FI56384C - REFERENCE FOR A LUBRICANT CONTAINER THERMO- (2,3-C) OCH (3,4-C) BENSOPYRANESTRAR MED LUGNANDE VERKAN - Google Patents
REFERENCE FOR A LUBRICANT CONTAINER THERMO- (2,3-C) OCH (3,4-C) BENSOPYRANESTRAR MED LUGNANDE VERKAN Download PDFInfo
- Publication number
- FI56384C FI56384C FI3651/72A FI365172A FI56384C FI 56384 C FI56384 C FI 56384C FI 3651/72 A FI3651/72 A FI 3651/72A FI 365172 A FI365172 A FI 365172A FI 56384 C FI56384 C FI 56384C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- thieno
- benzopyran
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Μ Γηΐ M··! KUULUTUSJULKAISU - lbj (11) utläggningsskmft 56384 C (45)patenttl myönnetty 10 01 1930 Patent oeddelnt (51) Kv.ik.*/int.a.* C 07 D 495/04 SUOMI—FINLAND (21) -Pat*n»n»8knin| 3651/72 (22) Htkemlipilvl — An*eknln|tdt* 27-12.72 ' * (23) AlkupJUvI — Glltighetsdtg 27.12-72 (41) Tullut Julklnktl — Bllvlt off«ntll( 26-06-73 _ * (44) Nlhtivlkilpanon ja kuuLjulkalsun pvm. —Μ Γηΐ M ··! NOTICE OF PUBLICATION - lbj (11) utläggningsskmft 56384 C (45) patents granted 10 01 1930 Patent oeddelnt (51) Kv.ik. * / Int.a. * C 07 D 495/04 FINLAND — FINLAND (21) -Pat * n » n »8knin | 3651/72 (22) Htkemlipilvl - An * eknln | tdt * 27-12.72 '* (23) AlkupJUvI - Glltighetsdtg 27.12-72 (41) Tullut Julklnktl - Bllvlt off «ntll (26-06-73 _ * (44) Nlhtivlkilpanon and moonLjulkalsun date -
Patent- och reglsterstyrelsen v ' Anaäkin utlagd och uti.tknftm pubticsred 26-09-79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeu»—Bagtrd prioritut 27.i2.7i USA(US) 212820 (71) Sharps Associates, Cambridge, Massachusetts, USA(US) (72) Louis Selig Harris, Chapel Hill, North Carolina, Harry George Pars, Lexington, Mass., John Clark Sheehan, Lexington, Mass., Raj Kumar Razdan, Belmont, Mass., USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä rauhoittavan vaikutuksen omaavien tieno- ja tiopyrano(2,3~c) ja (3,k-c)bentsopyraaniesterien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av tieno- och tiopyrano(2,3-c) och (3,^-c)bensopyranestrar med lugnande verkanPatent- och reglsterstyrelsen v 'Anaäkin utlagd och uti.tknftm pubticsred 26-09-79 (32) (33) (31) Requested «Tuoikeu» —Bagtrd Priorities 27.i2.7i USA (US) 212820 (71) Sharps Associates, Cambridge, Massachusetts, USA (72) Louis Selig Harris, Chapel Hill, North Carolina, Harry George Pars, Lexington, Mass., John Clark Sheehan, Lexington, Mass., Raj Kumar Razdan, Belmont, Mass., USA ( US) (7M Oy Kolster Ab (5U) Method for the preparation of benzopyran esters of thieno- and thiopyrano (2,3 ~ c) and (3, kc) with a sedative effect - Förfarande för fram-ställning av thieno- och thiopyrano (2,3-c ) and (3, ^ - c) benzopyran esters with a solid
Keksinnön kohteena on menetelmä rauhoittavan vaikutuksen omaavien tieno-ja tiopyrano(2,3-c) ja (3,^-c)bentsopyraaniesterien valmistamiseksi, joiden kaava on /S\The invention relates to a process for the preparation of thieno and thiopyrano (2,3-c) and (3, 4-c) benzopyran esters of the formula S
/ X(CH.) 0-C0-Y-R/ X (CH.) 0-CO-Y-R
l^ylyLl ^ ylyL
R1 jossa m ja n ovat 0-2 ja m + n 2 tai 3, ja Y on suora tai haarautunut, 1-8 hiili-atomia sisältävä alkyleeniketju, R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai sykloalkyyli-alempi alkyyli, jossa syklo- 2 alkyyliosa sisältää 3-8 hiiliatomia ja alempi-alkyyliosa 1-6 hiiliatomia, ja on piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metyylipiperatsino-tai homopiperatsinoryhmä.R 1 wherein m and n are 0-2 and m + n is 2 or 3, and Y is a straight or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, R 1 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, R 1 is 1 to 20 carbon atoms alkyl, or cycloalkyl-lower alkyl, wherein the cyclo-2-alkyl moiety contains 3 to 8 carbon atoms and the lower alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, and is a piperidino, pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazino or homopiperazino group.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais,tk, että tieno(2,3-c)-ja tiopyrano(3,i4-c)hentsopyraanijohdannainen, jonka kaavatonThe process according to the invention is characterized in that the thieno (2,3-c) and thiopyrano (3,4-c) benzopyran derivative of the formula
Jkjk
/X CHJ OH/ X CHJ OH
ολ,,Λ/ν^ jossa m, n ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa kaavanολ ,, Λ / ν ^ where m, n and have the same meaning as above, is reacted in a suitable solvent in the presence of dicyclohexylcarbodiimide of formula
R3-Y-COOH IIIR3-Y-COOH III
mukaisen hapon tai sen halogenidin kanssa, jossa kaavassa Y ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.acid or a halide thereof, wherein Y and R 2 are as defined above.
Käsite "happoadditiosuolat" tarkoittaa ei myrkyllisiä suoloja, jotka on valmistettu saattamalla tieno- tai tiopyranobentsopyraanien reagoimaan epäorgaanisen hapon kanssa tai saattamalla pyraani reagoimaan hapon sopivan suolan kanssa. Edullisia suoloja ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, bisulfaatti, ase-taatti, valerianaatti, oleaatti, lauraatti, boraatti, bentsoaatti, laktaatti, fosfaatti, tosylaatti, sitraatti, maleaatti, sukkinaatti, tartraatti ja niiden kaltaiset. Tällaiset suolat ovat alalla hyvin tunnettuja ja niiden katsotaan olevan "farmaseuttisesti hyväksyttäviä".The term "acid addition salts" means non-toxic salts prepared by reacting thieno- or thiopyranobenzopyrans with an inorganic acid or by reacting a pyran with a suitable salt of an acid. Preferred salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, acetate, valerianate, oleate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, succinate, tartrate, and the like. Such salts are well known in the art and are considered "pharmaceutically acceptable".
Uudet yhdisteet valmistetaan saattamalla ekvimolaariset määrät vastaavaa tienobentsopyraania tai tiopyranobentsopyraania reagoimaan kaavan III mukaisen \ hapon tai sen halogenidin kanssa sopivassa liuottimessa. Reaktioseos suodatetaan disykloheksyyliurea-sivutuotteen poistamiseksi ja liuotin voidaan tislata käyttäen pyörivää haihdutinta. Jäännös voidaan suoraan kiteyttää sopivista liuottimista, kuten bentseeni/eetteristä tai jäännös voidaan kromatografoida ja haluttu aine eristää sopivista kromatografointi-fraktioista. Mikäli saadaan emäksisiä estereitä, saadaan niistä happoadditiosuoloja, haluttaessa, entuudestaan hyvin tunnetuin menetelmin.The new compounds are prepared by reacting equimolar amounts of the corresponding thienobenzopyran or thiopyranobenzopyran with an acid of formula III or a halide thereof in a suitable solvent. The reaction mixture is filtered to remove the dicyclohexylurea by-product and the solvent can be distilled off using a rotary evaporator. The residue may be crystallized directly from suitable solvents such as benzene / ether or the residue may be chromatographed and the desired substance isolated from appropriate chromatography fractions. If basic esters are obtained, acid addition salts are obtained, if desired, by methods well known in the art.
3 56384 Lähtöaineina käytettäviä tienobentsopyraaneja ja tiopyranobentsopyraane-ja valmistetaan saattamalla vastaava kaavan VI mukainen okso-yhdiste reagoimaan alempi alkyyli-magnesiumhalidin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: oh R,MgX *3,5384 Thienobenzopyrans and thiopyranobenzopyrans used as starting materials are prepared by reacting the corresponding oxo compound of formula VI with a lower alkyl magnesium halide according to the following reaction scheme: oh R, MgX *
T -—> _ I IT -—> _ I I
o ^ 0 **o ^ 0 **
VI VIIVI VII
jossa R1 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni. Reaktio saatetaan tapahtumaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa.wherein R 1 and are as defined above and X is halogen. The reaction is carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, anisoli, pyridiini ja niiden kaltaiset.Suitable solvents include diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, anisole, pyridine and the like.
