FI69070B

FI69070B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologist vaerdefulla aminoalkylheterocykler

Info

Publication number: FI69070B
Application number: FI770586A
Authority: FI
Inventors: Anton Mentrup; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Richard Reichl; Werner Traunecker; Wolfgang Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1977-02-23
Publication date: 1985-08-30
Also published as: IE45300B1; ES466602A1; NZ183536A; US4271158A; SU698530A3; PT66282B; PL112937B1; SE435059B; YU62377A; CH630363A5; PT66282A; JPS52108970A; BE852223A; ES466600A1; FI770586A; ES466604A1; RO76589A; NO147950C; ES456622A1; NO770804L

Description

ΓΓΤΙ^ΤΙ ... .... KUULUTUSJULKAISU 690 7 0 JS$f$ l J υ utlAggningsskrift C (45) Pa tontti nyörnc-Uy 10 12 19B5 ,cix „ ,.4(l,ri4 C 07 D 235/26, 215/22, 233/36, (51) Kv.ik./int.a. 263/58, 265/36, *»05/12, *»13/12 q (21) Patenttihakemus — Patentans6knlng 770586 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 23.02.77 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23.02.77 (41) Tullut iulklseksl — Bllvit offentllg 10.09.77

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Njhtäväksipanon Ja kuul.Julkalsun pvm.— 30.08.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prlorltet 09.03-76

Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2609645-7 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Anton Mentrup, Mainz-Kastel, Kurt Schromm, Ingelheim am Rhein,

Ernst-Otto Renth, Ingelheim am Rhein, Richard Reichl, Ingelheim am Rhein, Werner Traunecker, Munster-Sarmsheim, Wolfgang Hoefke, Buden-heim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*») Lei tzinger Oy (5**) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyl ihetero-syklejä - Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla aminoalkylheterocykler

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyliheterosyklisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä R5 -4 0-CnH2n-NH-CH"CH-^(JL/ (I) jossa R2 R22 Q on jompi kumpi ryhmistä

2 I

(11a) (Hb) 69070

Rl ja R2, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, R21 ja R22' jotka voivat olla myös samanlaisia ovat vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, ja R21 voi olla myös amino, ja A on kaksivalenssinen ryhmä NR3 (R3 on vety tai alkyyli), OCH2 (jolloin happi on sitoutunut bentseenirenkaaseen ), - O - tai -CH2-CH2-, n on kokonaisluku 2-6, R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5, Rg ja R7, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, hydroksimetyyli, alkyyli, alkoksi, nitro, syano, CONHR3, COOR3, RgO, näiden lisäksi NR3R9, mikäli yksi tai kaksi substituenteista R5 - R7 ei merkitse halogeenia, ja R5 ja Rg voivat merkitä yhteisesti myös kaksivalenssista ryhmää -OCH2O-, -CH=CH-CH=CH- tai -OCH2-CONH- tai R5 on CONHNH2,

Rg on vety tai bentsyyli, R9 on vety, alempi asyyli, metaanisulfonyyli tai karbamoyyli, jolloin edellä mainituilla alkyyli- ja alkoksiryhmillä on korkeintaan 4 hiiliatomia, mahdollisesti rasemaatteina tai yksittäisinä optisina antipodeina ja näiden yhdisteiden suoloja.

Ryhmä -CnH2n~ voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.

Parhaimpana pidetään sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 0 merkitsee ryhmää Ha tai TIb, jossa R3 on vety ja R21 on vety, metoksi tai amino, R2 on vety ja R22 on vety tai metoksi, n on kokonaisluku 3-6,

jL

ryhmässä -CH2-CHOH

R5 on vety, RgO» R9NH, hydroksimetyyli, CN, CONHR3, tai halogeeni,

Rg on vety, hydroksi, halogeeni, R7 on vety, kloori, metyyli (edellyttäen, että R5 ei merkitse ryhmää RgMH, kun Rg ja/tai R7 merkitsee halogeeniatomi) r8 on vety, bentsyyli ja il 3 69070

Rg on vety, formyyli, asetyyli, metyylisulfonyyli, karbamoyyli.

Erityisen mielenkiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa

Rl ja R2 merkitsevät vetyä ja R21 ja R22 merkitsevät vetyä tai metoksi ja R21 myös aminoa, R5 on vety tai hydroksi,

Rg on vety, hydroksi, R5 ja Rg ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-, OCH2-CONH-, R7 on vety, metyyli, hydroksi tai kloori,

Rg on vety tai bentsyyli.

Kaavassa I -CnH2n on parhaiten CH3 —CH 2-CH 2-, -CH2-CH2-CH2, -CH2~C- ja CH3 CH3 ennen kaikkea -CH2_CH2~C- , jolloin tertiäärinen C-atomi on CH3 sidottu etanoliamiinin typpeen.

Uudet yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, a) Kaavan IV mukainen amiini 0 - CnH2n " NH2 (iv) saatetaan reagoimaan kaavan R5 R5 CO-CHO CO-CHOH-ORiq

Re tai ReH£^ R7 R7 (Rio: vety tai alkyyli) mukaisen ketoaldehydin tai puoliasetaalin kanssa pelkistävän 69070 aminoinnin olosuhteissa. Pelkistysaineena käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboorihydridiä, tai vetyä hydrauskata-lyyttien läsnäollessa, parhaiten platinaa, palladiumia tai nikkeliä.

b) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Σ *6 Q-cnH2n“NH“CHR4-CO-(V) R7

Pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kompleksisella hydridillä, erityisesti natriumboorihydridillä, tai hydraamalla katalyyttisesti tavanomaisella hydrauskatalyyteillä, esimerkiksi platinalla, palladiumilla, nikkelillä.

c) Kaavan VI mukainen epoksidi ».-fer0'-”· R7 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.

Happoa sitovan aineen, parhatein kalium- tai natriumkarbonaatin tai amiiniylimäärän läsnäollessa voidaan lähtöaineena käyttää kaavan VI mukaisen epoksidin asemasta myös vastaavaa kaavan VII mukaista halogeenihydriiniä R5

Rfi fH - iHR< 6 0H Halogeeni (VII) R7

Halogeenihydriini muuntuu reaktion olosuhteissa epoksidiksi.

li 69070 d) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmä -CnH2n- merkitsee ryhmää f11 -(CH2)n_2-CH (VIII) (Rjl on vety tai metyyli).

Aminoidaan pelkistävästi kaavan IX mukainen yhdiste Γ 0-(CH2)n-2-CO (IX) kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa R4 0H /iv"Re H2N-CH-CH-(X)

Pelkistysaineena käytetään yleensä kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumhoorihydridiä, tai katalyyttistä hydrausta katalyyteillä, kuten platinalla, palladiumilla tai nikkelillä. Yhdisteen IX ja X asemesta voidaan lähtöaineina käyttää myös kaavan XI mukaisia yhdisteitä R.

I 4 Q-(CH2)n-2-C=N-R (XI) e) CH2-aryyli-ryhmä lohkaistaan reduktiivisesti kaavan XII mukaisesta yhdisteestä R5

?4 °H

Q-cnH2n”N “ CH - CH-(XII)

CH2-aryyli >—^^R

CH2-aryyli-ryhmän reduktiivinen poistaminen suoritetaan tarkoituksen mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti katalyytillä, kuten plati nalla, palladiumilla tai nikkelillä.

6 69070 f) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa vähintään yksi ryhmistä R5 - R7 merkitsee hydroksiryhmää, valmistus:

Aryylimetyyliryhmä (ryhmät) lohkaistaan yhdisteistä, joissa yksi tai useampi kyseisistä hydroksiryhmistä on aryylimetyloituneena, Aryyli-metyyliryhmän (ryhmien) lohkaisussa käytetään katalyyttistä hydrausta katalyyteillä, kuten platinalla, palladiumilla, nikkelillä tai eetterilohkaisevia happoja, erityisesti halogeenivetyhappoja tai booritribromidia.

g) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R5 on NH-asyyli tai NH-CO-NH2, valmistus:

Kaavan XIII mukainen yhdiste nh + rjj«5 0-Cn-H2n-NH-CHR4-CH0H—((^3/ (XIII) R7 X” (X- on anioni) saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin kanssa asyyliryhmien liittämiseksi tai syanaatin ja hapon kanssa karbamoyyliryhmän liittämiseksi. Lisäksi käytetään vähintään 1 mooli happoa, joka suolan muodostuksen avulla suojaa sekundäärisen aminoryhmän.

h) Yhdisteiden, joissa R5 on CONHR3 tai CONHNH2, valmistus:

Kaavan XIV mukainen esteri COOR" 0-CnH2n-NH-CHR4-CHOH-(XIV) *7 (R" on alkyyli tai substituoitu alkyyli) saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa NH2-Rl2 (XV) jossa R12 on vety, alempi alkyyli tai amino.

I! 7 69070

Mikäli edellisissä menetelmissä saadaan rasemaatteja, nämä voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi normaalilla tavalla. Menetelmässä saaduista suoloista voidaan tavanomaisin menetelmin valmistaa kaavan I mukaiset vapaat emäkset ja saaduista emäksistä happoadditiosuolat.

Keksinnön mukaisten menetelmien lähtöaineet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita ja välituotteita, erityisesti syntetisoitaessa lääkeaineita. Huomionarvoinen on verisuonia laajentava vaikutus, joka mahdollistaa yhdisteiden käytön antihypertonikoina, bronkolyyt-teinä ja verenvirtausta lisäävinä aineina, kuten myös yhdisteiden vaikutuksen kerkushermostojärjestelmään, erityisesti niiden antidepressiivinen vaikutus.

Keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä ryhmä vaikuttaa myös kyseisten yhdisteiden haluttuun vaikutussuuntaan.

Jos R5, Rg ja R7 ovat lipofiilisiä ryhmiä eli ne antavat lipofiilisen ominaisuuden edellä mainitulle ryhmälle (esimerkiksi R5, Rg, R7 ovat vety, halogeeni, amino, alkyyli tai R7 on vety, R5 ja Rg yhdessä metyleenidioksi), niin kyseisillä yhdisteillä on ensisijassa antidepressiivinen vaikutus.

Jos R5, Rg, R7 ovat ORg, NH-asyyli, amino, hydroksimetyyli (Rg on vety tai R5 ja Rg merkitsee ryhmää -OCH2-CONH-, samanaikaisesti R7 on hydroksi, niin yleensä etusijalla on verisuonia laajentava vaikutus, esimerkiksi bronkolyysi, perifeerinen verisuonien laajentuminen.

Jos esimerkiksi R5 on ORg (Rg on H), Rg on CONHR3, R7 on erityisesti vety, niin painottuu yleensä antihypertensiivinen vaikutus.

8 69070 Käyttöä varten työstetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut apuaineet galeenisessa farmasiassa tavanomaisten apuaineiden kanssa tavanomaisiksi lääkeainemuodoiksi, esimerkiksi tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, tinktuuroiksi, injektioliuoksiksi, lääkepuikoiksi, inhalaatiopreparaateiksi.

Yksittäisannos on 1 - 500 mg, parhaiten 2 - 200 mg; käyttömuodosta, tehoaineesta ja hoidettavan henkilön ruumiinpainosta riippuen. Korkeampi annostus tulee kysymykseen ennen kaikkea hidastetuissa muodoissa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden hyvä farmakologinen vaikutus näkyy esimerkiksi seuraavissa arvoissa.

/(}\ CONHCH

M CH3 /-l o n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh KO>- OH (A) N ^ CH3 \-/ /θ\ NHSO-CH, V( f"3 /Λ o N-CH2-CH2-<j>NH-CH2-CHOH OH (B) \-^ ch3 >-/ o

OH

ch3 r—A

- N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CHOH-OH (C) ^N>-° iH3 w

H

I! 69070

Perifeerisessä verisuonten laajenemisessa koiralla on yhdisteellä B 22 kertaa niin pitkä puoliintumisaika ja 18 kertaa niin voimakas vaikutus kuin kaupallisella Isoxsuprin-tuotteella. Teho mitattiin vasemman takajalan läpivirtauksesta valtimoon suoritetun antamisen jälkeen. A pienentää verenpainetta 85 mmHg valveilla olevissa, geneettisissä hypertonisissa rotissa annoksella 30 mg/kg i.p. Marsuilla määritettiin yhdisteen C bronkolyyttiseksi ED5Q-arvoksi (laskimonsisäinen) 0,09 pg/kg, kun taas hyvin tehokkaalla kaupallisella isoproterenol-tuotteella vastaava ED5Q-arvo on 3,0 pg/kg.

Esimerkki 1 O Cl r~{ -Jck- o N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH-(( —cl * HC1

\_/ OH \—J

<s> 5,36 g 3,4-dikloorifenyyliglyoksaali-hydraattia ja 4,5 g l-(3-amino-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolia-(2) lämmitetään 1 tunti 50°C:ssa 200 ml:ssa etanolia ja sen jälkeen lisätään 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen 5 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tehdään happameksi suolahapolla, etanoli tislataan pois ja emäs vapautetaan. Saadaan 5,5 g edellä mainittua emästä (sp. 95°C), johon lisätään laskettu määrä eetteripitoista suolahappoa, jolloin saadaan hydrokloridi (sp. 185°C).

