FI67378C - FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC THIAZOLIDES - Google Patents
FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC THIAZOLIDES Download PDFInfo
- Publication number
- FI67378C FI67378C FI773640A FI773640A FI67378C FI 67378 C FI67378 C FI 67378C FI 773640 A FI773640 A FI 773640A FI 773640 A FI773640 A FI 773640A FI 67378 C FI67378 C FI 67378C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- give
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
RSF^l M ««KUULUTUSJULKAISU 67 37 8 ^rjk lBJ *"> utlAggningsskkift ° ' ° c (45) t' :..i uy^nn·: lly ’i lv^5 sS£b2V ’“c 07 D 283/00 // C 07 ο 277/06, v (51) K**-/««.a. 279/06, 279/12, 265/30 SUOMI—FINLAND pi) ^tai^-p««wew<.| 7736^0 (22) —H»-—0'·'2·77 V 7 (23) AHcuplM—GIWftMtadag 01.12.77 (41) Tullut lulUMksI — BIlvH aff«ntN| 0*+ . 06.78RSF ^ l M «« ADVERTISEMENT 67 37 8 ^ rjk lBJ * "> utlAggningsskkift ° '° c (45) t': .. i uy ^ nn ·: lly 'i lv ^ 5 sS £ b2V'“ c 07 D 283 / 00 // C 07 ο 277/06, v (51) K ** - / ««. A. 279/06, 279/12, 265/30 FINLAND — FINLAND pi) ^ or ^ -p «« wew < . | 7736 ^ 0 (22) —H »-— 0 '·' 2 · 77 V 7 (23) AHcuplM — GIWftMtadag 01.12.77 (41) Tullut lulUMksI - BIlvH aff« ntN | 0 * +. 06.78
Patentti· ja rekiaterihallitut ... , , ,. „ , . . . . (44) NttitMUpmon ja kuuLIuiluOMn pvm. — n,Patent and Rector Rated ...,,,. „,. . . . (44) Date of decision on the date of entry into force of this Regulation. - n,
Patent- och registerityrelaan AmBkan utlagd odi uti^kitfMn pubiiearad 30.11 .oh (32)(33)(31) PjnMsejr utuoikaui —8*fird prtorltet 03.12.76 23.09.77 USA (US) 71+7281 , 836107 (71) E. R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi1le-Princeton Road, Princeton,Patent and Register AmBkan utlagd odi uti ^ kitfMn pubiiearad 30.11 .oh (32) (33) (31) & Sons, Inc., Lawrencevi1le-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 085*10, USA(US) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien tiatsolidiini- ja tiatsaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya terapeutiskt användbara tiazolidin- och tiazanderivatNew Jersey 085 * 10, USA (US) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey, USA (US) (7 * +) Oy Kolster Ab (54) Method for the preparation of new therapeutically useful thiazolidine and thiazane derivatives - Förfarande för framställ -ing a therapeutic alternative to thiazolidine- and thiazander derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten tiatsolidiini- ja tiatsaanikarboksyy-lihappojen ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi, X, / \ j*3 ‘Vpm '“"VnThe invention relates to a process for the preparation of new therapeutically active thiazolidine and thiazanecarboxylic acids of the formula I and their basic salts, X, / \ j * 3 'Vpm' "" Vn
R4 - S - (CH2) - CH - CO - N----CH - CO - OH IR4 - S - (CH2) - CH - CO - N ---- CH - CO - OH I
jossa kaavassa R·^ ja R2 merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä; on vety tai alempi alkyyli; on vety, alempi alkanoyyli tai bentsoyyli; X on O, S, SO tai S02> jolloin m on 2 ja n on 1, kun X on O; m on 1 tai 2, n on 0, 1 tai 2 ja 67378 m + n on 2 tai 3; p on 0 tai 1.wherein R 1 and R 2 represent hydrogen or lower alkyl; is hydrogen or lower alkyl; is hydrogen, lower alkanoyl or benzoyl; X is O, S, SO or SO 2> wherein m is 2 and n is 1 when X is O; m is 1 or 2, n is 0, 1 or 2 and 67378 m + n is 2 or 3; p is 0 or 1.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on luonteenomaista substi-tuoimaton tai alempien alkyylien substituoima 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen karboksyylihappo, jonka renkaassa on yksi typpiato-mi ja yksi rikki- tai happiatomi, jolloin jäljelle jäävinä renkaan jäseninä ovat hiiliatomit, ensisijaisia ovat tiatsoiidiini-, tiat-saani- ja morfoliinikarboksyylihapot. Kuten on osoitettu, renkaassa on typen lisäksi heteroatomi, joka on happi tai rikki tai rikki,The compounds of the formula I are characterized by an unsubstituted or lower alkyl-substituted 5- or 6-membered heterocyclic carboxylic acid having one nitrogen atom and one sulfur or oxygen atom in the ring, the remaining ring members being carbon atoms, with thiazolidines being preferred. -sanic and morpholinecarboxylic acids. As shown, in addition to nitrogen, the ring contains a heteroatom which is oxygen or sulfur or sulfur,
OO
IIII
joka voi olla hapetettu sulfinyyliksi (—S—) tai sulfonyvliksi 0 0 ^ // (-S-). Heterosyklisen renkaan typpeen kiinnittynyt sivuketju on substituoimaton tai substituoitu merkapto-alkanoyyliryhmä.which may be oxidized to sulfinyl (-S-) or sulfonyl (O- (S-)). The side chain attached to the nitrogen of the heterocyclic ring is an unsubstituted or substituted mercaptoalkanoyl group.
Alempien alkyylien ryhmään, jota edustaa jokin vaihtoehdoista, sisältyy suoraketjuisia tai haarautuneitahiilivetyradikaa-leja metyylistä heptyyliin, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli ja niiden kaltaisia radikaaleja. Alemmat alkyleeniryhmät ovat samankaltaisia sisältäen myös 1-7 hiiliatomia. Samoin alemmat alkoksiryhmät ovat samankaltaisia ryhmiä, happoon sidottuina, esim. metoksi, etok-si, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, t-butoksi ja niiden kaltaisia ryhmiä, C^_^-ryhmät, erityisesti kaiken tyyppiset C^- ja C^-ryhmät ovat etusijalla. Alemmat alkanoyyliryhmät ovat alempien rasvahappojen (aina 7 hiileen saakka) asyyliradikaaleja, esim. ase-tyyli, propionyyli, butyryyli ja niiden kaltaisia radikaaleja, joista asetyyli on ensisijainen ryhmä.The group of lower alkyls represented by one of the alternatives includes straight-chain or branched hydrocarbon radicals from methyl to heptyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl and the like. Lower alkylene groups are similar, including 1 to 7 carbon atoms. Likewise, lower alkoxy groups are similar groups attached to an acid, e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like, C 1-4 groups, especially all types of C 1-4 and C 1-4 groups take precedence. Lower alkanoyl groups are acyl radicals of lower fatty acids (up to 7 carbons), e.g., acetyl, propionyl, butyryl, and the like, of which acetyl is the primary group.
Ensisijaisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi; R^ ja R2 ovat erityisesti vety, metyyli tai etyyli, aivan erityisesti vety; en erikoisesti vety, metyyli tai etyyli; I<4 on erikoisesti vety, asetyyli tai bentsoyyli; X on rikki tai happi, erityisesti rikki; m on 1 tai 2; n on 1; ja p on 0 tai 1, erityisesti 1.Preferred are those compounds of formula I wherein R is hydroxy; R 1 and R 2 are in particular hydrogen, methyl or ethyl, in particular hydrogen; especially hydrogen, methyl or ethyl; I <4 is especially hydrogen, acetyl or benzoyl; X is sulfur or oxygen, especially sulfur; m is 1 or 2; n is 1; and p is 0 or 1, especially 1.
