FI63938C - FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL SUBSTITUTES OF 2,3-ALKYLENBIS (OXI) BENZENIDE - Google Patents

FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL SUBSTITUTES OF 2,3-ALKYLENBIS (OXI) BENZENIDE Download PDF

Info

Publication number
FI63938C
FI63938C FI772362A FI772362A FI63938C FI 63938 C FI63938 C FI 63938C FI 772362 A FI772362 A FI 772362A FI 772362 A FI772362 A FI 772362A FI 63938 C FI63938 C FI 63938C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzodioxane
alkyl
substd
opt
carboxamide
Prior art date
Application number
FI772362A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI63938B (en
FI772362A (en
Inventor
Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/en
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of FI772362A publication Critical patent/FI772362A/fi
Publication of FI63938B publication Critical patent/FI63938B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI63938C publication Critical patent/FI63938C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Abstract

2,3-Alkylenedioxybenzamides of formula (I) and their acid -addn. salts, quat. ammonium salts, oxides and optical isomers are new. In (I), A is 1-3C alkylene opt. substd by 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or 1-4C hydroxyalkyl. R is H, 1-4C alkyl or -B-NR1R2; B is a direct bond or a 1-3C alkylene gp. opt. substd. by 1-4C alkyl or 2-4C alkenyl; R1 is H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, substd. alkyl, or forms a heterocyclic ring with B, and R2 is H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, substd. alkyl, an opt. substd. heterocyclic gp., or a phenyl, adamantyl, cycloalkyl, bicycloalkyl or cycloalkenyl gp. bonded directly to the N atom or via an opt. substd. alkylene chain, or NR1R2 is a heterocycle opt. contg. other heteroatoms (including NR'', where R'' is H- 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, adamantyl, bicycloalkyl or alkyl substd by OH, SH, acyl, thioacyl, alkoxy or alkylthio). - R' is H, 1-4c alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, diazepinyl, quinuclidinyl, azabicycloalkyl, diazabicycloalkyl, bicycloalkyl, or opt. substd. phenyl or aralkyl, or R'+B forms an opt. substd. heterocycle contg. a single N atom, or R'+R1 forms an opt. substd. heterocycle contg. two heteroatoms, X is H, halogen, OH, 1-4C alkoxy, 1-4C alkyl, amino opt. mono- or disubstd. by 1-4C alkyl, acyl, aralkyl, furyl, pyranyl or alkoxycacarbonyl, or forms an A' chain with Y. Y is as defined for X or is NO2, 1-4C alkylsulphonyl, adamantyl-sulphonyl, cycloalkyl sulphonyl or SO2NR3R'; R3 and R4 are H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, bicycloalkyl, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or alkyl substd. by OH, SH, acyl, thioacyl, alkoxy or alkylthio, or NR3R4 is an opt. substd. heterocycle opt. congt. another heteroatom; or Y forms an A chain with X or Z. Z is as defined for X or is NO2, or forms an A chain with Y. A is a carbon chain opt. substd. or opt. interrupted by one or more opt. substd. heteroatoms. - Cpds. (I) have anxiolytic, antidepressant and antiemetic activity with little or no cataleptic activity. A typical cpd. of N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-methylsulphamoyl-1, 4-benzodioxan-5-carboxamide. In an example, this is prepd. from 1,4-benzodioxan-5-carboxylic acid.

Description

I. r_, .... KUULUTUSjULKAISU /7Q7oI. r_, .... ANNOUNCEMENT / 7Q7o

M O1) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 *-> 7 O OM O1) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 * -> 7 O O

c (45) , ^ ^ (51) Kv.ik.Wa3 C 07 D 405/12 SUOMI—FINLAND pi) ι^μιι^-νμ««λι*»ι 772362 (22) Hakamtapllv· —AiwBIcnlngsdag 04.08.77 (F I) (23) Alkupllvi—GlMghuttdag 04.08.77 (41) Tullut |ulkiiuk*l — Mlvlt offmcHg 05.02.78c (45), ^ ^ (51) Kv.ik.Wa3 C 07 D 405/12 FINLAND-FINLAND pi) ι ^ μιι ^ -νμ «« λι * »ι 772362 (22) Hakamtapllv · —AiwBIcnlngsdag 04.08.77 ( FI) (23) Alkupllvi — GlMghuttdag 04.08.77 (41) Tullut | ulkiiuk * l - Mlvlt offmcHg 05.02.78

Fmtmntti- jm r.kirturih.llltu. (44) Nthuviloip^o). kuuLtul»«i~. P"".-Fmtmntti- jm r.kirturih.llltu. (44) Nthuviloip ^ o). kuuLtul »« i ~. P '' .-

Pfnt- och r*gl«torrtyr*lMft Antokin utligd och utUkrifeM puMkurad 31 05 · 83 (32)(33)(31) Pyydetty «CuoJkau* —Begird prlorltut 04.08.76Pfnt- och r * gl «torrtyr * lMft Antokin utligd och utUkrifeM puMkurad 31 05 · 83 (32) (33) (31) Pyydetty« CuoJkau * —Begird prlorltut 04.08.76

Ranska-Frankrike(FR) 7623835 (71) Socilte d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 753^0 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Thominet, Paris, Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher,France-Frankrike (FR) 7623835 (71) Socilte d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, 46, Boulevard de Latour-Maubourg, 753 ^ 0 Paris Cedex 07, France-Frankrike (FR) (72) Michel Thominet, Paris, Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher,

Itteville, Claude Collignon, Saint Remy Les Chevreuse, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen 2,3-alkyleenibis(oksi)-bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning avnya terapeutiskt användbara, substituerade 2,3-alky-lenbis(oxi)bensamider Tämä keksintö koskee uusien, substituoitujen 2,3-alkyleenibis (oksi)bentsamidien, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen, niiden kvaternääristen ammoniumsuolojen, niiden oksidien, niiden oikealle kiertävien ja vasemmalle kiertävien isomeerien valmistusta.Itteville, Claude Collignon, Saint Remy Les Chevreuse, France-France (FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Process for the preparation of new therapeutically useful substituted 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides - Förfarande för framställning avnya terapeutiskt användbara, This invention relates to the preparation of novel substituted 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides, their pharmaceutically acceptable acid addition salts, their quaternary ammonium salts, their oxides, their dextrorotatory and levorotatory isomers. .

Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen 2,3-alkyleenibis (oks i )bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on 2 63938More particularly, the invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically useful substituted 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides of the formula 2,63938

CONH-(CHn) CCONH- (CHn) C

I 2 n yV'n A R (I) x jossa A on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, n on 0 tai 1, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai sykloakyyliryhmä, X on vetyatomi tai alkoksi-, nitro-, amino- tai asetaminoryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai sulfamoyyli-, alkyylisulfamoyyli-, dialkyylisulfamoyyli- tai alkyylisulfonyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, Z on vety- tai halogeeniatomi tai Y ja Z muodostavat yhdessä atsimidoryhmän.AR (I) x of 2 n yV wherein A is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, n is 0 or 1, R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a cycloacyl group, X is a hydrogen atom or an alkoxy, nitro, amino or acetamino group, Y is a hydrogen or halogen atom or a sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl or alkylsulfonyl or X and Y together form an azimido group, Z is a hydrogen or halogen atom or Y and Z together form an azimido group .

US-patenttijulkaisusta 2 688 026 tunnetaan 3,4-metyleeni-bis(oksi)bentsamideja, jotka ovat käyttökelpoisia verenpaineen kohoamista estävinä ja diureettisina lääkkeinä. FR-patenttijulkaisusta 8245 M tunnetaan 2,3-alkyleenibis(oksi)bentsamideja, joihin ei kuitenkaan sisälly pyrrolidiinirengasta kuten keksinnön mukaisesti valmistettuihin kaavan (I) mukaisiin 2,3-alkyleenibis(oksi)-bentsamideihin, ja lisäksi tunnetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina, kuumeenvastäisinä ja analgeettisinä aineina, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään anksiolyytteinä, psykostimulantteina ja tymolepteinä.U.S. Pat. No. 2,688,026 discloses 3,4-methylene-bis (oxy) benzamides which are useful as antihypertensive and diuretic drugs. FR-A-8245 M discloses 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides which do not, however, contain a pyrrolidine ring as in the 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides of formula (I) according to the invention, and in addition the known compounds are useful as anti-inflammatory, antipyretic and as analgesic agents, while the compounds of the invention are used as anxiolytics, psychostimulants and thymoleptics.

Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava onThe invention is characterized in that the compound of formula

CODCOD

A (III) ai xA (III) ai x

XX

jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on hydr-oksiryhmä, halogeeniatomi tai orgaaninen radikaali, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa 3 63938wherein A, X, Y and Z have the same meaning as above and D is a hydroxy group, a halogen atom or an organic radical, is reacted with a compound of formula (IV) or a reactive derivative thereof 3 63938

NH„-(CH0) -PNH 2 - (CHO) -P

2 2 n IT J (IV)2 2 n IT J (IV)

RR

jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.where R and n have the same meaning as above.

Lähtöaineen III orgaaniseksi tähteeksi sopivat sellaiset ryhmät, jotka muodostavat reaktiokykyisiä happojohdannaisia.Suitable organic residues for the starting material III are those which form reactive acid derivatives.

Nämä voivat olla alempi-alkyyliestereitä kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli, tert.-butyyli-, pentyyli- tai isopentyyliestereitä, reaktiokykyisiä happoeste-reitä kuten metoksimetyyliestereitä, syanometyyliestereitä, substituoituja tai substituoimattomia aromaattisia estereitä tai N-hydroksi-imidiestereitä, happoatsideja,happohydratsideja, symmetrisiä anhydridejä, seka-anhydridejä kuten sellaiset, jotka ovat muodostuneet karboksyylihappoestereistä ja halogeenimuu-rahaishappoestereistä, atsolidejä kuten triatsolidejä, tetratso-lidejä ja varsinkin imidatsolidejä, substituoituja -trihalo-asetofenoneja, happoisotiosyanaatteja, substituoituoituja oksobentseeniasetonitriilejä, bentsamideja, jotka ovat renkaastaan substituoituja, tai muita ekvivalentteja tai seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste coo-c=ch-co-nh-c2h5These may be lower alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or isopentyl esters, reactive acid esters such as methoxymethyl esters, cyanomethyl esters, substituted or unsubstituted aromatics. N-hydroxyimide esters, acid azides, acid hydrazides, symmetrical anhydrides, mixed anhydrides such as those formed from carboxylic acid esters and halogenated other acid esters of azalithioate substitutes, azolides such as triazolides, tetrazoleides, and especially benzamides which are ring-substituted or other equivalents or a compound of the following general formula coo-c = ch-co-nh-c2h5

Y — s*. J—SO3HY - s *. J-SO 3 H

I 0I 0

XX

(muodostettu haposta ja isoksatsoliumsuolasta). Yllä olevassa kaavassa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu edellä mainittuihin reaktiokykyisiin j ohdannaisiin.(formed from an acid and an isoxazolium salt). In the above formula, A, X, Y and Z have the same meaning as above. However, the invention is not limited to the above-mentioned reactive derivatives.

14 6393814 63938

Keksinnön mukaisessa menetelmässä amiini voi reagoida reaktiokykyisen johdannaisensa muodossa. Esimerkkeinä voidaan mainita fosforikloridien, fosforioksikloridin, dialkyyli-, di-aryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiittien tai alkyyli- tai aryylidikloorifosfiittien ja amiinin väliset reaktiotuotteet tai amiinin isosyanaatti tai amiinin symmetriset tai asymmetriset sulfamidit, vastaava symmetrinen urea, vastaavat enamii-nit tai mikä tahansa muu ekvivalentti.In the process of the invention, the amine may react in the form of its reactive derivative. Examples which may be mentioned are the reaction products between phosphorus chlorides, phosphorus oxychloride, dialkyl, diaryl or orthophenylene chlorophosphites or alkyl or aryl dichlorophosphites and an amine, or an amine isocyanate or any other equivalent or ammetric or amine symmetric or asymmetric sulfamides of the amine.

Edellä mainitut reaktiokykyiset johdannaiset voivat reagoida hapon kanssa in situ tai eristettyinä. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu edellä mainittuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin .The above reactive derivatives can react with the acid in situ or in isolation. However, the invention is not limited to the above-mentioned reactive derivatives.

Lisäksi on mahdollista suorittaa vapaan hapon ja vapaan amiinin välinen reaktio kondensointireagenssin läsnäollessa, joita ovat esim. piitetrakloridi, fosforihapon anhydridi tai karbodi-imidi kuten disykloheksyylikarbodi-imidi tai alkoksi-asetyleenit kuten metoksi- tai etoksiasetyleeni.In addition, it is possible to carry out the reaction between the free acid and the free amine in the presence of a condensing reagent such as silicon tetrachloride, phosphoric anhydride or carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or alkoxyacetylenes such as methoxy or ethoxyacetylene.

Valmistettaessa uusia yhdisteitä keksinnön mukaisesti, on erittäin edullista käyttää happohalogenidia, kun valmistetaan yhdisteitä, joiden bentseenirengas on substituoimaton yhdisteitä, joiden bentseenirengas on monosubstitu-oitu halogeeniatomilla, nitroryhmällä, alkyylisulfo-nyyliryhmällä tai aminoryhmällä, alkyyliestereitä, aktivoituja happoestereitä tai aromaattisia estereitä, kun valmistetaan yhdisteitä, joiden bentseenirengas on monosubstitu-oitu hydroksiryhmällä tai alkyylisulfonyyliryhmällä, yhdisteitä, joissa X ja Y tai Y ja Z ovat yhdistyneet toisiinsa atsimidoryhmäksi seka-anhydridejä (muodostettu in situ bentsoehappolähtöai-neen ja halogeenimuurahaishappoesterin, edullisesti kloori-muurahaishappoesterin, välisessä reaktiossa), kun valmistetaan yhdisteitä, joissa on monosubstituenttina nitroryhmä tai asetaminoryhmä.In preparing the novel compounds according to the invention, it is highly preferable to use an acid halide when preparing compounds whose benzene ring is unsubstituted, compounds having a benzene ring monosubstituted by a halogen atom, a nitro group, an alkylsulfonyl group or an amino group, alkyl esters, activated acid esters, whose benzene ring is monosubstituted with a hydroxy group or an alkylsulfonyl group, compounds in which X and Y or Y and Z are joined together as an azimido group in the reaction of mixed anhydrides (formed in situ with benzoic acid starting material and a halogen formic acid ester, preferably chloroformic acid ester), preferably chlorine having a nitro group or an acetamino group as a monosubstitute.

Keksinnön mukainen amiditiointireaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. alkoholit, polyolit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi, dietyleeniglykoli, dimetyylieetteri ja 5 63938 ksyleeni. Liuottimena voidaan myös käyttää ylimäärin lähtöaineena käytettyä amiinia. Amiditiointireaktion aikana saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseos edellä mainittujen liuottimien kiehumispisteisiin .The amidation reaction according to the invention can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable inert solvents include, for example, alcohols, polyols, benzene, toluene, dioxane, chloroform, diethylene glycol, dimethyl ether and xylene. An excess of the starting amine can also be used as the solvent. During the amidation reaction, it may be advantageous to heat the reaction mixture to the boiling points of the above-mentioned solvents.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste voidaan tarvittaessa saattaa reaktioon farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, oksaali-, etikka-, viini-, sitruuna tai metaanisulfoni-hapon kanssa niin, että syntyy happoadditiosuoloja.The compound prepared by the process of the invention may, if necessary, be reacted with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, oxalic, acetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid to form acid addition salts.

