FI67218B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI67218B
FI67218B FI802203A FI802203A FI67218B FI 67218 B FI67218 B FI 67218B FI 802203 A FI802203 A FI 802203A FI 802203 A FI802203 A FI 802203A FI 67218 B FI67218 B FI 67218B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
imidazo
pyridine
ethoxy
methoxyphenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI802203A
Other languages
English (en)
Other versions
FI802203A (fi
FI67218C (fi
Inventor
Volkhard Austel
Manfred Reiffen
Joachim Heider
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI802203A publication Critical patent/FI802203A/fi
Publication of FI67218B publication Critical patent/FI67218B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67218C publication Critical patent/FI67218C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

RSr^l M -«KUULUTUSJOLIIAISU A ο 0 Ί S
ffi| lJ ' ' UTLKGGNINGSSKIUFT D/Ziö C Patentti myönnetty II CC 1985 (®) Patent oeddelat ^ ^ (51) KirJu/tatO.3 c 07 D *»71/0*» SUOH I—FINLAND (H) 802203 (F«)· 09.07.80 ' 9 (23) Α***·Μ—GHticWxtec Ο9.Ο7.8Ο (41) Taft*itfeMni—BlMc«AMtMg 12.01.81 hrtmtd- ja rekisterihallitus MikiM»aaipmem {· IomIMoMmi
Mw»och raghtirrtyrilin ' ’ 31.10.8*4 (32)(31)(31) PjrrNejr moikMK-β^Μ prior*·* 11.07.79
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepub1iken Tyskland(DE) P 2927987.6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Volkhard Austel, Biberach, Manfred Reiffen, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Willi Diederen, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5*») Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 2-alkoksifenyyl i-imidatso/^S-b/-pyridiinien valmistamiseksi - Forfarande för framställning av farmako-iogiskt värdefulla 2-alkoxifeny1 -imidazoA,5-b7pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 2-alkoksifenyyli-imidatso|4r5-bJpyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on H OCH2CH2SOR2 jossa on 1-3-hiiliatominen alkoksi ja R2 on fenyyli substituoitu fenyyli tai bentsyyli sekä niiden 3H tautomeerit ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2 67218
Patenttijulkaisussa BE-PS 810 545 on kuvattu mm, jo 2-alkoksi-fenyyli-imidatso|4,5-bJpyridiinejä, joilla on yleiskaava ccX3(;
H
jossa on 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä ja R3 on alkyylisulfinyyliryhmällä substituoitu alkoksiryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, niiden 3H tautomeereja ja fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti positiivinen inotrooppinen vaikutus.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla 2-alkoksifenyyli-imidatsot4,5-bJpyridiineillä on kirjallisuudesta tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna paremmat farmakologiset ominaisuudet, erityisesti parempi verenpainetta nostava ja/tai positiivinen inotrooppinen vaikutus.
Oheisen keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että hapetetaan yleiskaavan (II) mukainen imidatsoC4,5-bJ-pyridiini ί^Τ'ν/Λ-κ n \ / R1 (II) H OCH2CH2SR2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa sen jälkeen muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
3 67218
Hapettaminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, asetonissa, jääetikassa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa, käytetystä hapet-timesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja 100°C.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten kuitenkin ekvivalentilla käytettyä hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa 0 - 20°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahaishapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0 - 50°C:ssa, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metano-lissa tai etanolissa 15 - 25°C:ssa, tert.-butyylihypoklorii-tilla metanolissa -80 - -30°C:ssa, jodibentseenidikloridillä vesipitoisessa pyridiinissä 0 - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa ja sulfyryylikloridillä metyleenikloridissä -70°C:ssa, jolloin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella etanolilla.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sen jälkeen haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditio-suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tähän tarkoitukseen kysymykseen suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, maitohappo tai maleiinihappo.
Lähtöaineena käytetyt yhdisteet saadaan saattamalla vastaava halogeenialkoksi-imidatso|4,5-bJpyridiini, joka on kuvattu patenttijulkaisussa BE-PS 810.545, reagoimaan vastaavan merkap-taanin kanssa emäksen, kuten natriummetylaatin läsnäollessa.
Kuten jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden 3H tautomeereilla ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla ylivoimaiset farmakologiset ominaisuudet, erityisesti verenpainetta nostava ja/tai positiivinen inotrooppinen vaikutus.
