FI58326C - FRAMSTARING FOR BETA-ADMINISTRATIVE STIMULATION OF MEDICINAL PRODUCTS ALFA-AMINOMETHYL-4-HYDROXY-3-METHYLSULFONYL-METHYL-BENZYL ALCOHOL - Google Patents
FRAMSTARING FOR BETA-ADMINISTRATIVE STIMULATION OF MEDICINAL PRODUCTS ALFA-AMINOMETHYL-4-HYDROXY-3-METHYLSULFONYL-METHYL-BENZYL ALCOHOL Download PDFInfo
- Publication number
- FI58326C FI58326C FI778/73A FI77873A FI58326C FI 58326 C FI58326 C FI 58326C FI 778/73 A FI778/73 A FI 778/73A FI 77873 A FI77873 A FI 77873A FI 58326 C FI58326 C FI 58326C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- aminomethyl
- methylsulfonyl
- acid
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
—I rRl KUULUTUSJULKAISU r Α7Λ / Μα (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 5 8 3 2 6 v ^ (51) Kv.ik?/in».a.3 C 07 C 14-7/12 SUOMI —FINLAND (21) P«MnttIi»k.mu»-P»tt»K«öknln| 77Ö/73 (22) HakemttpUvi — AfMttknln|*d«| 1^.03.73 (23) AlkupCIvi—Gl(tl|h*t*dt* 1^.03.73 (41) Tullut lulklMlal — BIMt offmtllg 21.09.73 PMMtl-j. nklMrllullIttn nimmm*.».p™.-—I rRl ANNOUNCEMENT r Α7Λ / Μα (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 5 8 3 2 6 v ^ (51) Kv.ik? / In ».a.3 C 07 C 14-7 / 12 FINLAND —FINLAND (21) P «MnttIi» k.mu »P» tt »K« öknln | 77Ö / 73 (22) HakemttpUvi - AfMttknln | * d «| 1 ^ .03.73 (23) AlkupCIvi — Gl (tl | h * t * dt * 1 ^ .03.73 (41) Tullut lulklMlal - BIMt offmtllg 21.09.73 PMMtl-j. NklMrllullIttn nimmm *. ». P ™ .-
Patent· och ragisteratyralaan ' Anaeiun utiagd och uti.»krtft*n pubik«r»d 30.09.80 (32)(33)(31) IVydetty «tuolkuu*—B^trd prlorltat 20.03.72 USA(us) 236177 (71) Smith Kline & French Laboratories, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Carl Kaiser, Haddon Heights, New Jersey, Stephen Torey Ross, Berwyn, Pennsylvania, USA(US) (7^) Berggren Oy Ab (5M Menetelmä 0-adrenergisesti kiihottavina aineina käyttökelpoistenPatent · och ragisteratyralaan 'Anaeiun utiagd och uti. »Krtft * n pubik« r »d 30.09.80 (32) (33) (31) IVydetty« tuolkuu * —B ^ trd prlorltat 20.03.72 USA (us) 236177 (71 ) Smith Kline & French Laboratories, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA (72) Carl Kaiser, Haddon Heights, New Jersey, Stephen Torey Ross, Berwyn, Pennsylvania, USA (7 ^) Berggren Oy Ab (5M Method for use as 0-adrenergically stimulating agents
Or-aminometyyli-i+-hydroksi-3-metyylisulfonyyli-metyylibentsyyli alkoholien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av som β-adrenergiskt stimulerande medel användbara <¥-aminometyl-U-hydroksi- 3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholerOr-aminomethyl-1 + -hydroxy-3-methylsulfonyl-methylbenzyl for the preparation of alcohols - For example, for the preparation of β-adrenergic stimulants with an alcoholic acid β-aminomethyl-U-hydroxy-3-methylsulfonyl-methylbenzyl alcohol
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien ot-aminome-tyyli-4-hydroksi-3-metyylisulfonyylimetyylibentsyylialkoholien valmistamiseksi, joilla on käyttökelpoinen farmakodynaaminen aktiivisuus. Tarkemmin sanoen voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää 3-adrenergisinä kiihotusaineina, joilla on suhteellisesti suurempi aktiivisuus hengityselinten sileisiin lihaksiin kuin sydänlihakseen. Tämän johdosta näillä yhdisteillä on suora keuhkoputkia laajentava vaikutus ja erittäin vähäinen sydäntä kiihottava vaikutus mikä on voitu todeta tavanomaisissa farmakologisissa kokeissa.The present invention relates to a process for the preparation of novel α-aminomethyl-4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylbenzyl alcohols having useful pharmacodynamic activity. More specifically, the compounds of the invention can be used as 3-adrenergic stimulants with relatively higher activity in respiratory smooth muscle than in cardiac muscle. As a result, these compounds have a direct bronchodilator effect and a very low cardiovascular effect, which has been found in conventional pharmacological experiments.