Kaavan VI mukaista pyronia voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan 5-alkyyli- tai 5-sykloalkyyli-alempi alkyyliresorsinolin (IX) kanssa seuraavasti: S — ?H ( (OH ) ♦ A <ch^ λ a.A pyrone of formula VI can be prepared by reacting a compound of formula VIII with 5-alkyl or 5-cycloalkyl-lower alkyl resorcinol (IX) as follows: S -? H ((OH) ♦ A <ch ^ λ a.
1 “-kJ-·, —* VTT1 “-kJ- ·, - * VTT
COOAlkylCOOAlkyl
VIII IX VIVIII IX VI
Välituotteita 5-alkyyli- tai 5-sykloalkyyli-alempi alkyyliresorsinoleja, joilla on kaava IX, voidaan helposti valmistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin (Ks. US-patentti 3 576 798).The intermediates 5-alkyl or 5-cycloalkyl-lower alkyl resorcinols of formula IX can be readily prepared by methods well known in the art (see U.S. Patent 3,576,798).
Ketoestereitä, alkyyli-U-okso-2, 3 ,U,5-tetrahydrotiofeeni-3-karboksylaat-tia ja alkyyli-3-okso-2,3,U,5~tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaattia voidaan valmistaa Woodward’in ja Eastman'in menetelmällä J.Am.Chem.Soc. 68 (19U6) 2229; alkyyli-lt-okso-2,3,5,6-tetrahydro-l*H-tiopyraani-3-karboksylaatti G .M. Bennet' in ja L.V.D. Scorah'in menetelmällä J.Am.Chem.Soc., (1927) 191*» ja alkyyli-3-okso-2»3,^,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksylaattia Leonard'in ja Figueras*in menetelmällä, J.Chem.Soc. 7^» (1952) 917.Ketoesters, alkyl U-oxo-2,3,5,5-tetrahydrothiophene-3-carboxylate and alkyl 3-oxo-2,3,5,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate can be prepared according to Woodward and Eastman by the method of J.Am.Chem.Soc. 68 (19U6) 2229; alkyl 1-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1 H -thiopyran-3-carboxylate G .M. Bennet and L.V.D. By the method of Scorah J.Am.Chem.Soc., (1927) 191 * »and alkyl 3-oxo-2,3,5,5-tetrahydro-6H-thiopyran-2-carboxylate by Leonard and Figueras * by the method of J.Chem.Soc. 7 ^ »(1952) 917.
It b fc i β ‘‘iIt b fc i β '' i
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä 5,0-20 mg/kg kehonpainoa päivässä-annoksin. Vaikkakin yhdisteet ovat vaikuttavia sekä suun kautta nautittuina että vatsan sisäisesti annettuina, pidetään suun kautta tapahtuvaa käyttöä kuitenkin parhaimpana.The compounds of the formula I can be used as sedatives in doses of 5.0 to 20 mg / kg of body weight per day. Although the compounds are active both orally and intraperitoneally, oral administration is preferred.
Suoritetut kokeet .ja niiden tuloksetTests performed .and their results
Rauhoittava vaikutus osoitettiin ryhmällä standardikokeita (ks Psycho-pharmacology, A Ten Year Review'ssä, Public Health Service Publication No. 1836); tutkittiin hiirien, rottien, koirien ja apinoiden yleistä käyttäytymistä, hiirien aggressiivisuuden lannistamista, oppimiskyvyn lamauttamista jne.The sedative effect was demonstrated in a group of standard experiments (see Psycho-Pharmacology, A Ten Year Review, Public Health Service Publication No. 1836); the general behavior of mice, rats, dogs and monkeys, discouragement of mouse aggression, paralysis of learning ability, etc. were studied.
Yhdisteiden hiirien aggressiivisuutta lannistava vaikutusCompressive effect of compounds on mice aggression
SS
/ \ | (CH2)n 0-C0-Y-R3 R1 R1 n R^ R2 Y R Annos Rauhoittava (mg; suun kautta) vaikutus 1 CH_ iso-nonyl CH -CH -CH0 -N 0 5 33 3 2 2 2 v, 10 66 ©/—\ Ω 1 " " CH -CH -CHp -N 0 Cl° 10 50 d d d H /\-—/ 1 " " CH(CH3)-CH2~CH2 -/ y Cl® 10 76 y/ Tämän keksinnön yhdisteiden molekyylirakenteet selvitettiin tutkimalla niiden infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettisia resonanssi-spektrejä ja niiden muuntumatuotteita ja vahvistettiin vastaavuudella laskettujen ja löydettyjen arvojen kanssa tyypillisten näytteiden alkuaineanalyyseistä./ \ | (CH2) n 0-CO-Y-R3 R1 R1 n R ^ R2 YR Dose Sedative effect (mg; oral) 1 CH_ iso-nonyl CH -CH -CH0 -N 0 5 33 3 2 2 2 v, 10 66 © / - \ Ω 1 "" CH -CH -CHp -N 0 Cl ° 10 50 ddd H / \ -— / 1 "" CH (CH3) -CH2 ~ CH2 - / y Cl® 10 76 y / molecular structures were elucidated by studying their infrared, ultraviolet, and nuclear magnetic resonance spectra and their transformation products, and confirmed by correspondence to calculated and found values from elemental analyzes of typical samples.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.The following examples further illustrate the invention.
Lähtöaineiden valmistus A. 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-U-okso-UH-tieno^2,3-ς7~ ^\7bent sopyraani a- Metyyli-3-okso-2,3,U,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaattiPreparation of starting materials A. 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -N-oxo-1H-thieno [2,3-b] pyrrole α-Methyl-3- oxo-2,3, U, 5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate
Seurattiin Woodward'in ja Eastman'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc. 68, 2229 (19^*6) ja syklisoitiin 100 g (0,55 moolia) metyyli 3-(metoksikarbonyylimetyy- 5 O >' ^ litio)propionaattia antamaan 56 g (65 %) metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotio-feeni-2-karboksylaattia.The method of Woodward and Eastman (J.Am.Chem.Soc. 68, 2229 (19 ^ * 6) was followed and 100 g (0.55 moles) of methyl 3- (methoxycarbonylmethyl-lithium) was cyclized. propionate to give 56 g (65%) of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate.
b. 1,2-dihydro-9~hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-4-okso-4H-tieno/2,3-ς7~ [\Jbentsopyraanib. 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4-oxo-4H-thieno [2,3-b] benzo [b] benzopyran
Liuosta, jossa oli 2,5 g (0,011 moolia) 5-(3-metyyli-2-oktyyli)resorsi-nolia ja 2,0 g (0,013 moolia) metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karbok-sylaattia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia 3-kaula-pullossa, joka oli varustettu kuivausputkella, jäähdytettiin jäävesi-hauteella ja kyllästettiin kloorivedyllä. 5~(3-metyyli-2-oktyyli)resorsinoli valmistettiin Adams, Mackenzie ja Loewe- menetelmän mukaisesti (J.Am.Chem.Soc. 70, 664-8, (1948). Reaktioseoksen annettiin seistä 3 päivää huoneen lämpötilassa, jona aikana muodostui raskas keltainen sakka. Kloorivety haihdutettiin, seos väkevöitiin ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Näin saadun raaka-bentsopyronin saalis oli 2,6 g (59 %) , sp. 190-205°C.A solution of 2.5 g (0.011 mol) of 5- (3-methyl-2-octyl) resorcinol and 2.0 g (0.013 mol) of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophene 2-Carboxylate in 50 ml of absolute ethanol in a 3-necked flask equipped with a drying tube was cooled in an ice-water bath and saturated with hydrogen chloride. 5- (3-Methyl-2-octyl) resorcinol was prepared according to the method of Adams, Mackenzie and Loewe (J. Am. Chem. Soc. 70, 664-8, 1948) .The reaction mixture was allowed to stand for 3 days at room temperature, during which time A heavy yellow precipitate formed, the hydrogen chloride was evaporated, the mixture was concentrated and the precipitate was filtered and washed with ethanol to give 2.6 g (59%) of crude benzopyrone, mp 190-205 ° C.
Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saatiin aineesta näyte analyysia varten, sp. 209-212°C.Recrystallization from absolute ethanol gave a sample of the material for analysis, m.p. 209-212 ° C.
