DE2361757A1 - Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine - Google Patents
Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridineInfo
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Description
Case 5/618
Dr. Fl./Kp.
Dr. Fl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBHos BIBERACH AN DER RISS
Neue Imidazo/ll,,5-b„/pyridine
/"Zusatz zum DBP............... (Patentanmeldung P 23 05 339.6)./
Im DBP... (Aktenzeichen P 23 05 339.6.) werden neue
ImidazoM,5-b/pyridine der allgemeinen Formel
Il H
'S
deren Isomere der allgemeinen Formel'
R5 ~t IL ^
50 9826/09 4
in denen
R1, R und R9 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-,
Halogenatomen Hydroxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfony !gruppen«, gegebenenfalls durch
Alkylreste substituierte Aminogruppen,, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl-S Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-,
Thiomorpholine-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinogruppe
substituierte Alkoxyreste mit 1-H Kohlenstoffatomen oder zwei
der Reste R^ bis R, zusammen die Methylendioxygruppe, wobei mindestens
einer der Reste R^ bis Rv kein Wasserstoffatom darstellt
und jeder der oben genannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R1J ein Wasserstoff atom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-Dialkylamino-,
Phenyl- oder Morpholinogruppe substituierten Alkylrest,
wobei jeder der genannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kanns oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome
oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest und R1- ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten,
und deren physiologisch verträglich oäureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den
Blutdruck, die Herzkraft, eine positiv inotrope Wirksamkeit und eine Antiulcus-Wirkung.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß neue ImidazoM,5-b7-pyridine
der allgemeinen Formel I,
CD
509826/0940
deren Isomere der allgemeinen Formel Ia,
(Ia)
in denen
, Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-,
Fluor- oder Chloratome s Methyl-, Methylamino-S Morpholino-
oder Piperazinogruppen, die in 4-Stellung durch eine Phenylgruppe
oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder SuIfony!gruppens Alkoxygruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,, die durch eine Methylamino-S Dimethylamino-,
Diäthylamino-, Piperidino-s Morpholino-s Thiomorpholino-s
Phenyläthylamino-s, N-Methylphenyläthylamino-S N-Methyl-di-=
methoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in il-Stellung
durch eine Methyl-9 Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Phenyläthylgruppe
substituiert ist, wobei mindestens einer der Reste R1 bis
R, kein Wasserstoff atom darstellt, falls R1, ein Wasserstoff atom
bedeutet, und
Rjj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
der durch einen Phenyl-9 Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-,
Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenyl-piperazinorest
substituiert ist, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und zusätzlich
eine blattchenaggregationshemmende Wirkung und eine verlängernde
Wirkung auf die Blutungszeit besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen»
50982 6/0940
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche sich nach folgendem Verfahren herstellen
lassen:
Umsetzung eines Pyridine der allgemeinen Formel II,
(ID
in der
Y ein Halogenatom oder die Rh-NH-Gruppe, in der Rj, wie eingangs
definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R1
(HD
in der
R^ bis R, wie eingangs definiert sind und
X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt.
Als funktioneile Säurederivate kommen hierbei insbesondere das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, Amid-, Imidsäureester-, Imidsäurethioester-,
Iinidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-,
Dithiοcarbonsäure-, N-Carbonsäure-anhydrid- oder Orthoesterderivat
in Betracht.
509826/0 940
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Benzol, Pyridin, Glykols Toluol, Aceton, Diäthylenglykol
oder Triäthylamin gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure
oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und je nach der
Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen -20 und 25O°C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden.
Bedeutet X beispielsweise eine Carboxylgruppe oder ein Amidderivat,
so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und- gegebenenfalls in Gegenwart
einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei 120°C, durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise eine Nitrilgruppe, so wird die Umsetzung
zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
120 und 18O°C, z.B. bei l60°Cs gegebenenfalls in einem Lösungsmittel
durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise ein Thioamidderivat, so wird die Umsetzung
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Glycol und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und I50 C, z.B. bei
1300C, durchgeführt.
Bedeutet Y in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom,
z.B. ein Chloratom, so verläuft die Umsetzung über das entsprechende Amidin, das man nicht immer zu isolieren braucht,
und das bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100° und 20O0C, cyclisiert wird.