Yhdiste voidaan tarvittaessa saattaa myös reaktioon alkyyli-halogenidien tai -sulfaattien kanssa niin, että saadaan kvaternää-risiä ammoniumsuoloja.If necessary, the compound can also be reacted with alkyl halides or sulfates to give quaternary ammonium salts.

Yhdiste voidaan myös oksidisoida tunnetuilla menetelmillä käyttämällä esimerkiksi vetyperoksidia ja mangaanidioksidia niin, että saadaan vastaava N-oksidi.The compound can also be oxidized by known methods using, for example, hydrogen peroxide and manganese dioxide to give the corresponding N-oxide.

Keksintöä valaistaan jäljempänä kuvatuilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the examples described below.

Esimerkki 1 N- (1-a 1 lyy li - 2-pyrrol idyy lime tyyli )-7-metyylisulfamoyyli-1,4- bentsodioksaani-5-karboks iamidi 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 670 g kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 173 g 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja lämpötila pidettiin koko ajan 5-10°C:ssa. Seosta kuumennettiin 55°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin jäähän. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 250 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodi-oksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 210-215°C, saanto 93,5 %).Example 1 N- (1- {1-yl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 670 g of chlorosulfonic acid was placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser and a thermometer, then 173 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was added in small portions and the temperature was maintained at 5-10 ° C throughout. The mixture was heated at 55 ° C, cooled and poured onto ice. The precipitate was collected, washed and dried to give 250 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 210-215 ° C, yield 93.5%).

7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodiksaani-5-karboksyylihappo 139.5 g metyyliamiinin 40 % vesiliuosta ja 139,5 ml vettä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lisättiin ensin pienissä erissä 250 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja sitten liuos, jossa oli 180 ml 30 % natriumhydroksidia ja 180 ml vettä.7-methylsulfamoyl-1,4-benzodixane-5-carboxylic acid 139.5 g of a 40% aqueous solution of methylamine and 139.5 ml of water were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then 250 g of 7-chlorosulfonyl-1 was added in small portions. 4-benzodioxane-5-carboxylic acid and then a solution of 180 ml of 30% sodium hydroxide and 180 ml of water.

Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen se kaadettiin 2200 mlraan vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 139 ml :11a väkevää suolahappoa.The mixture was stirred and then poured into 2200 ml of water. The solution was filtered and treated with 139 mL of concentrated hydrochloric acid.

Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 190,5 g 7-metyylisu]famoyy1i-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp.The precipitate was collected, washed and dried to give 190.5 g of 7-methylsulfoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p.

2 0 8-20 9°C, saan l-o 80 <!,).20 DEG-20 DEG C., yield 1 to 80 <!,).

/-me Lyy 1. isu 1 f amoyyl j -1,4-benl s od i oksaani -6-ka rbonyylik I or id I/ -me Lyy 1. isu 1 f amoyl j -1,4-benl s od i oxane -6-carbonyl I or id I

1.76.5 g tionyy 1 ikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli 6 63938 varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 135 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa samalla,kun seosta kuumennettiin 40-45°C:ssa. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se käsiteltiin 250 ml :11a kloroformia.1.76.5 g of thionyl chloride was placed in a round-bottomed flask equipped with 6,63938 condensers, and then 135 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was added in small portions while heating the mixture at 40 to 45 ° C. . The mixture was refluxed and then treated with 250 ml of chloroform.

Sakka otettiin talteen ja pestiin kloroformilla.The precipitate was collected and washed with chloroform.

N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 69 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 432 ml kloroformia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla ja sekoittajalla. 144 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karbonyylikloridia lisättiin pienissä erissä samalla, kun lämpötila pidettiin 5-10°C. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen se käsiteltiin 1750 ml:11a -vettä. Kloroformi tislattiin, seoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä 4 ml 20 % rikkihappoa, suodatettiin aktiivihiilen läpi ja näin saatu sulfaattiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 60 ml 20 % ammoniakkia. Kiteydyttyään emäs otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 40°C:ssa. Kun uudelleen-kiteytettiin asetonitriilistä, saatiin 134 g N-(l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidia (saanto 68.7 %, sp. 142-143°C).N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 69 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine and 432 ml of chloroform were placed in a 1 liter round-bottomed flask equipped with a thermometer and a stirrer. 144 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride were added in small portions while maintaining the temperature at 5-10 ° C. The mixture was stirred for 1 hour and then treated with 1750 ml of water. The chloroform was distilled off, the pH of the mixture was adjusted to 4 by adding 4 ml of 20% sulfuric acid, filtered through activated carbon, and the sulfate solution thus obtained was basified by adding 60 ml of 20% ammonia. After crystallization, the base was collected, washed with water and dried at 40 ° C. Recrystallization from acetonitrile gave 134 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 68.7%, mp 142-143 ° C). ).

NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.The NMR spectrum was consistent with the assumed structure.

Esimerkki 2 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodi oksaani -5 -karboksiamidi 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 209 g 34 % ammoniakkia ja 97 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen sakka liuotettiin 415 mitään vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 140 ml :11a väkevää suolahappoa. Kun kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 78 g 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 272-274°C, saanto 87 %).Example 2 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 209 g of 34% ammonia and 97 g of 7 -chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was placed at 5-10 ° C in a round bottom flask equipped with a stirrer and thermometer. The mixture was stirred at ambient temperature and then the precipitate was dissolved in 415 any water. The solution was filtered and treated with 140 mL of concentrated hydrochloric acid. The crystals were collected, washed with water and dried to give 78 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 272-274 ° C, yield 87%).

Metyyli-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksylaatti 429 g metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen lisättiin 54 g 93 % rikkihappoa ja 111 g 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa samalla 7 63938 jäähdyttäen. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Kiteet otettiin talteen, pestiin metanolilla ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 500 ml vettä ja 5 g natriumkarbonaattia.Methyl 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate 429 g of methanol were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser, followed by the addition of 54 g of 93% sulfuric acid and 111 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate. carboxylic acid while cooling 7,63938. The mixture was refluxed and then cooled. The crystals were collected, washed with methanol and treated with a solution of 500 ml of water and 5 g of sodium carbonate.

Kun sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 95 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia (sp. 225-226°C, saanto 81 %).The precipitate was collected, washed with water and dried to give 95 g of methyl 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate (m.p. 225-226 ° C, yield 81%).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l, 4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 14-5 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia, 48 g vettä ja 81,5 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja se-koittimella. Näin saatua suspensiota kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui laimeisiin happoihin liukenevaksi. Sitten reaktioseos käsiteltiin 1 litralla vettä ja tehtiin happameksi 70 ml :11a etikkahappoa. Näin saatu asetaattiliuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin 20 % ammoniakilla, Kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Bentsamidi puhdistettiin muodostamalla hydrokloridi (sp. 238-240°C). Emäs uudel-leensaostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saatiin 120 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidia (saanto 61,5 %, sp. 160-161°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 14-5 g of methyl 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate, 48 g of water and 81.5 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser and a stirrer. The suspension thus obtained was heated in a water bath until the sample proved to be soluble in dilute acids. The reaction mixture was then treated with 1 liter of water and acidified with 70 ml of acetic acid. The acetate solution thus obtained was filtered through activated carbon and the base was precipitated with 20% ammonia. The crystals were collected, washed with water and dried. The benzamide was purified to form the hydrochloride (m.p. 238-240 ° C). The base was reprecipitated with 20% ammonia. There were thus obtained 120 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 61.5%, m.p. 160-161 ° C).

NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.The NMR spectrum was consistent with the assumed structure.

Esimerkki 3 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 7-merkapto-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 243 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa ja 654 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin 90°C:ssa, sen jälkeen se jäähdytettiin 45°C:een ja lisättiin 389 g tinaa ja 1744 ml suolahappoa. Seosta kuumennettiin 55-60°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 166 g 7-merkapto-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa (sp. 191-192°C, saanto 90 %).Example 3 N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7-mercapto-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 243 g of 7-chlorosulfonyl-1,4- benzodioxane-5-carboxylic acid and 654 ml of acetic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and condenser. The mixture was heated to 90 ° C, then cooled to 45 ° C and 389 g of tin and 1744 ml of hydrochloric acid were added. The mixture was heated to 55-60 ° C, cooled and poured into water. The precipitate was collected, washed and dried to give 166 g of 7-mercapto-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 191-192 ° C, 90% yield).

7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 166 g 7-merkapto-l, 4-bent:sodioksaani-5-karboksyyl ihappoa , 242 ml vettä, 216 ml natriumhydroksidiliuosta ja 181 g etyylisulfaat-tia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä.7-Ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 166 g of 7-mercapto-1,4-benzododioxane-5-carboxylic acid, 242 ml of water, 216 ml of sodium hydroxide solution and 181 g of ethyl sulphate were placed in a round-bottomed flask. equipped with radiator.

Seosta palautus jäähdytettiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Liuos j _ [ 8 63938 kaadettiin 1,3 litraan vettä, suodatettiin ja käsiteltiin 110 ml :11a suolahappoa. Kun sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 152 g 7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa (sp. 153-154°C, saanto 81 %).The mixture was refluxed and then cooled. The solution was poured into 1.3 liters of water, filtered and treated with 110 ml of hydrochloric acid. The precipitate was collected, washed with water and dried to give 152 g of 7-ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 153-154 ° C, yield 81%).

7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 152 g 7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 958 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. 398 ml vetyperoksidia lisättiin ja sen jälkeen seosta kuumennettiin. Kun jäähdytettäessä muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 139 g 7-etyyli-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 217-218°C, saanto 81 %).7-Ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 152 g of 7-ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 958 ml of acetic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. 398 ml of hydrogen peroxide were added and then the mixture was heated. The crystals formed on cooling were collected, washed and dried to give 139 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 217-218 ° C, yield 81%).

7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 243 g tionyylikloridia, muutama pisara dimetyyliformamidia ja 139 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 148 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia (sp. 146-147°C, saanto 100 %).7-Ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride 243 g of thionyl chloride, a few drops of dimethylformamide and 139 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. The mixture was heated and then the excess thionyl chloride was distilled off in vacuo. There were thus obtained 148 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (m.p. 146-147 ° C, yield 100%).

N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 59 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 450 ml kloroformia ja pienissä erissä 150 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 1850 ml vettä. Sitten kloroformi tislattiin, liuos suodatettiin aktiivi-hiilen läpi ja bentsamidi saostettiin lisäämällä 65 ml natriumhydrok-sidiliuosta. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 40°C:ssa. Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, saatiin 151 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 80,5 %, sp. 140-141°C).N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 59 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine, 450 ml of chloroform and in small portions 150 g of 7-ethylsulfonyl-1,4 -Benzodioxane-5-carbonyl chloride was placed at 5-10 ° C in a round bottom flask equipped with a stirrer and thermometer. The mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature and then 1850 ml of water were added. The chloroform was then distilled, the solution was filtered through activated carbon, and the benzamide was precipitated by adding 65 ml of sodium hydroxide solution. The solid was collected, washed with water and dried at 40 ° C. Recrystallization from absolute alcohol gave 151 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 80.5%, m.p. 140-141 ° C).

Rakenne varmistettiin NMR-spektrin avulla.The structure was confirmed by NMR spectrum.

6393863938

Esimerkki M- N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentSQdioksaani-5-karboksiamidi 7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 500 ml asetonia ja liuos, jossa oli 99 g dimetyyliamiinia 250 ml:ssa asetonia, laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin 139 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, asetoni tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 1 litraan vettä.Example M-N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 500 ml of acetone and a solution of 99 g of dimethylamine in 250 ml of acetone was placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was cooled to 0 ° C and then 139 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was added. The mixture was stirred at ambient temperature, the acetone was distilled off and the residue was dissolved in 1 liter of water.

Liuos tehtiin emäksiseksi, suodatettiin ja käsiteltiin 70 ml :11a suolahappoa. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 128 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa (sp. 220-221°C, saanto 89 %).The solution was basified, filtered and treated with 70 ml of hydrochloric acid. The precipitate was collected, washed and dried to give 128 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 220-221 ° C, yield 89%).

7-dimetyylisulfamqyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 190 g tionyylikloridia ja 153 g /-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Kun seosta kuumennettiin ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois , saatiin 163 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l , 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia (sp. 160-162°C, saanto 100 %).7-Dimethylsulfamyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride 190 g of thionyl chloride and 153 g of N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. When the mixture was heated and excess thionyl chloride was distilled off, 163 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (m.p. 160-162 ° C, 100% yield) was obtained.

N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsoaioKsaani-5-karboksiamidi 61 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 560 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin 163 g 7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia . Seosta sekoitettiin 1 tunti ja lämpötilan annettiin samalla kohota ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Kloroformi tislattiin pois, jäljelle jäänyt liuos suodatettiin ja karboksiamidi saostettiin lisäämällä 30-prosenttista natriumhydroksidiliuosta.N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzoyloxane-5-carboxamide 61 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine and 560 ml of chloroform were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and the temperature was maintained at 0-5 ° C while 163 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise and then 1 liter of water was added. The chloroform was distilled off, the remaining solution was filtered, and the carboxamide was precipitated by adding 30% sodium hydroxide solution.

Kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.The crystals were filtered, washed with water and dried.

Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, saatiin 157 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamo-yyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 76,9 %, sp. 165-166°C).Recrystallization from absolute alcohol gave 157 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 76.9%, m.p. 165-166 ° C). .

NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.The NMR spectrum was consistent with the assumed structure.

10 6393810 63938

Esimerkki 5 N-(l-bentsyylj-2-pyrrolidyylimetyyli)-1,4-bentsodioksaani-5- karboksiamidin fosfaatti 440 ml kloroformia ja 110 g l-bentsyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 110 g 1,4-bentsodioksaani-5-karbonyyliklori-dia. Seosta sekoitettiin, lisättiin 3 litraa vettä ja kloroformi poistettiin.Example 5 N- (1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate 440 ml of chloroform and 110 g of 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 110 g of 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred, 3 liters of water were added and the chloroform was removed.

Liuos käsiteltiin ammoniakilla ja sakka uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen liuos kuivattiin ja liuotin poistettiin.The solution was treated with ammonia and the precipitate was extracted with methylene chloride. The organic solution was dried and the solvent was removed.

Näin saatu yhdiste liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja käsiteltiin 30 ml :11a 85 % fosforihappoa. Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 153 g N-(l-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-l,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidifosfaattia (saanto 61 %, sp. 165°C).The compound thus obtained was dissolved in absolute ethanol and treated with 30 ml of 85% phosphoric acid. The precipitate formed was collected, washed with ethanol and dried. There were thus obtained 153 g of N- (1-benzyl-2-pyrrolidylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate (yield 61%, m.p. 165 ° C).