Analyysi: Laskettu C^H^O^S:lie: C 69,36; H 7*51» S 9,25 Löydetty: C 69,15; H 7,41; S 9,30 B. 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-4-okso-4H-tieno^2,3-cj£ l7^entsopyraani Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso- 2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~metyyliresorsinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-4-okso-4H-tieno/2,3-o7Z\7bentsopyraani .Analysis: Calculated for C 18 H 18 N 2 O 2 S: C, 69.36; H 7 * 51 »S 9.25 Found: C 69.15; H 7.41; S 9.30 B. 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] [17] benzopyran Following the procedure described in Example Ab above, methyl 3-oxo-2 , 3,4,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate to react with 5-methylresorcinol to give 1,2-dihydro-9-hydroxy-7-methyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-b] benzopyran.
C. 1,2-dihydro-7~( 2-heptyyli) -9-hydroksi-4-okso-4H-tieno/2,3-c7 Z*l7bent sopyraaniC. 1,2-Dihydro-7- (2-heptyl) -9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] Z * 17benzopyran
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(2-heptyyli)resor-sinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-7~(2-heptyyli)-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno-/2,3-c7 OJbent sopyraani.Following the procedure of Example Ab described above, methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate is reacted with 5- (2-heptyl) resorcinol to give 1,2-dihydro-7- (2-heptyl ) -9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] OJbent sopyran.
D. 7~(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno^2,3~cJ 7l7bentsopyraaniD. 7- (3-Cyclopropyl-2-propyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno [2,3-c] benzopyran
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(3-syklopropyyli- 2-propyyli)resorsinolin kanssa antamaan 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-di-hydro-9-hydroksi-4-okso-4H-tieno/2,3-c7/l7bentsopyraani.Following the procedure of Example Ab described above, methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate is reacted with 5- (3-cyclopropyl-2-propyl) resorcinol to give 7- (3-cyclopropyl-2-propyl ) -1,2-di-hydro-9-hydroxy-4-oxo-4H-thieno / 2,3-c7 / l7bentsopyraani.
6 563(K6 563 (K
F. 1,2-dihydro-9-hydroksi-4-okso-7-(1-pentyyli)-UH-tieno/2,3-Q7Zl7^entso- pyraaniF. 1,2-Dihydro-9-hydroxy-4-oxo-7- (1-pentyl) -NH-thieno / 2,3-Q7Z17-benzopyran
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2, 3, U,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(1-pentyyli)resorsi-nolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9_hydroksi-lt-okso-7~(1-pentyyli)-UH-tieno/2,3“c7“ Z\7bentsopyraani· G. 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-U-okso-UH-tieno-[2,3~c7 /l/bentsopyraaniFollowing the procedure of Example Ab described above, methyl 3-oxo-2,3,5,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate is reacted with 5- (1-pentyl) resorcinol to give 1,2-dihydro-9-hydroxy-1-oxo- 7 - (1-pentyl) -NH-thieno [2,3 'c] 2'-benzopyran · G. 7- (1-cyclohexylethyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-U-oxo-UH-thieno [2,3-c7 / l / benzopyran
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3-okso-2,3,^,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5~(1-sykloheksyyli-etyyli)resorsinolin kanssa antamaan 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-9~ hydroksi-U-okso-^H-tieno-/2,3-Q7A71:ien'tsoPyraani · H. 1 ,2-dihydro-7-(2-eikosyyli)-9-hydroksi-l+-okso-iiH-tieno^2,3-c7^l7~ bentsopyraaniFollowing the procedure of Example Ab described above, methyl 3-oxo-2,3,5,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate is reacted with 5- (1-cyclohexylethyl) resorcinol to give 7- (1-cyclohexylethyl) -1,2- dihydro-9-hydroxy-U-oxo-1H-thieno [2,3-Q7A71] isopyran · H. 1,2-dihydro-7- (2-eicosyl) -9-hydroxy-1 + -oxo- 13H-thieno [2,3-c] l-benzopyran
Seuraten edellä kuvattua esimerkin Ab menettelyä saatetaan metyyli 3~okso-2j3,,5-tetrahydrotiofeeni-2-karboksylaatti reagoimaan 5-(2-eikosyyli)-resorsinolin kanssa antamaan 1,2-dihydro-7_( 2-eikosyyli)-9-hydroksi-lt-okso-l+H-tieno/2,3-cJ £l7bentsopyraani.Following the procedure of Example Ab described above, methyl 3-oxo-2,3,5-tetrahydrothiophene-2-carboxylate is reacted with 5- (2-eicosyl) resorcinol to give 1,2-dihydro-7- (2-eicosyl) -9-hydroxy -lt-oxo-1 + H-thieno [2,3-c] e] benzopyran.
I. 1,2-dihydro-l+, i+-dimetyyli ~9_hydroks i~7" (3-metyyli-2-oktyyli) -1*H-tieno/2,3-q7A7fcentsoPyraaniI. 1,2-Dihydro-1 +, 1 + -dimethyl-9-hydroxy-7 "(3-methyl-2-octyl) -1 * H-thieno [2,3-b] N7fentoxopyran
Valmistettiin Grignard-reagenssi johtamalla kuplien bromimetaania seokseen, jossa oli 7,2 g (0,3 moolia) magnesium-lastuja eetterissä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen lyhyen ajan ylimääräisen bromimetaanin poistamiseksi. Liuos, jossa oli 9,0 g (0,026 moolia) 1,2-dihydro-9~hydroksi-7“(3-metyyli-2-oktyyli)-lt-okso-UH-tieno/2,3-cJ £\7bentso-pyraania 250 ml:ssa bentseeniä, lisättiin metyylimagnesiumbromidiin ja reaktio-seosta pidettiin U5°C:ssa 2h tuntia. Sen jälkeen kun oli lisätty kyllästettyä aarnioniumkloridia, erotettiin bentseeni/eetterikerros ja vesipitoista kerrosta uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan vihertävä, hartsimainen jäännös. Aine oli puhdasta ohutkerroskromatografian (MeOH/CHCl^) mukaan ja infrapuna sekä ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittivat yhdisteen olevan 5~(3-metyyli-2-oktyyli)-2-A , 5-dihydro-2-(2-hydroksi-2-propyyli)-3-yyliJresorsinoli.A Grignard reagent was prepared by introducing bubble bromomethane into a mixture of 7.2 g (0.3 moles) of magnesium turnings in ether. After all the magnesium had reacted, the solution was heated to reflux briefly to remove excess bromomethane. A solution of 9.0 g (0.026 mol) of 1,2-dihydro-9-hydroxy-7 '(3-methyl-2-octyl) -1H-oxo-1H-thieno [2,3-c] benzo -pyran in 250 ml of benzene, was added to methylmagnesium bromide and the reaction mixture was kept at U5 ° C for 2h. After the addition of saturated ammonium chloride, the benzene / ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layers were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give a greenish resinous residue. The material was pure by thin layer chromatography (MeOH / CHCl 3) and the infrared and nuclear magnetic resonance spectra showed the compound to be 5- (3-methyl-2-octyl) -2-A, 5-dihydro-2- (2-hydroxy-2- propyl) -3-yyliJresorsinoli.
T 56384 2,0 g tätä triolla liuotettiin bentseeniin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia pienen määrän p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa. Bentseeni-liuos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen Florisil'ia ja eluoitiin eetteri/petrolieetterillä. Infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri vahvistivat rakenteen oikeaksi.T 56384 2.0 g of this triol was dissolved in benzene and heated to reflux for 3 hours in the presence of a small amount of p-toluenesulfonic acid. The benzene solution was concentrated and the residue was chromatographed using Florisil and eluted with ether / petroleum ether. Infrared, ultraviolet, and nuclear magnetic resonance spectra confirmed the structure to be correct.
Analyysi: Laskettu C22H32^2^:^ ^8,33; ® 8,91; S 8,91 Löydetty: C 73,10; H 9,16; S 8,75 „ . . . . EtOH „Analysis: Calculated for C 22 H 32 ^ 2 ^: ^ ^ 8.33; ® 8.91; S 8.91 Found: C 73.10; H 9.16; S 8.75. . . . EtOH
Hartsi antoi maks *320 Βμ (log£ 3,95,).The resin gave a max * 320 Βμ (log £ 3.95,).
Infrapuna-, ultravioletti- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri vahvistivat pyraani-rakenteen.Infrared, ultraviolet, and nuclear magnetic resonance spectra confirmed the pyran structure.