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Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung erhaltenen Ver- ■
bindungen der allgemeinen Formeln I und Ia, welche eine reaktionsfähiges Halogenatom enthalten, können anschließend gewünschten- ;
falls mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt
werden, und/oder Verbindungen, welche reaktionsfähige Wasserstoff atome enthalten, können mittels einer Base und eines üblichen
Alkylierungsmittels alkyliert werden, und/oder mittels eines Üb7 liehen Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder
S,S-Dioxid-Verbindungen übergeführt werden und/oder in die physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind literaturbekannt
bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine positiv inotrope Wirkung, eine Antiulcus-Wirkung, eine blättchenaggregationshemmende
Wirkung und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia können zur
pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereit ungs formen wie Tabletten,
Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbei- I
tet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 35 bis 200 mg, Vorzugs-;
weise jedoch 50 bis 100 mg. ι
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: ;
509826/0940
Beispiel 1
2-(216-Dimethoxyphenyl)-lH-imidazoZ.4,5-bVpyrimidin-hydrochlorid
9,1 2,6-Dimethoxy-benzoesäure und 5,5 g 2,3-Diaminopyridin werden
in 100 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Phosphoroxychlorid abrotiert und der Rückstand
vorsichtig mit Eiswasser zersetzt. Die entstandene Lösung wird filtriert, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit konz. Ammoniak
alkalisch gestellt. Die gebildete Suspension wird mit Chloroform dreimal extrahiert, die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand in 50 ml methanolischer Salzsäure gelöst, anschließend
100 ml Isopropanol zugesetzt und in der Tiefkühltruhe über Nacht aufbewahrt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 250 - 254°C.
Schmelzpunkt: 250 - 254°C.
2-(2-Propoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b7pyridin-hydrochlo-
rid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Propoxy-il-methyl-benzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 221 - 223°C (Zers.).
Beispiel 3
2-(2-Butoxy-^-methyl-phenyl)-lH-imidazoZ.1t>5~b_/pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Butoxy-1J-methyl-benzoesäure- |
morpholid. ;
Schmelzpunkt: 212 - 213°C (Zers.). I
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Beispiel 4
2-(ij-Methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/415--bypyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Methylmercaptobenzoesäure.
Schmelzpunkt: 230 - 232°C.
2-_2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-5-methylmercapto-phenyl7-lH-imidazo m» 5-b^pyridin-hy drochlorid
50 g S-Methyl-/2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-5-methylmercapto_7-thiobenzoesäure-morpholid-jodid
(erhalten durch Umsetzung von /2-(2-Methylmercapto-äthoxy
)-5-methylmercapto_/-thiobenzoesäure-morpholid
mit Methyljodid in Methanol) und 15 g 2,3-Diaminopyridin werden in
150 ml Glykol 3 Stunden auf 130°C erhitzt, nach dem Erkalten mit
Wasser verdünnt, 30 ml tonz. Ammoniak zugegeben, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und dann
mit 2nHSalzsäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 190 - 1910C.
2-(2-Methoxy-4-propylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/pyridinhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxy-4-propylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 203 - 2O4°C (Zers.).
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2-(2-Äthoxy-4-propylmercapto-phenyl)-lH-imidazoM,5--b7pyridinhydrochlorid
__________™«__™__«______
Hergestellt analog Beispiel 1 aus S-Äthoxy-Jj-propylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 182 - l83°C.
Schmelzpunkt: 182 - l83°C.
2-(2-Methoxy-4-butylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/>4,5-b_7pyridinhydrochlorid
_
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxy-4-butylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 203 - 2O4°C.
2-(2-Äthoxy-i»-butylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b_7pyridinhydrochlorid
;
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Äthoxy-4-butylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 207 - 208oC.
Beispiel 10
2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-lH-imidazo/^>5-b_7pyridin
5j9 g 2-(i}-Methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo_/1i,5-b_7pyridin-hydrochlorid
werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei 1O0C 2,4 g -
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30/iiges Wasserstoffperoxid zugegeben. Anschließend wird 3 Stunden
gerührt, über Nacht im Eisschrank und dann 10 Stunden bei Labortemperatur
stehen gelassen, ammoniakaliscn gestellt und mit Chloroform
mehrmals extrahiert. Durch Säulenchromatographie wird vom Ausgangsmaterial abgetrennt, der Rückstand in Aceton aufgeschlammt
und das gebildete Kristallisat abgesaugt.
Schmelzpunkt: 240 - 242°C.
2-
(2-Äthoxy-5- methyls ulf inyl-phenyl)-lH-imidazoZ.4s5-b./pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-^-Äthoxy-S-methyimercaptopheny1)-lH-imidazo/4,5-b7pyridin.
Schmelzpunkt: 197 - 198°C.
Schmelzpunkt: 197 - 198°C.
2-/2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy )-5-methylmercapto-phenyl7·■■lH·-imid·-
Z4' > 5-b_/pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-/2-(2-Methylmercapto-äthoxy)
5-methylmercapto-phenyl/-lH-imidazo/4,5-b_/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 189 - 1900C.
2- (2-Äthoxy-4-äthylsulfiny1-pheny1)-lH-imidazoZ^, 5-u/pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2-Äthoxy-4-äthylmercapto phenyD-lH-imidazoM^-b/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 166 - l67°c.