Kahta in vitro-koejärjestelmää käytettiin selektiivisen 3-kiihokeaktiivisuuden määräämiseksi: (1) vaikutus marsun henkitorvi-ketjun spontaaniseen tilaan 3-kiihokkeen (välitön rentoutusaine) vaikutuksen mittaamiseksi ilmatien sileisiin lihaksiin, ja (2) vaikutus marsun oikeanpuoleisen eteisen spontaaniseen lyöntinopeu-teen 3-kiihokkeen vaikutuksen mittaamiseksi sydänlihakseen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen keuhkoputkia laajentava ominaisuus, koska ne ovat aktiivisia edellämainitussa kokeessa (1) alhaisempana annoksena kuin mitä vaaditaan edellä mainitussa kokeessa (2), jolloin aikaansaadaan positiivinen erotus-suhde .Two in vitro test systems were used to determine selective 3-stimulus activity: (1) effect on the spontaneous state of the guinea pig tracheal chain to measure the effect of 3-stimulus (immediate relaxant) on airway smooth muscle, and (2) effect on guinea pig right-sided 3-stage atrial spontaneous to measure the effect on the heart muscle. The compounds of the invention have a selective bronchodilator property because they are active in the above-mentioned Experiment (1) at a lower dose than that required in the above-mentioned Experiment (2), whereby a positive separation ratio is obtained.
5832658326
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan esittää seuraavalla yleisellä rakennekaavallaThe compounds of the invention can be represented by the following general structural formula
HB
/X 0/ X 0
H^CS02CH2-Y J- CH-CH2~NHR^ kaava IH
jossa kaavassa R^ on tert.butyyli, syklobutyyli, 2-(4-hydroksi-fenyyli)-l-metyylietyyli tai 2-(4-metoksifenyyli)-l,1-dimetyyli.wherein R 1 is tert-butyl, cyclobutyl, 2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl or 2- (4-methoxyphenyl) -1,1-dimethyl.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisen farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan muodossa, jolla on sama käyttökelpoisuus kuin vapaalla emäksellä. Tällaisia suoloja, jotka valmistetaan alalta hyvin tunnetuilla menetelmillä, voidaan muodostaa sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa, joita ovat esim. seuraavat: maleiinihappo, fumaarihappo, bentsoe-happo, askorbiinihappo, pamoiinihappo, meripihkahappo, bismety-leenisalisyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanidisulfonihappo, etikkahappo, oksaalihappo, propionihappo, viinihappo, salisyylihappo, sitruunahappo, glykonihappo, aspartiinihappo, steariini-happo, palmitiinihappo, itakonihappo, glykolihappo, p-aminobentsoe-happo, glutamiinihappo, bentseenisulfinihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, sykloheksyylisulfamiinihappo, fosfori-happo ja typpihappo.The compounds of the invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt having the same utility as the free base. Such salts, which are prepared by methods well known in the art, can be formed with both inorganic and organic acids, e.g. ,, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, glyconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, benzene sulphonic acid,
Edelleen sisältävät keksinnön mukaiset yhdisteet ainakin yhden epäsymmetrisen hiiliatomin, joka voidaan liuottaa uudelleen d- ja 1-optisiksi isomeereiksi.The compounds of the invention further contain at least one asymmetric carbon atom which can be redissolved into the d- and 1-optical isomers.