4 67218
Seuraavien kaavan I mukaisten yhdisteiden A-E sekä FI-patentti-julkaisun 58.126 mukaisten yhdisteiden F ja G biologiset ominaisuudet tutkittiin jäljempänä kuvatulla tavalla: A = 2-£2-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksifenyyliJ-imidatso|4,5-bJpyridiini, B * 2-£2-(2-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksi-fenyylij imidatso£4,5-bJpyridiini, C = 2-£2-(2-(4-metyylifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksi-fenyylij imidatso£4,5-bJpyridiini, D * 2-£2~(2-(2-metyyli-4,5-dimetoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)- 4-metoksifenyylij-imidatso£4,5-bJpyridiini, E = 2-£2-(2-(4-nitrofenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksi-fenyylij imidatso£4,5-bJpyridiini, F «s 2-£2- (3-metyylisulf inyyl ipropoksi) -4-metoksifenyylij-1H-imidatso£4,5-bJpyridiini (FI 58.126; esim. 78), G as 2-£2-(3-etyylisulf inyyl ipropoksi) -4-metoksifenyyliJ-lH-imidatso£4,5-bJpyridiini (FI 58,126; esim. 79).
1. Verenpainevaikutuksen ja positiivisen ja inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen narkotisoiduilla kissoilla
Kokeet suoritettiin kissoilla, jotka oli narkotisoitu pentobar-bitaalinatriumilla (40 mg/kg i.p.). Eläimet hengittivät spontaanisti. Valtimoverenpaine mitattiin Statham-painemuuntimellä (P 23 Dc) Aorta abdominalis-valtimosta. Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen arvioimiseksi mitattiin sydämen vasemman kammion paine katetrikärkimanometrillä (Millar PC-350 A).
5 67218 Tästä saatiin kontraktiliteettiparametri dp/dt^^ analoqia-erolaitteen avulla.
Tutkittavat aineet injisoitiin Vena femoralis-laskimoon. Liuottimena käytettiin fysiologista keittosuolaliuosta tai polydioli 200. Kukin aine tutkittiin vähintään 3 kissalla, annos 2 mg/kg i.v.
Keskiarvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Aine Annos Verenpaineen Kasvu _ mg/kg i.v._muutos mm Hq_dp/dt % A 2,0 + 33/20 + 115 B 2,0 + 60/42 + 101 c 2,0 + 70/45 + 96 D 2,0 + 13/5 + 45 E 2,0 + 67/32 + 60 F 2,0 + 12/8 + 29 G _2/0_+ 18/10_+ 27 2. Akuutti toksisuus
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti valkoisilla hiirillä, joille oli annettu oraalisesti yksi 300 mg/kg suuruinen annos (tarkkailuaika: 14 päivää): ld50 m9/kg p.o.
B 300 (6 eläimestä kuoli 0) C 300 (6 eläimestä kuoli 0) D _300 (6 eläimestä kuoli 0)_ 6 6721 8
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden 3H tautomeerit sekä niiden fysiologisesti sopivat happoad-ditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat kroonisen sydämen toimintavajavuuden hoitoon ja akuutin sydänvaurion hoitoon kardiogeenisessa shokissa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vertailuyhdisteisiin nähden huomattavasti voimakkaampi positiivinen inotrooppinen vaikutus.
Tätä tarkoitusta varten voidaan uudet yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänsä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, ampulleiksi tai puikoiksi. Yksittäisannos on aikuisella tällöin 1-4 kertaa päivässä 25 - 200 mg, parhaiten kuitenkin 50 - 100 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-|2-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksifenyylij-imidatso-C4,5-bjpyridiini,_ 1,85 ml (0,018 moolia) tiofenolia ja 4,6 g (0,05 moolia) 2-|2-(2-kloorietoksi)-4-metoksifenyyliJ-imidatso £4,5-bJ-pyridiinihydrokloridia lisätään liuokseen, jossa on 2,0 g (0,036 moolia) natriummetylaattia 50 ml:ssa absoluuttista metanolia. Kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, liuotetaan vesi/metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Esipuhdistus suoritetaan 50 g:lla piihappogeeliä metyleeni-kloridi/asetonilla (100/0 - 80/20). Tuote saatetaan reagoimaan edelleen enempää puhdistamatta.