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Beispiel 14
2°(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)~lH-imidazo/435-b7pyridin
2°(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)~lH-imidazo/435-b7pyridin
Hergestellt analog Baispiel 10 aus 2-(2-Methoxy»4-propylmercaptophenyl)-lH-imidazoM,5-b7pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 182 - 1830C.
Beispiel 15
2-(2-Äthoxy-4-propylsulfinyl-phe.nyl)-lH-imidazo/4>5~b./pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2-Äthoxy-4-propylmercaptophenyl)-lH-imidazo/i
jS-b/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 182 -1830C (Zers.)·
Beispiel 16
2-(2-Äthoxy-4-butylsulfinyl°phenyl)~lH-imidazo/4s5~bJrpyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2~Äthoxy-=4~butylmercapto~
phenyl)-lH-imidazo_/4 s5-b_/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 185 - 186°C.
Beispiel 17
2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)°lH-iinidazoZ,4.)5-b_7pyridin--hydrochlorid
6»95 S 2~(4-Methylmercapto-pheny 1)-lH-imidazoi.4,5-bypyridin-hydro-
chlorid werden in iOO ml Eisessig gelöst« 8,5 g 3Oj8iges Wasserstoffperoxid
zugegeben und 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Nach Reinigen über Kieselgelsäule wird der Rückstand in Aceton gelöst
und das Hydrochlorid mit methanolischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt: 2860C0
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2-(2-Äthoxy-4-äthylsulfony1-pheny1)-lH-imidazoZl s 5-bJpyridin
400 mg 2-(2-Äthoxy~4-äthylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/5,5-b_7pyridin-hydrochlorid
werden zusammen mit 0,5 ml 30#igem Wasserstoffperoxid in 30 ml Eisessig gplöst, zunächst über Nacht stehen gelassen
und dann eine Stunde auf 900C erwärmt, nach dem Abkühlen
mit Wasser verdünnt, mit Bikarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen eingeengt
und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Schmelzpunkt: 207 ~ 2O8°C (aus Aceton).
Beispiel 19
2~(2-Methoxy-4-propylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazo-A35~b_/pyridin
Hergestellt analog Ββίφίβΐ 18 aus 2-(2-Methoxy-i}-propylmercaptophenyl)-lH-imidazoM,5-b7pyridin<.
Schmelzpunkt: 219 - 220°C
Beispiel 20
2-(2-Äthoxy-4-butylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazoZ^3 5-b7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 18 aus 2»(2»Äthoxy-i}-butylmercaptophenyl)-lH-imidazoA,5-bJpyridin.
Schmelzpunkt: 156 - 157°C.
2-,/2-Methoxy-M- (2-dimethylamino~äthoxy )-phenyl7~lH=iniidazoM ,5-b7-pyridin-dihydroChlorid
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a) 2-/£-Methoxy-4-(2-ehloräthoxy)-phenyl7-lH-i^
hydroChlorid
hydroChlorid
14 g 2-Metho3cy~ii-(2-hydroxyäthoxy )-benzoesäuremorpholid werden ;
mit 7jl g 2S3-Diaminopyridin in 100 ml PhosphoroxyChlorid I55 \
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Eiswasser
zersetzt, der allmählich kristallisierende Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen» ; Schmelzpunkt: 266 - 2680C (Zers.).
zersetzt, der allmählich kristallisierende Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen» ; Schmelzpunkt: 266 - 2680C (Zers.).
b) 2 g 2-/2-Methoxy-4-(2-chloräthoxy)-phenylJ-lH-imidasoZJi,5-ll7- :
pyridin-hydroehlorid werden mit 5 g Dimethylamin in 100 ml
Äthanol in der Bombe 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem
Einengen wird der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt.
Das Hydrochlorid aus Aceton mit methanolischer Salzsäure gefällt und anschließend aus Methanol umkristallisiert„
Schmelzpunkt: >25O°C.
Äthanol in der Bombe 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem
Einengen wird der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt.
Das Hydrochlorid aus Aceton mit methanolischer Salzsäure gefällt und anschließend aus Methanol umkristallisiert„
Schmelzpunkt: >25O°C.
2- ^2-Methoxy- 1I-C 3-dime thy lamino-propoxy) -phenyl/- lH=imidazoM,5-b/-pyridin-dihydrocnIorid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-/2-Methoxy-4-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazq£4,5~b/pyridin-hydrochlorid»
Schmelzpunkt: 238 - 242°C.
2-£2-=Methoxy~ii~ (3=diäthy lamino-propoxy) -phenyl/ -IH-imidazo^/1J, 5-b7-pyridin-dihydro
chlori d
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-/2-Methoxy-M-(3»chlorpropoxy)-1
phenyl/~lH-iniidazo/5 gS-Schmelzpunkt:
222 - 224°C.