69070 10

Esimerkki 2 N-CHo-CHo-C-NH-CH0-CH -( (~) \—OCH "C Η5 IQU ».

Η 0 OCH2-C6H5 11 g 1-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etaania (Sp. 114°C) ja 5,6 g 1-(3,3-dimetyyli-3-amino-propyyli)-bentsimidatsoli-nonia-(2) lämmitetään 3 tuntia 225 mlsssa etanolia, minkä jälkeen lisätään O - 5°C:ssa 8 g natriumboorihydridiä. Liuos pidetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja jatkokäsitellään suolahapolla happameksi tekemisen jälkeen. Edellä mainittua emästä (sp. 130°C) eristetään 12,7 g ja emäs muunnetaan maleinaatiksi (sp. 197°C) lisäämällä maleiinihappoa asetonitriilissä.

Edellä olevien esimerkkien mukaisesti saadaan taulukossa I esitetyt yhdisteet. Saanto on ilmoitettu tässä ja myöhemmissä taulukoissa prosentteina teoreettisesta.

Il n 69070

π ^ ^ ^ I

Ο Ο ι_ι id ΙΌ (H q\

• rH rH CM

a O μ> ö co H -H ^ +J 4J Xj m -P 4J Xj ® <* * oj 1 3 3 s

W <u o J

r-H (H ,¾ CO CO 3 SS CO.

n

O

0

1 1 ir\ H

(/] ι—I iTS

. »3 H r-i

Cu S

ui H.

O

-P CM CO i—t CO CT\ ti co vo co ^ n» (0 <0

CO

— ---- —1-— ft o I ? o k” ft ft * V *-/ V νΛ C\J O CM —

X I 3C PJ CM

coo m oo <_j ro 3; 3: ac 1 a: cm zn 1 nr <_> o 0-0-0 3; o -O -o cn^cn -n ro • o 1 rc 1 3: 3= 1 a: X I I C_) - O - O O - O “ V) z cm z 1 1 • x ' a: x

CM OO CO CM z Z

X Z I X X 1 I

O 0-0-0 O CO CM

1 · n 1 3C 3: XX X Χ 3Γ JE c_> o

ro 0-0 Z O O -O I I

> A 1 og 1 3= ac x x 3 9 i, ^ Ä i" cm cM og x (λλ! x rc 3: x ^ o l( ) O 000 vn ui m en in X T x 3= 3= x

Ό O CO (n u} O

__ X O o o O

o *3. H CM ΙΌ -t ΙΌ 69070

I-I

U

o

'1-I

- VO IT\ -d· J5 VO CO CTv

. o H H H

ft 3 M CO

j> ία -rt <W j P rH £

-P 3 S

rt. I rt ω ° ή O <0 -H 2 O CO a % 3 -H to rt -H ti CO g -P ns 4. .g ™ β -P rt s, I ω <d rt &

ft^ g c K

I—1

O

o - Ϊ to § • O rt ft ε eri c^-

« w iH

O

t! ω o tr\ oo <r g co vo f- t-> t> rt to ””””— ————^— ———— ————— . —. .

; .», 1¾ © . ο- ·ί° 1—< cm cm .-ce> f h* ? I —- I oo— oo oo— oo cm » x ι x χ ι x X X CM 0—0- O 0-0- o

Ο Z X I I

• » O X x

CM CM I Z Z

X X CM I I

oo O OO O X CM CM

x « x I o x x 0-0-0 XXI o o

rt * 0-0 X I I

> x X XX CO X X

rt z ry-vi ' 0-0 X O- o 3 t f·-. 5“ -¾)

XX CM O 0-0 I I CM O

0-0 X CO \ I CM CM X CM

° X X x OX

(y-o 1 vo \w/ o o m o 1()1 m o V—/ in in x U»

X /pA X X ID X

1— T rt \w/ vo vo o to o >— o >—/ O O o --u________ o o

·* vo C- CO OV H

53 I! 13 · 69070 , I -

»—I

O

L“* ITV CT\ CO O

ιΗ O VO in

CM CM H CM

(0 • ae Di 6 -UJ-W--------

$ -H

•H 4J -rl

M 4J H

(0 0 Λ) (0

Hi r-4 (0 «) 4J

0 * C C <9 3 0 1? -} <9 W »* ,« x »*·

*Ö H ,¾ H

>i 5 3 3 __ä_ s on w r-n o 0

1 _I

<T\ to

:(0 rH

cu g 01 w o c; co vo vo co (0 CO CO VO VO 00 rj co__ © « ft.-” @ @. H'° ri

cn )—(_ 1—< 3C I

<—* I z X I Jfe-O CM CM

CM I / 1 / ^ ^

I ΖΤΑ Z \ CM CM

O I O 3: 3= CO—' CO I o O o

3T » 3T CM CM CO ' CO CO'— CO

0-0-0 ---- -— 3C ( 3= ac ι :r

I CM CM ΟΌ-υ (J-U'U

3: ae x I I

ZOO 3T 31 I (O'-» CO CO—< CO z z cm x I 3: x 1 3: ι i

3C 0-0-0 0-0-0 CM CM

O I I 3: ac ·

. I JC 3C O O

5 n zsz 3= z z ι ι > z o-o ι ι π: 3: 3= 3: 2 CJL i CM CM 0-0 0-0 ä ϊ. Ϊ.

x CM 1 I CM CM CM

°vo S jo JO 5 5 5 =C «Λ m m in vo z ·— ι <_r ι 3: ac 3a

O VO Ο ι—1 ι— vo VO VO

o O o o o o

?. H CM ΚΊ Mi- ITV

2 H H H rl t—I

----:--- 11 69070 ----—-- I—1

O

0

1 _I

nj c\j ir\ to

H lf\ CM CM

• O CM CM r-t ft 3 cn (Λ •w Ή i)

/rl ^ τ-i 4J

2 O +> » rt n ''i +» q oj 2 M nj q o 5 9 ni -«-» io

M £ *w S4J

2. "d «e > 3 f » ____w w ftX)

I—I

a 0

1 _I

W VO -3· r CM f°v o, e «h h w w O lT\ •p «»

c vo σ» cm £- Q

« vo vo t*- oo co <9 in @ O a, V1 o 0'«n V ^ ^ ’

'—' Z CM CM

</> 5 5 o o I cn — cn cn'— co I cn— cn \ ___5 z i z z i z cm z I z i<r o - o - o o-o-o

—' o-o-o I I

CM 1 CM Z Z

^ 3C Z Z Z

O Z O I I

ΓΟ ^ ΓΟ I I CM CVJ

3C · 3C CM CM Z 3=

0-0-0 Z Z O O

m · o ro o ro co I co »

> =c I ZIZZZZZZZ

rrt z Z. Z 0-0-0 O 0-0 o 0-0

(¾ · 0-0 I CM JL CM JL

“ i A i ΙΦ l®

CO o -O I O O I I

3C JL CM CM I CM CM

ρΓο) 5 5 r- S-§ 5 5 oAr z10 z1" Vs

O CO CO If )1 VO VO

CC o O O O

° vo t'- ω σ> o

·—I -- (—I r-t r~t CVJ

f li 15 69070 I—ι υ ο 1—1 lT\ (A C''- 05 H 2 H ‘ rH C\J H r~<

• O

cu p ;

m to I

5 -H

•H t| 1) •P P ^ 4i 05 -P O +> <tf I 05 «H 0 ffl O 05 ,* <t fi

3 »H O -H

to :*-H M Vi in

P p, Ή rH

w ·>, p nj ____a___W___g_

I—I

0

1 _I

(A CO

» θ' Ό

• ad O.S

to H______

O

P

rö CO CM fA CM O H

S VO CD en 00 CO VO

to

CO

fS o „ ^ °"9 H’5 X® X© JC®

CJ CM CO CO I I

x' x -—. <— co co C_> O CM CM ·—.

co'— co co—- co n: x cm cm x i x x · x o o x χ 0-0-0 0-0-0 ·— s— o'- o 1 11 1 — —

X X 3: XII

z z z 25 x a: I II I 25 25

CM CM CM CM I I

XX 35 CM CM

O 00 0x3:

• Il I O O

XX XX XX XX I I

0-0 0-0 0-0 0-0 XX XX

M ^ & &jrj&

CM CM CM CM CM CM CM CMCM

=C .ac XX XXX xx 0 o o o 000 0 0 to in into m 10 ir> ir>ir> 1 3= xx xxx xac vo to «o to to co o vo to p o o o 000 o o

O 1—I CM IA <f IA

-CM CM CM I CM CM VO

S · i CM

i6 6 9070 I—1

O

0

1 _I

<e jr> to ω h oo ,η w cv «π νο σ»

»O Η Η Η Η H

eu 3 __;_____

H

Ή Ό tH -H

m ti T* 4J O -ri

(0 4J U +> +1 4J

H <0 O 1' <β «β +) O «} r-i Q rt rt rt 3 C X δ O C rt

W «rt o -H W H C

f} it § ti « «H

H Ό S Ö H X

rt, >». i ® rt A* s « 04Λ S 3.

------:----_C£>__ r—1

O

0 1 -1 ω to ^

•:rt H

α.ε

MW

O

“e H O © KV

S © O- C'- CM

rt vo ω x© ft- ψ &'

<Ό CV) CM CM

—- cj x 3: x

N I O U O

m ro o ro ro —- co ro — ro ro —- ro

o 3:13: 3: I 3: XIX XIX

--- U-U- O U-Vi-O o-o-o 0-0-0

III I I

3: 3= X X X

z 2 Z X Z

I I I I I

CO CM «VI CV) CM

3: X X X X

o o o o o 1 1 ro 1 ro 1 ro 1 ro

^ XX XXX XXX XXX XXX

rt 0-0 0-0 o 0-0 o 0-0 O 0-0 o s φς $/ ¢£/

O CM ΟΧ ΟΧ OX OO

CM X CM CM CM CM ro

3: O X X X XX

O ID o O . o o

ID 33 ID ID ID LO

X XO X x x X

- VO O VO VO VO VO

O o O O o

ö .f- © Cl O H

"CM CO CM KV ΚΊ

It __69070 f—» o o

VO CO CO VO O

O >— VO OI CO

n CVJ CVJ I— I— r—

IftJ · EQ4 w» f.

•H

H τΙ Ή *0 -H

nl +» 4J -P -H 4J

Ή -P -P +» M +1 o <a <t> «3 o nj 3 Ö fll (tf H flj tn s a a m a

•H *rl -H Q -H

X <S> Q) W X

Ai >-ί H Ό ^ P J (β >, xi __tn__s__S__k__m_ t r“i

O

L.. J

CO en γ- ια} · to g CU *- --

W to O

i -P r— in σ» co r>* C co o- vo co vo rö ' · (0 tn 8“ fr e £tf fr x esi zz co P- cm c_> π: f_/ o x CO —'CO O esi o

X I X CO--- CO I O X CO--- CO

nj 0-0-0 XIX CM (_) XIX

> I o-o-o ^ — o-u-u

(ö X I CM I I

«J Z X X X X

« i z o z z

CM I CO CO I I

X esi X I X CM CM

O X o-o-o X X

ΙΟΙ o o

XX I X I CO I CO

0-0 XX Z XXX XXX

i o-o i o-o o o-o o f. <&/

CM X O 0-0 O X O CO

X CSJ I CM CM O

ω Χ f^-s* == 3= f-

vn o If ) I o o X

x m "S^\r— m m VO X T Λ_> s x

O VO O VO VO

____O X O _O

O CM fO UN

·· IO fO IO rO VO

55 ro __ ™__ 690 70 Γ“1 o o 0 O VO O CTi

UI t"' ^ ·— ·— CO

:n3 · ^ ·“ oj o» S Dv W w H -H -iH Ή

•H Ό 'd 4-> XJ

•P -H -H -P -H

U Vl M Pj M

pj nj o O PJ O

' rl Π) i—t r-f £< r—(

O C X X X

d -h Q O <U O

to Hl ö M r4 M

tl Ό· 'd «9- Ό pj >1 >1 a· . _ a__a__a---s- o o

UJ

ω :cö · S (¾ W w q *3· cr> cr» o oo jj co vo r^- vo d w X© X© 1 · Z 0=0^ S~ © ® co—- <o i co—-· co f ir ;π 2Γ or . x i x cv» 3: i x * / ~_/ ra C_> - O - VJ -— VJ - VJ - VJ z \ \ > I Cv) I I O I o ra x x x cvi co 5 z: VJ 2=

Pi I CO'— CO I CVI cv» cvi i i x n x o: x tJ-o-o x o vj o i o co— co co—' co I X I CO X I X X I x XX X XXX 0-0-0 0-0-0

0-0 I 0-0 0 I I

ACVJ I CVJ X X

!, t > O O CO 0-0 O X o o cvj cvj x I cvi I i

X X O X XX XX

O O O ( ) O r- 0-0 r- 0-0 ψ S S^I g Ί6) ^ o t>- CO CT» O Γ-1 «ro ro ro <j- <j- a

II

_19 _ 69070 o

O LO

" CO

CM CT» *3- CO

Uj LO LO |_ CO

:d · ·— i— ,— e ft W ω

tH

->-1 *H Ό

-P -H Ό -H

-P -P -H M

d 1 «3 -P k O

•H Gt *0· I d O Ή

O CO on) . rH X

2 '<rt m CO X O

C/l g -P -r4 » O k 3 c e +> . m ό td) <9 C Ό >1

ft A 1"·« >» K

ft A M

r—i 0 o 1 *

Λ CO VO CM

K> CO I— CM

;nj · r— e ft M ω s

C O CO CO VO 00 LO

5 to LO <v> co co en CT3 10

£>- V V

I O CM CM

SCO X X

— O O

CM » » sXs” ="± sXs"

d I I CM I 0-0-0 I

nj CM CM —- X ‘ 5 v; .—- —. CM Z X 20 CM CM x I Z 1

I X O CM I CM

t_> o CO—' CO X CM X

CO '— CO CO—' CO X · X o X o x i x xix o-o-o · <-> 1

0-0-0 o-o-o I CO X X · ^ S

I I XX 0-0 X X 0-0 X X Z O. JL 0-0 1.

l~ > > ^

| | XX X CM CM CM CM

X X XX 0-0 O X X X X

r- O - O — 0-0 Jl LO o o o o Ί$) o>°5° _ O CM ir\ VO t" rx <x -4- <r 2 20 69070 _Ι Γ ~~ o

C^- CV» VO

rt OJ · < kv

,2 rH H · »H KV

*o CM

cu3 - »ta______' _ • * rf τί *-» 4 - -4 -H · 3.

