JPS5877816A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−アミノ−８−シクログロビルー５−
オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ）ピリ
ミジン−６−カルボン酸化合物、その製造方法、ならび
に抗細菌剤および飼料添加物としてのその使用に関する
ものである。

２−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒド
ロ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸
が抗細菌（αｎｔｉ　ｂαｃｔａｒｉαｌ）特性を有す
ることは既に開示されている［　ＥｓＬ、７　Ｊ。

Ｍａｄ、Ｃｈａｍ、９．５９１〜５９６　（１９７４）
］。

本発明によれば、一般式 式中、 Ｒ１およびＲ８は同一オたは相異なり、水素原子または
分枝状もしくは未分枝状のＣ１〜Ｃ１ｔアルキル、また
はＣ１〜Ｃ１，アルケニルもしくはアルキニル基を示し
、これら基は適宜１儒もしくはそれ以上のヒドロキシル
基またはアルキル基１個につき炭素原子が１〜３個のア
ルコキシ、アルキルメルカプトもしくはジアルキルアミ
ノ基、シアノ基またはアルコキシ部分の炭素原子が１〜
４個のアルコキシカルボニル基により置換されていても
よく、載いは適宜置換されていてもよいアリール基また
はへタリール（ｈａｔａｒｙｌ）基により１換されてい
てもよく、或いｉＪＲ”およびＲ”　Ｕそれぞれ炭素原
子３〜６個のシクロアルキル基を示し、或いは Ｒ１およびＲ”Ｆｉそれらが結合している窒素源　　′
子と共に且つ適宜側の異種原子、たとえば酸素、硫黄も
しくはＮＲ’と箕に３員環乃至７員環を形成し、該環は
適宜肖〜Ｃ６アルキルｔ　ｆｔ　１ｌｔＣｔ〜Ｃ６アル
ケニル基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜３個のアルコ
キシおよびアルキルメルカプト基、アルコキシ部分の炭
素原子が１〜４個のアルコキシガルボニル基、シアノ基
型たは適宜ｔｌｔ換されていてもよいアリール基により
一置換または多Ｍ換されていてもよく、且つまた適宜二
重結合を有してもよく、 Ｒ１は水素原子、炭素原子３個着でのアルキル基または
適宜置換されていてもよいアリール基を示し、　　　　
　　　　　　　　　　　　　　］Ｒ′は水素原子または
分校状もしくは未分枝状のＣ１〜Ｃ・アルキルまたＦｉ
ｃ、〜Ｃ，アルケ　　　・ニルもしくはアルキニル基を
示し、これら基は適宜とド四キシル基、アルキル基１個
につ　　　。

き炭素原子が１〜３個のアルコキシ、アルキ　　　（ル
メルカプトもしくはジアルキルアミノ基、またはアルコ
キシ部分の炭素原子が１〜４個のアルコキシカルボニル
基によりｇｔ換されていてもよく、載いはＲ１は現業原
子３〜７個のシクロアルキル基、脂肪族部分の炭素原子
が４個までであり且つアリール尾部分が適宜置換されて
いてもよいアラルキル基？示し、或いはＲ′は適宜置換
されていてもよいフェニルもしくけナフチル基またけた
とオげピリジン、ピリミジン、チアゾールモジくハペン
ズチアゾール核のような検素環式基を示し、狡いはＲ′
はアルコキシ部分の炭素原子が１〜４個であり１つ適宜
置換されていてもよいアリール基により置換されていて
もよいアルコキシカルボニル基、炭素原子１〜６個のア
レカッイル基、アロイル基、適宜置換されてへてもよい
アルキル−もしくはアリール−（チオ）カルバモイル基
（この基はアリール部分が適宜置換されていてもよい）
、アルキル−もしくはアリールスルホニル基（この基は
アリール部分が適宜置換されていてもよい）ｔたは適宜
置換されていてもよいアミンスルホニル基を示す、 の２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，
８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−
カルボン酸およびその塩である化合物が提供される。

本発明の化合物は、公知のピリド（２，３−ｄ”）ピリ
建ジンー６−カルボン酸よりも優？また抗細酌作用を示
すことができる。

好ましく社フェニルもしくはナフチル基である上記のア
リール基は、特にハロゲン（好ましくは弗素、塩素およ
び／または臭素）、炭素原子１〜３個のアルキル、アル
コキシ屯しくけアルキルメルカプト基、アリールオキシ
もしくはアリールメルカプト基、トリフルオロメチル基
、ニトロもしくはシアノ基またはアルコール部分のｉＭ
素原子が１〜４個のカルボン酸エステル基により適宜−
賛換または多置換されていてもよい。

さらに本発昨よれば、上記本発明の化合物の製造方法が
提供され、この方法は α）　一般式 〔式中、Ｒａは上記の意味を有り、、Ｘはハロゲン原子
または炭素原子が１〜４個のアルキルメルカプトもしく
はアルコキシ基を示す〕のピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−６−カルボン酸を一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記の意味”を有する〕のア
々ンと反応させるか、または、 ｂ）　一般式 〔式中　Ｒ８は上記の意味を有し、ＲＦｉアルキル基を
示し、Ｘは）・ロゲン原子を示す〕のピリド（２，３−
りピリミジン−６−カルボン酸エステルを、適宜酸結合
側、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下
に、式ｌ）のアミンと反応させ、次いで得られる２−ア
ミノ−ピリド［２，３−ｄ）ｔ’リミジン−６−カルボ
ン酸エステルをアルカリ鹸化に付するか、またはＣ）　
　２−ハロゲノ−４−（Ｎ−２−アルコキシカルボニ♂
４ルー、Ｎ−シクロプロピル）−アミノ−ピリミジン−
５−カルボン酸エステルを式（１）のアミンと反応させ
、生成する化合物を環化させ、そして得られる生成物を
脱水素化および鹸化するか、オたけ ｄ）　　２−ハＯ）ｌ／−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド〔２，３
−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エステルを式（１）
のアミンと反応させそして俸られる２−アミノ−８−シ
クロプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン
酸エステルを脱水素化および鹸化することを特徴とする
。