Lopputuotteiden valmistusManufacture of finished products
Esimerkki 1 1.2- dihydro-4 ,U-dimetyyli-9-A-(niorfolino)butyryylioksi7-7-( 3-metyyli-2-oktyyli) -itH-tieno^, 3-c7D7bents<Wraani^^okl°rid;i- 1,1U g (3,17 mmoolia) 1,2-dihydro-t,U-dimetyyli-9-hydroksi-7-(3-metyyli- 2-oktyyli-4H-tieno^2,3-c7/\7bentsopyraania, 0,69 g (3,35 mmoolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä ja 0,665 g (3,17 mmoolia) Y-morfolinobutyyrihappohydrokloridia (Cruickshank ja Sheehan, J.Am.Chem.Soc., 83, 2891 (1961) sp. 180-182°) yhdistettiin 55 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa h,5 tuntia. Liukenematon disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja metyleenikloridi poistettiin pyörivällä haihduttimella. Jäännös kiteytettiin 30 ml:sta eetteriä; sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/eetteristä antamaan 0,5 g (29 %) värittömiä kiteitä, sp. 123-12U°C.Example 1 1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9-N- (niorfolino) butyryloxy] -7- (3-methyl-2-octyl) -1H-thieno [1,3-c] benzo [b] octane; - 1.1 U g (3.17 mmol) of 1,2-dihydro-t, N-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl-4H-thieno [2,3-c] benzopyran) , 0.69 g (3.35 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 0.665 g (3.17 mmol) of γ-morpholinobutyric acid hydrochloride (Cruickshank and Sheehan, J.Am.Chem.Soc., 83, 2891 (1961) m.p. 180-182 °) was combined with 55 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for h, 5 hours, insoluble dicyclohexylurea was removed by filtration and the methylene chloride was removed on a rotary evaporator, the residue was crystallized from 30 ml of ether, the precipitate was filtered off and recrystallized from 0.5% benzene / ether. g (29%) of colorless crystals, mp 123-12 U ° C.
Aine antoi R^, 0,5 ohutkerros-kromatografialla (5 % MeOH/CHCl^); infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri ovat sopusoinnussa ehdotetun rakenteen kanssa.The material gave Rf 0.5 by thin layer chromatography (5% MeOH / CHCl3); the infrared and nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure.
Analyysi: Laskettu C^QH^gClNO^S.-lle C 65,27; H 8,k0; N 2,5^ Löydetty: C 6U,U6H 8,19; N 2,56Analysis: Calculated for C 20 H 18 ClNO 2 S: C 65.27; H 8, k0; N 2.5 ^ Found: C 6 U, U 6 H 8.19; N 2.56
Esimerkki 2 1.2- dihydro-4, l+-dimetyyli-9-$~ (piper idino) butyryylioksi77~( 3-metyyli - 2-oktyyli) -1*H-tieno^2,3-<7 Z\7bentsopyraanihydrokloridi 2,86 g (7,95 mmoolia) 1,2-dihydro-U,i*-dimetyyli-9-hydroksi-7-(3-metyyli- 2-oktyyli)-l+H-tieno/2,3-c7/i7bentsopyraania, 1,65 g (7,95 mmoolia) ^-piperidino-butyyrihappokloridia (Cruickshank ja Sheehan, J.Am.Chem.Soc. 83, (1961) 2891 sp. 190-192°C) ja 1,72 g (8,35 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä yhdistettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa U tuntia.Example 2 1,2-Dihydro-4,1 + -dimethyl-9- [5- (piperidino) butyryloxy] - (3-methyl-2-octyl) -1 * H-thieno [2,3-b] benzopyran hydrochloride 2.86 g (7.95 mmol) of 1,2-dihydro-N, N-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -1 + H-thieno [2,3-c] benzopyran, 1.65 g (7.95 mmol) of 4-piperidino-butyric acid chloride (Cruickshank and Sheehan, J.Am.Chem.Soc. 83, (1961) 2891 mp 190-192 ° C) and 1.72 g (8, 35 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was combined with 150 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for U hours.
« 56384 ο«56384 ο
Liukenematon disykloheksyyliurea-sivutuote poistettiin suodattamalla ja metyleeni-kloridi poistettiin pyörivällä haihduttimella. Jäännös liuotettiin bentseeniin (30 ml) ja etyylieetteriä (30 ml) lisättiin kunnes väritön saostuma ilmaantui.The insoluble dicyclohexylurea by-product was removed by filtration and the methylene chloride was removed on a rotary evaporator. The residue was dissolved in benzene (30 ml) and ethyl ether (30 ml) was added until a colorless precipitate appeared.
Aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseeni/eetteristä antamaan 3,2 g (73 %) värittömiä kiteitä; sp. 165-167°C.The material was filtered and recrystallized from benzene / ether to give 3.2 g (73%) of colorless crystals; mp. 165-167 ° C.
Aineen puhtaus todettiin ohutkerros-kromatografialla (10 ^ MeOH/CHCl^); infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri ovat sopusoinnussa ehdotetun rakenteen kanssa.The purity of the material was determined by thin layer chromatography (10 MeOH / CHCl 3); the infrared and nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure.
Analyysi: Laskettu C^^H^gClNO^S^le: C 67,66; H 8,79; N 2,55 Löydetty: C 67,67; H 8,38; N 2,65Analysis: Calcd. H 8.79; N 2.55 Found: C 67.67; H 8.38; N 2.65
Esimerkki 3 1.2- dihydro-9-£3-(piperidino)propionioksi7-U,7-trimetyyli-liH-tieno-/2,3-c7 /"ijbentsopyraaniExample 3 1,2-Dihydro-9- [3- (piperidino) propionoxy] -7,7-trimethyl-1H-thieno [2,3-c] benzopyran
Seuraten edellä kuvattua menettelyä saatetaan 1,2-dihydro-9~hydroksi-7-metyyli-li-okso-UH-tieno/2,3~c77\7bentsopyraani reagoimaan metyylimagnesiumbro-midin kanssa antamaan 1,2-dihydro-9-hydroksi-li,U,7-trimetyyli-UH-tieno/2,3-c7-Z”l7bentsopyraani. Bentsopyraanin annetaan sitten reagoida /®-piperidinopropioni-hapon ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa antamaan haluttu esteri.Following the procedure described above, 1,2-dihydro-9-hydroxy-7-methyl-1-oxo-1H-thieno [2,3-c] benzopyran is reacted with methylmagnesium bromide to give 1,2-dihydro-9-hydroxy- Li, U, 7-trimethyl-UH-thieno / 2,3-c7-Z "l7bentsopyraani. The benzopyran is then reacted with β-piperidinopropionic acid and dicyclohexylcarbodiimide to give the desired ester.
Esimerkki h 1.2- dihydro-l+ ,U-dimetyyli-7-(2-heptyyli)-9-morfolino-asetoksi-UH-tieno-/2,3-q7 /"l^bentsopyraaniExample h 1,2-Dihydro-1 +, U-dimethyl-7- (2-heptyl) -9-morpholinoacetoxy-UH-thieno- [2,3-q7] -1H-benzopyran
Saattamalla 1,2-dihydro~7-(2-heptyyli)-9~hydroksi-U-okso-4H-tieno-/2,3-c7/l7bentsopyraani reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen samoin kuin edellä kuvattiin saadaan 1 ,2-dihydro-U,i*-dimetyyli-7~(2-heptyyli)-9-hydroksi-UH-tieno/2,3-c7/i7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan morfolinoetikkahapon ja disykloheksyylikarbodi-imidien kanssa antamaan haluttu esteri.Reaction of 1,2-dihydro-7- (2-heptyl) -9-hydroxy-U-oxo-4H-thieno [2,3-c] [7] benzopyran with methylmagnesium bromide in the same manner as described above gives 1,2-dihydro-7- U i *-dimethyl-7 ~ (2-heptyl) -9-hydroxy-UH-thieno / 2,3-c7 / i7bentsopyraani. The benzopyran is then reacted with morpholinoacetic acid and dicyclohexylcarbodiimides to give the desired ester.
Esimerkki 5 7~( 3-syklopropyyli-2-propyyli )-l+ ,U-dimetyyli-1,2-dihydro-9~A-(piperidino)-butyryylioksi7-^H-tieno£2,3-c7Z"i7bentsopyraanihydrokloridi 7”( 3-syklopropyyli-2-propyyli )-1 ,2-dihydro-9-hydroksi-l+-okso-l+H-tieno-/2,3-ς7/ft7bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen samoin kuin edellä kuvattiin antamaan 7_(3-syklopropyyli-2-propyyli)-,U-dimetyyli-1 ,2-dihydro-9-hydroksi-ltH-tieno/2,3-c7Z"l7bentsopyraani, joka sitten saatetaan reagoimaanY-piperidinobutyyrihappohydrokloridin ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Example 5 7- (3-Cyclopropyl-2-propyl) -1 +, N-dimethyl-1,2-dihydro-9-N- (piperidino) -butyryloxy] -4H-thieno [2,3-c] benzopyran hydrochloride 7 ” (3-Cyclopropyl-2-propyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-1 + -oxo-1 + H-thieno [2,3-b] 7H-benzopyran is reacted with methylmagnesium bromide in the same manner as described above to give 7_ ( 3-Cyclopropyl-2-propyl) -, N-dimethyl-1,2-dihydro-9-hydroxy-1H-thieno [2,3-c] 2,7-benzopyran, which is then reacted with Y-piperidinobutyric acid hydrochloride and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester.