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- lh -
2-/2-Methoxy-4-(3-piperidino-propoxy)-phenyl/-lH-imidazo/ji,5-b/-pyridin-dihydroehlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2™/2-Methoxy-1I-(3-ohlorpropoxy)■
phenylZ-lH-imidazoAsS-b/pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt; 225 - 226°C (Zers.).
Beispiel 25
2-/2-Methoxy·-*!- ( 3- (4-pheny 1-piperazin- 1-y 1) -propoxy) -pheny jJ
15-1a7pyridin-dihy drochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-/2~Methoxy-4-(3-chlorpropoxy)·
phenyl/-lH-imidaso//}, 5-b/pyridin-hy drochlorid.
Schmelzpunkt: 197 - 2000C
2-/Z-Methoxy-if- ( 3- ( 4- ( 2-methoxypheny 1) -piperazin-1-yl) -propoxy )- pheny]Jr-lH-imidazoZ^J5~bVpyridin-tri-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-/2-Methoxy-4-(3-chlorpropoxy
phenyl/-lH-imidazo/^4,5-b7pyridin-hydro Chlorid.
Schmelzpunkt: Sintern ab l80°C.
2-(256-DichloFphenyl)-lIi-imidazoil435~bypyridin-hydrochlorid :
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlorbenzoesäure. Säulen- ;
chromat©graphische Reinigung. ;
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ι
Beispiel 28
Beispiel 28
2- (2-Methoxy- 4-morpholino-pheny I)- IH-imi dazo,/ h s 5-b/py ridin-hydro-
chlorid ^__ " !
a) 2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-l 93-dithiolanium-jodid
10,5 S 3-Morpholino-anisol und 15*7 g 2-Methy!mercapto-1,3-
- dithiolanium-methosulfat v/erden in einem Gemisch von 60 ml Eisessig und 8,3 ml Pyridin 1 Stunde gekocht und nach dem Erkalten in eine gesättigte Kaliumjodid·= Lösung gegossen. Der rote Niedersehlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
- dithiolanium-methosulfat v/erden in einem Gemisch von 60 ml Eisessig und 8,3 ml Pyridin 1 Stunde gekocht und nach dem Erkalten in eine gesättigte Kaliumjodid·= Lösung gegossen. Der rote Niedersehlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
b) 22 g 2-(2-Methoxy-*Hmorpholino~phenyl)-1,3=dithiolanium-jodids
10,9 g 2s3-Diaminopyridin und 60 ml Glykol werden 2 Stunden auf '■
1300C erhitzts nssh dem Erkalten mit Wasser versetzt und mit :
Chloroform extrahiert» Nach Einengen wird der Rückstand säulen-· chromatographisch gereinigt und aus Aceton mit Äther/Salasäure <
das Hydrochlorid gefällte ; Schmelzpunkt: 207 ° 2090C (Zers.). \
Beispiel 29 - !
pyridin-dihydroehlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3°(4=-Methyl-piperazin-l"yl)-
anisol.
Schmelzpunkts 279 - 2820C
509826/09A0
Hergestellt analog feispiel 29 aus 3-(^-AtIIyl-piperazin-l-yl)-ani-
Schmelzpunkt: 218 - 2220C.
2-/2-Methoxy- 4- (iJ-propyl-piperazin-l-yl) -phenyl?- lH
pyridin-dihydrochlorid _________
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(^-Propyl-piperazin-l-yl)
anisol.
Schmelzpunkt: 256 - 2580C.
2-/2-ÄthDxy-i|-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenyl/-lH-imidazoÄ,5-b/
pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(4~Methyl-piperazin-l-yl)-l
äthoxybenzol.
Schmelzpunkt: 269 - 2710C0
2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l--yl)-phenyl7-lH-imidazoM',5-b7- *
pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(ii-Äthoxy~piperazin-l-yl)-1-äthoxybenzol.
Schmelzpunkt: 257.- 2590C0
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~ 17 —
2-£2-Methoxy-J^-■(ί}·=·phenyl·-piperazin-'l■=yl)-phenyl/=■lH-imidaso</i♦s5-·b/■
pyridin-dihydpoehlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(4-Phenyl-pipepazin=l-yl)-anisol.
Schmelzpunkt: 217 - 2190C.
2=/4=Methoxy-2-(2»morpholino-äthoxy)-phenyy-lH-imidazo£495HD/-pyridin
Hergestellt aus 6S3 g 2~M=Methoxy=2-(2-chloräthoxy)-phenyl/-lH-imidasoMj5"=b7pyr"idin
durch 3-stündiges Rückflußkochen in 60 ml Morpholins Abdestillieren des Morpholin im Vakuum und Umkristallisieren
aus Isopropanol.
Schmelzpunkt: 188 - 1900C.
Schmelzpunkt: 188 - 1900C.
Beispiel 36'
2~A-Methoxy-2=(3=(4~phenyl=piperazin=l=yl)-propoxy)-pheny:L/-lH-imidazo/}^
5-b^/pyridin
10 g 2-^=4-Methoxy-=2-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazoA95'=-bypyridins
10s2 g 1-Phenyl-piperazin und 5 g Kaliumcarbonat werden
8 Stunden in 100 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird aus Äthanol/Wasser 3:1
umkristallisiert„
Schmelzpunkt: 162 - 163°C»
Schmelzpunkt: 162 - 163°C»
509826/0940
Beispiel 37 ;
2-$-Methoxy-2-- (3-( 2-phenyl-äfchyIamino) -propoxy) -phenyl/-IH-imid- !
Hergestellt duroh 1 1/2-stündiges Erhitzen von 1,77 g 2™/5-Methoxy-*
2-(3-chlorpropoxy)-pheny^J-lH-imidazo£,4,5-b/pyridin in 10 ml 2-Phenyl-äthylamin
auf 18O°C. He freie Base wird mit methanolischer Salzsäure ins Dihydroehlorid übergeführt. Umkristallisiert aus Iso-*
propanol.
Schmelzpunkt: 2380C.
2-M-Methoxy-2-(3-(N-methyl~N-2-phenyläthyl~airdno)-propoxy)-phenyi/~
lH-imida2oZ.4J5-b7pyridin-dihydro Chlorid
Hergestellt aus 3»2 g 2"-^,4-Methoxy-2'-(3~>Ghlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazo£4,5-b7pyridin
und 2,7 S N-Methyl-2-phenyläthyl-amin durch :
6-stündiges Erhitzen in Äthanol auf 12O0C-'in der Bombe= Das Dihydrochlorid
wird aus einer Essigesterlösung der durch Säulenchromatographie gereinigten freien Base mit ätherischer Salzsäure gefällt
und aus Isopropanol umcristallisiert.
Schmelzpunkt: 212 - 2150C.
Schmelzpunkt: 212 - 2150C.
2-A-Methoxy-2- (3-(N- methy 1-N- (2- (3 a 4-dime thoxyphepy 1) -äthy 1) amino )-propoxy)-phenyl/-lH-imidazo/4 T5-bJpyridin-dihydro Chlorid
Hergestellt aus 5aO g 2=/,4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl7-lH-imidaso/Ti55-b7pyridin
und 895 g N-/2-(39 1*-Dimethoxy-phe'«yl)-äthylZ-methylaniin
durch 12-stündiges Rückflußkochen in Äthylen-
B09826/0940
glykolmonoraethylather. Fällung des Dihydrochloride aus Essigester
mit ätherischer Salzsäure«
Schmelzpunkt: 169°C.
Schmelzpunkt: 169°C.
Beispiel *IO
2-£fy-Methoxy-2-(3-thiomorpholino-propoxy)-phenyV-lH-imidazo-
2-£fy-Methoxy-2-(3-thiomorpholino-propoxy)-phenyV-lH-imidazo-
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 2-=£i}»Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)·
pheriyiy-lH-imidazoMjS-b/pyridin und Thiomorpholin durch 30-stündiges
Erhitzen. Zur Reinigung wird aus Essigester das Maleat gefällt, aus dem die Base mit 2n Ammoniak freigesetzt wird.
Schmelzpunkt: Hl0C.
Beispiel Hl
2-^5-Methoxy-2-(2-(4-inethyl-piperazin-l-yl)-äthoxy)-phenyy-lH-
2-^5-Methoxy-2-(2-(4-inethyl-piperazin-l-yl)-äthoxy)-phenyy-lH-
Hergestellt aus 3s0 g 2-£5-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-pheny3s7-lH=
imidazoM, S^b/pyridin und 220 g N-Methylpiperazin durch ^O-stün»
diges Rückflußkochen in Äthanol„ Nach Säulenchromatographie über
Kieselgel wird aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkts 136 - 1370C.
2-M-Methoxy=2~ (3= (2S-= (2-pheny läthy 1) -piperazin-1-y 1) -propoxy )-phenyl/°lH°imidazo/,4s5°b,7pyridin°trihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2~£4-Methoxy-2-(3°ehlorppop©3qr)-
;phenyl/-lH-imidagoAs5=b7pyridin und l-(2-Phenyl-=äthyl)-=piperazino
;Schmelzpunkt: 236 - 238°C„
509826/0940
2-._4-Methoxy-2-(3-methylamino-propoxy) pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-A-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)·
phenyl7-lH-imidazoA,5-b_7pyridin und Methylamin.
Schmelzpunkt: 2150C.
2-A-Methoxy-2-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl7-lH-imidazoA,5-b7-pyridin-dihydrochlorid
hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-/4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl/-lH-imidazo_4,5""b_7pyridin
und Dime thy lamin. Schmelzpunkt: 240 - 242°C.