Kaavan I mukaisia tuotteita valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste ^ X^ (R--CH) "(CH-R,)The products of formula I are prepared according to the invention in such a way that a) a compound of formula II is (X-CH) "(CH-R 1)
2 | m | 1 n II2 | m | 1 n II
UN---------- CH - COOHUN ---------- CH - COOH
3 67378 asyloidaan yhdessä, vaiheessa antamalla sen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa, R-, I 367378 is acylated together, in a step, by reacting it with a compound of formula III or a reactive equivalent thereof, R-, I 3
R. - S - (CH0) - CH - COOH IIIR. - S - (CHO) - CH - COOH III
4 2 p tai b) kaavan II mukainen yhdiste asyloidaan asteittain liittämällä ensin osa asyloivaa ainetta III kaavan II mukaiseen happoon esim. siten, että tämän hapon annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen halogee-niasyylihalogenidin kanssa R3 hai - (CH-) -CH-CO-hal (Ula)4 2 p or b) the compound of formula II is gradually acylated by first adding a part of the acylating agent III to an acid of formula II, e.g. by reacting this acid with a haloacyl halide of formula (IIIa) R3 is - (CH-) -CH- CO-hal (Ula)
2 P2 P
jolloin kaavassa hai merkistee halogeenia, ensisijaisesti klooria tai bromia, esim. 3-bromipropanoyylikloridia, jolloin muodostuu seu-raavan kaavan (Illb) mukainen tuote R- (R0-CH) (CH-R.) (Illb) 13 2 | m | inwherein the shark represents halogen, preferably chlorine or bromine, e.g. 3-bromopropanoyl chloride, to give the product of the following formula (IIIb) R- (R0-CH) (CH-R.) (IIIb) 13 2 | m | in
hai- (CH~) -CH-CO- N---CH-CO-OHhai- (CH-) -CH-CO- N --- CH-CO-OH
2 p jonka annetaan sitten reagoida tioli-R^-SH:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen haluttu tuote, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on muu kuin vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja/tai mahdollisesti hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on S, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO tai SO2, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on SO, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO2, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan emäksiseksi suolaksi.2 p which is then reacted with thiol-R 1 -SH to give the desired product of formula I, followed by optionally hydrolysing the compound of formula I thus obtained, in which R 1 is other than hydrogen, to a compound of formula I in which R is hydrogen, and / or optionally oxidizing a compound of formula I wherein X is S to a compound of formula I wherein X is SO or SO 2, or a compound of formula I wherein X is SO is oxidizing to a compound of formula I wherein X is SO2, and the compound of formula I thus obtained is optionally converted into a basic salt.
Asylointireaktiossa käytetään tunnettuja menetelmiä, joilla happo III aktivoidaan ennen hapon II kanssa tapahtuvaa reaktiota, mihin menetelmin sisältyy seka-anhydridin, symmetrisen anhydridin, happo-kloridin, aktiivisen esterin Woodward'in reagenssi K,N,N'-karbonyyli-bisimidatsolin, EEDQ (N-metoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinolii-ni)n tai sen kaltaisen yhdisteen muodostus.The acylation reaction uses known methods to activate acid III prior to reaction with acid II, including mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, active ester Woodward's reagent K, N, N'-carbonyl-bisimidazole, EEDQ (N -methoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline) or the like.
4 673784 67378
Kaavan I mukaisilla tuotteilla on ainakin yksi tai saattaa olla aina neljä asymmetristä hiiliatomia. Nämä hiiliatomit on merkitty tähdellä kaavassa I. Sen mukaisesti yhdisteet esiintyvät dia-stereoisomeerisissä muodoissa tai niiden raseemisinä seoksina. Ne kaikki kuuluvat keksinnön piiriin. Yllä kuvatussa synteesissä voidaan käyttää lähtöaineena rasemaattia tai yhtä enantiomeereistä.The products of formula I have at least one or may always have four asymmetric carbon atoms. These carbon atoms are marked with an asterisk in Formula I. Accordingly, the compounds exist in diastereoisomeric forms or as racemic mixtures thereof. They are all within the scope of the invention. In the synthesis described above, a racemate or one of the enantiomers can be used as a starting material.
Kun raseemista lähtöainetta on käytetty synteesissä, tuotteena saadut stereoisomeerit voidaan erottaa tavanomaisin kromatografisin menetelmin tai fraktioivin kiteyttämismenetelmin. Yleensä L-iso-meeri aminohapon hiilen suhteen on ensisijainen isomeerinen muoto.After the racemic starting material has been used in the synthesis, the stereoisomers obtained as a product can be separated by conventional chromatographic methods or by fractional crystallization methods. In general, the L-isomer with respect to the amino acid carbon is the preferred isomeric form.
Keksinnön yhdisteet muodostavat erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa emäksisiä suoloja, jotka ovat myös keksinnön piirissä. Sellaisiin suoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallien suolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat ensisijaisia), maa-alkalimetallien suolat, kuten kalsium- ja magne-siumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, esim. disykloheksyyliamiinisuolat, bentsatiini, N-metyyli-D-glukamiini, hydrabamiinisuolat, aminohappojen, kuten argoniinin ja lysiinin suolat ja yms. b.i-myrkylliset, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat ensisijaisia, vaikka muut suolat ovat myös käyttökelpoisia, esim. eristettäessä ja puhdistettaessa tuotetta, kuten disyklohek-syyliamiinisuolan tapauksessa.The compounds of the invention form basic salts with various inorganic and organic bases, which are also within the scope of the invention. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases, e.g. dicyclohexylamine salts, benzathine, N-methyl-D- glucamine, hydrabamine salts, salts of amino acids such as argonine and lysine, and the like, bi-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, e.g., in isolating and purifying the product, as in the case of the dicyclohexylamine salt.
Suolat muodostetaan tavanomaisella menetelmällä siten, että tuotteen vapaa happomuoto reagoi yhden tai useamman, toivotun kationin sisältävän emäsekvivalentin kanssa, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon ja josta se on suodatettavissa, tai vedessä ja vesi poistetaan lyofilisoinnin avulla. Neutraloimalla suola liukenemattomalla hapolla, kuten vetyionimuodossa olevalla kationinvaihtohartsilla pesiin, polystyreenisulfonihappohartsilla - Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961) sivu 256./ tai hapon vesiliuoksella ja uuttamalla orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, dikloorime-taanilla tai yms., voidaan saada vapaa happo, ja jos halutaan, toinen suola muodostuu.The salts are formed by a conventional method in which the free acid form of the product reacts with one or more base equivalents containing the desired cation in a solvent or medium in which the salt is insoluble and filterable, or in water and water is removed by lyophilization. By neutralizing the salt with an insoluble acid such as a cation exchange resin in the form of a hydrogen ion, a polystyrene sulfonic acid resin - Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatography Methods, Van Nostrand, 1961) page 256./ or an aqueous solution of the acid, and extract with an organic solvent, and extract with an organic solvent. ., a free acid can be obtained, and if desired, another salt is formed.
Muita kokeen yksityiskohtia löytyy esimerkeistä, jotka ovat patentin ensisijaisia suoritusmuotoja ja toimivat myös malleina valmistettaessa muita ryhmän jäseniä.Further details of the experiment can be found in the examples, which are preferred embodiments of the patent and also serve as models for preparing other members of the group.
6737867378
Keksinnön yhdisteet inhiboivat dekapeptidin, angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini II:ksi ja ovat sen tähden käyttökelpoisia vähennettäessä tai lievennettäessä angiotensiiniin liittyvää hypertensiota. Reniinientsyymin vaikuttaessa angiotensinogee-niin,veriplasman psendoglobuliiniin, muodostuu angiotensiini I:tä. Angiotensiini I muuttuu angiotensiiniä "konvertoivalla" entsyymillä (ACE) angiotensiini II:ksi. Viimeksi mainittu on aktiivinen verenpainetta kohottava aine, joka on kohonneen verenpaineen aiheuttaja eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla, koirilla jne. Keksinnön yhdisteet kytkeytyvät reaktiosarjaan angiotensinogeeni -> an giotensiini I —> angiotensiini II inhiboiden angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin ja vähentäen verenpainetta kohottavan aineen angiotensiini II:n muodostumista tai estäen sen muodostumisen.The compounds of the invention inhibit the conversion of the decapeptide, angiotensin I, to angiotensin II and are therefore useful in reducing or alleviating angiotensin-related hypertension. When the enzyme renin acts on angiotensinogen, plasma psendoglobulin, angiotensin I is formed. Angiotensin I is converted by angiotensin "converting" enzyme (ACE) to angiotensin II. The latter is an active antihypertensive agent that causes hypertension in various mammalian species, e.g., rats, dogs, etc. The compounds of the invention are coupled to a series of reactions or preventing its formation.
Angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin inhibitiokaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan mitata in vitro kaniinin keuhkoista eristetyn angiotensiiniä "konvertoivan" entsyymin avulla käyttäen Cushman'n ja Cheung'n kuvaamaa menettelyä ^Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971 )J ja määrittämällä pehmeän lihaksen avulla /E. O'Keefe, et ai., Federation Proc. 3_1, 511 (1972),7, missä kokeissa näiden yhdisteiden on osoitettu olevan angiotensiini I:n aikaansaaman supistumisen voimakkaita inhibiittoreita ja bradykiniiniä aikaansaavan supistumisen tehostajia.Angiotensin "converting" enzyme inhibition compounds of formula I can be measured in vitro using an angiotensin "converting" enzyme isolated from rabbit lung using the procedure described by Cushman and Cheung ^ Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971) J and by determining soft muscle / E. O'Keefe, et al., Federation Proc. 31, 511 (1972), 7, in which these compounds have been shown to be potent inhibitors of angiotensin I-induced contraction and bradykinin-induced contraction enhancers.
Jos koostumusta, joka käsittää yhden kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan I mukaisten yhdisteiden kombinaation tai niiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan, annetaan hypertensiivisten nisäkkäiden lajeille, se lievittää tai vähentää angiotensiinistä johtuvaa kohonnutta painetta. Yksi annos tai ensisijaisesti kahteen tai neljään osaan jaettu päiväannos, päiväannoksen ollessa 5-1000 mg, mieluummin 10-500 mg kilogrammaa kohti, vähentää sopivasti verenpainetta. Eläimillä suoritetut mallikokeet, joita ovat kuvanneet S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubin,When a composition comprising a single compound of formula I or a combination of compounds of formula I or a physiologically acceptable salt thereof is administered to a species of hypertensive mammal, it relieves or reduces the elevated pressure due to angiotensin. A single dose, or preferably a daily dose divided into two or four portions, with a daily dose of 5 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg per kilogram, suitably lowers blood pressure. Model experiments performed on animals as described by S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh and B. Rubin,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973), ovat käyttökelpoisia ohjeita.Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973), are useful guidelines.
Aine annetaan mieluummin suun kautta, mutta parenteraalisia teitä, kuten ihonalaista, lihakseen suoritettua, suonensisäistä tai vatsaonteloon suoritettua annostua voidaan myös käyttää.The agent is preferably administered orally, but parenteral routes such as subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal administration may also be used.
Keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää verenpaineen alentami- 67378 miseen formuloimalla ne kokoonpanoltaan esim. tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi suun kautta suoritettavaa annostelua varten tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai kaavan I mukaisten yhdisteisen seosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän apuaineen, kantaja-aineen sidosaineen, säilytysaineen, stabiloimisaineen, mausteen jne. kanssa annosyksikön muotoon, kuten edellytetään hyväksyttävältä farmaseuttiselta käyttötekniikalta. Näiden koostumusten tai valmisteiden aktiivisen aineen määrä on sellainen, että saadaan sopiva annos, joka on ilmoitetuissa rajoissa.The compounds of the invention may be used to lower blood pressure by formulating them, e.g., as tablets, capsules or elixirs for oral administration or as sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 10 to 500 mg of a compound of formula I or a mixture of a compound of formula I or a physiologically acceptable salt thereof is combined with a physiologically acceptable excipient, carrier binder, preservative, stabilizer, spice, etc. in unit dosage form as required by acceptable pharmaceutical techniques. The amount of active ingredient in these compositions or preparations is such that a suitable dosage will be obtained within the stated range.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ja ovat patentin ensisijaiset suoritusmuodot. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.The following examples illustrate the invention and are preferred embodiments of the patent. All temperatures are in degrees Celsius.
Esimerkki 1 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-4-L-tiatsolidiinikarboksyyli- haPP° Jäähauteella jäähdytettyyn L-4-tiatsolidiinikarboksyyliha-pon (6,6 g) liuokseen 1N NaOH:ssa (50 ml) lisätään 2N natriumhydr-oksidia (25 ml) ja 3-bromipropionyylikloridia (8,5 g) mainitussa järjestyksessä, voimakkaasti sekoittaen. Kolmen tunnin kuluttua lisätään veteen (50 ml) tehty suspensio, jossa on tiobentsoehap-poa (7,5 g) ja kaliumkarbonaattia (4,8 g). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja seos suodatetaan. Suodos tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiän avulla (bentseeni:etikkahappo, 7:1) ja puhdistettu aine kiteytetään etyy-liasetaatti-eetteri-heksaanista, jolloin saadaan 3-(3-bentsoyyli-tiopropanoyyli)-4-L-tiatsolidiinikarboksyylihappoa, sp. 105-106°.Example 1 3- (3-Benzoylthiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid To an ice-cooled solution of L-4-thiazolidinecarboxylic acid (6.6 g) in 1N NaOH (50 ml) is added 2N sodium hydroxide (25 ml). ) and 3-bromopropionyl chloride (8.5 g) in that order, with vigorous stirring. After 3 hours, a suspension of thiobenzoic acid (7.5 g) and potassium carbonate (4.8 g) in water (50 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and the mixture is filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to dryness. The residue is purified by silica gel chromatography (benzene: acetic acid, 7: 1) and the purified material is crystallized from ethyl acetate-ether-hexane to give 3- (3-benzoyl-thiopropanoyl) -4-L-thiazolidinecarboxylic acid, m.p. 105-106 °.
Yllä mainittu tuote liuotetaan veteen ja siihen lisätään ekvivalentti määrä natriumhydroksidiliuosta. Liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan natriumsuola.The above product is dissolved in water and an equivalent amount of sodium hydroxide solution is added. The solution is lyophilized to give the sodium salt.
Esimerkki 2 3-(3-merkaptopronoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyy-lihappo (6,7 g) liuotetaan argonkehän alla veden (15 ml) ja kon- 7 67378 sentroidun ammoniakin (7,5 ml) seokseen. Yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa tapahtuvan varastoinnin jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (20 ml) ja suodatetaan. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla, tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Toinen etyyliasetaattiuute kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi. Jäännös, 3-(3-merkaptopropanoyy1i)-L- 4-tiatsolidiinikarboksyylihappo kiteytetään etyyliasetaatista, sp. 110-112°.Example 2 3- (3-Mercaptopronoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid 3- (3-Benzoylthiopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (6.7 g) is dissolved under water (15 ml) under concentrated argon and concentrated. to a mixture of ammonia (7.5 ml). After storage at room temperature for one hour, the reaction mixture is diluted with water (20 ml) and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and re-extracted with ethyl acetate. The second ethyl acetate extract is dried and concentrated to dryness. The residue, 3- (3-mercaptopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid is crystallized from ethyl acetate, m.p. 110-112 °.
Esimerkki 3 a) 3-asetyylitio-2-metyylipropionihappo (lähtöaine)Example 3 a) 3-Acetylthio-2-methylpropionic acid (starting material)
Tioetikkahapon (50 g) ja metakryylihapon (40,7 g) seosta kuumennetaan höyryhauteella yhden tunnin ajan ja säilytetään sitten huoneen lämpötilassa yhdentoista tunnin ajan. Reaktioseos tislataan tyhjössä ja kerätään fraktio, jonka kp. on 128,5 - 131°, 2,6 mm.A mixture of thioacetic acid (50 g) and methacrylic acid (40.7 g) is heated on a steam bath for one hour and then stored at room temperature for eleven hours. The reaction mixture is distilled in vacuo and the fraction b.p. is 128.5-131 °, 2.6 mm.
3-asetyylitio-2-metyylipropionihappo voidaan eristää myös siten, että reaktioseoksen annetaan kiteytyä heksaanilla suoritetun laimentamisen jälkeen, sp. 40-42°.3-Acetylthio-2-methylpropionic acid can also be isolated by allowing the reaction mixture to crystallize after dilution with hexane, m.p. 40-42 °.
b) 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiini-karboksyylihapon metyyliesteri 2- t.iatsolidiinikarboksyylihapon metyyliesteriä (C.A. 53, 12,281d) (4,4 g) ja 3-hydroksibentsotriatsolia (4,0 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (40 ml) ja liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,2 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (15 ml) ja sen jälkeen välittömästi 3-asetyyli-2-metyylipropionihapon (4,9 g) liuosta dikloorimetaanissa ( 5 ml). 15 minuutin jäähauteessa ja 16 tunnin huoneen lämpötilassa suoritetun sekoituksen jälkeen sakka poistetaan suodattamalla ja suodos pestään neutraaliksi. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi tyhjössä, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio- 2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyylihapon metyyliesteri.b) 3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester 2-Thiazolidinecarboxylic acid methyl ester (CA 53, 12,281d) (4.4 g) and 3-hydroxybenzotriazole (4.0 g) are dissolved dichloromethane (40 ml) and the solution is stirred and cooled in an ice bath. Dicyclohexylcarbodiimide (6.2 g) is added, dissolved in dichloromethane (15 ml) and immediately followed by a solution of 3-acetyl-2-methylpropionic acid (4.9 g) in dichloromethane (5 ml). After stirring in an ice bath for 15 minutes and at room temperature for 16 hours, the precipitate is removed by filtration and the filtrate is washed until neutral. The organic layer is dried and concentrated to dryness in vacuo to give 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester.