Π 5+ M ii M:

rH O O O .O

O “» ^ rl 2 ·* -¾ £ a: to O O O o m i? il n Ό ^ *σ Ό __& · g -a· a j—» o 0 1 _i v% - :nJ a S w o Q liv y . - <j- S <r vo kv vo S <ο co co to 0 O ν’ 9 CM Γ — 7

n; ro cm o< I

O ^ 3C \ 1 cm t_> z:—» CM 3C CO--- CO 1 a: o n: i o; cm co O ro —- o-o-o x X I X I I o o-o-o a: · a: i

• Z 2= CM

a: i i x

2T CM CM CO O CO

• 3= a: ar ι ar cm o o o-o-o a: ro ι ι i o a: a: a; n x x aa M .i o o-o X o-o s: 5 n x x cm i o ι ι £ a: o-o o /0-0\ r-. cm<<-S» cm i .¾ dw h-¥ y aa ua o o a: a: o - z: T ι ι o-o o CM CM ι co a: a: /^s =c o o |/)]

O I I

ur» tr» lt> c? Tr a: ac ac \ o vo vo vo 0.00 o co σν o ^ £-.<* <r -m £ ^__22_ _69070 I—Λ

O

tmJ . ' n 2 vo ' h rH d σι ω σ» • O ^ H rl ^

Ci 3 N

to C/l _ · •H ·Η -H Ό Ό ..

+* Ή ' ·Ή jj « -C M M Ti ^ o O £ o ο Ή H JJ · j3· « A* a; 5 (Λ Ή O O | <3 M . H d rH Ί3 Ό m

•3 >t N W

_ S Ή_ B

r—y o o to :nj

Di S W W

q, K> KS

•g £ cT O

ö cv c- CM

3 vo t/i ΙΓ\ (SJ ^ iT\

CVJÖT « *%>' ™X

g-o"0 0-0 g-cf Λ O oj ΙΛ Λ ίΜΙΛ ° IM 1 S ° K ? 0 Φη i tr~ r> A a 8 . ?-° V-°

i-y υ-° ^VJ K

' O CM o 9

CM · H I I

= o i in <-> J fOjä |(\ ti\X K\

' X X I M MIX

aP*? aP S-o-Ö ο-ο-υ

COCA CO g^-g CM CM

3C I 3; I f-p. X

“-f0 '« o V

1 S > > δ g~ .$ x Λ

* S.g o^h %] °=<J

^ &. ^ t v Mj g" -----y___^__ o ·. tN n u-,

55 ^ tn m S

22 69070 f— o 0 1 __ι CM o

rt CM <J- CM

Ori W CM O

a 3 M o-

MW. H

- ' r*- •H t| n •O -H *0 I rj T*. -K ·* -rl rt

rt M -¾ ..¾ CC

ι-l O rt -o rt O

0 rj 2 t} rt ή

' rt -i ö ^ +J rH

m O' ,ri O 0 3 ä λ ΰ «» ___a_ s a 1 -1 o o

' ' CM CO

to CM O CM

• :rt Ή H H C'-

Q< S

w-W H

O

4J

c. CT» f*. ΚΛ

rt CO CO CO CO

S a>

XX-V W 55 o—o I

SS Γ' sN 3-S

V-° s «f > CM I 'tJ *—

K a ΙΛ }ξ ΚΛ V

o g ιλ a ι a J.

a O —0-0 0-0-0 ίΛ g ΚΛ ro» g γλ ° Vo a ι a a ι a cm a o-o-o o—o-ο a o Vo

'cm . V »CM S

55 K V

. o a o cu rt ι o o I .o a''

2 κ a \ ; \ a V

3 V Ι aa a-o _ J

©0“ <b o .3 ^ ^ oo tr,

LO ID m ID I

li 23 6 9 0 7 0 O .

ίΛ . e m . <2 <r •O cm

Λ3 rH

(Λ Ui Ή ---ra------—

•H

U τί

O 4-> 4J

dj Ή -f> +1 H Cj . (4 O O ri ri M U-4 π-l

CO *3 r-t 1 S

>1 a B

w w o -1—I-—1-- :—:--- o o u-i

w -VO

•=3 co h g·!, rt__Η 0

ti <7\ CO SO

{5 C"· VO CO

n rn__;_______________________

Csi sd J\ · « af0 ° ' sa «

I O O O

1 & n 1) ; L i$i ιωγ o—o y .

Sd™ k M .KW ' o 0-0 0-0 g · 'cm. ™ !Λ g ΝΛ Sd Ä

Sd 1 Sd o 9 o— 0—0 ( 1 'cm ΙΛ § ΙΛ S Jf*

Sd B 1 Sd sd h sd o o- 0-0 .0—0-0 1 8* ^

OO Ή (N

• 1 so so SO

g ___ 24 69070 77 o X* £- ro &

»O φ) 00 H

G< Z3 ^ VJ LT _____ Ή ' ' P · rr4 t! * & 5 , $ S « 03 5 . il 1 li *·* 5 έ* -^ -----^----

O

o

L_J

<f CO

CO VO

w H

» Ti 0^ 5 v) a _;_____._j_____

O

+J

Ö S £ £ σ* OT ^ O C- Cs.

IT\ K ir\

VO B

υ vo ιλ CM O . a .

K c\j vo

O a Bo CM

i o /—\ o cm . :u o CM /Ol\ I B o I K \w/ O O o" \ ήτ M ^LV ^ KS B B B B S3 a 0-0 0-0 0-0 ö-o

I I I . I

CM CM CM (\) a a. a a O O O o

I I · I

ro § ro* ro*§ ro ίΛ § i<\ kn g ,Λ b » a a i a b 1 a ai a O—0-0 0-0—0 o — o—o o — o—o

CM *CM CM *CM

b b b a O O O o

I I 1 , I

CM CM CM CM

go g ° g o g ° > a—^ a-—^ b 2 aa I o o I o “

ίο °2 ^ ΙΛ VO

,. CO vo VO

II

25 69070 o

O oo I

“ O (N

O (N|

ffl . o I

Η -n(N r~

* ο Π3 (N

Oj 3 ffi A CN

ω w____ Ή Ή I Ό I Ό <0 O -H O -H o

1-1 u M MM (N

Ο Ό ο Ό Ο Ϊ

3 ^1'—I

w xä m a; κ u 0

f—I

«Η P*** 2 1 o

• :2 m I—I

Oi 6 »—I

td W rH

0

+J

c 1¾ <Ti 00 r~s (0 vo r~

W

in

m K

3» o

<N K

x u T

U 0 2 „ §£r & 0 K K w ™ v-° V 2* * u n >— ro

V I K I K

i k u-u-o MZ <n JP z <p '

5-6-5 5-6-5 I

:« > 5 u " v

I k I

'cm nj UKK

k a o o-o

o o o o X I

k ^ P

ZX 2® !J

1 ® ® s

ID ID

____o o_

Or- 00 c*

^ ID ID VO

26 69070

Esimerkki 3

OH

N - CH„ -CH „ - NH - CH_ - CH 0H

ch3 42,5 g 3,4-dibentsyylioksifenyyli-ω-bromiasetofenonia ja 29 g N-metyyli-N(2-bentsyyliamino)-etyyli-bentsimidatsolinonia-(2) sekä 25 g soodaa keitetään refluksoiden 2 tuntia 600 mlrssa asetonitriiliä. Epäorgaanisten ainesosien suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois pyöröhaihduttimessa vesipumpun tyhjössä. Jäännös otetaan 900 ml:aan metanolia, lisätään 30 ml 12-prosenttista eetteripitoista suolahappoa ja 15 ml 1-prosenttista palladiumkloridiliuosta ja hydrataan 60°C:ssa ja 5 atyn paineessa, kun mukana on 2 g aktiivihiiltä, kunnes vetyä on kulunut 3 mooliekvivalenttia. Katalyytin erottamisen jälkeen noin puolet metanolista tislataan pois ja jäännökseen lisätään 500 ml asetonitriiliä. Kiteytyneen (32 g) 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-1-okso-2/(3-metyyli)-bentsimidatsolinon-(2)-yyli/-etyyliaminoetaani-hydro-kloridin sulamispiste vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 250°C.

8 g tätä aminoketonia hydrataan 400 mlrssa metanolia, kun mukana on 1 g platinaoksidia, normaaliolosuhteissa, kunnes vetyä on kulunut 1 mooliekvivalentti. Edellä mainittua yhdistettä eristetään 88 % saannolla hydrokloridina (sp. 185°C) .

Esimerkki 4

OH

-N - CH2 - CH2 - NH - CH2 - CH-^^-OH

° CH3 9,45 g 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-l-okso-2/(3-metyyli)-bentsimidatsoli-non-(2)-yyli/-etyyliaminoetaani * hydrokloridiin (kts. esimerkki 3) 150 mlrssa vettä lisätään - jolloin liuoksen läpi johdetaan typpeä -ensin 150 ml 1 N natriumhydoksidia ja sen jälkeen 20°C:ssa 1,9 g natriumboorihydridiä annoksena noin 10 minuutin välein. Liuoksen annetaan seistä jonkin aikaa huoneen lämpötilassa ja lämmitetään sen jäi-

II

69070 keen noin 50 C:een. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään suolahappoa pH-arvoon 4 asti ja liuos haihdutetaan vesipumpun tyhjössä. Edellä mainittua tuotetta eristetään hydrokloridina (sp. 185°C) 91 % saannolla teoreettises ta.

Esimerkkien 3 ja 4 mukaisesti valmistetaan taulukossa n esitetyt yhdisteet.

28 69070 I

U

o

*-· rH -4- cr> CO

. VO KV o VO

£ rH rH CM rH

• O

CUd

CO CO

i

•H I

+>- tH ! •JJ +» -rl -rt i t itf · -P +> +> !