2 -(2-Methylamino-phenyl)-lH-imidazoZ4,5-bypyridin
1,77 g N-Methyl-isatosäureanhydrid und 1,09 g 2,3-Diaminopyridin
werden zusammengeschmolzen und 10 Minuten auf 18O°C erhitzt. Umkristallisiert
aus Essigester. Schmelzpunkt: 262 - 2630C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(2-phenyl-äthyl)-3H-imidazo/4J5-b7-pyridin
509826/0940
0,17 S 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(2-phenyl~äthyl)-3H-imidazo-M,5-b7pyridin
werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst. 5 Minuten mit 0,02 g Natriumhydrid (80£ige Suspension in öl) gerührt und
unter Eiskühlung mit 0,07 g Methyljodid umgesetzt. Nach 4 Stunden
wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit 2n Natronlauge und Wasser
gewaschen und eingedampft.
Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt: 157°C.
Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt: 157°C.
2-(2,4-DimethoXy-pheny1)-3-/2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthyl7-3H-imidazoZ.4,5-b.7pyridin-hydro Chlorid
Hergestellt analog Bsispiel 1 aus 3-Amino-2-/2-(3s4-dimethoxyphenyl)-äthylamino/pyridin
und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure. Das Hydrochlorid wird aus Äther gefällt.
Schmelzpunkt: 195°C.
Schmelzpunkt: 195°C.
2-
(2^1uor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/554-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,3-Diaminopyridin und 2-Fluor-5-methylmercapto-benzoesäure.
Schmelzpunkt: 195°C.
Schmelzpunkt: 195°C.
2- (2-Fluor- 5-methy lsulf inyl-pheny 1) -lH-imidazo/4
1
5-b-7pyrldin"
Hergestellt aus 2-(2-i1luor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo-/5,5-b7pyridin
durch Oxydation mit Wasserstoff peroxyd in Eisessig '.
509826/0940
bei Zimmertemperatur, die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol 19:1 als Elutionsmittel.
Schmelzpunkt: 190 - 1920C.
Schmelzpunkt: 190 - 1920C.
2-(2-Fluor-5-methylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazo/4J5-b7pyridin
Hergestellt aus 2-(2-Fluor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo-/ji,5-b_/pyridin
wie in Beispiel 49, jedoch bei Ί0 C. :
Schmelzpunkt: 2420C.
2- (3,4-Dimethoxypheny 1) -3- (3-morpholino-propyl) -3ft-imi-dazo/Ji, 5-b/-pyridin-dihydrochlorid
a) N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholinopropyl)-3,^-dimethoxybenzamidin
4,9 g N-(3-Morpholinopropyl)-3,4-dimethoxy-benzamid und 2,04 g
2-Chlor-3-aminopyridin werden in 85 ml PhosphoroxyChlorid
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids wird auf Wasser gegossen, alkalisch gestellt
und mit Essigester extrahiert. Nach dem Eindampfen hinterbleibt die Verbindung als viskoses öl.
b) 2-(3,4-Dimethoxypheny1)-3-(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo- ,
Lh , 5-b_7pyridin-dihydro Chlorid :
5,2 g N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-3,4-di- '
methoxy-benzamidin und 1,5 g Natriumhydrid (80#ige Suspension j
in öl) werden in 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 1200C |
erhitzt. Das Dihydrochlorid wird aus Äther mit Salzsäure ge- j fällt und aus Äthanol/Cyclohexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: l80°C.
S09826/0940
2-(l|-Methoxy-phenyl)-3-C3-niorpholino-propoxy)-3H-imidazoZii,5-bJ-pyridin-dihydrochlorid
'
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nf-(3-morpholino-propylj-i-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 2180C,
2- (iJ-Methoxy-phenyl) -3-/ 3- (4-pheny 1-piperazin-l-yl)
imidazoMjS-b/pyridin-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/3-Ci-phenyl-piperazin-l-yl)-propyl7-4-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 100°C.
2-(1-Methoxy-phenyl)-3-(2-morpholino-äthyl)-3H-imidazoM,5-bJ-pyridin-hydrochlorid -
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3~pyPiUyI)-N1-(2-morpholino-äthy1)-4-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 0
!Beispiel 55
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-/3-(l*~methyl-piperazin-l-yl)-'propyl7-3H-■
imidazoi.4 3 5-b^/py ridin-t rihy drochlorid ,.'-*■
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/3-
509826/0940
2]
(^-methyl-piperazin-l-yD-propylV-il-methoxy-benzainidin.
Schmelzpunkt: 257°C.
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-^-(4-methyl-piperazin-l-yl)-äthyl7-3H-
imidazo/*! % 5-b/pyridin-trihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/2-(4-methyl-piperaein-l-yl)-äthyl/-lJ-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 225°C.