9 563849 56384
Esimerkki 6 1.2- dihydro-it, 4-dimetyyli-9~^5- (N-metyylipiperat sino) valeryylioks ±7—7— (1-pentyyli)-UH-tieno/2,3~q7 £l7bentsopyraani-dihydrobromidi 1.2- dihydro-9-hydroksi-l»-okso-7-( 1 -pentyyli) -lfH-*tienoZ2,3-ς7 /17bentso- pyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menettelemällä samoin kuin edellä kuvattiin antamaan 1,2-dihydro-U,l+-dimetyyli-9_hydroksi-7-(1-pentyyli )-l*H-tieno/2,3-o7Zl7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan N-metyyli-piperatsinovaleriaanihappodihydrobromidin ja disykloheksyyli-karbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Example 6 1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9β- (N-methylpiperazino) valeryloxy ± 7-7- (1-pentyl) -NH-thieno [2,3-b] benzopyran dihydrobromide 1.2- dihydro-9-hydroxy-1'-oxo-7- (1-pentyl) -1H-1-thienoZ2,3-ς7 / 17benzopyran is reacted with methylmagnesium bromide following the procedure described above to give 1,2-dihydro-U, 1 + -dimethyl-9-hydroxy-7- (1-pentyl) -1 * H-thieno [2,3-b] 7,7-benzopyran. The benzopyran is then reacted with N-methyl-piperazinovaleric acid dihydrobromide and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester.
Esimerkki 7 7~(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-U,U-dimetyyli-9-£3-(homopiperidino)-propionyylioksi7~UH-tieno/2,3~c7 Z\7bentsopyraani 7~( 1-sykloheksyylietyyli )-1,2-dihydro-9-hydroksi-i+-okso-itH-tieno72,3-q7-7l7bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen kuten edellä kuvattiin, jolloin saadaan 7-(1-sykloheksyylietyyli)-1,2-dihydro-,U-dimetyyli-9-hydroksi-^H-tieno/2,3-ς7/~1Jbentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan β-homopiperidinopropionihapon ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Example 7 7- (1-Cyclohexylethyl) -1,2-dihydro-N, U-dimethyl-9- [3- (homopiperidino) -propionyloxy] -HH-thieno / 2,3-c7-benzopyran 7- (1- cyclohexylethyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-1H-oxo-1H-thieno72,3-q7-7benzopyran is reacted with methylmagnesium bromide as described above to give 7- (1-cyclohexylethyl) -1,2-dihydro - U-dimethyl-9-hydroxy ^ H-thieno / 2,3-ς7 / ~ 1Jbentsopyraani. The benzopyran is then reacted with β-homopiperidinopropionic acid and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester.
Esimerkki 8 1 ,2-dihydro-U, l*-dimetyyli-7- (2-eikc syyli) -9-Z^“ (t iomorfolino) butyryyli-oksi7-^H-tieno^, 3-cJ Z’ljbentsopyraani 1.2- dihydro-7~(2-eikosyyli)-9-hydroksi-U-okso-itH-tieno/2,3~cJ^IJbentso-pyraanisaatetaan reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa menetelleen kuten edellä kuvattiin, jolloin saadaan 1,2-dihydro-t,1j-dimetyyli-7~(2-eikosyyli)~9~ hydroksi-l*H-tieno/2,3-c7/"lJbentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan Ύ-tiomorfolinobutyyrihapon asetaattisuolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Example 8 1,2-Dihydro-1,1'-dimethyl-7- (2-cycloyl) -9-N '- (thiomorpholino) butyryloxy-7H-thieno [1,3-c] Z'-benzopyran 1.2 - dihydro-7- (2-eicosyl) -9-hydroxy-U-oxo-1H-thieno [2,3-d] benzopyran is reacted with methylmagnesium bromide as described above to give 1,2-dihydro-t, 1H-dimethyl-7- (2-eicosyl) -9-hydroxy-1H-thieno [2,3-d] benzopyran. The benzopyran is then reacted with the acetate salt of kanssa-thiomorpholinobutyric acid and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester. .
Esimerkki 9 U,1+-di( 1 -heksyyli) -1,2-dihydro-9-A-(pyrrolidino)butyryylioksi7-^H-tieno-(2,3-c7Z\7bentsopyraanihydrobromidiExample 9 U, 1 + -di (1-hexyl) -1,2-dihydro-9-N- (pyrrolidino) butyryloxy] -1H-thieno [2,3-c] benzopyran hydrobromide
Saattamalla 1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-U-okso-UH-tieno/2,3-ς7Zl7“ bentsopyraani reagoimaan n-heksyylimagnesiumbromidin kanssa, käyttäen edellä kuvattua menetelmää, saadaan 4,if-di(l-heksyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-7-metyyli-UH-tieno^2,3-o7/l7bentsopyraani. Bentsopyraani saatetaan sitten reagoimaan 7Γ-pyrrolidinobutyyrihapon hydrobromidi-suolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Reaction of 1,2-dihydro-9-hydroxy-7-methyl-U-oxo-UH-thieno / 2,3-ς7Z17 “benzopyran with n-hexylmagnesium bromide using the method described above gives 4, if-di (1- hexyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-7-methyl-thieno ^ UH-2,3-O7 / l7bentsopyraani. The benzopyran is then reacted with the hydrobromide salt of 7Γ-pyrrolidinobutyric acid and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester.
ίο 56304ίο 56304
Esimerkki 10 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-l+,l+-di(1-heksyyli)-1,2-dihydro-9_morfoli-noasetoksi-l+H-tieno/2,3-q7 ZV^entsopyraaniExample 10 7- (3-Cyclopropyl-2-propyl) -1 +, 1 + -di (1-hexyl) -1,2-dihydro-9-morpholinoacetoxy-1 + H-thieno [2,3-b] N, N-benzopyran
Saattamalla 7~(3-syklopropyyli-2-propyyli)-1,2-dihydro-9-hydroksi-l+-okso-HH-tieno£2,3-c7/"1Jbentsopyraani reagoimaan n-heksyylimagnesiumbromidin kanssa menetellen kuten edellä kuvattiin saadaan 7-(3-syklopropyyli-2-propyyli)-l»,1+-di( 1-heksyyli)-1 .P-dihydro^-hydroksi-l+H-tienoAjS-c/A/Bentsopy1,8·8·11! · Bentso-pyraani saatetaan sitten reagoimaan morfolinoetikkahapon ja disykloheksyylikarbo-di-imidin kanssa kuten edellä kuvattiin antamaan haluttu esteri.Reaction of 7- (3-cyclopropyl-2-propyl) -1,2-dihydro-9-hydroxy-1 + -oxo-HH-thieno [2,3-c] 1H-benzopyran with n-hexylmagnesium bromide as described above gives 7 - (3-cyclopropyl-2-propyl) -1,1,1-di (1-hexyl) -1H-dihydro-4-hydroxy-1 + H-thieno [3S] [d] Benzopy1,8 · 8 · 11 The benzopyran is then reacted with morpholinoacetic acid and dicyclohexylcarbodiimide as described above to give the desired ester.
Esimerkki 11 1,3-dihydro-l+,l+-dimetyyli-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-/)+-(morfolinobutyryyli-oksi7-HH-tienoZ3,*+-c7 A7bentsopyraanihydrokloridi 6,0 g (0,017 moolia) edellistä pyronia suspendoituna 150 ml:aan bentsee-niä lisättiin Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu lisäämällä bromimetaania 8,1+7 g:aan (0,36 moolia) magnesiumlastuja 100 ml:ssa eetteriä. Seosta kuumennettiin l+5°:ssa 2h tuntia ja hajoitettiin sitten lisäämällä laimeata kloorivetyhappo-liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin antamaan hartsimainen jäännös. Tämä jäännös liuotettiin bentseeniin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia yhdessä muutaman p-tolueenisulfonihappo-kiteen kanssa. Bentseeniliuos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan tumma hartsi, joka kromatografoitiin käyttäen Floridil'ia (60-100 mesh) ja eluoitiin eetteri/petrolieetteri liuotinseoksilla. Saatiin 2,6 g (1+2 %) väritöntä hartsia. Aine oli ohutkerros-kromatografian mukaan (20 % eetteriä/ petrolieetteri) puhdasta ja osoitti majts^28l+ mp (logf 1+,157). Infrapuna- ja ydin-magneettinen resonanssi-spektri ovat yhtäpitävät ehdotetun rakenteen kanssa. Analyysi: Laskettu ^2^32^2^:·*-·*·ε: ^ 73,33; H 8,91 Löydetty: C 73,21; H 8,76Example 11 1,3-Dihydro-1 +, 1 + -dimethyl-7- (3-methyl-2-octyl) - / - + (morpholinobutyryloxy) -HH-thieno Z3,3 * - - c7 A7 Benzopyran hydrochloride 6.0 g (0.017) moles) of the previous pyrone suspended in 150 ml of benzene was added to Grignard reagent prepared by adding bromomethane to 8.1 + 7 g (0.36 moles) of magnesium turnings in 100 ml of ether. The organic layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give a resinous residue. dried and evaporated to give a dark gum which was chromatographed on Floridil (60-100 mesh) eluting with ether / petroleum ether solvent mixtures to give 2.6 g (1 + 2%) of a colorless gum which was determined by thin layer chromatography. (20% ether / petroleum ether) pure and showed majts ^ 28l + mp (logf 1 +, 157). The infrared and nuclear magnetic resonance spectra are consistent with the proposed structure. Analysis: Calculated ^ 2 ^ 32 ^ 2 ^: · * - · * · ε: ^ 73.33; H 8.91 Found: C 73.21; H 8.76
Bentsopyraani saatetaan reagoimaan ekvimolaaristen määrien kanssa Ύ-morfolinobutyyrihappohydrokloridia ja disykloheksyylikarbodi-imidiä halutun tuotteen saamiseksi.Benzopyran is reacted with equimolar amounts of Ύ-morpholinobutyric acid hydrochloride and dicyclohexylcarbodiimide to give the desired product.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: A. Metyyli-l+-okso-2,3,1+ ,5-tetrahydrotiofeeni-3-karboksylaattiThe starting material is prepared as follows: A. Methyl 1 + oxo-2,3,1 +, 5-tetrahydrothiophene-3-carboxylate
Seurattiin Woodward'in ja Eastman'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc 68, 2229 (19I+6) syklisoiden 1+8 g (0,25 moolia) metyyli 3-(metoksikarbonyylimetyylitio)-propionaattia antamaan 19,8 g (50 %) metyyli-l+-okso-2,3,l+,5-tetrahydrotiofeeni- 3-karboksylaattia. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittavat, että tuote on haluttu isomeeri.The method of Woodward and Eastman (J.Am.Chem.Soc 68, 2229 (19I + 6) was followed by cyclization of 1 + 8 g (0.25 moles) of methyl 3- (methoxycarbonylmethylthio) propionate to give 19.8 g ( 50%) methyl 1+ -oxo-2,3,1,5,5-tetrahydrothiophene-3-carboxylate Infrared and nuclear magnetic resonance spectra indicate that the product is the desired isomer.
563Ϊ>η B. 1,3-dihydro-9~hydroksi-7-(3-metyyli-2-oktyyli)-l*-okso-UH-tieno/3,h-cj-£\7bentsopyraani563Ϊ> η B. 1,3-Dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -1 * -oxo-UH-thieno [3,3-c] E-benzopyran
Liuosta, jossa oli 20 g (0,125 moolia) metyyli-U-okso-2,3,^,5*-tetrahyd-rotiofeeni-3-karboksylaattia ja 32 g (0,135 moolia) 5~(3-metyyli-2-oktyyli) resor-sinolia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jää-suola-hauteella ja kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 16 g (37 %), sp. 165-166°C. Rakenne vahvis-tettiin oikeaksi infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssispektrillä.A solution of 20 g (0.125 moles) of methyl U-oxo-2,3,5,5-tetrahydrothiophene-3-carboxylate and 32 g (0.135 moles) of 5- (3-methyl-2-octyl) resorcinol in 200 ml of absolute ethanol, cooled in an ice-salt bath and saturated with anhydrous hydrogen chloride. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 72 hours and the precipitate formed was removed by filtration. Recrystallization from ethanol gave 16 g (37%), m.p. 165-166 ° C. The structure was confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.
Esimerkki 12 1.2- dihydro-5,5-dimetyyli-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-10-7^-(piperidino)-butyryylioksi7-i*H, 5H-tiopyrano/(3 ,^-q7 C\ /bentsopyraanihydrokloridi 1.2- dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-UH,5H-tiopyrano73>^-q7A7bentsopyraani saatetaan reagoimaan 'V-piperidinobutyyrihappo-hydrokloridin ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan haluttu esteri.Example 12 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-8- (3-methyl-2-octyl) -10- [4- (piperidino) -butyryloxy] -1H, 5H-thiopyrano] (3,3-q7C) N-benzopyran hydrochloride 1,2-dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) -H, 5H-thiopyrano [b] -7,7-benzopyran is reacted with N-piperidinobutyric acid hydrochloride and dicyclohexylcarboxylic acid according to the method of Example 1 to give the desired ester.
Lähtöaineen valmistus A. 1,2-dihydro-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-5-okso-UH, 5H-tiopyrano-β> ,U-c7 7t/bentsopyraaniPreparation of starting material A. 1,2-Dihydro-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) -5-oxo-1H, 5H-thiopyrano-β, U-c7.7t / benzopyran
Liuosta, jossa oli 6,U g (0,027 moolia 5~(3-metyyli-2-oktyyli)resorsi-nolia esimerkistä 1 ja 5,0 g (0,0266 moolia) etyyli-U-okso-2,3,5,6-tetrahydro-UH-tiopyraani-3-karboksylaattia ^valmistettu Bent1in ja Scorah’in menetelmän mukaisesti, J.Chem.Soc. 19U (1927)7 35 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jäähauteella samalla kun se kyllästettiin kloorivedyllä. Syntynyt syvän punainen liuos suljettiin tiiviisti tulpalla ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 120 tuntia. Yhden päivän kuluttua oli pullon pohjalle kertynyt kiteistä keltaista ainetta. Reaktioseosta lämmitettiin lievästi höyryhauteella 15 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadettiin jäävesiseokseen. Hartsimainen aine, joka saostui uutettiin useammalla annoksella kloroformia. Kloroformi-liuos pestiin vesipitoisella kalium-bikarbonaatilla ja vedellä sekä kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäi 7>5 g vaalean väristä haihdutusjäännöstä. Tätä ainetta hierrettiin useita kertoja kiehuvalla petrolieetterillä reagoimattoman ketoesterin poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/petrolieetteri-seoksesta antamaan 6,5 g (68 %) haluttua yhdistettä, sp. 153-155°C.A solution of 6.1 g (0.027 mol) of 5- (3-methyl-2-octyl) resorcinol from Example 1 and 5.0 g (0.0266 mol) of ethyl U-oxo-2,3,5, 6-Tetrahydro-1H-thiopyran-3-carboxylate prepared according to the method of Bent and Scorah, J. Chem. Soc. 19U (1927) 7 in 35 ml of absolute ethanol, was cooled in an ice bath while being saturated with hydrogen chloride. the solution was tightly capped and allowed to stand at room temperature for 120 hours.After one day, a crystalline yellow substance had accumulated on the bottom of the flask.The reaction mixture was slightly heated on a steam bath for 15 minutes, cooled and poured into ice water. potassium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate, evaporating the solvent to leave 7> 5 g of a light-colored evaporation residue, which was triturated several times with boiling petroleum ether. to remove the unreacted ketoester. The residue was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether to give 6.5 g (68%) of the title compound, m.p. 153-155 ° C.
12 56304 Tämän aineen ydinmagneettinen resonanssi-spektri oli yhtäpitävä oletetim rakenteen kanssa. Toisesta esivalmisteesta saatiin analyysiä varten näyte, sp. 150-t52°C, kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti-petrolieetteristä.12 56304 The nuclear magnetic resonance spectrum of this material was consistent with the assumed structure. A sample was obtained from the second preform for analysis, m.p. 150 DEG-52 DEG C., after two recrystallizations from ethyl acetate-petroleum ether.
Se näytti 310 mji (log£ 3,996).It showed 310 mji (log £ 3,996).
