CS216246B2 - Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides - Google Patents

Abstract

of formula (I) and their acid -addn. salts, quat. ammonium salts, oxides and optical isomers are new. In (I), A is 1-3C alkylene opt. substd by 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or 1-4C hydroxyalkyl. R is H, 1-4C alkyl or -B-NR1R2; B is a direct bond or a 1-3C alkylene gp. opt. substd. by 1-4C alkyl or 2-4C alkenyl; R1 is H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, substd. alkyl, or forms a heterocyclic ring with B, and R2 is H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, substd. alkyl, an opt. substd. heterocyclic gp., or a phenyl, adamantyl, cycloalkyl, bicycloalkyl or cycloalkenyl gp. bonded directly to the N atom or via an opt. substd. alkylene chain, or NR1R2 is a heterocycle opt. contg. other heteroatoms (including NR", where R" is H- 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, adamantyl, bicycloalkyl or alkyl substd by OH, SH, acyl, thioacyl, alkoxy or alkylthio). R' is H, 1-4c alkyl, 2-4C alkenyl or alkynyl, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, diazepinyl, quinuclidinyl, azabicycloalkyl, diazabicycloalkyl, bicycloalkyl, or opt. substd. phenyl or aralkyl, or R'+B forms an opt. substd. heterocycle contg. a single N atom, or R'+R1 forms an opt. substd. heterocycle contg. two heteroatoms, X is H, halogen, OH, 1-4C alkoxy, 1-4C alkyl, amino opt. mono- or disubstd. by 1-4C alkyl, acyl, aralkyl, furyl, pyranyl or alkoxycacarbonyl, or forms an A' chain with Y. Y is as defined for X or is NO2, 1-4C alkylsulphonyl, adamantyl-sulphonyl, cycloalkyl sulphonyl or SO2NR3R'; R3 and R4 are H, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, bicycloalkyl, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or alkyl substd. by OH, SH, acyl, thioacyl, alkoxy or alkylthio, or NR3R4 is an opt. substd. heterocycle opt. congt. another heteroatom; or Y forms an A chain with X or Z. Z is as defined for X or is NO2, or forms an A chain with Y. A is a carbon chain opt. substd. or opt. interrupted by one or more opt. substd. heteroatoms. Cpds. (I) have anxiolytic, antidepressant and antiemetic activity with little or no cataleptic activity. A typical cpd. of N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-methylsulphamoyl-1, 4-benzodioxan-5-carboxamide. In an example, this is prepd. from 1,4-benzodioxan-5-carboxylic acid.

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 2,3-alkylen-bis-( oxy)benzamidů obecného vzorce I, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, jejich kvartérních amoniových solí, jejich oxidů a jejich pravotočivých a levotočivých . isomerů.The invention relates to a process for the preparation of substituted 2,3-alkylene-bis- (oxy) benzamides of the formula I, their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, their quaternary ammonium salts, their oxides and their dextrorotatory and levorotatory. isomers.

Sloučenin, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno použít jakožto účinné složky v léčivech vzhledem k jejich antiemetíckým a psychotropním účinkům.The compounds which can be produced by the process according to the invention can be used as active ingredients in medicaments because of their anti-emetic and psychotropic effects.

Strukturu sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I,The structure of the compounds which can be prepared by the process according to the invention can be represented by the general formula I,

až 4 atomy · uhlíku nebo skupinu obecného vzorce II,up to 4 carbon atoms or a group of formula II,

Ri /Ri /

—Β—N (II)—Β — N (II)

Rz kde znamenáRz where is

B jednoduchou vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,B a single bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms,

Rl alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě vázána na B za vzniku pyrrolidinylového zbytku,R 1 is C 1 -C 4 alkyl optionally bonded to B to form a pyrrolidinyl radical,

Rz alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo společně se substituentem Ri vytváří piperidinylový nebo 4-(alkyl )piperazinylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R 2 is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or pyrimidinyl, or, together with R 1, forms a piperidinyl or 4- (alkyl) piperazinyl radical having 1 to 2 carbon atoms; up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety,

R' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo adamantylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo je vázán . _ na Ri za vzniku piperazinylového zbytku nebo je vázán na R_A a Rz za vzniku diazabicykloalkylového zbytku,R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or adamantyl or pyrimidinyl, or is bound. to R 1 to form a piperazinyl radical or is bound to R _A and R 2 to form a diazabicycloalkyl radical,

X atom vodíku nebo halogenu, alkoxykde znamenáX is hydrogen or halogen, alkoxy means

A alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,A (C 1 -C 3) alkylene chain,

R atom vodíku, alkylenovou skupinu s 1 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu,R is hydrogen, C1-C4 alkylene, nitro, amino or acetamino,

Y atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, cykloalkyl sulfamoylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, adamantylsulfamoylovou · skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Y is hydrogen or halogen, nitro, amino, acetamino, sulfamoyl, C 1 -C 4 alkylsulfamoyl, C 1 -C 4 dialkylsulfamoyl in each of the two alkyl portions, C 3 -C 6 cycloalkyl sulfamoyl, adamantylsulfamoyl · (C 1 -C 4) alkylsulfonyl,

Z atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu, přičemž X a Y nebo Y a Z mohou společně tvořit azimidoskupinu.Z is hydrogen or halogen, nitro, amino or acetamino, wherein X and Y or Y and Z may together form an azimido group.

Ve výše uvedených definicích alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou a terc.butylovou skupinu, alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku zahrnuje zejména methylenovou, ethylenovou a propylenovou skupinu, alkylenová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména vinylovou a allylovou skupinu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxy skupinu a terc.butoxyskupinu, přičemž výhodnými význaky jsou — u symbolu X atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina a acetaminoskupina, — u symbolu Y atom vodíku, atom ' bromu nebo chloru, aminoskupina, acetaminoskupina, ethylsulfonylová skupina, sulfamoylová skupina, methylsufamoylová skupina, dimethyl- nebo diethylsulfamoylová skupina, adamantylsulfamoylová skupina, — u symbolu Z atom vodíku, atom bromu nebo chloru, nitroskupina, aminoskupina a acetaminoskupina, přičemž výhodné významy symbolů v disubstituovaných sloučeninách jsou:In the above definitions the C 1 -C 4 alkyl group includes, in particular, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl, the C 1 -C 3 alkylene especially includes methylene, ethylene and propylene, alkylene (C až-C uhlíku) especially includes vinyl and allyl, C 1-C alko alkoxy especially includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy, with X being hydrogen, halogen, methoxy, nitro, amino and acetamino, - for Y, hydrogen, bromine or chlorine, amino, acetamino, ethylsulfonyl, sulfamoyl, methylsufamoyl, dimethyl or diethylsulfamoyl, adamantylsulfamoyl, hydrogen, br or chlorine, nitro, amino and acetamino, the preferred meanings of the symbols in the disubstituted compounds being:

' X = alkoxyskupina, s výhodou methoxyskupina,X = alkoxy, preferably methoxy;

Y = sulfamoylová skupina,Y = sulfamoyl,

X =' acetaminoskupina,X = 'acetamino',

Y = nitroskupina,Y = nitro,

X a Y mohou být spolu spojeny za vzniku azimidoskupiny,X and Y may be joined to form an azimido group,

X — Y =' aminoskupina,X = Y = 'amino,

X = halogen, s výhodou atom chloru,X = halogen, preferably chlorine,

Y · =i aminoskupina,Y = i amino,

..........

ÍX = aminoskupina, Y — ¹ acetaminoskupina,X = amino, Y- ¹ acetamino,

X =Y = ¹ acetaminoskupina,X = Y = ¹ acetamino,

Y == Z =1 nitroskupina,Y == Z = 1 nitro,

Y = z = acetaminoskupina,Y = z = acetamino,

Y ^=ÍZ = halogen, s výhodou atom bromu,Y ^{= I} Z = halogen, preferably bromine,

Y =± Z = aminoskupina,Y = ± Z = amino,

Y — Z mohou být spolu spojeny za vzniku azimidoskupiny, přičemž výhodné významy substituentů v trlsubstituovaných sloučeninách jsou:Y-Z may be joined to form an azimido group, with preferred meanings of substituents in the tri-substituted compounds being:

’ X ·=' nitroskupina, < Y · —Z = atom halogenu, s výhodou chlo. ru a bromu, (X = atom halogenu, s výhodou chloru a bromu,X = nitro, Y = Z, preferably halogen. and bromine, (X = halogen, preferably chlorine and bromine,

Y · = Z =¹ nitroskupina, {X = nitroskupina,Y · = Z = ¹ nitro, {X = nitro,

Y — Z · = acetaminoskupina.Y - Z · = acetamino.

Výhodným významem symbolu A je ethylenová skupina.A is preferably ethylene.

Výhodnými významy symbolu R’ jsou:Preferred meanings of the symbol R 'are:

— atom vodíku, — ethylová a butylová skupina, — benzylová skupina, — adamantylová skupina, — pyrimidinylová skupina, —· nebo, je-li R’ vázán na Ri, piperazinylová skupina.- a hydrogen atom, - an ethyl and butyl group, - a benzyl group, - an adamantyl group, - a pyrimidinyl group, - or, when R án is attached to R 1, a piperazinyl group.

Výhodnými významy symbolu R jsou:Preferred meanings of R are:

— atom vodíku, — ethylová skupina, — skupina obecného vzorce II, kde symbol B znamená — jednoduchou vazbu, — ethylenovou nebo propylenovou skupinu, — nebo, je-li B vázán na Ri, pyrrolidinový nebo piperidinylový zbytek.- a hydrogen atom, - an ethyl group, - a group of the formula II, in which B represents - a single bond, - an ethylene or propylene group, - or, when B is attached to R 1, a pyrrolidine or piperidinyl radical.

Výhodnými významy symbolu Ri jsou:Preferred meanings of R1 are:

— ethylová skupina, — nebo, je-li Ri vázán na B, pyrrolidinylový nebo piperidinylový zbytek, — nebo, je-li Ri vázán na R2, piperidinylový nebo 4-alkypiperazinylový zbytek, zejména 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazinylový zbytek, nebo, je-li Ri vázán na R’, piperazinylový zbytek.- an ethyl group, - or, when R 1 is bound to B, a pyrrolidinyl or piperidinyl radical, - or, when R 1 is bound to R 2, a piperidinyl or 4-alkylpiperazinyl radical, in particular a 4-methyl- or 4-ethylpiperazinyl radical, or when R 1 is bound to R ', the piperazinyl radical.

Je-li Ri současně vázán na Rž a R’, znamená zejména diazabicyklononanový zbytek.In particular, when R 1 is simultaneously attached to R 2 and R 2, it is a diazabicyclononate moiety.

Sloučeniny uvedené v předcházejícím popisu se způsobem podle vynálezu získají tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III,The compounds of the foregoing description are obtained by the method of the invention by reacting a compound of formula III,

kdewhere

А, X, Y a Z mají výše uvedený význam a D znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo organický zbytek, s aminem obecného vzorce IV,A, X, Y and Z are as defined above and D represents a hydroxyl group, a halogen atom or an organic radical, with an amine of formula IV,

RR

ZOF

NH (IV) \NH (IV) \

R’ kde R a R’ mají výše uvedený význam, nebo reakcí jejich reaktivních derivátů.Where R and R are as defined above, or by reacting their reactive derivatives.

Ve výchozí sloučenině obecného vzorce III organický zbytek zahrnuje skupiny, které jsou schopné tvořit reaktivní deriváty kyselin. Těmito mohou být nižší alkylestery, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl nebo isopentylester; reaktivní estery kyselin, jako je methoxymethylester, kyanomethylester, substituované aromatické estery nebo N-hydroxyimidové estery; azidy kyselin; hydrazidy kyselin; symetrické anhydridy; směsné anhydridy, jako například anhydridy odvozené od esterů karboxylových kyselin a od esterů kyseliny halogen mravenčí; azolidy, jako jsou triazolidy, tetrazolidy a zejména imidazolidy; substituované ω-trihalogenacetofenony; isothiokyanáty kyselin; substituované a-oxobenzenacetonitrily; benzamidy, které jsou substituovány na kruhu, nebo jiné ekvivalentní sloučeniny, nebo sloučeniny obecného vzorce VIn the starting compound of formula III, the organic moiety comprises groups which are capable of forming reactive acid derivatives. These may be lower alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or isopentyl ester; reactive acid esters such as methoxymethyl ester, cyanomethyl ester, substituted aromatic esters or N-hydroxyimide esters; acid azides; acid hydrazides; symmetrical anhydrides; mixed anhydrides such as those derived from carboxylic acid esters and formic halogen esters; azolides such as triazolides, tetrazolides and especially imidazolides; substituted ω-trihaloacetophenones; isothiocyanates of acids; substituted α-oxobenzeneacetonitriles; benzamides which are substituted on the ring, or other equivalent compounds or compounds of formula V

(vzniklé z kyselin a isoxazoliové soli). Ve výše uvedeném vzorci mají А, X, Y a Z shora uvedený význam. Způsob podle vynálezu však není omezen na výše uvedené reaktivní deriváty.(formed from acids and isoxazolium salt). In the above formula, A, X, Y and Z are as defined above. However, the process of the invention is not limited to the above reactive derivatives.

Při způsobu podle vynálezu může amin reagovat v podobě jednoho ze svých reaktivních derivátů. Jako příklad je možno uvést reakční produkty aminu s chloridy fosforu, oxychloridem fosforečným, dialkyl-, diaryl- a orthofenylenchlorfosforitany, alkyl- nebo aryldichlorfosforitany nebo isothiokyanáty příslušného aminu nebo symetrické nebo asymetrické sulfamidy příslušného aminu, příslušnou symetrickou močovinu, příslušné enaminy nebo jakýkoliv jiný ekvivalentní derivát.In the process of the invention, the amine can be reacted in the form of one of its reactive derivatives. Examples are amine reaction products with phosphorus chlorides, phosphorus oxychloride, dialkyl, diaryl and orthophenylene chlorophosphites, alkyl or aryldichlorophosphites or isothiocyanates of the corresponding amine or symmetrical or asymmetric sulfamides of the corresponding amine, the appropriate symmetrical urea, the corresponding enamines or the corresponding amines. .

Výše uvedené reaktivní deriváty mohou reagovat s uvedenou kyselinou in sítu nebo po předběžné izolaci. Vynález však není omezen na výše popsané reaktivní deriváty.The above reactive derivatives may be reacted with said acid in situ or after preliminary isolation. However, the invention is not limited to the reactive derivatives described above.

Kromě toho je též možno provádět reakci volné kyseliny a volného aminu v přítomnosti kondenzačního činidla, například chloridu křemičitého, anhydridu fosforečného nebo karbodiimidu, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, nebo alkoxyacetylenů, jako je methoxy- nebo ethoxyacetylen.In addition, it is also possible to carry out the reaction of the free acid and the free amine in the presence of a condensing agent, for example silica, phosphoric anhydride or carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, or alkoxyacetylenes such as methoxy or ethoxyacetylene.

Ze syntetických postupů, popsaných pro přípravu sloučenin podle vynálezu, je — použití halogenidu kyseliny obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou nesubstituovány na benzenovém jádru, — sloučenin, které jsou monosubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, adamantylsulfonylovou skupinou, cykloalkylsulfonylo- : vou skupinou, sulfonylovým zbytkem substituovaným — aminoskupinou, — aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, použití alkylesterů, reaktivních esterů kyselin nebo aromatických esterů je obzvláště vhodné pro přípravu — sloučenin, u nichž je benzenové jádro substituováno hydroxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, adamantylsulfonylovou skupinou, cykloalkylsulfonylovou skupinou, sulfonylovou skupinou substituovanou — aminoskupinou, — aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, — sloučenin, u nichž jsou dva ze zbytků X a Y nebo Y a Z spolu vázány za vzniku kruhu, použití smíšených anhydridů (vzniklých in šitu reakcí výchozí kyseliny benzoové s estery kyseliny halogenmravenčí, výhodně s estery kyseliny chloromravenčí ] je obzvláště výhodné pro přípravu sloučenin substituovaných nitroskupinou, acylaminoskupinou, sulfonýlovou skupinou substituovanou — aminoskupinou, aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, použití reaktivních derivátů aminů, s výhodou připravených s chloridy fosforu, zejména s chloridem fosforitým, s alkyl- a arylchlorfosforitany, je obzvláště vhodné pro primární aminy a zejména alifatické aminy, přičemž amidifikační reakce podle vynálezu se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Soustavy použité jako rozpouštědlo, které jsou inertní, pokud jde o amidifikační reakci, jsou například alkoholy, polyoxy, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglykoldimethylether, xylen. Jako rozpouštědla je též možno použít nadbytku aminu, použitého jako výchozí látka. Během amidifikační reakce může být výhodné reakční směs zahřívat, například až po teplotu varu výše uvedených rozpouštědel.Among the synthetic processes described for the preparation of the compounds according to the invention, the use of an acid halide is particularly suitable for the preparation of compounds which are unsubstituted on the benzene nucleus, - compounds which are monosubstituted by halogen, nitro, alkylsulfonyl, adamantylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl amino, mono- or disubstituted alkyl, adamantyl, cycloalkyl, the use of alkyl esters, reactive acid esters or aromatic esters is particularly suitable for the preparation of - compounds in which the benzene nucleus is substituted with hydroxy, amino, acylamino, alkylsulfonyl, adamantylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, sulfonyl substituted with - amino, - amino mono- or disubstituted alkyl in the case of a group, an adamantyl group, a cycloalkyl group, - compounds in which two of X and Y or Y and Z are bonded together to form a ring, using mixed anhydrides (formed in situ by reaction of the starting benzoic acid with haloformic esters, preferably esters chloroformic acid] is particularly preferred for the preparation of compounds substituted by nitro, acylamino, sulfonyl substituted by amino, amino mono- or disubstituted alkyl, adamantyl, cycloalkyl, the use of reactive amine derivatives, preferably prepared with phosphorus chlorides, especially phosphorus trichloride , with alkyl and aryl chlorophosphites, is particularly suitable for primary amines and especially aliphatic amines, wherein the amidification reaction of the invention may be carried out in the presence or absence of a solvent. Systems used as solvent which are inert with respect to the amidification reaction are, for example, alcohols, polyoxy, benzene, toluene, dioxane, chloroform, diethylene glycol dimethyl ether, xylene. Excess amine used as starting material may also be used as solvent. During the amidification reaction, it may be advantageous to heat the reaction mixture, for example up to the boiling point of the above solvents.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mohou popřípadě reagovat s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, šťavelová, octová, vinná, citrónová, methansulfonová, za vzniku adičních solí s kyselinami.The compounds produced by the process of the invention may optionally be reacted with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, oxalic, acetic, tartaric, citric, methanesulfonic acid to form acid addition salts.

Popřípadě mohou tyto sloučeniny reagovat s alkylhalogenidy nebo sulfáty za získání kvartérních amoniových solí.Optionally, these compounds can be reacted with alkyl halides or sulfates to provide quaternary ammonium salts.

Rovněž se mohou oxidovat o sobě známým způsobem, například pomocí peroxidu vodíku nebo kysličníku manganičitého, za získání N-oxidu.They can also be oxidized in a manner known per se, for example with hydrogen peroxide or manganese dioxide, to obtain the N-oxide.

К bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení; je však nutno zdůraznit, že vynález není omezen na tyto příklady.In order to further elucidate the method of the invention, the following examples are provided; it should be noted, however, that the invention is not limited to these examples.

Příklad 1Example 1

N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodixan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodixane-5-carboxamide

Kyselina 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené chladičem a teploměrem, se vnese 67,0 g kyseliny chlorsulfonové a po částech se přidá 173 g kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Pak se reakční směs zahřeje na teplotu 55 °C, načež se ochladí a vlije na led. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Tím se získá 250 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 210 až 215 °C. Výtěžek odpovídá 93,5 % teorie.67.0 g of chlorosulfonic acid are charged to a round-bottom flask equipped with a condenser and a thermometer and 173 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added in portions, maintaining the temperature at 5-10 ° C. The reaction mixture was heated to 55 ° C and then cooled and poured onto ice. The precipitate formed is filtered off, washed and dried. This gives 250 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, melting at 210-215 ° C. Yield 93.5%.

Kyselina 7-methylsulfamoyl-l,4-benzdioxan-5-karboxylová7-Methylsulfamoyl-1,4-benzdioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 139,5 g 40% vodného roztoku methylaminu a 139,5 ml vody, načež se po částech přidá 250 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a roztok 180 ml 30% louhu sodného ve 180 mililitrech vody. Směs se míchá, načež se vlije do 2200 ml vody. Po zfiltrování se přidá 139 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 190,5 g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 208 až 209 °C. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer, 139.5 g of a 40% aqueous methylamine solution and 139.5 ml of water are added in portions, and 250 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and solution 180 are added in portions. ml of 30% sodium hydroxide solution in 180 ml of water. The mixture was stirred and then poured into 2200 ml of water. After filtration, 139 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The precipitate formed is filtered, washed and dried to give 190.5 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 208-209 ° C. Yield: 80%.