2- (4-Methoxy-pheny 1) - 3- (3-dimethy lanrino-propy 1) -3H-imidazo/ 4,5~b_/·
pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-dimethylamino-propyD-JJ-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 229°C.
2- (4-Methoxy-pheny 1) -3- (3-piperidino-propy 1) -3H-imidazo^4,5-b/pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nf-(3-piperdino-propyl)-4-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 1960C. ;
Beispiel 59 ^ **"
2-Pheny1-3~(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-dihydrochlorid
;
509826/0940
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-benzamidin.
Schmelzpunkt: 24 80C.
2- (4-Methoxy-pheny 1) -3- (4-morpholino-b utyl) -3H-imidazoM, 5-b/pyridin-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3»pyridyl)-Nf-(J|-
morpholino-butyl)-4-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 136°C.
2-(2-Fluor-4-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b_7pyridinhydrochlorid
-
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Pluor-4-methyl-mercaptobenzoesäure
und 2,3-Diaminopyridin. Schmelzpunkt: 257°
C.
2-(2-Fluorphenyl)-IH-imidazo/it,5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Fluorbenzoesäure und 2,3"
Diaminopyridin. Schmelzpunkt: 201°C.
-v
2-(2-Chlorphenyl)-lH-imidazoZ4,5-b_7pyridin-hydro Chlorid
50 9 826/0940
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlorbenzoesäure und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 2330C.
Schmelzpunkt: 2330C.
Beispiel 64
2-(2-Fluor-4-methylsulfinyl-phenyl)-lH-imidazoZ^J5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 49 aus 2-(2-Fluor-4-methylmercaptophenyl)-lH-imidazo/_4,5-b_7pyridin.
Kristallisiert durch Verreiben in Petroläther.
Schmelzpunkt: 2190C.
Schmelzpunkt: 2190C.
2-(4-Methylmercapto-pheny1)-3-(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo-
/Ji 3 5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-4-methylmercapto-benzamidin.
Umkristallisiert aus Äther/Cyclohexan.
Schmelzpunkt: 1100C.
Schmelzpunkt: 1100C.
2-(4-Methyl-phenyl)-3-(3-morpholino-propyl)-3H-imidazo/4,5-b7-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-4-methyl-benzamidin
in Dimethylsulfoxyd mit Kaliumtertiärbutylat.
Schmelzpunkt: 238°C.
Schmelzpunkt: 238°C.
509826/0940
2-/2-Propoxy-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pheny]i7-lH-imidazo-
Zfo s 5-b/pyridin-dihydrochlorid '
Hergestellt analog Beispiel 28 aus ^-(^-Methyl-piperazin-l-yl)-1-propoxy-benzol.
Schmelzpunkt: 237 - 238°C.
Schmelzpunkt: 237 - 238°C.
Tabletten zu 100 mg 2-/2-AtIiOXy-Jl-(4-äthy l-piperazin-l-yl)-phenyj^-
IH-imidazoM,5-b_7pyridin-dihydrochlorid \ '
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: | 10O9O | mg |
Wirksubstanz | 50,0 | mg |
Milchzucker | 5,0 | mg |
Kollidon 25 | 19,0 | mg |
Carboxymethylcellulose | 1,0 | mg |
Magnesiumstearat | 175,0 | mg |
Feuchtsiebung: 1,5 mm
Trocknen: Umlufttrockenschrank 50°C
Trockensieben: 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung
zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg
Stempel: 8 mm 0
509826/0940
50,0 | mg |
20,0 | mg |
2,0 | mg |
7,0 | mg |
ι,ο |
Dragees zu 50 mg 2-/2-Äthoxy-4-(ii-äthyl-piperazin-l-yl)-phenylf·
IH-imidazo/11,5-b/pyridin-dihydro chlorid
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz
Maisstärke getr. Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
Maisstärke getr. Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
80,0 mg
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm
Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 ;im
Wölbungsradius: 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug
im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120 mg
Suppositorien zu 75 mg 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl)
pheny^lH-imidazoA,5-b_7pyridin-dihydrochlorid
1 Zäpfchen enthält:
.509826/0940
Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19
und Witepsol W 45) 1 625,0 mg
1 700,0 mg
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen,
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Ampullen zu 50 mg 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl)-phenyl?·
lH-imidazoM, 5-b_/pyridin-dihydrochlorid
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Sorbit 250,0 mg
Dest. Wasser ad 5,0 ml
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C
5 0 9 8 2 6/0940
Tropfen rait 25 mg pro 5 ml 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl)-pheny 1/-1H-imidazo^ a 5-b/pyridin-dihydrochlorid.
Wirksubstanz
p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropy!ester
Anisol
Menthol
Saccharin-Natrium Glycerin
Äthanol
Dest. Wasser ad
Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz,
Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.