O nJ 4 -P -P

(¾ C O *0 <0 rH -HU) C 4 <β

O g -Ο -Ή C C

d 3 c φ ή ή

CO I'd) rH <U

Ο.Λ 5 Η Λ JS S ,5 --—--.1.-..,- — Is I, , _vo_ o’ : o ! in • Ή ' CU g co.w ----------------

H

o o AC -o ON CM CM ΝΛ

3 CO C* CJV OV

d co o E-t —--- .

|Ξ| |=|x ^ „

MO CE CM CM

CM I CM, CM

3: cm in nr o nr o o co—- co coo co co— co co— co 3:13:3:13; 3: 1 in 3:13: 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0

I I

4 XT 3: 3: 3:

> 2 2 Z Z

<ΰ·ΐι (

rtJ CM CM CM CM

« 3: 3: 3: 3: OO O o • I · » =C3: 3:3: 3: 3: 3: rc 0-0 0-0 0-0 0-0 -Λ @ -Λ -j$ r- Or— r- <-> =c 0 0 H rH CM tf\ · <fr 2 li _ 29 _ 69070 f—* o o '—h co o en en o co — co to r-» • O ·” cm CM ·“ ·— t

Ojd en-en________ •H ' Ή -H ^

+J +* *H -P -H

. +J ' ti H . +» H

ro ro nJ O rj O

rj <ϋ r-i ΟΠ} i-t S .3 3 -¾ c ° m

0 *H -H o -H 10 O

en a) oi u e -p k H rH O ro β Ό S .«J* I O >i •s s a ο,λ k t—% o o to • :(d- αε tn w _ ______

O

-P

q >ϊ o vo co -a- co ro en en en en oo

nJ

en » S-

J? CM I O ft I CM

> X CM I O CM DC

ro O — ro — o

ro ro—' CO CM -—. CM CO CO

X dc i dc dc cm dc dc i dc o-o-o o dc o o-o-o

I CO CO O CO-— CO I

DC DC I DC CO—- CO DC « cc cc

Z 0-0-0 DC I DC 0-0-0 2C

I I 0-0-0 I I

CM DC I DC CM

DC Z DC Z DC

0 I Z I O

• CM I CM I

DC DC DC CM DD DC DC

0-0 t_> I O CO 0-0 fr>l DC DC V i DC o LOJ r-O-O DC DC r- 0-0 O Q] 1 ^ =ss"^> *Ί o ·· if\ VO Is- co 53 ____69070 I—1

O

0

1 >—* «3- ID CO O

^ o r- co n co H Q, ^ ·- r- »- — O 10 .

d

CO

3 *«h 3' ' ’3 ’ 3 •p . ,-P -P t) ti m- S tl f «3 n* nj • *3 2 2 ή «e m nj o

o 3 2 G 0 ö G CM

2 "d § 2.° H -H n: P *0 »H Q) Q) w ^ »—[ -P Ή >—I i—I · p x <u d . oj (0 w >1 g W g g _____Ifl________±_ 'o o

UJ

o CO ^ :o[J · ^

S CU

H en______

O

tl σ> co ro σ is 00 ^ ^ Oi $ ' φ> /-, *r ρ ft S- ft <-> \> I O CM ΙΟΙ i o cm rc cvi

rt CM CM rc O CC

> rc rc o t <_) rt ° cj i cm i

(0 ' I CM CC CM

»4 cm cm n: co o ro rc nr rc o rc i rc no co o o i o-o-o rc i rc ' i rC i o-o-o rc rc rc rr i

= = « 2= 3C

I CM I

CM CM rc CM I

nr rc o rc cm o o i o n: • i rc rc i o rc rq rc rc o - o rc rc i o-o o-o \ o-o rc rc j$> g Jr __^1 ' ' rc rc rc -

O

” O H CM ΚΛ

^ i—I rH iH i—I H

| I m———— li 31 69070 Γ—1 o o ' i—> r-·. o ir> id D) id co r-» o Ή r— .— CM CM r— O * H Oi

M M

*H "H

•H -H Ό Ό rrj ^ -p -P M O -h 5 -P 4-> M CM £ ^ 7! "5 5 o =c o o

2 2 «3 rH rH >H

5 ö Ö ^ CO ^ ^

CO ·Η -HO O· O

<U Q) P H iH

, r—· «H ^ ^ 5 5 >1 >1 >1 s s k k· w m

O

t . J

w :c3 ·

S CU

W Ui

ID CM O *3· CO

O CO CT» eri <Ti cr> •p e nj ni

Ui ft. ft „ ft.

n Xr ® © H

CM I fo \_ 3; V DC CsJ

X CM ! / / 3= fö o 3C 2T—/ zrV <-> > i o V> \ 1

iti CM I I O I O CM

flj X CM CM CM X

^ CO O CO DC DC X ΓΟΟ CO

3D I DC CO O CO CO O CO CO O CO DC I DC

0-0-0 DC I DC DC I DC DC I DC 0-0-0

I 0-0-0 0-0-0 0-0-0 I

3D II I DC

2D DC 3D X DT

I 2D 2D 2D I

CM I I I CM

3D CM CM CM DC

O DC DC DC O

• O O O I

CO 3D 3D I I I CO DC DC

3D 0-0 3D X XX XXX 0-0

Os I 0-0 0-0 0-0 O I

Λ Ä jh XX XXX DC1 o tr\ VO to· CO Ολ

” H H H rH H

32 6 9 0 7 0 <? £ ι_.. m „ _ r- CO Ό * ΓΟ <5 CM °° Ό σι '"i '— I— σ> — • O uj CV 3 r- en w

•H

-P -H

-P P -H -H -rH

'<0 -P +J +J 4J

nJ 3 4J. 4J 4_> 3 β 3 O I 3 ro I 3 '"j ·Η β CM O 3 3 0 3 2 ^ ,rt "C β ο ^ β β o ^ τ-( ϋ) *rH Ή, U) w β χ * g -ρ ,* e'+j tn 3 nj β λ; ?3 β w t ÖJ 3 ι ‘ω .

CV-Q ΙΛ (V.Q

ι—I

ο ο I-* 10 • :3 ο<ε

W W

ο -Ρ C CT» CM Μ- o 3 co cr> en ct> 3 en

Sx U ft cm ι ι

· O I O I CM CM

CO CO O I I

^ ^ ι o o

CM CM CM I I

I X CM CM

<-> c_> co o co i 2c co —· ro co—* co iin: co <_> co co o co ι ι ac I I I o-o-o ι ι i ι » i 0-0-0 0-0-0 I 0-0-0 0-0-0

? 1 ' I I I

> = i z i a: 2 i == ι z z ^ 1 · CM I ,1

CM CM I CM CM

^ i öin: o o I o o

• » III I

3: 3C II 0-0 II II

o-° 0-0 JL 0-0 0-0 .A»

III OI II

° O rH CM tO -ei

4: CM C\i CM CM CM

li _ 33__69070 «—t o o UD ti· «— O CT> ^ r-> co cr> <n co O . f- CSJ r- >- 3 a CO (Λ

H -H H T? H

j_> 4-» -P ·-* -P

-P -P "ti n ci PS Pi I <d I 2 . 3 2 fir) ore O <d g OC CO CO ·* g

3 :H -H W ·Η W Ο -H

ΓΛ V)1 ^ Ij β -P P ^ W * i Ö SC ·0 *

3 IQ) I Q) >1 C

W D-Λ D.JQ « w ft o o

CM CO

W r; ^ :-3 ·· 00 ^ e cu W ΙΛ O rf O CM O CTt

4J CO CT> CT> cn CO

H

Π) 3 w <t ^3) {{3) *—v

[>-s K *" K * O

? t^· =H'° j0&

(rt O 3C Z I O I

m I <_> o co co r4 CM I I ^

ΠΤ CM CM CM CM

co o co rn rc rc rn nr I nr coo co coo co <_> o o-o-o re i rc rn i rr — —- I o-o-o o-o-o I » dc I I nr rc z nr nr z z • Z Z l|l

CM I · CM CM

nr cm cm nr nr o nr n: o o

I o O I I

nix I I nr nr rc nr nr o-o nr nr nr nr o-o o-o 3* & jsr ρφ nr o O' o o rc o nr o n: nr rc nr nr nr ° ir\ VO £0 σ\

5- CM CM CM j CM CM

__ 34'__ 69070 F·—I <_> o rt 1—1 cn uo co cn uo cn O . «» oo cn σ> r-~. vo 3 1 ^ “ ^ ·— >— to w

τί ·Η -H -fH

rt ·Η _ Ό Ό -Η Ό '0' Ή 4J Π ·Η. ·Η +J -Η -Η Ο -Μ ίο ίο -μ μ; μ 3 rt -Τ’ o o t rt o , o tortr: ή γη o rt .h ,μ •h a; λ; co λ; x o o. -h m o o w ' μ μ -e 4-) μ μ Ο _j· Ό' Ό' rt C Ό Ό f1* 'Sh >1 I rt >i >, __W__K__W1__cc__cc_

I—I

o o

UI

tn ^ U3 :rt · ^ o g CU ovi W tn

O

£ O CO CO O r- fg on cn cn cn <n cn rt co <X@ o s~ x© x® x® x® i|= ζ CVJ CO I > CO I o :: z f—» co co co c! co <_> co co —- — cj x z ι z z cj co z co cj co cj - cj - cj o a: z cj n: i n: i —' o o — o - o - o

33 I --- --- I I

23 Z 1 I 313 33

I 23 Z Z Z Z

CO I Z Z I I

3H CO I I CO CJ

CJ Z CO CO Z Z

I CJ Z Z O CJ

Z Z I o CJ I » CO CJ - O ZZ I I Z Z CO z z Z I CJ - O Z Z Z Z CJ - O z CJ - o # ^ > j0 33 z CJ z z z z z ° O H CM fO Oi tr\ £ ro ro ΚΛ ro ro\ li _ 35 6 9 0 7 0

[73 I 1 1 I

T— 1-. CO CM O

O ·· o in cn o oo 3· di CM «— .— CM «— W in rl *H *rl *rl T3 Ό t-t +J 4-1

, *H -H 4-> 4J 4J

M 14 +i m <fl (0 6 O <0 (0. (0 r-1 (—I i—I <0 C d

gx M d d -h d-H

p 0 O , ft 0 0) O ID

W M J4 Λί 6.Ή Ο.Ή •b 'Ο M (0 (0 (0 <o s >1 p we we w w w o o o co 0 cn OJ I— in -.(0 · E a

W W

\ O «3- m cm CTi r— g cn co oi co cr> (0 (0 cn ö <g> © i~„ if* ft-

1 O CM Z l Z IO CM

F CM Z 0-0-0 CM Z

JS. Z O I . o

2 O I Z CM I

3 1 CM Z ZC CM

” CM Z I o z

Z CO O co CM CO--- CO CO O CO

coo co rein: z z « z z i z zc I 3: o-o-o o o-o-o o-O-o

0-0-0 I · I I

• tc mix z z z z z o-o z z Z I O 1 · «

I CM CM fO-OS CM CM

CM ZC COO ( J ZC ZC

z, o zc cn o o o t o-z: T I · I CO ZC ZC O co z z zz CO Z Z Z 0-0 · ZC o-o 0-0

Z 0-0 O 1 CM O 1 JL

7 z.€& z' r z o vo o co o z o z o z z z z 0 ^ VO 6- CO CTi o ro ff\ m <J- __™_69070 r—* o o k—i

— CO O CM CO ID

Ό CO in oo

O . CM CM — CM

3 Λ Ui tn H "H -rt •H t> O Ή T3 4J *H Ή -P Ή <ΰ -U M M -U Vl

r-l (0 O O 3’ O

O rJ r-t Ή rö (—i

O G Ä Ä G M

Ui G -H O O -H o

O Φ M M Ä M

Ou ·Η Ό Ό ÄO

nJ n} >, >i 3 io w ε w s m x

1—I

o o

CO

tn tn ^ :ci · ε a w tn £) CM M- Or- £ en CO cr> σ» CT» 3 3 to , —-- © . >° Χψ 5 JUD >

> O I I I I CM

nj · co i— cm ro z nj cm ^ o z -— o Z CM O CM CO— ro co o ro z co i ro z z i rc z * z c_> z z z t_> o - o - o <_> - o - c_> o - o - o — i il i i z

z Z Z Z Z

Z Z Z Z I

Il I I CM

CM CM CM CM Z

Z Z Z Z O

O C-> t_> OI

• ro i i co i i z z z z z z zz z z z e_>-o C_> - o o o-o o-o o 0-0 CM l rt1 ίΦ O O O O i z z z z o : • » 3 fH Cvl |T\ <)· tr» <3- <f " ‘ 1 .M.—1 * I I ... — L- . . I .. , — , . . | . , , I .. .

il 37 6 9 0 7 0 0 o

UJ

cm oo ο τι· in

"J · r- r— CT( r— CM

CSl CM r— CM CM

3 ft co ω -η · *h Σ{

-P Ή Ό 'O

jj +J Ή Ή H

rl n3 -P Vi +{ t-i «tf 2 5 5 5 O C id H 2 T; y .)3 c λ; ·ι$ x w 2 3 2 3 2 3 3 Ό Vi Ό tn £S >i Ο ί>ι __ w__k__&*__a_

1 I

O

„ ° o :¾ . 03 e a - *“ ^

W CO

o

5 M- CTv M- CO CM

" co co cn co cn fö ω =09 ft* jc® x© =-901

CM CM I I CM

X X CM CM --- rtf o <_> =-- ·—* cm

I I CM CM X

£ cm cm x x o (¾ Z3c x. ο ο co^ co ^ COO CO COO CO CO·—· CO CO CO ZXZ I x XIX XIX XIX XIX 0-0-0

0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 I

I I I x ac a: 3: x z

Z Z Z Z I

I I I I CM

CM CM CM CM X

X X X X O

o o o o ·

CO I I I I XX

XXX COXX COXX XX 0-0

O 0-0 X 0-0 X 0-0 0-0 CM I

£ΡΦ ik A

O O O X X x

X XX

2 vo t- CO On O

•2; Mf IT\ __ 3β _ . 69070 r—ι

O

o m uj m o vo o σι cm σ> r_* en i— ro m in O ' i— i— esi esi i— ,— 3 a co co H *H t| ^ ^3 Ή 'Ö Ή

•r4 Tl 4-> -ι-J 4J 4J

^ M -P M -P +J

1-1 O O d O id in}

OrH r—i nJ i—I o d OnJ

« Λ C a W «O

CO O O *H O Ή O -r-{ m J-ι W O P E+i s 4j 33 no ιΗ Ό dc! dq >i >i <5. .pi r a) rcu __a - a__a_ a k λ &λ r—y

O

k—I

ro co en :d · _ e Q, W tn

O

-P

C n» O vo vo ro o 5 oo en en en <n en d co ΓΒ X® © Q* 5 > S~ 5" X© X©

CSI 1 I O » I I

nj z esi esi esi esi esi v o z n: z ac ~n ro—- m ro o ro o o o e_> z » z z ι z · ι ι i o-o-o o-o- o esi esi esi esi • · z z z ac 3a ac rooro ro o ro co o. to ro o eo z. z z ι z ac ι ac z ι z ac ι ac ι · o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o esi esi ι ι ι ι ac ac ac ac ac ac

O O Z Z Z Z

ι ro · ι · ι ι ι an ac aa aa ac esi esi esi esi ro o-o o o-o ac ac ac ac ac jl esi i o o o o ojfQl S fQ) x XX XX i z oz ·— o - o z *— o-o <— o-o r- o-o ^ s ^ ^ X ^ o

” rH CM ΚΛ <f iTv VO

53 lT\ iTv ITV ITV lf\ trv li __ 39 _ ,69070 Γ"*> o o

(TV' CO O CM CM CM CO

r-i CT* CO O o o

O · 1— — CM CM CM CM

G 04

CO M

-H Ή

<XJ -H Ό -H -H -H

•ι-t 4J -ri -P -P -P

(3 M -P P -P -P -P

ιΗ O | <3 O «0 <3 G

O <-t OnJ H <3 «3 (3

3 M GO * G G G

CO O -rt CQ O -H -H Ή M S -P H 0) O r* ό (3 g ή ·~ί λ;

>t I JU · >. £3 £3 G

W CUXJ stf S S CO

r-» c_> o CO o

VO CO

cn ^ :G ·· EQ.

HO)

O

-P r— I— cyi tt co m G vo co co co co (3 •(8 co ©_ ^ Q @ β= js

. η ί> ^ 9 i4 V

> cm CO 3C CM CM

G re cm -—- o ac -—

G <_) ;E CM · O CM

«I o 3C CM CO--- CO 3C

cm co— co o ac ac t ac o □c re I ai co— co coo co o-o-o co— co coo co o-o-o re I ac ac i ac i ac i ac re I or I o-o-o o-o-o ac o-o-o

o-o-o ac I · z I

I z ac ac a: ac i z z' · z Z CM » · ·

I qr · CM CM CM CM

-CM O 3= aa ac ac re I o o o o o co ac ac · » » . 1 I re re o-o re re co ac ac . cm re ac re re o-o ον 1 o-o ac o-o ac o-o o-o r¥ f.® |J§> Ä ____aa_____________ __________ __________ o

.. CO CT» O H (M

2 iTv IT\ ifN V£) VO VO

_r—τ__ 69070 40 r—\

O

o k— t ftj Ό CM CM F—

^ C7> σ> '— CO CM

O · *“ ·~~ cm CM

yjq* w»

•H

•H Ό -rl -rf 4-» -rl Ό ‘ö Ό (ö -P ^ -rl ·ι-{ -r)

Ή I .1¾ O W M M

O O* «3 fH O O O

3 CO X rH r—1 r—1 W -H W O X M x

S O M P O O

fl Ö Ό m u -u I U >« *Ö 'Ό Ό ai» * n s, >, ________k__aa__a; r—k

O

<—· O

CO

w ^ :rft .

e a W w o

4J CO O CM CT* VJD

C oo CT» r-, co (0 ns

CO

f X % @ % . Y Φ o 0

> -rT0 X CM 2Γ CO

3 5 o — » r-

r0 | » CM co CM

« ' cm x x -5s1 x o cm o coo co co— co x co — co _px«x x i x o x i x 0-0-0 0-0-0 0-0-0 — 0-0-0

° Y ° I l II

' X x x x ί z x z z , ' « Il

C^ CM CM CM

-rT·* x x 3= a: ., o O o o Y CO · CO · CO i i __ «_ l x x x x —CC oc x x cm x an J3_q o o-o o o-o o o-o x o - o ;§) f)$) =rf)0)· |j$) ? O o o o 1 X X X x O <t IT\ VO Cv.

••VO VO VO VO VO

L—rJ_1____ I! 4i 6 90 7 0

O CM

o 00 rt ι_ι O CM CM en rH i cm un en o

O * i— CM i— CM

POi . ό toui CO _ ' •H O ·Η ·Η Ό I CM Ό Ό •H r-tec ft ·Η

M 2 ^ -H H

Ο Μ,-·» O +> 0 '

d «-( ·Η +* rH 4-1 rH

ri+ λ; rt

O ' O cm d rt 0 rt O

P H ~C d d Μ Ή M

υι d -PC. . »-» ·ίί >n 00 > 3· w a vi « w a .

r—» 0 0 t—* on w :d · go.

W w

CM CM CO r— CM

O co fv. co f'-· c ';; rt - rt - r

4 4 4 ^ S

rt co 3: \ /. re 1 > ^ 0 it0 cm rt cm · · » re rt re cm cm cm 0 J4 0 x re 1

CO—' CO CO O CO CM CO l_> CO CM

tc 1 re nr 1 re re re 1 re re 0-0-0 0-0-0 0 0-0-0 0

I I CO—' CO 1 I

re re re » re re re zz zz 0-0-0 rt 2: I till

CM CM re CM . CM

x X 2: re re 0 0 1 00

I CO 1 CM CO I I

xx x x re re re re re re re 0-0 0 0-0 0 0 0-0 0-0 (Φ =df ¢0 „.J$> 0 0 LvJ I oxo x x re re - σ> O rH cm ►2 vo \o r- r- Γ' 42 69070 I 1 * Ο 'ί-

Ο . O

vj* Cl CD VO ΚΛ

3· ! ω £- CM

• 0 2. H (H *r>

cuo Ä 5 A

W W , W

_ .- ^ I »H -- - 1 -— — *r-L. _____ _

Ό Ό ·-» -H

•Η -Η +> Ό

H H , -P- H

O O nJ H

rtf Η Ή ri · - O

^ x a: ö ·' -h o O ·»* V, , , o iJ M © l· o m Ό Tj r-t .' M , >1 >1 ^ ‘ ' Ό

Si S3· ϋ >i ----:----:-------is__

I-I

O o *—

VO

.¾ «Λ • :ri ,-1 CU S ^ ω w____.___ o

ö £ CO vO

5 CO o- CO CM

cp _;____ ,1 J ·.,· &r Φ" &. s_g·

ΐ£ ^ *τ* *-τ· φΤ _ CM

V~° o-o 0-0 o T^1 CV ’cm

o o ??' ^ S

I V 9 S I S

CC — * 0—0 -o

Jp S ΝΛ to g »c*

S-r'wrt XIX X I X

]± ?-< U° U

k 8 8 k ** - - - - _ - _____

^ CO TJ· ID VO

2 r~ t— r~ r~ li ___.___43__69070 'θ’ · R · CM o ,o

Ή ·π CM ‘Γ> CM ‘ <!* J

• O d 2 ^ CM C*CM

a.? x A. .2λ ^ ή ^ -η 4-> ' ·Η *d d +> '. >1 ·"{ ·Η r-i I Γϊ ' O f --¾ O -H CJ r-i -¾ 9

3 G Ö ^ 2 1 ’CJ

U> d o P -¾

M - *·"· P

4J rH 'Ö r-λ U

<d p >i d H

3 w a · w · >, -1—T---·—-----— ---4--- o o to • :rd

O, S

Ui LJ_______;__ 0 4-> c a t^- tv _

r3 ιΓν vO OH

to ιΓ\ O

a -...-·

- O

. a a a fu- S 5; icr ts v a I I o cm 0 *-. — · ks a I a cc cx) o

a o-o , I

a L. c\i a 1 ™ a ιλ a ιλ 0 a o a I a a V I o—o-o

o > a I

1 „ £ ΚΛ ΓΛ g IO CM

cm aT a I a a a a I a o—o-o o

o o—o-o , I

cm cm a a a a o o o o o ^ I I /, I /, » , CM a —« ΙΛ a —V ™ a \ a - . \ _ a o a—o ιί · a a o I _/ 1 © ©0" ©Cr ®

° £ w 03 O

^ ^ OO

--1-1-1. ....... — 44 69070

O

^ O 5

f 3 O · CM . CM t O

» ·—l tt NT ·η CM Tr ,n (Λ

04 c rt CM rt rt Λ d OJ

n» j . ä a w Λ . w a — -

+J

rt +» r-l H | 1^

O I Π3 I Ό Ή . -H

3 o-h o-h c: g V) MM MM ’ d O Ot-C· 730 ΌΟ d»H' μΐ,

>ι Ή >iH U Μ Ό O

CC M- O rt » >„H

sr« a Ai -1—| : ----------— ——

O

o uj · .

-:d 04 e ww- __ __ 0 jj rt «M f- CM <J·

d Ά VO CO U"T

to . .

• t

X

a o o .

s» ών φ0"° Is^ ή&~ §cr o-o o — o I | I ^ h-»

i-vl *v I »-U

JM CM 0-0 aa a a i

O— O 7 7 CM

| Il a

CM n-\5v\ ^ a O

T-. NT S N» NT £2 NT I

g a i a a i a a

I o—0-0 0—0-0 J

NT § NT J?° Jr0 JM

a 1 a g g a O—0-0 i V C3 i ii i

'cv CM CM CM

a aa a , X, M° " X> 1 ! Lr _f-s ! “ @o- ® ® .@0“

O

·· rH (N Π <φ · a CO oo 00 00

It 45 __ 69070 o

O O

— o O ΓΟΟ rH

Π3 · 'ί · (N 00 I

f—I -n (N !—> CN ro m • O fö r0 k. i—i r—

(1 3 EC K ^ rH

tn co ----^--

-P

-P -H

(0 -rl -rl (0 I Ό 1 I ΙΌ <0 o -H o O O -H O -H -H p p fvj

3 M M MP e -T30W

C/3 Ό O Ό O p >,rH 33

>1>H >1 rH n K Ai V

XM XM tp *

O

to • aö α. ε to w o

-P

C rH

tö o cr σ'! (Ö V£> r- cn i. fc- % ¥ (OT T v-° > v-°

X/V/ <N (N CN

T K 33 K

KK u u o

0-0 I I I

I K CN 33 cn m z m 33 ro z ro

K 33 1 33 ro CJ ro 33IK

0 0 — 0 -U S3 | S3 O—O—O

1 I 0-0-0 I

K IM | CN

(O 12 n 33 33 33 K I K O SS o

0-0-0 I I I

I CN CN CN

CN K 33 33

K O O O O /P

o I _Λ I I —jr • Z ro 33 33 Z \ cn I ' 33 0—0 ,

S 2K 8 1 T

\ m° § ^ §

K

o • · LO VD 00 Z oo CO 00 00 69070 46

Esimerkki 5

OCH.C H

/ - N - CH„—CH — CH-—C-NH—CH0—CH V()\ ©Ta

N o H

9,1 g: aan m-bentsyylioksi-co-bromiasetofenonia lisätään -5°C lämpöisessä 75 mlrssa etanolia 1,2 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan puoli tuntia. Liuokseen lisätään hieman bromivetyhappoa, etanoli tislataan pois alipaineessa ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Liuosta ravistellaan natriumbikarbonaattiliuoksen ja veden kanssa ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen tyhjiössä. Jäännös otetaan 45 ml:aan DMF:a, lisätään 6,57 g 1-(4-amino-4,4-dimetyyli-butyyli)-bentsimidatsolidonia- (2) ja 6,65 g soodaa ja sekoitetaan 6 tuntia 105°C:ssa. Jatkokäsittelyn jälkeen edellä mainittu tuote eristetään sukkinaattina (saanto 58 %). Sp. 94°C.

Esimerkin 5 mukaisesti voidaan valmistaa taulukon III yhdisteet.

li __ 47___69070 o

ο LO

m» m νο o cr> cm cr» . . VO f— ro vo to 3 , r- CM CM f— f— 30.

Win

Tj Ή -H -H

Hj 4-> Ή Φ P -P

,_i jj 4J Ή +* -P

O I (rt -U P I <β I

^ o «· g " -O g g: . S g

w .§ S g 5 -h S | S

t" -5 o e 4J g -p φ c o M Γ3 s oc

, rt* r-4 T» l 0) I <D

Q, O (0 >1 O4XJ filrQ

S S3 1—1

O

o

CO

VO

[Λ MS · s a M w_____________ O «— en cm 00 vo ro 4J vo vo vo vo r-- f'··

C

«J

a w

,,ι I

H

1 . '-S® f ft ft X© ΧΘ ' Π3 CM — Ζ~Κ ~\ν 1 ‘

fö X I ΙΟ ΙΟ CM CM

« O ZE CM ro —- —'

CO—' CO Z -—. -—. CM CM

X I IE I CM CM X X

C_>-C_>-C_> CM X X O C_> I re 0' cj co —-- co co -—- co x 0 co—- co co— co x 1 a; x 1 x Z I X t X X I X 0-0-0 0-0-0

I ZE X 0-0-0 0-0-0 I I

CM 0-0 I I ZE ZIZ

X JL X X Z Z

V JQJ * =f

X X CM CM ZE X

0-0 O ZE ZE O O

A CM O O I ·

fV-Ol X I I ZC~ ZE X X

I f)l o xx xx o-o r- ' o-o

νζ>\·— VO r— 0-0 ·— 0-0 r— o. I

= :- “τφ “'ö ^ o

“ iH <\l f°> <r lf\ VO

___ '_ ,48 Z 69070 o

Ui ίο m ιλ

M CM CO

C · c\J >— 5 a en tn

Ti

•P

irt τΐ ^ ® O I « o +) rH «ö a rt c d tn rt tt o OT »M rt Ή

H *»H

3 OP

___tn S ω r—% <_>

O

M

CO o tn cv» rv.

:rt · ·“ ' ε & W tn O «e* ^j· rv.

4J VO *0*3· d rt w tn ~ ® V1 $ o JS I> «-> O f rt co— co \ J 1 o

> 3C I 3C \zT CO

rt 0-0 -o 1 rn rt 1 ro o

W 3Z . I

z CO CO

' zr. ac

CO o O

3C CO —' CO I

<-> DC I DC 3C

• O - O - O Z

Z 3: I I

0-0 ac- co 1- s.

CT o 0-0 CO I \ 3: Z DC λτ\ O .-0-0 (O > in I \J/ ö" ® ?. ω σ\

VS

49 69070

Esimerkki 6 — n-ch2-co + h2n-ch2-ch-^ y -> . \ L> 'M.

- N-CH2-CH-NH-CH2"CH^-M y „A *> "M.

H 0 0,95 g 1-(3-hydroksifenyyli)-2-aminoetanoi ia-(1) hydrokloridina ja 0,95 g 1-(bentsoimidatsolin-2-on-l-yy1i)-propan-2-onia (sp. 182°C) hydrogenoidaan yhdessä 0,41 g:n kanssa natrium-asetaattia 50 ml:ssa metanolia platinaoksidin (0,2 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa kunnes laskettu vetymäärä on kulutettu. Katalysaattorin ja liuotinaineen erottamisen jälkeen lisätään jäännökseen vettä, kiteinen reaktiotuote erotetaan ja potaskaliete lisätään, jonka jälkeen vapaa emäs erotetaan uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla tämä liuos kuiviin.

Amorfisen tuotteen saanto oli 43 % teoreettisesta.

Rp-arvo 0,25 (ohutlevykromatogrammi, uuttoaine kloroformi/metanoli 4:1).

Vastaavalla tavalla valmistettiin taulukon IV mukaisia yhdisteitä.

so 6 90 7 0

Esimerkki 7 ,OH

_j^CH2-CM2-CH2-NH-CH2-CH-^^)-OH

3 .S g 3,4-dibentsyylioksi--brom iasetof enon ia ja 24 g l-(3-bentsyy- liaminopropyyli)-bentsimibatsolidinonia-(2) ja 22 g soodaa 300 ml:ssa asetoni triilkeitetään 2 tuntia refluksoiden.

Yhdiste OCHjCgHs - N-CH2-CH2-ch2-N-CH2-CO—OCH2C6H5 lUl^X ™2c6K5 w H 0 eristetään bioksalaattina, saanto 44 g (sp. 168°C). Emäs (sp. 112°C) eristetään käyttämällä vesipitoista ammoniakkia.

35 g:aan emästä 350 ml:ssa etanolia lisätään 29 ml 2 n natrium-hydroksidia ja sen jälkeen 60 minuutin aikana annoksittain 5 g natriumboorihydridiä.

Yhdiste OCH^-C^H,.

/ 2 6 5 _ N-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH(OH)—OCH2_C6H5 H 0 eristetään emäksenä (93°C).

Liuos, joka sisältää 15 g emästä 150 mlrssa metanolia ja 3 g palla-diumhiiltä, hydrataan 60°C:ssa ja paineessa 5 aty, kunnes vetyä on kulunut 3 ekvivalenttia. Katalyytin poistamisen jälkeen lisätään liuokseen 2 g meripihkahappoa, joka on liuotettu kuumaan 20 mlraan metanolia. Edellä mainittu yhdiste kiteytyy sukkinaattina 77 % saannolla ja sen sulamispiste on 204°C.

Analogisesti valmistetaan seuraavat taulukon IV yhdisteet: li ^_____'__.51 __ 690 7 0 r—\ o o . >—· m σ» ir> co cm co oo co σι oo O . - - - ^ P cu ja.«i_______

, Ή Τ» I

3 3 3 3 3 *5 +» +» u 3 vj i 3 Λ8 3 3 3 '3 p c c e 3 3 3 w S 3 3· P ° 0 -¾ Ό T5 Ό

Qi 3 .o it a « (o x_ k w Γ“1 o o <—> o r-~ m :oJ ‘ s a M M_________

O

t! r- CM r- CM

}jj co r». vo cn co w i 9 . ft .,03) -C® X8> 0

> \ i cn I I

nj I o co '— co co CÖ CM -— CM '— '—' v; n: cm z. cm cm O Z O Z z I CO —^ c_> o CM —'I —

rc i z I I

o z z z nr * z i z z=

or I cm I I

z cm rc cm cm I rc <_> z z cm <_> I o o oc I rc rc l co i o Z Z 0-0 z z z z z I 0-0 JL 0-0 O 0-0 S J0 JÖ /“T\ z o o z o Q)___^ ^ H CM ΚΛ ITv _z_____ 09070 52

Esimerkki 8 HCL

/—V CHs (()V- h-ch2-nh4-ch2-ch2-n - in «s xJQ)

HO O H

Liuos, joka sisältää 7 g yhdistettä, jonka kaava on

CcHcCH-O^ ^—\ ™3 (Cy}— ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n -

C6H5CH2° O S

200 mlrssa metanolia ja 1 g palladiumhii1tä, hydrataan normaali-olosuhteissa, kunnes vetyä on kulunut 2 ekvivalenttia. Edellä mainittu yhdiste eristetään 94 % saannolla maleiinaattina (sp. 1R0°C, 1 mooli kidevettä).

Edellä olevan esimerkin mukaisesti saadaan taulukon V mukaiset yhdisteet.

53 6 9 0 7 0 --------- r > 0 o

(¢1—I LO VO *3- vt O CO

i—t co I— co O r·^ in Ο * Γ— I— I— CM — r- 3 a CO X _

•Η Ή -H

•U -Η ·Η Η Ό TJ

•H. -P 4-* 4-· Ή Ή

3 P +> -P -P P P

rH O 3 3* O O

O *”i 3 <0 (¾ fH .H

3. X H C β X X

CO Ο <0 ·Η ·Η O O

p rp a) Λί p p xi x ^ x ö ό . >i >i <2 3 >i > w co a co w w r-~t <_>

O

1 < tn :3. · ea

Wen o -pr- cm en o o m β en en co en en co (0 ' 3 i CO.

> o----------------

X

Ai 3 ro i—I Ll.

3 ~ a ^

: fk S. ft' t.X© °“P

=-¾ Z Vv 00 -J;_y ' CM

I O I O X \ CM JO

CM CM O I O -—- C_>

^ -—- 1 CO CM I

CM CM CM —' JO CM

x x jo cm o n: 3 c_> o' co o ro x co—' co co o co

> ^ ^ JO I JO C_> X I X X I X

3 i i o - c_> -1_> — o-o-o o-o-o 3 3: JO i i i i X zz zz jo jo jo jo i i zz. zz zz zz

CM CM I t II

3: X CM CM CM CM

O O X X X X

I I o o o o

XX XXI I I I

0-0 0-0 XX XX XX' XX

_L _L 0-0 0-0 CO 0-0 0-0

ti A k Λ §k A

x x oxo o x

XXX

o rH CM ro -3- ir\ „ M5 z _____ __ 54 _69070 r—*

O

o (Ö *—1 oo m in O r-. co rH ό io r*. co m n O- '- CM CM r— r— a a CO w_________

•H

H '0 -Η Ό -H -H -H -rl

P -H p 4J 4J 4J

p P O ° -P -P +J

«5 Ο Ή <tj (¾ P3 nJnJ Ή Λί·3· <0 itf

Ή C M O C CJ C

O -H O P cm ^ £ p -σ * a) <1) <u

CO Ή T3 >ix *—1 rH H

*2 >1 33 nJ id rj

S K S S S

>-I

O

l—t tfl :<d · ε a w ω O co I— o m i— ><j· .jj co w σι co cr> cn Ö

«J

a w

rT ® ft* =Φ fr n * ^ 1/==1 =H 'J· j? ~ .5 <-> CM 3Τ 31 · O o *** n -—- co a: no n o n -— n n—- ro 3: I re no η η: i nr n —- n re i nr re t re o-o-o re I re o-o-o re i re o-o-o o-o-o

I 0-0-0 I 0-0-0 I I

re I re I n: re = re =e re z z

» Z I Z I I

OJ · CM I CM CM

re cm re cm re re o re o nr o o

• o I O I I

xrc I re re ι n re re re re o-o re re o-o re re re o-o o-o ir JÖL > » J$- =c re nr nr nr 0'

" f- CO 0\ O H CM

13 r-t H rH

If ___ 55 69070 f— o tao co ro <— co m rH- i—· 1-— cr» CM r—

O · r— r— l— r- CM

3 Ci co g_________ •r| -(H *H *r(

4-i 4J +> -P -H

-p -P -P -P -P

nj nj i rt n) nj -P

rH (¾ O nJ <TJ nJ <0 •O G CO C CO (ö

0 -H -HO) -H -H CM C

CO Ai ' H +» ·* -X ^ -H

Ai 3 C Ai Ai Ai

3 | CD 0 CX -X

co α<χι co co e ___________co_ r—» 0 o 1 i en :rtJ · eci wen

O

4J CO CO CM CO CM

0 co en en en cr» (0

CO

ft-s" O Q

n joo x® fr fr

CM I I «OIO

Jo X CM CM CO CO

2 I CM CM CM CM

*5 CM ZC JC ZJZ zsz X* 0Z <_» O C_) <_) co o co co -— co ro— co ro—- ro ro— ro rr. i 3: erin* n: i 3: 3:13: 3: 1 zc 0-0- o 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 1 1 · 1 1 3: rc ac 3: 3: z z z z z 1 · lii

CM CM CM CM CM

3: 3: 3: 3: 31

O OOOO

I 11-41 co3:3: 3:3: 3: 3: 3:3= 3:3: 3; 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0

Λ »A, Λ JK

3:0 3C 3C3:3: 3:3: 3:

O

"ro <r m co n-

z rH H H rH rH

^_ 56 _ 69070 r—n o o ro '—‘ Γ"- »d- to o Lo Lo 'Tj ^ >— «v en O · r— CO CO f—- r— ._ w tn " il -H Ή -r-t 2 . 'Ö Ό T3 Ό

7* · ·Η -H ·Η -H -H

^ +> >o V-t }-> 2 2 M 2 o O o o λ: ro λ; ^ 3

3 0 -H O O o O

^ 2 e >o u >o n •0 H Ό *P C *8.

»T? ,P 1>Ί >i .£>, __K____ a x « a o .3 ύ ' ° o :1S * en en s a r- ,—

W CO

(rt ' * CO ^-> — O I

ly co — co co i co £ 3: co x x co ^ $ o x o o x co Λ co—- co c_> co—- co ro — co co o co x Ä iin: co > co 3: i 3; 3:13: 3; 1 3: o 0-O-0 3: 1 3: <_>-<_>- o 0-0—0 0-0-0 '— • o -o -o 1 1 1 1 x 1 3: x x 3:

z X z z z Z

I 2= I I I I

co 1 co co co co 3; co 3: 3: 3: 3: o 3; O O O o

I O I I CO I I

00X3: I XX XX X 31 X XX

XO-O XX 0-0 CO 0-0 0 0-0 0-0 O L 0-0 CO I Xl CO 1 1 •P$> A Ι-Φ i-Φ J$> X o o 00 O 0X0

X X X X X X X

_ ••to CTi O H CM fc\

2 rH «H CM CM CM CM

.____1----—

II

57 6 9 0 7 0 i—^-1-T"-1-1-i o 1 o ^ cr> «— r-. cm o n .· vo o id O oo 3D. 04 ·“ ^ "~ ω ui

v I

r~\ Ή *H

X3 XS Xi fH -H

Η *H *H 4J 4J

M U ^ 4J +» « Ο Ό O <0 nj Ή t—1 <H rH fO ‘ frt ο ^ ac λ; c d 3 0 o 0 d Ή d ·Η to d W .W rd <l) * <0 <L) *0 Ό X) Q,r-t Cw-l . >ι >ί >1 <d <d <0(0

« » K td g KE

o o

l—J

- O CO

U) O O CT» , CsJ CM r- e cu w m o

.p ri· I— KO 'st CM

g en en co co e.

<0 <0

CO

S CD /3) -s jo§) h= a- i \ i o

I *T CM CM to CM

Z-/ dl K CM - 3=

\\ o C_) — CJ

' I O Γ I CM I

nj CM CM CM XC CM

> z :c a; o xc m ro cj ro eno ro ro o ro en—<· ro ro o ro nj xc ι xx xx i xc xc t 3: xx ι z z ι π: v; o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o i i i Ί l Z Z Z z z 2 Z, Z Z z il i il

CM CM CM CM CM

z z Z Z Z

o o o o o

I I I I I

<n i x m z z tn x x <n x x i x m o-o χς o-o z o - o z o - o o - o |i$) g® z o z o xco o ro o

CC XJX XC 3X 3X XC

n <J- ΙΓν VO Is- CO

„ C\J CM CM CM CM

K__ ____ __^__69070 r—1 o rö° ,—| '—’ ^ O CTi CT» o . "> ΟΊ cr» co in 2 CU 00 ^ ^ ·- co m

•iH -H -H

P -P O -H -H

. -P -P H . -P +J _T° »ns l Iti M 4J +J 3= Ή O ίβ O n3 O flj rt) 0 O CO £50 Ή rtJ nj £ -h [O -PO Ai G -H ^ w η-p .e-p o -h g ^ 3 C m fi M Ai ί+,~ i ö> I <u *b a; o 0*jQ CU£t >i 3 )i) * _____H____CO___ Γ“Ί

O

o CSJ 00 i. ~ = g a w w

S S! £? cm VO

G ^ cr» 00 S

Π3 Γ3 tn V~V ro v^/ ro yOi/v I#-5 rvs jmqi

«O I o z-o i lwj ‘ CSJ

CM CM X_/ θί>ΖΛν' Z

X z \ 1 O

[Po O I O ΓΟ I

>1 I ro ' ·—- cm

2 CM CM ^ CM Z

*3 z x cm x ro o ro ro o ro ro o co x o z i x X t X X t X o" —' o-o-o

0-0-0 o-o-o -— I I

I · . I X X

XX X z se

Z Z Z I I

• I I CM CM

CM CM CM X X

X X X o o

O O O II

• · i xx m x x XX XX XX 0-0 X 0-0

0-0 0-0 0-0 _JL O JL

=Ä. JÖ> J^1

en ' Z Z Z O X X

X

o

*· CTv O H CVJ KV

2! CM KV KV KV KV

59 6 9070 Γ~—1 o o

<rj «—· CO CT! CO O CM

en en vo co ό

O · r- - r- CM CM

3 0

Ui ro________ •H Ή Ό -H -rt -H Ό

•H 4J t 4J TD -H

M 4J +J -rt rt

0 I rt rt rt O

rt |H o rt rt O <H

Ή Λ! CO C -H M

O O -rt OT G -rt X O

rt rt S-prtd) o rt en Ό rt e ftn u n3 >i I 0) rt rt Ό k ax) ä £ >1 ai _____K____ O \ o tr.

:rt · g O*

W W

ei I I I CO <J CM

J2 ro co CM '— Z

5 --- -— Z CM O

**· CM CM ΓΟ O ro Z CO I CO

z · z i z o x i x O O 0-0-0 -— 0-0-0 —- — i i i » i z z z n: z z: z z

Z Z I I I

1 I CM CM CM

CM CM Z Z Z

Z Z O O O

O O I ΓΟ I I

I I z z z z z z z Z Z Z Z 0-0 o o-o 0-0

0-0 0-0 I CM 1 CM I

jö Jk ίΦ 1·^ 1 z z z z z z

° -rt ia MD CO

fA ΓΑ ΓΑ JA ΓΑ .<4 _______6o__69070 f—n

O

(0 o

Ή 1 1 CO CM CO O

0 · f-- co r— cr\ 3D) -- CM CM CM r- c/i w Ή Ή •Η Ό -pH -Η Π3 +J *Η -Μ 4-> -Η -Ρ ^ 4J 4J Η «3 0 «0 «Ö ,0

(0 «5 rH (0 flj (H

r-{ a χ c e .¾

O ' ·Η O *H *H O

p λ; λ; λ; h w x Ό x x Ό P >i P P >i

10 te W W X

f—1

O

o 00 o tn en co :p · I— r_ ε ft W in O O en cm *j·

4J en °> CO CO CO

e (0 «3

CO

Λ»Λ jCO 8“Xö

/ CM CM 3= CM

<d » —* x o ^

> CO CM <_) I CM

P X 1' .CM X

P CM O. CM X O

X co— ro x co o co ro— co

O XIX- CO O CO XIX X V X

--- 0-0- C_> XIX o-o-o 0-0-0

I I - 0-0-0 I I

xx i xx

2 2 2 2 X

11 1 II

CM CM CM CM CM

X X X X X

o o o o o

I I CO I CO I I

XX XX XXX XXX ro x x 0-0 0-0 O 0-0 O 0-0 X 0-0 o o o o o x x I . x x x o

Z σι O H CM fO

ΚΛ <} 61 69070

O

o

li '—> O CO CO ro CM

—{ CT» O CT» CT» i—

O · -- <\J r— r— CM

ro o ΚΛ 01 -H *rl •H 'Ί "5 +J -p -P ·Η Γ* . X* 4-> -P P ^ ro i ro ro i J 9 .2 ΗΟΠ3 « 0« 7) Tl O £ O G £ O ^ τς ro -h m -h *ä *3 2 2 co § -p ^ §2 ro <a 3 c AS ro G ^ r j oj 3 I <u CL, 3¾ CO ΛΛ W ®

r—ι O O

h_I

o o

CO CO

tt r- :3 .· e a H 0)

O f— CM CT» CM CM

H co co co en CO

c ro ro.

CO

5' O 99 o

CM I CM m I

_ X CM ΠΠ O CM

ro o -—- t_> i -—

> CO-— ro CM t CM CM

ro o: 1 a: x cm cc cc ro o-o-o o X roo ro o X ». ro *— ro roo co x ι x ro -— co

X XIX XI. X 0-0-0 XIX

X 0-0-0 0-0-0 I 0-0-0 I I I X |

CM X x X X

x x ir ι x

oil CM I

I CM CM X CM

XXX X o X

roo -O o O co ι ro o

X . I I X X X X I

<-? >L XX X X O 0-0 O X X

Vr-o 0-0 0-0 CM JL CM 0-0 *9 # ="ϊ4>

XXX x X

o

.. cT ifN VO C"~ CO

2 <r -ro· <i <r __ 62 _ 6 9070

I—· CM

O 00

.P

5'—1 CM i— · 00 O CM

^ . CO CM CO CM CD

§0-CM O r- r- - U] » 00 Ή Ή Ή Ό ‘Ο Ό Ή

Η -Η ·Η -Ρ I

Ρ Ρ H ·Η -Ρ ·Η

(0 Ο Ο Ο _ +) ! « 4J I

γ-Ι γ-4 «Η Ρ Ο 4-1 ·Η G 4-> '

Ο Μ Μ Μ ™ <0 G c Ο nj I

3 Ο Ο Ο-3- <ΰ ιβ Ο Ν Ό i yj H V4 M -H G U4 x 4-:

Ό Ό TJ X β UH rH

>ι >ι >ι M0J3X 3

κ » κ Ο S- W W

________tj__I

I S

o o oo σ.

ittf ^ s a W tn O en en o m cm vo 4-» oo co oo

G

flj ftf

Ui ¥ X X. /S ^ «Λι O <J V1 VJ 'V1 o z i i »

\ -X · I CM CM CM

zr ro ro x x x

I --- O O O

nj OO CM CM I tl

> — X o: CM CM CM

nJ CM O O X X X

nj x oo— oo ro — oo oo c_> oo oo o ro ro o oo W <_> x ι x x ι x x ι x x ι x n: i a: --- 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0

tili II

x x x x x x

Z Z Z Z Z Z

II I I I I

CM CM CM CM CM CM

CU CC CC X XX

O O O O O O

oo I I I OO I OO I oo » XXXCMXX x x x x x xxxxxx O 0-0 X 0-0 0-0 O 0-0 O o-Ο O 0 — 0 sά® ΡΦ » o O 0X0 O o

en X X x XX

o ·· ON o H CM KN Mi

i?·. <r tT> UN UN UN UN

II

63 6 9 0 7 0 . — ---· - ... « . I II I — ' ^ —» I I ..........^ ........ - . , , , ., I — .

r—» o 0

1 _I

JS VO H M3 . O ° Ή CO o

W CM rH W

ω ω •Η ·Η Ό Ό ·Ή •Η ·Η 'Ο m » » τ' r-l Ο Ο » I , Ο Η Γ-Ι Ο Ρ -Η 0 X X "Η » ^ co ο ο λ; τ? ·η H Μ Ο >ι » Τ3 rö ^ Κ Ο >Ί >i Ό Ή Η KW >. ΟΧ Γ-> ο ο

t_I

J ro ιο ,<£ ίο γ— γ— M3 • :2 Η Η Η ' as

CO W

0 ^ ti co ro to

^ CO Is- MD

m ca ______ cm jo τ* »r* *τ· m O 1^ Q k O o O W ΙΛ o CM tO 1 g-CO-O ! , i , , £ o κ , κ o κ ((-><

ci I s-co-o I S-co-o lOJ

iirs·8 Φ ^ ΐ* kk KK ™ I KK 0-0 0-0 w I o-o i i ^

I CM CM I

CM K K K

K O O ^

0 I I K I K

I K K O- 0-0

K tO K tO to K to I

ΝΛΚ ro K I K K I K ™ K I K o-o-o 0-0-0

0-0-0 I I V

I CM CM * .

CM K K ™ KO o ^ 01 I 9 I CM CM ' CM K K s —

KO O

O I I O

> ri /^1 /»-1 UV

1 »f] o] °-<] --I

& τ’-s' 9 ¥ to ro K .

K K

o o K

lO MD

O LO O C- CO

n lO lf\ z____.

«ί 69070

O

. ΊΪ CO VO

CU. o 2 £<m

w 5 H H «A

----------1-|--T|-------—-—----- Ό Ό ·Η £

-rt -rt +> X

M H *i C

rt O O rt Π H r-l nH Π

o x x. q [J

2 0 O ·Η o

to H M o U

40 Ό r-T r3 >1 >1 rt s, k a 55 £ -1-1-------* --±- o o

VO

. .¾ »K

a, e H

to w 'o -p . <r c CTv £- tTv t> rt VO CO £> rt cp__________._ , «

K

ΚΛ o g J1 &.§ , s 2 [0r >° $ f 'Ψ έ° 0-0 g CC KK o I 0—0 o — o J, nT0 'cm 'c\J ΚΛ g ίΛ

ö K X K 1 K

g- V V

nT aP f τ' ' i' 10 ?T

Is 0-0-0 o-o-o s «" af1' 3 i o o i

CM » 1 CM

►c CM CM K

r—I

O

5" -A & . o rA 5 . R

«O d ™ '"‘Σμ d°J -oCM

cud KA 5 A

ιο m__ a I* _ a •rl

4J

-P ·<-«

d I d +} -H

r=l -H d -H -P I Ό o £ Ö I Ό d o -d ddO O-H d M Ci LOd*M S-I P Ή Ό §

4JH 'do r-t >,rH

0 d >iH d a .*< S w a m w " Τ' "1 1 ‘ ..........

O

0 V—i 10 • :d CU g CO M__· 0 t! CNJ CO Γ-

d ^ ° 03 CO

d C"- co

X

^ &r tskjr P

'cM ' I ^ « W x XX o

o 0-0 0 — 0 I

1 i ix

£ CM ΝΛ0 /O

I £ £ xix ‘cm V V υ-ο-ο ΓΠ *Τ· *-Γ« V, 9 JO ΙΛ £ ΚΛ x * . XIX χιχ o

J* 0-0-0 0-0-0 I

S 'cm 'cm af1 'cm » « 5 o

5 o 'cm 'cm ?Λ »P

O

ό— , Q ~

I—t ro . ο , o * R

» O -rS C\l *o CM -n -cf ’C? CM

G. 3 G /· G GJ }? C\J G ^ coca td w λ « Λ w Λ

•H

-M

-H I H

«3 I 'Ö -ι-l Λ rt > 73

Μ Ο Ή I'd äc p H

Ο O ·Η rj o ΰ ^ 0 -do Cj m d £ Ί? ° H £3 · ' -g 3 £3 ax S ra 1 Γ ———————— - 1 —n ... , - —

O

o w

. :G

a ε

CO H

' ' - Il - ---- - - - o

Ai r·

G O CO CM H

G CO C'- co

CO

ky f?” hfr T r0 s-g' CM | *-r-< ►—· K CM , ,

n O K CC K

7-° j. 5 v°

sP rn2 κι g <M

35 t K ΚΛ g Cd Y o-o-o cd i td ^ •Λ 1 o — o-o '

sP ^ jP « Vl I

5-4-S s- * > «N ^ s ? Ϊ O 8 o

S I fc* sP vN

« Y 1/ »-a bP

ä ©0"° ® © o

” f" 00 (T, O

25 <D CO

li 67 69070

Esimerkki 9 nhcoch3

II

Seos, joka sisältää 3,9 g NH2

H

ja 2 g etikkahappoanhydridiä 40 ml:ssa DMF:a, lämmitetään 1 tunti kiehuvalla vesihauteella. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, minkä jälkeen emäs vapautetaan ammoniakilla, otetaan etyyliasetaattiin ja kuivataan. Etyyliasetaatti tislataan pois ja asetonitriilissä olevaan emäkseen lisätään laskettu määrä maleiinihappoa. Edellä saatua yhdistettä saadaan 3,5 g maleinaattina. Metanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 202°C.

Esimerkki 10 NHCONH2 /—\ ch3 \Cy)-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N - W 0H CH3

0 H

Liuokseen, joka sisältää 6,1 g yhdistettä 68 6 9 0 7 0 NH2 )-v OH 3 ( C)V“ CH-CHo-NH-C-(CHp )τ-Ν -r'VO'.

^ - «3 ·HC1

OH

seoksessa, jossa on 20 ml vettä ja 7,5 ml jääetikkaa, lisätään 35°C:ssa liuos, joka sisältää 1,41 g kaiiumsyanaattia 7,5 mlrssa vettä. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen emäs vapautetaan ammoniakilla, erotetaan ravistelemalla kolme kertaa isobutanolin kanssa ja muunnetaan etanolissa maleinaatiksi. Edellä mainittua yhdistettä saadaan 6 g maleinaattina, jonka sulamispiste on 202°C vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 11

CONH O

Jb=\_ t3 Va

HO-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N O

\-' OH OH 3 \-/ <S>

Seosta, joka sisältää 5 g yhdistettä

COOCH- O

f3

HO -\ CH_CH2~NH_(j>CH2_CH2_N O

\-f OH CH3 \_/ 100 ml metanolia ja 100 ml väkevää ammoniakki1iuosta, lämmitetään hieman, kunnes syntyy liuos. Pidempään seisotettaessa edellä mainittua emästä kiteytyy 4,3 g (sp. 198°C). Emäs voidaan muuntaa etanolissa hydrokloridiksi (sp. 235°C).

Analogisesti saadaan taulukon VI esimerkit.

69 6 9 0 7 0 I-1-1-Si—I-!-1-

«-> CO

o M° '

fo 1 I o f— ID

^ ο ο σν CM CM

o · CM CO '— CM CM

3 ft W (/] Ή ·Η Ή T5 TJ 'O Ό •H ·Η ·Η ·Η ·Η ^ ^ O ^ Vl Vl ® o o CVJ O O o

Ή «H rH -j- f—I «—t iH

o a a: a: a a 3 0 o x o o o co ^ u Ä m m u Ό Ό Ό «d Ό ί>Ί KK K tu w

O

o

UJ

CM CO O O

tn ^ — 00 <* :ro . e ft W w - 00 CO vr "M- r- 2 00 00 co co cr> H n > (Ö ro

O CO

2 — ^ CM

J2 CM CM CM CM X

3= X 3C- X O

Ä C_) O C_> <-> CO --- CO

co —- ro co —> co co — co co >— co x i x XIX XIX XIX XIX 0-0-0 o-O-o 0-0-0 0-0-0 0-0-0 · .»

I I I I X

x x x x z r z z z i

• » 1 I CM

CM CM CM CM X

x x x x o o o o o ·

I I I I

CM X X X X CO X X CM X X XX

X 0-0 0-0 X 0-0 X 0-0 0-0 1¾1 !«$> 1¾1 o o o o o

X X X X X

o ^ f—I CM ΙΟ »J lf\ 70 6 9 0 7 0 t-1 CJ O l—' lT\ ·η (ϋ CTi CO (0 «H rH rH f- äj • O rH — Λ 3 co co________ •Η Ή

-H «O «O

T3 -H -H

«J -H U M

Ή M O O

O O »H rH

3 rH ,*

CO M O O

0 M H

M Ό Ό V >1 >1 >i 33 33 ---£_________

O

<_)

M • :rb Dr g CO W

O

4-1 LTv £ (tl O ΚΛ C*-

« CO CO

co cc\ 0¾ ft- '«M '«M l-* K- 33 co

O O K

I ·, o

CO DJ I

K · S c\)

ΙΛΟ K'» V JT' K

iClK CC f E ΙΟ O ΚΛ

0-0-0 υ~ 0-0 S I K

I · O— 0-0

'«M DJ I

K K CM

O tj> S

K k 32 tC S

0-0 0-0 K K

«1 JL 1 γ-° s. JO JO jp « 0= o^i 0=0 ΠΓ 1 ' t _ o» o ' go § O I o

X Ä Ä g S

iT\ eri 1

K ** J'D

CM ^ 33 O O o _ vO t'- o co « z ___ 71 69070 Γ— <f> -- I_I · rH CO J5 ' 5* rt • O O i—I K CTi a3 CM w CM O- HC^

CO CO

Η *H H

ro η -π Η Η Ή

rt M S-t M

HO O O

OH H H

d AJ Ai Ai to o o o n u u

Ό Ό "O

>1 >1 >1

K KK

TJ1 o '—’ IT\

•rt H

• :rt a, e CO w o

+J

S ΙΓΝ O CO

$ cr> cr\ ω Q fT~ ~o oa tr

I I X

(M (M O

K X I

0 CO JM

I I X

CM cm o

kC ΠΞ I

o ΝΛ ΙΛ c to CM

xix x i x x 0-0-0 0-0-0 O ΓΛ

I I X I X

X X 0-0-0

X SI

I I X

CM CM S

X X I

O O CM

1 |. X

xx xx o *5 , . xx > I I o-o

SO JO X

ο=ο^γ^ o-tiy JkjJ

X O X o '^1 XX s x o=-o 1 I I I o ΧΛ ΧΛ § * ° υ x° _____o_ o

v o O H

25 H H

________72 _ 69070 o o «ο—* •H • ° CU 3 <n en «-».

- — - - -·Η--——-—. ------ - . — ............. , -.....

T3

‘H

Cl

«3 O

i—I iH

O ^

3 O

W M

Ή >1 -r—i--------- - ---- - — ........ - o 0

1 _J

m * lf\ CU E h w w n 0

•O

S ro * vo on <S> >—/ ro f \ Sd I s-o o

CO

Sd o

CO

ro o ro K i Sd o-o -o

CO

Sd o ro o-o

ίο o I

1 lJ0 o

Sd o

.. CO

g__«H_________

Claims

73 69070 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyli-heterosyk1 isiä kaavan I mukaisia yhdisteitä RS '4 °-CnH2n"NH-CH-CH—((CT) , (I) R7 jossa 0 on jompi kumpi ryhmistä _ D R21 \^/22 · - Λ. R2 ' V= 0 - N/ (Ha) (11 b) Rl ja R2, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, R21 ja R22· jotka voivat olla myös samanlaisia ovat vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi, trifluorimetyy1i, ja R21 voi olla myös amino, ja A on kaksivalenssinen ryhmä NR3 (R3 on vety tai alkyyli), OCH2 (jolloin happi on sitoutunut bentseenirenkaaseen ), - O - tai -CH2-CH2-, n on kokonaisluku 2-6, R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5, R6 ja R7, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, hydroksimetyy1i, alkyyli, alkoksi, nitro, syano, CONHR3, COOR3, RgO, näiden lisäksi NR3Rgf mikäli yksi tai kaksi substituenteista R5 - R7 ei merkitse halogeenia, ja R5 ja R6 voivat merkitä yhteisesti myös kaksivalenssista ryhmää 74 69070 -OCH20-, -CH=CH—CH=CH— tai -OCH2-CONH- tai R5 on CONHNH2, Rg on vety tai bentsyyli ja Rg on vety, alempi asyyli, raetaanisu 1 fonyy1i tai karbamoyyli, jolloin edellä mainituissa alkyyli- ja alkoksiryhmissä on korkeintaan 4 hiiliatomia, mahdollisesti rasemaatteina tai yksittäisinä optisina antipodeina ja näiden yhdisteiden suoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan IV mukainen amiini
0. CnH2n - NH2 (IV) saatetaan reagoimaan reduktiivisen aminoinnin olosuhteissa kaavan
7 R7 (Rj0: vety tai alkyyli), mukaisen ketoaldehydin tai puoliasetaalin kanssa, tai b) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste R5 Q-CnH2n-NH-CHR4-CO-(V) R7 tai c) kaavan VI mukainen epoksi II 69070 R5 -- chr4 (VI) Rryt/ o/ R7 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai d) kaavan IX mukainen yhdiste f11 0-(CH2)n-2-CO (IX) (R^l on vety tai metyyli) aminoidaan reduktiivisesti kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa R5 ?4 ?H h2n-ch-ch-(X) ta i e) kaavan XII mukaisesta yhdisteestä R5 r4 OH /XV R6
0-CnH2n-N-CH-CH——\(^Γ/ (XII) CH2-aryyli poistetaan CH2-aryyli-ryhmä reduktiivisesti tai f) kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa ainakin yksi ryhmistä R5 - R7 tarkoittaa aryylimetoksiryhmää, lohkaistaan pois aryyli-metyyliryhmä (ryhmät) tai 76 69070 g) yhdisteessä, jonka kaava on NH2 _ + Q~cnH2n-NH-CHR4-CHOH-(XIII) V^r7 x- 7 —* (X- on anioni) asyloidaan primäärinen aminoryhmä karboksyylihappoanhydridilla tai muunnetaan syanaatilla ja hapolla karbamoyyliryhmäksi tai h) kaavan XIV mukainen yhdiste COOR" R6 Q-cnH2n"NH-CHR4-CHOH (XIV) jossa R" on alkvyli tai substituoitu alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa nh2_r12 (XV) jossa R^2 on vety, alempi alkyyli tai amino, ja saadut yhdisteet, mikäli ne ovat rasemaatteina, lohkaistaan haluttaessa optisiksi antipodeiksi, muunnetaan ensiksi saadut emäkset haluttaessa suoloiksi ja/tai ensiksi saadut suolat muunnetaan haluttaessa emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. Il 77 69070 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla aminoalkylheterocykliska föreningar med formeln I R5 R4 0H /"~V^ 6 Q-cnH2n-NH-CH-CH-/(jr) (I) R7 där Q är endera av formlerna *nWR22 „„ ry. R2 I I-N / (Ha) (Hb) och R2, vilka även kan vara likadana, är väte, halogen, R2^ och ^22' vi^-^a även kan vara likadana är väte, halogen, alkyl, alkoxi, trifluormetyl, och R21 kan även vara amino, och A är en tvävärdig grupp NR^ (R^ är väte eller alkyl), OCH2 (varvid syret är bundet vid bensenringen), -O- eller -CH2~CH2, n är ett heltal 2 - 6, R^ är väte, metyl eller etyl, R57 R6 °ch R7' v-^ka aven ^an vara likadana, är väte, halogen, hydroximetyl, alkyl, alkoxi, nitro, cyano, CONHR^, COORg, RgO, och dessutom NR^Rg, i fall en eller tvä av substituenterna R,- - R^ icke avser halogen, och R^ och Rg kan gemensamt även avse en tvävärdig grupp 78 69070 -0CH20-, -CH=CH-CH=CH- eller -OCI^-CONH- eller R^r CONHNH2, R0 är väte eller bensyl och O R är väte, lägre acyl, metansulfonyl eller karbamoyl, y varvid ovan nämnda alkyl- och alkoxigrupper har högst 4 kol-atomer, eventuellt som racemater eller enskilda optiska anti-poder och salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en amin med formeln IV Q - CnH2n - NH2 (IV) bringas att reagera under reduktiva amineringsbetingelser med R ^5 CO-CHO : co-choh-or R7 R7 (Rl0: väte eller alkyl) en ketoaldehyd eller en halvacetal med formeln ovan, eller b) reduceras en förening med formeln V *5 Q~cnH2n-NH-CHR4-CO----^j^^ R? eller c) en epoxi med formeln (V) 69070 79 .«-^Γ h bringas att reagera med en amin med formeln IV i närvaro av ett syrebindande medel eller d) en förening med formeln IX fn Q-(CH ) -CO (IX) Z n- Z (R^ är väte eller metyl) amineras reduktivt med en förening med formeln X h2n-Wh-^^ (χ) eller e) frän en förening med formeln XII U5 R4 OH /--v, Rg <2-CnH2n-N-CH-CH-(XII) CH2-aryyli R7 avlägsnas CH^-arylgruppen reduktivt eller f) frän en förening med formeln I, där ätminstone en av grup-perna R - R^ avser en arylmetoxigrupp, avspjälkes arylgrup-pen (grupperna)