7-Methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové banky, opatřené chladičem, se vnese 176,5 g thionylchloridu a pak se za zahřívání při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C po částech přidá 135 g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Vzniklá směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem, načež se přidá 250 ml chloroformu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje chloroformem.176.5 g of thionyl chloride are added to a spherical flask equipped with a condenser and then 135 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added in portions while heating at a temperature in the range of 40 to 45 ° C. The mixture was then heated to reflux and chloroform (250 ml) was added. The resulting precipitate was filtered off and washed with chloroform.

N- (l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky o objemu 1 litru, potřené teploměrem a míchadlem, se vnese 69 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 432 ml chloroformu. Po částech se pak přidá 144 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se pak míchá 1 hodinu, načež se к ní přidá 1750 ml vody. Po oddestilování chloroformu se směs okyselí přidáním 4 ml 20% kyseliny sírové na pH 4, načež se přefiltruje přes aktivní uhlí. Roztok vzniklého síranu se zalkalizuje přidáním 60 ml 20% čpavku. Po krystalizaci se zásada odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 °C. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 134 g N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid o teplotě tání v rozmezí 142 až 143 °C. Výtěžek odpovídá 68,7 procenta teorie. Nukleární magnetická resonenční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.To a 1 liter spherical flask, coated with a thermometer and stirrer, was added 69 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine and 432 ml of chloroform. 144 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are then added portionwise while maintaining the temperature at 5-10 ° C. The mixture was stirred for 1 hour and 1750 ml of water was added. After distilling off the chloroform, the mixture was acidified to pH 4 by addition of 4 ml of 20% sulfuric acid and then filtered through charcoal. The resulting sulphate solution was made basic by the addition of 60 ml of 20% ammonia. After crystallization, the base is filtered off, washed with water and dried at 40 ° C. Recrystallization from acetonitrile gave 134 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 142-143 ° C. The yield was 68.7 percent of theory. Nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure.

Příklad 2Example 2

N-(l-Ethyl-2-pyriOlidinylmethyl)-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové -baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C vnese 209 g 34% čpavku a 97 g kyseliny 7-chlorsulfony-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, načež se vzniklá sraženina rozpustí -ve 415 ml vody. Roztok se zfiltruje a přidá se k němu 140 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 78 g kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodloxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 272 až 274 °C. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.209 g of 34% ammonia and 97 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are introduced into a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. The resulting mixture was stirred at room temperature and the precipitate was dissolved in 415 ml of water. The solution is filtered and 140 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The resulting crystals were filtered off, washed with water and dried to give 78 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodloxane-5-carboxylic acid, m.p. 272 DEG-274 DEG. Yield 87%.

Methylester kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové7-Sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 429 g methanolu, načež se za chlazení přidá 54 g 93% kyseliny sírové a 111 g kyseliny 7-siillíunoylll,4--benzOdioxan-5'karboxylové. Vzniklá směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a pak se k nim přidá 500 ml vody a ' 5 gramů uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 95 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodio'xan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 225 až 226 °C. Výtěžek odpovídá 81 % teorie.429 g of methanol are introduced into a round-bottom flask equipped with a condenser and 54 g of 93% sulfuric acid and 111 g of 7-sulfonoyl-1,4-benzodioxane-5'-carboxylic acid are added under cooling. The resulting mixture was then heated to reflux and then cooled. The crystals formed are filtered off, washed with methanol and then 500 ml of water and 5 g of sodium carbonate are added. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 95 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, m.p. 225 DEG-226 DEG. Yield: 81%.

N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem a míchadlem, se vnese 145 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 48 g vody a 81,5 g 1-ethylЗ-аштотеШуlpyrrolidinu. Vzniklá suspenze se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až odebraný vzorek jo rozpustný ve zředěných kyselinách. K reakční směsi se pak přidá 1 litr vody a směs se okyselí přidáním 70 ml kyseliny octové. Vzniklý kyselý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Benzamid se přečistí přes hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 238 až 240 °C. Zásada se znovu vyloučí přidáním 20% čpavku, čímž se získá 120 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylj-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 160 až 161 °C. Výtěžek odpovídá 61,5 % teorie. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.145 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, 48 g of water and 81.5 g of 1-ethyl-3-α-methyl-pyrrolidine are added to a round-bottom flask equipped with a reflux condenser and stirrer. The resulting suspension is heated in a water bath until the sample is soluble in dilute acids. 1 liter of water was then added to the reaction mixture and the mixture was acidified by the addition of 70 ml of acetic acid. The resulting acidic solution was filtered through charcoal and the base was precipitated by the addition of 20% ammonia. The crystals formed are filtered off, washed with water and dried. The benzamide is purified over hydrochloride, m.p. 238-240 ° C. The base was again precipitated by the addition of 20% ammonia to give 120 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 160-161 ° C. corresponds to 61.5% of theory The nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure.

Příklad 3Example 3

N- (l-Methyl-2-pyiTolidinyl-methyl] -7-ethylsulfonyl-l₎4-benzodioxan-5-karboxamidN- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl] _{-7-ethylsulfonyl-l)} 4-benzodioxan-5-carboxamide

Kyselina 7-merkapto-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Mercapto-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do - kulové baňky, opatřené míchadlem a chladičem, se vnese 243 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 654 ml kyseliny octové. Vzniklá směs se zahřívá při teplotě 90 °C, načež se ochladí na teplotu 45 °C, při níž se přidá 380 g cínu a 1744 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje - na teplotu 55 až 60 °C, načež se ochladí a vlije do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 166 g - kyseliny 7-merkapto-l,4-benzodiokan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 191 až 192 °C. Výtěžek - odpovídá 90 '% teorie.The flask, equipped with a stirrer and a condenser, is charged with 243 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 654 ml of acetic acid. The mixture was heated to 90 ° C and then cooled to 45 ° C at which 380 g of tin and 1744 ml of hydrochloric acid were added. The mixture was heated to 55-60 ° C and then cooled and poured into water. The resulting precipitate was filtered off, washed and dried to give 166 g of 7-mercapto-1,4-benzodiocan-5-carboxylic acid, m.p. 191-192 ° C. Yield = 90% of theory.

Kyselina 7-et.hylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 166 g - kyseliny 7-merkapto-l,4-benzodloxan-5-karboxylové, 242 ml vody, 215 ml sodného louhu a 181 g ethylsíranu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Pak se roztok vlije do 1,3 1 vody, zfiltruje -. se a k filtrátu se přidá 110 ml kyseliny - - chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, - promyje vodou a vysuší, čímž se - získá 152 . g - kyseliny 7-ethylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 153 až 154 °C. Výtěžek odpovídá 81 %o teorie.166 g of 7-mercapto-1,4-benzodloxane-5-carboxylic acid, 242 ml of water, 215 ml of sodium hydroxide solution and 181 g of ethyl sulphate are added to a round-bottom flask fitted with a condenser. The mixture was heated to reflux and then cooled. The solution was poured into 1.3 L of water, filtered. The filtrate was treated with 110 ml of - hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried to give 152. g - 7-ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 153-154 ° C. Yield: 81%.

Kyselina -7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylov-á-7-Ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese - 152 - g kyseliny 7-ethylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 958 ml kyseliny octové. - Pak se - přidá 398 ml peroxidu vodíku a směs se zahřeje. Ochlazením vzniklé krystaly se - odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá - 139 - g kyseliny 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodio'xan-5-karboxylové a teplotě tání v - - rozmezí 217 až 218 °C. Výtěžek odpovídá 81 %-teorie.Into a round-bottom flask fitted with a condenser was added - 152 - g of 7-ethylthio-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 958 ml of acetic acid. 398 ml of hydrogen peroxide are then added and the mixture is heated. The crystals formed are filtered, washed and dried to give 139 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and a melting point of 217-218 ° C. Yield 81%.

7-Ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid7-Ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 243 g thionylchloridu, několik kapek dimethylformamidu a 139 g kyseliny 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá, načež se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek thionylchloridu. Získá se tím 148 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 146 . až 147 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.243 g of thionyl chloride, a few drops of dimethylformamide and 139 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added to a round-bottom flask fitted with a condenser. The mixture was heated and excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. 148 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride of melting point 146 are obtained. to 147 ° C. Yield 100%.

N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, - se - vnese 59 g l-methyl-2-ami216246 nomethyl-pyrrolidinu, 450 ml chloroformu a pak po částech 150 g 7-ethylsulíonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se pak míchá po 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá 1850 ml vody. Po oddestilování chloroformu se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 65 ml sodného louhu se vyloučí benzamid.59 g of 1-methyl-2-ami216246 nomethyl-pyrrolidine, 450 ml of chloroform, and in portions of 150 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. in the range of 5 to 10 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and 1850 ml of water was added. After distilling off the chloroform, the solution was filtered through charcoal and benzamide was added by addition of 65 ml of sodium hydroxide solution.

Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 °C. Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 151 g N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 140 až 141 °C. Výtěžek odpovídá 80,5 % teorie. Struktura této sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried at 40 ° C. Recrystallization from anhydrous alcohol yielded 151 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 140-141 ° C. Yield 80.5% of theory. The structure of this compound is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 4Example 4

1- (2,3-Ethylendioxy-5-sulfamoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazin1- (2,3-Ethylenedioxy-5-sulfamoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazine

Do baňky o objemu 1 litru se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a nálevkou při přidávání dalších chemikálií, se vnese 146 g kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 300 ml dioxanu a pak 57 g triethylaminu. Směs sp zahřeje na teplotu v rozmezí 40 až 50 °C a přidá se 80 ml vody. Reakční roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C, načež se přidá 61,5 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě 10 °C, načež se přidá 93 g l-( 2-pyrimidinyl jpiperazinu, aniž teplota překročí 15 °C. V míchání směsi se pokračuje po 1 hodinu při teplotě okolí a po přidání 1500 ml vody se směs zalkalizuje přidáním čpavku na pH 10. Krystaly vzniklé oddestilováním rozpouštědel za sníženého tlaku a ochlazením se bdfiltrují, promyjí vodou, vysuší v sušárně při při teplotě 50 °C a pak se přečistí tím, že se přidá 120 ml chloroformu. Po filtraci a sušení se získá 92 g l-(2,3-ethylendloxy-5-sulf amoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazinu o teplotě tání 239 °C. Výtěžek odpovídá 40,2 % teorie. Uvedená struktura sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.To a 1-liter three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and addition funnel was added 146 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 300 mL of dioxane and then 57 g of triethylamine. The mixture is heated to a temperature between 40 and 50 ° C and 80 ml of water are added. The reaction solution is cooled to a temperature between 5 and 10 ° C and 61.5 g of ethyl chloroformate are added. The mixture is stirred for 1 hour at 10 DEG C., then 93 g of 1- (2-pyrimidinyl) piperazine are added without exceeding 15 DEG C. The mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature and after the addition of 1500 ml of water, The mixture is basified by adding ammonia to pH 10. The crystals formed by distilling off the solvents under reduced pressure and cooled are filtered, washed with water, dried in an oven at 50 DEG C. and then purified by adding 120 ml of chloroform. 239 DEG C. (yield: 40.2% of theory) The structure of the compound is confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy, yielding 92 g of 1- (2,3-ethylenedloxy-5-sulfamoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazine. .

Příklad 5Example 5

N- (l-Methyl-2-pyrr olidinyl-methyl) -7dimethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 500 ml acetonu a roztok 99 g dimethylaminu ve 250 ml acetonu.A 500 ml acetone and a solution of 99 g of dimethylamine in 250 ml of acetone are introduced into a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer.

Vzniklá směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se přidá 139 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se oddestiluje aceton a zbytek se rozpustí v 1 litru vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje, zfiltruje a přidá se к němu 70 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 128 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 220 až 221 °C. Výtěžek odpovídá 89 % teorie.The mixture was cooled to 0 ° C and 139 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid was added. The mixture was stirred at ambient temperature, then acetone was distilled off and the residue was dissolved in 1 liter of water. The solution was basified, filtered, and 70 mL of hydrochloric acid was added. The precipitate formed is filtered off, washed and dried to give 128 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 220-221 ° C. Yield 89%.

7-Dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 190 g thionylchloridu a 153 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje. Získá se 163 g 7-dimethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.190 g of thionyl chloride and 153 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added to a round-bottom flask fitted with a condenser. The mixture was heated and excess thionyl chloride was distilled off. 163 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride of melting point 160 DEG-162 DEG C. are obtained. Yield 100%.

N-( l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-dimethylsulf amoyl j -1,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 61 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 560 ml chloroformu, načež se přidá 163 g 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota ponechá stoupat, a pak se přidá 1 litr vody. Po oddestilování chloroformu se roztok zfiltruje a karboxamid se vyloučí přidáním 30% louhu sodného. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší.61 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine and 560 ml of chloroform are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer, and 163 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are then added while maintaining the temperature in the range. 0-5 ° C. The resulting mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise and then 1 liter of water was added. After distilling off the chloroform, the solution is filtered and the carboxamide is precipitated by adding 30% sodium hydroxide solution. The crystals formed are filtered off, washed with water and dried.

Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 157 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodloxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 165 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 76,9 % teorie. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.Recrystallization from anhydrous alcohol gave 157 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidinomethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodloxane-5-carboxamide, m.p. 165-166 ° C. Yield 76.9%. Nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure.

Příklad 6Example 6

Fosfát N-(l-benzyl-2-pyrrolidinmethyl)-l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (1-Benzyl-2-pyrrolidinomethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 440 ml chloroformu a 110 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidinu, načež se při teplotě v rozmezí 5 až 10 ^eC přidá 110 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi a po přídavku 3 litrů vody se chloroform odstraní.To a round bottom flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 440 ml of chloroform and 110 g of l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine and then at a temperature between 5-10 C. ^e 110 gl, 4-benzodioxan-5-carbonyl chloride. After stirring the mixture and adding 3 liters of water, the chloroform was removed.

Ke zbylému roztoku se přidá čpavek a vzniklá sraženina se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší a rozpouštědlo se pak odstraní. Ke vzniklé sloučenině, rozpuštěné v bezvodém ethanolu, se přidá 30 ml 85% kyseliny fosforečné. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší, čímž se získá 153 g fosfátu N216246To the remaining solution was added ammonia and the resulting precipitate was extracted with methylene chloride. The organic solution was dried and the solvent was then removed. 30 ml of 85% phosphoric acid are added to the obtained compound, dissolved in anhydrous ethanol. The resulting precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried to give 153 g of phosphate N216246

- (l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 165 °C. Výtěžek odpovídá 61 % teorie.- (1-Benzyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 165 ° C. Yield: 61%.

Příklad 7Example 7

N-( l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 145 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 48 g vody a 89 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Vzniklá směs se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až je vzorek rozpustný ve zředěných kyselinách, načež se přidá 1 litr vody. Vyloučený karboxamid se znovu rozpustí za vzniku acetátu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a báze se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a přečistí přes hydrochlorid o teplotě· tání v rozmezí 228 až 230 °C, načež se hydrochlorid znovu převede v zásadu přidáním 20% čpavku. Získá se 131 g N-(l-allyb2-pyrrolidinylmethyl ) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 143 až 144 °C. Výtěžek odpovídá 64,8 % teorie. Navržená struktura je v souladu s nukleárním magnetickým resonančním spektrem.145 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, 48 g of water and 89 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine are introduced into a round-bottom flask fitted with a condenser. The resulting mixture is heated in a water bath until the sample is soluble in dilute acids, and 1 liter of water is added. The precipitated carboxamide is redissolved to give acetate. The resulting solution was filtered through charcoal and the bases were separated by addition of 20% ammonia. The crystals formed are filtered off, washed with water, dried and purified over the hydrochloride with a melting point of 228-230 [deg.] C., whereupon the hydrochloride is essentially converted again by addition of 20% ammonia. 131 g of N- (1-allyb2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 143 DEG-144 DEG C., are obtained. Yield: 64.8%. The proposed structure is in agreement with the nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 8Example 8

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 750 ml methanolu a za chlazení 273 g koncentrované kyseliny sírové a 160· g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do vody a uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 143 g methylesteru kyseliny 7-metyl-sulfamoyl-l,4-benzodíoxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 159 až 160 °C. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.To a round-bottom flask equipped with a condenser was added 750 ml of methanol, while cooling 273 g of concentrated sulfuric acid and 160 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. The mixture was heated to reflux, then cooled and poured into water and sodium carbonate. The precipitate formed is filtered off, washed and dried to give 143 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodoxane-5-carboxylic acid methyl ester, m.p. 159-160 ° C. Yield 85%.

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl ) -7-:rmethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-: methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a zpětným chladičem, se vnese 137 g methylesteru kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 43 g vody a 73 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až je vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Ochlazením vzniklý karboxamid se přečistí přes acetát, načež se k němu přidá 100 ml kyseliny octové v 950 ml vody. Výsledný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 20% čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a vyčistí překrystalováním z vroucího isopropylalkoholu. Získá se 121 gA ball flask equipped with a stirrer and a reflux condenser was charged with 137 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, 43 g of water and 73 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine. Heat the mixture in a water bath until the sample is completely soluble in dilute acids. The carboxamide formed by cooling is purified over acetate and 100 ml of acetic acid in 950 ml of water are added. The resulting solution is filtered through charcoal and the addition of 20% ammonia precipitates the base. The resulting crystals are filtered off, washed with water, dried and purified by recrystallization from boiling isopropyl alcohol. 121 g

N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl j -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 139 až 140 Výtěžek odpovídá 66,2 % teorie. Navržená struktura je potvrzena nukleárním magnetickým · resonančním spektrem. Příslušný hydrochlorid se získá působením kyseliny chlorovodíkové o specifické hmotnosti 1,18 na karboxamid. Teplota tání hydrochloridu je v rozmezí 186 až 188 °C.N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 139-140 Yield: 66.2% of theory The proposed structure was confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum The corresponding hydrochloride is obtained by treating carboxamide with a specific gravity of 1.18 and the melting point of the hydrochloride is in the range of 186-188 ° C.

Příklad 9Example 9

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -2,3-methylendioxybenzamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2,3-methylenedioxybenzamide

Obdobným postupem se 34,9 g ethylesteru kyseliny 2,3-methylendioxybenzoátu nechá reagovat se 24,2 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, čímž se po přečištění získá 28,3 gramu N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2,3-methylendioxybenzamidu. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s očekávanou strukturou.In a similar manner, 34.9 g of 2,3-methylenedioxybenzoate ethyl ester was reacted with 24.2 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine to give 28.3 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - 2,3-methylenedioxybenzamide. Nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the expected structure.

PřikladloHe did

Levotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodooxan-5-karboxamidLevorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodooxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se · vnese roztok 65 g levotočivého l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu ve 430 ml chloroformu. Pak se roztok ochladí na teplotu 5 °C a přidá se, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 148 g jemně práškového 7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po skončení přídavku se směs míchá 1 hodinu, načež se přidá 1 litr vody. Po oddestilování chloroformu se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním nadbytku 30% roztoku uhličitanu sodného se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a překrystalují z isopropylalkoholu. Tím se získá 151,5 g levotočivého N-(l-ethyl-2-pyrrolidlnylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 111 až 112 °C. Výtěžek odpovídá 77,7 procenta teorie. [o?]_D ²⁽⁾ = —54,2° (v 5% roztoku v dimethylformamidu).A ball flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with a solution of 65 g of levorotatory 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine in 430 ml of chloroform. The solution was then cooled to 5 ° C and added while maintaining the temperature in the range of 5-10 ° C, 148 g of finely powdered 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride. After the addition was complete, the mixture was stirred for 1 hour and 1 liter of water was added. After the chloroform was distilled off, the solution was filtered through charcoal and an excess of alkali was added by adding an excess of 30% sodium carbonate solution. The crystals formed are filtered off, washed with water, dried and recrystallized from isopropyl alcohol. This gives 151.5 g of levorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 111-112 ° C. The yield was 77.7 percent of theory. [for?] ² _D ⁽⁾ = -54.2 ° (5% solution in dimethylformamide).

Příklad 11Example 11

Pravotočivý N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulf onyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidDextrorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Obdobným způsobem se 64,5 g pravotočivého l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu nechá reagovat se 164 g 7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímže se po přečištění získá 133,5 g pravotočivého N- (l-ethyl-2-pyrrolidmylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v · rozmezí · · 111 · až 112 °C. VýtěžekIn a similar manner, 64.5 g of dextrorotatory 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was reacted with 164 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride to give 133.5 g of dextrorotatory N- (1) after purification. (ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 111-112 ° C. Yield

1S odpovídá 69,8 % teorie. [ajn²⁰ —55,5 ° (v 5% roztoku v dimethylformumidu).1S corresponds to 69.8% of theory. [α] ^{20 -} 55.5 ° (in a 5% solution in dimethylformumide).

Příklad 12Example 12

N- [ l-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyI-l,4-benzodloxan-5-karboxamidN- [1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodloxane-5-carboxamide

Obdobným způsobem se nechá 58 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu reagovat se 131 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se po přečištění získáIn a similar manner, 58 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was reacted with 131 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride to give, after purification,

103,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodiolxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 118 až 119 °C. Výtěžek odpovídá 60,2 % teorie.103.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodiolxane-5-carboxamide, m.p. 118-119 ° C. Yield: 60.2%.