Keksinnön mukainen eräs edullinen yhdiste on a-t-butyyli-aminometyyli- 4-hydroksi-3-(metyylisulfonyylimetyyli)bentsyylialko-holi, joka rauhoittaa marsun henkitorven rengaspreparaatin spon-taanisen tilan ED^-arvon ollessa 0,0051 mcg/ml, samalla kun se lisää marsun oikean eteisen lyöntinopeutta ED^-arvon ollessa 8,28 mcg/ml. Nämä aktiivisuudet aikaansaavat absoluuttiseksi ero-tussuhteeksi 1620, mikä on 33^0-kertainen parannus verrattuna d,l-isoproterenolin vastaavaan aktiivisuuteen (absoluuttinen erotus-suhde = 0,5) samanlaisissa in vitro-valmisteissa. Keksinnön mukai-r'f 1 la yhdi steel ]»j. a- /? - ( 4-hydroksifenyyli ) -1-metyy lietyy li -amino-muty.yli/-4-hydrok ui -3-metyylisulfonyylimetyylibentsyy 1 ialkoholilla edellä mainittu orotussuhde on 254, mikä on 508-kertainen parannus verrattuna d,1-isoproterenoliin.A preferred compound of the invention is tert-butylaminomethyl-4-hydroxy-3- (methylsulfonylmethyl) benzyl alcohol, which calms the spontaneous state of the guinea pig tracheal ring preparation with an ED 2 of 0.0051 mcg / ml, while increasing guinea pig right atrial rate at an ED 2 of 8.28 mcg / ml. These activities give an absolute separation ratio of 1620, which is a 33- to 0-fold improvement over the corresponding activity of d, l-isoproterenol (absolute separation ratio = 0.5) in similar in vitro preparations. According to the invention, R'f 1 la combines steel] »j. a- /? With - (4-hydroxyphenyl) -1-methylaminaminomethyl) -4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylbenzyl alcohol, the aforementioned ratio of the above is 254, which is a 508-fold improvement over d, 1-isoproterenol.
3 583263 58326
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten kuin seu-raavasta reaktiosarjasta ilmenee: 0 ϋΓ-ΓΗ /v \\ CH SO Na 3 -C^ C1CH2-fY ^The compounds of the invention are prepared as follows from the following sequence of reactions: O 2 CH 2 Na 3 -C 2 ClCH 2 -F
2 Ho4J) CH3S02MS2 Ho4J) CH3SO2MS
0 0 Br0 0 Br
/v II /v Il I/ v II / v Il I
h3cso2ch2-|^N- 6-ch3 c6h5ch2ci h3cso2ch2_|^N_ c-ch2 H0~^J PHT 06Η50Η2Ο-^/ o il H^CSO-CH^-^N— C-CH5-N-R, p, r WW 3 4hJsh, s ^ C6H5CH20-1^/J 2 6 5 3H2 onh3cso2ch2- | ^ N- 6-ch3 c6h5ch2ci h3cso2ch2_ | ^ N_ c-ch2 H0 ~ ^ J PHT 06Η50Η2Ο - ^ / o il H ^ CSO-CH ^ - ^ N - C-CH5-NR, p, r WW 3 4hJsh , s ^ C6H5CH2O1 ^ / J 2 6 5 3H2 is
H3CS02CH2-ki^N|-CH-CH2-NHR1 Kaava IIH3CSO2CH2-ki2N1-CH-CH2-NHR1 Formula II
ΗΟ-ί^ joissa kaavoissa R^ on määritelty kaavassa I. Täten, kuten edellä olevasta ilmenee, on 4-hydroksifenoli kloorimetyloitu formaldehydillä ja kloorivetyhapolla ja käsitelty metyylisulfiinihapon natrium- tai magnesiumsuolalla metyylisulfonyylimetyylijohdannaisen saamiseksi. Viimeksimainittu bromataan ja saatu a-bromifenoli saatetaan reagoimaan N-bentsyyliamiinin kanssa vastaavan a-bentsyyli-aminofenonin saamiseksi. Tämä johdannainen hydrataan katalyytti-sesti edullisesti hiilellä olevan palladiumin avulla, jolloin saadaan debentsyloitu alkyylisulfonyylimetyylibentsyyli-alkoholituote.In which formulas R 1 is as defined in formula I. Thus, as will be seen from the above, 4-hydroxyphenol is chloromethylated with formaldehyde and hydrochloric acid and treated with the sodium or magnesium salt of methylsulphonic acid to give a methylsulphonylmethyl derivative. The latter is brominated and the resulting α-bromophenol is reacted with N-benzylamine to give the corresponding α-benzylaminophenone. This derivative is catalytically hydrogenated with palladium on carbon to give a debenzylated alkylsulfonylmethylbenzyl alcohol product.