反応変法（Ｃ）を下記の反応式で示す、ここで式■の化
合物は激しい反応条件下で式■のアミンと反応させ〔２
，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン−５−カルボ
ン酸エステルの２個の塩素原子をアミン基により段階的
に交換する反応条件に関しては、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎ
ｎ、Ｃｈａｍ、１９７３．１０２５〜１０３５参照〕、
式（ＸＩ）の２，４−ジアミノ−ピリミジンカルボン酸
エステルが得られる。次いでのデイクマン環化（Ｄｉｍ
ｃｋｔｎａｎｎ　　ｃｙｃｌｉａａｔｉ−０％）、たと
えば臭素／トリエチルアミンによる脱水素化、および鹸
化によ抄、式（１）の２−アミノ−ピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−カルボン酸が得られる。

−１，／ （■）　　　　　　　　　　　　　　　　（１）ｊ （Ｘｌ） たとえば２−エチルメルカプト−８−シクロプロピル−
５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−カルボン酸とＮ−る。

式（］の出発化合物は種々の方法で製造することができ
る。

（１）２−位置が置換されてお卦且つ式（財）を有すゐ
４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロライドを
式（至）の！−シク窒プロピルアミノーアクリル酸エス
テルと共にシクロアルアシル化させて式（１）のカルボ
ン酸に対応するエステルを生成させる。このエステルを
アルカリ性鹸化すると式（ＩＤの所望のカルボン酸が得
られる。

■　　　　　　　　　（至） この方法は、２−アルキルメルカプト−８−シクロプロ
ピル−５−オキソ−ピリド（ｚ、３−ｄ〕ピリミジン−
６−カルボン酸の製造に対し特に好適である。

（１１）第２の方法は、２−位置が基Ｘにより置゛換さ
れ且つ式（ロ）を有する４−ハロゲノービリミジン−５
−カルボン酸エステルを出発物質として使用し、これを
対応するアクリル酸エステルとシクロプロピルア建ンと
の反応により容易に得られるβ−シクロプロビルアミノ
ープロビオン酸エステル、好ましくはメチルもしくはエ
チルエステルと＃１ぼ選択的に反応させ、４−位置のハ
ロゲン原子をアミノ基で置換して式（■）の−置換生成
物を生成せしめる。たとえばカリウムｔａｒｔ、−ブタ
ル−トま九は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
において、これをデイクマン環化により式（ＩＸ’）の
ジヒドーービリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カル
ボン酸エステルに変換させる。

−−一一一′ 臭素もしくは塩化スルフリルおよびトリエチルアミンも
しくはピリジンをハロゲン化水素化剤（ｄａｈｙｄｒｏ
ｋａｌｏｇａ外ａｔｉｎｇ　　ＩＬｌｅｒｔ）として使
用すれば、式■のエステルから式（３）のカルボン酸エ
ステルが得られ、これをアルカリにより鹸化して式（１
）のカルボン酸（Ｒは水素を示す）を得ることができる
。

他方、式（資）の化合物における置換基Ｘがハロゲン原
子を示す場合には、式（イ）の化合物は好ましくは式（
１）のアミンにより式（１）Ｋ対応するカルボン酸エス
テルに変換され、次いでこのエステルをアルカリ性鹸化
に付して本発明の化合物を生成せしめる。

Ｒ８がメチルを示す式釦のジヒドロカルボン酸エステル
は、通常の反応条件下でりσラニルまたＦｉ硫黄のみに
より、式（蜀のエステルまで脱水零化することがてきる
。この場合、臭素または塩化スルフリルは４−位置のメ
チル基を優先的に攻撃する。

使用しうる希釈剤は不活性廟機溶剤である。これらは好
ましくはトルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドおよびスルホランである。２−
アルキルメルカプト−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボン酸エステルの代りに対応する２−ハロゲ
ノ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
エステルヲ使用する場合、好ましくは酸結合剤を添加す
る。使用しうる酸結合剤は好呻しくけアルカリ金楓炭酸
塩、アルカリ金属水酸化物および第３級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンおよびピリジンである。

反応温度は比較的広範囲に変えることがてき、好マシく
は反応Ｉ／′ｉ２０’−１８０’Ｃ１さらに好ましくＦ
ｉ６０’〜１４０℃にて行なわれる。

反応は常圧下でまたは特に式ｌ）の気体および低沸点の
アンンの場合には昇圧下でも行なうことができる。通常
、反応は１〜１００パールの圧力下、好壇しくけ１〜１
０バールの圧力下で行なわれる。

本方法を実施する際、カルボン酸１モル当り、好ｆ、し
くに１〜４モルのアミン、さらに好ましくは１．５〜２
．５モルのアミンを使用する。

個別的に挙げうる本発明の新規な抗細菌性活性化合物は
、２−メチルアンノー、２−ジメチルア？／−１２−％
−へキシルアミノ−１２−ベンジルアミノ−１２−（４
−メトキシベンジル−アミノ）−１２−ピロリジノ−１
２−モルホリノ−１２−ピペリジノ−１２−へキサメチ
レンイミノ−１２−ピペラジノ−１２−（４−メチルピ
ペラジノ）−１２−（４−ベンジルピペラジノ）−１２
−（４−β−ヒドロキシエチルピペラジノ）−１２−（
４−Ｆ−メトキシベンジルピペラジノ）−２２−ピロリ
ジノ−４−メチル−１および２−モルホリノ−４−メチ
ル−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒド
■−ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジノー６−カルボン酸
およびこれら化合物の塩、特にアルカリ金檎塩である。