100 g získané zásady se rozpustí ve 220 ml acetonu, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidá se roztok 9,5 g kyseliny chlorovodíkové v acetonu. Vzniklé krystaly hydrochloridu se odsají, promyjí acetonem a vysuší, čímž se získá 96 g hydrochloridu N- (l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxyamidu o teplotě tání v rozmezí 148 až 150 °C. Výtěžek odpovídá 88,2 % teorie.Dissolve 100 g of the base obtained in 220 ml of acetone, filter the solution through charcoal and add a solution of 9.5 g of hydrochloric acid in acetone. The resulting hydrochloride crystals are filtered off with suction, washed with acetone and dried to give 96 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxyamide hydrochloride, m.p. 150 [deg.] C. Yield 88.2% of theory.

Příklad 13Example 13

N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 131 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 43 g vody a 66 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se zahřívá na vodní lázni, až je odebraný vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Ochlazením vzniklý karboxamid se přečistí působením roztoku 50 ml kyseliny octové v 1250 ml vody. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a přečistí překrystalováním z vroucího methylalkoholu. Získá se 119,5 g N - (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-suliamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 188 °C. Výtěžek odpovídá 70,1 % teorie.131 g of 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, 43 g of water and 66 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine are introduced into a round-bottom flask equipped with a reflux condenser. Heat the mixture in a water bath until the sample is perfectly soluble in dilute acids. The carboxamide formed by cooling is purified by treatment with a solution of 50 ml of acetic acid in 1250 ml of water. The resulting solution was filtered through charcoal and the base was precipitated by the addition of 20% ammonia. The crystals formed are filtered off, washed with water, dried and purified by recrystallization from boiling methanol. 119.5 g of N - (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 187-188 ° C, are obtained. Yield: 70.1%.

Příklad 14Example 14

N- (l-Allyl-2-pyrrolldlnylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 58 g l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidinu a 360 ml chloroformu. Pak se přidá 120 g 7-ethylsulfonyl-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Po míchání směsi a po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí, načež se přidáním 40 ml 30% louhu sodného vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší,58 g of 1-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidine and 360 ml of chloroform were added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. 120 g of 7-ethylsulfonyl-5-carbonyl chloride are then added, maintaining the temperature between 5 and 10 ° C. After stirring the mixture and adding 1 liter of water, the chloroform was distilled off. The solution was filtered through charcoal, whereupon alkali was added by addition of 40 ml of 30% sodium hydroxide solution. The crystals formed are filtered off, washed with water and dried,

Získá se 152 g N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulf onyl-l,4-benzodioxan-5-karbdxamidu o teplotě tání v rozmezí 78 až 80 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 93,4 % teorie. 146 g získané zásady se za horka rozpustí ve 290 ml bezvodého alkoholu, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselí přidáním roztoku 13,5 g chlorovodíku ve 100 ml absolutního alkoholu. Po ochlazení se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí bezvodým alkoholem a vysuší, načež se přečistí překrystalováním z bezvodého alkoholu. Získá se tím 119,5 g hydrochloridu N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.152 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulphonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 78 DEG-80 DEG C., are obtained. Yield 93.4%. 146 g of the obtained base are dissolved in 290 ml of anhydrous alcohol while hot, the solution is filtered over activated carbon and acidified by adding a solution of 13.5 g of hydrogen chloride in 100 ml of absolute alcohol. After cooling, the crystals formed are filtered off, washed with anhydrous alcohol and dried, and then purified by recrystallization from anhydrous alcohol. There was thus obtained N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (119.5 g), m.p. 138-140 ° C. Yield 75%.

Příklad 15Example 15

N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamid Methylester kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylovéN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid methyl ester

111 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydroxybenzoové, 660 ml methylethylketonu, 167 g111 g of 2,3-dihydroxybenzoic acid methyl ester, 660 ml of methyl ethyl ketone, 167 g

1,3-dibrompropanu a 10 g jodidu sodného se vnesou do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se přidá 182 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a přidá se 2 1 vody. Vzniklá olejová fáze se dekantuje, extrahuje etherem a roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, načež se vysuší. Ether se odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž se získá 86,5 g methylesteru kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě varu v rozmezí 166 až 176 °C za tlaku 1,07 kPa. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.1,3-dibromopropane and 10 g of sodium iodide are introduced into a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture is heated to 40 ° C and 182 g of potassium carbonate are added. The mixture was heated to reflux and water (2 L) was added. The resulting oil phase was decanted, extracted with ether and the solution was washed with 10% sodium carbonate solution and then dried. The ether was removed by distillation under reduced pressure to give 86.5 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid methyl ester, boiling in the range of 166-176 ° C at 1.07 kPa . Yield: 63%.

Kyselina 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 160 g methylesteru kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové a 388 ml uhličitanu sodného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se vlije do 1 litru vody a přidá se 5 g kyselého metasiřičitanu sodného. Vzniklý roztok se zfiltruje, načež se к němu přidá 77 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 120 g kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 65 až 67 °C. Výtěžek odpovídá 80,5 % teorie.160 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid methyl ester and 388 ml of sodium carbonate are added to a round-bottom flask equipped with a reflux condenser. The mixture was heated to reflux, then poured into 1 liter of water and 5 g of sodium metasulfite were added. The solution is filtered and 77 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 120 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid, mp 65-67 ° C. Yield 80.5% of theory.

2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchlorid2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 246 g thionylchloridu a 134 g kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-kar216246 boxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 147 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 35 až 37 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.246 g of thionyl chloride and 134 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid are placed in a round-bottomed flask fitted with a condenser. The mixture was heated to reflux and then excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure to give 147 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride, m.p. 35-37 ° C. Yield 100%.

N- (l-htb^yl-ř-pyrrolidinylmethyl ) -2H-3,4-dihydro-l,5“benzodioxepin-6-karboxamidN- (1-Hb-4-yl-6-pyrrolidinylmethyl) -2H-3,4-dihydro-1,5'-benzodioxepine-6-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 92 g l-ethyl-2-amíno-methylpyrrolidinu a 458 ml chloroformu. Pak se přidá 152 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-^l^í^i^^boiiylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10°C. Získaná směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota ponechá stoupnout, načež se přidá 1450 ml vody a oddestiluje se chloroform. Roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 75 mililitrů 20% roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 191 g monohydrátu N- (l.-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-díiiydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 51 až 52 °C. Výtěžek odpovídá 82,4 % teorie. 173,5 g této sloučeniny se rozpustí v 750 ml bezvodého alkoholu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidá se roztok 62 g 85% kyseliny fosforečné ve 100 ml bezvodého alkoholu. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí bezvodým alkoholem, vysuší, načež se překrystalují z alkoholu. Získá se tím 198 g fosforečnanu N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -2H3,4<lihydro4,5-benzodioxepín-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 189 až 190 °C. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.A spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 92 g of 1-ethyl-2-amino-methylpyrrolidine and 458 ml of chloroform. Then 152 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-N-biphenyl chloride are added, maintaining the temperature at 5-10 ° C. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise, then 1450 ml of water was added and chloroform was distilled off. The solution is filtered through charcoal and the base is precipitated by the addition of 75 ml of 20% ammonia solution. The resulting crystals are filtered off with suction, washed with water and dried, yielding 191 g of N- (1,1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-diidro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide monohydrate, m.p. range 51-52 ° C. Yield 82.4%. 173.5 g of this compound are dissolved in 750 ml of anhydrous alcohol. The solution was filtered through charcoal and a solution of 62 g of 85% phosphoric acid in 100 ml of anhydrous alcohol was added. The crystals formed are filtered off, washed with anhydrous alcohol, dried and then recrystallized from alcohol. 198 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2H3,4-lihydro-4,5-benzodioxepine-6-carboxamide, m.p. 189 DEG-190 DEG C., are obtained, yield 92% of theory.

Příklad 16Example 16

N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 169 g methylesteru kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 53 ml vody a 81 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu.169 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester, 53 ml of water and 81 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine are introduced into a round-bottom flask equipped with a reflux condenser.

Směs se zahřívá na vodní lázni, až je odebraný vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Vzniklé krystaly se rozpustí v roztoku 50 ml kyseliny octové ve 1250 ml vody, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se znovu vyloučí přidáním 100 ml 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 182 g N-íl-methyl^-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 189 až 190 °C. Výtěžek odpovídá 83,6 %teorie.Heat the mixture in a water bath until the sample is perfectly soluble in dilute acids. The crystals formed are dissolved in a solution of 50 ml of acetic acid in 1250 ml of water, the solution is filtered through charcoal and the base is again precipitated by the addition of 100 ml of 20% ammonia. The resulting crystals were filtered off with suction, washed with water and dried to give 182 g of N-(1-methyl-4-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 189-190 ° C. . Yield: 83.6%.

Příklad 17Example 17

Hydrochlorid N-( diethylaminoethyl) -1,4-benzodioxen-5-karboxamiduN- (diethylaminoethyl) -1,4-benzodioxene-5-carboxamide hydrochloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 21 g diethylaminoethylaminu a 85 ml acetonu. Směs se ochladí na ' teplotu 0 °C, načež se přidá 36 g 1,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Krystaly, vzniklé při teplotě okolí, se odfiltrují, promyjí acetonem, vysuší a přečistí překrystalovánírn z isopropylalkoholu. Tím se získáTo a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 21 g of diethylaminoethylamine and 85 ml of acetone. The mixture was cooled to 0 ° C and 36 g 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added. The crystals formed at ambient temperature are filtered, washed with acetone, dried and purified by recrystallization from isopropyl alcohol. This is obtained

36,5 g hydrochloridu N-(diethylamin oethyl)-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 120 °C. Výtěžek odpovídá 64 % teorie.36.5 g of N- (diethylaminoethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride, m.p. 120 ° C. Yield: 64%.

Příklad ' 18Example '18

N-(l-Ethyl-2-pyITolidmylmethyl]-7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulphonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se vnese 13 g kyseliny 7-ethylsulfony-l,4-benzodioxan-5ckarboxylové, '300 ml tetrahydrofuranu a 13 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při teplotě okolí a pak se přidá 9,5 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. V míchání se pokračuje při teplotě okolí, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly se promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 14 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 118 až 119 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 73,8 % teorie.13 g of 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 300 ml of tetrahydrofuran and 13 g of carbonyldiimidazole are added to a round-bottom flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser. The mixture was stirred at ambient temperature and then 9.5 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine was added. Stirring is continued at ambient temperature, then the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crystals were washed with water and dried to give 14 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 118-119 ° C. Yield: 73.8% of theory.

Příklad 19Example 19

N-(l-Methylc2-pyrrolidinylmethyl)c7cdimethylsulfamoyl-l₅4-benzodioxan-5-karbox amidN- (L-Methylc2-pyrrolidinylmethyl) c7cdimethylsulfamoyl _5-L 4-benzodioxan-5-carboxylic acid amide

V kulové baňce, opatřené míchadlem, teploměrem a chladiče, se k roztoku 6 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu v pyridinu za míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přikape roztok 3,5 g chloridu fosforitého ve 20 ml pyridinu. V míchání se pokračuje nejprve při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C, pak při teplotě okolí. Poté se přidá 14,5 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-karboXylové. Pak se směs zahřívá za míchání. Po ochlazení směsi a odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v chloroformu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění za sníženého tlaku se získá 12,5 g N-[ l-methyl-2-pyrrolidinylm ethyl) -7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5~karboxamidu o teplotě tání 165 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 64,5 % teorie.In a spherical flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, a solution of 3.5 g of phosphorus trichloride in 20 ml of pyridine was added dropwise to the solution of 6 g of 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine in pyridine with stirring at 0-5 ° C. Stirring is continued first at 0-5 ° C, then at ambient temperature. 14.5 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxanecarboxylic acid are then added. Then the mixture is heated with stirring. After cooling the mixture and removing the solvent, the residue was dissolved in chloroform and the resulting solution was washed with aqueous sodium carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo afforded 12.5 g of N- [1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 165-166 ° C. Yield: 64.5%.

Příklad 20Example 20

N-(l-Cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbolxamidN- (1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbolxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 84 g l-cyklohexyl-3-aminopyrrolidinu, 430 ml chloroformu a 146 gramů 7-methyl-sulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi se zásada extrahuje methylenchloridem, načež se rozpouštědlo odpaří. Vzniklé krystaly se rozpustí ve vroucím bezvodém alkoholu a . získaný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí. Vzniklé krystaly, získané ochlazením, se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny octové, načež se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se znovu vyloučí přidáním 20% roztoku čpavku. Tím se získá 129,5 g N-(l-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 160 až ' 161 °C. Výtěžek odpovídá 61,2 % teorie.A spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 84 g of 1-cyclohexyl-3-aminopyrrolidine, 430 ml of chloroform and 146 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride. After stirring the mixture, the base was extracted with methylene chloride and the solvent was evaporated. The crystals formed are dissolved in boiling anhydrous alcohol and. the solution obtained is filtered through charcoal. The resulting crystals obtained by cooling are dissolved in aqueous acetic acid, then the solution is filtered through activated carbon and the base is again precipitated by the addition of a 20% ammonia solution. This gives 129.5 g of N- (1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 160-161 ° C. Yield 61.2% of theory.

Příklad 21Example 21

N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 64 g l-ethyl-2-aminomethylpyrralidinu a 530 ml chloroformu, načež se přidá 153 g 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí, načež se přidá 1 litr vody. Po oddestilování . chloroformu se roztok přefiltruje a karboxamid se vyloučí přidáním 30% roztoku louhu sodného. Vzniklé krystaly se odfitrují, promyjí vodou a vysuší. Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 144,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -7-dimethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 146 až 148 °C. Výtěžek odpovídá 72,8 ' % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 64 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrralidine and 530 ml of chloroform, followed by 153 g of 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride, maintaining the temperature in the range. 0-5 ° C. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to reach ambient temperature, then 1 liter of water was added. After distillation. The solution is filtered and the carboxamide is precipitated by adding 30% sodium hydroxide solution. The crystals formed are filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from anhydrous alcohol gave 144.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 146-148 ° C. 72.8 '% of theory.

Příklad 22Example 22

Pravotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxaiv -5-karboxamidDextrorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxa-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 82 g pravotočívého l-ethyl^-aminoethyl-pyrrolidinu, 600 ml chloroformu a postupně při teplotě v rozmezí 5 až 10 ^CC 200 g 7-methylsulfamoyl-l,4] -benzodioxan-5-karbonylchloridu.A spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 82 g of dextrorotatory 1-ethyl-4-aminoethyl-pyrrolidine, 600 ml of chloroform and, at a temperature between 5 and 10 ^° C, 200 g of 7-methylsulfamoyl-1,4] benzodioxane. Of 5-carbonyl chloride.

Po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se překrystaluje.After addition of 1 liter of water, chloroform was distilled off and the remaining solution was recrystallized.

Přidáním 60 ml 20%· roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 162 g pravotočívého N - [ l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl j -7-inethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 66 % teorieAddition of 60 ml of a 20% ammonia solution eliminates the base. The resulting crystals are filtered off with suction, washed with water and dried to give 162 g of dextrorotatory N- [1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl] -7-ethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. Deň: 32 ° C. Yield: 66%

Příklad 23Example 23

Levotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidLevorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 22 se 82 g levotočivého 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrгolidinu nechá reagovat se 195 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se získá 151 g levotočivého N- (l-ethyl-2-pyrrolidiny lmethy 1) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 62 % teorie.Following a procedure similar to that described in Example 22, 82 g of levorotatory 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidine was treated with 195 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride to yield 151 g of levorotatory N- (1- ethyl 2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 136-137 ° C. Yield 62%.

Příklad 24Example 24

Levotočivý N- (l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidLevorotatory N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 85 g levotočivého 1-allyl-2-ammomethylpyrrolidinu, 610 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 178 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu.A spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer is charged with 85 g of levorotatory 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine, 610 ml of chloroform and in portions maintaining the temperature between 5 and 10 ° C, 178 g of 7-methylsulfamoyl-1,4. -benzodioxane-5-carbonyl chloride.

Směs se nejprve míchá, načež se přidáThe mixture is first stirred and then added

1,2 1 vody a chloroform se oddestiluje.1.2 L of water and chloroform were distilled off.

Zbylý roztok se přefiltruje a přidáním 70 ml 20% roztoku čpavku se z něho vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí vodou.The remaining solution is filtered and the base is precipitated by adding 70 ml of 20% ammonia solution. The crystals formed are filtered off and washed with water.

Po překrystalování z ethylacetátu se získá 117 g levotočivého N-íl-allyl^-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 101 až 102 °C. Výtěžek odpovídá 49 % teorie.Recrystallization from ethyl acetate gave 117 g of levorotatory N - [(1-allyl-4-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 101-102 ° C. Yield: 49%.

Příklad 25Example 25

Pravotočivý N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethylj-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidDextrorotatory N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Postupem obdobným postupu z příkladu 24 se 84 g pravotočívého l-allyl-2-aminomethy^yrrolidinu nechá reagovat se 175 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se po přečištění získá 125 g pravotočívého N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 104 až 105 °C. Výtěžek odpovídá 52,6 % teorie.Following a procedure analogous to that of Example 24, 84 g of dextrorotatory 1-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidine were treated with 175 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride to give 125 g of dextrorotatory N- (1). (allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 104-105 ° C. Yield 52.6%.

Příklad 26Example 26

Pravotočivý N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidDextrorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 61 g pravotočivého 1methyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 465 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 155 g 7-methylsulf amoyl) -l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi a po přidání ·1850 ml vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se přefiltruje. Přidáním 65 ml · 20% roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se tím 154 g pravotočivého N-(lmiGíhy]3-pyiTolidylinethyl-7-methylsul·· famoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 188 °C. Výtěžek odpovídá 78,5 %teorie.61 g of dextrorotatory 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine, 465 ml of chloroform and in portions, maintaining the temperature in the range of 5 to 10 ° C, 155 g of 7-methylsulfamoyl) -1,4, are introduced into a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. -benzodioxane-5-carbonyl chloride. After stirring the mixture and adding 1850 ml of water, the chloroform was distilled off and the remaining solution was filtered. Addition of 65 ml · 20% ammonia solution eliminates the base. The crystals formed are filtered off, washed and dried. 154 g of dextrorotatory N- (1-methyl-3-pyrrolidylinethyl-7-methylsulphamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide), m.p. 187 DEG-188 DEG C., yields 78.5% of theory.

Příklad 27Example 27

Levotočivý N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-^ime^liy]^^ulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidLevorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7- (4-imidinyl) -4- (4-benzodioxane-5-carboxamide)

Postupem obdobným postupu z příkladu 26 se 71 g levotočivého l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu nechá reagovat s 180,5 gramu 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylch.lorIdu, čímž se získá 175 g levotočivého N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 187,5 °C. Výtěžek odpovídá 77 % teorie.Following a procedure similar to that of Example 26, 71 g of levorotatory 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine was treated with 180.5 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride to give 175 g of levorotatory N- (1 methyl-2-pyrrolidinylmethyl] -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 187 DEG-187.5 DEG C. Yield: 77%.

Příklad 28Example 28

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine carboxamide

Kyselina 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová8-Chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem, se vnese 1092 ml kyseliny chlorsulfonové, načež . se za chlazení na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C po částech přidá 106 g kyseliny 2H-3,4-díhydro-l,5-benzodioxepin-6-karbo'xylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se vlije na led. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší. Získá se tím 146 g kyseliny 8-chlorsulfonyl-2HI-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 114 až 115 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer was added 1092 ml of chlorosulfonic acid, whereupon. 106 g of 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid are added in portions while cooling to a temperature of between 5 and 10 ° C. The mixture was stirred at ambient temperature and then poured onto ice. The crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried. 146 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid of melting point 114 DEG-115 DEG C. are thus obtained. Yield: 91%.

Kyselina 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 233 g vodného roztoku methylaminu, načež se po částech přidá 146 g kyseliny 8 - chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Získaná směs se pak míchá a vyloučená sraženina se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se přefiltruje a přidá se k němu 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá 112 g kyseliny 8-methylsulfamoyl-2Н-3,4--Шуп ro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 145 až 146 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 233 g of an aqueous methylamine solution, then 146 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid was added portionwise maintained at 5 to 10 ° C. The resulting mixture is then stirred and the precipitate formed is dissolved in water. The solution was filtered and 150 ml of concentrated hydrochloric acid was added. The formed crystals were filtered, washed and dried to give 112 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-oxo-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid, m.p. 145-146 ° C. Yield: 78%.

8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchlorid8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 220 g thionylchloridu a 177 g kyseliny 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové. Směs se nejprve zahřívá, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 188 g 8-methylsulfamioyl-2H.-3,4-(dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 93 až 94 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.220 g of thionyl chloride and 177 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid are introduced into a round-bottomed flask fitted with a condenser. The mixture is heated first and then excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure. 188 g of 8-methylsulfamioyl-2H-3,4- (dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride), m.p. 93 DEG-94 DEG C., yields 100% of theory.