On huomattu, että edellä mainitussa reaktiosarjassa kaavan II mukaiset aminoketoni-johdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteita.It has been found that the aminoketone derivatives of formula II in the above reaction series are useful intermediates.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella oraalisesti tai parenteraalisesti tavanomaisina annosyksikkömuotoina, kuten tabletteina, kapseleina, injektoituina aineina, aerosoleina jne., yhdistämällä sopiva annos kaavan I mukaista yhdistettä kantaja-aineen kanssa hyväksytyn farmaseuttisen käytännön mukaisesti.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally in conventional unit dosage forms such as tablets, capsules, injectables, aerosols, etc., by combining an appropriate dose of a compound of formula I with a carrier in accordance with accepted pharmaceutical practice.
“ 58326“58326
Edellä esitetty on yleinen kuvaus siitä, miten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa. Seuraavissa esimerkeissä on esitetty sellaisten spesifisten yhdisteiden valmistus, joilla on β-adrenerginen stimulanttiaktiivisuus.The foregoing is a general description of how the compounds of the invention may be prepared. The following examples illustrate the preparation of specific compounds with β-adrenergic stimulant activity.
Esimerkki 1Example 1
Seokseen, jossa on 260 ml 37 $:sta formaldehydiä ja 1800 ml väkevää kloorivetyhappoa, lisätään 400 g p-hydroksiasetofenonia lämpötilassa noin 45°C. Seosta pidetään lämpötilassa 50°C kaksi tuntia, suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan 3-kloori-metyyli-4-hydroksiasetofenonia, sp. 154°C, hajoaa.To a mixture of 260 ml of $ 37 formaldehyde and 1800 ml of concentrated hydrochloric acid is added 400 g of p-hydroxyacetophenone at a temperature of about 45 ° C. The mixture is kept at 50 ° C for two hours, filtered and washed with water to give 3-chloromethyl-4-hydroxyacetophenone, m.p. 154 ° C, decomp.
Seosta, jossa on 40 g 3-kloorimetyyli-4-hydroksiasetofenonia ja 26 g magnesiummetyylisulfinaattia 500 ml:ssa etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos vä-kevöidään sitten tyhjössä. Saatu öljy liuotetaan uudelleen kloroformiin ja pestään vedellä. Kloroformi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-hydroksi-3_metyylisulfonyylimetyyliasetofenonia, sp. 206,5-208,5°C.A mixture of 40 g of 3-chloromethyl-4-hydroxyacetophenone and 26 g of magnesium methylsulphinate in 500 ml of ethanol is heated under reflux with stirring for 3 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo. The resulting oil is redissolved in chloroform and washed with water. The chloroform is dried and evaporated to give 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylacetophenone, m.p. 206.5 to 208.5 ° C.