c) 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo 3- (3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-2-tiatsolidiinikar-boksyylihapon metyyliesteriä (2,9 g) liuotetaan metanoliin (30 ml) ja lisätään N natriumhydroksidia (30 ml). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, tietty osa poistetaan joka tunti ja tarkistetaan paperielektroforeesin avulla metyyliesterin hydrolyysin suh 8 67378 teen. Kun tämä hydrolyysi on suoritettu loppuun (noin kolme tuntia) , reaktioseos neutraloidaan, konsentroidaan tyhjössä metanolin poistamiseksi, tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi, jolloin saadaan 3-(3-merkapto-2-metyylipropano-yyli)-2-tiatsolidiinikarboksyylihappo, sp. 96-101°C.c) 3- (3-Mercapto-2-methyl-propanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid 3- (3-acetylthio-2-methyl-propanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid methyl ester (2.9 g) is dissolved in methanol (30 ml) and N sodium hydroxide (30 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature, a portion is removed every hour and checked by paper electrophoresis for methyl ester hydrolysis ratio. When this hydrolysis is complete (about three hours), the reaction mixture is neutralized, concentrated in vacuo to remove methanol, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to dryness to give 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid, m.p. 96-101 ° C.
Laskettu CqH^NO^ : lie: C 40,83, H 5,57, N 5,95, S 27,25 Löydetty: C 40,45, H 5,38, N 5,73, S 26,97 SH-titraus 99,4 %.Calculated for C 9 H 12 NO 3: C 40.83, H 5.57, N 5.95, S 27.25 Found: C 40.45, H 5.38, N 5.73, S 26.97 SH- titration 99.4%.
Esimerkki 4 3-(3-merkaptopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappoExample 4 3- (3-Mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid
Korvaamalla esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä 4-L-tiatso-lidiinikarboksyylihappo 1,3-tiatsaani-4-karboksyylihapolla £j.By substituting 1,3-thiazane-4-carboxylic acid for 4-L-thiazolidinecarboxylic acid in the process of Example 1.
Biol. Chem. , 607 (1957)^7 ja käyttämällä tuotetta esimerkin 2 mukaisessa menetelmässä, saadaan 3-(3-bentsoyylitiopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappo ja 3-(3-merkaptopropanoyyli)-1,3-tiatsaani-4-karboksyylihappo.Biol. Chem. , 607 (1957) and using the product in the method of Example 2, 3- (3-benzoylthiopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid and 3- (3-mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-4- carboxylic acid.
Lopputuote (3-merkaptoyhdiste) saadaan vaalean keltaisena, viskoosina siirappina, jonka R^-arvo oli 0,32 (silikageeli-bentsee-ni/etikkahappo (7:1)) ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraava: Laskettu C8H13No3S2: lie: C 40,83 , H 5,57, N 5,95, S 27,25 Löydetty: C 40,96, H 5,54, N 6,02, S 26,94.The final product (3-mercapto compound) is obtained as a pale yellow, viscous syrup with an Rf value of 0.32 (silica gel-benzene / acetic acid (7: 1)) and the following elemental analysis: Calculated for C8H13No3S2: C 40, 83, H 5.57, N 5.95, S 27.25 Found: C 40.96, H 5.54, N 6.02, S 26.94.
Esimerkki 5 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikar-boksyylihappo 3-asetyylitio-2-metyylipropaanihappokloridia (5,4 g, valmistettu 3-asetyylitio-2-metyylipropaanihaposta ja tionyylikloridista, kp.80°C) ja 2-n natriumhydroksidia (15 ml) lisätään liuokseen, jossa on L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa (Z. Naturforschg., 17b (1962) 765)(5,2 g) 1-n natriumhydroksidissa (30 ml), ja joka on jäähdytetty jää/vesi-hauteessa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se uutetaan eetterillä, vesifaasi tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin vakuumis-sa, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo.Example 5 3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid 3-Acetylthio-2-methylpropanoic acid chloride (5.4 g, prepared from 3-acetylthio-2-methylpropanoic acid and thionyl chloride, b.p. 80 ° C). ) and 2-n sodium hydroxide (15 ml) are added to a solution of L-4-thiazolidinecarboxylic acid (Z. Naturforschg., 17b (1962) 765) (5.2 g) in 1-n sodium hydroxide (30 ml), which is chilled in an ice / water bath. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then extracted with ether, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo to give 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid.
9 67378 3- (3-asetyylitio-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo (1 g) liuotetaan veden (3 ml) ja konsentroidun ammoniakin (3 ml) seokseen argonin suojaamana. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, ja se tehdään happameksi konsentroidulla suolahapolla. Orgaaninen kerros konsentroidaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 3-(3-asetyylitio-2-metyylipropa-noyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappo (asetonitriilistä kiteytetty disykloheksyyliammoniumsuola, sp. 172-186°C (sint. 130°C))ja 3-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-4-tiatsolidiinikarboksyyli-happo (etyyliasetaatti/heksaanista kiteytetty disykloheksyyliammoniumsuola, sp. 180-188°C (sintraantuminen 170°C)).9 67378 3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (1 g) is dissolved in a mixture of water (3 ml) and concentrated ammonia (3 ml) under argon. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic layer is concentrated to dryness in vacuo to give 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (dicyclohexylammonium salt crystallized from acetonitrile, mp 172-186 ° C (m.p. 130 ° C)) and 3-. (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid (ethyl acetate / dicyclohexylammonium salt crystallized from hexane, mp 180-188 ° C (sintering 170 ° C)).
Esimerkki 6 4- (3-asetyylitiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyyli- happo L-4-tiomorfoliini-2-karboksyylihapon hydrokloridia (6,6 g, 0,036 m) liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliasetamidia ja lisätään 3-asetyylitiopropanoyylikloridia (5,97 g, 0,036 m). Lämpötila nostetaan 28°:seen. Tähän liuokseen lisätään N-metyylimorfoliinia (10,9 g, 0,108 m). Lämpötila nostetaan 42°:seen, jolloin valkoinen saostuma muodostuu välittömästi. Seosta kuumennetaan höyryhauteella yhden tunnin ajan ja sen annetaan olla huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteä aine poistetaan suodattamalla, jolloin saadaan 9,7 g 4-(3-asetyy-litiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyylihappoa, sp. 202-204°. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan viskoosinen jäännös, joka hierotaan jauheeksi veden ja 20-%:isen suolahapon kanssa. Saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml:11a etyyliasetaattia ja uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan ja viskoosinen tähde (7,5 g) kiteytyy seisoessa. Asetoni-heksaanista suoritetun uudelleen-kiteyttämisen jälkeen tuotteen muuttumaton sulamispiste on 122-125°.Example 6 4- (3-Acetylthiopropanoyl) -L1,4-thiazane-5-carboxylic acid L-4-thiomorpholine-2-carboxylic acid hydrochloride (6.6 g, 0.036 m) is dissolved in 150 ml of dimethylacetamide and 3- acetylthiopropanoyl chloride (5.97 g, 0.036 m). The temperature is raised to 28 °. To this solution is added N-methylmorpholine (10.9 g, 0.108 m). The temperature is raised to 42 °, whereupon a white precipitate forms immediately. The mixture is heated on a steam bath for one hour and allowed to stand at room temperature overnight. The solid is removed by filtration to give 9.7 g of 4- (3-acetylthiopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid, m.p. 202-204 °. The solvent is removed to give a viscous residue which is triturated with water and 20% hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with 3 x 150 ml of ethyl acetate and the extracts are dried over magnesium sulfate. The solvent is removed and the viscous residue (7.5 g) crystallizes on standing. After recrystallization from acetone-hexane, the product has a constant melting point of 122-125 °.