N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -8-methylsulfamoyl-2H-3,,^-^(^i^]^^^(^ro-l,5-bezodioxepin-6-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3 ', 4' - (4 ', 4') - (4-oxo-1,5-bezodioxepine-6-carboxamide)

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 79 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 750 ml methylethylketonu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10· °C, 188 g 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-kabonylchloridu.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 79 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, 750 ml of methyl ethyl ketone, and in portions maintaining the temperature at 5-10 ° C, 188 g of 8-methylsulfamoyl-2H-3. 4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-cabonyl chloride.

Sraženina hydrochloridu se odsaje, promyje methylethylketonem a vysuší.The hydrochloride precipitate is filtered off with suction, washed with methyl ethyl ketone and dried.

Po překrystalování z methylalkoholu se hydrochlorid rozpustí v 850 ml vody. Vzniklý roztok se přefiltruje a zásada se vyloučí přidáním · 60 ml 20'% roztoku čpavku. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší. Získá se tím 180 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 144 až 145 °C. Výtěžek odpovídá 63,8 % teorie.After recrystallization from methanol, the hydrochloride is dissolved in 850 ml of water. The resulting solution is filtered and the base is precipitated by the addition of 60 ml of a 20% ammonia solution. The crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried. 180 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide of melting point 144 DEG-145 DEG C. are obtained. Yield: 63.8%.

Příklad 29Example 29

Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-2,3-methylendioxybenzamiduN- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-2,3-methylenedioxybenzamide hydrochloride)

Do kulové baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 134 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 950 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 183 g 2,3-^m^'thylendioxybenzoylchloridu.Into a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer, 134 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, 950 ml of chloroform and in portions, maintaining the temperature between 5 and 10 ° C, 183 g of 2,3-dimethylenedioxybenzoyl chloride are added. .

Po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se přefiltruje.After addition of 1 liter of water, the chloroform was distilled off and the remaining solution was filtered.

Po · přidání 120 ml 10% roztoku čpavku a · po extrakci etherem se etherový roztok vysuší uhličitanem draselným, načež se ether oddestiluje.After addition of 120 ml of a 10% ammonia solution and extraction with ether, the ether solution is dried over potassium carbonate and the ether is then distilled off.

Vzniklá zásada se rozpustí ve 300 ml acetonu, načež se přidá roztok 34 g chlorovodíku ve 330 ml acetonu. Vyloučený hydro216246 chlorid se odsaje, promyje acetonem a vysuší.The resulting base was dissolved in 300 ml of acetone and a solution of 34 g of hydrogen chloride in 330 ml of acetone was added. The precipitated hydrochloride chloride is filtered off with suction, washed with acetone and dried.

Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá 154 g hydrochloridu N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethryl) -2,3-methylendioxybenzamidu o teplotě tání v rozmezí 127,5 až 128,5 °C. Výtěžek odpovídá 49,7 % teorie.After recrystallization from isopropyl alcohol, 154 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethryl) -2,3-methylenedioxybenzamide hydrochloride with a melting point of 127.5 to 128.5 ° C is obtained. Yield: 49.7%.

Příklad 30Example 30

I A- .I A-.

4- (l,4-Benzodioxan-7-ethylsulf onyl-5-karbonyl)-1,4-diazabicyklo-[ 4.3.0 ] nonan4- (1,4-Benzodioxane-7-ethylsulfonyl-5-carbonyl) -1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonane

Do kulové baňky o objemu 1 litru se vnese 41,5 g l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 300 ml chloroformu. Směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se po malých dávkách přidá 87 g 7-ethylsulfonyl-l,4:-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Směs se nejprve míchá při teplotě okolí, načež se přidá 5 g aktivního uhlí. Po /filtrování a odstranění chloroformu se olejový zbytek rozpustí ve 200 ml vody a přidá se 30 ml 20% roztoku čpavku. Vyloučená sraženina se vysuší, načež se překrystaluje z acetonu, čímž se získá 40 gIn a 1 liter round-bottomed flask was added 41.5 g of 1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonane and 300 ml of chloroform. The mixture was cooled to 5 ° C and 87 g of 7-ethylsulfonyl-1,4: benzodioxane-5-carbonyl chloride was added in small portions. The mixture is first stirred at ambient temperature and 5 g of activated carbon are added. After filtering and removing chloroform, the oily residue is dissolved in 200 ml of water and 30 ml of 20% ammonia solution are added. The precipitate was dried and recrystallized from acetone to give 40 g

4- (l,4-benzodioxan-7-ethylsulfonyl-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o teplotě tání 147 °C. Výtěžek odpovídá 35 % teorie.4- (1,4-benzodioxane-7-ethylsulfonyl-5-carbonyl) -1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonane, m.p. 147 ° C. Yield 35%.

Příklad 31 jfe»Example 31 jfe »

Hydrochlorid 5 [ (4-methyl-l-piperazinyl) -karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioXanu5 [(4-Methyl-1-piperazinyl) -carbonyl] -7-nitro-1,4-benzodioxane hydrochloride

Kyselina ^r7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylováAcid ^R 7-nitro-l, 4-benzodioxan-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a. teploměrem, se vnese 160 ml kyseliny octové, 160 ml anhydridu kyseliny octové a 100 gramů kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá a přidá se roztok 40 ml kyseliny dusičné ve 40 ml kyseliny octové. Pak se směs míchá při teplotě 40 až 45° Celsia, načež se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí a vysuší, čímž se získá 34 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 246 °C. Výtěžek odpovídá 27 % teorie.In a round-bottom flask equipped with a stirrer and a thermometer, 160 ml of acetic acid, 160 ml of acetic anhydride and 100 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added. The mixture was heated and a solution of 40 ml of nitric acid in 40 ml of acetic acid was added. The mixture was then stirred at 40-45 ° C and then cooled. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed and dried to give 34 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 246 ° C. Yield: 27%.

Hydrochlorid 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl [ · karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu5 - [(4-Methyl-1-piperazinyl [4-carbonyl] -7-nitro-1,4-benzodioxane) hydrochloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 22 ml vody, 22,5 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 65 ml acetonu a 10,5 g triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C, načež se přidá 14 g isobutylchlorformíátu. Směs se míchá, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí. Vzniklá olejovitá sloučenina se ochladí na teplotu 10 °C, přidá seTo a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer were added 22 ml of water, 22.5 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 65 ml of acetone and 10.5 g of triethylamine. The mixture is cooled to 10 ° C and 14 g of isobutyl chloroformate are added. The mixture was stirred while allowing the temperature to reach ambient temperature. The resulting oily compound was cooled to 10 ° C and added

II g N-methylpiperazinu a směs se znovu míchá, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí.II g of N-methylpiperazine and the mixture is again stirred while allowing the temperature to reach ambient temperature.

Vzniklé krystaly se promyjí vodou, čímž se získá 20,5 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 218 °C. Výtěžek odpovídá 66,7 % teorie.The resulting crystals were washed with water to give 20.5 g (66.7%) of 5 - [(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl) -7-nitro-1,4-benzodioxane. .

Ke vzniklé zásadě v množství 20,5 g se přidá roztok 7 ml chlorovodíkové kyseliny (o specifické hmotnosti 1,18) ve 100 ml vody. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 20,5 g hydrochloridu 5- [ ^-methyy-l-piperazinyl) karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 250 °C. Výtěžek odpovídá 89,4 % teorie.A solution of 7 ml of hydrochloric acid (specific gravity 1.18) in 100 ml of water was added to the resulting base in an amount of 20.5 g. The crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried to give 20.5 g of 5- [4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -7-nitro-1,4-benzodioxane hydrochloride, m.p. 250 ° C. Yield 89.4% of theory.

Příklad 3 2Example 3 2

Hyr ochlorid 5- [ (4-methyl-l-piperazinyl j -karbonyl ] -7- [ (1-adanian ty 1) sulfamoyl ] -1,4-benzodioxanu5 - [(4-Methyl-1-piperazinyl) -carbonyl] -7 - [(1-adianyl) sulfamoyl] -1,4-benzodioxane hyr chloride

Kyselina 7- (1-adamantyl) sulfamoyl-l,4-benzodioXan-5-karboxylová7- (1-adamantyl) sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 187,5 g hydrochloridu adamantylaminu, 500 ml uhličitanu sodného a 1000 ml triethylaminu. Při teplotě pod 15 °C se pak přidá 280 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 1,5 1 methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá 1200 ml vody a 150 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje a rozpustí ve 1200 ml vody a 120 ml sody. Roztok se zfiltruje a přidá se k němu 150 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí a vysuší. Získá se tím 200 g kyseliny 7-(1-adamantyl )sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o - teplotě tání 205 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.187.5 g of adamantylamine hydrochloride, 500 ml of sodium carbonate and 1000 ml of triethylamine are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. 280 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are then added at a temperature below 15 ° C. The mixture was stirred at ambient temperature and then 1.5 L of methylene chloride was added. The organic phase was separated and the solvent was removed. 1200 ml of water and 150 ml of hydrochloric acid were added to the residue. The precipitate formed is filtered off with suction and dissolved in 1200 ml of water and 120 ml of soda. The solution is filtered and 150 ml of hydrochloric acid are added. The crystals formed are filtered off with suction, washed and dried. 200 g of 7- (1-adamantyl) sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid of melting point 205 DEG C. are thus obtained. Yield: 51%.

Hydrochlorid 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)-karbonyl )-7-(( 1-ad amantyl) sulfamoyl ] -1,4 benzodioxanu5 - [(4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -7 - ((1-adamantyl) sulfamoyl) -1,4 benzodioxane hydrochloride

Do kulové baňky o objemu 1 litru, odpařené míchadlem a teploměrem, se vnese 500 ml dioxanu a 49 g kyseliny 7-(1-adamantyl )sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá a přidá se 12,5 g triethylaminu a pak v malých dávkách 17 g isobutylchlorformíátu.In a 1 liter round-bottomed flask, vaporized by stirrer and thermometer, 500 ml of dioxane and 49 g of 7- (1-adamantyl) sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added. The mixture was stirred and 12.5 g of triethylamine was added followed by 17 g of isobutyl chloroformate in small portions.

Vzniklá směs se míchá při teplotě 20 °C, načež se přidá roztok 14 g N-methylpiperazinu v 50 ml dioxanu. Reakční směs se míchá, načež se ochladí. Vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, načež se rozpustí ve 300 ml vody. Přidá se 15 ml kyseliny chlorovodíkové a k roztoku se přidá 20 ml roztoku čpavku. Vzniklý produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu a roztok se za horka zfiltruje.The mixture was stirred at 20 ° C and a solution of 14 g of N-methylpiperazine in 50 ml of dioxane was added. The reaction mixture was stirred and then cooled. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure and then dissolved in 300 ml of water. 15 ml of hydrochloric acid are added and 20 ml of ammonia solution are added. The resulting product was dissolved in boiling ethanol (150 ml) and filtered hot.

K filtrátu se přidává roztok chlorovodí216246 kové kyseliny v bežvodém ethanolu, až pH dosáhne hodnoty 1.A solution of hydrochloric acid hydrochloric acid in anhydrous ethanol was added to the filtrate until the pH reached 1.

Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší, čímŽ se získá 37 g hydrochloridu 5-[ (4-^(^1^]^:^l-^-L-pi^]^i^]razi^]^:^l)karbonyl ] -7- [ (1-ad amanty 1) sulfamoyl ] -1,4benzodioxanu o teplotě tání 260 °C. Výtěžek odpovídá 58 % teorie.The resulting crystals were collected by filtration, washed with ethanol and dried to give 37 g of 5 - [(4 - [(4 - [(4 - [((R) -) -] -. l) carbonyl] -7 - [(1-adamant 1) sulfamoyl] -1,4-benzodioxane, m.p. 260 DEG C. Yield 58%.

Příklad 33Example 33

Hydrochlorid N-(pipéridinoéthyl)-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu·N- (piperidininoethyl) -7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride ·

Kyselina 7-iaminlo-l,4-benzodioxan-5-^arboxylová7-Amino-1,4-benzodioxane-5-arboxylic acid

Do autoklávu se vnese 56 g kyseliny 7-nitro-l,4-bsnzodioxan-5-karboxylové, 560 ml bezvodého ethanolu a Raneyův nikl, načež se za zahřívání připouští vodík o tlaku 6,37 MPa. Směs se pak míchá při teplotě 60 °C a přidá se roztok 50 ml sodného louhu ve 450 ml vody. Reakční roztok se pak zfiltruje je a přidá se k němu 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá . 36,5 gramů kyseliny 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 220 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.56 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 560 ml of anhydrous ethanol and Raney nickel are introduced into the autoclave and hydrogen at a pressure of 50 psig is allowed to be heated. The mixture is then stirred at 60 ° C and a solution of 50 ml of sodium hydroxide solution in 450 ml of water is added. The reaction solution is then filtered and 50 ml of hydrochloric acid are added. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried. 36.5 grams of 7-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 220 ° C. Yield 75%.

Kyselina 7-chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbo- .7-Chloro-1,4-benzodioxane-5-carbo- acid.

xylováxylová

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 49 g kyseliny 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 2Ó0 ml vody a 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se přidá roztok 17,5 g dusitanu ve 38 ml vody.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 49 g of 7-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 20 ml of water and 50 ml of hydrochloric acid. The reaction mixture was cooled to 5 ° C and a solution of 17.5 g of nitrite in 38 ml of water was added.

Vzniklá suspenze se pak vlije do roztoku 20 g chloridu měďného v 75 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a rozpustí v roztoku 42 g kyselého uhličitanu sodného ve 420 ml vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 100 ml kyseliny chlorovodíkové. Získá se 50 g kyseliny 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 180 °C. Výtěžek odpovídá 92,7 % teorie.The resulting suspension is then poured into a solution of 20 g of cuprous chloride in 75 ml of hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dissolved in a solution of 42 g of sodium bicarbonate in 420 ml of water. The solution was filtered and 100 mL of hydrochloric acid was added. 50 g of 7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid of melting point 180 DEG C. are obtained. Yield: 92.7%.

7-Chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbonylchlorid7-Chloro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se vnese 32,2 g kyseliny 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 64 ml thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 35 g 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání 140 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.32.2 g of 7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 64 ml of thionyl chloride are added to a round-bottom flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser. The reaction mixture was heated to reflux, then excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. 35 g of 7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride, m.p. 140 DEG C., are obtained. Yield 100%.

Hydrochlorid N- (piperidino-ethyl) -7-chlor-M-benzodioxan-b-karboxamiduN- (piperidino-ethyl) -7-chloro-N-benzodioxane-b-carboxamide hydrochloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 150 ml methyleethylketonu a 22 g N-(amlnoethyl) piperidinu. Směs se ochladí, načež se při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá suspenze 35 g 7-chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbonylchloridu ve 200' ml methylethylketonu.150 ml of methyl ethyl ketone and 22 g of N- (aminoethyl) piperidine are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. The mixture is cooled and a suspension of 35 g of 7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride in 200 ml of methyl ethyl ketone is added at a temperature between 15 and 20 ° C.

Mícháním vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí méthylethylkétonem. Tím se získá 35 g hydrochloridu N-( pipéridinoethyl)-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 192 °C. Výtěžek odpovídá 64,5 % teorie.The crystals formed by stirring are filtered off and washed with methylethylketone. There was thus obtained N- (piperidinoethyl) -7-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (35 g), m.p. 192 ° C. Yield: 64.5%.

Příklad 34Example 34

N- (Butyl) -7- [ (1-adamantyl) sulfamoyl) -1,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (Butyl) -7 - [(1-adamantyl) sulfamoyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky o objemu 2 1, opatřené míchadem a teploměrem, se vnese 500 ml dioxanu, 50 ml vody, 49 g kyseliny 7-[(l-adamantyl)sulfamoyl]-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 12,5 g triethylaminu. Roztok se míchá při teplotě okolí, načež se přidá 17 g isobutylchlorformiátu.In a 2 L spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 500 mL dioxane, 50 mL water, 49 g 7 - [(1-adamantyl) sulfamoyl] -1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 12.5 mL g of triethylamine. The solution is stirred at ambient temperature and 17 g of isobutyl chloroformate are added.

Směs se míchá, načež se přidá 10 g butylaminu. Po míchání směsi se dio'xan odstraní.The mixture is stirred and 10 g of butylamine are added. After stirring the mixture, the dioxane was removed.

Zbytek se rozpustí za horka ve 200 ml vody. Ochlazením vzniklé krystaly se promyjí vodou, vysuší a znovu rozpustí ve 250 ml acetonu za varu. Vzniklý roztok se za horka zfiltruje. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 26 g N-(butyl)-7-[ [1-ad amantyljsulfa moyl·]-l,4-bénzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 147 °C. Výtěžek odpovídá 46,4 °/o teorie.The residue was dissolved in hot water (200 ml). The crystals formed are washed with water, dried and redissolved in 250 ml of acetone at boiling. The solution was filtered while hot. The crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried to give 26 g of N- (butyl) -7 - [[1-adamantylsulfamoyl] -1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 147 [deg.] C. The yield corresponds to 46.4% of theory.

Příklad 35Example 35

Oxalát NHl-ethyl-2-pyrrilidinylméthyl j -8-methoxy-l,4-bénzodioxan-5-karboxamiduNH1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide oxalate

Kyselina 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxylová8-Methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem. teploměrem a přívodní trubicí pro dusík, se vnese 171,5 g kyseliny 2,3-dihydroxy-4-methoxybenzoové, 515 ml alkoholu, 280 ml sodného louhu a 175 g ethylenbromidu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do 2,8 1 vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší. Po překrystalování z dimethylformamidu . se získá 110 g kyseliny 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 224 až 226 °C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.Into a spherical flask equipped with a stirrer. With a thermometer and a nitrogen inlet tube, 171.5 g of 2,3-dihydroxy-4-methoxybenzoic acid, 515 ml of alcohol, 280 ml of sodium hydroxide solution and 175 g of ethylene bromide are introduced. The mixture was heated to reflux, then cooled and poured into 2.8 L of water. The solution was filtered and 85 mL of concentrated hydrochloric acid was added. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried. After recrystallization from dimethylformamide. 110 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid having a melting point of 224 DEG-226 DEG C. are obtained. Yield: 57%.

B-Meeiioxy-l^-benzodioxan-S-karbonylchloridB-Methoxy-1,1-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 391 g thionylchloridu a 138 g kyseliny 8-methoxy-l,4-bcnzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 50 až 55 °C a nadbytek thionylchloridu se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 151 g 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.Into a round-bottom flask equipped with a condenser was charged 391 g of thionyl chloride and 138 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. The mixture is heated to a temperature in the range of 50-55 ° C and excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure. 151 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are obtained. Yield 100%.

Oxalát N- (l-ethy--2-pyrroiidmylmethyl) -8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide oxalate

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 87 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 775 ml methylethylketonu, načež se po částech přidá 155 g 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se - reakční směs chladí na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C. Po míchání se směs rozpustí v 1500 ml vody a methylethylketon se oddestiluje. Zbylý roztok se přefiltruje, načež se k němu přidá hydroxid sodný. Olejová fáze se dekantuje, načež se extrahuje methylenchloridem. Roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se pak oddestiluje za sníženého tlaku.87 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 775 ml of methyl ethyl ketone are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer, and 155 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are added in portions while the reaction is carried out. the mixture is cooled to a temperature in the range of 5 to 10 ° C. After stirring, the mixture was dissolved in 1500 ml of water and the methyl ethyl ketone was distilled off. The remaining solution was filtered and sodium hydroxide was added. The oily phase is decanted and then extracted with methylene chloride. The solution was dried over potassium carbonate and the methylene chloride was then distilled off under reduced pressure.

Získá se 224,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu.224.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl-8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide are obtained.

197,5 g vyrobené zásady se rozpustí v 760 ml bezvodého alkoholu, načež se přidá roztok 67 g kyseliny šťavelové - ve 195 ml bezvodého alkoholu. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí bezvodým alkoholem a vysuší.Dissolve 197.5 g of the base obtained in 760 ml of anhydrous alcohol, then add a solution of 67 g of oxalic acid - in 195 ml of anhydrous alcohol. The crystals formed are filtered off with suction, washed with anhydrous alcohol and dried.

Získá se tím -208,5 g oxalátu N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] . -8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 129 až 130 °C. Výtěžek odpovídá 82 - % teorie.This gives -208.5 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-carboxamide oxalate, m.p. 129-130 ° C. % theory.

Příklad 36Example 36

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 8-methoxy-7-chiorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová8-Methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a chladičem, se vnese 1045 ml kyseliny chlor sulfonové, načež se po částech přidá 110 g kyseliny 8-methoxy-l,4-benzodioxan -5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Vznklá směs se míchá při teplotě okolí, načež se vlije na led. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 159 g kyseliny 8-methoxy-7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové ve výtěžku odpovídajícím 98 % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer and a condenser is added 1045 ml of chlorosulphonic acid, then 110 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane -5-carboxylic acid are added in portions, maintaining the temperature between 5 and 10 ° C. . The resulting mixture was stirred at ambient temperature and then poured onto ice. The precipitate formed is filtered off with suction, washed and dried, yielding 159 g of 8-methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid in a yield corresponding to 98% of theory.