Analyysi: Laskettu ^21^8^3^16 C 70,00; H 7,78; S 8,89 Löydetty: C 69,99; H 7,99; S 8,83 B. 1,2-dihydro~5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-*+H, 5H-tiopyrano^3 ,*+-ς7 /"i7bentsopyraaniAnalysis: Calculated ^ 21 ^ 8 ^ 3 ^ 16 C 70.00; H 7.78; S 8.89 Found: C 69.99; H 7.99; S 8.83 B. 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) - * + H, 5H-thiopyrano [3, * + - ς7 / " i7bentsopyraani
Valmistettiin Grignard-reagenssi esikuumennetussa laitteessa typpiatmos-fäarissä johtamalla kuplien bromimetaania 250 ml:n 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisälsi 2,03 g (0,0833 moolia) magnesiumia 50 ml:ssa kuivaa eetteriä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, tislattiin 10 ml eetteriä reaktioseok-sesta bromimetaani-ylimäärän poistamiseksi. Liuos, jossa oli 3 g (0,00733 moolia) tiopyronia, edellä valmistettua, suspendoitiin 30 ml:aan kuivaa bentseeniä ja 15 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tiputtaen Grignard-liuokseen *+5 minuutin aikana. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 päivää, jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti seokseen, jossa oli 75 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja 50 g jäätä. Bentseenikerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, vesipitoisella kaliumbi-karbonaatti-liuoksella, jälleen vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten antamaan 3,5 g ruskeata haihdutusjäännöstä. Tämä jäännös liuotettiin 150 ml:aan kuivaa n-heptaania ja kun liuos kuumennettiin kiehuvaksi, lisättiin 1+ pisaraa *+8-$:sta bromivetyhappoa. 1+0 minuutin kuumentamisen jälkeen liuoksen annettiin seistä yli yön ja suodatettiin pienen saostuneen määrän erottamiseksi. Haihduttamalla suodos saatiin 2,6 g (8L %) raakaa tiopyraania. Yksi gramma tätä ainetta, puhdistettuna kahdessa 0,5 g:n erässä kuumentamalla sublimointi-laitteessa 150°/0,1 mm:ssa, antoi 200 mg halutun yhdisteen keltaista sitkeätä öljyä.A Grignard reagent was prepared in a preheated apparatus under a nitrogen atmosphere by passing bubble bromomethane into a 250 mL 3-neck round bottom flask containing 2.03 g (0.0833 moles) of magnesium in 50 mL of dry ether. After all the magnesium had reacted, 10 ml of ether was distilled off from the reaction mixture to remove excess bromomethane. A solution of 3 g (0.00733 moles) of thiopyrone prepared above was suspended in 30 ml of dry benzene and 15 ml of dry ether and added dropwise to the Grignard solution * + over 5 minutes. The reaction mixture was heated to reflux for 5 days, cooled and slowly poured into a mixture of 75 ml of saturated ammonium chloride solution and 50 g of ice. The benzene layer was separated and the aqueous layer was extracted several times with benzene. The combined extracts were washed with water, aqueous potassium bicarbonate solution, again with water, dried over sodium sulphate and then evaporated to give 3.5 g of a brown evaporation residue. This residue was dissolved in 150 ml of dry n-heptane, and when the solution was heated to boiling, 1+ drops of * + 8- to hydrobromic acid was added. After heating for 1 + 0 minutes, the solution was allowed to stand overnight and filtered to separate a small amount of precipitate. Evaporation of the filtrate gave 2.6 g (8L%) of crude thiopyran. One gram of this material, purified in two 0.5 g portions by heating in a sublimation apparatus at 150 ° / 0.1 mm, gave 200 mg of the yellow viscous oil of the title compound.
Tämän öljyn ydinmagneettinen resonanssi-spektri oli yhtäpitävä halutun tuotteen rakenteen kanssa. Ohutkerros-kromatografia (etyyliasetaatti/heksaani, 1:9) antoi päätäplän (Rf 0,80) ja sivutäplän (Rf 0,7*0. Ultravioletti-spektri osoitti λ275 mp (logg 3,6).The nuclear magnetic resonance spectrum of this oil was consistent with the structure of the desired product. Thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 9) gave a major spot (Rf 0.80) and a side spot (Rf 0.7 * 0). The ultraviolet spectrum showed λ275 mp (logg 3.6).
Analyysi: Laskettu C2gHg^02S:lle: C 73,7*+; H 9,15; S 8,56 Löydetty: C 73,57; H 9,1*+; S 8,76 13Analysis: Calculated for C 29 H 9 O 2 S: C, 73.7 * +; H 9.15; S 8.56 Found: C 73.57; H 9.1 * +; S 8.76 13
563b A563b A
Esimerkki 13 1 ,2-dihydro-5,5-dimetyyli-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-10-A-(morfolino)-t5utyryylioksi7-3H,5H-tiopyrano/2,3-c? ZY/bentsopyraanihydrokloridi 1,2-dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-3H,5H-tiopyrano/2,3~c7/T7bentsopyraani saatetaan reagoimaan T-morfolinobutyyrihapon hydrokloridi-suolan ja disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti antamaan haluttu esteri.Example 13 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-8- (3-methyl-2-octyl) -10-N- (morpholino) -t5utyryloxy] -3H, 5H-thiopyrano [2,3-c] ZY / benzopyran hydrochloride 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) -3H, 5H-thiopyrano [2,3-c] [7] benzopyran is reacted with T-morpholinobutyric acid hydrochloride salt and dicyclohexylcarbodiimide according to the method of Example 2 to give the desired ester.
Lähtöaineen valmistus A. Metyyli 3-okso-2,3,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksylaattiPreparation of starting material A. Methyl 3-oxo-2,3,5-tetrahydro-6H-thiopyran-2-carboxylate
Seuraten Leonard'in ja Figueras'in menetelmää (J.Am.Chem.Soc. 7*U 917 (1952)) syklisoitiin 20 g karbetoksimetyyli T-karbmetoks ipropyyli sulfi di a antamaan 11,1 g (70 %) metyyli 3-okso-2,3,^,5-tetrahydro-6H-tiopyraani-2-karboksy-laattia. Rakenne varmistettiin infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssi-spektrillä.Following the method of Leonard and Figueras (J.Am.Chem.Soc. 7 * U 917 (1952)), 20 g of carbethoxymethyl T-carbmethoxypropyl sulfide was cyclized to give 11.1 g (70%) of methyl 3-oxo. 2,3, ^, 5-tetrahydro-6H-thiopyran-2-carboxylate-methacrylate. The structure was confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.
B. 1,2-dihydro-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-5-okso-3H,5H-tio-pyrano^2,3-c7^\7bentsopyraaniB. 1,2-Dihydro-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) -5-oxo-3H, 5H-thio-pyrano [2,3-c] benzopyran
Liuosta, jossa oli 1U,2 g (0,06 moolia) ja 5-(3-metyyli-2-oktyyli)resor-sinolia ja 11,1 g (0,063 moolia) metyyli-3-okso-2,3,^,5~tetrahydro-6H-tiopyraani- 2-karboksylaattia 90 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jää-suola-hau-teella ja kyllästettiin vedettömällä kloorivedyllä. Kahden päivän seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa etanoli poistettiin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 28,0 g jäännöstä, joka kroma-tografoitiin käyttäen Florisil'ia (60-100 mesh) ja eluoitiin metanoli/kloroformi-liuotinseoksilla. 1 % metanoli/kloroformi-fraktioista saatiin yhteensä 10 g raakaa kiinteätä ainetta. Aine kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatti/ heksaanista antamaan 8,5 g (^0 %) värittömiä kiteitä, sp. 131-133°C. Ehdotettu rakenne varmistettiin infrapuna- ja ydinmagneettisella resonanssi-spektrillä.A solution of 1U, 2 g (0.06 mol) of 5- (3-methyl-2-octyl) resorcinol and 11.1 g (0.063 mol) of methyl 3-oxo-2,3,4 5-Tetrahydro-6H-thiopyran-2-carboxylate in 90 ml of absolute ethanol, cooled with an ice-salt bath and saturated with anhydrous hydrogen chloride. After standing for two days at room temperature, the ethanol was removed on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ether, washed with sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 28.0 g of a residue which was chromatographed using Florisil (60-100 mesh) and eluted with methanol / chloroform solvent mixtures. A total of 10 g of crude solid was obtained from 1% methanol / chloroform fractions. The material was recrystallized twice from ethyl acetate / hexane to give 8.5 g (00%) of colorless crystals, m.p. 131-133 ° C. The proposed structure was confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectra.
C. 1,2-dihydro~5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3-metyyli-2-oktyyli)-3H, 5H-tiopyrano/2,3-c7/77bentsopyraaniC. 1,2-Dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8- (3-methyl-2-octyl) -3H, 5H-thiopyrano / 2,3-c7 / 7benzopyran
Metyylimagnesiumbromidia valmistettiin johtamalla kuplien bromimetaania seokseen, jossa oli 7*68 g (0,32 moolia) magnesiumlastuja eetterissä. Kun kaikki magnesium oli reagoinut, kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen lyhyen ajan ylimääräisen bromimetaanin poistamiseksi. Lisättiin liuos, jossa oli 6,96 g (0,02 moolia) pyronia (valmistettu kuten edellä) bentseenissä, ja reaktioseosta ,ΐ1 5 6 3 ϋ -- pidettiin 1+5°: ssa 2h tuntia. Reaktioseos hajoitettiin kyllästetyllä ammoniumklo-ridilla; orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti eetterillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan hartsimainen jäännös. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektri osoittivat yhdisteen olevan 5~(3-metyyli-2-oktyyli)-2-/3+,5-dihydro-2-(2-hydroksi-2-propyyli)-6H-tiopyraani-3-yyli7 resorsinoli.Methylmagnesium bromide was prepared by introducing bubble bromomethane into a mixture of 7 x 68 g (0.32 moles) of magnesium turnings in ether. After all the magnesium had reacted, the solution was heated to reflux briefly to remove excess bromomethane. A solution of 6.96 g (0.02 moles) of pyrone (prepared as above) in benzene was added and the reaction mixture, ΐ1 5 6 3 ϋ - was kept at 1 + 5 ° for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride; the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with ether. The organic layers were combined, washed with water, dried and evaporated to give a resinous residue. Infrared and nuclear magnetic resonance spectra showed the compound to be 5- (3-methyl-2-octyl) -2- [3+, 5-dihydro-2- (2-hydroxy-2-propyl) -6H-thiopyran-3- yyli7 resorcinol.
Edellä saadun triolin bentseeni-liuokseen lisättiin pieni määrä p-tolu-eenisulfonihappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia typen läsnäollessa. Bentseeni-liuos pestiin natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan vihertävän ruskea jäännös.To a benzene solution of the triol obtained above was added a small amount of p-toluenesulfonic acid, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours in the presence of nitrogen. The benzene solution was washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give a greenish brown residue.
Kromatografoimalla käyttäen Florisil'ia (60-100 mesh) ja eluoimalla eetteri/petrolieetteri-liuotinseoksilla saatiin 5,2 g (60 %) miltei väritöntäChromatography using Florisil (60-100 mesh) eluting with ether / petroleum ether gave 5.2 g (60%) of an almost colorless solid.
EtOH λ hartsia. Hartsi antoi λ 305 ιημ (log£ H,262) ja infrapuna-, ydinmagneettinen resonanssi- ja ultravioletti-spektri vahvistavat rakenteen olevan 1,2-dihydro-5,5-dimetyyli-10-hydroksi-8-(3~metyyli-2-oktyyli)-3H,5H-tiopyranoZ2,3~c7Z"l7bentso-pyraani.EtOH λ resin. The resin gave λ 305 ιημ (log £ H, 262) and the infrared, nuclear magnetic resonance and ultraviolet spectra confirm the structure to be 1,2-dihydro-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8- (3-methyl-2 octyl) -3 H, 5-tiopyranoZ2,3 ~ c7Z "l7bentso-pyran.
Analyysi: Laskettu C^H ^OgS:lie: C 73,73; H 9,15; S 8,5^ Löydetty: C 73,55; H 9,12; S 8,1+5.Analysis: Calculated for C 18 H 18 O 2 S: C, 73.73; H 9.15; S 8.5 Found: C, 73.55; H 9.12; S 8.1 + 5.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21282071A | 1971-12-27 | 1971-12-27 | |
| US21282071 | 1971-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56384B FI56384B (en) | 1979-09-28 |
| FI56384C true FI56384C (en) | 1980-01-10 |
Family
ID=22792553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3651/72A FI56384C (en) | 1971-12-27 | 1972-12-27 | REFERENCE FOR A LUBRICANT CONTAINER THERMO- (2,3-C) OCH (3,4-C) BENSOPYRANESTRAR MED LUGNANDE VERKAN |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5550954B2 (en) |
| AU (1) | AU469018B2 (en) |
| CA (1) | CA994792A (en) |
| CH (1) | CH562824A5 (en) |
| DE (1) | DE2263129A1 (en) |
| FI (1) | FI56384C (en) |
| FR (1) | FR2166022B1 (en) |
| GB (1) | GB1386027A (en) |
| PH (1) | PH13980A (en) |
| SE (1) | SE395700B (en) |
| ZA (1) | ZA728665B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5020599A (en) * | 1973-06-28 | 1975-03-04 | ||
| JPS5020598A (en) * | 1973-06-28 | 1975-03-04 | ||
| FR2310128A2 (en) * | 1975-05-06 | 1976-12-03 | Little Inc A | Thieno-and thio-pyrano-benzopyran CNS active derivs - used as anti-anxiety agents and tranquillizers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755213A (en) * | 1969-08-25 | 1971-02-01 | Little Inc A | THIENO-BENZOPYRANS AND THIOPYRANO-BENZOPYRANS, INTERMEDIATE PRODUCTS AND PROCESS FOR OBTAINING THEM |
-
1972
- 1972-12-04 CA CA157,947A patent/CA994792A/en not_active Expired
- 1972-12-06 ZA ZA728665A patent/ZA728665B/en unknown
- 1972-12-07 AU AU49788/72A patent/AU469018B2/en not_active Expired
- 1972-12-20 SE SE1674572A patent/SE395700B/en unknown
- 1972-12-20 GB GB5887072A patent/GB1386027A/en not_active Expired
- 1972-12-22 DE DE2263129A patent/DE2263129A1/en not_active Ceased
- 1972-12-22 PH PH14196A patent/PH13980A/en unknown
- 1972-12-26 FR FR7246194A patent/FR2166022B1/fr not_active Expired
- 1972-12-27 FI FI3651/72A patent/FI56384C/en active
- 1972-12-27 CH CH1889472A patent/CH562824A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-27 JP JP13011672A patent/JPS5550954B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA994792A (en) | 1976-08-10 |
| CH562824A5 (en) | 1975-06-13 |
| AU4978872A (en) | 1974-06-13 |
| JPS4872198A (en) | 1973-09-29 |
| DE2263129A1 (en) | 1973-07-12 |
| FR2166022B1 (en) | 1976-04-23 |
| PH13980A (en) | 1980-11-20 |
| ZA728665B (en) | 1973-08-29 |
| AU469018B2 (en) | 1976-01-29 |
| GB1386027A (en) | 1975-03-05 |
| FI56384B (en) | 1979-09-28 |
| SE395700B (en) | 1977-08-22 |
| FR2166022A1 (en) | 1973-08-10 |
| JPS5550954B2 (en) | 1980-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1206473B1 (en) | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| KR100292995B1 (en) | Saccharin derivative, a protease inhibitor | |
| Roma et al. | Coumarin, chromone, and 4 (3H)-pyrimidinone novel bicyclic and tricyclic derivatives as antiplatelet agents: synthesis, biological evaluation, and comparative molecular field analysis | |
| Burke et al. | Biomimetic synthesis of the bisindole alkaloids villalstonine and alstonisidine | |
| US3931199A (en) | Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines | |
| PT99412A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF INDOLIZINOUS (1,2-B) SUBSTITUTED KINOLINONES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| FI56384C (en) | REFERENCE FOR A LUBRICANT CONTAINER THERMO- (2,3-C) OCH (3,4-C) BENSOPYRANESTRAR MED LUGNANDE VERKAN | |
| CN117120441A (en) | Influenza virus inhibitor and application thereof | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| PL166757B1 (en) | Method of obtaining novel three-ring amines | |
| AU2003241160B2 (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| Schenck et al. | 1, 4, 9, 10-Anthradiquinone as precursor for antitumor compounds | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| AU772609B2 (en) | New camptothecin analogue compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Palmer et al. | Spiro (imidazo [1, 2-a] pyrano [2, 3-c] pyridine-9-indenes) as inhibitors of gastric acid secretion | |
| US4256640A (en) | Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives | |
| Attanasi et al. | Study of reactions between 1, 2-diaza-1, 3-butadienes and N, N′-diaryl-or N, N′-dialkylthioureas | |
| Campaigne et al. | Benzo [b] thiophene derivatives. XXV. Condensation and reductive alkylation of 3‐aminoalkylbenzo [b] thiophenes with formaldehyde | |
| EP0481243A1 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds, their production and use | |
| RU2167877C2 (en) | Derivatives of condensed polycyclic heterocyclic compounds and method of their synthesis | |
| Passarella et al. | Biomimetic construction of the tetracyclic ring system of ngouniensine | |
| PT100767A (en) | TETRA-HYDROBENZOTIENOPYRIDINES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| Player et al. | Preparation of fused 1, 3‐oxazine‐2, 4‐diones as potential antitumor agents | |
| Yamaguchi et al. | The synthesis of benzofuroquinolines. VI. A new synthesis of benzofuro (2, 3-c) quinoline derivatives. |