Esimerkki 6 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentso- dioksaani-5-karboksiamidi 145 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia, 48 g vettä ja 89 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui laimeisiin happoihin liukenevaksi ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Saostunut karboksiamidi liuotettiin uudestaan muodostamalla asetaat-ti. Saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja sen jälkeen emäs aostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin muodostamalla hydrokloridi (sp. 228-230°C) ja muuntamalla se emäkseksi 20 % ammoniakin avulla. Näin saatiin 131 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 64,8 %, sp. 143-144°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.Example 6 N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 145 g of methyl 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate, 48 g of water and 89 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. The mixture was heated on a water bath until the sample proved to be soluble in dilute acids and then 1 liter of water was added. The precipitated carboxamide was redissolved by forming acetate. The resulting solution was filtered through activated carbon and then the base was precipitated with 20% ammonia. The crystals thus obtained were collected, washed with water, dried and purified by forming the hydrochloride (m.p. 228-230 ° C) and basifying with 20% ammonia. There were thus obtained 131 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 64.8%, m.p. 143-144 ° C). The structure was confirmed by NMR analysis.

JEsimerkki 7 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidiExample 7 N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksy- laatti 11 63938 750 ml metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen jäähdytettiin samalla, kun lisättiin 273 g väkevää rikkihappoa ja 160 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa. Seosta palautusjäähdytettiin, jäähdytettiin ja kaadettiin liuokseen, jossa oli vettä ja natrium-karbonaattia. Sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin.Methyl 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate 11,63938 750 ml of methanol were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser and then cooled while 273 g of concentrated sulfuric acid and 160 g of 7-methylsulfamoyl-1 , 4-benzodioxan-5-carboxylic acid. The mixture was refluxed, cooled and poured into a solution of water and sodium carbonate. The precipitate was collected, washed and dried.

Näin saatiin 143 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksylaattia (sp. 159-160°C, saanto 85 %).There were thus obtained 143 g of methyl 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate (m.p. 159-160 ° C, yield 85%).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4- hentsodioksaani-5-karboksiamidi 137 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbofcsylaattia, 43 g vettä ja 73 g l-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Jäähdyttämällä saatu karboksiamidi puhdistettiin muodostamalla asetaatti liuokseen, jossa oli 100 ml etikkahappoa 950 mlrssa vettä. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kiehuvasta isopropyylialkoholista. Näin saatiin 121 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 66,2 %, sp. 139-14Q°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä. Vastaava hydroklo-ridi valmistettiin käsittelemällä karboksiamidi suolahapolla (ominaispaino 1,18) (sp. 186-188°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 137 g of methyl 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate, 43 g of water and 73 g of l -ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was placed in a round bottom flask equipped with a stirrer and reflux condenser. The mixture was heated in a water bath until the sample proved to be completely soluble in dilute acids. The carboxamide obtained by cooling was purified by forming acetate into a solution of 100 ml of acetic acid in 950 ml of water. The solution thus obtained was filtered through activated carbon and the base was precipitated with 20% ammonia. The crystals thus obtained were collected, washed with water, dried and recrystallized from boiling isopropyl alcohol. There were thus obtained 121 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 66.2%, m.p. 139-14 ° C). The structure was confirmed by NMR analysis. The corresponding hydrochloride was prepared by treating the carboxamide with hydrochloric acid (specific gravity 1.18) (m.p. 186-188 ° C).

.Esimerkki 8 N~(l-etyyli~2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-metyleenidioksibents- amidi.Example 8 N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2,3-methylenedioxybenzamide.

Samalla tavalla 34,9 g etyyli-2,3-metyleenidioksibentsoaattia saatettiin reaktioon l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin (24,2 g) kanssa niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 28,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-metyleenidioksibents-amidia. NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.In a similar manner, 34.9 g of ethyl 2,3-methylenedioxybenzoate was reacted with 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine (24.2 g) to give, after work-up and purification, 28.3 g of N- (1-ethyl-2- pyrrolidyylimetyyli) -2,3-methylenedioxybenzene-amide. The NMR spectrum was consistent with the assumed structure.

Esimerkki 2Example 2

Vasemmalle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7- etvvlisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 65 g vasemmalle kiertävää l-etyyli-2-aminomelyylipyrrolidiiniä liuotettiin 430 mlraan kloroformia pyörökolvissa, joka oli varus- τ 1.Left-turning N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 65 g of left-turning 1-ethyl-2-aminomelylpyrrolidine were dissolved in 430 ml of chloroform in a round-bottomed flask equipped with τ 1 .

i2 6 3 9 3 8 tettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Näin saatu liuos jäähdytettiin 5°C:een3 lisättiin 148 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karbonyylikloridia hienona jauheena ja lämpötila pidettiin koko ajan 5-10°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten se käsiteltiin 1 litralla vettä. Kloroformi tislattiin pois, liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostet-tiin ylimäärällä 30 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista. Näin saatiin 151,5 g vasemmalle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 77,7 %, sp. 111-112°C), (¢0^= -54,2° (5 % dimetyyliformamidiliuoksena).i2 6 3 9 3 8 with stirrer and thermometer. The solution thus obtained was cooled to 5 ° C. 148 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride were added as a fine powder, and the temperature was kept at 5-10 ° C throughout. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour and then treated with 1 liter of water. The chloroform was distilled off, the solution was filtered through activated carbon and the base was precipitated with an excess of 30% sodium hydroxide solution. The formed crystals were collected, dried and recrystallized from isopropyl alcohol. There was thus obtained 151.5 g of levorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 77.7%, m.p. 111-112 ° C). , (¢ 0 = -54.2 ° (5% in dimethylformamide solution).

Esimerkki 10 ^Oikealle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyy-lisulfonyyli-1 t4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Samalla tavalla 64,5 g oikealle kiertävää 1-etyyli-2-aminome-tyylipyrrolidiiniä saatettiin reaktioon 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridin (146 g) kanssa niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 133,5 g oikealle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 69,8 %, sp. 111-112°C), (C^}D° = 55,5° (5 % dimetyyliformamidiliuoksena).Example 10 Right-rotating N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide In a similar manner, 64.5 g of right-rotating 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was reacted With 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (146 g) to give, after treatment and purification, 133.5 g of dextrorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1, 4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 69.8%, m.p. 111-112 ° C), (C 1 H = 55.5 ° (5% as dimethylformamide solution)).

Esimerkki 11 N-(1-etyy1i-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidiExample 11 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Samalla tavalla 58 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 131 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia saatettiin reaktioon keskenään niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 103,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 60,2 %, sp. 118-119°C). 100 g näin saatua emästä liuotettiin 220 ml:aan asetonia, sitten liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 9,5 g suolahappoa asetonissa. Näin saadut hydrokloridikiteet erotettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Näin saatiin 96 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (saanto 88,2 %, sp. 148-150°C).Similarly, 58 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 131 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride were reacted with each other to give, after work-up and purification, 103.5 g of N- (1-ethyl-2 -pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 60.2%, m.p. 118-119 ° C). 100 g of the base thus obtained were dissolved in 220 ml of acetone, then the solution was filtered through activated carbon, and a solution of 9.5 g of hydrochloric acid in acetone was added thereto. The hydrochloride crystals thus obtained were separated, washed with acetone and dried. There were thus obtained 96 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (yield 88.2%, m.p. 148-150 ° C).

6393863938

Esimerkkii? N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentso- dioksaani-5-karboksiamidi 131 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksy-laattia, 43 g vettä ja 66 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Jäähdytettäessä muodostunut karboksiamidi puhdistettiin käsittelemällä se liuoksella, jossa oli 50. ml etikkahappoa ja 1250 ml vettä. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin lisäämällä 20 %:ista ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä kiehuvasta metanolista. Näin saatiin 119,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrodyylimetyyli)-7-sulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 70,1 %, sp. 187-188°C).For example? N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 131 g of methyl 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate, 43 g of water and 66 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine was placed in a round-bottomed flask equipped with a reflux condenser. The mixture was heated in a water bath until the sample proved to be completely soluble in dilute acids. The carboxamide formed on cooling was purified by treating it with a solution of 50 ml of acetic acid and 1250 ml of water. The solution thus obtained was filtered through activated carbon and the base was precipitated by adding 20% ammonia. The formed crystals were separated, washed with water, dried and purified by recrystallization from boiling methanol. There was thus obtained 119.5 g of N- (1-methyl-2-pyrrodylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 70.1%, m.p. 187-188 ° C).

Esimerkki 13 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l·,4-rbentsodioksaani-5-karboksiamidi 58 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 360 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 120 g 7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia. Seosta sekoitettiin, lisättiin litra vettä ja kloroformi tislattiin pois. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivi-hiilen läpi ja sitten emäs saostettiin lisäämällä 40 ml 30 %:sta natriumhydroksidia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 152 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 93,4 %, sp. 78-80°C). 146 g emästä liuotettiin 290 ml:aan kuumaa absoluuttista etanolia, saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja tehtiin happamaksi lisäämällä liuos, jossa oli 13,5 g suolahappoa 100 ml;ssa absoluuttista etanolia. Jäähdytyksessä muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin absoluuttisella etanolilla, kuivattiin ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä absoluuttisesta etanolista. Näin saatiin 119,5 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyyli-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (saanto 75 %, sp. 138-140°C).Example 13 N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,2,4-benzodioxane-5-carboxamide 58 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine and 360 ml of chloroform were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. , and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 120 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred, one liter of water was added, and chloroform was distilled off. The solution thus obtained was filtered through activated carbon and then the base was precipitated by adding 40 ml of 30% sodium hydroxide. The formed crystals were separated, washed with water and dried. There were thus obtained 152 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 93.4%, mp 78-80 ° C). 146 g of base were dissolved in 290 ml of hot absolute ethanol, the resulting solution was filtered through activated carbon and acidified by adding a solution of 13.5 g of hydrochloric acid in 100 ml of absolute ethanol. The crystals formed on cooling were separated, washed with absolute ethanol, dried and purified by recrystallization from absolute ethanol. There was thus obtained 119.5 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (yield 75%, m.p. 138-140 ° C).

W 63938W 63938

Esimerkki 14 ,Ν-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4- dihydro-1,5-bentso-dioksepiini-6-karboksiamidiExample 14, Ν- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide

Metyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksylaatti 111 g metyyli-2,3-dihydroksibentsoaattia, 660 ml metyyli-etyyliketonia, 167 g 1,3-dibromipropaania ja 10 g natriumjodidia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos kuumennettiin 40°C:een ja lisättiin 182 g kalium-karbonaattia. Seosta palautusjäähdytettiin ja siihen lisättiin 2 1 vettä, öljymäinen faasi dekantoitiin talteen, uutettiin eetterillä ja eetteriliuos pestiin 10 %:sella natriumkarbonaatilla ja kuivattiin. Kun eetteri tislattiin pois tyhjössä, saatiin 86,5 g metyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksylaattia (kp. 166-176°C, 8 mm Hg, saanto 63 %).Methyl 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylate 111 g of methyl 2,3-dihydroxybenzoate, 660 ml of methyl ethyl ketone, 167 g of 1,3-dibromopropane and 10 g of sodium iodide were placed in a round-bottomed flask which was equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was heated to 40 ° C and 182 g of potassium carbonate was added. The mixture was refluxed and 2 L of water was added, the oily phase was decanted, extracted with ether and the ether solution was washed with 10% sodium carbonate and dried. Distillation of the ether in vacuo gave 86.5 g of methyl 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylate (b.p. 166-176 ° C, 8 mm Hg, 63% yield).

2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappo 160. g metyyli-2H-3 ,4-dihydro-l, 5-bentsodioksepiini-6-karbok-sylaattia ja 388 ml natriumkarbonaattiliuosta laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta palautus jäähdytettiin, sen jälkeen se kaadettiin 1 litraan vettä ja käsiteltiin 5 g:11a natriummetabisulfiittia. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 77 ml :11a väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 120 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karboksyylihappoa (sp. 65-67°C, saanto 80,5 %).2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid 160 g of methyl 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylate and 388 ml of sodium carbonate solution were placed in a round-bottomed flask equipped with radiator. The mixture was refluxed, then poured into 1 liter of water and treated with 5 g of sodium metabisulfite. The solution was filtered and treated with 77 mL of concentrated hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed with water and dried. There were thus obtained 120 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 65-67 ° C, yield 80.5%).

2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 246 g tionyylikloridia ja 134 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta refluksoitiin ja sen jälkeen ylimääräinen 147 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyy-likloridia (sp. 35-37°C, saanto 100 %).2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride 246 g of thionyl chloride and 134 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. The mixture was refluxed followed by an additional 147 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride (m.p. 35-37 ° C, 100% yield).

N-(l-etyyli-2-uyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksiamidi 92 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 458 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 152 g 2H-3 ,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karbonyyliklorid.ia. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja lämpötila sai samalla nousta, sitten .Lisättiin 145U ml vettä ja kloroformi tislattiin pois. Liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostet- is 6 39 3 8 tiin lisäämällä 75 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 191 g N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodiokse-piini-6-karboksiamidimonohydraattia (saanto 82,4 %, sp. 51-52°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide 92 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 458 ml of chloroform were placed in a round-bottomed flask equipped with with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 152 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise, then 145U ml of water was added and the chloroform was distilled off. The solution was filtered through activated carbon and the base was precipitated by adding 75 ml of 20% ammonia. The formed crystals were separated, washed with water and dried. There was thus obtained 191 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide monohydrate (yield 82.4%, m.p. 51-52 ° C). .

173,5 g tuotetta liuotettiin 750 ml:aan absoluuttista etanolia.173.5 g of product were dissolved in 750 ml of absolute ethanol.

Liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 62 g 85 %:sta fosforihappoa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin absoluuttisella etanolilla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista. Näin saatiin 198 g N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidifosfaattia (saanto 92 %, sp, 189- 190°c).The solution was filtered through activated carbon and a solution of 62 g of 85% phosphoric acid in 100 ml of absolute ethanol was added. The formed crystals were collected, washed with absolute ethanol, dried and recrystallized from ethanol. There were thus obtained 198 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide phosphate (yield 92%, m.p. 189-190 ° C).

Esimerkki 15 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboks iamidi 169 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaattia, 53 ml vettä ja 81 g l-metyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjääh-dyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Muodostuneet kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 1250 ml vettä, ja sen jälkeen liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saos-tettiin uudelleen lisäämällä 100 ml 20 %:sta ammoniakkia. Kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 182 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyili)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 83,6%, sp. 189-190°C).Example 15 N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 169 g of methyl 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate, 53 ml of water and 81 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine were placed in a round-bottomed flask equipped with a reflux condenser. The mixture was heated in a water bath until the sample proved to be completely soluble in dilute acids. The formed crystals were dissolved in a solution of 50 ml of acetic acid and 1250 ml of water, and then the solution was filtered through activated carbon and the base was reprecipitated by adding 100 ml of 20% ammonia. The crystals were separated, washed with water and dried. There was thus obtained 182 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 83.6%, m.p. 189-190 ° C).

16 6393816 63938

Esimerkki 16 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidi 13 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa, 30Q ml tetrahydrofuraania ja 13 g karbonyylidi-imidatsolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä. Seosta sekoitettiin ympärisrön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 9,5 g l-etyyli2-aminometyylipyrro-lidiiniä. Sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Muodostuneet kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 14 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-etyylisulfonyyli-l, 4-bentsodioksaani-5-karboksimidia (saanto 73,8 %, sp. 118-119°C).Example 16 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 13 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 30 ml of tetrahydrofuran and 13 g of g of carbonyldiimidazole was placed in a round bottom flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser. The mixture was stirred at ambient temperature and then 9.5 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was added. Stirring was continued at ambient temperature and then the solvent was evaporated in vacuo. The formed crystals were washed with water and dried. There were thus obtained 14 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboximide (yield 73.8%, m.p. 118-119 ° C).