本発明の化合物は顕著な抗微生物特性を有し、さらに成
長調節剤として作用することが見出された。特に、これ
ら化合物はたとえばブドウ球−（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｉ）および連鎖球菌（ｓｔｒｍ−ｐｔｏａｏｃｅｉ
）のようなグラム陽性細菌、ならびにたとえばエツシエ
リヒア（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉα）、プロテウス（ｐｒ
ｃｔｇｕｓ）、プロビデンシア（ｐｒｏｖｉｄａｎｃｉ
ａ）　、ｘｙテロバクター（Ｅｎｔｅ−ｒｏｂａｃｔｇ
ｒ）、クレブシェラ（Ｋｌａｂｓｉａｌｌａ）およびシ
ュードモナス（ｐｍａｕｄｏｍｏｎα８）のようなダラ
ム陰性細菌に対し、広範囲ｎｍ１ｍ性および殺菌性作用
を示す。この病原体のリス）ｆｌ単なる例示と見做すべ
きである。

本発明による新規化合物の改善された抗細菌作用は、後
記実施例１および７に記載１．た化合物の場合に４？Ｋ
ｍｌ著であ忰、これらは２−ピペラジノ−８−エチル−
５−オキソ−５，８−ジヒドローピを九は公知の１−エ
チル−７−メチル−４−ナフチリドン−（１，８１３−
カルボン酸〔［ナリジＲｕａｅｈｉｇ、Ａｒｇｓ−匈ｉ
ｔ　ｔａ　ｌ　、　Ｖｏｌｓｍｇ　２　：Ｃｈｇｒｎｏ
ｔｈａｒａｐｅｓｔｔｈａ、Ｖｇデｌａｇ　　Ｃｈａｍ
ｉａ。

１９６Ｂ、第１５６８頁〕と比較して、たとえば大腸菌
（Ｆ、５ｅｈｅｒｉｅｈｉａ　　ａｏｊｆ）、プロテウ
ス、クレブシェラおよびシュードモナスのような細―に
対し、生体内および試験管内においてはるかに優れてい
ることが証明された。

試験管内において、王妃の最少阻止濃度を測定した（Ｍ
ＨＫ測定は、晦天希釈試験におけるデンレイー多重点−
接種器（Ｄｓｓｊ　ｍｙ−Ｍａｌ　ｔ　ｉ　ｐｏ　−上
記の病原体のリストは単に例示のものであり、決してこ
れらに限定されるものではない。

本発明による化合物は、その改善された抗細―活性のた
め、人間医薬および獣医薬の両者において活性化合物と
して使用することができ、また全身的もしくは局部的細
菌感染、特に泌尿燕系疾患の予防および治療の両者に使
用することができる。

公知の殺菌剤に対し耐性である細−を撲滅するため新規
な殺菌剤を提供したことは医薬分野における進歩である
。

上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人間医薬お
よび獣医薬における用途に関するや本発明は本発明の化
合物を活性成分として、固体または液化した気体の希釈
剤との混合物として唆いは表面活性剤が存在する場合を
除いて分子量２００よりも小さい（好ましくは３５０よ
秒も小さい）溶媒以外の沿体希釈剤との混合物として含
有する製薬学的組成物を提供する。

更に本発明は本発明の化合物を活性成分として無菌のお
よび／または生理学的等張水溶液の形態で、含有する製
薬学的組成物を提供する。

また本発明は本発明の化合物からなる投与単位形態にお
ける薬剤を提供する。

また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤〔四ゼンジ
（ｊｏｇ＊ｔリー）および頼粒も含む〕、糖衣丸、カプ
セル剤、実開、アンプル剤または生薬の形態に訃ける薬
剤を提供する。

本明細書にかいて用いる「薬剤」とは、医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分ｔｌ−意味する。本明細
−書において用いる「投薬単位形態における薬剤」とは
、担体との混合物としておよび／またはエンペロブ（ｌ
ヤー１ｏｐｓ）内に含ませた本発明の化合物の１日当り
の投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１
７４０まで）を各々含有する医薬投与に適する物産的に
分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬
量を含むか或いはたとえば１日当りの投薬量の局、話も
しくは騙を含むかによって、投与する薬剤はそれぞれ１
日に１回またはたとえば２．３もしくは４回となろう。

本発明の製薬学的組成物はたとえば軟膏、ゲル、塗布剤
、クリーム、スプレー（エーロゾルヲ含ム）、ローショ
ン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、
溶液および乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をと
ることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤および実開に成形するために
適合し念製薬学的組成物（たとえば粒剤）に用いる希釈
剤としては次のものが含まれる：（−充填剤および伸展
剤、たどえは殿粉、砂糖、マンニトールおよびケイ酸；
（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシルメチルセルロース
および他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
およびポリビニルピロリドン；（Ｃ）湿潤剤、たとえば
グリセリン１に）崩壊剤九とえは寒天、炭酸カルシウム
および重炭酸ナトリウム；（−）溶解遅延剤、たとえば
パラフィン；（イ）再吸収促進剤、たとえば第四級アン
モニウム化合物；（ｇ）表面活性剤、たトエばセチルア
ルコール、グリセリンモノステアレート；（〜　吸着担
体、たとえばカオリンおよびベントナイトｇ　（Ｓ）　
　潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウムお
よびステアリン酸マグネシウムならびに固体のポリエチ
レングリコール。

本発明の製薬学的組成物からつくった錠剤、樟衣丸、カ
プセル剤および実開には普通の被・、エンベロブおよび
保饅基質、を含ませることができ、これらは不透明化剤
を含むことができる。それらは活性成分のみを或いは好
ましくは腸管の特定の部分において、可能ならば長時間
に亘って放出すルヨうに構成することができる。（１エ
ンベロからつくることができる。

また活性成分を上記希釈剤のｌ＃′４たは数種と共にマ
イクロカプセル状につくることができる。

生薬に成形するために適する製薬学的組成物に用いる希
釈剤は、たとえば普通の水浴性希釈剤、たとえばポリエ
チレングリコールおよび脂肪（たとえば、ココア油およ
び高級エステル〔たとえばＣｒ・−脂肪酸によるＣＩ、
−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の混合物である
ことができる。

軟膏、塗布剤、クリームおよびゲルである製薬学的組成
物には、たとえば普通の希釈剤、たとえば動物性および
植物性脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、メルクおよび酸化亜鉛また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤およびスプレーである製薬学的組成物には、たとえ
ば普通の希釈剤、たとえばラクトース、タルク、ケイ酸
、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリア
ミド粉末また′はこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。エーロゾルスプレーにはたとえば普通の噴射
基剤たとえばクロルフルオロ炭化水素を含ませることか
で舞る。

溶液および乳液である製薬学的組成物番では、たとえば
普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除い
て、分子１２００以下の上記の溶媒は除外する）、たと
えば溶媒、溶解剤および乳化剤を含ませることができる
；かかる希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、フロピレン
ゲリコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油（たとえば落花生油）、グリセリン、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ールおよびンルビトールの脂肪酸エステルまたはこれら
の混合物である。

非経口投与に対しては溶液および乳液は無麹にそして適
当には血液等張にすべきである。

懸濁液である製薬学的組成物［ｊ：、普通の希釈剤、タ
トエハ水、エチルアルコール、フロピレンゲリコール、
表面活性剤（たとえばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビットおよびソルビタ
ンエステル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、殊天およびト
ラガカントまたはこれらの混合物を含ませることができ
る。

また全ての本発明に占る製薬学的組成物には着色剤およ
び保存剤ならびに芳香および風味添加物（たとえばはっ
か油およびユーカリ油）および甘味剤（たとえばサッカ
リン）を含ませることができる。

本発明による製薬学的組成物は全組成物の重量に対して
活性成方を一般に０．１〜９９．５ｉ！ｔ−８％、普通
には０．５〜９５″＃ｉ＃４含有する。

本発明の化合物に加えて、また本発明による製薬学的組
成物および薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることがで舞る。ま九核組政物は本発明の化合物の複数
を含むことができる。

本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の製薬学的
組成物について上に述べたいずれかの希釈剤であること
ができる。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量２０
０よりも小さい溶１ｓヲ含むことができる。

本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一般に
、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合し
、かつたとえば次のものであることができる： 錠剤（０ゼンジおよび顆粒を含む）、実刑、糖衣丸、カ
プセル剤、米菓およびアンプル剤。これらの形態のある
ものは活性成分を徐放性にすることがで轡る。カプセル
剤の如きものは保護エンベロブを含み、これは薬剤部分
を物理的に分離し、そして一体にさせる。

上記の製薬学的組成物及び薬剤の製造は本分野において
は公知の方法によって、たとえば１種もしくけそれ以上
の活性成分と１種もしくけそれ以上の希釈剤とを混合し
て製薬学的組成物（たとえば顆粒）をつく染、次に骸組
成物を薬剤（たとえば錠剤）にすることによって行なわ
れる。

更に本発明は本発明の化合物を単独で、または希釈剤と
の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間および人
間以外の動物に投与して該動物における上記の一病気を
防除（予防、救隣および治療を含む）する方法を提供す
る。

本発明による化合物はまた、動物飼育、殊に肥満性（ｆ
ａｔｔ−劃ｉｇ）動物の飼育における成長の促進および
飼料利用率の改善のため、飼料添加物として使用するこ
ともできる。この場合、活性化合物は好ましく社飼料お
よび／または飲料水を介して投与される。

本発明はさらに１本発明の化合物を含有する試剤にも関
する。これは、たとえば動物飼育用の飼料濃厚物を包含
し、さらに通常のように、活性化合物または製薬学的組
成物の他に、ビタミンおよび／または無機塩類を含有す
ることもで負る。したがって、本発明は本発明の化合物
と栄養物質とからなる薬剤添加飼料を包含する。

以下、実施例によ抄本発明化合物の製造方法につきさら
に説明する。

実施例１ ２−（４−メチル−ピペラジノ）−８−シクロプロピル
−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸〔式（１）においてＲ’
Ｒ”Ｎが４−メチルピペラジノであり、Ｒ１が水素であ
る〕。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３０Ｍ中における２−エチル
メルカプト−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８
−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸２．９１ｔとＮ−メチルビペラジン２．２ｆと
の溶液を１１０℃にて２．５時間加熱した。溶媒を減圧
留去し１．残留物をエタノールから再結晶した。融点２
０９〜２１０℃の２−（４−メチル−ピペラジノ）−８
−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸２．４
ＩＣ理論収量の７：３チ）が得られた。