Saanto: 2,8 g (50 % teoreettisesta).
6721 8 b) 2-/2-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksifenyvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini___ 0,84 g vetyperoksidia (30 %) lisätään liuokseen, jossa on 2,8 g (0,0074 moolia) 2-/2-(2-fenvylitioetöksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso-/4,5-b/pyridiiniä 40 ml:ssa jääetikkaa, ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a vettä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Puhdistaminen suoritetaan 70 g:11a piihappogeeliä metyleenikloridi/asetonilla (100/0 - 80/20).
Saanto: 2,1 g (72 % teoreettisesta), sulamispiste: 185 - 186°C.
Esimerkki 2 2-/2-(2-bentsyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksifenvyli/-imidatso/4,5-b/-pyridiini_ a) 2-/2-(2-bentsyylitio-etoksi)-4-metoksifenvyli/-imidatso/4,5-b/- pyridiini_
Valmisetaan esimerkin la mukaisesti 3,6 g:sta 2-/2-(2-kloorietoksi)- 4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pvridiini-hydrokloridia.
Saanto: 1,8 g (40 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-bentsvylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksifenyvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 1,8 g 2-/2-(2-bentsyvlitio-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiiniä. Saanto: 0,9 g (48 % teoreettisesta), sulamispiste: 193 - 194°C.
2-/2-(2-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini_ 6721 8
Esimerkki 3 δ a) 2-/2-(2-(4-kloorifenyvlitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 6,1 g 2-/2-(2-kloori-etoksi) — 4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini-hvdrökloridia. Saanto: 4,2 g (51 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini______
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 4,0 g 2-/-(2-(4-kloorifenvylitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/ovridiiniä. Saanto: 2,6 g (63 % teoreettisesta), sulamispiste: 171 - 173°C.
Esimerkki 4 2-/2-(2-(4-metyylifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/-imi-datso/4,5-b/pyridiini___ a) 2-/2- (2- (4-metyyli.fenyylitio) -etoksi) -4-metoksifenyvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 6,1 g 2-/2-(2-kloori-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridia. Saanto: 1,4 g (18 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(4-metoksifenyylisulfinyyli)-etbksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini__
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 1,3 g 2-/2-(2-(4-metyylifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenvvli/-imidatso/4,5-b/pvridiiniä. Saanto: 1,0 g (77 % teoreettisesta), sulamispiste: 76 - 120°C.
9 2-/2-(2-(4-metoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenyvli/- imjdatso/4,5-b/pyridiini_____ 6721 8
Esimerkki 5 a) 2-/2-(2-(4-metoksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenvvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini__
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,6 g 2-/2-{2-kloori-etoksi)-4-metoksi fenvyli/-imidatso/4,5-b/pvridiini-hydrokloridia.
Saanto: 4,9 g (80 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(4-metoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini_____
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 4,8 g 2 —/2-(2-(4-metoksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenvyli/-imidatso/4,5-b/pyridiiniä. Saanto: 1,6 g (32 % teoreettisesta), sulamispiste: 198 - 201°C.
Esimerkki 6 2-/2-(2-( 2-metoksifenyylisulfinvyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/-imidatso-/4,5-b/pyridiini_ a) 2-/2- (2-(2-metoksifenvylitio)-etoksi)-4-metoksifenyvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini____
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,6 g 2-/2-(2-kloori-e toksi)-4-metoksi fenyyli/-imidatso/4,5-b/pvridiini-hydrokloridia.
Saanto: 2,3 g (38 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(2-metoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini__
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 2,3 g 2-/2-(2-(2-me-toksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiiniä. Saanto: 1,3 g (54 % teoreettisesta), sulamispiste: 128 - 132°C.
Esimerkki 7 2-/2-(2-(3,4-dimetoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenyyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini______ 6721 8 ΙΟ a) 2-/2-(2-(3,4-dimetoksifenvylitio)-etoksi)-4-metoksifenyvli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini__
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,6 g 2-/2-(2-kloori-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini-hvdrokloridia.
Saanto: 4,3 g (65 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(3,4-dimetoksifenyylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenyvli/- imidafcso/4,5-b/pyrjdij.ni____________
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 4,2 g 2-/2-(2-(3,4-dimetoksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenyvli/-imidatso/4,5-b/pvridii-niä.
Saanto: 2,7 g (62 % teoreettisesta), sulamispiste: 155 - 159°C.
Esimerkki 8 2-/2-(2-(2-metyvli-4,5-dimetoksifenyvlisulfinvyli)-etoksi-4-metoksi-fenyy li/-imidatso/4,5-b/pyridiini________ a) 2-/2-(2-(2-metyyli-4,5-dimetoksifenyvlitio)-etoksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini_________
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,6 g 2-/2-(2-kloori-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini-hvdrökloridia.
Saanto: 3,8 g (56 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(2-metyyli-4,5-dimetoksifenyylisulfinvvli)-etoksi)-4-metoksi- fenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini_______
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 3,7 g 2-/2-(2-(2-metyy li-4,5-dimetoksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso-/4,5-b/pyridiiniä.
Saanto: 1,9 g (51 % teoreettisesta), sulamispiste: 170 - 172oc> 2-/2-(2-(4-nitrofenyylisulfinvvli)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini_________________ 6721 8
Esimerkki 9 11 a) 2-/2-(2-(4-nitrofenyvlitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/imidatso- /4,5-b/pyridiini____________________
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,6 g 2-/2-(2-kloori-etoksi)-4-metoksifenyyli/midatso/4,5-b/pyridiini-hvdrokloridia.
Saanto: 3,8 g (60 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(4-nitrofenvylisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvvli/-imi- datso/4,5-b/pyridiini_______________
VaImi stetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 4,7 g 2-/2-(2-(4-nitrofenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/imidatso/4,5-b/pyridiiniä. Saanto: 0,94 g (19 % teoreettisesta), sulamispiste: 202,5 - 204,5°C.
Esimerkki 10 2-/2-(2-(2,4-dimetoksifenyylisulfinvyli)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso/4,5-b/pyridiini___________________ a) 2-/2-(2-(2,4-dimetoksifenvylitio)-etoksi)-4-metoksifenyyli/-imidatso- /4,5-b/pyridiini______________________
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti käyttämällä 4,0 g 2-/2-(2-kloori-etoksi)-4-metoksifenyyli/imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridia.
Saanto: 4,6 g (70 % teoreettisesta).
b) 2-/2-(2-(2,4-dimetoksifenyyllisulfinyyli)-etoksi)-4-metoksifenvyli/- imidatso/4,5-b/pyridiini___________
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti käyttämällä 2,3 g 2-/2-(2-(2,4-di-metoksifenyylitio)-etoksi)-4-metoksifenyvli/imidatso/4,5-b/pvridiiniä. Saanto: l,8g (78 % teoreettisesta), sulamispiste: 176 - 179°C.

Claims (1)

12 6721 8 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 2-alkoksifenyyli-imidatso-|4,5-bjpyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on ff S-f\ H OCH2CH2SOR2 jossa R^ on 1-3-hiillatominen aikoksi ja R2 on fenyyli substituoitu fenyyli tai bentsyyli sekä niiden 3H tautomeerit ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että hapetetaan yleiskaavan (II) mukainen imidatso|4,5-bJ-pyridiini 00-0- > H OCH2CH2SR2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa sen jälkeen muunnetaan saatu yleiskaavan* (I) mukainen yhdiste fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
FI802203A 1979-07-11 1980-07-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner FI67218C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792927987 DE2927987A1 (de) 1979-07-11 1979-07-11 Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927987 1979-07-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802203A FI802203A (fi) 1981-01-12
FI67218B true FI67218B (fi) 1984-10-31
FI67218C FI67218C (fi) 1985-02-11

Family

ID=6075441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802203A FI67218C (fi) 1979-07-11 1980-07-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4327100A (fi)
EP (1) EP0022495B1 (fi)
JP (1) JPS5625179A (fi)
AT (1) ATE1194T1 (fi)
AU (1) AU537819B2 (fi)
CA (1) CA1146555A (fi)
DE (2) DE2927987A1 (fi)
DK (1) DK295880A (fi)
ES (1) ES493275A0 (fi)
FI (1) FI67218C (fi)
GR (1) GR69622B (fi)
IL (1) IL60532A (fi)
NO (1) NO802069L (fi)
NZ (1) NZ194303A (fi)
PH (1) PH17337A (fi)
PT (1) PT71525B (fi)