Esimerkki 17_ ,N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidiExample 17_, N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, laitettiin ensin liuos, jossa oli 6 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä pyridiinissä, ja sitten sekoitettiin tipoittain 0-5°C:ssa liuos, jossa oli 3,5 g fosfori-trikloridia 20 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitusta jatkettiin ensin 0-5°C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Sitten lisättiin 14,5 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa. Seosta sekoitettiin samalla kuumentaen. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun väkevöitiin alipaineessa, saatiin 12,5 g N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 64,5 %, sp. 155-166°C).A solution of 6 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine in pyridine was first placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser, and then a solution of 3.5 g of phosphorus trichloride was stirred dropwise at 0-5 ° C. In 20 ml of pyridine. Stirring was continued first at 0-5 ° C and then at ambient temperature. 14.5 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were then added. The mixture was stirred while heating. The mixture was cooled, the solvent was evaporated, the residue was dissolved in chloroform, the solution was washed with aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 12.5 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 64.5%, m.p. 155-166 ° C).

Esimerkki 18 N-(l-svkloheksvvli-3-pvrrolidvvli)-7-metvvlisulfamovvli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidi « — - - - _ ...... .....- - 84 g l-sykloheksyyli-3-aminopyrrolidiiniä, 430 ml kloroformia ja 146 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin, emäs uutettiin metyleenikloridilla ja liuotin haihdutettiin. Muodostuneet kiteet 17 63938 liuotettiin kiehuvaan absoluuttiseen alkoholiin ja saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi. Jäähdytettäessä muodostuneet kiteet liuotettiin etikkahapon vesiliuokseen, saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin jälleen lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia. Näin saatiin 129,5 g N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidyyli)- 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 61,2 %, sp. 160-161°C).Example 18 N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide N - 84 g 1 - cyclohexyl-3-aminopyrrolidine, 430 ml of chloroform and 146 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was stirred, the base was extracted with methylene chloride and the solvent was evaporated. The formed crystals 17,63938 were dissolved in boiling absolute alcohol, and the resulting solution was filtered through activated carbon. The crystals formed on cooling were dissolved in an aqueous solution of acetic acid, the resulting solution was filtered through activated carbon, and the base was reprecipitated by adding 20% ammonia. There was thus obtained 129.5 g of N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 61.2%, m.p. 160-161 ° C).

^Esimerkki 19 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 64 g 1-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 530 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin 153 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti antaen lämpötilan samalla kohota ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Kloroformi tislattiin, liuos suodatettiin ja karboksiamidi saostettiin lisäämällä 30 %:sta natronlipeää. Muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista, saatiin 144,5 g N-(l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 72,8 %, sp. 14 6-1*4 8°C) .Example 19 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 64 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 530 ml of chloroform were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. , and then the temperature was maintained at 0-5 ° C while 153 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise and then 1 liter of water was added. The chloroform was distilled off, the solution was filtered and the carboxamide was precipitated by adding 30% sodium hydroxide solution. The formed crystals were collected by filtration, washed with water and dried. Recrystallization from absolute ethanol gave 144.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 72.8%, m.p. 14-1-1). * 4 8 ° C).

_Esimerkki 20_Example 20

Oikealle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-_ metvvlisulfamoyyli-l·,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, laitettiin 82 g oikealle kiertävää l-etyyli-2-aminometyy-lipyrrolidiiniä, 600 ml kloroformia ja vähin erin 5-10°C:ssa 200 g 7-metyy1isulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia. Sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Emäs saostettiin lisäämällä 60 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 162 g oikealle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia (saanto 66 %, sp. 136-137°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,2,4-benzodioxane-5-carboxamide -lipyrrolidine, 600 ml of chloroform and, at a minimum of 5-10 ° C, 200 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride. Then, 1 liter of water was added, the chloroform was distilled off, and the remaining solution was filtered. The base was precipitated by adding 60 ml of 20% ammonia. The formed crystals were separated, washed with water and dried. There was thus obtained 162 g of dextrorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 66%, m.p. 136-137 ° C).

18 6393818 63938

Esimerkki 21Example 21

Vasemmalle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-me-tyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 82 g vasemmalle kiertävää 1-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä ja 195 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin toistensa kanssa reaktioon edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla, saatiin 151 g vasemmalle kiertävää N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1, 4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 62 %, sp. 136-137°C).Left-turning N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide When 82 g of left-turning 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 195 g of 7-methylsulfamoyl- 1,4-Benzodioxane-5-carbonyl chloride was reacted with each other as described in the previous example to give 151 g of levorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5 -carboxyamide (yield 62%, mp 136-137 ° C).

.Esimerkki 2 2.Example 2 2

Vasemmalle kiertävä N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi _ Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, laitettiin 5-10°C:ssa 85 g vasemmalle kiertävää 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 610 ml kloroformia ja vähin erin 178 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia.Left-handed N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide _ In a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, 85 g of left-handed 1 -allyl-2-aminomethylpyrrolidine, 610 ml of chloroform and at least 178 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride.

Seosta sekoitettiin, lisättiin 1,2 litraa vettä ja kloroformi tislattiin pois. Jäljelle jäänyt liuos suodatettiin ja emäs saostet-tiin lisäämällä 70 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin ja pestiin vedellä. Kun uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 117 g vasemmalle kiertävää N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia (saanto 49 %, sp. 101-102°C).The mixture was stirred, 1.2 liters of water were added, and chloroform was distilled off. The remaining solution was filtered and the base was precipitated by adding 70 ml of 20% ammonia. The formed crystals were separated and washed with water. Recrystallization from ethyl acetate gave 117 g of levorotatory N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 49%, m.p. 101-102 ° C).

Esimerkki 23 .Oikealle kiertävä N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyy-lisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 84 g oikealle kiertävää l-allyyli-2-aminometyylipyrroli-diiniä ja 175 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon keskenään edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla, saatiin puhdistuksen jälkeen 125 g oikealle kiertävää N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 52,6 %, sp. 104-105°C).Example 23. Right-rotating N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide When 84 g of right-rotating 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine and 175 g of 7 -methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was reacted with each other as described in the previous example to give, after purification, 125 g of dextrorotatory N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane -5-carboxamide (yield 52.6%, mp 104-105 ° C).

JSsimerkki 24JSample 24

Oikealle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyy-_lisulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 61 g oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 465 ml kloroformia ja pienissä erissä 155 g 7-metyylisulfamoyyli- 19 63938 1.4- bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin, lisättiin 1850 ml vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Emäs saostettiin lisäämällä 65 ml 20 %:sta ammoniakkia. Kun kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 154 g oikealle kiertävää N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 78,5 %, sp. 187-188°C).Dextrorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 61 g dextrorotatory 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine, 465 ml chloroform and in small portions 155 g 7 -methylsulfamoyl-19,63938 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was placed at 5-10 ° C in a round bottom flask equipped with a stirrer and thermometer. The mixture was stirred, 1850 ml of water was added, chloroform was distilled off, and the remaining solution was filtered. The base was precipitated by adding 65 ml of 20% ammonia. The crystals were collected, washed and dried to give 154 g of dextrorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 78.5%, m.p. 187-188 ° C).

Esimerkki 25Example 25

Vasemmalle kiertävä N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-me-tyylisulfamoyvli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 71 g vasemmalle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä ja 180,5 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon toistensa kanssa, saatiin karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon toistensa kanssa, saatiin 175 g vasemmalle kiertävää N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 77 %, sp. 187-187,5°C).Left-turning N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide When 71 g of left-turning 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine and 180.5 g of 7- methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was reacted with each other, carbonyl chloride was reacted with each other to give 175 g of levorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl, 4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 77%, m.p. 187-187.5 ° C).

Esimerkki 26 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metyylisulfamoyyli-2H-3 ,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidi 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappo 1092 ml kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 106 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa ja lämpötila pidettiin samalla 5-lQ°C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin jäähän. Kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 146 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro- 1.5- bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 114-115°C, saanto 91 %).Example 26 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5 -Benzodioxepine-6-carboxylic acid 1092 ml of chlorosulfonic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer, condenser and thermometer, and then 106 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid was added in small portions while maintaining the temperature. 5-lo ° C. The mixture was stirred at ambient temperature and then poured onto ice. The crystals were collected, washed with water and dried. There were thus obtained 146 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 114-115 ° C, yield 91%).

8-metvylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboKsyylihaDpo 233 g metyyliamiinin vesiliuosta laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 146 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 2 0 63938 6-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen sakka liuotettiin veteen. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 150 ml :11a väkevää suolahappoa. Kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin.8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid 233 g of an aqueous solution of methylamine were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 146 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-20,63938 6-carboxylic acid were added in small portions. The mixture was stirred and then the precipitate was dissolved in water. The solution was filtered and treated with 150 mL of concentrated hydrochloric acid. The crystals were collected, washed and dried.

Näin saatiin 112 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 145-146°C, saanto 78 %).There were thus obtained 112 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 145-146 ° C, yield 78%).

8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 220 g tionyylikloridia ja 177 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4 -dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörö-kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 188 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia (sp. 93-94, saanto 100 %).8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride 220 g of thionyl chloride and 177 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid were placed in a rotary evaporator. to a flask equipped with a condenser. The mixture was heated and then the excess thionyl chloride was distilled off in vacuo. There was thus obtained 188 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride (m.p. 93-94, 100% yield).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metyylisulfamoyyli-2H- 3.4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidi 79l g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 750 ml metyyli-etyyliketonia ja pienissä erissä 188 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia laitettiin 5-lQ°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Hydrokloridisakka erotettiin talteen, pestiin metyyli-etyyliketonilla ja kuivattiin. Hydrokloridi uudelleenkiteytettiin metanolista ja sen jälkeen se liuotettiin 850 ml:aan vettä. Liuos suodatettiin ja emäs saostettiin lisäämällä 60 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 180 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-me-tyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksi-amidia (saanto 63,8 %, sp. 144-145°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide 79 l of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, 750 ml of methyl ethyl ketone and in small portions 188 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride was placed at 5-10 ° C in a round bottom flask equipped with a stirrer and a thermometer. The hydrochloride precipitate was collected, washed with methyl ethyl ketone and dried. The hydrochloride was recrystallized from methanol and then dissolved in 850 ml of water. The solution was filtered and the base was precipitated by the addition of 60 ml of 20% ammonia. The formed crystals were collected, washed with water and dried. There were thus obtained 180 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxyamide (yield 63.8%, m.p. 144-145 ° C).

Esimerkki 27 N-(l-etvvli-2-pvrrolidvvlimetvvli)-2,3-metvleenidioksibents-t amidihydrokloridi 134 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 950 ml kloroformia ja pienissä erissä 183 g 2,3-metyleenidioksibentsoyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seokseen lisättiin 1 litra vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Sen jälkeen lisättiin 120 ml 20 %:sta ammoniakkia, uutettiin eetterillä, eetteriliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja eetteri tislattiin pois. Saatu emäs liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja sen jäi- 2i 63938 keen lisättiin liuos, jossa oli 34 g suolahappoa 330 ml:ssa asetonia. Hydrokloridisakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin isopropanolis-ta, saatiin 154 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-me-tyleenidioksibentsamidihydrokloridia (saanto 49,7 % sp.Example 27 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2,3-methylenedioxybenzamide hydrochloride 134 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, 950 ml of chloroform and 183 g of 2,3-methylenedioxybenzoyl chloride in small portions were placed at 5-10 °. In C to a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. To the mixture was added 1 liter of water, chloroform was distilled off, and the remaining solution was filtered. Then 120 ml of 20% ammonia were added, extracted with ether, the ether solution was dried over potassium carbonate and the ether was distilled off. The obtained base was dissolved in 300 ml of acetone, and a solution of 34 g of hydrochloric acid in 330 ml of acetone was added thereto. The hydrochloride precipitate was collected, washed with acetone and dried. Recrystallization from isopropanol gave 154 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2,3-methylenedioxybenzamide hydrochloride (yield 49.7% m.p.

127,5 - 128,5°C).127.5-128.5 ° C).

Esimerkki 28 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidioksaiaatti 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 171,5 g 2,3-dihydroksi-4-metoksibentsoehappoa, 515 ml etanolia, 280 ml natriumhydroksidiliuosta ja 175 g etyleeni-bromidia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja sisääntuloputkella typpeä varten. Seosta refluksoitiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin 2,8 litraan vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 85 ml:lla väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, saatiin 110 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa (sp. 224-226°C, saanto 57 %).Example 28 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide dioxate 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 171.5 g of 2,3- dihydroxy-4-methoxybenzoic acid, 515 ml of ethanol, 280 ml of sodium hydroxide solution and 175 g of ethylene bromide were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer, a thermometer and an inlet tube for nitrogen. The mixture was refluxed and then cooled and poured into 2.8 liters of water. The solution was filtered and treated with 85 mL of concentrated hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed and dried. Recrystallization from dimethylformamide gave 110 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 224-226 ° C, yield 57%).

8-metoksi-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 391 g tionyylikloridia ja 138 g 8-metoksi-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, Seosta kuumennettiin 50-55°C: ssa ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 151 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyyli-kloridia (saanto 100 %).8-Methoxy-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride 391 g of thionyl chloride and 138 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. The mixture was heated to 50-55 ° C: and the excess thionyl chloride was distilled off in vacuo. There were thus obtained 151 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (yield 100%).

N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidioksalaatti 87 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 775 ml me-tyylietyyliketonia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 155 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide dioxalate 87 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 775 ml of methyl ethyl ketone were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and with a thermometer, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 155 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride were added in small portions.

Seos sekoitettiin, liuotettiin 1500 ml:aan vettä ja metyyli-etyyliketoni tislattiin pois. JäljeJle jäänyt liuos suodatettiin ja käsiteltiin natriumhydroksidilla. Öljy dekantoitiinThe mixture was stirred, dissolved in 1500 ml of water, and the methyl ethyl ketone was distilled off. The remaining solution was filtered and treated with sodium hydroxide. The oil was decanted

__ · I__ · I

22 6 3 9 3 8 erilleen ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 224,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia.22 6 3 9 3 8 separated and extracted with methylene chloride. The solution was dried over potassium carbonate and the methylene chloride was distilled off in vacuo. There was thus obtained 224.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide.

197,5 g saatua emästä liuotettiin 760 ml:aan absoluuttista etanolia ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 67 g oksaalihappoa 195 ml:ssa absoluuttista etanolia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin absoluuttisella etanolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 208,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylime-tyyli)-8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidioksalaattaa (saanto 82 %, sp. 129-130°C).197.5 g of the obtained base were dissolved in 760 ml of absolute ethanol, and then a solution of 67 g of oxalic acid in 195 ml of absolute ethanol was added. The formed crystals were separated, washed with absolute ethanol and dried. There was thus obtained 208.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide dioxalate (yield 82%, m.p. 129-130 ° C).