Kyselina 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzo- dioxan-5-karboxylová8-Methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzo-dioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 300 g 34% roztoku čpavku, načež se po částech přidá 159 g kyseliny 8-methoxy-7-chtorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Směs se nejprve míchá, načež se vyloučená sraženina rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 280 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 118 g kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 247 až 248 °C. Výtěžek odpovídá 82 % teorie.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer is added 300 g of a 34% ammonia solution, then 159 g of 8-methoxy-7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid is added portionwise while maintaining the temperature in the range. 0-5 ° C. The mixture is stirred first and the precipitate is dissolved in water. The solution was filtered and 280 mL of concentrated hydrochloric acid was added. The precipitate was filtered off with suction, washed and dried to give 118 g of 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 247-248 ° C. Yield: 82%.

Methyl-8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxýlátMethyl 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylate

Do kulové baňky s chladičem se vnese 396 g methanolu, načež se za chlazení přidá 51 g kyseliny sírové a 114,5 g kyseliny 8-methol(χ-l-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se vlije do 485 ml vody a 40 g uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 110,5 g methylesteru kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 202 až 203 °C, Výtěžek odpovídá 92 % teorie.To a spherical flask with a condenser was charged 396 g of methanol, then 51 g of sulfuric acid and 114.5 g of 8-methanol (χ-1-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid) were added under cooling. The reaction mixture was poured into 485 ml of water and 40 g of sodium carbonate, and the precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried to give 110.5 g of 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-methyl ester. m.p. 202 DEG-203 DEG C. Yield: 92%.

N- [ l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- [1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl] -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky se vnese 150 g methylesteru kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 750 ml ethylenglykolu. Po rozpuštění se přidá 127 - g l-ethyl-2-amincimethylpyrrolidmu a vzniklá směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Výsledný roztok se rozpustí přidáním 2 1 vody, načež se okyselí - přídavkem 120 ml kyseliny octové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší.150 g of 8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid methyl ester and 750 ml of ethylene glycol are added to a round-bottomed flask. After dissolution, 127 g of 1-ethyl-2-amincimethylpyrrolidine was added and the resulting mixture was heated to 50 ° C. The resulting solution was dissolved by adding 2 L of water and then acidified by the addition of 120 ml of acetic acid. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried.

Vysušená sraženina se znovu rozpustí v 915 ml horké vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a zásada se vyloučí přidáním čpavku. Sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 144 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -8-me thoxy-7-sulfamoyl-l, 4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 110 až 115 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.The dried precipitate was redissolved in 915 ml of hot water. The resulting solution is filtered and the base is precipitated by addition of ammonia. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried to give 144 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. to 115 DEG C. Yield: 73%.

Příklad 3 7Example 3 7

4- (l,4-Benzodioxan-5-karbonyl) -1,4-diazebicyklo[ 4.3.0 ] nonan4- (1,4-Benzodioxane-5-carbonyl) -1,4-diazebicyclo [4.3.0] nonane

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, o objemu 1 litru se vnese 63 gramů M-diazabicyklof 4.3.0jnonanu a 400 mililitrů, načež se po částech přidá 50 g 1,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje na 10 °C.To a 1 liter spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 63 grams of M-diazabicyclo [4.3.0] inonane and 400 milliliters, then 50 grams of 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride was added portionwise while maintaining the temperature at 10 ° C. Deň: 32 ° C.

Vzniklá směs se pak míchá při teplotě okolí, načež se přidá 1 litr vody. Směs se okyselí přidáním kyseliny octové na pH 4, načež se přidá aktivní uhlí, směs se- promíchá, aktivní uhlí se odfiltruje a ve filtrátu se přidáním čpavku vyloučí produkt. Po ex216246 trakci methylenchloridem se vzniklý . roztok vysuší a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný produkt se přečistí překrystalováním z ethanolu. . Tím se získá 50 g 4-(l,4-benzodioxan-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo[ 4.3.0 Jnonanu o teplotě tání 128 °C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.The resulting mixture was then stirred at ambient temperature and 1 liter of water was added. The mixture is acidified by addition of acetic acid to pH 4, charcoal is added, the mixture is stirred, the charcoal is filtered off and the product is added in the filtrate by addition of ammonia. Ex216246 methylene chloride traction formed. the solution was dried and filtered. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting product was purified by recrystallization from ethanol. . There was thus obtained 4- (1,4-benzodioxane-5-carbonyl) -1,4-diazabicyclo [4.3.0] monoate (50 g), m.p. Yield 69%.

Příklad 38Example 38

N- (Benzyl ] -7-diethylsufamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (Benzyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 200 ml vody, 100 ml diethylaminu a 200 ml triethylaminu, . načež se počástech přidá 140 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 30 stupňů Celsia.200 ml of water, 100 ml of diethylamine and 200 ml of triethylamine are added to a round - bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer. 140 g of 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added in portions, maintaining the temperature between 20 and 30 degrees Celsius.

Směs se míchá při teplotě okolí, načež se přidá 500 ml vody. Vzniklý roztok se ' zfiltruje a přidá se k němu 300 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získá se 117 g . kyseliny 7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbdxylové o teplotě tání 149 . °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.The mixture is stirred at ambient temperature and 500 ml of water are added. The solution was filtered and 300 ml of hydrochloric acid was added. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed and dried. 117 g. 149 DEG C. 7-Diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. Deň: 32 ° C. Yield: 74%.

N-( . Be nzyl) -7-diethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (benzyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 37,8 kyseliny 7-diethylsulf amoyl-l,4-benzidioxan-5-karboxylové, 40 ml ' vody, 12,5 g triethylaminu a 120 mililitrů acetonu.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 37.8 g of 7-diethylsulfamoyl-1,4-benzidioxane-5-carboxylic acid, 40 ml of water, 12.5 g of triethylamine and 120 ml of acetone.

Směs se ochladí na teplotu v rozmezí 10 až 15 °C, načež se přidá 17,2 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí.The mixture is cooled to 10-15 ° C and 17.2 g of isobutyl chloroformate are added.

Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 15 až 20 °C, načež se přidá 14,1 g benzylaminu. Směs se míchá a vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a přečistí překrystalováním z ethanolu. Získá se tím 33 g N- (benzyl j -7-diethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 125 °C. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.The temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 15-20 ° C and 14.1 g of benzylamine was added. The mixture was stirred and the resulting crystals were filtered off with suction, washed with water and purified by recrystallization from ethanol. There was thus obtained N- (benzyl) -7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (33 g, 68%).

Příklad 39Example 39

N-( l-Benzyl-4-piperidyl )-7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Benzyl-4-piperidyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem. a teploměrem, se vnese 70 ml vody, 68,5 kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 25,5 g triethylaminu a 200 mililitrů acetonu, načež se při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá 34,5 . g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Pak se k reakční směsi při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá 52 g l-benzyl-4-aminopiperidinu, směs se míchá, vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší.Into a spherical flask equipped with a stirrer. 70 ml of water, 68.5 g of 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 25.5 g of triethylamine and 200 ml of acetone are added with a thermometer, followed by addition of 34 ml of water at a temperature of 15-20 ° C. , 5. g of isobutyl chloroformate. Thereafter, 52 g of 1-benzyl-4-aminopiperidine are added to the reaction mixture at a temperature between 15 DEG and 20 DEG C., the mixture is stirred, the crystals formed are suction filtered, washed with water and dried.

Vzniklý .produkt se přečistí působením roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vyloučí přidáním hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina .se odsaje, promyje vodou a vysuší, . čímž se získá 76 g N-(l-benzyl-4-piperidyl)-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 228 °C. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.The product is purified by treatment with hydrochloric acid solution and then precipitated by the addition of sodium hydroxide. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried. 76 g of N- (1-benzyl-4-piperidyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 228 DEG C., are thus obtained. Yield 68%.

P říklad 40Example 40

N- (1-Adamantyl j -l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Adamantyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese . 200 ml chloroformu a 37,5 ml adamantaminu, načež · se po částech při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přidá 50 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přidá se 1500 ml vody, načež se chloroform odstraní za sníženého tlaku. Zásada, která se vyloučí . přidáním čpavku, se odstraňuje methylenchloridem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolickém roztoku chlorovodíku. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí a vysuší. Získá se 20 gramů N- (1-adamauty 1) -l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 137 °C. Výtěžek odpovídá 25 % teorie.Place in a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. 200 ml of chloroform and 37.5 ml of adamantamine, 50 g of 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are added in portions at a temperature between 5 and 10 ° C. The reaction mixture is stirred at ambient temperature, 1500 ml of water are added, then the chloroform is removed under reduced pressure. Principle to be excluded. by adding ammonia, it is removed with methylene chloride. After removal of the solvent, the residue was dissolved in ethanolic hydrogen chloride solution. The crystals formed are suctioned off, washed and dried. 20 g of N- (1-adamautyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 137 DEG C., are obtained. Yield: 25%.

Příklad 41Example 41

Fosforečnan N-( l-benzyl-2-pyrrolidinyl-5-karboxamiduN- (1-Benzyl-2-pyrrolidinyl-5-carboxamide phosphate)

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 40 ml vody, 37,8 g kyseliny 7-diethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 12,5 g triethylaminu a 120 ml methylethylketonu, načež se při teplotě . v rozmezí 15 až 20 °C přidá 17,2 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se míchá, načež se přidá 25 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidinu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 15 až 20 °C.40 ml of water, 37.8 g of 7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 12.5 g of triethylamine and 120 ml of methyl ethyl ketone are introduced into a round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer, and then at temperature . 17.2 g of isobutyl chloroformate are added between 15 and 20 ° C. The mixture was stirred and 25 g of 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidine was added, maintaining the temperature at 15-20 ° C.

Směs se míchá při teplotě okolí, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se rozpustí ve směsi . 200 ml methylenchloridu a 300 ml vody. Po míchání se rozpouštědlo dekantuje a . roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní. Výsledná sloučenina se rozpustí v ethanolu při teplotě varu a přidá se 18 g 85% kyseliny fosforečné. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí ledovým ethanolem a vysuší. Získá .. se tím 56 .g fosforečnanu N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl j-7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 180 °C. Výtěžek odpovídá 79,6 % teorie.The mixture was stirred at ambient temperature and the solvent was removed. The residue was dissolved in the mixture. 200 ml methylene chloride and 300 ml water. After stirring, the solvent is decanted and. the solution was dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was removed. The resulting compound was dissolved in ethanol at boiling point and 18 g of 85% phosphoric acid was added. The crystals formed are filtered off with suction, washed with ice-cold ethanol and dried. There was thus obtained N- (1-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide phosphate (56.6%), yield 79.6%.

Příklad 42Example 42

Hydrochlorid N- (l-benzyl-4-piperidinyI j -l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (1-benzyl-4-piperidinyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 300 ml chloroformu a 50 g l-benzyl-4-aminopiperidínu, _načež se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přidá 50 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu.300 ml of chloroform and 50 g of 1-benzyl-4-aminopiperidine are added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer, and 50 g of 1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are then added at a temperature between 5 and 10 ° C.

Po míchání směsi při teplotě okolí se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 300 ml vody. Po vyloučení zásady přidáním čpavku se voda odstraní a k výslednému produktu se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové. Tím se získá 75 g hydrochloridu N-( l-benzyl-4-piperidinyl-l,4-benzodioxan-G-karboxamidu o teplotě tání 205 °C. Výtěžek odpovídá 77 % teorie.After stirring the mixture at ambient temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 300 ml of water. After removal of the base by the addition of ammonia, the water is removed and a hydrochloric acid solution is added to the resulting product. This gives 75 g of N- (1-benzyl-4-piperidinyl-1,4-benzodioxane-G-carboxamide hydrochloride, m.p. 205 DEG C., yield 77% of theory).

Příklad 43Example 43

Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylj -8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dih ydro-1,5-benzodioxepin-G-karboxamiduN- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-ethylsulphonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxamide hydrochloride

Kyselina 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-5-karboxylová8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese roztok 106 g kyseliny 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-O-karboxylové v 273 ml kyseliny octové a 159,5 g cínu. Za míchání se směs zahřívá při teplotě 40 až ' 45 °C, načež se přidá 705 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřátí na teplotu v rozmezí . 55 až 60 °C se roztok ochladí. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 65' g kyseliny '8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l^-benzodioxepin-G-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 99,5 až 100 ^C. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.A solution of 106 g of 8-chlorosulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-O-carboxylic acid in 273 ml of acetic acid and 159.5 g of tin was added to a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer. While stirring, the mixture is heated at 40 to 45 ° C, then 705 ml of concentrated hydrochloric acid are added. After heating to a temperature in the range. The solution is cooled at 55-60 ° C. The precipitate formed is filtered off with suction, washed and dried, yielding 65 g of 8-mercapto-2H-3,4-dihydro-1H-benzodioxepine-G-carboxylic acid, m.p. 99.5-100 ° C. Yield: 80%.

Kyselina 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2odíoxepm-G-karbo!xylová8-Ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid

Do kulové baňky s chladičem se vnese 86 g kyseliny 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2odioxepin-G-karboxylové, 152 ml vody, 76 ml sody a 58,5 g ethylsulfátu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a přidá se 150 ml vody. Roztok se zfiltruje a přidá se 60 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 88 g kyseliny 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 66 až 67 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.86 g of 8-mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid, 152 ml of water, 76 ml of soda and 58.5 g of ethyl sulfate were added to a round-bottom flask with condenser. The mixture was heated to reflux and then cooled and 150 ml of water were added. The solution is filtered and 60 ml of hydrochloric acid are added. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed and dried to give 88 g of 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid, m.p. 66-67 ° C. Yield: 91%.

Kyselina 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylová8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 88 g kyseliny 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylové v 528 mililitrech kyseliny octové, načež se po částech přidá 210 ml peroxidu ' vodíku. Roztok se zahřívá a kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 180 mililitrech vody a roztok se ochladí. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 90 g kyseliny 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 142 až 143 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.88 g of 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid in 528 ml of acetic acid were added to a round-bottom flask equipped with a condenser and 210 ml of hydrogen peroxide were added portionwise. The solution was heated and the acetic acid was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 180 ml of water and cooled. The precipitate was filtered off with suction, washed and dried to give 90 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid, m.p. 142-143 ° C. Yield: 91%.

8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2Odioxepin-G-karbonylchlorid8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 75 g thionylchloridu a 90 g kyseliny 8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydгo-l,5-ben2odioxepin-G-karboxylové. Směs se zahřívá při teplotě v rozmezí 45 až 50 °C a nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá petrolether, načež se odsaje, promyje a vysuší. Tím se získá 94 g 8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 108 až 110 °C. Výtěžek odpovídá 98 % teorie.75 g of thionyl chloride and 90 g of 8-ethylsulphonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxylic acid are introduced into a round-bottom flask fitted with a condenser. The mixture was heated at 45-50 ° C and excess thionyl chloride was removed under reduced pressure. Petroleum ether is added to the residue, then filtered off with suction, washed and dried. 94 g of 8-ethylsulphonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carbonyl chloride are thus obtained, m.p. 108-110 ° C. Yield 98%.

Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyri’olidinylmethyl) -8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxamiduN- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-ethylsulphonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepine-G-carboxamide hydrochloride

Do kulové ' baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 39,5 g l-ethyl-2-aminomethylpynolidinu ve 282 ml chloroformu, načež se po částech přidá 94 g 8-ethyl-sulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se zahřívá, načež se vlije do vody. Vodná fáze se ochladí, zfiltruje a přidá se k ní 30 ml sody.To a spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 39.5 g of 1-ethyl-2-aminomethylpynrolidine in 282 ml of chloroform, followed by portionwise addition of 94 g of 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1-yl. 5-benzodioxepine-G-carbonyl chloride, maintaining the temperature in the range of 5 to 10 ° C. The mixture was heated and then poured into water. The aqueous phase is cooled, filtered and 30 ml of soda are added.

Vzniklá sraženina se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v isopropylalkoholu a přidá se k němu roztok chlorovodíku v isopropylalkoh^olu. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje alkoholem a vysuší. Získá se 98 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyteulfonyl-ŽH^l-dihydro-l^-benzodioxepin-G-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 141 až 142 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.The resulting precipitate is extracted with methylene chloride and the organic phase is dried over potassium carbonate. The solvent was distilled off and the residue was dissolved in isopropyl alcohol and treated with a solution of hydrogen chloride in isopropyl alcohol. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with alcohol and dried. 98 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-ethyteulfonyl-1H-1-dihydro-1H-benzodioxepine-G-carboxamide are obtained, m.p. 141-142 ° C. Yield: 73%.

Příklad 4 4Example 4 4

5- [ (4-Methylll-piperazinyl jkarbonyl ] -6,7 -dibrom-8-nitro-l,4 benzodioxan5 - [(4-Methyl-piperazinyl) carbonyl] -6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane

Kyselina G,7-dibrom-l,4-benzodíoxan-5-karboxylováG, 7-Dibromo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem, přívodní nálevkou a chladičem, se vnese 1440 ml kyseliny octové a 360 g kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs ' se zahřeje na teplotu 55 °C, načež se po částech přidá roztok 700 g bromu ve 360 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na 120 °C, načež se ochladí na 15 °C.1440 ml of acetic acid and 360 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added to a spherical flask equipped with a stirrer, a funnel and a condenser. The mixture is heated to 55 ° C and a solution of 700 g of bromine in 360 ml of acetic acid is added in portions. The mixture was heated to 120 ° C and then cooled to 15 ° C.

Vyloučená sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vysuší, čímž se získáThe precipitate formed is filtered off with suction, washed with acetic acid and dried

332 g kyseliny G,7-dibrom-l,4-benzodioxan216246332 g of G, 7-dibromo-1,4-benzodioxane216246 acid

-5-karboxylové o teplotě tání 212 °C. Podle nukleárního magnetického resonančního spektra odpovídá složení získané sloučeniny v záhlaví uvedené sloučenině.-5-carboxylic acid, m.p. 212 ° C. According to the nuclear magnetic resonance spectrum, the composition of the obtained compound corresponds to that compound.

Kyselina 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylová6,7-Dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky se vnese 166 g kyseliny166 g of acid are added to a round-bottomed flask

6.7- dibrom-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 500 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na teplotu 37 °C, načež se přidá roztok 60 ml kyseliny dusičné (o hustotě d = 1,49) v 60 mililitrech kyseliny octové a jako katalyzátor kyselina sírová. Po zahřátí na teplotu 50 °C se směs vlije za míchání do studené vody. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 107 g kyseliny6.7-dibromo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 500 ml acetic acid. The mixture is heated to 37 ° C and a solution of 60 ml of nitric acid (d = 1.49) in 60 ml of acetic acid and sulfuric acid catalyst is added. After heating to 50 ° C, the mixture was poured into cold water with stirring. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried to give 107 g of acid

6.7- dibrom-8-nitro-l,4-benzodюxan-5-karboxylové o teplotě tání 237 °C. Vzniklá kyselina se přečistí rozpuštěním v roztoku 50 g kyselého uhličitanu sodného v 500 ml vody a vyloučená přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získané krystaly mají teplotu tání 238 °C. Výtěžek odpovídá 61 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.237 DEG C. 6-Dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. The resulting acid is purified by dissolving it in a solution of 50 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water and eliminating the addition of hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed and dried. The crystals obtained have a melting point of 238 ° C. Yield: 61%. The structure of the obtained compound is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

6.7- Dibrom-8-n.itro-l,4-benzodioxan3-karbonylchlorid6.7-Dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-3-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem teploměrem, se vnese 96 g kyseliny 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 200 ml thionylchloridu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml isopropyletheru, pak se rozpouštědlo odstraní a vzniklý produkt se vysuší na vzduchu.96 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 200 ml of thionyl chloride are added to a spherical flask equipped with a thermometer stirrer. The mixture was heated to reflux, then excess thionyl chloride was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of isopropyl ether, then the solvent was removed and the resulting product was air dried.

Tím se získá 91 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání 215 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.There was thus obtained 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride (91 g), m.p. 215 ° C. Yield: 91%.

5- [ [ 4-Methyl-l-piperazinyl) karb ooy ll - 6/7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan5 - [[4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -6- (7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane)

Do kulové baňky, opatřené míchadlem z teploměrem, se vnese 400 ml methylethylketonu z 11 g metУylpiperazinu. Směs se ochladí nz teplotu 10 °C, nzčež se po částech · přidá 41 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Vzniklá směs se míchá, čímž se vyloučí krystaly, které se odsají, promyjí methylethylketonem z vysuší; pak se znovu rozpustí ve vodě z znovu vyloučí přidáním 50 ml 20% roztoku čpavku. Odfiltrované krystaly se promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 33 g 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl - -6,7-dibr om-8-nitro-1,4-benzodioxanu o teplotě tání 164 °C. Výtěžek odpovídá 69,6 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.400 ml of methyl ethyl ketone from 11 g of methylpiperazine are introduced into a spherical flask equipped with a thermometer stirrer. The mixture is cooled to 10 ° C and 41 g of 6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride are added in portions, keeping the temperature below 20 ° C. The resulting mixture was stirred to precipitate crystals which were sucked off, washed with methyl ethyl ketone and dried; then redissolved in water and re-precipitated by adding 50 ml of a 20% ammonia solution. The filtered crystals were washed with water and dried to give 33 g of 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl-6,7-dibromo-8-nitro-1,4-benzodioxane, m.p. 164 ° C. . Yield 69.6% of theory. The structure of the obtained compound is confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.