Seosta, jossa on 14,0 g 4-hydroksi-3-metyylisulfonyylime-tyyliasetofenonia, 9,3 g kaliumkarbonaattia, 7,8 ml bentsyyliklo-pidia ja katalyyttinen määrä natriumjodidia 250 ml:ssa asetonia ja 250 ml:ssa vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 16 tuntia. Asetoni poistetaan ja vesifaasi uutetaan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan kiteistä 4-bentsyylioksi-3~metyylisulfonyylimetyyli-asetofenonia, sp. 94-97°C.A mixture of 14.0 g of 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylacetophenone, 9.3 g of potassium carbonate, 7.8 ml of benzyl chloride and a catalytic amount of sodium iodide in 250 ml of acetone and 250 ml of water is heated to reflux and stirring for 16 hours. The acetone is removed and the aqueous phase is extracted with chloroform, washed with water, dried and evaporated to give an oil which is recrystallized from isopropyl alcohol to give crystalline 4-benzyloxy-3-methylsulphonylmethylacetophenone, m.p. 94-97 ° C.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 7,7 g 4-bentsyylioksi~3-metyylisulfonyylimetyyliasetofenonia ja 2,15 g 2-pyrrolidonia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 12,5 g pyrrolidonihydrotribro-midia (PHT) ja sekoittamista jatketaan 56 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodateaan ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan öljy, joka kiteytyy seistessään. Kiteet liuotetaan uudelleen kloroformiin. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kitetytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 4-bentsyylioksi-a-bromi-3-metyylisulfony,ylimetyyliasetofenonia, sp. l43-l44°C. Viimemainittu (100 g) liuotetaan 1 litraan asetonitriiliä ja tähän lisätään 82 g M-bentsyyli-N-t-butyyliamiinia. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan eetterillä. Kiteinen N-bentsyyli-N-t-butyyliamiini-hydro- 5 58326 bromidi suodatetaan. Suodos hapotetaan eetteripitoisella kloori-vetyhapolla ja eetteriä lisätään tämän jälkeen, jolloin saadaan 4-bentsyylioksi-a(N-bentsyyli-N-t-butyyliamino)-3-metyyli-sulfo-nyylimetyyliasetofenoni-hydrokloridia, sp. 152-15^0.To a stirred solution of 7.7 g of 4-benzyloxy-3-methylsulfonylmethylacetophenone and 2.15 g of 2-pyrrolidone in 300 ml of tetrahydrofuran is added 12.5 g of pyrrolidone hydrotribromide (PHT) and stirring is continued for 56 hours at room temperature. The mixture is filtered into tea and the filtrate is concentrated in vacuo to give an oil which crystallizes on standing. The crystals are redissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried and concentrated to give a solid which is recrystallized from acetonitrile to give 4-benzyloxy-α-bromo-3-methylsulfone, dimethylacetophenone, m.p. L43-L44 ° C. The latter (100 g) is dissolved in 1 liter of acetonitrile and 82 g of M-benzyl-N-t-butylamine are added. The mixture is stirred and refluxed for 4 hours, cooled and diluted with ether. Crystalline N-benzyl-N-t-butylamine hydrobromide is filtered off. The filtrate is acidified with ethereal hydrochloric acid and ether is then added to give 4-benzyloxy-α (N-benzyl-N-t-butylamino) -3-methylsulfonylmethylacetophenone hydrochloride, m.p. 152-15 ^ 0.