Esimerkki 29 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-7-sulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 8-metoksi-7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 1045 ml kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdytti-mellä, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 110 g 8-metoksi-l,4-bentsodiok-saabu-5-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin jäähän. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 159 g 8-metoksi-7-kloori-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (saanto 98 %).Example 29 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 8-methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 1045 ml of chlorosulfonic acid was placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 110 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxab-5 was added in small portions. -carboxylic acid. The mixture was stirred at room temperature and then poured onto ice. The precipitate was separated, washed and dried. There was thus obtained 159 g of 8-methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (yield 98%).

8-metoksi-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happo 300 g 35 %:sta ammoniakkia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 159 g 8-metoksi-7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa. Seos sekoitettiin ja sakka liuotettiin veteen. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 280 ml:lla väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 118 g 8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 247-248°C, saanto 82 %).8-Methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 300 g of 35% ammonia were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 0-5 ° C at the same time. when 159 g of 8-methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were added in small portions. The mixture was stirred and the precipitate was dissolved in water. The solution was filtered and treated with 280 mL of concentrated hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed and dried. There were thus obtained 118 g of 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 247-248 ° C, yield 82%).

23 6 3 9 3 823 6 3 9 3 8

Metyyli-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaatti 396 g metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja sen jälkeen lisättiin 51 g rikkihappoa ja 114,5 g 8-metoksi-7-sulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa samalla jäähdyttäen. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se kaadettiin liuokseen, jossa oli 485 ml vettä ja 40 g natriumkarbonaattia. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 110,5 g metyyli-8-metok-si-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaattia (sp. 202-203°C, saanto 92 %).Methyl 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate 396 g of methanol were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser, followed by the addition of 51 g of sulfuric acid and 114.5 g of 8-methoxy-7-sulfamoyl. 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid with cooling. The mixture was refluxed and then poured into a solution of 485 ml of water and 40 g of sodium carbonate. The precipitate was separated, washed and dried. There was thus obtained 110.5 g of methyl 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate (m.p. 202-203 ° C, yield 92%).

N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-7-sulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 150 g metyyli-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodiok-saani-5-karboksylaattia ja 750 ml etyleeniglykolia laitettiin pyörökolviin. Liukenemisen tapahduttua lisättiin 127 g 1-etyy-li-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa. Näin saatu liuos sekoitettiin 2 litraan vettä ja tehtiin happamaksi lisäämällä 120 ml etikkahappoa. Muodostunut sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten sakka liuotettiin uudelleen kuumaan veteen. Liuos suodatettiin ja emäs saostettiin ammoniakilla,. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 144 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbok-siamidia (saanto 73 %, sp. 110-115°C).N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 150 g methyl 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane -5-carboxylate and 750 ml of ethylene glycol were placed in a round bottom flask. After dissolution, 127 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was added and the mixture was heated at 50 ° C. The solution thus obtained was mixed with 2 liters of water and acidified by adding 120 ml of acetic acid. The precipitate formed was separated, washed with water and dried. The precipitate was then redissolved in hot water. The solution was filtered and the base was precipitated with ammonia. The precipitate was separated, washed with water and dried. There were thus obtained 144 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (yield 73%, m.p. 110-115 ° C). .

Esimerkki 30 N-(1-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaatti 7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happo 200 ml vettä, 100 ml dietyyliamiinia ja 200 ml trietyyli-amiinia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 20-30°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 140 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa.Example 30 N- (1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate 7-Diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 200 ml of water, 100 ml diethylamine and 200 ml of triethylamine were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 20-30 ° C while 140 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were added in small portions .

2 4 63 9 3 82 4 63 9 3 8

Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 500 ml vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 300 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 117 g 7-dietyylisulfamoyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 149°C, saanto 74 %).The mixture was stirred at ambient temperature and then 500 ml of water were added. The solution was filtered and treated with 300 ml of hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed and dried. There were thus obtained 117 g of 7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 149 ° C, yield 74%).

N-(1-bentsyy1i-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfamoyyli-1 ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaatti 40 ml vettä, 37,8 g 7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodi-oksaani-5-karboksyylihappoa, 12,5 g trietyyliamiinia ja 120 ml metyylietyyliketonia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 15-20°C:ssa samalla, kun lisättiin 17,2 g isobutyyli-klooriformiaattia. Seos sekoitettiin ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 15-20°C:ssa samalla, kun lisättiin 25 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen liuottimet poistettiin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml metyleenikloridia ja 300 ml vettä. Sekoituksen jälkeen liuotin deknatoitiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös liuotettiin kiehumispisteessä olevaan etanoliin ja lisättiin 18 g 85 % fosforihappoa. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin jääkylmällä etenolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 56 g N-(1-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaattia (saanto 79,6 %, sp.N- (1-benzyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate 40 ml of water, 37.8 g of 7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 12 , 5 g of triethylamine and 120 ml of methyl ethyl ketone were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then the temperature was maintained at 15-20 ° C while 17.2 g of isobutyl chloroformate was added. The mixture was stirred and then the temperature was maintained at 15-20 ° C while 25 g of 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine was added. The mixture was stirred at ambient temperature and then the solvents were removed. The residue was dissolved in a mixture of 200 ml of methylene chloride and 300 ml of water. After stirring, the solvent was decanted and dried over magnesium sulfate. The solution was filtered and the solvent was removed. The residue was dissolved in boiling ethanol and 18 g of 85% phosphoric acid was added. The formed crystals were separated, washed with ice-cold ethenol and dried. There were thus obtained 56 g of N- (1-benzyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate (yield 79.6%, m.p.

180°C).180 ° C).

Esimerkki 31 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etvvlisulfonyyli-2H- 3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidihydroklo-ridi 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappoExample 31 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide hydrochloride 8-mercapto-2H-3,4-dihydro-1 , 5-benzodioxepin-6-carboxylic acid

Liuos, jossa oli 106 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa 273 mlrssa etikkahappoa, ja 159,5 g tinaa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa 25 63 9 3 8 ja sen jälkeen lisättiin 705 ml väkevää suolahappoa. Seosta kuu- o . .A solution of 106 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid in 273 ml of acetic acid and 159.5 g of tin was placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was stirred at 40-45 ° C and then 705 ml of concentrated hydrochloric acid were added. Mix the mixture. .

mennettiin 55-60 C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 65 g 8-merkapto- 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 99,5- 100°C, saanto 80 %).was passed at 55-60 ° C and then cooled. The precipitate was separated, washed and dried. There were thus obtained 65 g of 8-mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 99.5-100 ° C, yield 80%).

8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappo 86 g d-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbok-syylihappoa, 162 ml vettä, 76 ml natriumhydroksidiliuosta ja 58,5 g etyylisulfaattia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jääh-dyttimellä. Seosta palautusjäähdytettiin, sen jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin 150 ml vettä, liuos suodatettiin ja käsiteltiin 60 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin.8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid 86 g of d-mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid, 162 ml of water, 76 ml of sodium hydroxide solution and 58.5 g of ethyl sulfate were placed in a round-bottomed flask equipped with a condenser. The mixture was refluxed, then cooled and 150 ml of water were added, the solution was filtered and treated with 60 ml of hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed and dried.

Näin saatiin 88 g 8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karboksyylihappoa (sp. 66-67°C, saanto 91 %).There were thus obtained 88 g of 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 66-67 ° C, yield 91%).

8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydrG-l,5-bentsodioksepiini-6-kart> oksyylihappo 88 g 8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini6-karbok-syylihappoa 528 mlrssa etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 210 ml vetyperoksidia. Liuosta kuumennettiin ja etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 180 ml:aan vettä ja jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 90 g 8-etyyiisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappoa (sp. 142-143°C, saanto 91 %).8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-cartoxylic acid 88 g of 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid in 528 ml of acetic acid were added. to a round-bottomed flask equipped with a condenser, and then 210 ml of hydrogen peroxide was added in small portions. The solution was heated and the acetic acid was removed in vacuo. The residue was dissolved in 180 ml of water and cooled. The precipitate was separated, washed and dried. There was thus obtained 90 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid (m.p. 142-143 ° C, yield 91%).

8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 75 g tionyylikloridia ja 90 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin 45-5Q°C:ssa ja sen jälkeen tionyylikloridi poistettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin petrolieetterillä, erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 94 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro- 1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia (sp. 105-110°C, saanto 98 %).8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride 75 g of thionyl chloride and 90 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask. , which was equipped with a radiator. The mixture was heated at 45-5 ° C and then the thionyl chloride was removed in vacuo. The residue was treated with petroleum ether, separated, washed and dried. There were thus obtained 94 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride (m.p. 105-110 ° C, yield 98%).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etyylisulfonyyli-2H- 3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidihydrokloridi 39,5 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä 282 ml:ssa kloroformia Lii te 11. iin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla 26 63938 ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 94 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen se kaadettiin veteen. Vesifaasi jäähdytettiin, suodatettiin ja käsiteltiin 30 ml :11a natriumkarbonaat-tiliuosta. Sakka uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois, jäännös liuotettiin isopropanoliin ja käsiteltiin suolahapon isopropanoli-liuoksella. Sakka erotettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide hydrochloride 39.5 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine in 282 ml of chloroform Lii to a 11th round bottom flask equipped with a stirrer 26 63938 and a thermometer, and then the temperature was maintained at 5-10 ° C while 94 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5 was added in small portions. -bentsodioksepiini-6-carbonyl chloride. The mixture was heated and then poured into water. The aqueous phase was cooled, filtered and treated with 30 ml of sodium carbonate solution. The precipitate was extracted with methylene chloride and the organic phase was dried over potassium carbonate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in isopropanol and treated with a solution of hydrochloric acid in isopropanol. The precipitate was separated, washed with ethanol and dried.

Näin saatiin 98 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etyylisulfo-nyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidia.There were thus obtained 98 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide.

(sp. 141-142°C, saanto 73 %).(m.p. 141-142 ° C, 73% yield).

Esimerkki 32 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-dibromi-8- nitro-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 6.7- dibromi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 1440 ml etikkahappoa ja 360 g 1,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, sisääntuloputkella ja jäähdyttimellä. Seos kuumennettiin 55°C:een ja sen jälkeen siihen lisättiin pienissä erissä liuos, jossa oli 700 g bromia 360 ml:ssa etikkahappoa. Seos kuumennettiin 120°C:een ja sen jälkeen se jäähdytettiin 15°C:een. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja kuivattiin. Näin saatiin 332 g 6,7-dibromi- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 212°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.Example 32 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 6,7-Dibromo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 1440 ml of acetic acid and 360 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were placed in a round-bottomed flask equipped with a stirrer, an inlet tube and a condenser. The mixture was heated to 55 ° C and then a solution of 700 g of bromine in 360 ml of acetic acid was added in small portions. The mixture was heated to 120 ° C and then cooled to 15 ° C. The precipitate was separated, washed with acetic acid and dried. There were thus obtained 332 g of 6,7-dibromo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 212 ° C). The structure was confirmed by NMR analysis.

6.7- dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 166 g 6,7-dibromi-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 500 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin. Seos kuumennettiin 37°C:een ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 60 ml typpihappoa (tiheys 1,49) 60 ml:ssa etikkahappoa, ja rikkihappoa katalyytiksi. Seosta kuumennettiin 50°C:ssa ja sen jälkeen se kaadettiin kylmään veteen samalla sekoittaen. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 107 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodiok-saani-5-karboksyylihappoa (sp. 237°C). Happo puhdistettiin siten, että ensin käsiteltiin liuoksella, jossa oli 50 g natriumbikarbonaattia 500 ml:ssa vettä, ja sitten saostettiin suolahapolla. Sakka 27 63938 erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin kiteinen tuote (sp. 238°C, saanto 51 %). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.6.7-Dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 166 g of 6,7-dibromo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 500 ml of acetic acid were placed in a round bottom flask. The mixture was heated to 37 ° C and a solution of 60 ml of nitric acid (density 1.49) in 60 ml of acetic acid and sulfuric acid were added as a catalyst. The mixture was heated at 50 ° C and then poured into cold water with stirring. The precipitate was separated, washed with water and dried. There were thus obtained 107 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 237 ° C). The acid was purified by first treating with a solution of 50 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water and then precipitating with hydrochloric acid. Precipitate 27 63938 was separated, washed and dried. There was thus obtained a crystalline product (m.p. 238 ° C, yield 51%). The structure was confirmed by NMR analysis.

6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 96 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa ja 200 ml tionyylikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta palautus-jäähdytettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan isopropyyli-eetteriä, liuotin poistettiin ja tuote kuivattiin ilmalla. Näin saatiin 91 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyyli-kloridia (sp. 215°C, saanto 91 %).6,7-Dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride 96 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 200 ml of thionyl chloride were placed in a round-bottomed flask which was equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was refluxed and then the excess thionyl chloride was distilled off in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of isopropyl ether, the solvent was removed and the product was air-dried. There was thus obtained 91 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (m.p. 215 ° C, yield 91%).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-dibromi-8-nitro- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 18 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 500 ml metyyli-etyyliketonia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos jäähdytettiin 10°C:seen ja sitten lisättiin pienissä erissä 50 g 6,7-dibromi-8-nitro-l, 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia pitämällä huolta siitä, että lämpötila ei ylitä arvoa 20°C. Seosta sekoitettiin sitten 1 1/2 h ajan huoneen lämpötilassa ja sakka imusuodatettiin, pestiin 100 ml :11a metyylietyyliketonia, kuivattiin ja liuotettiin 400 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty 7 g hiili-mustaa ja suodatettu, suodosta käsiteltiin 50 mlrlla 20-prosenttista ammoniakkia. Muodostuneet kiteet imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 40 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-6,7-dibromi-8-nitro-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia, saanto 65 %, sp. 213°C.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 18 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 500 ml of methyl ethyl ketone were placed in a 1 liter round-bottomed flask. , equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture was cooled to 10 ° C and then 50 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added in small portions, taking care not to exceed 20 ° C. The mixture was then stirred for 1 1/2 h at room temperature and the precipitate was filtered off with suction, washed with 100 ml of methyl ethyl ketone, dried and dissolved in 400 ml of water at room temperature. After adding 7 g of carbon black and filtering, the filtrate was treated with 50 ml of 20% ammonia. The formed crystals were filtered off with suction, washed with water and dried to give 40 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, yield 65%. , sp. 213 ° C.

Esimerkki 33 N- (l-etyyli^-pyrrolidyylimetyyli^e-amino-l^-bentsodi-oksaani-5-karboksiamidi 8-amino-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 400 ml vettä, 98,5 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa, 100 ml natriumkarbonaattiliuosta ja 10 gExample 33 N- (1-Ethyl-4-pyrrolidylmethyl-N-amino-1H-benzodioxane-5-carboxamide 8-Amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 400 ml of water, 98.5 g 6.7 -dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 100 ml of sodium carbonate solution and 10 g

Pd/C laitettiin autoklaaviin ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa samal- , 2 la kun autoklaaviin päästettiin vetyä 40 kg/cm paineessa. Seos suodatettiin ja käsiteltiin 95 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 42 g 8-amino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 186°C, saanto 83,7 %).The Pd / C was placed in an autoclave and the mixture was heated at 50 ° C at the same time as hydrogen was introduced into the autoclave at a pressure of 40 kg / cm. The mixture was filtered and treated with 95 ml of hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed and dried. There was thus obtained 42 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 186 ° C, yield 83.7%).

28 63938 N- (1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli) -8-amino-l,4-bentsodioksaa-ni-5-karboksiamidi28,63938 N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Esimerkin 2 menetelmää noudattaen 42 g 8-amino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa käsiteltiin metanolilla, näin saatu yhdiste käsiteltiin ensin 33 g :11a l-etyyli-2-aminometyylipyrroli-diiniä ja sen jälkeen liuoksella, jossa oli 13 g suolahappoa absoluuttisessa etanolissa. Näin saatiin 49 g N-(l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli)-8-amino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamididihydro-kloridia (sp. 173°C, saanto 69 %).Following the procedure of Example 2, 42 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was treated with methanol, the compound thus obtained was first treated with 33 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and then with a solution of 13 g of g of hydrochloric acid in absolute ethanol. There were thus obtained 49 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide dihydrochloride (m.p. 173 ° C, yield 69%).

Esimerkki 34 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 43 g 8-amino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 72 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 24,5 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta kuumennettiin 60-70°C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 44 g 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 233°C, saanto 84 %).Example 34 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 43 g of 8-amino-1, 4-Benzodioxane-5-carboxylic acid and 72 ml of acetic acid were placed in a round bottom flask and then 24.5 ml of acetic anhydride were added in small portions. The mixture was heated to 60-70 ° C and then cooled. The precipitate was separated, washed with acetic acid and water and dried. There was thus obtained 44 g of 8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 233 ° C, yield 84%).

N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 8-asetamino-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo käsiteltiin esimerkissä 30 kuvattua menetelmää noudattaen isobutyylikloori-formiaatilla ja l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinillä. Näin saatiin N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-1,4-bentsodiok-saani-5-karboksiamidi, sp. 152°C. Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 8-Acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was treated according to the procedure described in Example 30 with isobutyl chloroformate and l-ethyl-2-aminometyylipyrrolidiinillä. There was thus obtained N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 152 ° C. The structure was confirmed by NMR analysis.

Esimerkki 35 N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 42 g 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa, 75 ml etikkahappoa ja 75 ml etikkahappoanhydridiä laitettiin pyörökolviin, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli 17,5 ml typpihappoa (tiheys 1,49) 17 ml:ssa etikkahappoa. Liukenemisen ja kiteytymisen tapahduttuaExample 35 N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid 42 g 8- acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 75 ml of acetic acid and 75 ml of acetic anhydride were placed in a round-bottomed flask, and then the temperature was allowed to rise while a solution of 17.5 ml of nitric acid (density 1.49) was added to 17 ml: in acetic acid. After dissolution and crystallization

IIII

29 63938 lisättiin 50 ml etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin 20°C:een. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 13,5 g seosta, josta puolet oli 7-nitro-8-asetamino-1,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa ja puolet 6-nitro-8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa.29 63938 was added 50 ml of acetic acid. The mixture was stirred at 40-45 ° C and then cooled to 20 ° C. The precipitate was separated, washed with acetic acid and water and dried. There was thus obtained 13.5 g of a mixture of half of 7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and half of 6-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid.

Tämä seos sekä 90 ml vettä, 4,5 ml natriumhydroksidia ja hieman Raney-nikkeliä laitettiin autoklaaviin ja sinne johdettiin 2 vetyä paineessa 50 kg/cm . Vedyn imeytymisen lakattua nikkeli suodatettiin pois liuoksesta ja liuos käsiteltiin ensin 12 ml :11a suolahappoa ja sen jälkeen 20-25°C:ssa liuoksella, jossa oli 3,5 g natriumnitriittiä ja 10 ml vettä. Saatu sakka erotettiin, pestiin ja käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Kun seos tehtiin happameksi, sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 g 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 260°C, saanto 59 %).This mixture, together with 90 ml of water, 4.5 ml of sodium hydroxide and some Raney nickel, was placed in an autoclave and 2 hydrogens were introduced at a pressure of 50 kg / cm. When the absorption of hydrogen ceased, the nickel was filtered off from the solution and the solution was first treated with 12 ml of hydrochloric acid and then at 20-25 ° C with a solution of 3.5 g of sodium nitrite and 10 ml of water. The resulting precipitate was separated, washed and treated with aqueous sodium hydroxide solution. After acidification, the precipitate was separated, washed and dried to give 3 g of 7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (m.p. 260 ° C, yield 59%).

N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo käsiteltiin N-hydroksiftalimidin ja disykloheksyylikarbodi-imidin seoksella. Näin saatu ftalimidikarboksylaatti käsiteltiin 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinillä. Näin saatiin N-(l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l, 4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia, jonka rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was treated with N-hydroxyphthalimide and dicyclohexylcarbodi -imide mixture. The phthalimide carboxylate thus obtained was treated with 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine. There was thus obtained N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, the structure of which was confirmed by NMR analysis.

Esimerkki 36 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappo 165 ml typpihappoa (tiheys 1,49) laitettiin 500 ml:n pyörö-kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla.Example 36 N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride 1,4-Benzodioxane-6,7-dinitro-5-carboxylic acid 165 ml of nitric acid ( density 1.49) was placed in a 500 mL round bottom flask equipped with a stirrer and thermometer.

90 g 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa lisättiin -10°C:ssa. Seosta pidettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Sakka suodatettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin 50°C:ssa ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etik-kahaposta. Näin saatiin 87 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappoa (sp. 211°C).90 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid were added at -10 ° C. The mixture was kept at room temperature for 2 hours and then 1 liter of water was added. The precipitate was filtered off, washed with water, dried at 50 ° C and purified by recrystallization from acetic acid. There were thus obtained 87 g of 1,4-benzodioxane-6,7-dinitro-5-carboxylic acid (m.p. 211 ° C).

30 6 3 9 3 8 1, 4-bentsodioksaani-6,7-diamino-5-karboksyylihappo 135 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappoa, 500 ml vettä, 50 ml natriumhydroksidiliuosta laitettiin 1 litran autoklaaviin ja seosta hydrattiin 80 kg:n paineessa käyttämällä katalyyttinä Raney-nikkeliä. Seosta kuumennettiin 100°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin, nikkeli pestiin 200 ml :11a vettä ja suodokset yhdistettiin. Otettiin näyte, joka tehtiin happamaksi suolahapolla niin, että saatiin 1,4-bentso-dioksaani-6,7-diamino-5-karboksyylihapon dihydrokloridia (sp. 153°C).30 6 3 9 3 8 1,4-Benzodioxane-6,7-diamino-5-carboxylic acid 135 g of 1,4-benzodioxane-6,7-dinitro-5-carboxylic acid, 500 ml of water, 50 ml of sodium hydroxide solution were placed in a 1 liter autoclave. and the mixture was hydrogenated at 80 kg using Raney nickel as a catalyst. The mixture was heated at 100 ° C for 2 hours, then cooled and filtered, the nickel was washed with 200 ml of water and the filtrates were combined. A sample was taken which was acidified with hydrochloric acid to give 1,4-benzo-dioxane-6,7-diamino-5-carboxylic acid dihydrochloride (m.p. 153 ° C).

1.4- bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-karboksyylihappo Edellä saatu suodos laitettiin 2 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Lisättiin tipoittaan 20-25°C:ssa liuos, jossa oli 35 g natriumnitriittiä 70 ml:ssa vettä. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa. Näin saatiin 96 g 1,4-bentsodioksaani-6 , 7 -atsimido-5-karboksyylihappoa (saanto 87 %) Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.1,4-Benzodioxane-6,7-azimido-5-carboxylic acid The filtrate obtained above was placed in a 2-liter round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. A solution of 35 g of sodium nitrite in 70 ml of water was added dropwise at 20-25 ° C. The crystallized product was filtered off, washed with water and dried at 50 ° C. There was thus obtained 96 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-carboxylic acid (yield 87%). The structure was confirmed by NMR analysis.

1.4- bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-N-ftalimidikarboksylaatti Seosta, jossa oli 74 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5- karboksyylihappoa, 1 litra dimetyyliformamidia, 57 g N-hydroksi-ftalimidiä ja 74,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, kuumennettiin 90°C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin 20°C:een, kiteet suodatettiin pois ja pestiin 150 ml :11a dimetyyliformamidia. Suodokset haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 400 ml :11a metanolia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 80 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5N_ftalimidikarboksylaattia (sp. 250°C, saanto 65,5 %).1,4-Benzodioxane-6,7-azimido-5-N-phthalimidicarboxylate A mixture of 74 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-carboxylic acid, 1 liter of dimethylformamide, 57 g of N-hydroxyphthalimide and 74 g of , 5 g of dicyclohexylcarbodiimide, was heated at 90 ° C for 30 minutes. The mixture was cooled to 20 ° C, the crystals were filtered off and washed with 150 ml of dimethylformamide. The filtrates were evaporated in vacuo and the residue was treated with 400 ml of methanol. The solid was filtered, washed and dried. There was thus obtained 80 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5N-phthalimidicarboxylate (m.p. 250 ° C, yield 65.5%).

N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi 92 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-N-ftalimidikarboksy-laattia ja 500 ml dimetyyliformamidia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seokseen sekoitettiin 45 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja seos pidettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen liuotin ' haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 500 ml:11a kuumaa asetonia.N- (1-allyl-2-pyrrolidylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride 92 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-N-phthalimidicarboxylate and 500 ml of dimethylformamide was placed in a 1 liter round bottom flask equipped with a stirrer and thermometer. 45 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine was stirred in the mixture, and the mixture was kept at room temperature for 2 hours. The solvent was then evaporated and the residue was treated with 500 ml of hot acetone.

Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 50 ml suolahapon etanoli-liuosta. Tuote suodatettiin talteen, pestiin ja uudelleenkiteytet-tiin. Näin saatiin 50 g N-(1-allyyl :L-2-pyrrolidyylimetyyli )-6,7-atsimido-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (sp.The mixture was filtered, and 50 ml of ethanolic hydrochloric acid solution was added to the filtrate. The product was filtered off, washed and recrystallized. There was thus obtained 50 g of N- (1-allyl: L-2-pyrrolidylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (m.p.

255°C). Rakenne varmistettiin IR- ja NMR-analyysillä.255 ° C). The structure was confirmed by IR and NMR analysis.

31 6393831 63938

Esimerkki 37 N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli) -1 ,4-bentsodioksaani-5- karboksiamidihydrokloridiExample 37 N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride

Kun 1, 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi saatettiin esimerkissä 26 kuvatulla tavalla reaktioon l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinin kanssa, saatiin N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi (sp. 149-150°C).When 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was reacted with 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidine as described in Example 26, N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride ( mp 149-150 ° C).

Taulukkoon I on koottu yhdisteet, joiden synteesejä on selostettu edellä olevissa esimerkeissä.Table I summarizes the compounds whose syntheses are described in the above examples.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään erilaisissa anto-muodoissa kuten kapseleissa, tableteissa, pillereissä, rakeissa tai ruiskeissa, joiden valmistus tunnetaan per se. Kantimina voidaan käyttää aineita, jotka eivät reagoi keksinnön yhdisteiden kanssa, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, tärkkelystä, talkkia, sel-luloosamuunnoksia, leviliteä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkaroosia tai muita lääkevalmisteisiin soveltuvia kantimia.The compounds of the invention are used in various forms of administration such as capsules, tablets, pills, granules or syringes, the preparation of which is known per se. As carriers, substances which do not react with the compounds of the invention, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, cellulose modifications, levilite, alkali metal lauryl sulfates, sucrose or other carriers suitable for pharmaceutical preparations, can be used.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa annoksina 50-900 mg/d. Suositeltava annos on 50-300 mg/d ja edullinen noin 100-150 mg/d.The compounds of the invention may be administered in doses of 50-900 mg / d. The recommended dose is 50-300 mg / d and the preferred one is about 100-150 mg / d.

f f 63938 32 in ^ © ff f 63938 32 in ^ © f

Di o I ÖDi o I Ö

1 LO cm i lO LO1 LO cm i lO LO

CME CO CO x CM K KCME CO CO x CM K K

2 CM 2 2 OK CM CM2 CM 2 2 OK CM CM

Cj o O O I O O OCj o O O I O O O

2- Z- I Z- i Z“ "z- Z- 2- 2- 2- i7 i ~( ~i I Γ ί" Γ —f2- Z- I Z- i Z “" z- Z- 2- 2- 2- i7 i ~ (~ i I Γ ί "Γ —f

C O CM cm CM CM CM CM CMC O CM cm CM CM CM CM CM

-22 K 2 K KKK-22 K 2 K FAQ

CM O O O oooooCM O O O ooooo

Kill I I I I IKill I I I I I

uu

1 I I I I II1 I I I I II

CM CM CM CM CM CM CM |CM CM CM CM - Arnaud View profile CM - Kine

/—N /-\ /"N N O /> /""N/ —N / - \ / "N N O /> /" "N

CM CM CM CM CM CM CM CMCM CM CM CM CM CM CM - Arnaud View profile CM-Kine View profile Show all

KKK 2 2 2 2 2 < o O O O O ooo _ ' '—'—** ' ' w '—^ ' '—'FAQ 2 2 2 2 2 <o O O O O ooo _ '' —'— ** '' w '- ^' '-'

III I I I I IIII I I I I I

SI K 2 2 K 2 K 2 KSI K 2 2 K 2 K 2 K

CMCM

/—s/ -s

CO CO COCO CO CO., LTD

2 lo K 22 lo K 2

O cm K O cm OO cm K O cm O

>h K 2 cm w KK> h K 2 cm w KK

2 2 0 2 2 K2 2 0 2 2 K

CM CM CM CM CM CMCM CM CM CM CM CM

O O O O O OO O O O O O

00002 O 2 CO 00 K00002 O 2 CO 00 K

X K K 2 K K 2 2 KX K K 2 K K 2 2 K

£ •rt£ • rt

(0 Ή I CM CO rj" LO CD C CO(0 Ή I CM CO rj "LO CD C CO

2 _1________ I___________________________ 33 6 3 9 3 82 _1________ I___________________________ 33 6 3 9 3 8

CMCM

KK

CJCJ

IIII

KK

fy< LO O LO LO _fy <LO O LO LO _

X co cm X CO X COX co cm X CO X CO

cm X X cm X CM X Γ Icm X X cm X CM X Γ I

0 CJ O O CJ O CJ I0 CJ O O CJ O CJ I

_________________________________V_________________________________V

ΓΪ- \ \ \ \ \ i \ \ 7 x- x- x- x- x- x- z-ΓΪ- \ \ \ \ \ i \ \ 7 x- x- x- x- x- x- z-

I / ~YI / ~ Y

cmcmcmcmcmcmcmNcmcmcmcmcmcmcmN

XXXXXXX Z - 'Tj o cj cj cj o o o / ►g I I I I I I I _/ uXXXXXXX Z - 'Tj o cj cj cj o o o / ►g I I I I I I I _ / u

III I I I IIII I I I I

CM CM CO CM CM CM CMCM CM CO CM CM CM CM

^ /—N /—N /^V \ ^^ / —N / —N / ^ V \ ^

CMCMCMCMCsICMCMCMCMCMCMCMCsICMCMCM

c XXXXXXXXc XXXXXXXX

^ OOOOCJCJOCJ^ OOOOCJCJOCJ

s»/ w V-/ V-/ W N—1' 's »/ w V- / V- / W N — 1 ''