Příklad 45Example 45

N- (l-Ethyl-Z-pyrrolidinylmethyl) -6,7-di0rom-8-nitbo-l,4-brnzodloxαn-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-dihydro-8-nitbo-1,4-bromododloxane-5-carboxamide

Obdobným postupem, při němž se však místo methylpiprrazinu použije l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, se získá N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-dibrom-8-mtro-l,4-0enzodioxan-5-kabboxamid o teplotě tání 213 °C. Výtěžek odpovídá 65 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.However, a similar procedure using 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine instead of methylpiprrazine gives N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-dibromo-8-methyl-1,4-benzodioxane-5- cabboxamide, m.p. 213 ° C. Yield: 65%. The structure of the obtained compound is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 46Example 46

N - (l-Ethyl-2-pyiT olidiny lmethyl) -8-amino-l,4-0enzodioxay-5-kabboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-amino-1,4-benzodioxay-5-cabboxamide

Kyselina 8-аmmo-l,4-0rnzodioxan-5-karboxylová8-Amino-1,4-aminododioxane-5-carboxylic acid

Do autoklávu se vnese 400 ml vody, 98,5 g kyseliny B^-dibrom-S-nitro-l^-benzodioxan-S-karboxylové, 100 ml sody a 10 g katalyzátoru, tvořeného paládiem na aktivním uhlí. Pak se do autoklávu za zahřívání směsi na teplotu 50 °C přidá vodík za tlaku 4 MPa. Po skončené · hydrogenaci se vzniklá směs zfiltruje, načež se k ní přidá 95 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzí^niklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 42 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 186 °C. Výtěžek odpovídá 83,7 % teorie.400 ml of water, 98.5 g of N, N-dibromo-S-nitro-1, 4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 100 ml of soda and 10 g of a palladium-on-carbon catalyst are introduced into the autoclave. Hydrogen was then added to the autoclave while heating the mixture to 50 ° C at 40 psi. After hydrogenation, the mixture was filtered and 95 ml of hydrochloric acid was added. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed and dried to give 42 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 186 ° C. Yield: 83.7%.

N - (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -S-amino-l,4-benzodioxαn-5-kzr0oxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -S-amino-1,4-benzodioxan-5-carboxamide

Postupem popsaným v příkladu 2 se ke 42 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové přidá methanol a na výslednou sloučeninu se působí nejprve 33 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, pak roztokem 13 gramů kyseliny chlorovodíkové v bezvodém alkoholu. Získá se tím 49 g dihydrochlondu N-(l-rtУyl-2-pyrbolldinylmethyl)-8-rmino-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 173 °C. Výtěžek odpovídá 60 % teorie.Following the procedure described in Example 2, methanol was added to 42 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, and the resulting compound was first treated with 33 g of 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine followed by a solution of 13 g of hydrochloric acid in anhydrous. alcohol. There were obtained 49 g of N- (1-methyl-2-pyrrolinyl-vinylmethyl) -8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide dihydrochloride, m.p. 173 [deg.] C. Yield: 60%.

Příklad 47Example 47

5- [ (4“MerУylll-pip.erzziyyl) karbonyl - -8-chlor-l,4-brnzdioxαy5 - [(4-Methyl-piperazinyl) carbonyl-8-chloro-1,4-bromodioxamine

Kyselina 8-cylor-l,4-benzodioxan-5-karboxylová8-Cylo-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 29,3 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-kzг0oxylové, 120 mililitrů vody a 30 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C a po částech se přidá roztok 10,5 g dusitanu sodného veA spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 29.3 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-benzoxylic acid, 120 ml of water and 30 ml of hydrochloric acid. The mixture is heated to 40 ° C, then cooled to 5 ° C and a solution of 10.5 g of sodium nitrite in water is added in portions.

1 β 2 4 6 ml vody, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. ' Směs se míchá, načež se vlije do roztoku 12 g chloridu měďného ve 45 ml kyseliny chlorovodíkové (o hustotě d = 1,18), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se ' znovu rozpustí v roztoku 25 g kyselého uhličitanu sodného ve 300 ml vody. Vzniklý roztok se zfiltruje, načež se k němu přidá kyselina chlorovodíková. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 20 g kyseliny 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 195 °C. Výtěžek odpovídá 62 °/o teorie.1 β 2 4 6 ml of water, maintaining the temperature at 5 to 10 ° C. The mixture was stirred and then poured into a solution of 12 g of cuprous chloride in 45 ml of hydrochloric acid (density d = 1.18) while maintaining the temperature below 30 ° C. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with hydrochloric acid and water and redissolved in a solution of 25 g of sodium bicarbonate in 300 ml of water. The solution was filtered and hydrochloric acid was added. The resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried, yielding 20 g of 8-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 195 ° C. Yield 62%.

5-[ (4-Methylll-piporazinyl) -karbony 1 ] -8-chlor-l,4-benzodioxan5 - [(4-Methyl-piporazinyl) -carbonyl] -8-chloro-1,4-benzodioxane

Postupem popsaným v příkladu 33 se ke 20 g kyseliny 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové přidá thionylchlorid a k výslednému 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o bodu tání 83 °C se pak přidá 10,5 g methylpiperazinu. Získá se 14 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl ] -8-ch.lor-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 260 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 50,5 % teorie.Following the procedure described in Example 33, thionyl chloride was added to 20 g of 8-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, and then the resulting 8-chloro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride, m.p. 5 g methylpiperazine. 14 g of 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -8-chloro-1,4-benzodioxane are obtained, m.p. 260 DEG C. (dec.). Yield 50.5% of theory.

iand

Příklad 4 8Example 4 8

N-(l-Ethyl-2-pyrrohdinylmethyl)-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylová8-Acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky se vnese 43 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 72 mililitrů kyseliny octové, načež se po částech přidá 24,5 ml anhydridu kyseliny octové. Vzniklá směs se zahřívá při teplotě v rozmezí 60 až 70 ° C, načež se ochladí.43 g of 8-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 72 ml of acetic acid are introduced into a round-bottomed flask and 24.5 ml of acetic anhydride are added in portions. The resulting mixture was heated to a temperature in the range of 60-70 ° C and then cooled.

Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vodou a vysuší, čímž se získá 44 g kyseliny 8-acetamino-l,4-benzc·· dioxan-5-karboxylové o teplotě tání 233 C. Výtěžek odpovídá 84 °/o teorie.The resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetic acid and water and dried, yielding 44 g of 8-acetamino-1,4-benzo [d] dioxane-5-carboxylic acid, m.p. 233 [deg.].

N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Postupem podle příkladu 31 se k 8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové kyselině přidá isobutylester kyseliny chlormravenčí a l-ethyl-2-ammomethylpyrriolidm. Získá se N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid. Struktura vzniklé sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.Following the procedure of Example 31, isobutyl chloroformate and 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine were added to the 8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide is obtained. The structure of the resulting compound is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 49Example 49

N-(D^(^thy;ia^^noeithyl)-7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (D 6 (4-thienyl-4-nitro-ethyl) -7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 75 ml kyseliny octové a 75 ml anhydridu kyseliny octové, načež se přidá roztok 17,5 mililitru kyseliny dusičné o hustotě 1,49 v 17 ml kyseliny octové, přičemž se teplota nechá stoupat. Po rozpuštění a krystalizaci se přidá 50 ml kyseliny octové. Směs se míchá nejprve při teplotě 40 až 45 °C, načež se ochladí na 20 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vodou, načež se vysuší. Získá se 13,5 g směsi 50 % kyseliny 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 50 % kyseliny 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Kyselina 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzo' dioxan-5-karboxylová se oddělí a zpracuje postupem podle příkladu 31 za použití isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a diethylaminotthylaminu. Získá se N-(diethylaminoethyl) -7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid. Jeho struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.Of 8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 75 ml of acetic acid and 75 ml of acetic anhydride, followed by the addition of a solution of 17.5 ml of 1.49 nitric acid in 17 ml of acetic acid while maintaining the temperature. rise. After dissolution and crystallization, 50 ml of acetic acid are added. The mixture is stirred first at 40 to 45 ° C and then cooled to 20 ° C. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with acetic acid and water and then dried. 13.5 g of a mixture of 50% 7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 50% 6-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are obtained. 7-Nitro-8-acetamino-1,4-benzo-dioxane-5-carboxylic acid was separated and treated as in Example 31 using isobutyl chloroformate and diethylaminothylamine. N- (diethylaminoethyl) -7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide is obtained. Its structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 50Example 50

N- (l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-aziшido-l,4-btnzodioxan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-azido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylová g směsi 50 % kyseliny 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 50 % kyseliny 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 90 ml vody, 4,5 ml hydroxidu sodného, Raneyův nikl a vodík pod tlakem 5 MPa se vpraví do autoklávu. Po skončení pohlcování vodíku se nikl odfiltruje a k roztoku se přidá nejprve 12 ml kyseliny chlorovodíkové, pak roztok 3,5 g dusitanu sodného v 10 ml vody, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje, načež se k ní přidá vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se okyselí, sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získají se tím 3 g kyseliny 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 260 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 59 % teorie.7,8-Azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid g of a mixture of 50% 7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid and 50% 6-nitro-8-acetamino- 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 90 ml of water, 4.5 ml of sodium hydroxide, Raney nickel and hydrogen under a pressure of 5 MPa are introduced into the autoclave. After the uptake of hydrogen is complete, the nickel is filtered off and 12 ml of hydrochloric acid are added first, followed by a solution of 3.5 g of sodium nitrite in 10 ml of water, maintaining the temperature between 20 and 25 ° C. The precipitate was filtered off with suction and washed with aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is acidified, the precipitate is filtered off with suction, washed and dried. 3 g of 7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid of melting point 260 DEG C. (with decomposition) are obtained. Yield: 59%.

N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN- (1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Ke kyselině 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, vyrobené v předchozím odstavci, se přidá N-hydroxyftalimid spolu s dicyklohexylkarbodiimidem. Ke vzniklému ftalimidkarboxylátu se přidá l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Získá se N-(l-allyl-2- pyrr olidinyime Шу1) -7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamid, jehož struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.To the 7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid prepared in the previous paragraph is added N-hydroxyphthalimide together with dicyclohexylcarbodiimide. To the resulting phthalimide carboxylate was added 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine. N- (1-allyl-2-pyrrolidinylimino) -7,8-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide is obtained, the structure of which is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Do kulové baňky se vnese 42 g kyseliny42 g of acid are added to a round-bottomed flask

S7S7

Příklad 51Example 51

N- (2-Pyrimidyl ] -6-chlor-l,4-benzodioxan -5-karboxamidN- (2-Pyrimidyl) -6-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 6-mtro-l,4-benzodioxan-5-karboxylová6-Hydro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky o objemu 6 litrů, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 1600 mililitrů kyseliny octové, 1600 ml anhydridu kyseliny octové a 1000 g kyseliny · 1,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C a přidá se roztok 400 ml kyseliny dusičné ve 400 ml kyseliny octové. Po skončení přídavku se směs míchá po 2 hodiny při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje 600 ml kyseliny octové, pak vodou, načež se vysuší při teplotě 40 °C. Získá se 700 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, jejíž struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem. Teplota tání vzniklé kyseliny je 246 °C. Matečný louh se zředí 25 1 vody a vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá kyselinaInto a 6-liter spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged 1600 ml of acetic acid, 1600 ml of acetic anhydride and 1000 g of 1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid. The mixture was heated to 40 ° C and a solution of 400 ml of nitric acid in 400 ml of acetic acid was added. After the addition was complete, the mixture was stirred at 40-45 ° C for 2 hours and then cooled to 5 ° C. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with 600 ml of acetic acid and then with water and dried at 40 ° C. 700 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are obtained, the structure of which is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum. The melting point of the resulting acid is 246 ° C. The mother liquor was diluted with 25 L of water and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried to give the acid.

6-nitro-l,b-bzndooioxan-k-kbrboxolové o teplotě tání 188 °C.188 DEG C. 6-nitro-l, b-benzooxane-k-carboxol.

Hydrochlorid 6-amino-l,4-benzndioxan-n-karboxylové kyseliny6-Amino-1,4-benzenedioxane-n-carboxylic acid hydrochloride

Do autoklávu se vnese 195 g kyseliny 6-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 1950 mililitrů ethan^u a Raneyův nikl. Směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 3,5 MPa při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, načež se ochladí. Nikl se odfiltruje a roztok se okyselí 150 ml ethan^^ého roztoku kyseliny chlorovodíkové (o koncentraci 23 g/lOOml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 115 g hydro^o^u kyseliny 6-amino-l,4-benzodюxan-n-karboxylové o teplotě tání 160 °C. Výtěžek odpovídá 57,5 % teorie.195 g of 6-nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 1950 ml of ethanol and Raney nickel are introduced into the autoclave. The mixture was hydrogenated under 60 psi hydrogen at 60 ° C for 1 hour and then cooled. The nickel is filtered off and the solution is acidified with 150 ml of a 23 g / 100 ml ethanolic hydrochloric acid solution. The resulting precipitate was filtered off and dried, yielding 115 g of 6-amino-1,4-benzodoxane-n-carboxylic acid hydro-melting point, m.p. 160 ° C. Yield: 57.5%.

Kyselina 6-chlor-l,4-benzndioxan-5-karboxylová6-Chloro-1,4-benzenedioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou, se vnese 58 g hydrochloridu kyseliny 6-amibo-l,4-bebzndioxab-5-karboxylové a 116 ml vody. Pak se přidá 28 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18 a směs se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C.Into a 500 ml spherical flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel was added 58 g of 6-amibo-1,4-benzenedioxab-5-carboxylic acid hydrochloride and 116 ml of water. Then 28 ml of 1.18 hydrochloric acid are added and the mixture is cooled to 0-5 ° C.

Při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C se přidá roztok 17,5 g dusitanu sodného ve 38 ml vody. Směs se míchá 1 hodinu, načež se přidá 20 g chloridu mědného a 75 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá stát přes noc, načež se zfiltruje. Vyloučená tuhá látka se promyje vodou, vysuší při teplotě 50 stupňů Celsia a přečistí působením aktivního uhlí v alkalickém roztoku (200 ml vody a 25 ml louhu sodného o hustotě 36° Bé), s následným přídavkem 25 ml kyseliny chlorovodíkové. Získá se 40 g kyseliny 6-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 162 °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.A solution of 17.5 g of sodium nitrite in 38 ml of water is added at 0-5 ° C. After stirring for 1 hour, 20 g of cuprous chloride and 75 ml of hydrochloric acid were added. The mixture was allowed to stand overnight, then filtered. The precipitated solid was washed with water, dried at 50 degrees Celsius and purified by treatment with activated carbon in an alkaline solution (200 ml of water and 25 ml of sodium hydroxide solution, density 36 ° Be), followed by addition of 25 ml of hydrochloric acid. 40 g of 6-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid of melting point 162 DEG C. are obtained. Yield: 74%.

e-Chlor-l^-benzodioxan-S-karbonylchloride-Chloro-1'-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky, opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem, se vnese 56 ml thionylchlnridu a 28 g kyseliny 6-chlor-l,4-benzodinxab-n-karboxylové. Směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Nadbytek thinbylchlnridu se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 28,5 g 6-chlnr-l,4-benzndioxab-5-karb(tnylchloridu o teplotě tání 50 °C. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. ,56 ml of thionyl chloride and 28 g of 6-chloro-1,4-benzodioxab-n-carboxylic acid are added to a spherical flask equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer. The mixture was heated at reflux for 30 minutes. The excess thinbyl chloride is then distilled off under reduced pressure. There are obtained 28.5 g (93%) of 6-chloro-1,4-benzenedioxab-5-carb (tnyl chloride), m.p.

N- (2-Pyrimidyl) -6-chlor-l,4-benzodioXab-5-karboxamidN- (2-Pyrimidyl) -6-chloro-1,4-benzodioXab-5-carboxamide

Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 280 ml methylethylketonu a 13 g 2-ammopyrimidinu. Směs se ochladí na teplotu 10 stupňů Celsia a přidá se 28 g mletého 6-chlor-l,4-benzodioxab-5-karbonylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá vystoupit na 20 °C. Získaná tuhá látka se odfiltruje, promyje 30 ml methylethylketonu, načež se rozpustí ve 250 ml vroucí vody. K roztoku se přidá 10 ml louhu sodného o hustotě 36 °Bé. Po filtraci se získá 12 g produktu, který se překrystaluje ze 150 ' ml ethanolu. Tím se získá 9,5 g N-(2-pyrimidyl)-6-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 223 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.In a 500 ml spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was added 280 ml of methyl ethyl ketone and 13 g of 2-ammopyrimidine. The mixture was cooled to 10 degrees Celsius and 28 g of ground 6-chloro-1,4-benzodioxab-5-carbonyl chloride was added. The mixture was stirred for 2 hours while allowing the temperature to rise to 20 ° C. The solid obtained is filtered off, washed with 30 ml of methyl ethyl ketone and then dissolved in 250 ml of boiling water. To the solution was added 10 mL of 36 ° Be sodium hydroxide solution. After filtration, 12 g of product are obtained, which is recrystallized from 150 ml of ethanol. There was thus obtained N- (2-pyrimidyl) -6-chloro-1,4-benzodioxane-5-carboxamide (9.5 g), m.p. 223 DEG C. (dec.). The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 52Example 52

Hydmchlorid 5-[ [4-methyl-l-piperazinyl)karbonyl ] -6-nitr o-l,4-benzodioxanu5 - [[4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -6-nitro-1,4-benzodioxane hydrochloride

Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 360 mililitrů methylethylketonu a 16 g N-methylpiperazinu. Směs se ochladí na teplotu 10 stupňů Celsia, načež se po částech přidáA 500 ml spherical flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 360 ml of methyl ethyl ketone and 16 g of N-methylpiperazine. The mixture was cooled to 10 degrees Celsius and added portionwise

36,5 g 6-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbobylchloridu. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje 150 ml methylethylketonu, vysuší, načež se rozpustí v 210 ml studené vody. Vzniklý roztok se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 1, načež se k němu přidá aktivní uhlí. Pak se roztok zfiltruje. Ve filtrátu se vyloučí zásada přidáním 15 ml louhu sodného. Vzniklá sraženina se promyje vodou a vysuší, čímž se získá v množství 24 g. Teplota tání zásady je 221 °C.36.5 g of 6-nitro-1,4-benzodioxane-5-carbobyl chloride. The mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with 150 ml of methyl ethyl ketone, dried and then dissolved in 210 ml of cold water. The resulting solution was acidified by addition of hydrochloric acid to pH 1, and charcoal was added thereto. The solution was then filtered. The base is precipitated in the filtrate by addition of 15 ml of sodium hydroxide solution. The resulting precipitate was washed with water and dried to give 24 g. The base melting point was 221 ° C.

Pak se získané zásadě přidá 168 ml ethanolu obsahujícího 8 ml vody a 8 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Vyloučené krystaly se ' odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá 19,5 g hydmchloridu 5-[ (4-methyl216246Then, 168 ml of ethanol containing 8 ml of water and 8 ml of hydrochloric acid having a density of 1.18 were added to the obtained base. The separated crystals were filtered, washed and dried to give 19.5 g of 5 - [(4-methyl216246) hydrochloride.

-1-piper azinyl ) karbonyl ] -6-nitr o-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 205 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.1-piperazinyl) carbonyl] -6-nitro-1,4-benzodioxane, m.p. 205 DEG C. (dec.). The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 53Example 53

N-Diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidN-Diethyl-7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide

Kyselina 7-cyklohexyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová7-Cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid

Do kulové baňky o objemu 1 litru, se vnese 250 ml vody a 300 ml cyklohexylaminu. Po částech se přidá 139 g vlhké kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 30 °C. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se k roztoku přidá 30 g aktivního uhlí 3 S. Po zfiltrování se přidá 300 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Vyloučená sraženina se prekrystaluje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 92 g kyseliny 7-cyklohexyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 150 °C.250 ml of water and 300 ml of cyclohexylamine are added to a 1-liter round bottom flask. 139 g of wet 7-chlorosulfonyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid are added in portions, maintaining the temperature between 20 and 30 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, 30 g of 3S charcoal are added to the solution. After filtration, 300 ml of 1.18 density hydrochloric acid are added. The precipitate was recrystallized, washed with water and dried to give 92 g of 7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, m.p. 150 ° C.

N-Diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzdioxan-5-karboxamidN-Diethyl-7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzdioxane-5-carboxamide

Do kulové baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnesePlace in a 250 ml round-bottomed flask equipped with a stirrer and a thermometer

34,1 g kyseliny 7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 35 ml vody a a 10,5 g triethylaminu. Pak se přidá 100 ml acetonu a směs se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se přidá 14 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu 15 až 20 °C se přidá 8 g diethylaminu, načež se směs míchá 3 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se promyje vodou, vysuší a rozpustí v 180 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidají 3 g aktivního uhlí. Po zfiltrování a krystalizaci se získá 23 g N-diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 201 °C. Struktura je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.34.1 g of 7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid, 35 ml of water and 10.5 g of triethylamine. Acetone (100 ml) was added and the mixture was cooled to 10 ° C. 14 g of isobutyl chloroformate are then added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling to 15-20 ° C, 8 g of diethylamine are added and the mixture is stirred for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was washed with water, dried and dissolved in 180 ml of anhydrous ethanol. 3 g of activated carbon are added to the solution. Filtration and crystallization gave 23 g of N-diethyl-7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. 201 ° C. The structure is confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.

Příklad 54Example 54

Hydrochlorid N- (4-methyl-l-piperazinyl) -7-mtro-l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (4-Methyl-1-piperazinyl) -7-methyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride

7-Nitro-l,4-benzodioxan-5-kbrbonylchlorid7-Nitro-1,4-benzodioxane-5-carbonyl chloride

Do kulové baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se vnese 112 ml thionylyhloridu a 56 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzddidxan-n-karboxylové. Směs se míchá, načež se za zahřátí přidá 1 ml dimethylformamidu.In a 250 ml round-bottomed flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged 112 ml of thionylyl chloride and 56 g of 7-nitro-1,4-benzodidxane-n-carboxylic acid. The mixture was stirred and 1 ml of dimethylformamide was added while heating.

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, načež se nadbytek ^myRhloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 61 g 7-nitro-l,4-benzdюxan-n-karbdnylchldridu o teplotě tání 108 °C. Výtěžek odpovídá téměř 100 % teorie.The mixture was stirred at reflux for 1 hour, after which the excess of 4-chloride was distilled off under reduced pressure. 61 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-n-carbonyl chloride are thus obtained, m.p. 108 [deg.] C. The yield corresponds to almost 100% of theory.

N- (4-Methylll-piperazmyl) -7-nitro-l,4-benzodioxan-n-karboxamidN- (4-Methyl-piperazinyl) -7-nitro-1,4-benzodioxane-n-carboxamide

V 630 ml methylethylketonu se rozpustí 33 g l-amino-4-methylpiperazinu. Roztok se ochladí na teplotu 10 °C, načež se po částech přidá 61 g 7-nitro-l,4-benzodioxan-n-karbonylchldridu. Směse se míchá 2 hodiny, načež se tuhá látka odfiltruje, promyje 150 ml methylethylketonu a získaný produkt se přečistí přeměnou v zásadu o teplotě tání 212 °C a krystalizaci za použití ethanolické- . ho chlorovodíku. Získá se 45 g N-(4-methylу1 ) -7-nitro-l,4,benzodioxan-n-karboxamidu o teplotě tání 210 °C (s 1 molem vody). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem a infračerveným spektrem.33 g of 1-amino-4-methylpiperazine are dissolved in 630 ml of methyl ethyl ketone. The solution was cooled to 10 ° C and 61 g of 7-nitro-1,4-benzodioxane-n-carbonyl chloride was added portionwise. After stirring for 2 hours, the solid is filtered off, washed with 150 ml of methyl ethyl ketone, and the product is purified by conversion to a base of melting point 212 DEG C. and crystallization using ethanol. hydrogen chloride. 45 g of N- (4-methyl) -7-nitro-1,4, benzodioxane-n-carboxamide of melting point 210 DEG C. (with 1 mol of water) are obtained. The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum and infrared spectrum.

Příklad 55Example 55

Hydrochlorid N- (l-aHyl-^-pyrrolidinylmethyl)-6,7-azimido-l,4-benzodioxan-nkarboxamiduN- (1-ayl-4-pyrrolidinylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxanecarboxamide hydrochloride

Kyselina l,4-benzodioxan.-6,7-dinitro-nkarboxylová1,4-Benzodioxane-6,7-dinitrocarboxylic acid

Do kulové baňky o objemu 50Ό ml, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 165 ml kyseliny dusičné o hustotě 1,49. Při teplotě —10 °C se přidá 90 g kyseliny l,4-benzodioxan-n-karboxylové.To a 50 Ό ml spherical flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer is added 165 ml of 1.49 nitric acid. 90 g of 1,4-benzodioxane-n-carboxylic acid are added at -10 ° C.

Směs se udržuje 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 1 litr ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší při teplotě 50 °C a přečistí překrystalováním z kyseliny octové. Získá se 87 g kyseliny l,4-benzddioxan-6,7-dinitro-n-karboxylové o teplotě tání 211 °C.The mixture was kept at room temperature for 2 hours and 1 liter of ice water was added. The precipitate formed is filtered off, washed with water, dried at 50 DEG C. and purified by recrystallization from acetic acid. 87 g of 1,4-benzodioxane-6,7-dinitro-n-carboxylic acid of melting point 211 DEG C. are obtained.

Kyselina l,4-benzod:ioxan-6,7-diamino-n-karbdxylová1,4-Benzodioxane-6,7-diamino-n-carboxylic acid

Do autoklávu o objemu 1 litru se vnese 135 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-dinitro-5-karbdxylové, 500 ml vody a 50 ml louhu sodného a směs se hydrogenuje za tlaku 8 MPa v přítomnosti Raneyova niklu. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 100 °C, načež se ochladí a zfiltruje. Nikl se na filtru promyje 200 ml vody a filtráty se spojí. Vzorek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou za vzniku dihydrdchldridu kyseliny 1,4-benzodidxan-6,7-diamino-n-karbdxylové, ' která se zfiltruje, promyje a vysuší. Teplota tání je 153 °C.135 g of 1,4-benzodioxane-6,7-dinitro-5-carboxylic acid, 500 ml of water and 50 ml of sodium hydroxide solution are introduced into a 1-liter autoclave and the mixture is hydrogenated at 8 MPa in the presence of Raney nickel. The mixture was heated at 100 ° C for 2 hours, cooled and filtered. The nickel is washed on the filter with 200 ml of water and the filtrates are combined. The sample was acidified with hydrochloric acid to give 1,4-benzodidxane-6,7-diamino-n-carboxylic acid dihydride, which was filtered, washed and dried. Melting point: 153 ° C.

Kyselina l,4-benzodioxan-6,7-azimido-n-karboxylové1,4-Benzodioxane-6,7-azimido-n-carboxylic acid

Výše získaný filtrát se vnese do kulové baňky o objemu 2 1, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem. Pak se při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C přikape roztok 35 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou, a vysuší při teplotě 50 °C, čímž se získá 96 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-karboxylové. Výtěžek odpovídá 87 % teorie. Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.The filtrate obtained above was added to a 2 L spherical flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer. A solution of 35 g of sodium nitrite in 70 ml of water is then added dropwise at a temperature between 20 and 25 ° C. The crystallized product is filtered off, washed with water and dried at 50 DEG C. to give 96 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-carboxylic acid. Yield 87%. The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

1.4- Benzodioxan-6,7-azimido-5-N-ftalimidkarboxylát1,4-Benzodioxane-6,7-azimido-5-N-phthalimide carboxylate

Směs 74 g l,4-benzodioxan-6,7-azimído-5-karboxylové kyseliny, 1 litru dimethylformamidu, 57 g N-hydroxyftalimidu a 74,5 g dicyklohexylkarbodiimidu se zahřívá 30 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí 150 ml dimethylformamidu. Filtráty se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 400 ml methanolu. Tuhá látka se zfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 80 g 1,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-N--talimidkarboxylátu o teplotě tání nad 250 °C. Výtěžek odpovídá 65,6 % teorie.A mixture of 74 g 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-carboxylic acid, 1 liter dimethylformamide, 57 g N-hydroxyphthalimide and 74.5 g dicyclohexylcarbodiimide was heated at 90 ° C for 30 min. After cooling to 20 ° C, the crystals formed are filtered off, washed with 150 ml of dimethylformamide. The filtrates were evaporated under reduced pressure and methanol (400 ml) was added. The solid is filtered, washed and dried to give 80 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-N-talimidecarboxylate, m.p. &gt; 250 ° C. Yield 65.6% of theory.

Hydrochlorid N- (l-aHyl^-pyrrolidinylmethyl)-6,7-azimido-l,4-benzdioxan-5-karboxamiduN- (1-ayl-4-pyrrolidinylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride

Do kulové baňky o objemu 1 litru opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 92 g l,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-N--taIimidkarboxylátu a 500 ml dimethylformamidu. Za míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti -se přidá 45 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidmu. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 500 ml horkého acetonu. Po filtraci se k filtrátu přidá 50 ml ethanolického roztoku chlorovodíku. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje a překrystaluje. Tím se získá 50 g hydrochloridu N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 255 °C. Struktura je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.In a 1-liter round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, 92 g of 1,4-benzodioxane-6,7-azimido-5-N-thiimidinecarboxylate and 500 ml of dimethylformamide are introduced. While stirring for 2 hours at room temperature, 45 g of 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidine is added. After evaporation of the solvent, 500 ml of hot acetone was added to the residue. After filtration, 50 ml of ethanolic hydrogen chloride solution are added to the filtrate. The resulting product is filtered, washed and recrystallized. There was thus obtained N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-azimido-1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride (50 g), m.p. 255 ° C. The structure is confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.

Příklad 56Example 56

5-[ (4-Methyll--piperazinyl) karbonyl ] -6,7-dinitro-l,4-benzodioxan5 - [(4-Methyl-piperazinyl) carbonyl] -6,7-dinitro-1,4-benzodioxane

1.4- Benzodioxan-6,7-dinitro-5-N-ftalimidkarboxylát1,4-Benzodioxane-6,7-dinitro-5-N-phthalimide carboxylate

Do kulové baňky o objemu 1 litru, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 54 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-dlnitro^-karboxylové a 400 ml dimethylformamidu. Za míchání se přidá 34,2 g N· -hydroxyftahmidu a 44,4 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 90 °C, načež se ochladí na teplotu °C. Po zfiltrování se filtrát odpaří za snížeuého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se tím 67,5 g 1,4-benzodioxan-6,7-mtro-5-N-ffalimidkarboxylátu o teplotě tání 225 °C. Výtěžek odpovídáTo a 1-liter round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer was added 54 g of 1,4-benzodioxane-6,7-di-nitro-4-carboxylic acid and 400 ml of dimethylformamide. While stirring, 34.2 g of N -hydroxyftahmide and 44.4 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture was heated at 90 ° C for 30 min and then cooled to ° C. After filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from methanol. 67.5 g of 1,4-benzodioxane-6,7-methyl-5-N-phthalimidecarboxylate of melting point 225 DEG C. are obtained. The yield corresponds

81,3 % teorie.81.3% of theory.

5-[ (4-Methyl·l-piptrazinyl Jkarbonyl] -6,7-dinitro-l,4-btnzodioxan g l,4-benzodioxan-6,7-dimtro-5-N-ttalimidkarboxylátu se rozpustí ve 400 ml dimethylformamidu, přidá se 20 g N-methylpiperazinu a směs se míchá 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 1 litr vody. Tuhá látka se odfiltruje, překrystaluje z dimethylformamidu, čímž se získá 40 g 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl ] -6,7-dinitr o-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 254 °C. Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.Dissolve 5 - [(4-methyl-1-piptrazinyl) carbonyl] -6,7-dinitro-1,4-benzodioxane-1, 4-benzodioxane-6,7-dimethyl-5-N-ththalimidecarboxylate in 400 ml of dimethylformamide, add with 20 g of N-methylpiperazine and stirred for 2 hours, after evaporation of the solvent under reduced pressure, 1 liter of water was added to the residue, and the solid was filtered off, recrystallized from dimethylformamide to give 40 g of 5 - [(4-methyl-1). (piperazinyl) carbonyl] -6,7-dinitrole, 4-benzodioxane, m.p. 254 DEG C. The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

P ř í k 1 a d 5 7 ...........................Example 1 a d 5 7 ...........................

N- (1-piperidinopropyl j -6,7-diacetamino-l,4-benzodtoxan-b-karboxamidN- (1-piperidinopropyl) -6,7-diacetamino-1,4-benzodoxane-b-carboxamide

Postupem popsaným v příkladu 53 se kyselina 6,7-diacetamino-l,4-benzodioxan-5-kaboxylová, připravená acetylací kyselinyUsing the procedure described in Example 53, 6,7-diacetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid prepared by acetylation of the acid

6,7-diamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, nechá reagovat s 1-piperidmopropyiaminem v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Získá se N-[ 1-piperidinopropyi ] -6,7-diacetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid o teplotě tání nad 260 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.6,7-diamino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid is reacted with 1-piperidopropylamine in the presence of isobutyl chloroformate. N- [1-piperidinopropyl] -6,7-diacetamino-1,4-benzodioxane-5-carboxamide, m.p. &gt; 260 DEG C. (dec.). The structure is confirmed by nuclear magnetic resonance spectrum.

Příklad 58Example 58

5- [ (4-Methylll-piptrazinyl jkarbonyl ] -7-amino-l,4-benzodioxan5 - [(4-Methyl-piptrazinyl) carbonyl] -7-amino-1,4-benzodioxane

Postupem popsaným v příkladu 2 se na kyselinu 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylovou působí methanolem, načež se vzniklý ester nechá reagovat s N-methylpiptrazinem. Získá se 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karronyl]-7-amino-l,4-renzodioxan o teplotě tání 170 °C.Following the procedure described in Example 2, 7-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid is treated with methanol and the resulting ester is reacted with N-methylpiptrazine. There was obtained 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carronyl] -7-amino-1,4-benzodioxane, m.p. 170 ° C.

Příklad 59Example 59

Hydrochlorid N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -l,4-benzodioxan-5-karboxamiduN- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carboxamide hydrochloride

Postupem popsaným v příkladu 17 se reakcí l,4-renzodioxan-5-karronylchloridu s l-ethyi-2-ammomtthylpyrroiidmem připraví hydrochlorid N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l,4-renzodioxan-5-karroxamid o teplotě tání v rozmezí 149 až 150 °C.Following the procedure described in Example 17, N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1,4-benzodioxane-5-carroxamide hydrochloride, m.p. 149-150 ° C.

Sloučeniny, j'ejichž příprava byla popsána v uvedených příkladech, jsou sestaveny v dále zařazené tabulce I.The compounds whose preparation has been described in the examples are listed in Table I below.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se aplikují v různých formách, jako jsou tobolky, tablety, pilulky, granule, injekční roztoky, jejichž příprava je známa. Při přípravě těchto aplikačních forem je možno použít látek, které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, například laktózy, stearátu hořečnatého, škrobu, mastku, celulóz, levilitu, alkalických laurylsulfátů, sacharózy a jiných nosičů, používaných při přípravě léků.The compounds produced by the process of the invention are administered in various forms, such as capsules, tablets, pills, granules, injectable solutions known in the art. In the preparation of these dosage forms, substances which do not react with the compounds of the invention may be used, for example lactose, magnesium stearate, starch, talc, celluloses, levility, alkaline lauryl sulphates, sucrose and other carriers used in the preparation of medicaments.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle ' vynálezu se mohou dodávat v dávkách od 50 do 900 mg denně. Výhodně se podávají v množství 50 až 300 mg denně a zejména v množství 100 až 150 mg denně.The compounds produced by the process of the invention can be delivered in doses ranging from 50 to 900 mg per day. They are preferably administered in an amount of 50 to 300 mg per day, and in particular in an amount of 100 to 150 mg per day.

V dále uvedených příkladech se popisují farmaceutické prostředky připravené známými postupy za použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu.The following examples describe pharmaceutical compositions prepared by known methods using the compounds of the present invention.

Příklad 60Example 60

Připraví se tablety níže uvedeného složení:Tablets of the following composition are prepared:

formulace 1 formulace 2 formulace 3 mg mg mgformulation 1 formulation 2 formulation 3 mg mg mg

N-( l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzo-N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzo-

diokan-5-karboxamid diocan-5-carboxamide 50 50 50 50 50 50 sušený škrob dried starch 30 30 30 30 20 20 May laktóza lactose 80 80 80 80 120 120 methylcelulóza 1500 cps methylcellulose 1500 cps 1,3 1.3 1,2 1,2 1,2 1,2 stearát hořečnatý magnesium stearate 3 3 2,5 2.5 3 3 levilit levilit 8 8 6,3 6.3 5,8 5.8

о IIо II

к ок о

PQPQ

CM X CM X CM X CM X X X ω ω o O ω ω

Tabulka ITable I

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM X X X X X X X X CJ CJ o O ω ω o O

to £ it £ CM  CM Ю Ю CM CM ČM to ČM it CM CM to X it X ω ω £ £ Ή Ή £ £ £ £ X X o O £ Z CM £ Z CM Z CO o OF WHAT O CO o co o WHAT WHAT WHAT Z CM O OF CM O O Z O OF Z OF z co o from what about X z co X of what o ω o ω CZ) CZ) ω ω ω ω CO O co WHAT About what cn cn o cn o cn

1—11—1

XXXXXX

Z .OF .

Лю rH CM co tx co сгЛю rH CM co tx co сг

см жсм ж

емем

Ж ОЖ О

ж ж X X жж ж X X ж

1Л 1Л см см ю ю Ж Ж ю ю to it Ж Ж ж ж ж ж Ж Ж О О ж ж Ж Ж о о см и см о см и см о z см о z см о см о СМ О см о СМ О Ж Ж Ж z Ж z к к см ω см о см ω см о о о ω о о ω Ж Ж см Ж Ж см ω ω ω ω сл сл о со о со ω ω о со о со

SO2N(CH3)2 Н — (СН2)2— NH —СН2 I---1 С2Н5 >Р-4 .SO2N (CH3) 2 Н - (СН2) 2 — NH —СН2 I --- 1 С2Н5> Р-4.

ПчЮПчЮ

о смо см

ΙΛΙΛ

ΟΟ

IIII

PíPi

ΖΖ

Ρί ΖΡί Ζ

PCPC

PC οPC ο

E oE o

IAND

E ωE ω

I toEven that

04040404

X ZX o ио >0 . &>uX ZX o и> 0. &> u

IAND

X οX ο

I οιI οι

X υX υ

IAND

I toEven that

X οX ο

IAND

to X it X to z it of tO Z it OF to Z it OF in in o O o O o O O O ж ж 04 04 / Z OF z of Z OF z of z of ω ω ο ο Z СЧ OF СЧ z CM of CM Z 04 OF 04 / z 04 of 04 / HM HM 04 О 04 / О z of o O O O O O O O ω ω ω ω co what co what (Z) (OF)

⁰⁰ сТ to ⁰⁰ сТ to

Ж я я x z x m óZ я я x from x m ó

— — - - Ж Q Ж Q Q Ж Q Ж CM co CM co *Ф LO * Ф LO CO O CO O 00 00 CD CD O O rH rH 04 04 / CO WHAT 'ф 'ф LQ LQ cm cm cm cm 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 / 04 04 / CO WHAT CO WHAT CO WHAT co what co what CO WHAT

OJOJ

ΜΜ

нн *-« А hU pq PQнн * - «А hU pq

OJ z s OJ, p Z OF Z OJ ω OF OJ ω o z z o z z Z OF Z OJ o OF OJ o o O Z OF <4 СЧ <4 СЧ z of cn cn OJ OJ o O OJ OJ o O co what o O co what CO WHAT

>U . > U. co what oo oo on he o O vH vH (N (N CO WHAT -Φ -Φ n n oo oo > > CX>cj CX> cj co what co what co what oo oo ’φ ’Φ *φ * φ Φ Φ 'φ 'φ 'Φ 'Φ φ φ Φ Φ 'Φ 'Φ

>ř-4 . oo СП О> ř-4. oo СП О

Оро «φ *φ юОро «φ * φ ю

гЧ гЧ CM CM 00 00 ΙΩ ΙΩ CD CD oo oo СП СП LD LD ιη ιη ю ю ю ю ιη ιη Ю Ю ю ю ю ю ю ю

Příklad 61 Example 61 laktóza lactose 80 mg 80 mg Připraví se tablety níže uvedeného složení: Tablets of the following composition are prepared: methylcelulóza 1500 cps methylcellulose 1500 cps 1,3 mg 1.3 mg N- (l-methyl^j2-pyrrolidinylmethyl) -N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl ^j) - levilit levilit 6 mg 6 mg -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan- -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane- -5-karboxamid 50 mg -5-carboxamide 50 mg stearát hořečnatý magnesium stearate 3 mg 3 mg

vysušený škrob 20 mgdried starch 20 mg

Příklad 62Example 62

Připraví se tablety níže uvedeného složení:Tablets of the following composition are prepared:

formulace 1 formulace 2formulation 1 formulation 2

N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-

-5-karboxamid -5-carboxamide 50 50 mg mg 50 50 mg mg vysušený škrob dried starch 15 15 Dec mg mg 10 10 mg mg laktóza lactose 50 50 mg mg 62 62 mg mg methylcelulóza 1500 cps methylcellulose 1500 cps 1 1 mg mg 1 1 mg mg levilit levilit 5 5 mg mg 5 5 mg mg stearát hořečnatý magnesium stearate 2 2 mg mg 2 2 mg mg

Příklad 63Example 63

Příklad 65Example 65

Připraví se tablety níže uvedeného složení:Tablets of the following composition are prepared:

Připraví se tobolky níže uvedeného složení:The following capsules are prepared:

N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7sulfamoyl-l,4-benzodioxan-N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-

-5-karboxamid -5-carboxamide 50 50 mg mg suchý škrob dry starch 10 10 mg mg laktóza lactose 50 50 mg mg meehylcelulóza methyl cellulose 0,94 mg 0,94 mg levilit levilit 6 6 mg mg

stearát hořečnatý mgmagnesium stearate mg

N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl )-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) ethylsulfonyl-1,4-benzodioxane-

-5-karboxamid -5-carboxamide 50 50 mg mg suchý škrob dry starch 15 15 Dec mg mg laktóza lactose 50 50 mg mg methylcelulóza 1500 csp methylcellulose 1500 csp 1 1 mg mg levilit levilit 5 5 mg mg stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 mg 2.5 mg

Příklad 64Example 64

Připraví se tablety níže uvedeného složení:Tablets of the following composition are prepared:

N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-1,4-benzodioxane-

-5-karboxamid -5-carboxamide 50 50 mg mg suchý škrob dry starch 10 10 mg mg laktóza (kodex) lactose (code) 50 50 mg mg methylcelulóza 1500 cps methylcellulose 1500 cps 0,5 0.5 5 mg 5 mg levilit levilit 4 4 mg mg stearát hořečnatý magnesium stearate 2 2 mg mg

Tablety se připraví tak, že se smísí příslušná sloučenina se škrobem a laktózou postupem postupného ředění. Ze získané směsi se za přidání methylcelulózy vyrobí granule. Ke granulím se pak před lisováním přidá levilit, stearát hořečnatý a mastek. Methylcelulózu je možno nahradit jakýmkoli jiným vhodným granulačním činidlem, jako je ethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, škrobový maz, arabská klovatina atd.Tablets are prepared by mixing the respective compound with starch and lactose by a stepwise dilution procedure. Granules are prepared from the mixture obtained by adding methylcellulose. Levillite, magnesium stearate and talc are then added to the granules prior to compression. The methylcellulose may be replaced by any other suitable granulating agent such as ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch wax, acacia etc.