5,0 | g |
0,035 | ε |
0,015 | g |
0,05 | g |
0,06 | g |
1,0 | g |
10,0 | g |
40,0 | g |
100,0 | ml |
509826/0940
Claims (9)
- Patentansprüchederen Isomere der allgemeinen Formel Ia,(Ia)in denenR1, Rp und R_, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methyl-, Methylamino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, die in ^-Stellung durch eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sind, durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen, Alkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine50 9 8267 09 4 0amino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Phenyläthylamino-, N-Methylphenyläthylamino-, N-Methyl-dimethoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, oder Phenyläthylgruppe substituiert ist, wobei mindeststens einer der Reste R^ bis R-* kein Wasserstoff atom darstellt, falls Rj. ein Wasserstoff atom bedeutet, undRj, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis U Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinorest substituiert ists bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. - 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo/4,5-b/pyridinen der allgemeinen Formel I,deren Isomeren der allgemeinen Formel Ia,(Ia)509826/09402367757in denenR1, Rp und R-z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methyl-, Methylamino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, die in 4-Stellung durch eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, durch Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen, Alkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methylamino-, Dimethylano.no-, Diäthylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Phenyläthylamino-, N-Methylphenyl- . äthylamino-, N-Methyl-dimethoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Phenyläthylgruppe substituiert ist, wobei mindestens einer der Reste R^ bis R, kein Wasserstoffatom darstellt, falls R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, undR1, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinorest substituiert ist, bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß
ein Pyridin der allgemeinen Formel II,in derY ein Halogenatom oder die R^NH-Gruppe, in der R^ wie eingangs definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,5098 2 6/0940(Ill) R3in derR1 bis R, wie eingangs definiert sind und X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt, umgesetzt wird undgewünsentenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia, welche ein reaktionsfähiges Halogenatom enthält, mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird,und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia, welche ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, in Gegenwart einer Base mittels eines Alkylierungsmittels alkyliert wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindung umgewandelt wird und/oder in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird. - 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20° und 25O0C durchgeführt wird.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Säurederivat das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, Amid-, Imidsäureester-, Imidsaurethxoester-, Imidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, Dithiοcarbonsäure-, Carbonsäureanhydrid- oder Orthoesterderivat verwendet werden.509826/0940
- 6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5* dadurch gekennzeichnet, • daß die Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid gegebenfalls in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin und bei Temperaturen zwischen -20 und 1200C durchgeführt wird, falls X die Carboxylgruppe oder ein Amidderivat darstellt.
- 7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure und bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C durchgeführt wird, falls X eine Nitrilgruppe darstellt.
- 8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C durchgeführt wird, falls X ein Thioamidderivat darstellt.
- 9. Verfahren gemäß den Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C durchgeführt wird, falls Y ein Chloratom darstellt.509826/0940
Priority Applications (30)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2361757A DE2361757A1 (de) | 1973-12-12 | 1973-12-12 | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |
FI3989/73A FI58126C (fi) | 1973-02-03 | 1973-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner |
AT16474*#A AT332873B (de) | 1973-02-03 | 1974-01-10 | Verfahren zur herstellung neuer imidazo (4,5-b) pyridine und deren saureadditionssalze |
ES422450A ES422450A1 (es) | 1973-02-03 | 1974-01-19 | Procedimiento para la preparacion de nuevas imidazo (4,5-b)piridinas. |
BG7400025577A BG23902A3 (en) | 1973-02-03 | 1974-01-23 | Method of preparing imidazo(4,5-b)pyridines |
CS74443A CS200169B2 (en) | 1973-02-03 | 1974-01-23 | Method of producing novel imidazo/4,5-b/pyridines |
YU0176/74A YU36955B (en) | 1973-02-03 | 1974-01-24 | Process for preparing new imidazo(4,5,-b)pyridines |
SU7401990335A SU563917A3 (ru) | 1973-02-03 | 1974-01-29 | Способ получени имидазо /4,6- / пиридинов или их солей |
NLAANVRAGE7401254,A NL173645C (nl) | 1973-02-03 | 1974-01-30 | Werkwijze voor het vervaardigen van een preparaat met biologische werking op basis van een 2-(gesubstitueerd fenyl)-imidazo(4,5-b)pyridinederivaat en werkwijze voor het bereiden van een 2-(gesubstitueerd fenyl)-imidazo-(4,5-b)pyridine. |
RO106042A RO84276B (ro) | 1973-02-03 | 1974-01-31 | Procedeu pentru prepararea unor imidazo-[4, 5, b]-piridine |
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RO7477478A RO79057A (ro) | 1973-02-03 | 1974-01-31 | Procedeu pentru prepararea unor imidazoli-(4,5-b)-piridine |
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