遺薯声剖−５５ υ　　ｊ 本　渥　Ｐ ＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　＋閃　　　　　悶　　　　　　　　ズ　　　　冒
　　工閃 ロ　　　　　−　　　へ ＠　　　　　・　　　　　　　　−−−トドｔ−Ｆ−０ ０ヘ　　　　　　ト　　　　　　　　ｃ　　　　　　　
トへへ（へ）へ− 閑　　　　　閃　　　　　０：　　　　　　　閃　　　
　　　　閃６　　　　　　Φ　　　　　　膿　　　　　
ト　　　　　　　　ψ−〜　　　　　　　啼　　　　　
■　　　　　　　　トへ　　　　　　　〜　　　　　　
　Ｎ　　　　　　−〜閃　　　　　悶　　　　　閃　　
　　閃　　　　　　　ニジ −−へ　　　　　　皐　　　　　　　　へ砿　　　　　
　　Ｏ■　　　　　　　　η　　　　　　　　〜ｎ　　
　　　　　へ　　　　　　　起　　　　　　　　ト　　
　　　　　１ｍ　　　　　　　　　Ｉ’ｌ　　　　　　
　　　？Ｊ　　　　　　　　　　−へ工　　　　　　　
山　　　　　　０：　　　　　　　工　　　　　　　工
１　　　　　　　　１　　　　　　　　１　　　　　　
　　１　　　　　　　　１ｃＱ啼ｉｆ’）ψト ｃｌｌｌＮ　　　　　　　　　　Ｃ’＋　　　　　　　
　　　〜（ｋｌトｔ１２　　　　　　　　　の　　　　
　　　へ−　　　　　　　　　ψ　　　　　　　　ω　
　　　　　　のａｌ　　　　　　　　　　　　へ　　　
　　　　　　　ヘ　　　　　　　　ヘ閃　　　　　　　
　閑　　　　　　　工　　　　　　国へ〜　００　１　
ヘト ａｏｔｏ　　　　　　　　ｌ−Ｉｎ　　　　　　　　啼
００〜　　　　囚　　　　　　　Ｃ’ｉ　　　　　　　
　　ヘ　　　　　　　　−　　　　　〜工　　　０：ｉ
　　　　　　　エ　　　　　　エ　　　　　　閃　　　
　エポ １　　　　　〜　　　　　　　　　　ト　　　　　　　
啼ｍ　　　　　　　ｅＱ　　　　　　　　　　　ｅＱ　
　　　　　　　ｍへ　　　　　　　凶　　　　　　　　
　　　　　へ　　　　　　　　　−工　　　　　閃　　
　　　　　　　閤　　　　　　工１　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　１１＠Φ　ロー ｊ　　　　　ｃＱ　　　　　　　　　　　寸　　　　　
　　　寸ト　　　寸　　　リ　　　ト　　　ト　　　　
　■　　　唖　　　賛　　　ω−−ａ１−ａ１　　　　
　　−　　　へ　　　Ｇ　　　−工　　　工　　　エ　
　　エ　　　エ　　　　　山　　　閃　　　工　　　工
工 工 ○ Ｗ　　　　寸　　　寸　　　寸　　　寸　　　　　　寸
　　　寸　　　寸　　　の゛へ似− １ｊ（Ｊ− ｔｒ＋　　　　　　　　ｕ’ｓ　　　　　　　　ｘ　　
　　　　　　　　　　　　　鎖　　　　　　　　　　Ｕ
）出発物質として使用した２−アルキルメルカプト−８
−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸は２つ
の異なる経路により合成することがで負る。

Ａ）　上記した中間体−生成経路（１）によるもの。

Ｂ）　多段階反応順序によるもの、この場合たとえば出
発物置として４−クロロ−２−エチルメルカプト−ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチルエステルを使用する。

１）　２−エチルメルカプト−４−（Ｎ−２−エトキシ
カルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピル）−７電ノーピ
リミジンー５−カルボン酸エチルエステル〔式（■）に
おいてＲ＝エステルＸ＝エチルメルカプトかつＲ”　＝
　）ｌである化合物〕。

β−シクロプロビルアミノープロビオン酸エチルエステ
ル７８．５ｆとトリエチルアミン５０．５ｆとの混合物
を、シクロヘキサン４００ｗＪ中の４−クロロ−２−エ
チルメルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル１２３ｖの１Ｒ１１に対し、氷冷しながら攪拌下
に〜１０℃にて急速度で滴加した。水浴を除去すると温
度は〜３５℃沖で上昇した。次いで反応混合物を室温に
て一晩放置し、水洗し、Ｎａ、ｓｏ、で脱水しそして溶
媒を減圧留去した。標記化合物１６８．１Ｆが淡黄色油
状物として得られた。反応体として使用したβ−シクロ
プロピルア電メノープロピオン酸エチルエステル次のよ
うにして製造した。

新たに蒸留したアクリル酸エチルエステル１００ｔを、
−６０℃に冷却した後、エタノール１５０−中のシクロ
プロピルアミン５７Ｆの−６０〜−７０℃に冷却された
溶液に約３時間かけて営加した。次いで、混合物を一晩
徐々に加温して呈温となし、溶媒を減圧留去し、次いで
残留物を分留にかけた。β−シクロプロピルアミノ−プ
ロピオン酸エチルエステル１２２１（１０４〜１１０℃
７２２　ｗ　Ｈｆにて留出した。

２）　２−エチルメルカプト−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２
，３−ｄ”ｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル〔式（２）においてＲ＝エステルＸ＝エチルメルカプ
トかつＲ”＝Ｈである化合物］。

粗製２−エチルメルカプ）−４−（Ｎ−２−エトキシカ
ルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピル）−アミノ−ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチルエステル１６８．ＩＦを
無水トルエン６０〇−中に溶解させ、カリウムｔεデｔ
、−ブタル−ト６１．５　ｔを攪拌下に急速に加えた。

混合物を一晩放置し、氷酢酸３５ｇと水２００ｍ１とを
加え、７１−を分離させ、トルエン溶液を揖び水洗した
ｆＮα、ＳＯ３で脱水しそしてトルエンを減圧留去した
。カルボン嘗ンエステル１６８．１　Ｆが得られた。シ
クロヘキサンから再結晶した試料は８６〜８９℃にて＃
融する。

３）　２−エチルカプト−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，８−ジヒドムービリド（２，３−ｄ〕ｋ’ｌ
Ｊｆジン−６−カルボン酸エチルエステル〔弐〇〇にお
いてＲ＝エステルＸ＝エチルメルカプトかつＲ”＝Ｈで
ある化合物〕。

２）Ｋ従って製造したテトラヒドロービリドーヒＩＪ　
ｆ　／ノー６−カルボン酸エチルエステル１６８、ＩＦ
をクロロホルム４００ｄ中に溶解させ、クロッホルム４
〇−中の臭素８０２の溶液を氷冷しながら１０〜１１Ｓ
℃にて急速に滴加した。得られた混合物を次いで〜ｌＯ
℃にてさらに１０分間攪拌し、トリエチルアミン１２０
ｔを約１０分間かけて加え、水浴を除去した後、温度を
約６０〜６５℃に上昇させ九。反応混合物をさらに１．
５時間攪拌し、冷水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒を減圧留去しそして残留物をイソプロピルア
ルコールから再結晶した。融点１３８℃の２−エチルメ
ルカプト−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−
ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カル
ボン酸エチルエステル１５６ｔが得られた。

４）　２−エチルメルカプト−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｆ）ピ
リミジン−６−カルボン酸〔式（Ｉｔ’）においてＲ＝
Ｈ，Ｘ＝エチルメルカプトかつＲ”＝Ｈである化合物〕
。

水５００―中の水酸化カリウム２０１の溶液を、３）に
従って製造されたエステル１１０ｔに加えたう混合物を
攪拌下に８５〜９５℃で３０分間加熱し、得られた溶液
を室温で濾過し、そしてＰ液を氷酢酸２５１で酸性化さ
せた。沈殿を戸別し、水洗し、減圧乾燥棚中にて塩化カ
ルシウムで乾燥させた。２２８〜２３０℃の融点を有し
かつ後の反応に対し充分純粋であるピリド［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸８５．３　ｆ　ｄｌられ
た。

エタノールから再結晶した試料は２３５〜２３６℃の融
点を有した、 融点２５１℃の対応する２−メチルメルカプト−８−シ
フ四プロピルー５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド
（２，３−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸も、同じ方
法により匹敵する収率で製造された。

実施例５６ ２−ピペリジノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５
，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−
６−カルボン酸〔式（１）においてＲ’　Ｒ”Ｎ＝ピペ
リジノかつＲ”−Ｈである化合物〕。

ピペリジン１８ｆ（Ｊたはピペリジン８．６Ｆとトリエ
チルアミン１１９）を、無水トルエン１５０ｄ中の２−
クロロ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジ
ヒドロ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル２９．３ｆの溶液に氷冷しなから攪
拌下に滴加した。混合物を沸喜にて還流下に１時間加熱
し、溶媒全減圧留去し、残留物を水に取り、沈殿を戸別
（−てエタノール５０ｊ中に懸濁させ、そして水８０ｍ
中の水酸化カリウム６．２ｔの溶液を加えた。次いで、
混合物を沸点にて還流下Ｋ　２．５時間加熱し、アルコ
ールを減圧留去し、本釣ＺＯＯＭを残ｆ〜に加え、混合
物を濾過しそしてＰ液も氷酢酸で酸性化させた。沈殴を
戸別し、水洗しそして減圧乾燥棚中にてＣａＣ１，上で
８０〜１００℃にて乾燥させ次。エタノールから再結晶
すると、融点２５０〜２５２℃の２−ピペリジノ−８−
シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリ
ド［２，ａ−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン１１２６．
７ｔが得られた。

実施例７の２−ピペラジノ誘導体を除き、第１表の化合
−は全てこの方法により製造することがテキる。何故な
ら、ピペラジンは２−クロロ−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，ａ−ｄ１ピ
リミジン−６−カルボン酸メチルエステルと反応して一
置換生成物と二置換生成物との混合物を生成オるからで
ある。

出発物質として使用する２−クロロ−８−シクロプロピ
ル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルは、２
．４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエ
ステルを出発物質として使用し３段階で創造することが
できる。

１）　　２−クロロ−４−（Ｎ−２−エトキシカルボニ
ルエチル−Ｎ−シクロプロピル）−アミノ−ｋ”）ミシ
ン−５−カルボン酸エチルエステル〔式（Ｖｌ）Ｋオイ
テＸ＝塩素、Ｒ＝　Ｚ　チルカッＲ”　＝Ｈである化合
物〕。

β−シクロプロピルアｚノープロピオｙ〜エチルエステ
ル１５．７Ｆと）９エチルアミン１０．１ｆとの混合物
を、無水シクロヘキサン１５０−中の２．４−ジクロロ
−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル２２．１
ｆの溶液に氷冷しなから棺押下で１０〜１５℃にて滴水
した。混合物を１０〜１５℃にて１時間攪拌し、室温で
一晩放置し、水洗し、硫酸ナトリウムで脱水（７、そし
て溶媒を減圧留去した。上記エステル３４．１　ｆが非
結晶性の淡黄色油状物として得られた。

２．４−ジクロａ−ｆ３−メチル−ピリミジン−５−カ
ルボン酸エチルエステルを出発物として使用し、それに
対応して６−メチル化合物〔式（■）においてＸ＝塩素
、Ｒ＝エチルかつＲ″＝　ＣＨｓである化合物〕が得ら
れた。

２）　２−クロロ−８−シクロプロピル−５−オキノー
５．６．７．８−テトラヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ）
ｋ’ｌＪ＃ジン−６−カルボン酸エチルエステルｃ式ω
においてＲ＝エチル、Ｘ＝壌素かつＲ１＝Ｈである化合
物〕。

カリウムｔｕｆｔ、−ブタノラード１１．２９を無水ト
ルエン２５〇−中の２−クロロ−４−（Ｎ−２−エトキ
シカルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピル）−ア建ノー
ピリミジンー５−カルボン酸エチルエステル３４１Ｆの
溶液に氷冷しながら攪拌下で少しづつ加えた。混合物を
室温で５時間撹拌し、氷水１５０１１ｊを加え、得られ
た混合物を４ＮＨＣＩで酸性化させ、層を分離させ、生
び物相をＮａ、８０．で脱水しそして溶媒を減圧留去し
た。

粗生成物２３Ｆが得られ、これを次の反応段階に直接に
使用し友。

対応する４−メチル−ピリド（２，３−ｄ〕ピリ電リジ
ンカルポジ酸エチルエステル〔式ωにおいてＲ＝エチル
、Ｘ＝塩素かつＲ”　＝ＣＨｓである化合物）は、トル
エン／軽質ベンジンから再結晶させた後、１１０〜１１
２℃で溶融する。

３）　２−クロロ−８−シクロプロピル−５−オキソ−
５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−ｄ）−ビリｚジン
ー６−カルボン酸エチルエステル〔式（１）においてＲ
＝エチル、Ｘ＝ｔＪｍ素かつＲ”＝Ｈである化合物〕。

、上記した化合１１ｋＪ２５ｆをクロロホルム１０１ｊ
中に溶解させ、クロロホルム４０１１ｊ中の臭素１１．
７ｔの溶液を氷冷しながら攪拌下に０〜ｌＯ℃で滴水し
た。混合物を〜１０℃で３０分間攪拌し、トリエチルア
ミン１５ｆを１０〜１５℃にて徐々に滴水しそして反応
混合物を氷冷しながらさらに１時間攪拌し、次いで室温
にて６時間攪拌した。反応混合物な氷水で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウムで脱水しそして溶媒を減圧留去させた。

残渣をトルエン／シクロヘキサンから再結晶すると、融
点１６９℃の２−クロセー８−シクロプロピルー５−オ
キソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル１６Ｆが得られた
。

実施例５７ ２−ピロリジノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５
，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−ｄ〕〕ピリジン−６
−カルボン酸ｃ式（１）においてＲ’Ｒ”　Ｎ　＝ピロ
リジノかつＲ”＝）Ｔである化合物〕。

メ四リジン７．８ｔを無水トルエン１０　Ｑ＋ａｊ中ノ
２−／クロー４−（Ｎ−２−エトキシカルボニル−エチ
ル−Ｎ−シクロプロピル）−ア建ノーピリ建シンー５−
カルボン酸エチルエステル１７．１ｆの溶液に滴水し、
この添加の間溶液の温度は４０〜５０℃に上昇した。反
応混合物を３０分間攪拌しかつ３０分間還流下に沸とう
さ１せ、冷却浴・液を水洗し、Ｎａ、Ｓｏ６で脱水して
溶媒を減圧留去すると粗製２−ピロリジノ−４−（Ｎ−
２−エトキシカルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピルミ
ツミノ−ピリンジン−５−カルボン酸エチルエステル１
８．５Ｆが得られ、仁れなトルエン１２０−中に溶解さ
せ、そしてカリウムｔａｒｔ、−ブタノラ−）６．５Ｆ
を急速に少しづつ加えた。混合物を室温で一晩放置し、
水１００−と氷酢酸３，５・ｔとを加え、トルエン層を
分離し、水洗し、Ｎａ、Ｓｏ。

で脱水して溶媒を減圧留去した。シクロヘキサンから再
結晶すると融点７２〜７４℃の２−ピロリジノ−８−シ
ノｑプロピルー５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ピリド［２，３−ｄ〕−ピリ電ジンー６−カルボ
ン酸エチルエステル１２．５ｆカｌＪｔられ、これをク
ロロホルム１５０ｓｊ中に溶解させ、クセロホルム２０
ｍ中の臭累６．２ｆの溶液を氷冷しながら攪拌下に滴水
した。混合物を室温で２時間攪拌し、トリエチルアさン
８．５ｆを氷冷しながら攪拌下に滴水し、得られた混合
物を室温で１時間および５０℃で１時間攪拌し、水洗し
、Ｎａ、Ｓｏ６で脱水して溶媒を減圧留去した。２−ピ
ロリジノ−８−シフｌ−フロピルー５−オキソ−５゜８
−ジヒドロ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル１１．５Ｆが得られ、鹸化の丸
めこれにエタノール５Ｇ＋１ｊと水１９９ｍ中の水酸化
カリウム５ｆの溶液とを加えた。混合物を沸点にて還流
下に２時間加熱し、アルコールを減圧下にできるだけ完
全に留去し、カルボン酸塩をＨ，０により溶液となし、
この溶液を濾過してＰ液を氷酢酸によ抄ｐＨ５壕で酸性
化した。沈殿を戸別し、水洗しそして減圧乾燥棚中で８
０〜１００℃にてＣａＣ１，上で乾燥させた。ジメチル
ホルムア建ド／エタノールから再結晶して、分解温度３
０６℃の２−ピロリジノー８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸９．２ｔｋ得ｆＦ−〔実施例４（
第１表）〕。

同じ方法により２−ピペリジノ−および２−モルホリノ
−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ
−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジ／−６−カルボン酸〔
実施例６および５（第１表）〕も製造された。

実施例５８ ２−ピロリジノ−４−メチル−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リンジン−６−カルボン酸〔式（１）においてＲ’Ｒ”
Ｎ＝ピロリジノかつＲ”　＝　ＣＨｓである化合物〕。

トルエン１００１１ｊとクロラニル２．５２と１ｆｔ２
−ピロリシノー４−メチル−８−シクロプロピル−５−
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド（２，
３−ｆ）ビリミジン−６−カルボン酸エチルエステル３
．４ｔに加えた。混合物を８０〜９０℃に３０分間加温
し、溶媒を減圧留去しそして残渣をアセトニトリルから
再結晶した。得られた融点１７０〜１７５℃のエステル
２．２ｆｔ−エタノール２０−および水６０１１中の水
酸化カリウム１．２ｔの溶液と共に沸点にて還流下に２
．５時間加熱した。

アルコールを留去し、−過した溶液を氷酢酸で酸性化さ
せそして沈殿を戸別し、水洗して乾燥させた。融点２５
３℃の２−ピロリジノ−４−メチル−８−シフ四フ四ピ
ルー５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３−
ｄ）ビリ建ジン−６−カルボン１１１．６Ｆが得られた
〔実施例２（第１表）〕５同じ方法により実施例３（第
１表）の化合物も製造され友。

出発物質として使用した２−ピロリジノ−４−メチル−
８−シクロプロピル−５−オキノー５，６゜７．８−テ
トラヒドロ−ピリド［：２．３−ｄ）ピリミジン−６−
カルボン酸エチルエステルは次のようにして製造した。

２−クロロ−４−メチル−８−シクロプロピル−５−オ
キンー５．６．７．８−テトラヒドロ−ピリド（２，３
−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル３１
１’（ｉ−）ルエン３０〇−中に溶解させ、ピ日すジン
’ｚｏｔ＋急速に滴水し、その間温変は約４０℃（で上
昇した。混合物を沸点にて還流下に３０分間加熱し、水
洗し、Ｎα、Ｓ０４　で脱水して溶媒を減圧留去した。

残渣を洗浄用ベンジン（沸点１１０〜１４０℃）から再
結晶した。融点１２１−１２３℃の無色結晶３０ｔが得
られた。

本発明の新規２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，８−ジヒド１−ピリド（２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸塩のうち、製薬学的に許容しうる
塩が特に重要でありかつ好ましい。特に好ましいものは
、アルカリ金躯塩またはアルカリ土類金属塩である。

一般式（Ｉ）の新規な遊離２−アミノ−８−シクロプロ
ピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド（２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物およびそれら
の塩は任意の適当な方法により相方変換することができ
、この相互変換の方法は当分野で公知である。

本発明はまた、本発明の活性化合物の製薬学的に許容し
うる生物学的前駆物質（ｂｉｏｐｒａｃｕｒ−ａ　ｏｒ
　）をも包含する。

この明細書の目的に対して、本発明の活性化合物の「製
薬学的に許容しうる生物学的前駆物質」という用語は、
活性化合物とは異なる栴造式を４（するが、動物ま九は
人間に投与した場合、思考の体内で活性化合物に変化す
るような化合物を意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式 〔式中、Ｒ１およびＲｓは同一または相異なシ、水素原
   子または分校状もしくは未分枝状のＣｌＮＣ１１アルキ
   ル、またはＣ２〜Ｃ１１アルケニルもしくはアルキニル
   奉を示し、これら基は適宜１個もしくはそれ以上のヒド
   ロキシル基ｔ＊、はアルキル基１個につき炭素原、子が
   １〜３Ｍのアルコキシ、アルキルメルカプトもしくはジ
   アルキルアＺ）基、シアノ基またはアルコキシ部分の炭
   素原子が１〜４個のアルコキシカルボニル基ニより置換
   されていてもよく或いは適宜置換された了り−ル基ｔた
   はヘタリル基に↓夛置換されていてもよく、或いはＲ１
   およびＲ１はそれぞれ炭素原子３〜６個のシクロアルキ
   ル基を示し、或いは Ｒ１およびＲ雪はそれらが結合している窒素原子と共に
   且つ適宜さらに別の異種原子と、共に３員壌乃至７員環
   を形成し、該穣は適宜Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはＣ２〜
   Ｃ・アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜３個
   のアルコキシおよびアルキルメルカプト基、アルうキシ
   部分の炭素原子が１〜４個のアルコキシカルボニル基、
   シアノ基または適宜置換されたアリール基により一置換
   ま友は多置換されていてもよく、且つまた適宜二重結合
   を有してもよく、 Ｒ８は水素原子、炭素原子３個までのアルキル基または
   アリール基を示し、 Ｒ４は水素原子または分校状もしくは未分枝状のＣ１〜
   Ｃ，アルキル、またはＣ８〜Ｃ・アルケニルもしくはア
   ルキニル基を示し、これら基は適宜ヒドロキシル基、ア
   ルキル基１個につき炭素原子が１〜３個のアルコキシ、
   アルキルメルカプトもしくはジアルキルアミノ基または
   アルコキシ部分の炭素原子が１〜４個のアルコキシカル
   ボニル基によ多置換されていてもよく、或いはＲ４は炭
   素原子３〜丁制のシクロアルキル基、脂肪族部分の炭素
   原子が４個まででありかつアリール基が適宜置換されて
   いてもよいアラルキル基を示し、或いはＲ４は適宜置換
   されたフェニルもしくはナフチル基または複素環式基を
   示し、或いｔまＲ４はアルコキシ部分の炭素原子が１〜
   ４個でありかつ適宜置換きれていてもよいアリール基に
   より適宜置換されていてもよいアルコキシカルボニル基
   、炭素原子１〜６個のアルカノイル基、アロイル基、適
   宜置換されていてもよいアルキル−もしくはアリール−
   （チオ）カルバモイル基（この基はアリール部分が適宜
   置換されていてもよい）、アルキル−もしくはアリール
   −スルホニル轟（この基はアリール部分が適宜置換され
   ていてもよい）または適宜Ｗｔ侠されていてもよいアミ
   ンスルホニル基を示ス〕 ０２−アミノ−８−シフ・ロプロビルー５−オキソー５
   ，８−ヅヒドローピリド（２、ａ　−ｄ］−ビリミジン
   −６−カルボン酸またはそつ塩である化合物を有効成分
   として含有することを特徴とする抗菌剤。 １式 〔式中、Ｒ４１は低級アルキル基を表わす〕の化合物又
   はその製薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
   る特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。 ＆　該有効成分を、固体もしくは液化気体希零剤との混
   合物として、ｔたけ表向活性剤が存在ｊる場合を除き分
   子量が２００未満の浴媒以外の光体希釈剤との混合物と
   して含有する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の抗
   菌剤。 表　骸有効成分を無菌または生理学的等張の４溶液の形
   態で含有する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の抗
   菌剤。 五　α５〜９５重量％の有効成分を含有する特許請求の
   範囲第１−４項のいずれかに記載の抗菌剤。 住　錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル剤、アングル剤また
   は生薬の形態である特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の抗菌剤。