Škrob je rovněž možno nahradit jiným rozdělovacím činidlem, jako je kukuřičný škrob, karboxymethylové amyloidy, algináty, mikrokrystalická celulóza atd.The starch may also be replaced by another resolving agent such as corn starch, carboxymethyl amyloids, alginates, microcrystalline cellulose, etc.

Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v těchto kyselinách: chloro216246 vodíkové, levulové, glukonové nebo glukoheptonové. Isotonický roztok se vyrobí z roztoku připraveného za sterilních podmínek přidáním chloridu alkalického kovu, například chloridu sodného, načež se přidají ochranné látky. Týž roztok je možno připravit bez přidání ochranných látek tím, že se ampulky plní v atmosféře dusíku, načež se sterilizují půl hodiny při teplotě 100 °C.Injectable solutions may be prepared by dissolving the compound prepared by the process of the invention in the following acids: chloro, 216246 hydrogen, levulic, gluconic or glucoheptonic acids. An isotonic solution is prepared from a solution prepared under sterile conditions by the addition of an alkali metal chloride such as sodium chloride, followed by the addition of preservatives. The same solution can be prepared without the addition of preservatives by filling the vials under a nitrogen atmosphere and sterilizing them at 100 ° C for half an hour.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají výhodné anxiolytické, psychostimulační, desínhibitiční a thymoanalep- . tické účinky, takže jejich vlastností lze vhodně použít pro terapeutické účely v psychofunkcionální sféře, zejména v gastroen terologii, kardiologii, urologii, rheumatologii a gynekologii.The compounds produced by the process of the invention have preferred anxiolytic, psychostimulatory, disinhibitory and thymoanalep-. their properties, so that their properties can be suitably used for therapeutic purposes in the psychofunctional sphere, particularly in gastrointestinal, cardiology, urology, rheumatology and gynecology.

Jejich nízká toxicita je předurčuje k použití v humánním lékařství, bez nebezpečí vedlejších účinků.Their low toxicity makes them suitable for use in human medicine, without the risk of side effects.

Akutní toxicita sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla stanovena na švýcarských myších parenterální (intravenózní, intraperitoneální a subkutánní) a orální aplikací. Hodnoty LDso jsou uvedeny v tabulce II.The acute toxicity of the compounds produced by the method of the invention was determined in Swiss mice by parenteral (intravenous, intraperitoneal and subcutaneous) and oral administration. The LD 50 values are shown in Table II.

Číslování sloučenin v dále uvedených tabulkách odpovídá číslu příkladů.The numbering of the compounds in the tables below corresponds to the number of the examples.

Tabulka II — toxicita sloučeni- Intravenózní DL50 na myši — mg/kg (zásada] na čís. aplikace intraperitoneální subkutánní orální aplikaceTable II - toxicity of the compound- Intravenous DL50 in mice - mg / kg (base) per application number intraperitoneal subcutaneous oral application

1 1 171,5—172 171,5—172 522—540 522—540 1344—1444 1344—1444 2 2 48—49,6 48—49.6 312—320 312—320 594—624 594—624 0 % při 3000 mg/kg 0% at 3000 mg / kg 3 3 120—120,4 120—120,4 5 5 220,8—225,6 220.8—225.6 7 7 96,6—100 96,6—100 8 8 84,6—90 84,6—90 322—328 322—328 1450—1485 1450—1485 35 % při 2000 mg/kg 35% at 2000 mg / kg 10 10 150—157,5 150—157,5 350—363 350—363 1260—1360 1260—1360 11 11 168—184 168—184 442—450 . 442—450. 12 12 147—154 147—154 480 480 1225—1230 1225—1230 1400—1470 1400—1470 13 13 64—67,5 64—67.5 234—240 234—240 430—437 430—437 0 % při 3000 mg/kg 0% at 3000 mg / kg 14 14 146—157 146—157 325—338 325—338 420—442 420—442 2900—3491 2900—3491 15 15 Dec 79,7—86,2 79.7—86.2 224—227 224—227 572—613 572—613 756 756 16 16 88—96 88—96 380—396 380—396 925—1014 925—1014 2760— 2900 2760— 2900 17 17 49,1 49.1 241 241 575 575 544—679 544—679 20 20 May 72,5—76 72,5—76 180—184,5 180—184.5 476—499,5 476—499.5 1190—1200 1190—1200 21 21 196—208 196—208 22 22nd 83,6—86 83,6—86 23 23 115,5—126 115,5—126 24 24 216—232 216—232 25 25 160—168 160—168 26 26 105—116 105—116 27 27 Mar: 80—83,6 80—83.6 28 28 141—154 141—154 387,5—418 387.5—418 1620—1850 1620—1850 2100—2400 2100—2400 39 39 164—175 164—175 896—957 896—957 960 960 1560—1600 1560—1600

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou kromě toho prakticky prosty kataleptické účinnosti. Byly aplikovány subkutánně krysám. Kritériem, pokud jde o kataleptický stav, byla imobilita zvířete po 30 sekund, přičemž přední tlapy byly roztaže ny od sebe a pečlivě upraveny na dřevěných, 4 cm vysokých špalcích, čímž se zvíře dostalo do nezvyklé a nepohodlné polohy. Kataleptická účinnost byla měřena při maximálním účinku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.Moreover, the compounds produced by the process according to the invention are virtually devoid of cataleptic activity. They were administered subcutaneously to rats. The criterion for the cataleptic state was the immobility of the animal for 30 seconds, with the front paws stretched apart and carefully trimmed on wooden, 4 cm high logs, which put the animal in an unusual and uncomfortable position. Cataleptic efficacy was measured at maximum effect. The results are shown in Table III.

Tabulka lll — kataleptická účinnost slouče- DE50, subkutánně na kryse, v mg/· nina čís.Table 11 - Cataleptic potency of DE50, subcutaneously in rat, in mg / min.

40% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg40% effect at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

325325

30% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg30% effect at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

10% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg10% effect at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

10% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg10% effect at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

389 neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg389 inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

30% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg30% effect at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg inactive at 200 mg / kg

Z . těchto výsledků je zřejmé, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou prakticky prosty kataleptické účinnosti u krysy. Tato vlastnost umožňuje klinické použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu s vysokou mírou tolerance extrapyramidálním systémem. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou též obzvláště účinné u psa, jde-li o centrální emetika, jako je apomorfin. Při pokusech bylo použito postupu Chena a Ensora. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly aplikovány subkutánně 30 minut před apomorfinem (100 pg/kg/s.c.]; chování zvířete bylo pozorováno půl hodiny po . aplikaci alkaloidu.OF . These results indicate that the compounds produced by the process of the invention are virtually devoid of cataleptic activity in the rat. This property allows the clinical use of the compounds produced by the method of the invention with a high degree of tolerance through the extrapyramidal system. The compounds produced by the method of the invention are also particularly effective in the dog when they are central emetics such as apomorphine. The experiments used the procedure of Chen and Ensor. Compounds produced by the method of the invention were administered subcutaneously 30 minutes before apomorphine (100 µg / kg / s.c.), and animal behavior was observed half an hour after alkaloid administration.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.The results are shown in Table IV.

Tabulka IV — antiemetická účinnostTable IV - antiemetic efficacy

sloučenina číslo compound number DE50, <gl/kg, subkutánně u psa DE50, <gl / kg, subcutaneously in a dog 1 1 3 3 2 2 81% účinek při 5 (Ug/kg/s.c. 81% effect at 5 (Ug / kg / s.c. 3 3 5,5 5.5 5 5 10 10 8 8 1,5 1.5 10 10 2 2 11 11 40 40 12 12 3,5 3.5 13 13 9 9 14 14 3,9 3.9 15 15 Dec 30 30 16 16 2,3 2.3 20 20 May 3,5 3.5 21 21 4 4

Zájem vyvolaný pokusy provedenými na laboratorních zvířatech byl shledán. velmi oprávněným výsledky klinických testů, provedených za použití sloučenin podle vynálezu na lidech.An interest induced by experiments conducted on laboratory animals was found. highly justified results of human clinical trials using the compounds of the invention.

Jako příklad je možno uvést tyto případy:Examples include:

— Případ 381etého pacienta, trpícího Hodgkinsovou nemocí; podroben opakované ambulantní chemoterapii jednou týdně; každá ambulantní léčba byla doprovázena žaludeční nevolností a pak velmi prudkým vrhnutím, trvajícím po údobí 24 hodin, přes obvyklé zákroky.Case of a 38-year-old patient suffering from Hodgkins disease; undergoes repeated outpatient chemotherapy once a week; each outpatient treatment was accompanied by stomach upset and then a very steep throw, lasting 24 hours, over the usual interventions.

Aplikace 50 mg N-(l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu 24 hodiny před počátkem perfúze a 4 hodiny po ní zcela potlačila nucení ke zvracení a návaly zvracení.Administration of 50 mg of N- (1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 24 hours before and 4 hours after the start of perfusion completely suppressed nausea and vomiting.

Pacient snášel uvedený lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky;The patient tolerated the drug very well and no side effects were observed;

— 281etý programátor trpěl charakteriální neurózou se záchvaty úzkosti, vrcholící třemi pokusy o sebevraždu. Analytické léčení po dobu 18 měsíců umožnilo dosáhnout společenské reintegrace, avšak mělo malý vliv na stavy úzkosti.The 281-year-old programmer suffered from characteristic neurosis with anxiety attacks, culminating in three suicide attempts. Analytical treatment for 18 months made it possible to achieve social reintegration, but had little effect on anxiety states.

Aplikací 50 mg N-(l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu třikrát denně bylo v několika dnech dosaženo úplného odstranění úzkosti, bez jakéhokoliv obtížného sedativního účinku.By administering 50 mg of N- (1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide three times a day, complete anxiety removal was achieved in a few days without any difficult sedative effect.

Pacient snášel uvedený lék dokonale a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.The patient tolerated the drug perfectly and no side effects were observed.

— 7813tý pacient trpěl po dobu 8 měsíců vážnou reakční depresí (opuštěností). Výskyt nádoru na prostatě zabraňoval použití tricyklických prostředků.- The 7813th patient suffered from severe reaction depression (loneliness) for 8 months. The presence of a prostate tumor prevented the use of tricyclic agents.

Pacientovi bylo třikrát denně podáváno 50 mg N-(l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu a po třech týdnech, poněvadž se jeho stav značně zlepšil, mohl být propuštěn domů. Léčba, která ambulantně pokračovala po dobu 3 měsíců, umožňuje udržovat pacienta ve vynikající psychické rovnováze při opětném dosažení normální činnosti, obvyklé u penzisty jeho věku.The patient was given 50 mg of N- (1-methyl-2-aminomethylpyrrolidine) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide three times a day and could be released home after three weeks, since his condition improved considerably. Treatment, which has been continued on an outpatient basis for 3 months, allows the patient to maintain an excellent psychological balance upon returning to normal activity as usual for a retirement age.

Pacient snášel tento lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádé vedlejší účinky.The patient tolerated the drug very well and no side effects were observed.

— 421eté pacientce byla před 5 měsíci chirurgicky odňata děloha kvůli nezhoubnému nádoru. Několik dní po operaci pacientka začla trpět návaly horkosti (10 až 20 denně) spolu s pocením, které ji budily během noci a ve dne jí značně znesnadňovaly práci.- A 42-year-old patient was surgically removed uterus 5 months ago because of a malignant tumor. A few days after the operation, the patient began to suffer from hot flushes (10 to 20 a day) along with sweating that woke her up during the night and made her work difficult during the day.

Pacientce byl v jediné dávce 100 mg denně podáván N-(.l-ethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulfamoyl-l,4-beIlzodioxan216246The patient was given N - (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane as a single dose of 100 mg per day.

-5-karboxamid, načež příznaky do čtyř dnů zmizely. Přetrvával pouze jeden nával horkosti ve dne, a to každé dva až tři dny.-5-carboxamide, after which the symptoms disappeared within four days. There was only one flush of heat a day, every two to three days.

Pacientka snášela tento lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.The patient tolerated the drug very well and no side effects were observed.

— 471etá pacientka trpěla po skončeném přechodu těžkými, často se opakujícími záchvaty, způsobenými zánětem močového měchýře, v takové míře, že jí znemožňovaly jakýkoliv společenský styk. Pacientka byla lékařsky prohlédnuta jak praktickými, tak odbornými lékaři. Všechny provedené testy byly negativní a veškerá léčba bezvýsledná v tomto klasickém případu zánětu močového měchýře.The 47-year-old patient suffered from severe, often recurrent seizures caused by bladder inflammation to the extent that she was prevented from having any social contact after the transition. The patient was medically examined by general practitioners and specialists. All tests performed were negative and all treatments were unsuccessful in this classic case of bladder inflammation.

Pacientce byl po dobu několika dnů podáván N- (l-methyl-2-pyrr olidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid v dávce 150 mg denně. Příznaky choroby zcela zmizely a její psychologický stav se stal opět normálním.The patient was administered N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-5-carboxamide 150 mg daily for several days. The symptoms of the disease have completely disappeared and her psychological condition has returned to normal.

Claims (6)

1. Způsob výroby substituovaných 2,3-alkylenbis-(oxy Jbenzamidů obecného vzorce kde znamenáA process for the preparation of substituted 2,3-alkylenebis- (oxy) -benzamides of the general formula wherein is A alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,A (C 1 -C 3) alkylene chain, R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce IIR is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or group II Ri /Ri / —Β—N (II) \—Β — N (II) \ R2 kde znamenáWhere R2 is В jednoduchou vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,V a single bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms, Rj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě vázána na В za vzniku pyrrolidinylového nebo piperidinylového zbytku,R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group optionally bonded to V to form a pyrrolidinyl or piperidinyl radical, R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo společně se substituentem Rj vytváří piperidinový nebo 4-(alkyl)piperazinylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R 2 is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or pyrimidinyl, or together with R 1 forms a piperidine or 4- (alkyl) piperazinyl radical having 1 to 2 carbon atoms; up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, R’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo adamantylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo je vázán na Ri za vzniku piperazinyl-oivého zbytku nebo je vázán na Ri a R2 za vzniku odpovídajícího diazabicykloalkylového zbytku,R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or adamantyl or pyrimidinyl, or is bound to R 1 to form a piperazinyl-radical or is bound to R 1 and R 2 to form the corresponding diazabicycloalkyl radical, X atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu,X is hydrogen or halogen, C1-C4alkoxy, nitro, amino or acetamino, Y atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, cykloalkylsulfamoylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, adamantylsulfamoylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Y is hydrogen or halogen, nitro, amino, acetamino, sulfamoyl, alkylsulfamoyl of 1 to 4 carbon atoms, dialkylsulfamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each of the two alkyl moieties, cycloalkylsulfamoyl of 3 to 6 carbon atoms, adamantylsulfamoyl or (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, Z atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu, přičemž X a Y nebo Y a Z mohou společně tvořit azimidoskupinu, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, jejich kvartérních amoniových solí, jejich oxidů a jejich pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, kdeZ is hydrogen or halogen, nitro, amino or acetamino, wherein X and Y or Y and Z may be taken together to form an azimido group, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, their quaternary ammonium salts, their oxides and their dextrorotatory and levorotatory isomers, A compound of formula III wherein: A, Y, X, a Z mají výše uvedený význam aA, Y, X, and Z are as defined above and D znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo organický zbytek, jímž je skupina, schopná vytvořit reaktivní derivát kyseliny, jako je ester kyseliny, azid kyseliny, hydrazid kyseliny, symetrický anhydrid, směsný anhydrid, azolid, ω-trihalogenacetofenon, isothiokyanát a-oxobenzenacetonitril nebo· benzamid, nebo sloučenina obecného vzorce V, kde A, X, Y a Z mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV,D represents a hydroxyl group, a halogen atom or an organic radical which is a group capable of forming a reactive acid derivative, such as an acid ester, acid azide, acid hydrazide, symmetrical anhydride, mixed anhydride, azolid, ω-trihaloacetophenone, isothiocyanate α-oxobenzeneacetonitrile; benzamide, or a compound of formula V wherein A, X, Y and Z are as defined above, is reacted with an amine of formula IV, RR Z - NH (IV) \Z - NH (IV) \ R‘ kde R a R‘ mají výše uvedený význam, nebo s jeho reaktivním derivátem, jakým je například reakční produkt aminu s chloridy fosforu, oxxchloridem fosforečným, dialkyl-, diaryl- a orthofenclenchlOIfosfoIitanc, nebo alkyl- nebo aryldichlorfosforitanc, nebo isothiokyanáty příslušného aminu nebo symetrické nebo asymetrické sulfamidy příslušného aminu, příslušná symetrická močovina, příslušné enaminy nebo jakýkoliv jiný ekvivalentní derivát, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla, jakými jsou například chlorid křemičitý, anhydrid fosforečný nebo karbodiimid, například dicyklohexylkaIbodiimid, nebo alkoxyacetcleny, jako je methoxcacttclen nebo ethoxyacetylen, načež se získaná sloučenina popřípadě převede ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou v kvartérní amoniovou sůl, v oxid nebo v pravotočivý nebo levotočivý isomer.R 'where R and R' are as defined above, or with a reactive derivative thereof, such as, for example, the reaction product of an amine with phosphorus chlorides, phosphorus pentoxide, dialkyl-, diaryl- and orthophenclenechlorophosphite, or alkyl- or aryldichlorophosphite, or isothiocyanates; symmetrical or asymmetric sulfamides of the appropriate amine, the appropriate symmetrical urea, the appropriate enamines or any other equivalent derivative, optionally in the presence of a condensing agent such as silica, phosphoric anhydride or carbodiimide, for example dicyclohexylcarbodiimide, the compound obtained optionally converts into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof a quaternary ammonium salt, an oxide or a dextrorotatory or levorotatory isomer. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenid kyseliny obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV.2. The process of claim 1, wherein the acid halide of formula III is reacted with an amine of formula IV. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alkclesteI karboxylové kyseliny obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV.3. The process of claim 1, wherein the carboxylic acid alkenyl ester of formula III is reacted with an amine of formula IV. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v přítomnosti alkylesteru kyseliny halogenmravenčí.4. A process according to claim 1, wherein the carboxylic acid of formula III is reacted with an amine of formula IV in the presence of an alkyl formate. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce III s ' aminem obecného vzorce IV v přítomnosti pyridazolu.5. The process of claim 1 wherein the carboxylic acid of formula III is reacted with an amine of formula IV in the presence of pyridazole. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová ' kyselina obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v přítomnosti halogenidu fosforu.6. The process of claim 1 wherein the carboxylic acid of formula III is reacted with an amine of formula IV in the presence of a phosphorus halide.