Esimerkki 7 4-(3-merkaptopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani-5-karboksyylihappoExample 7 4- (3-Mercaptopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
Ammoniakin vesiliuosta (13 ml väkevää ammoniumhydroksidia 30 mlrssa vettä) sekoitetaan typpikaasun suojaamana 15 minuutin ajan ja lisätään kiinteää 4-(3-asetyylitiopropanoyyli)-L-l,4-tiatsaani- 5-karboksyylihappoa (6,8 g, 0,024 m). Kirkas liuos muodostuu äkkiä 5-10°;ssa. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpikehän alla yhden tunnin ajan. Liuos uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia 10 67378 ja vesikerros tehdään voimakkaasti happameksi 20-%:sella suolahapolla. Saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, sitten liuotin poistetaan, jolloin saadaan 5,6 g suurikiteistä ainetta, joka näyttää sisältävän huomattavasti lähtöainetta. Saatu aine (5,5 g) hydrolysoidaan uudelleen vielä kahden tunnin ajan liuoksella, jossa on, kuten yllä on mainittu, 12 ml:aa konsentroitua ammo-niumhydroksidia 25 ml:ssa vettä. Liuos tehdään happameksi ja saostunut öljy uutetaan 3 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, sitten liuotin poistetaan, jolloin saadaan 2,7 g (48 %) 4-(3-merkaptopropanoyyli)-L- 1,4-tiatsaani-5-karboksyylihappoa viskoosina massana, sen jälkeen, kun on kuivattu yön yli huoneen lämpötilassa ja 1 mm:ssä.Aqueous ammonia (13 mL of concentrated ammonium hydroxide in 30 mL of water) is stirred under nitrogen for 15 minutes and solid 4- (3-acetylthiopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid (6.8 g, 0.024 m) is added. A clear solution suddenly forms at 5-10 °. The solution is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for one hour. The solution is extracted with 100 ml of ethyl acetate 67378 and the aqueous layer is strongly acidified with 20% hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with 3 x 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulphate, then the solvent is removed to give 5.6 g of a crystalline material which appears to contain considerable starting material. The substance obtained (5.5 g) is rehydrolyzed for a further two hours with a solution of, as mentioned above, 12 ml of concentrated ammonium hydroxide in 25 ml of water. The solution is acidified and the precipitated oil is extracted with 3 x 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulphate, then the solvent is removed to give 2.7 g (48%) of 4- (3-mercaptopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid as a viscous mass, after drying overnight. above room temperature and 1 mm.
Analyysi laskettu C0H.oN0-,Sn:lie: N, 5,95, C, 40,82; H, 5,56, O 1 J O L· S, 27,25, SH, 100 % Löydetty: N, 6,13, C, 40,85, H, 5,46, S, 27,38, SH, 96 %.Analysis calculated for C 10 H 10 NO - Sn: N, 5.95, C, 40.82; H, 5.56, 0.1 JOL · S, 27.25, SH, 100% Found: N, 6.13, C, 40.85, H, 5.46, S, 27.38, SH, 96% .
Esimerkki 8 3-(3-merkapto-2-D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo-l-oksidi a) 3- (3-asetyylitio-2-D-metyyli-l--oksopropyyli) -L-4-tiatsoli-diinikarboksyylihappo-l-oksidi 2,76 g 3-(3-asetyylitio-2-D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiat-solidiinikarboksyylihappoa lisätään seokseen, jossa oli 20 ml mety-leenikloridia ja 1,84 ml muurahaishappoa, sekoittaen huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 1,04 ml 30-% vetyperoksidia. 3,5 tunnin kuluttua seos konsentroidaan kuiviin vakuumissa, käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,5 g tuotetta.Example 8 3- (3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid 1-oxide a) 3- (3-Acetylthio-2-D-methyl-1-oxopropyl ) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid 1-oxide 2.76 g of 3- (3-acetylthio-2-D-methyl-1-oxopropyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid are added to a mixture of 20 ml of methyl -leneyl chloride and 1.84 ml of formic acid, stirring at room temperature. To this mixture is added 1.04 ml of 30% hydrogen peroxide. After 3.5 hours, the mixture is concentrated to dryness in vacuo, treated with ethyl acetate, filtered and concentrated to dryness in vacuo to give 2.5 g of product.
b) 3-(3-merkapto-2-D-metyyli-l-oksopropyyii)-L-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo-l-oksidib) 3- (3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl) -L-4-thiazolidinicarboxylic acid 1-oxide
Vaiheesta a) saatua materiaalia käsitellään 20 minuuttia kylmällä veden (20 ml) ja konsentroidun ammoniumhydroksidin (10 ml) liuoksella, seos tehdään happameksi AG50WX2-hartsilla ja kromato-grafioidaan AG50WX2-hartsilla, jolloin saadaan 1 g tuotetta hygros-kooppisena lyofilisaattina, jonka optinen kiertokulma / oc _7D on -183,1 (c = 1,42, raetanolissa).The material from step a) is treated for 20 minutes with a cold solution of water (20 ml) and concentrated ammonium hydroxide (10 ml), acidified with AG50WX2 resin and chromatographed on AG50WX2 resin to give 1 g of product as a hygroscopic lyophilisate with optical rotation. / oc_7D is -183.1 (c = 1.42, in methanol).
6737 86737 8
Analyysi yhdisteelle C^gH^^N0^S2.1/2 1^0Analysis for C 18 H 28 N 2 O 2 S 2.1 / 2 1 ^ 0
Laskettu: C 36,95, H 5,43, N 5,39, S 24,66 Löydetty: C 36,94, H 5,45, N 5,45, S 24,82.Calculated: C 36.95, H 5.43, N 5.39, S 24.66 Found: C 36.94, H 5.45, N 5.45, S 24.82.
Esimerkki 9 3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-metyyli-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo 3-(asetyylitio)propionyylikloridia (9,0 g, 0,07 m) lisätään hitaasti liuokseen, jossa oli 2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarbok^ syylihappoa (8,0 g, 0,0544 m) ja natriumkarbonaattia (2,9 g) 70 ml:ssa tislattua vettä samalla pitäen pH arvossa 9 lämpötilan ollessa 6°C lisäämällä 24-% natriumkarbonaattiliuosta. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia jäähauteessa, minkä jälkeen lisätään 70 ml vettä, jolloin saadaan kirkas liuos. Sekoitusta jatketaan edelleen huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla ja jäähdytetään 6-7°C:seen, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2,5. Sen jälkeen reak-tioseos kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 13,32 g 3-(3-asetyylitio)- 1-oksopropyyli)-2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa, joka sitten muutetaan disykloheksyyliamiinisuolaksi, kiteytetään isopro-panolista ja muutetaan vapaaksi hapoksi, joka sulaa 119-122°C:ssa (kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista).Example 9 3- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -2-methyl-L-4-thiazolidinecarboxylic acid 3- (Acetylthio) propionyl chloride (9.0 g, 0.07 m) is slowly added to a solution of 2- methyl L-4-thiazolidinecarboxylic acid (8.0 g, 0.0544 m) and sodium carbonate (2.9 g) in 70 ml of distilled water while maintaining the pH at 9 at 6 ° C by adding 24% sodium carbonate solution. The mixture is stirred for 30 minutes in an ice bath, then 70 ml of water are added to give a clear solution. Stirring is continued at room temperature for one hour, after which the mixture is extracted twice with ethyl acetate and cooled to 6-7 ° C, acidified to pH 2.5 with concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is then saturated with sodium chloride and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give 13.32 g of 3- (3-acetylthio) -1-oxopropyl) -2-methyl-L-4-thiazolidinecarboxylic acid, which is then converted into the dicyclohexylamine salt, crystallized from the other isopropanol and crystallized from isopropanol. melting at 119-122 ° C (crystallized from ethyl acetate / hexane).
Edellä saatu tuote lisätään seokseen, jossa on 12 ml vettä ja 8 ml ammoniumhydroksidia jäähauteessa, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisätään 40 ml vettä, ja seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Sen jälkeen vesikerros jäähdytetään, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin va-kuumissa, jolloin saadaan 2,3 g öljyä, jota sen jälkeen sekoitetaan heksaanissa 72 tuntia, jolloin saadaan 1,75 g 3-(3-merkapto-l-oksopropyyli) -2-metyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa värittömänä materiaalina, sp. 69-95°C.The product obtained above is added to a mixture of 12 ml of water and 8 ml of ammonium hydroxide in an ice bath, and then the mixture is stirred for one hour at room temperature, then 40 ml of water are added to the mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The aqueous layer is then cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo to give 2.3 g of an oil which is then stirred in hexane for 72 hours to give 1.75 g of 3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -2-methyl- L-4-thiazolidinecarboxylic acid as a colorless material, m.p. 69-95 ° C.
Analyysi yhdisteelle CgH^S^NOgAnalysis for C 9 H 8 S 2 NO 9
Laskettu: C 40,83, H 5,57, S 27,25, N 5,95 Löydetty: C 40,96, H 5,60, S 27,39, N 5,89.Calculated: C 40.83, H 5.57, S 27.25, N 5.95 Found: C 40.96, H 5.60, S 27.39, N 5.89.