ZA (1) ZA804146B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0072926B1 (de) * 1981-08-19 1986-09-24 MERCK PATENT GmbH 2-Aryl-imidazopyridine
DE3132754A1 (de) * 1981-08-19 1983-03-03 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt "2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung"
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4904785A (en) * 1982-05-03 1990-02-27 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
AT384809B (de) * 1982-05-28 1988-01-11 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen imidazopyridin-derivaten
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4636502A (en) * 1982-12-27 1987-01-13 Eli Lilly And Company Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines
US4537889A (en) * 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3347290A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU581894B2 (en) * 1984-06-05 1989-03-09 Lockwood Security Products Pty Limited Lock assembly
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2577222B2 (ja) * 1987-04-10 1997-01-29 興和株式会社 新規な置換アニリド誘導体
US5227384A (en) * 1988-03-14 1993-07-13 G. D. Searle & Co. 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof
US5302601A (en) * 1988-03-14 1994-04-12 G. D. Searle & Co. 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines
US4914108A (en) * 1988-03-14 1990-04-03 G. D. Searle & Co. 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US5019581A (en) * 1988-03-14 1991-05-28 G. D. Searle & Co. 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
US4988707A (en) * 1989-09-13 1991-01-29 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines
US5066654A (en) * 1990-10-22 1991-11-19 A. H. Robins Company, Incorporated 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
US5208242A (en) * 1992-08-26 1993-05-04 G. D. Searle & Co. 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives
US9474109B2 (en) 2012-08-13 2016-10-18 Tokuden Co., Ltd. Induction heating apparatus

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH373392A (de) * 1958-12-10 1963-11-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Azaverbindungen
DE2361757A1 (de) * 1973-12-12 1975-06-26 Thomae Gmbh Dr K Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
DE2305339C3 (de) 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US3996233A (en) * 1975-02-10 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of imidazo[4,5-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
US4327100A (en) 1982-04-27
PT71525B (de) 1981-12-11
PT71525A (de) 1980-08-01
IL60532A0 (en) 1980-09-16
FI802203A (fi) 1981-01-12
PH17337A (en) 1984-08-01
IL60532A (en) 1983-07-31
EP0022495B1 (de) 1982-06-16
DE3060551D1 (en) 1982-08-05
AU537819B2 (en) 1984-07-12
NO802069L (no) 1981-01-12
AU6030880A (en) 1981-01-15
DE2927987A1 (de) 1981-02-05
ES8106904A1 (es) 1981-09-01
DK295880A (da) 1981-01-12
GR69622B (fi) 1982-07-06
NZ194303A (en) 1982-05-31
CA1146555A (en) 1983-05-17
ZA804146B (en) 1982-03-31
ATE1194T1 (de) 1982-07-15
JPS5625179A (en) 1981-03-10
ES493275A0 (es) 1981-09-01
EP0022495A1 (de) 1981-01-21
FI67218C (fi) 1985-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67218B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
IL43860A (en) Alkyl 5(6)-substituted benzimidazole-2-carbamates their preparation and anthelmintic compositions containing them
CS254319B2 (en) Method of imidazole derivatives production
US3632645A (en) Substituted phenylacetyl derivatives of guanidine o-alkylisoureas s-alkylisothioureas and p-nitrobenzylisothiourea
GB2119377A (en) Imidazo pyridines
FI64144C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
US4259344A (en) Sulfur-containing benzimidazole derivatives
FI89267C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
IE46605B1 (en) Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics
CS273338B2 (en) Method of carboxyl acid's derivative preparation
GB2126225A (en) Benzamide derivatives
FI71738B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat
US3655692A (en) 3-amino-tetrahydrothiophene-3-carboxylic acids
US4010272A (en) Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
DK153942B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater
US4916149A (en) Diuretic and saluretic 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides
US3547948A (en) 4-amino-1,2-dithiolane-4-carboxylic acids
KR840000323B1 (ko) 2-알콕시페닐-이미다조[4,5-b] 피리딘의 제조방법
CZ315292A3 (en) Hydrazone salts
JPS6233158A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT