FI68823C

FI68823C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror

Info

Publication number: FI68823C
Application number: FI800266A
Authority: FI
Inventors: Klaus Grohe; Hans-Joachim Zeiler; Karl Georg Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-30
Publication date: 1985-11-11
Also published as: DK152499C; DE3060162D1; JPS6246523B2; IL59253A0; ATE647T1; EP0014390B1; IL59253A; JPS5877816A; FI800266A; DK152499B; EP0014390A1; ZA80578B; FI68823B; AU5502380A; CA1142923A; JPS5817758B2; JPS55104281A; DE2903850A1; AU537475B2; ES488186A1

Description

\*λΜ&**\ KUULUTUSJULKAISU / ο ο λ 7 «fSHt *·Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 O 2 3 c Γη tentti s y en r. city 11 11 1935 (45) Γγtent (SD Kv Ik */lnt Cl 4 C 07 D ^71704 tf 07 D ^/Ο*», (51) Kv.lk. /Int.CI. £ Q? β c 0? D 221 :00) SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800266 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.01 .80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.01.80 (41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 02.08.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- n? ος

Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ^ . U / . O 5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01 .02.79

Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2903850.^4 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Klaus Grohe, Odenthal, Hans-Joachim Zeiler, Velbert, Karl Georg Metzger, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*4) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syk1o-propyy1i-5_okso-5,8-d ihydro-pyr ido/2,3_ci/pyr imid iini-6-karboksyy1i-happojen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, ant ibakter iel 1 a 2-amino-8-cyklopropy 1 -5-OXO-5,8-d ihydro-py r i do/2,3-d./-pyrimidin-6-karboxylsyror

Keksintö koskee menetelmää uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 O

cooH

^ A

1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; C^_^2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksil- la, C^_2_alkoksilla tai di(C^_^-alkyyli)aminolla; tai C^j^-alkenyy- 2 60823 1 2 liä; tai R ja R voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on subs-tituoitu yhdellä tai useammalla C^g-alkyylillä tai yhdellä hydrok-silla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_g-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyylillä ja jossa toinen typpiatomeis-ta voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbonyyli, bentsyyliok-sikarbonyyli, formyyli, C^_g-alkanoyyli, di(C^^-alkyyli)aminosul-fonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluori-metyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, Cj^-alkyylillä tai C-^^-alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsoli-dinyyliä; ja 3 R on vety tai C^_3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

On jo tullut tunnetuksi, että 2-amino-8-alkyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/T, 3-c£7pyrimidiini-6-karboksyylihappojohdannaisilla on antibakteerisia ominaisuuksia /Eur. J. Med. Chem. 9(1974) 591-596; FI-kuulutusjulkaisut 54 481, 56 Oli ja 62 084, DE-kuulutusjulkaisut 1 670 533 ja 2 143 369, DE-hakemusjulkaisut 2 338 325, 2 544 369 ja 2 733 194 sekä GB-patenttijulkaisut 1 426 070 ja 1 530 413/.

Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin todettu olevan parempi antibakteerinen vaikutus kuin tunnetuilla pyridoZ.2,3-<J7-pyrimidiini-6-karboksyylihapoilla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/^2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo tai sen esteri, jolla on yleinen kaava II,

R3 O

(II) X Λ

A

3 60823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 (III) r2/ 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropyrido/T,3-d7~ pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava, 3 coor’

A

3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-/2,3-d_7pyrimidiini-6-karboksyylihappesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopropyyli)-ami-no-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 n^W^coor’ jr (VIII) x^^^N^\N_ch -CH -COOR'

A

jossa R' ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.

, 6 S 8 2 3 4

Menetelmävaihtoehdon a mukaisesti kaavan I mukaisia 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2, 3-^17pyrimidii-ni-6-karboksyylihappoja saadaan, jos pyrido/T, 3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihapon, jolla on kaava II, jossa R on vety, R"^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai alkyylimerkapto-tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, tai jos 2-halogeeni-pyrido7_2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava II, jossa R on alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, ja saadut 2-amino-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappoesterit saippuoidaan emäksisesti.

Menetelmävaihtoehdon c mukaisesti kaavan III mukaista amiinia vastaava amiinitähde voidaan myös liittää aikaisempana ajankohtana pyrimidiiniytimen 2-asemaan. Tällöin saadaan saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa /reaktiovaiheiden kautta, jolloin 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesterin molemmat klooriatomit on vaihdettu asteittain amiinitähteisiin vrt. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1025-10357 kaavan XI mukainen 2,4-diamino-pyrimidiinikarboksyyli-happoesteri. Sen jälkeen suoritetaan Dieckmann-syklisointi, dehyd-raus esim. bromi/trietyyliamiinilla, ja saippuointi, jolloin saadaan kaava I mukainen 2-amino-pyridO/i7,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo.

f i r3 1 R i —OXR' ^k^COOR' I 1 --^ h1 ii N <^\N_(CH-)-COOR' -HC1 A Ά * , 2'2 XA N ^\n-(CH_) _coor·

A m *· A

VI11

Jos menetelmävaihtoehdon a mukaisesti esimerkiksi 2-etyyli-merkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/i2,3-d7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyylipiperatsii-nin kanssa, voidaan reaktionkulku ilmaista seuraavalla kaaviolla: 5 63823

J

N ^ ^ [ '"'jr —COOH /-^

Il J J + hn n-ch^-> H5C2S'""N |

A

o

/—v C00H

M ;ANAJ

A

+ C2H5SH

Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa eri menetelmien mukaisesti: 1) Hakijan aikaisemman ehdotuksen mukaisesti (DE-hakemusjulkaisu 28 080 70) sykloarasyloidaan 2-asemassa substituoidut kaavan IV mukaiset 4-kloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappokloridit kaavan V mukaisilla β-syklopropyyliaminoakryylihappoestereillä kaavan II mukaisia karboksyylihappoja vastaaviksi estereiksi. Saippumoilla ne emäksisesti saadaan haluttuja, kaavan II mukaisia karboksyylihappoja.

R

i HC-COOR R g h^l^C0C1 fH ->

^ N , I Ι,τΛμΙΙ I.OH' ’ \ II

1 „ c A ^ X

V

Tämän menetelmän mukaisesti voidaan valmistaa edullisesti 2-alkyylimerkapto-- 8 -syklopropyyli-5-okso-pyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappoja.

2) Toinen menetelmä lähtee 2-asemassa X:llä substituoiduista, kaavan VI mukaisista 4-halogeeni-pyrimidiini-5-karboksyylihappoes- 6 68823 tereistä, jotka reagoivat kaavan VII mukaisten /3-syklopropyyliami-no-propionihappoestereiden, edullisesti metyyli- tai etyyliesterei-den kanssa, joita saadaan helposti antamalla vastaavien akryylihap-poestereiden reagoida syklopropyyliamiinin kanssa, hyvin selektiivisesti vaihtaen 4-asemainen halogeeniatomi amiinitähteeseen, kaavan VIII mukaiseksi monosubstituutiotuotteeksi. Viimeksimainitut muuttuvat vahvan emäksen läsnäollessa, kuten esim. kalium-t-buta-nolaatin tai natriumhydridin läsnäollessa, Diekmann-syklisoinnin kaavan IX mukaisiksi tetra-hydro-pyrido/2",3-d7pyrimidiini-6-kar-boksyylihappoestereiksi. Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia ja trietyyliamiinia tai pyridiiniä dehydrohalogenointiaineina saadaan kaavan IX mukaisesta yhdisteestä kaavan X mukainen karboksyyli-esteri, joka voidaan saippuoida emäksellä kaavan II mukaisiksi (R=H) karboksyylihapoiksi.

—coor ch2ch2coor 5 HN -~HC1 > χ. A N ^\Hal + Jf +NEt3 ^ F3 VI VII f

/'V^-COOR

N

N^-N- (CH2) 2COOR VIII

KOC(CH-)-

f Ϊ B3 P

KOH «Γ^Υ^Ύ^100* Br /NEt3 /A^A^COOR

II N F ^ r2 j N

^HAc jf J J ^ \ s

A A

IX

X

Kaavan IX mukaiset tetrahydrokarboksyylihappoesterit, joissa 3 R =CH3, voidaan dehydrata ainoastaan kloorianiililla tai rikillä tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi.

7 68823 Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia vaikutetaan tässä tapauksessa edullisesti 4-asemassa olevaan metyyliryhmään.

Laimennusaineina tulevat kysymykseen inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti tolueeni, dioksaani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani. Jos käytetään 2-al-kyylimerkapto-johdannaisen sijasta vastaavia 2-halogeeni-pyrido/2,3-d7* pyrimidiini-6-karboksyylihappoestereitä, niin silloin lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta. Sellaisina voivat toimia edullisesti alkalikarbonaatit, alkalihydroksidit, tert. orgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini, pyridiini jne.

Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20°:een ja noin 180°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 60-140°C:ssa.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa, erityisesti, kun on kysymys kaasumaisista ja alhaalla kiehuvista, kaavan III mukaisista amiineista. Yleensä työskennellään paineessa, joka noin 1- noin 100 bar, edullisesti 1-10 bar.

Menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia karboksyylihap-poa kohden 1-4 moolia amiinia, edullisesti 1,5-2,5 moolia amiinia.

Uusina antibakteerisina vaikuttavina aineina mainittakoon yksittäin: 2-metyyliamino-, 2-dimetyyliamino-, 2-n-heksyyliamino-, 2-bentsyyliamino-, 2-(4-metoksibentsyyli-amino)-, 2-pyrrolidino-, 2-morofölino-, 2-piperidino-, 2-heksametyleeni-imino-, 2-piperatsino-, 2-(4-metyylipiperatsino)-, 2-(4-bentsyylipiperat-sino)-, 2-(4- f> -hydroksietyylipiperatsino)-, 2-(4-p-metoksibentsyyli-piperatsino)-, 2-pyrrolidino-4-metyyli- ja 2-morfolino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat tai alkalisuolat.

Kuten jo edellä todettiin keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on erinomaisia antimikrobisia ominaisuuksia.

Erityisesti niillä on laaja bakteriostaattinen ja bakteriosi-dinen vaikutusspektri, joka käsittää gram-positiiviset bakteerit, kuten stafylokokit ja streptokokit, ja gram-negatiiviset bakteerit kuten: Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella ja Pseudomonas. Minimiestopitoisuudet MIC(jig/ml) eräille kaavan I mukaisille yhdisteille ja vertailuyhdisteille on esitetty taulukossa I.

8 68823 i s i ; g i 1 I t" : j I 1 2 1-1 10 j m 30' - ! k

OJ rH O r-t ' O

I +> j I

0 I 1 £ !

j j __________ I I

u ό. ! ί ! s ω i

w <D , I

1 -1 , ' m >h : j 3 <D Γ0 j j 3 -H ^ 00 -r ^ 00 j

•Η Λ I

Ο CD I

+> Ή

•H ^ I

O-ι -—. ; i O rH-----------------------..............- 1

_p £ I

in i i (U Cn ! ji Ο. -H c i m 1

ξ W "j C OJ I

CUUgfM ,-ι ο , - i

•H M 3 ! I

a a · φ ! w s j

H I

in ! ° i 3 ;

x \ υ I 1 I

1 y * · '

3 ! O f I

Ή o !

3 ! 0 I

3 I -H j C30 CO 00 CO j

j x: ! I

Ι o ! i (Ö ί ι ! ! -3 ! ! w _ i_____________ J__________i j ^ ^ ^ : svH vf·*1 ! 2 ! <f S> , τ ‘ w -3 I V~C W ' < ·.., j 2 : _ Ö _ -¾ _ p ; U : ; , ^ -h u in f in ; ,........!__________________....,. ^________ _______________ö ________________________ 9 68823 » p- - I ί ' &

rH

3 Γ" i> rH

o m m m (/1 rH ' · * 1 3 o : ο ί o S ! ο ί

Oh ____ ί ά ! 05

<D

r—I rH

QJ CO

•H m rH IN IN

in X) ω

rH

.—. i—I ~~ nj e

O \ -H C

Λ! ΟΉ C

-P 3^0 (fl in (0 — υ g

ΓΊ 3 O rH rH

— U · 0) h w g H s o "" Λί tn ί M 3

3 ; O

rH j O

3 O

(0 U

Eh 0 rH 00 >1 CN : 00

X rH 00 00 CN

Pi rH 00 ιβ vi Λ

•P VIA

(SI

55 S as 8 8 8

I \ ^ 'V W

I /"A ..1 O-Z'^-'XI ., / i/1 /Λ < ) Γ; j s w z-<L *-< I n Q o i I ........_______________j______________!L.................. ! 10 6 882 3

Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden parantunut antibak-teerinen vaikutus tulee erityisen selväksi esimerkkien 1 ja 7 mukaisissa yhdisteissä, jotka osoittautuivat paljon paremmiksi verrattuna 2-piperatsino-8-etyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/_2,3-d7py-rimidiini-6-karboksyylihappoon ("Pipemidiini-happo") tai tunnettuun l-etyyli-7-metyyli-4-nafthyridoni-(1,8)-3-karboksyylihappoon ("Nalidiksiinihappo"; Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Band 2: Chemo-therapeutika, Verlag Chemie 1968, sivu 1568) in vitro tai in vivo Escherichia coli'n, Proteus-bakteerin, Klebsiella'n , Pseudomonas'in j.n.e. kohdalla. Minimiestopitoisuudet (MIC) määritettiin in vitro standardimenetelmällä Denley-Multipoint-Inokulaattorilla agarlaimen-nuskokeessa. Saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta II, jossa on esitetty esimerkkien 1 ja 7 mukaisten yhdisteiden vaikutus sekä ko. tunnettujen yhdisteiden vaikutus. Voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisempi antibakteerinen vaikutus kuin vertailuyhdisteillä.

il 6 S 8 2 3 •Η c

•H

tn m λ:

—. ·Η tS^CSO^rHlOCSlO

0) Ό O ιο να in n m

C -H Λ CN <N

H H CU

(0 (tj (0 A

•H z x;

rH

:f0 >

H

Ui

Q I

" -H

— G

O -H

H -—' Ή

S -HO

g -H rHlDAIrHCNrHOO^lD

\ g O >H ro rs rH

tr> <D CU Ή

di CL CU CU

p '—’ Ή (0 3 CU Ä

tn O

H H

o s +> •h tn CU p o o -P tn tn -h m tl) o r- m in rs m •H -P rs rs rH rs g *h · " ** * •H CUg OoOOOCOOtSrHrs C O -H ro •h -p tn v | S tn cq Q)

•H

H g

H -H

C

O H

.* S

Λί H m p in rs rH · rs in «H m P g (0 -h ocoooooors^rts fn tn ro ro

W VI

H1

CO

in oo o 00 rH in o (0 oo ro o ro C \ P ·ν\ιοοοιοΓ^)Ηβιη C ro m rH a) o in ro iDinrOnjitJO+J®^

X Tl* rH rH rH rH O

•H rH rH rH (tj · · P -H-H(UQ)<l)tnXJgg

Q) rH rH -H -H -H P O O O

Φ OOtntntntupOO

P UUXIXI13+J<UPP

Λί ωωωο-ρωα) ρ · · I—I >—\ I—i P e tn tn

CQ WWZ««CUWCUCU

i2 68823

Keksinnön mukaisten yhdisteiden parantunut antibakteerinen vaikutus mahdollistaa niiden käytön vaikuttavina aineina sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä voidaan käyttää sekä systeemisten tai paikallisten bakteeri-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi että myös hoitamiseksi, erityisesti urogeni-taalisysteemin sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.

Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden ohella farmaseuttiset valmisteet sisältävät tavanomaisella tavalla ei-myrkyllisiä, inert-tejä, faramseuttisesti sopivia kantaja-aineita. Tällaisia farmaseuttisesti soveltuvia kantaja-aineita ovat esim. täyte- ja sivelyaineet, sideaineet, kosteutta säilyttävät aineet, liukenemista hidastavat aineet, imeytymistä kiihdyttävät aineet, kostut usaineet, adsorptio-aineet tai liukuaineet, joilla voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen koostumus. Tällaiset farmaseuttisesti soveltuvat kantaja-aineet ovat asiantuntijalle tunnettuja.

Farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkera-keet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sprayt. Tällaisten valmisteiden valmistus tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti tunnetulla tavalla esimerkiksi sekoittamalla uuteen keksinnön mukaiseen vaikuttavaan aineeseen tavanomaisia kantaja- ja lisäaineita. Vaikuttavaa ainetta tulee olla edelläesitetyis-sä farmaseuttisissa valmisteissa konsentraatiossa: noin 0,1-95,5 edullisesti noin 0,5-95 paino-% kokonaisseoksesta.

Tämänhetkistä tekniikan tasoa rikastuttaa uusien bakterio-sidisten aineiden käyttöönotto sellaisten bakteerien torjumiseksi, jotka ovat resistenttejä tunnettuja bakteriosidisia aineita vastaan.

Esimerkki 1 2-(4-metyyli-piperatsino)-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- — 12 pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N=4-metyy- 3 lipiperatsino, R =H)

Liuosta, jossa on 2,91 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa ja 2,2 g N-metyylipiperatsiiniä 30 ml:ssa N-dimetyyliformamidia kuumennetaan 2,5 tuntia 110°C:ssa. Liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,4 g (73 % teoreettisesta saannosta) 2-(4-metyyli-piperatsino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_J7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 209-210°C.

13 68823

Esimerkit 2-55 Käytettäessä vastaavaa työskentelytapaa kuin esimerkissä 1.

Saadaan esimerkkien 2-55 karboksyylihapot. Ne on esitetty taulukos-12 3 sa 1. Ryhmien R , R ja R merkitykset viittaavat kaavaan I.

14 68823

Taulukko 1

Esimerkki R1 r2 R3 Hajoamispiste no. (°C) 2 -CH2CH2CH2CH2- CH3 253 3 -(CH2)20(CH2)2- CH3 270 4 -CH2CH2CH2CH2- H 306 5 -(CH2)20(CH2)2- H 264 6 -CH2(CH2)3CH2 H 252 7 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 246

H

8 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 178 + ) (ch2)2oh 9 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 232 10 -(CH0)0-N-(CH0)H 250 Z Z \ z z cooc2h5 11 CH3 CH3 H 228++* 12 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 302 so2n(ch3)2 13 -(CH2)2-CH-(CH2)2- H 207 C2H5 eristettiin N-hydroksyylietyylipiperatsiinisuolana ++^kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido/.2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 12 3

Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C)

Taulukko 1 (jatkoa) 6 S 8 2 3 15 14 -CH2CH2(CH2)2CH2CH2- H 227 CH0CH0 < 3/ 3 15 -CH9-C-C-CH9- H 277 I \ CH3CH3 CH,

I J

16 -CH2-C-(CH2)2- H 267 tH3 CH,

I J

17 -CH2-C-(CH2)3- H 170 iH3 ch3 18 -(CH2)2-Ϊη-(CH2)2- H 212 19 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 229 ^H2»2C6H5 20 -(CH2)2CH=CH-CH2- H 245 21 -(CH2)2C(CH3) =CH-CH2- H 197 ch3 22 -(CH2)2-C-(CH2)2- H 276 6h3 23 -(CH2)2-f=CH-CH2- H 138 n_C8H17 24 -(CH2)2-N-(CH2) - H 226 CH2-C6H5 68823 12 3

Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 16

Taulukko 1 (jatkoa) 25 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 228 0=C-CH(CH3)2 26 -(CH0)0-C=CH-CH„- H 173

Z Z | Z

n-C4H9 27 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 252 S>H5 28 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 217 ,CJ"CH3 ch3' ^ 29 -(CH0)0-N-(CH_)H 265 Z Z j z z OCH..

U 3 30 - (CH2) 2-Ijl- (CH2) 2- H 285

CHO

31 -(CH2)2-N-(CH2) - H 232 NO, o 32 H CH3 H 282++) 33 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 262 oo 34 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 218 -3-QT-cH3 + +) kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido£2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 68823 17 12 3

Esimerkki R R R Hajoamispiste no. <°C)

Taulukko 1 (jatkoa) 35 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 235 COOCH„C,Hc 2 6 5 CH_ CH0 | 3 | 3 36 -CH -CH-N-CH-CH-- H 142 2 I 2 C2H5 37 -(CH2)3-CH-CH2- H 287

OH

38 -(CH2)2-CH-(CH2) - H 215

OH

39 -(CH2)2-^-(CH2)2- H 232

Cl

Cl 40 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 237 i 'il cf3 41 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 314 42 CH3(CH2)5- H H 177 43 CH3 -CH2CH2OH H 194 44 H2C=CH-CH2- H H 265 45 CH3(CH2)ll“ H H 187 46 -(CH0)0-C ----- C-CH„- H 247 ch3 ch3 68823 12 3

Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 18

Taulukko 1 (jatkoa) 47 (C2H5)2N-CH2CH2- H H 178 48 CH3OCH2CH2- H H 265 49 -CH2-CH2-S-CH2- H 284 50 -CH2CH-(CH2)3 H 188 cooc2h5 51 -(CH2)2-jtf-(CH2)2 H 190 (ch2)3oh 52 -(CH2)2-CH-(CH2)2 H 222 cooc2h5 53 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 299 in 54 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 342 1 -(CH2)2-S-(CH2)2 H 309 19 68823 Lähtöaineiden valmistus Lähtöaineina käytetyt 2-alkyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihapot voidaan syntetisoida käyttäen kahta erilaista menetelmää: A) Edellämainitun DE-hakemusjulkaisun 28 080 70 menetelmän mukaan.

B) käyttäen useampivaiheista reaktiosarjaa, esim. lähtien 4-kloori-2-etyylimerkapto-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyli-esteristä.

1) 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklo-propyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyylies-teri (VIII, R-etyyli, X=etyylimerkapto, R3=H)

Liuokseen, jossa on 123 g 4-kloori-2-etyylimerkaptopyrimi-diini-5-karboksyylihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä nopeasti tiputtaen seos, jossa on 78,5 g β-syklopropyyli-amino-propionihappoetyyliesteriä ja 50,5 g trietyyliamiinia~10°C:ssa. Jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa ^ 35°C:een. Sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön ajan, pestään vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g otsikonyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

Reaktanttina käytettyä /3-syklopropyyliamino-propionihappo-etyyliesteria valmistettiin seuraavasti: -60°C...-70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 57 g syklopro-pyyliamiinia 150 ml:ssa etanolia tiputetaan noin 3 tunnin sisällä 100 g -60°C:een jäähdytettyä, juuri tislattua akryylihappoetyyli-esteriä. Sitten annetaan hitaasti yön aikana lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin tislataan vakuumissa ja lopuksi fraktioidaan. 104-110°C:ssa/22 torr'ia saadaan 122 g /3-syklopropyyliamino-propio-nihappoetyyliesteriä.

2) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido/2/3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli- 3 esteri (IX), R=etyyli, X=etyylimerkapto, R =H) 168,1 g raakaa 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 600 ml:aan vedetöntä tolueeniä ja sekoittaen lisätään nopeasti 61,5 g kalium-tert.-butanolaattia. Annetaan seis- 20 6882 3 tä yön ajan, lisätään 35 g jääetikkaa ja 200 ml vettä, erotetaan faasit, tolueeniliuos pestään vielä kerran vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja tolueeni tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g kar-boksyylihappoesteriä. Näyte, joka on kiteytetty uudelleen syklohek-saanista sulaa 86-89°C:ssa.

3) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py- rido/2,3-~3r7pyrimidiini-6^karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=etyylimerkapto, R = H) 168,1 g kohdan 2) mukaan valmistettua tetrahydro-pyrido-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 400 mlraan kloroformia ja jäällä jäähdyttäen lisätään nopeasti ^ 10-15°C :ssa tipoittain liuos, jossa on 80 g bromia 40 ml:ssa kloroformia. Sitten sekoitetaan vielä 10 min ajan ~ 10°C:ssa, lisätään 120 g tri-etyyliamiinia noin 10 min kuluessa ja jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa noin 60-65°C:een. Sekoitetaan vielä 1,5 tuntia, pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen iso-propyylialkoholista. Saadaan 156 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyy-li-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 138°C.

4) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- pyrido/2,3r7pyrimidiini-6-karboksyy1ihappo (II, R=H, 3 X=etyylimerkapto, R =H) 110 g:aan kohdan 3) mukaan valmistettua esteriä lisätään liuos, jossa on 20 g kaliumhydroksidia 500 mlrssa vettä. Sekoittaen kuumennetaan 30 min ajan 85-95°C:ssa. Saatu liuos suodatetaan huoneen lämpötilassa ja saatetaan happameksi 25 g :11a jääetikkaa. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaa-pissa kalsiumkloridilla. Saadaan 85,3 g pyrido/2,3-d7pyrimidiini- 6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 228-230°C, ja joka on riittävän puhdasta edelleensuoritettavaa reaktiota varten. Etanolista uudel-leenkiteytetty näyte sulaa 235-236°C:ssa.

Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös vastaava 2-metyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_57pyrimi-diini-6-karboksyylihappo, jonka sp. oli 251°C, saannon ollessa vertailukelpoinen .

21 6382 3

Esimerkki 56 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido- ~_ _ ]_ 2 /2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R , R N=piperi- dino, R^=H)

Liuokseen, jossa on 29,3 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyridoZTf 3-37pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyylies-teriä 150 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 18 g piperidiiniä (tai 8,6 g piperidii-niä ja 11 g trietyyliamiinia). Kuumennetaan 1 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen kiehuvana, liuotin tislataan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, sakka imusuodatetaan, se suspensoidaan 50 ml:aan etanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 6,2 g kaliumhydroksi-dia 80 ml:ssa vettä. Sitten kuumennetaan 2,5 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan vakuumissa, lisätään noin 100 ml H^Orta, suodatetaan ja suodos saatetaan happameksi jääetikalla.

Sakka imusuodatetaan, pestään IVOilla ja kuivataan vakuumikuivaus-kaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 26,7 g 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di-hydro-pyrido/_273id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 2 50-2 52°C.

Tämän menetelmän mukaan voidaan valmistaa kaikkia muita taulukon 1 yhdisteitä paitsi 2-piperatsino-johdannaisia (no. 7), koska piperatsiini reagoi 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py-rido/2~, 3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappometyyliesterin kanssa mono- ja disubstituutiotuotteen seokseksi.

Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/y,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä voidaan valmistaa lähtien 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteristä 3 vaiheessa: 1) 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyliesteri (VIII, X=kloori, R=etyyli, R3-H)

Liuokseen, jossa on 22,1 g 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karbok-syylihappoetyyliesteriä 150 ml:ssa vedetöntä sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen ^ 10-15°C:ssa tipoittain seos, jossa on 15,7 g ^-syklopropyyliamino-propionihappoetyyliesteriä ja 22 6 8 8 2 3 10,1 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 10-15°C:ssa, annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 34,1 g edelläolevaa esteriä ei-kiteytyvänä vaaleankeltaisena öljynä.

Vastaavasti valmistettiin 6-metyyliyhdistettä (VIII, X=kloo-ri, R=etyyli, R=CH^) lähtien 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini- 5-karbonihappoetyyliesteristä.

2) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2~, S-^pyrimidiini-g-karboksyylihappoetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R^=H)

Liuokseen, jossa on 34,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyy-liesteriä 250 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 11,2 g kalium-tert.-butanolaattia. Sekoitetaan 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 150 ml jäävettä, saatetaan happameksi 4n HCl:llä, erotetaan faasit, kuivataan Na_SO.:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 25 g raakatuotetta, jota käytetään suoraan seuraavaan reaktiovaiheeseen.

Vastaava 4-metyyli-pyrido/2", 3-d7pyrimidiini-karboksyylihap-poetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R =01^) sulaa tolueeni/ke-vytbensiinistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 110-122°c:ssa.

3) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-Π ,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=kloori, R =H) 25 g kohdassa 2 kuvattua yhdistettä liuotetaan 100 mitään kloroformia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 11,7 g bromia 40 mltssa kloroformia 0-10°C:ssa. Sekoitetaan 30 min ajan 10°C:ssa, tiputetaan 10-15°C:ssa 15 g trietyyliamiinia hitaasti, sekoitetaan edelleen tunnin ajan jäällä jäähdyttäen ja sitten lopuksi 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Pestään jäävedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen tolu-eeni/sykloheksaanista saadaan 16 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-ok-so-5,8-dihydro-pyrido/2,3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli-esteriä, jonka sp. on 169°C.

23 6882 3

Esimerkki 57 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido- 1 2 /2~,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N = pyrroli- dino, - H)

Liuokseen, jossa on 17,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteria 100 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään tipoittain 7,8 g pyrrolidiiniä, jolloin liuoksen lämpötila kohoaa^ 40-50°C:een. Sekoitetaan 30 min ajan, keitetään 30 min ajan paluujäähdyttäen, pestään jäähtynyt liuos H^Ojlla, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa ja saadaan 18,5 g raakaa 2-pyrrolidino-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini- 5-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka liuotetaan 120 mlraan tolueeniä ja johon lisätään nopeasti annoksittain 6,5 g kaiium-tert.-bu-tanolaattia. Annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 100 ml vettä ja 3,5 g jääetikkaa, erotetaan tolueenifaasi, pestään H^Orlla kuivataan Na2S0^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Sykloheksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 12,5 g 2-pyrrolidini-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZl,3-d7pvrimidiini-6-karboksyvlihappoetyyliesteriä, jonka sp. on 72-74°C, ja joka liuotetaan 150 ml:aan kloroformia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain liuos, jossa on 6,2 g bromia 20 ml:ssa CHCl^ra. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain 8,5 g trietyyliamiinia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekä tunnin ajan 50°C:ssa, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 11,5 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,e-dihydro-pyrido^,3-d/py-rimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä, johon lisätään saippuoin-tia varten 50 ml etanolia ja liuos, jossa on 5 g kaliumhydroksidia 100 mlrssa vettä. Kuumennetaan 2 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan mahdollisimman täydellisesti vakuumissa, karbok-syylihappoinen suola saatetaan H20:n kanssa liuokseen, suodatetaan ja saatetaan happameksi jääetikka pH-arvoon 5. Sakka imusuodatetaan, pestään H20:lla ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen dimetyyliforma-midi/etanolista saadaan 9,2 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyrido/2.3-d7pyrimidiini-6-karboksvvlihappoa. jonka hajoamispiste on 306°C. (Taulukon 1. no 4).

24 6 8 8 2 3

Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös 2-piperidino-sekä 2-morfolini-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2 ,3-d7-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa (Taulukon 1. no:t 6 ja 5).

Esimerkki 58 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di- _ 2

hydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (1/ R R

3 N=pyrrolidino, R =CH3) 3,4 g:aan 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso- 5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZ2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyy-liesteriä lisätään 100 ml tolueeniä ja 2,5 g kloorianiliinia. Lämmitetään 30 min ajan 80-90°C:ssa, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saatua 2,2 g esteriä, jonka sp. on 170-175°, kuumennetaan 20 ml:n etanolia kanssa ja liuoksen kanssa, jossa on 1,2 g kaliumhydroksidia 60 ml:ssa ^Orta 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. Alkoholi tislataan, suodatettu liuos saatetaan jääetikalla happameksi ja sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,6 g 2-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 253°C. (Taulukon 1 no. 2) .

Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös taulukossa 1. no:11a 3 mainittua yhdistettä.

Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyy-li-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-57pyrimidiini-6-karboksvv-lihappo-etyyliesteriä valmistetaan seuraavasti: 31 g 2-kloori-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 300 ml:aan tolueeniä ja lisätään tipoittain nopeasti 20 g pyrrolidiiniä, jolloin lämpötila kohoaa noin 40°C:een. Kuumennetaan 30 min ajan paluu jäähdyttäen kiehuvana, pestään vedellä, kuivataan Na2SOij:llä ja tislataan liuotin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen pesubensiinistä (kp. 110-140°C). Saadaan 30 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 121-123°C.

Claims

25
6 S 8 2 3
1. Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 0 nA-^0:ooh
1. J IJ I rvn I R A 1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; 2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hyd- roksilla, C1 _3*-alkoksilla tai di (C1 _3-alkyyli) aminolla; tai C3_^3 — alkenyyliä; tai R^ ja R3 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla _6~alkyylillä tai yhdellä hydroksilla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_^-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyyIillä ja jossa toinen typpiatomeista voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, _g-alkyyli, _g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbo-nyyli, bentsyylioksikarbonyyli, formyyli, _g-alkanoyyli, di(C^_3~ alkyyli)aminosulfonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyy-li, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluorimetyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, _3-alkyylillä tai _3~alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsolidinyyliä? ja 3 R on vety tai _3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappo tai sen esteri jolla on yleinen kaava II, J3 0 N'/W/Jk,^C00R (II) i I 1 X-'" \ N ^ N | Δ 26 68823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 ^NH (III) R2" 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja, mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropy-rido/,‘2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri , jolla on kaava, «3 9 l Ί X ^ COOR' N jl v N x I Δ 3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido Cl,3-dJpyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopro- pyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 X ^c°°R· (l (Vili) jr—\N N-CH- -CH0 -COOF.' 3 jossa R' ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(4-metyyli-piperatsino) -8-syklopropvyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido^*2,3-dypyri- 27 6 8 8 2 3 midiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-/'2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyy-lipiperatsiinin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1a mukainen menetelmä 2-piperatsino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d,7pyrimidiini-6-kar-boksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/f2,3-d_7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa. 28 |ι __ 68823
1. Förfarande för framställning av nya, antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/_2,3-d7pyrimidin-6- karboxylsyror med den allmänna formeln I, f o COOK rI Λν^νΝ ' 2> ' R A 1 2 väri R och R kan vara lika eller olika och star för väte; ci_-]2- alkyl, som eventuellt är substituerad med hydroxi, CΛ .,-alkoxi eller 1 1 2 di (C^ _2~alkyl) amino; eller ^-alkenyl; eller R och R kan till- sammans med den kväveatomen vid vilken de är bundna, stä för pipe-ridyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C. -ai- I “O kyler eller med en hydroxi eller med en _^-alkoxikarbonyl; pyr-rolidyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C., alkyler; hexametylenimino; piperazinyl, som eventuellt vid en kol-atom är substituerad med C^_^-alkyl och väri en av kväveatomerna kan därtill innehälla en substituent R^, som kan vara väte, C^_g-alkyl, C^_g-hydroxialkyl, C^_^-alkoxikarbonyl, bensyloxikarbony1, formyl, C^_g-alkanoyl, di(C^^-alkyl)aminosulfonyl, fenyl(C^_^-alkyl), naftyl, pyridyl, pyrimidyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en nitro eller trifluormetyl eller med en eller tvä halogener, C^^-alkyler eller C1_^-alkoxer; morfolino; tiomorfo-lino; eller tiazolidinyl; och R^ är väte eller C^^-alkyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en 8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/.2,3-d7~ pyrimidin-6-karboxylsyra eller en ester därav, med den allmänna formeln II, |3 0 Il COOR p Xj ,ii) x I A 29 6 8 8 2 3 3 väri R star för väte eller alkyl, R har ovan angivna betydelse och X star för halogen och dä R star för väte, kan X därtill stä för en alkylmerkapto- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, med en amin med formeln III, R1 ^NH (III) 1 2 väri R och R har ovan angivna betydelse, och om den erhällna fö-reningen är en ester, förtvälar den, eller b) omsätter en 2-halodjen-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido£2,3-d7pyrimidin-6-karboxylsyraester med formeln, R3 0 C00R' I il N\ N ^ A 3 väri R' star för alkyl, R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och dehydrerar och förtvälar den erhällna 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2 ,3-d/pyrimidin-6-karboxylsyraestern, eller c) omsätter en 2-halogen-4-(N-2-alkoxikarbonylalkyl-N-cyklo-propyl)-amino-pyrimidin-5-karboxylsyraester med formeln VIII, R3 ^ coor' N ^ II (VIII) X^N^\ N-CH2-CH2-COOR’ Λ 3 väri R' och R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och cykliserar den erhällna föreningen och dehydrerar och förtvälar den erhällna produkten.