1 i I i I i I I1 i I i I i I I

ISl XXXXXXX2CISl XXXXXXX2C

CMCM

/—s/ -s

00 CO CO00 CO CO., LTD

uo uo uo Euo uo uo E

32 cm E O K O O32 cm E O K O O

>h cm 32 cm 3Ξ ^ ^ £> h cm 32 cm 3Ξ ^ ^ £

OZOOZO

Osj CN CM CM CM CM CMOsj CN CM CM CM CM CM

o O O o o o oo O O o o o o

GOC/^C/032C/3COOOCOGOC / ^ C / 032C / 3COOOCO

x xxxxxxxx /-s /—s /--v ε x o « •<H w w ^ |cn CTt O i—I CM CO ^ LO CO C'' 00 I m |_i—i <—i | x__<—i | rH I i—i I r-ι I x |_ _____ 34 63938 ^ : -K ax xxxxxxxx / -s / —s / - v ε x o «• <H w w ^ | cn CTt O i — I CM CO ^ LO CO C '' 00 I m | _i — i <—i | x __ <- i | rH I i — i I r-ι I x | _ _____ 34 63938 ^: -K a

IIII

in ain a

lO I en lD cO lOlO I en lD cO lO

** in m cm co ;r; m a:n** in m cm co; r; m a: n

^ CM tc !E CM CM CM CM^ CM tc! E CM CM CM CM

voodoo υ o \ /~ I y~ z~ j j 2- s- Γ~2-voodoo υ o \ / ~ I y ~ z ~ j j 2- s- Γ ~ 2-

T i ~f '~f '~f ~f '—f “YT i ~ f '~ f' ~ f ~ f '—f “Y

rj CNCsJCNIOJOJCnJCNCNrj CNCsJCNIOJOJCnJCNCN

-. εχεχεχγππ: cm aaouooou-. εχεχεχγππ: cm aaouooou

K t I I I I I I IK t I I I I I I I

uu

III I IIIII I II

CM CM CM CM CO CM CMCM CM CM CM CO CM CM

> Ov C> -—s , . <·—· -—-> Ov C> -—s,. <· - · -—-

CM CM CM CM CM I CM CMCM CM CM CM CM I for a kitten!

< in in in in m cm tn in oooooxocj ^ '—* c_) *—*·<in in in m cm tn in oooooxocj ^ '- * c_) * - * ·

I I I I I I I II I I I I I I I

CMCM

/·>/ ·>

CO CO CO CO COCO CO CO CO., LTD

in en m m m u u cj o u cm >-i in in in in in 2 2 is 2: 2 2in en m m m u u cj o u cm> -i in in in in 2 2 is 2: 2 2

CM CM CM CM CM CMCM CM CM CM CM CM

O O O O O OO O O O O O

cAcoooc/Dc/oinincncAcoooc / Dc / oinincn

CO COCO CO., LTD

xinxinmininininxinxinminininin

o CJo CJ

___ o o » CN '—\ /O ' ' '—' ' ' 6 q j mo q m___ o o »CN '- \ / O' '' - '' '6 q j mo q m

{fi CD I CD iH CM CO cj-uo CD C'' 00 CD{fi CD I CD iH CM CO cj-uo CD C '' 00 CD

ΰ f—I I CM CM CM CM CM CM I CM CM CM CMΰ f — I I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

I---- 35 63938I ---- 35 63938

CM CMCM CM

f N ] 2 2f N] 2 2

If ' O OIf 'O O

tVy J " " 2 2tVy J "" 2 2

O CJO CJ

fy> i LO LO LO Ln I I LOfy> i LO LO LO Ln I I LO

^ cm 2 2 2 2 cm cm 2 2 cm cm cm cm 2 2 cm^ cm 2 2 2 2 cm cm 2 2 cm cm cm cm 2 2 cm

OOOOCJUOOOOOOCJUOO

23 - j 2 - 2 - 2 - I 2 - 2- 2 - 2 - 2 - j7" ~Y ( ( '—( —{ ( ' ( —{23 - j 2 - 2 - 2 - I 2 - 2- 2 - 2 - 2 - j7 "~ Y (('- (- {(' (- {

( CM CM CM CM CM CM CM CM(CM CM CM CM CM CM CM CM

<322222222 '-'OOOOOOOO <jT* 1 1 1 ' I I I I<322222222 '-'OOOOOOOO <jT * 1 1 1' I I I I

uu

1 I I I I I1 I I I I I

CMCOCMCMCMCMCMCM /—s ^ ^ ^ ^CMCOCMCMCMCMCMCM / —s ^ ^ ^ ^

^CMCMCNCMOJCNJOJCN^ CMCMCNCMOJCNJOJCN

2222222222222222

OCJOOOOCJOOCJOOOOCJO

Y Y I I I · I ' f_l N 2 2 CQ 2 2 2 2 2 _____________________________________ _____2---- (ΎY Y I I I · I 'f_l N 2 2 CQ 2 2 2 2 2 _______________________________________ _____ 2 ---- (Ύ

ΙΛ \ WΙΛ \ W

2 2:--2 cm Ln O 22 2: - 2 cm Ln O 2

>-t CM> -t CM

2 o CM CM 2 O O Sm -2 CO CO 2 2 2 j 2 ~ ' ’ ---- CO 2 —2 22 o CM CM 2 O O Sm -2 CO CO 2 2 2 j 2 ~ '' ---- CO 2 —2 2

CM CM OCM CM O

X22020 _ ^ 2 2 0 2 2 2 __ 2 eX22020 _ ^ 2 2 0 2 2 2 __ 2 e

•H•B

m o i—icMcoJ-cncor^m o i — icMcoJ-cncor ^

Wcococorocococoro 36 63938Wcococorocococoro 36 63938

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on mielenkiintoisia ahdistuneisuutta lievittäviä, psyykisesti stimuloivia, elvyttäviä ja todella myös tymoanaleptisiä ominaisuuksia, joiden ansiosta ne soveltuvat terapeuttiseen käyttöön psykofunktionaali-sella alueella ja varsinkin mm. gastroenterologiassa, kardiologiassa, urologiassa, reumatologiassa ja gynekologiassa.The compounds according to the invention have interesting anxiolytic, psychostimulant, revitalizing and indeed also thymoanaleptic properties, which make them suitable for therapeutic use in the psychofunctional area and in particular e.g. in gastroenterology, cardiology, urology, rheumatology and gynecology.

Alhaisen toksisuustasonsa vuoksi ne sopivat hyvin ihmisen hoidossa käytettäviksi aiheuttamatta sivuvaikutusten vaaraa.Due to their low level of toxicity, they are well suited for human use without the risk of side effects.

Uusien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin antamalla niitä sveitsiläisille hiirille parenteraalisesti (laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti ja ihonalaisesti) ja oraalisesti. Taulukossa II on esitetty LD^-annokset. Taulukossa käytetty yhdisteiden numerointi vastaa esimerkkien numeroita.The acute toxicity of the new compounds was determined by administering them to Swiss mice parenterally (intravenously, intraperitoneally and subcutaneously) and orally. Table II shows the LD50 doses. The numbering of the compounds used in the table corresponds to the numbers of the examples.

37 6 3 9 3 837 6 3 9 3 8

Taulukko II Myrkyllisyys “ ' " ' ' ~ ~! :Yhdiste Laskimonsi-j LD,-q “ hiiret - mg/kg (emäs) i : säisesti vatsaontelon- ihonalaisesti Suun kautta j i sisäisesti ! I--1 ! ί 1 171,5-172 522-540 ! 1344-1440 ; j__:_j_-___! ! 2 48-49,6 312-320 594-624 0 % 3009^/^ i 3 120-120,4 1 ' \__ ί j 4 220,8-225,6 ) ^_________________ 6 96,6-100 ---------1-1 7 84,6-90 322-328 1450-1485 35 % ™°ksei!f ! __’____(__2000 mg/kg· 9 150-157,5 350-363 1260-1360 10 168-184 442-450 j 11 147-154 480 1225-1230 1400-1470 1 __ _ ! 12 64-67 ,5 ί 234-240 430-437 0 % kSei}f ί_’____3000 mg/kg 13 146-157 1 325-338 420-442 ί 2900-3491 14 79,7-86,2 | 224-227 572-613 ! 756 —--------------- - -..... -, i ----- ------------ - -- -- - --- I 15 83-96 380-396 925-1014 j 2760-2900 ! 18 72,5-76 180-184,5 476-499,5 j 1190-1200 I__; 19 196-208 j 20 83,6-86 | 21 115,5-126 i ______1_ 22 216-232 j ---1- 23 160-168 ! ---1- 24 105-116 ! ---1_ 25 80-83,6 j ---------ί- 26 141-154 387,5-418 1620-1850 2100-2400 _ - 1 τ 38 6 3 9 3 8Table II Toxicity “'"' '~ ~!: Compound Intravenous-j LD, -q “mice - mg / kg (base) i: intraperitoneally - subcutaneously Orally ji internally! I - 1! Ί 1 171.5 -172 522-540! 1344-1440; j __: _ j _-___!! 2 48-49.6 312-320 594-624 0% 3009 ^ / ^ i 3 120-120.4 1 '\ __ ί j 4 220 , 8-225.6) ^ _________________ 6 96.6-100 --------- 1-1 7 84.6-90 322-328 1450-1485 35% ™ ° ksei! F! __'____ (__2000 mg / kg · 9 150-157.5 350-363 1260-1360 10 168-184 442-450 j 11 147-154 480 1225-1230 1400-1470 1 __ _! 12 64-67, 5 ί 234- 240 430-437 0% kSei} f ί _'____ 3000 mg / kg 13 146-157 1 325-338 420-442 ί 2900-3491 14 79.7-86.2 | 224-227 572-613! 756 —-- ------------- - -..... -, i ----- ------------ - - - - --- I 15 83-96 380-396 925-1014 j 2760-2900! 18 72.5-76 180-184.5 476-499.5 j 1190-1200 I__; 19 196-208 j 20 83.6-86 | 21 115.5-126 i ______1_ 22 216-232 j --- 1- 23 160-168! --- 1- 24 105-116! --- 1_ 25 80-83.6 j ------- --ί- 26 141-154 387,5-418 1620-1850 2100-2400 _ - 1 τ 38 6 3 9 3 8

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kataleptistä vaikutusta· Niitä annettiin ihonalaisesti rotille. Kataleptisen tilan kriteerinä pidettiin sitä, että eläin pysyi 30 sekuntia liikkumatta, vaikka se oli asetettu epätavalliseen ja epämukavaan asentoon, jossa sen etujalat olivat toisistaan erillään 4 cm korkeilla puupalikoilla. Katalepti-nen vaikutus mitattiin maksimaalisena vaikutuksena. Tulokset on esitetty taulukossa III.The compounds of the invention have virtually no cataleptic effect. · They were administered subcutaneously to rats. The criterion for the cataleptic condition was considered to be that the animal remained stationary for 30 seconds, even though it was placed in an unusual and uncomfortable position with its forelegs separated by 4 cm high wooden blocks. The cataleptic effect was measured as the maximum effect. The results are shown in Table III.

Taulukko III. Kataleptinen vaikutus Yhdiste ED,-q (mg/kg) rotilla ihonalaisesti annettuna 1 Tehosi 40 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 2 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 3 325 4 Tehosi 30 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 6 Vaikutukseen välillä 0-200 mg/kg 7 Tehosi 10 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 9 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 10 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 11 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 12 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 13 Tehosi 10 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 14 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 15 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 18 Vaikutukseton välillä G-200 mg/kg 19 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 22 Tehosi 30 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 23 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 26 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kgTable III. Cataleptic effect Compound ED, -q (mg / kg) administered subcutaneously to rats 1 Efficacy up to 40% at 200 mg / kg 2 Ineffective between 0-200 mg / kg 3,325 4 Efficacy up to 30% at 200 mg / kg 6 Effect between 0-200 mg / kg 7 Efficacy up to 10% at a dose of 200 mg / kg 9 No effect between 0-200 mg / kg 10 No effect between 0-200 mg / kg 11 No effect between 0-200 mg / kg 12 No effect between 0-200 mg / kg 13 Your effect 10% at a dose of 200 mg / kg 14 No effect between 0-200 mg / kg 15 No effect between 0-200 mg / kg 18 No effect between G-200 mg / kg 19 No effect between 0-200 mg / kg 22 Efficacy up to 30% at a dose of 200 mg / kg / kg 23 No effect between 0-200 mg / kg 26 No effect between 0-200 mg / kg

Edellä olevista tuloksista voidaan havaita, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kataleptistä vaikutusta rottaan. Uusia yhdisteitä voidaan siis käyttää kliinisesti, koska ekstrapyrami-daalinen järjestelmäsietää niitä erittäin hyvin. Uudet yhdisteet on myös havaittu koirissa erittäin aktiivisiksi keskeisten oksennuslääkkeiden kuten apomorfiinin suhteen. Testeissä käytettiin Ohenin ja Ensorin koejärjestelyä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annettiin ihonalaisesti 30 minuuttia ennen apomorfiinia (100 jig/kg ihonalaisesti), ja eläimestä 63938 39 tehtiin havainnot puolen tunnin kuluttua alkaloidiruiskeen antamisesta. Tulokset on esitetty taulukossa IV.From the above results, it can be seen that the compounds of the invention have virtually no cataleptic effect in rats. Thus, the new compounds can be used clinically because they are very well tolerated by the extrapyramidal system. The new compounds have also been found to be highly active in dogs against key antiemetics such as apomorphine. The experiments used an experimental design by Ohen and Ensor. According to the invention the compounds were administered subcutaneously 30 minutes prior to the apomorphine (100 mcg / kg subcutaneously) and the animal 63938 were observed for 39 hours in half alkaloidiruiskeen administration. The results are shown in Table IV.

Taulukko IV: Oksetuksenvastainen vaikutusTable IV: Anti - emetic effect

Yhdiste ^D50 /u§/kg ihonalaisesti koiralla 1 3 2 Tehosi 81 prosenttiin annoksena 5 ^ug/kg ihonalaisesti 3 5,5 M- 10 7 1,5 9 2 10 40 11 3,5 12 9 13 3,9 14 30 15 2,3 18 3,5 19 4Compound ^ D50 / u§ / kg subcutaneously in dogs 1 3 2 Efficacy to 81% at a dose of 5 μg / kg subcutaneously 3 5.5 M- 10 7 1.5 9 2 10 40 11 3.5 12 9 13 3.9 14 30 15 2.3 18 3.5 19 4

Eläinkokeilla saatujen tulosten herättämä mielenkiinto havaittiin erittäin perustelluksi, kun keksinnön yhdisteitä testattiin kliinisesti. Esimerkin vuoksi voidaan mainita seuraavat tapaukset.The interest generated by the results obtained in animal experiments was found to be highly justified when the compounds of the invention were tested clinically. By way of example, the following cases may be mentioned.