Seos, jossa on 20 g 4-bentsyylioksi-a(N-bentsyyli-N-t-butyyliamino)-3-metyylisulfonyylimetyyliasetofenoni-hydrokloridia, 10 g 5 %:sta hiilellä olevaa palladiumia ja 125 ml etanolia,hyd- 2 rataan Parr-laitteessa huoneen lämpötilassa käyttäen H,2 kp/cm suuruista alustavaa vedyn painetta. Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös kiteytetään eetteri-etanolista, jolloin saadaan a-(t-butyyliamincmetyyli )-4-hydroksi-Ji-metyylisulfonyylimetyylibentsyylialkoholi-hydrokloridia, sp. 219-220°C.A mixture of 20 g of 4-benzyloxy-α (N-benzyl-Nt-butylamino) -3-methylsulfonylmethylacetophenone hydrochloride, 10 g of 5% palladium on carbon and 125 ml of ethanol is hydrogenated in a Parr apparatus at room temperature. using an initial hydrogen pressure of H, 2 kp / cm. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is crystallized from ether-ethanol to give α- (t-butylaminomethyl) -4-hydroxy-1'-methylsulfonylmethylbenzyl alcohol hydrochloride, m.p. 219-220 ° C.
Esimerkki 2 Käytettäessä esimerkin 1 mukaista käsittelytapaa saatetaan 4-bentsyylioksi-a-bromi-3-metyylisulfonyylimetyyliasetofenoni reagoimaan N-bentsyyli-/5-bentsyylioksifenyyli-isopropyyli7amiinin kanssa, josta hydrauksen jälkeen saadaan a-/2-(4-hydroksifenyyli)- l-metyyli-etyyliaminometyyli7-i4-hydroksi-3-metyylisulfonyylime-tyylibentsyylialkoholi. Yhdiste on amorfinen aine ilman selvää sulamispistettä.Example 2 Using the procedure of Example 1, 4-benzyloxy-α-bromo-3-methylsulfonylmethylacetophenone is reacted with N-benzyl- [5-benzyloxyphenyl-isopropyl] -amine to give α- [2- (4-hydroxy-phenyl) -1-methyl] after hydrogenation. -etyyliaminometyyli7-i4-hydroxy-3-metyylisulfonyylime-tyylibentsyylialkoholi. The compound is an amorphous substance without a clear melting point.
Esimerkki 3Example 3
Seurattaessa esimerkin 1 mukaista käsittelytapaa saatetaan 4-bentsyylioksi-a-bromi-3-metyylisulfonyylimetyyliasetofenoni reagoimaan N-bentsyyli-/5-metoksifenyyli-t-butyyli7amiinin kanssa ja hydrattaessa tämän jälkeen saadaan a-/2-(4-metoksifenyyli)-l,l-dimetyy li etyyliamincmetyy li 7-i4-hydroksi-3-metyy li sulfonyylimetyy li-bentsyylialkoholi.Following the procedure of Example 1, 4-benzyloxy-α-bromo-3-methylsulfonylmethylacetophenone is reacted with N-benzyl- [5-methoxyphenyl-t-butyl] -amine, followed by hydrogenation to give α- [2- (4-methoxyphenyl) -1,11]. -dimethylethylaminomethyl-14-hydroxy-3-methylsulfonylmethylbenzyl alcohol.
Alkoholi käsitellään kloorivedyllä metanoli-eetterissä, jolloin saadaan a-Zl-C^-metoksifenyylii-ljl-dimetyylietyyliaminometyy-li7-4-hydroksi-3-metyylisulfonyylimetyylibentsyylialkoholi-hydro-kloridia värittöminä kiteinä, sp. l80-l82°C.The alcohol is treated with hydrogen chloride in methanol-ether to give α-Z1-C4-methoxyphenyl-1H-dimethylethylaminomethyl-4- (4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylbenzyl alcohol hydrochloride) as colorless crystals, m.p. L80-L82 ° C.
Samalla tavoin käytettäessä N-bentsyylisyklobutyyliamiinia edellä mainitussa reaktiossa, jota seuraa hydraus ja saadun alkoholin käsittely kloorivedyllä metanoli-eetterissä, saadaan a-(syk-lobutyyliaminometyy li)-4-hydroksi-3-metyylisulfonyylimetyyli bentsyy-lialkoholihydrokloridi,sp. 193~19i*0C.Similarly, the use of N-benzylcyclobutylamine in the above reaction followed by hydrogenation and treatment of the resulting alcohol with hydrogen chloride in methanol-ether gives α- (cyclobutylaminomethyl) -4-hydroxy-3-methylsulfonylmethyl benzyl alcohol hydrochloride, m.p. 193 ~ 19i * 0C.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23617772A | 1972-03-20 | 1972-03-20 | |
| US23617772 | 1972-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58326B FI58326B (en) | 1980-09-30 |
| FI58326C true FI58326C (en) | 1981-01-12 |
Family
ID=22888442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI778/73A FI58326C (en) | 1972-03-20 | 1973-03-14 | FRAMSTARING FOR BETA-ADMINISTRATIVE STIMULATION OF MEDICINAL PRODUCTS ALFA-AMINOMETHYL-4-HYDROXY-3-METHYLSULFONYL-METHYL-BENZYL ALCOHOL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5636188B2 (en) |
| AR (1) | AR196924A1 (en) |
| AU (1) | AU469666B2 (en) |
| BE (1) | BE796894A (en) |
| BR (1) | BR7301986D0 (en) |
| CA (1) | CA1007662A (en) |
| CH (1) | CH576435A5 (en) |
| DE (1) | DE2313625C2 (en) |
| DK (1) | DK145082C (en) |
| ES (1) | ES412799A1 (en) |
| FI (1) | FI58326C (en) |
| FR (1) | FR2183681B1 (en) |
| GB (2) | GB1386029A (en) |
| HU (1) | HU166931B (en) |
| IE (1) | IE38206B1 (en) |
| IL (1) | IL41758A (en) |
| IT (1) | IT1061426B (en) |
| LU (1) | LU67220A1 (en) |
| NL (1) | NL7303715A (en) |
| PH (1) | PH9436A (en) |
| SE (1) | SE403773B (en) |
| ZA (1) | ZA731903B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966770A (en) * | 1975-03-25 | 1976-06-29 | Smithkline Corporation | 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol |
| EP0284561B1 (en) * | 1987-03-26 | 1993-05-12 | Ciba-Geigy Ag | Alpha-aminoacetophenones as photo initiators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| ZA723611B (en) * | 1971-06-01 | 1973-03-28 | Smith Kline French Lab | N,n'-bis(2-(3-substituted-4-hydroxyphenyl)-ethyl or-2-hydroxyethyl)-polymethylene-diamines |
-
1973
- 1973-03-06 GB GB2471474A patent/GB1386029A/en not_active Expired
- 1973-03-06 GB GB1076873A patent/GB1386028A/en not_active Expired
- 1973-03-13 IE IE409/73A patent/IE38206B1/en unknown
- 1973-03-13 IL IL41758A patent/IL41758A/en unknown
- 1973-03-14 FR FR7309051A patent/FR2183681B1/fr not_active Expired
- 1973-03-14 FI FI778/73A patent/FI58326C/en active
- 1973-03-14 SE SE7303544A patent/SE403773B/en unknown
- 1973-03-15 AR AR247078A patent/AR196924A1/en active
- 1973-03-15 DK DK139673A patent/DK145082C/en active
- 1973-03-15 LU LU67220A patent/LU67220A1/xx unknown
- 1973-03-15 CA CA166,212A patent/CA1007662A/en not_active Expired
- 1973-03-15 IT IT21683/73A patent/IT1061426B/en active
- 1973-03-15 JP JP3048873A patent/JPS5636188B2/ja not_active Expired
- 1973-03-15 HU HUSI1298A patent/HU166931B/hu unknown
- 1973-03-16 AU AU53410/73A patent/AU469666B2/en not_active Expired
- 1973-03-16 NL NL7303715A patent/NL7303715A/xx unknown
- 1973-03-16 BE BE128895A patent/BE796894A/en not_active IP Right Cessation
- 1973-03-16 PH PH14433*UA patent/PH9436A/en unknown