67378 1267378 12
Esimerkit 10 ja 11 D,L-/3-(asetyylitio)-1-oksopropyyl :iJ7-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo ja disykloheksyyliamiinisuola (1:1) a) DL-tiatsolidiini-2-karboksyylihappoExamples 10 and 11 D, L- [3- (acetylthio) -1-oxopropyl] -7-2-thiazolidinecarboxylic acid and dicyclohexylamine salt (1: 1) a) DL-thiazolidine-2-carboxylic acid
Seos, jossa on 19,0 g (0,167 mol) kysteamiinihydrokloridia ja 14,9 g (0,201 mol) glyoksyylihappohydraattia, liuotetaan 15 mitään vettä. Seokseen lisätään 50 ml vedetöntä etanolia, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, ja sen jälkeen sitä käsitellään 13,8 gtlla (0,168 mol) natriumasetaattia. Reaktioseoksen annetaan sen jälkeen seisoa suljettuna huoneen lämpötilassa yön yli, ja sitten sitä jäähdytetään yhden tunnin ajan, ja sitten se suodatetaan käyttäen jäähdytettyä 95-% etanolia pesuun. Tuote kuivataan, ja raakatuotteen (16,4 g) sulamispiste oli 178-180°C. (haj.). Analyysi osoitti, että raaka-tuote sisältää noin 0,93 mooliekvivalenttia natriumkloridia.A mixture of 19.0 g (0.167 mol) of cysteamine hydrochloride and 14.9 g (0.201 mol) of glyoxylic acid hydrate is dissolved in 15% water. 50 ml of anhydrous ethanol are added to the mixture, after which the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 45 minutes and then treated with 13.8 g (0.168 mol) of sodium acetate. The reaction mixture is then allowed to stand at room temperature overnight and then cooled for one hour and then filtered using chilled 95% ethanol for washing. The product is dried and the crude product (16.4 g) had a melting point of 178-180 ° C. (Dec.). The analysis showed that the crude product contained about 0.93 molar equivalents of sodium chloride.
Analyysi yhdisteelle C4H7NC>2.0,93 NaClAnalysis for C 4 H 7 NC> 2.0.93 NaCl
Laskettu: C 25,62, H 3,76, N 7,47, S 17,10, Na 11,40, Cl 17,58 Löydetty: C 25,79, H 3,99, N 7,32, S 17,36, Na 11,59, Cl 18,21.Calculated: C 25.62, H 3.76, N 7.47, S 17.10, Na 11.40, Cl 17.58 Found: C 25.79, H 3.99, N 7.32, S 17 , 36, Na 11.59, Cl 18.21.
b) DL-3-/13- (asetyylitio) -l-oksopropyyli7-2-tiatsoliidinikar-boksyylihappo-disykloheksyyliamiinisuolab) DL-3- [13- (acetylthio) -1-oxopropyl] -2-thiazolidinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt
Seokseen, jossa on 56 ml vettä ja 63 ml tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty jää/vesi-hauteessa, lisätään 7 g (37,3 mmol) tiatsolidiini-2-karboksyylihappoa (.0,93 NaCl) ja 9,1 g (112 mmol) natriumbikarbonaattia. Seosta voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen siihen lisätään pisaroittain 5,0 ml (37,4 mmol) 3-asetyylitiopropio-nyylikloridia. Lisäyksen aikana pH pidetään arvon 7 läheisyydessä lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia. 45 minuutin kuluttua pH lakkaa muuttumasta, jolloin reaktio päätetään lisäämällä 1-n HC1 niin, että pH saadaan arvoon 1, minkä jälkeen reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 10,0 g raakatuotetta. Tuote kromatografoltiin käyttäen 850 g Baker-silikageeliä ja eluenttina seosta CHCl:MeOH:HOAc (20:2:1), jolloin saatiin 9,2 g raakatuotetta, jossa ohutkerros-kromatografiän mukaan oli pieniä määriä epäpuhtauksia ja pieni määrä liuotinjäännöksiä.To a mixture of 56 ml of water and 63 ml of tetrahydrofuran cooled in an ice / water bath are added 7 g (37.3 mmol) of thiazolidine-2-carboxylic acid (.0.93 NaCl) and 9.1 g (112 mmol) of ) sodium bicarbonate. With vigorous stirring and cooling, 5.0 ml (37.4 mmol) of 3-acetylthiopropionyl chloride are added dropwise. During the addition, the pH is maintained close to 7 by the addition of solid sodium bicarbonate. After 45 minutes, the pH ceases to change, at which point the reaction is terminated by the addition of 1N HCl to pH 1, after which the reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 10.0 g of crude product. The product was chromatographed using 850 g of Baker silica gel and CHCl: MeOH: HOAc (20: 2: 1) as eluent to give 9.2 g of crude product which showed small amounts of impurities and a small amount of solvent residues by thin layer chromatography.
Kromatografoitu vapaa happo (9,3 g) liuotetaan 6 ml:aan 67378 etyyliasetaattia ja tämä liuos lisätään 300 ml:aan eetteriä. Noin 200 ml etyyliasetaattia lisätään, jolloin saadaan kirkas liuos, josta kahden tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa saostuu 13,3 g (89 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 195-196°C ja neutralointiekvi-valentti 444 (laskettu 445). Metanoli/eetteristä uudelleenkiteytetyn tuotteen sulamispiste on 197-198°^·The chromatographed free acid (9.3 g) is dissolved in 6 ml of 67378 ethyl acetate and this solution is added to 300 ml of ether. About 200 ml of ethyl acetate are added to give a clear solution from which 13.3 g (89%) of analytically pure product precipitates within two hours at room temperature, m.p. 195-196 ° C and neutralization equivalent 444 (calculated 445). The melting point of the methanol / ether recrystallized product is 197-198 ° ^ ·
Vaiheesta b) saatu disykloheksyyliamiinisuola (3 g, 6,72 mmol) käsitellään erotussuppilossa 67,2 ml :11a 0,2-n rikkihapon vesiliuosta ja 67 ml :11a etyyliasetaattia. Vesifaasi uutetaan edelleen 60 ml:n ja 30 ml:n erillä etyyliasetaattia, ja yhdistetyt etyyliasetaatti-liuokset pestään 15 ml:n erillä vettä ja 15 ml:11a suolaliuosta. Etyyliasetaattiliuos kuivataan Ν32δ0^:1ΐ3, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,9 g raakatuotetta. Puoli-kiinteä tuote liuotetaan CH2Cl2:iin ja jaetaan ampulleihin, minkä jälkeen liuotin poistetaan niin täydellisesti kuin mahdollista konsentroimalla tuote typpivirrassa, minkä jälkeen suoritetaan lopullinen kuivaus korkeavakuumissa. Saatu tuote on homogeenista ana-lyyttisen ohutkerroskromatografiän mukaan: = 0,47 silikageelilla, CHC13:MeOH:HOAc (12:2:1).The dicyclohexylamine salt from step b) (3 g, 6.72 mmol) is treated in a separatory funnel with 67.2 mL of 0.2 N aqueous sulfuric acid and 67 mL of ethyl acetate. The aqueous phase is further extracted with 60 ml and 30 ml portions of ethyl acetate, and the combined ethyl acetate solutions are washed with 15 ml portions of water and 15 ml of brine. The ethyl acetate solution is dried to Ν32δ0 ^: 1ΐ3, after which the solvent is evaporated in vacuo to give 1.9 g of crude product. The semi-solid product is dissolved in CH 2 Cl 2 and dispensed into ampoules, after which the solvent is removed as completely as possible by concentrating the product in a stream of nitrogen, followed by final drying under high vacuum. The product obtained is homogeneous by analytical thin layer chromatography: = 0.47 on silica gel, CHCl 3: MeOH: HOAc (12: 2: 1).
Esimerkki 12 DL-4-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-3-morfollinikarboksyylihappo a) DL-4-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-3-morfoliinikarboksyy- lihappo 0,0207 mol 3-morfoliinikarboksyylihappohydrokloridia saatetaan reagoimaan 0,023 moolin kanssa 3-asetyylitiopropionyylikloridia 50 ml:ssa vettä, joka sisälsi 2,2 g natriumkarbonaattia, jäähauteen lämpötilassa. Reaktioseoksen pH pidetään arvossa 8-8,2 lisäämällä yhteensä 17 ml 25-% natriumkarbonaatin vesiliuosta reaktion aikana. Kun pH-arvo lakkaa muuttumasta, reaktio päätetään suolahapolla, ja reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutossa saadaan 5,0 g raakaa, siirappimaista tuotetta, joka muutetaan disykloheksyyliamiini-suolaksi 50 ml:ssa etyyliasetaattia, saanto 7,1 g, sp. 182-185°C (sintraantuu 170°C:ssa). Kiteytettäessä tuote 300 ml:sta asetonit-riiliä saadaan 5,7 g väritöntä suolaa, sp. 187-189°C.Example 12 DL-4- (3-mercapto-1-oxopropyl) -3-morpholinecarboxylic acid a) DL-4- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -3-morpholinecarboxylic acid 0.0207 mol of 3-morpholinecarboxylic acid hydrochloride is reacted with 0.023 with 3 moles of 3-acetylthiopropionyl chloride in 50 ml of water containing 2.2 g of sodium carbonate at ice bath temperature. The pH of the reaction mixture is maintained at 8-8.2 by adding a total of 17 ml of 25% aqueous sodium carbonate solution during the reaction. When the pH ceases to change, the reaction is quenched with hydrochloric acid, and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate. Extraction gives 5.0 g of crude syrupy product which is converted into the dicyclohexylamine salt in 50 ml of ethyl acetate, yield 7.1 g, m.p. 182-185 ° C (sintered at 170 ° C). Crystallization of the product from 300 ml of acetonitrile gives 5.7 g of a colorless salt, m.p. 187-189 ° C.
Analyysi yhdisteelle C^QH1^NOgS.C^2H23N Laskettu: C 59,70, H 8,65, N 6,33, S 7,25 Löydetty: C 59,46, H 8,53, N 6,22, S 7,53.Analysis for C 18 H 18 N 2 O 5 S · C 2 H 2 N Calculated: C 59.70, H 8.65, N 6.33, S 7.25 Found: C 59.46, H 8.53, N 6.22, S 7.53.
14 6737814 67378
Disykloheksyyliamiinisuola muutetaan vapaaksi hapoksi käyttäen 50 ml 10-% kaliumbisulfaatin vesiliuosta, sp. 110-112°C.The dicyclohexylamine salt is converted to the free acid using 50 ml of 10% aqueous potassium bisulfate solution, m.p. 110-112 ° C.
Analyysi yhdisteelleAnalysis for the compound
Laskettu: C 45,96, H 5,79, N 5,36 Löydetty: C 46,26, H 6,01, N 5,51.Calculated: C 45.96, H 5.79, N 5.36 Found: C 46.26, H 6.01, N 5.51.
b) DL-4-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-3-morfoliinikarboksyyli- happo 0,013 mol vaiheesta a) saatua tuotetta hydrolysoidaan 8 ml :11a konsentroitua ammoniumhydroksidia 19 ml:ssa vettä kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Saadun värittömän tuotteen paino oli 2,75 g.b) DL-4- (3-mercapto-1-oxopropyl) -3-morpholinecarboxylic acid 0.013 mol of the product obtained from step a) are hydrolysed with 8 ml of concentrated ammonium hydroxide in 19 ml of water for 2 hours at room temperature with stirring. The colorless product obtained weighed 2.75 g.
Analyysi yhdisteelle CgH^^NO^S.1/4 t^OAnalysis for C 9 H 18 NO 2 S.1 / 4 t 2 O.
Laskettu: C 42,94, H 6,08, N 6,26, S 14,33 Löydetty: C 42,84, H 6,22, N 6,30, S 14,12.Calculated: C 42.94, H 6.08, N 6.26, S 14.33 Found: C 42.84, H 6.22, N 6.30, S 14.12.
Esimerkki 13 3-(3-merkapto-2D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidiini-karboksyylihappo-1,1-dioksidi 3-(3-asetyylitio-2D-metyyli-l-oksopropyyli)-L-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo-1,1-dioksidia (2,9 g) lisätään voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa on 100 ml vettä, 30 ml metanolia ja 100 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia ja joka on jäähdytetty jäähautees-sa. 4 5 minuutin kuluttua reaktioseos pestään voimakkaasti 150 ml :11a etyylieetteriä ja 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja sen jälkeen se tehdään happameksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaatista saatu öljymäinen tuote liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsitellään 1,3 ml:11a disyklo-heksyyliamiinia ja laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 2,1 g tuotetta disykloheksyyliamiinisuolana, sp. 221-222 C, LoC 1D = -71,4° (c = 1, metanolissa).Example 13 3- (3-Mercapto-2D-methyl-1-oxopropyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid 1,1-dioxide 3- (3-acetylthio-2D-methyl-1-oxopropyl) -L-4 -thiazolidinecarboxylic acid 1,1-dioxide (2.9 g) is added with vigorous stirring to a mixture of 100 ml of water, 30 ml of methanol and 100 ml of concentrated ammonium hydroxide cooled in an ice bath. After 5 minutes, the reaction mixture is washed vigorously with 150 ml of ethyl ether and 50 ml of ethyl acetate and then acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate and the oily product from ethyl acetate is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and treated with 1.3 ml of dicyclohexylamine and diluted with ether to give 2.1 g of product as the dicyclohexylamine salt, m.p. 221-222 ° C, LoC 1D = -71.4 ° (c = 1, in methanol).
Disykloheksyyliamiinisuolasta saadaan neutraloitaessa 1,11 g vapaata happoa hygroskooppisena, puolikiinteänä aineena.On neutralization, 1.11 g of the free acid are obtained from the dicyclohexylamine salt as a hygroscopic, semi-solid.
Analyysi yhdisteelle CQH.^NOcS„.1/2 Ho0 o -L J j 2 2Analysis for CQH2NO2S.1 / 2 Ho0 o -L J j 2 2
Laskettu: C 34,77, H 5,10, N 5,07, S 23,21 Löydetty: C 34,92, H 5,16, N 9,85, S 23,50Calculated: C 34.77, H 5.10, N 5.07, S 23.21 Found: C 34.92, H 5.16, N 9.85, S 23.50
Neutralointiekvivalentti, laskettu 276,3, löydetty 279.Neutralization equivalent, calculated 276.3, found 279.
15 6737815 67378
Esimerkki 14 DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyyli-happo ja disykloheksyyliamiinisuola a) DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarboksyy lihappo-disyk lohek syy liamiinisuol aExample 14 DL-3- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid and dicyclohexylamine salt a) DL-3- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid dicyclohexylamine salt
Argonia johdetaan 40 ml:aan vettä 5 minuutin ajan. Tähän lisätään 35 ml 58-% NH^oH:n vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti argonkaasun suojaamana lisäämällä samalla 7,00 g (15,7 mmol) DL-3-(3-asetyylitio-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarbok-syylihappo-disykloheksyyliamiinisuolaa annoksittain kiinteässä muodossa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja uutetaan 40 ml:n ja 30 ml:n erillä CI^C^· Vesifaasi jäähdytetään sen jälkeen nopeasti uudelleen argonkaasun suojaamana ja tehdään happa-meksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja uutetaan sen jälkeen 100 ml:11a ja 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja pestään 25 ml:11a vettä, 25 ml:11a suolaliuosta, kuivataan Na2SO^:Ha ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan raaka öljymäinen tuote, öljy liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja käsitellään 3,13 ml:lla (15,7 mmol) disykloheksyyliamiinia. Seokseen lisätään 250 ml eetteriä, ja sen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jolloin saadaan 5,71 g (90 %:n saanto) disykloheksyyli-amiinisuolaa, sp. 206-210°C (haj.), sintraantuu 200°C:ssa.Argon is introduced into 40 ml of water for 5 minutes. To this is added 35 ml of a 58% aqueous solution of NH 4 OH, and the mixture is stirred vigorously under argon while adding 7.00 g (15.7 mmol) of DL-3- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -2-thiazolidinecarboxylate. the silicic acid-dicyclohexylamine salt in portions in solid form. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes, then cooled to ice bath temperature and extracted with 40 ml and 30 ml portions of Cl 2 Cl 2. The aqueous phase is then rapidly recooled under argon and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and then extracted with 100 ml and 3 x 50 ml of ethyl acetate. The organic solutions are combined and washed with 25 mL of water, 25 mL of brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude oily product, the oil is dissolved in 30 mL of methanol and treated with 3.13 mL (15, 7 mmol) dicyclohexylamine. To the mixture is added 250 ml of ether and allowed to stand at room temperature for 3 hours to give 5.71 g (90% yield) of the dicyclohexylamine salt, m.p. 206-210 ° C (dec.), Sintered at 200 ° C.
Analyysi yhdisteelle .DCHA-suolaAnalysis for .DCHA salt
Laskettu: C 56,68, H 8,51, N 6,96, S 15,93 Löydetty: C 56,41, H 8,37, N 6,80, S 16,10.Calculated: C 56.68, H 8.51, N 6.96, S 15.93 Found: C 56.41, H 8.37, N 6.80, S 16.10.
SH-titraus: 99,3 %.SH titration: 99.3%.
b) DL-3-(3-merkapto-l-oksopropyyli)-2-tiatsolidiinikarbok- syylihappob) DL-3- (3-mercapto-1-oxopropyl) -2-thiazolidinecarboxylic acid
Disykloheksyyliamiinisuolaa (5,60 g, 13,9 mmol) lisätään erotussuppiloon, joka sisältää 100 ml etyyliasetaattia ja 140 ml jääkylmää, 0,3-n I^SO^-liuosta, joka on huuhdeltu argonilla. Kerrokset erotetaan, ja vesikerros uutetaan edelleen kolmella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään 25 ml :11a vettä ja suolaliuosta kuivataan (Na2SO^,argonissa) ja sen jälkeen konsentroidaan vakuumissa. Etyyliasetaattijäänteet poistetaan liuottamalla öljymäinen konsentraatti kolme kertaa noin 150 67378 16 ml:aan CH Cl0 ja haihduttamalla liuokset kuiviin.The dicyclohexylamine salt (5.60 g, 13.9 mmol) is added to a separatory funnel containing 100 mL of ethyl acetate and 140 mL of ice-cold, 0.3 N 1 SO 4 solution flushed with argon. The layers are separated and the aqueous layer is further extracted with three 50 mL portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with 25 mL of water and the brine is dried (Na 2 SO 4, under argon) and then concentrated in vacuo. Residual ethyl acetate is removed by dissolving the oily concentrate three times in about 150 67378 in 16 ml of CH10 and evaporating the solutions to dryness.
22
Analyyttinen ohutkerroskromatografia: Rf = 0,37, silikageeli, Et0Ac:pyridiini:Me0H:H20 (60:20:6:11).Analytical thin layer chromatography: Rf = 0.37, silica gel, EtOAc: pyridine: MeOH: H 2 O (60: 20: 6: 11).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74728176A | 1976-12-03 | 1976-12-03 | |
US74728176 | 1976-12-03 | ||
US83610777A | 1977-09-23 | 1977-09-23 | |
US83610777 | 1977-09-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI773640A FI773640A (en) | 1978-06-04 |
FI67378B FI67378B (en) | 1984-11-30 |
FI67378C true FI67378C (en) | 1985-03-11 |
Family
ID=27114718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI773640A FI67378C (en) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC THIAZOLIDES |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5382778A (en) |
AR (1) | AR220689A1 (en) |
AT (1) | AT363467B (en) |
AU (1) | AU518147B2 (en) |
BG (1) | BG32269A3 (en) |
CA (1) | CA1146940A (en) |
CH (1) | CH634062A5 (en) |
DD (1) | DD133798A5 (en) |
DE (1) | DE2752719C2 (en) |
DK (1) | DK152494C (en) |
EG (1) | EG13037A (en) |
ES (1) | ES464555A1 (en) |
FI (1) | FI67378C (en) |
FR (1) | FR2372817A1 (en) |
GB (1) | GB1578940A (en) |
GR (1) | GR72453B (en) |
HK (1) | HK55881A (en) |
IE (1) | IE46169B1 (en) |
IL (1) | IL53352A0 (en) |
IN (1) | IN146945B (en) |
IT (1) | IT1092179B (en) |
NL (3) | NL171055C (en) |
NO (1) | NO148416C (en) |
NZ (1) | NZ185800A (en) |
PT (1) | PT67352B (en) |
RO (2) | RO72596A (en) |
SE (1) | SE441267B (en) |
YU (1) | YU41823B (en) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2395998A1 (en) * | 1977-06-29 | 1979-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical | NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION |
JPS5455565A (en) * | 1977-10-06 | 1979-05-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Novel thiazolidine derivative |
JPS557255A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine derivative |
US4430344A (en) * | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
JPS5531022A (en) * | 1978-08-24 | 1980-03-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydroxamic acid derivative and its preparation |
GR73585B (en) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
JPS5829950B2 (en) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives and their salts |
JPS5562060A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
JPS565415A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ester-type hypotensor |
JPS55124757A (en) * | 1979-03-17 | 1980-09-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
DE3152643A1 (en) * | 1980-12-29 | 1982-12-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | HETEROCYCLIC 5-MEMBERED RING COMPOUNDS |
JPH0662529B2 (en) * | 1984-07-13 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | Amino acid derivative |
CA1277663C (en) * | 1985-02-04 | 1990-12-11 | Richard A. Mueller | Heterocyclic amides |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2446100C3 (en) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkanecarboxamides of thiazolidinecarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceuticals |
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1977
- 1977-11-07 AU AU30379/77A patent/AU518147B2/en not_active Expired
- 1977-11-10 IL IL53352A patent/IL53352A0/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54804A patent/GR72453B/el unknown
- 1977-11-21 CA CA000291351A patent/CA1146940A/en not_active Expired
- 1977-11-25 IE IE2397/77A patent/IE46169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE2752719A patent/DE2752719C2/en not_active Expired
- 1977-11-28 NZ NZ185800A patent/NZ185800A/en unknown
- 1977-11-28 GB GB49420/77A patent/GB1578940A/en not_active Expired
- 1977-11-28 IN IN418/DEL/77A patent/IN146945B/en unknown
- 1977-11-29 ES ES464555A patent/ES464555A1/en not_active Expired
- 1977-11-29 FR FR7735940A patent/FR2372817A1/en active Granted
- 1977-11-30 AT AT0857677A patent/AT363467B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 AR AR270203A patent/AR220689A1/en active
- 1977-12-01 FI FI773640A patent/FI67378C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 YU YU2837/77A patent/YU41823B/en unknown
- 1977-12-01 NL NLAANVRAGE7713274,A patent/NL171055C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 RO RO7792287A patent/RO72596A/en unknown
- 1977-12-02 NO NO774126A patent/NO148416C/en unknown
- 1977-12-02 RO RO7799106A patent/RO78013A/en unknown
- 1977-12-02 PT PT67352A patent/PT67352B/en unknown
- 1977-12-02 SE SE7713722A patent/SE441267B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 CH CH1480077A patent/CH634062A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 DD DD7700202373A patent/DD133798A5/en unknown
- 1977-12-02 IT IT52051/77A patent/IT1092179B/en active
- 1977-12-02 BG BG037941A patent/BG32269A3/en unknown
- 1977-12-02 DK DK538277A patent/DK152494C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-03 EG EG668/77A patent/EG13037A/en active
- 1977-12-03 JP JP14651877A patent/JPS5382778A/en active Granted
-
1981
- 1981-11-12 HK HK558/81A patent/HK55881A/en unknown
-
1982
- 1982-03-19 NL NL8201145A patent/NL8201145A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 NL NL8201146A patent/NL8201146A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67378C (en) | FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC THIAZOLIDES | |
FI92194B (en) | Process for the preparation of 2-thiomethyl-substituted 1,4-dihydropyridines useful as a drug | |
US4192878A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
DK157487B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PROLINE DERIVATIVES. | |
US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
FI77227C (en) | Process for the preparation of pharmacologically active 1-methyl-5-p-toluylpyrrole-2-acetic acid amides. | |
IE51409B1 (en) | Amide derivatives | |
US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
FI78084B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT VERKSAMMA BENSOPYRANDERIVAT. | |
CS199693B2 (en) | Process for preparing derivatives of thiazolidin-,thiazan- and morpholincarboxylic acids | |
US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
DK155009B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF THIENOOE2,3-EAA-1,2-THIAZIN-1,1-DIOXIDE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICAL TOLERABLE SALTS AND THE PRESENT MATERIALS FOR USING THE PROCEDURE | |
DK160422B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SULFUL ISOQUINOLINE DERIVATIVES OR SALTS OR CYCLIC AMIDES THEREOF | |
EP0123418B1 (en) | 4-hydroxy-n-(5((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide and 4-hydroxy-2-alkyl-n-(5-((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl)2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide | |
RU2026293C1 (en) | Method of synthesis of imidazole derivative | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
CA1102812A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
KR810001410B1 (en) | Process for preparing substituted thiazolidine derivatives | |
KR960008110B1 (en) | Process for the preparation of cysteamine acid addition salts | |
US4237134A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
KR810000464B1 (en) | Process for preparing thiazolidine carboxylic acids and related acides and salts thereof | |
HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS. INC. |