |
ZA (1) | ZA786175B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6306846B1 (en) * | 1972-05-31 | 2001-10-23 | John R. J. Sorenson | Anti-inflammatory and anti-ulcer compounds and process |
IT1205640B (it) * | 1983-04-06 | 1989-03-23 | Yason Srl | Nuovi composti ad attivita' antiinfiammatoria,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4563460A (en) * | 1984-01-13 | 1986-01-07 | William H. Rorer, Inc. | Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions |
HU195487B (en) * | 1985-06-04 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing quinoline derivatives |
ATE66477T1 (de) * | 1986-08-29 | 1991-09-15 | Pfizer | 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren. |
US6100260A (en) * | 1997-04-21 | 2000-08-08 | Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited | Isoxazole derivatives |
SI0928793T1 (en) * | 1998-01-02 | 2002-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
BR9909666A (pt) | 1998-03-26 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | Derivados de amida e antagonistas de nociceptina |
JP2003513064A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ユニバーシティ カレッジ ロンドン | 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター |
WO2004063181A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Genzyme Corporation | Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
MXPA05007513A (es) * | 2003-01-14 | 2005-09-21 | Cytokinetics Inc | Compuestos, composiciones y metodos. |
GB0404434D0 (en) | 2004-02-27 | 2004-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007022964A2 (de) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
WO2023003497A1 (ru) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB889282A (en) * | 1957-05-07 | 1962-02-14 | Air Reduction | Preparation of hexafluorodiethyl ether and medicinal compositions containing it |
GB889262A (en) * | 1959-07-03 | 1962-02-14 | Ciba Ltd | Quinoline compounds |
US3159676A (en) * | 1962-02-07 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Naphthyl containing guanidines |
US3852293A (en) | 1972-06-21 | 1974-12-03 | Uniroyal Inc | 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides |
US4000279A (en) * | 1974-10-29 | 1976-12-28 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical preparations containing 5'-(8'-hydroxyquinolyl)guanidine compounds and methods of using same |
-
1978
- 1978-10-20 IE IE2084/78A patent/IE47458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-10-26 GR GR57518A patent/GR65010B/el unknown
- 1978-10-27 US US05/955,228 patent/US4293549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-30 AT AT0773278A patent/AT366368B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-30 NZ NZ188770A patent/NZ188770A/en unknown
- 1978-10-31 CA CA000315384A patent/CA1120929A/en not_active Expired
- 1978-11-01 FI FI783327A patent/FI69463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 PH PH21790A patent/PH16296A/en unknown
- 1978-11-02 ZA ZA00786175A patent/ZA786175B/xx unknown
- 1978-11-03 CH CH1136378A patent/CH645354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 DE DE19782847792 patent/DE2847792A1/de active Granted
- 1978-11-04 SU SU782685598A patent/SU828967A3/ru active
- 1978-11-06 SE SE7811457A patent/SE446267B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-06 AU AU41376/78A patent/AU517670B2/en not_active Expired
- 1978-11-06 FR FR7831339A patent/FR2407930A1/fr active Granted
- 1978-11-06 YU YU2575/78A patent/YU41129B/xx unknown
- 1978-11-06 PT PT68750A patent/PT68750A/pt unknown
- 1978-11-06 NL NL7811035A patent/NL7811035A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-06 JP JP13723578A patent/JPS5473784A/ja active Granted
- 1978-11-06 DK DK493378A patent/DK153950C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-06 LU LU80476A patent/LU80476A1/xx unknown
- 1978-11-06 BE BE191566A patent/BE871807A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-07 IT IT29514/78A patent/IT1100075B/it active
- 1978-11-07 ES ES474900A patent/ES474900A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT68750A (en) | 1978-12-01 |
DE2847792A1 (de) | 1979-05-10 |
PH16296A (en) | 1983-09-05 |
ATA773278A (de) | 1981-08-15 |
DK153950B (da) | 1988-09-26 |
IE47458B1 (en) | 1984-03-21 |
FR2407930B1 (fi) | 1983-03-18 |
AU517670B2 (en) | 1981-08-20 |
YU41129B (en) | 1986-12-31 |
NL7811035A (nl) | 1979-05-09 |
IT1100075B (it) | 1985-09-28 |
SE7811457L (sv) | 1979-05-08 |
FI783327A (fi) | 1979-05-08 |
IE782084L (en) | 1979-05-07 |
GR65010B (en) | 1980-06-12 |
SE446267B (sv) | 1986-08-25 |
JPS5473784A (en) | 1979-06-13 |
ZA786175B (en) | 1979-10-31 |
DK153950C (da) | 1989-02-20 |
DE2847792C2 (fi) | 1988-02-04 |
YU257578A (en) | 1983-01-21 |
SU828967A3 (ru) | 1981-05-07 |
CA1120929A (en) | 1982-03-30 |
AT366368B (de) | 1982-04-13 |
FI69463B (fi) | 1985-10-31 |
LU80476A1 (fr) | 1979-06-15 |
BE871807A (fr) | 1979-05-07 |
US4293549A (en) | 1981-10-06 |
CH645354A5 (de) | 1984-09-28 |
NZ188770A (en) | 1984-07-31 |
ES474900A1 (es) | 1980-04-16 |
AU4137678A (en) | 1979-05-17 |
FR2407930A1 (fr) | 1979-06-01 |
IT7829514A0 (it) | 1978-11-07 |
DK493378A (da) | 1979-05-08 |
JPS6348873B2 (fi) | 1988-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinolylguanidiner | |
SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
AU683151B2 (en) | Novel N-pyridyl carboxamides and derivatives, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
EP0172608B1 (en) | Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same | |
CA1054600A (en) | Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines | |
FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
JPH0260671B2 (fi) | ||
Islip et al. | Antiparasitic 5-nitrothiazoles and 5-nitro-4-thiazolines. 4 | |
CZ129693A3 (en) | Novel thienothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
PL115380B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole | |
NZ210519A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c)pyridines and pharmaceutical compositions | |
US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
FI79847B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
FI63415C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiartritiska och antireumatiska 2,6-bis-(aminoalylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler | |
Shafik et al. | Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents | |
Malešíč et al. | Transformations of methyl L‐(—)‐thiazolidine‐4‐carboxylate, 2‐amino‐2‐thiazoline and 2‐aminothiazole into thiazoloazines and azolothiazoles | |
US3901901A (en) | 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
PL231063B1 (pl) | Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe | |
EP0093515B1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD A/S (LOEVENS KEMIS |