- 1973-03-17 ES ES412799A patent/ES412799A1/en not_active Expired
- 1973-03-19 CH CH396473A patent/CH576435A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-19 ZA ZA731903A patent/ZA731903B/en unknown
- 1973-03-19 DE DE2313625A patent/DE2313625C2/en not_active Expired
- 1973-03-20 BR BR731986A patent/BR7301986D0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH9436A (en) | 1975-11-26 |
| GB1386029A (en) | 1975-03-05 |
| JPS4911846A (en) | 1974-02-01 |
| IE38206L (en) | 1973-09-20 |
| DE2313625C2 (en) | 1986-03-13 |
| HU166931B (en) | 1975-06-28 |
| BR7301986D0 (en) | 1974-07-25 |
| GB1386028A (en) | 1975-03-05 |
| FI58326B (en) | 1980-09-30 |
| IT1061426B (en) | 1983-02-28 |
| AR196924A1 (en) | 1974-02-28 |
| ZA731903B (en) | 1974-01-30 |
| DK145082B (en) | 1982-08-23 |
| BE796894A (en) | 1973-09-17 |
| FR2183681B1 (en) | 1976-10-22 |
| CA1007662A (en) | 1977-03-29 |
| AU5341073A (en) | 1974-09-19 |
| JPS5636188B2 (en) | 1981-08-22 |
| CH576435A5 (en) | 1976-06-15 |
| NL7303715A (en) | 1973-09-24 |
| IE38206B1 (en) | 1978-01-18 |
| FR2183681A1 (en) | 1973-12-21 |
| LU67220A1 (en) | 1973-05-22 |
| DE2313625A1 (en) | 1973-10-25 |
| IL41758A (en) | 1976-03-31 |
| ES412799A1 (en) | 1976-06-01 |
| SE403773B (en) | 1978-09-04 |
| IL41758A0 (en) | 1973-05-31 |
| DK145082C (en) | 1983-03-21 |
| AU469666B2 (en) | 1976-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (en) | ANALOGIFICATION OF THE ANTIDEPRESSIVE ACTIVATED (-) - ENANTIERS OF N-METHYL-N- / 3- (2-METHYLPHENOXY) -3-PHENYLPROPYL / AMINE OCH DESS PHARMACEUTICAL PRODUCT OF SALT. | |
| KR910000864B1 (en) | New drug | |
| EP0041488A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| HU207280B (en) | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4289787A (en) | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs | |
| JPS5825656B2 (en) | Dopamine energy production | |
| US4029731A (en) | Aminophenyltetralin compounds | |
| GB1596248A (en) | Indane derivatives | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| US3510560A (en) | Method of producing anti-adrenal activity with diarylalkylamines | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| NZ197582A (en) | Dextrorotatory trans-4a,9b-5phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indoles | |
| US4045488A (en) | Aminophenyltetralin compounds | |
| US3917704A (en) | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols | |
| US3711545A (en) | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-sulfamoylaminobenzyl alcohols | |
| US4277501A (en) | Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions | |
| US3445518A (en) | P-acylphenylethylamines | |
| FI58326C (en) | FRAMSTARING FOR BETA-ADMINISTRATIVE STIMULATION OF MEDICINAL PRODUCTS ALFA-AMINOMETHYL-4-HYDROXY-3-METHYLSULFONYL-METHYL-BENZYL ALCOHOL | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3763232A (en) | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-ureidobenzyl alcohols | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| US3976694A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylphenyl ketones | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| US3943173A (en) | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols | |
| FI61868C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC EQUIPMENT 2-ENYLBICYKLOOKTAN- OCH OKTENDERIVAT |