38-vuotias Hodgkinsin sairautta sairastava potila sai avohoidossa kemoterapiaa kerran viikossa, ja jokaiseen hoitokertaan liittyi pahoinvointikohtauksia ja sen jälkeen voimakasta oksentamista, jota kesti 24 tuntia tavallisista hoitotoimenpiteistä huolimatta. Pahoinvointia ja oksennuskohtauksia ei esiintynyt enää lainkaan, kun potilaalle annettiin 50 mg N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli —7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia 24 tuntia ennen perfuusiota ja 4 tuntia sen jälkeen. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin, eikä mitään sivuvaikutuksia voitu havaita.A 38-year-old patient with Hodgkins disease received chemotherapy in outpatient therapy once a week, and each treatment session was associated with nausea and then severe vomiting that lasted 24 hours despite standard treatment procedures. Nausea and vomiting no longer occurred at all when the patient was administered 50 mg of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 24 hours before and 4 hours after perfusion. very well and no side effects could be observed.

28-vuotias tietojenkäsittelyalan insinööri kärsi luonneneu-roosista, jonka aiheuttamat tuskatilat olivat kärjistyneet kolmeksi itsemurhayritykseksi. 18 kuukauden analyyttinen hoito mahdollisti paluun normaaliin elämään, mut. ta ahdistuneisuuteen sillä oli vähän vaikutusta. Kun potilaalle annettiin kolme kertaa vuorokaudessa 50 mg *= 63938 N-(l-metyyli-2- pyrrolidinyylimetyyli -7-metyylisulfamoyyli-l ,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidia, tuskaisuus hävisi muutamassa päivässä eikä mitään rauhoituslääkevaikutusta ollut havaittavissa. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin eikä sivuvaikutuksia voitu havaita.The 28-year-old computer engineer suffered from natural neurosis, the pain conditions of which had escalated into three suicide attempts. 18 months of analytical treatment allowed a return to normal life, but. it had little effect on anxiety. When the patient was administered 50 mg * = 63938 N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide three times daily), the anxiety disappeared within a few days and no sedative effect was observed. well and no side effects could be observed.

78-vuotias henkilö oli kärsinyt 8 kuukauden ajan vakavaa reaktionaalista depressiota (läheinen kuolemantapaus). Eturau-haskasvain esti trisyklien käytön. Kantopotilaalle annettiin hoitona kolme kertaa vuorokaudessa 50 mg N-(1-metyyli-2—pyrrolidinyylimetyyli) —7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia kolmen viikon ajan, hänen tilansa parani oleellisesti ja hän saattoi lähteä sairaalahoidosta. Kun hoitoa on jatkettu kotona kolmen kuukauden ajan, on henkinen tasapaino säilynyt erinomaisena ja eläkeiässä oleva henkilö on voinut elää normaalia elämää.The 78-year-old had suffered from severe reactionary depression (imminent death) for 8 months. The prostate tumor prevented the use of tricycles. The carrier was treated with 50 mg of N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide three times daily for three weeks, substantially improved, and was able to leave hospital. After continuing treatment at home for three months, the mental balance has remained excellent and the person of retirement age has been able to live a normal life.

Potilas on sietänyt lääkettä erittäin hyvin, eikä sivuvaikutuksia ole havaittu.The patient has tolerated the drug very well and no side effects have been observed.

42-vuotiaalle henkilölle tehtiin kohdunpoisto sidekudoskasvaimen vuoksi 5 kuukautta sitten. Muutaman päivän kuluttua leikkauksesta alkoi ilmetä yhtäkkisiä lämpimän olon tunteita (10-20 kertaa vuorokaudessa), joihin liittyi hikoilua, ja jotka herättävät potilaan yöllä ja saivat aikaan vaivautuneen olon työpaikalla. Kun hänelle annettiin hoidoksi 100 mg N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboks iamidia kerran päivässä, oireet hävisivät 4 vuorokaudessa. Ainoastaan kerran kahdessa tai kolmessa päivässä tuntuva kuuma olo jäi jäljelle. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin, eikä sivuvaikutuksia havaittu lainkaan.A 42-year-old person underwent hysterectomy for connective tissue tumor 5 months ago. A few days after the surgery, sudden feelings of warmth (10-20 times a day) began to appear, accompanied by sweating, which woke the patient up at night and made them feel unwell at work. When treated with 100 mg of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide once daily, the symptoms disappeared in 4 days. Only once every two or three days did the feeling of hotness remain. The patient tolerated the drug very well and no side effects were observed at all.

47-vuotiaalle potilaalle ilmeni kuukautisten loputtua vaihdevuosien alkaessa usein toistuva ja pahanlaatuinen cystitis, joka teki normaaliin elämään osallistumisen mahdottomaksi. Potilas otti yhteyttä yleislääkäreihin ja spesialisteihin. Kaikki kokeet olivat negatiivisia eikä mikään hoito auttanut tähän klassiseen cystitista-paukseen. Kun hoidoksi annettiin 150 mg N-(l-metyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia kerran vuorokaudessa, oireet hävisivät täydellisesti ja potilaan psykologinen tila palautui normaaliksi.A 47-year-old patient developed frequent and malignant cystitis at the onset of menopause at the onset of menopause, which made it impossible to participate in normal life. The patient contacted general practitioners and specialists. All experiments were negative and no treatment helped with this classic case of cystitis. After treatment with 150 mg of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide once daily, the symptoms completely disappeared and the patient's psychological state returned to normal.

Claims (1)

41 63938 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substi-tuoitujen 2,3-alkyleenibis(oksi)bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on CONH-(CH0) _C I 2 n \ A | (I) "Vs·7 * jossa A on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, n on 0 tai 1, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, X on vetyatomi tai alkoksi-, nitro-, amino- tai asetaminoryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai sulfamoyyli-, alkyylisulfamo-yyli-, dialkyylisulfamoyyli- tai alkyylisulfonyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, Z on vety- tai halogeeni-atomi tai Y ja Z muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COD A (III) X jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on hydr-oksiryhmä, halogeeniatomi tai orgaaninen radikaali, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa NH2-(CH2)n-- (χγ) R jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. _ - 1.. 42 63938 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara, substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider med formeln CONH-C CH0) _r- I 2 n r γ_! il R (I) X väri A är en alkylengrupp med 1-3 kolatomer, n är 0 eller 1, R är en alkylgruppmed 1-4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en bensylgrupp eller en cykloalkylgrupp, X är en väte-atom eller en alkoxi-, nitro-, amino- eller asetaminogrupp, Y är en väte- eller halogenatom eller en sulfamoyl-, alkylsulfamoyl-, dialkylsulfamoyl- eller alkylsulfonylgrupp eller X och Y bildar tillsammans en azimidogrupp, Z är en väte- eller halogenatom eller Y och Z bildar tillsammans en azimidogrupp, kanne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln COD 2—<^γ'\ (III) X väri A, X, Y och Z har den ovan angivna betydelsen och D är en hydr-oxigrupp, en halogenatom eller en organisk radikal, omsätts med en förening med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav MH2-(CH2>n—F I (IV) R väri R och n har den ovan angivna betydelsen.A process for the preparation of new therapeutically useful substituted 2,3-alkylenebis (oxy) benzamides of the formula CONH- (CHO) -C I 2 n \ A | (I) "Vs · 7 * wherein A is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, n is 0 or 1, R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a cycloalkyl group, X is a hydrogen atom or an alkoxy , a nitro, amino or acetamino group, Y is a hydrogen or halogen atom or a sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl or alkylsulfonyl or X and Y together form an azimido group, Z is a hydrogen or halogen atom or Y and Z together form an azimido group, characterized in that a compound of the formula COD A (III) X in which A, X, Y and Z have the same meaning as above and D is a hydroxy group, a halogen atom or an organic radical, is reacted with a compound of formula (IV) or with its reactive derivative NH2- (CH2) n-- (χγ) R wherein R and n have the same meaning as above.-1 .. 42 63938 For the preparation of a therapeutic agent, substituted with 2,3-alkylenbis (oxy) benzamide in the form of CONH-C CH0) _r- I 2 n r γ_! R (I) X color A is an alkyl group having 1-3 cholaters, n is 0 or 1, R is an alkyl group having 1 to 4 cholatomers, an alkenyl group having 2 to 4 cholatomers, a benzyl group or a cycloalkyl group, X is not -atom or alkoxy, nitro, amino or acetamino, Y or en halogen or sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl or alkylsulfonyl or X and Y bildar tillsmams en azimido, Z or en halogen or Y and Z bildar tillsammans en azimido group, kanne-t ecknat därav, att en förening med formeln COD 2 - <^ γ '\ (III) X color A, X, Y and Z har den ovan angivna betydelsen och D är en hydr -oxy group, which is a halogen atom or an organic radical, is formed with a compound of formula (IV) or a reactive derivative of MH2- (CH2> n-FI (IV) R color R och n is denatured by anhydrous betydelsen.
FI772362A 1976-08-04 1977-08-04 FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL SUBSTITUTES OF 2,3-ALKYLENBIS (OXI) BENZENIDE FI63938C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (en) 1976-08-04 1976-08-04 NEW 2,3-ALKYLENE BIS (OXY) BENZAMIDE SUBSTITUTES, THEIR DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION METHODS
FR7623835 1976-08-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772362A FI772362A (en) 1978-02-05
FI63938B FI63938B (en) 1983-05-31
FI63938C true FI63938C (en) 1983-09-12

Family

ID=9176558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772362A FI63938C (en) 1976-08-04 1977-08-04 FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL SUBSTITUTES OF 2,3-ALKYLENBIS (OXI) BENZENIDE

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (en)
AR (1) AR219709A1 (en)
AT (1) AT358034B (en)
AU (1) AU516033B2 (en)
BE (1) BE857350A (en)
BG (1) BG36496A3 (en)
CA (1) CA1114371A (en)
CH (1) CH629198A5 (en)
CS (1) CS216246B2 (en)
DD (1) DD133237A5 (en)
DE (1) DE2760414C2 (en)
DK (1) DK152366C (en)
EG (1) EG12716A (en)
ES (1) ES461175A1 (en)
FI (1) FI63938C (en)
GR (1) GR61351B (en)
HK (2) HK40382A (en)
HU (1) HU179064B (en)
IE (2) IE45646B1 (en)
IL (2) IL52644A0 (en)
IN (1) IN145473B (en)
LU (1) LU77897A1 (en)
MC (1) MC1154A1 (en)
MW (1) MW2077A1 (en)
NL (1) NL172063C (en)
NO (1) NO152133C (en)
NZ (1) NZ184816A (en)
OA (1) OA05728A (en)
PH (3) PH22114A (en)
PL (1) PL111071B1 (en)
PT (1) PT66865B (en)
RO (1) RO72963A (en)
SE (2) SE440776B (en)
SU (1) SU716523A3 (en)
YU (1) YU40005B (en)
ZA (1) ZA774701B (en)
ZM (1) ZM6077A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (en) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ Manufacturing method of mirtazapine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473829A (en) * 1964-06-09 1967-03-24 Ile De France Nu- (tertiary-aminoalkyl) -methylene dioxybenzamides and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57167914A (en) 1982-10-16
YU188277A (en) 1983-01-21
JPS6259090B2 (en) 1987-12-09
PL111071B1 (en) 1980-08-30
AU516033B2 (en) 1981-05-14
NL7708616A (en) 1978-02-07
LU77897A1 (en) 1978-02-09
HK40382A (en) 1982-09-24
AU2750777A (en) 1979-02-08
FI63938B (en) 1983-05-31
IN145473B (en) 1978-10-21
IL66138A0 (en) 1982-09-30
BG36496A3 (en) 1984-11-15
SE437027B (en) 1985-02-04
CS216246B2 (en) 1982-10-29
SE453390B (en) 1988-02-01
SE8206546D0 (en) 1982-11-17
DK152366C (en) 1988-07-25
SE440776B (en) 1985-08-19
IE45646L (en) 1978-02-04
SE8206546L (en) 1982-11-17
HK40482A (en) 1982-09-24
NZ184816A (en) 1980-11-14
ZA774701B (en) 1979-01-31
DD133237A5 (en) 1978-12-20
CH629198A5 (en) 1982-04-15
OA05728A (en) 1981-05-31
NL172063B (en) 1983-02-01
SU716523A3 (en) 1980-02-15
RO72963A (en) 1981-11-24
HU179064B (en) 1982-08-28
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
ATA569677A (en) 1980-01-15
DK346977A (en) 1978-02-05
EG12716A (en) 1979-09-30
GR61351B (en) 1978-10-26
YU40005B (en) 1985-06-30
NO152133B (en) 1985-04-29
MW2077A1 (en) 1978-12-13
ES461175A1 (en) 1978-12-01
BE857350A (en) 1978-02-01
PT66865B (en) 1978-12-29
FI772362A (en) 1978-02-05
AT358034B (en) 1980-08-11
AR219709A1 (en) 1980-09-15
NO152133C (en) 1985-08-07
IL52644A0 (en) 1977-10-31
NL172063C (en) 1983-07-01
PH17710A (en) 1984-11-19
SE7708849L (en) 1978-02-05
MC1154A1 (en) 1978-04-17
IE45647B1 (en) 1982-10-20
PH22114A (en) 1988-06-01
PL200066A1 (en) 1978-09-11
NO772739L (en) 1978-02-07
CA1114371A (en) 1981-12-15
IE45646B1 (en) 1982-10-20
PH18629A (en) 1985-08-23
DE2760414C2 (en) 1990-05-17
PT66865A (en) 1977-08-01
DK152366B (en) 1988-02-22
IE802409L (en) 1978-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5032617A (en) Substituted benzamide radiosensitizers
US5041653A (en) Substituted benzamide radiosensitizers
SU820659A3 (en) Method of preparing 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamide derivatives,their salts,oxides,left-and right-rotational isomers (their variations)
US4400394A (en) Benzylidene derivatives
JPS60193998A (en) Adenosine derivative and antiallergic containing same
FR2823209A1 (en) NEW THIOHYDANTOINS AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
JPH04982B2 (en)
JPH0224821B2 (en)
FI67686B (en) PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS
ES2276547T3 (en) DERIVATIVES OF 2- (N-CIANOIMINE) TIAZOLIDIN-4-ONA.
EP0248824B1 (en) Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants
JP3559045B2 (en) 2-mercaptobenzimidazole derivatives having pharmacological activity
FI63938C (en) FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL SUBSTITUTES OF 2,3-ALKYLENBIS (OXI) BENZENIDE
FR2493702A1 (en) ANTIVIRAL COMPOSITIONS CONTAINING AMINOSULFONYLHALOGENOBENZOIC ACID DERIVATIVES
ES2519441T3 (en) Compounds to treat impotence
JPH02268172A (en) Novel benzoxazolinone derivative
JPH04360881A (en) New benzoselenazolinone compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
PL97347B1 (en) METHOD OF MAKING NEW 2-PHENYLHYDRAZINE-THIAZOLINE OR-THIAZINE
FR2465733A1 (en) NOVEL IMIDAZOLYLETHOXYMETHYLIC DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLOQUINOLINES USEFUL AS ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL DRUGS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING THEM
JPS6117832B2 (en)
EP0334674B1 (en) Use of isoxazolinones as cerebro-active drugs
FI60863C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA BENTSHYDRYLOXIALKYLAMINDERIVAT MED FOERLAENGD ANTIHISTAMINEFFEKT
EP0045473B1 (en) A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient
JPS5935387B2 (en) Di-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane, their preparation and pharmaceutical uses
US3457354A (en) Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET